SK285023B6 - Antitusické kompozície - Google Patents
Antitusické kompozície Download PDFInfo
- Publication number
- SK285023B6 SK285023B6 SK1273-99A SK127399A SK285023B6 SK 285023 B6 SK285023 B6 SK 285023B6 SK 127399 A SK127399 A SK 127399A SK 285023 B6 SK285023 B6 SK 285023B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- theobromine
- antitussive
- caffeine
- effect
- theophylline
- Prior art date
Links
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 192
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims abstract description 95
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 caps Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000829 suppository Substances 0.000 abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 30
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 28
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 25
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 16
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 12
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 12
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCC1 DYXBSXBXZNSAPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 229960001012 codeine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo jeho komplexov, prípadne v zmesi s inými známymi účinnými zložkami a inertnými, tuhými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditívami a auxiliantmi, na prípravu antitusického farmaceutického prípravku vhodného na zmiernenie syndrómu kašľa. Použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo komplexov, prípadne v zmesi s inertnými pevnými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditívami a auxiliantmi, na výrobu antitusického farmaceutického prípravku, ktorý je vo forme injekcie, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čapíka, tobolky a ich retardovanej formy, predovšetkým vo forme lipozómu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka výroby antitusického farmaceutického prípravku.
Doterajší stav techniky
Je známe, že tri prírodné metylxantinové alkaloidy, najmä teofylín vzorca (I), kofeín vzorca (II) a teobromín vzorca (III),
sa nachádzajú v listoch čajovníka (Thea sinensis), kakaových semien (Theobroma cacao) a kávových zŕn (Coffea arabica). Tieto rastliny majú vo výžive človeka veľký význam, pretože sú zdrojom niekoľkých široko konzumovaných potravín a nápojov.
V čaji je vedľa teofylinu a teobromínu hlavným alkaloidom kofeín. V káve je dominantným alkaloidom kofeín, zatiaľ čo v kakaovom prášku a kakaovom oleji, ktorý je hlavnou surovinou na čokoládu, je hlavným alkaloidom teobromín, ale taktiež obsahujú trochu kofeínu.
Tieto tri prirodzené metylxantíny (vzorca (I), (II), (III)) majú komplexné biologické účinky, ale napriek tesnej chemickej podobnosti sú značné rozdiely z hľadiska intenzity účinku a spektra ich účinkov.
Obvykle sa v literatúre pripúšťa, že široké spektrum farmakologických účinkov metylxantínov sa môže odvodiť od dvoch hlavných molekulárnych mechanizmov. Prvým je nešpecifická inhibícia fosfodiesteráz cyklických nukleotidov (PDEáz) a druhým je antagonizmus na adenozínových receptoroch. Bolo testovaných veľa alkylxantínov a platí všeobecné pravidlo, že obidva zmienené efekty klesajú v porovnaní so zodpovedajúcim 1,3-dialkylxantínom, ak na
N1 atóme xantínovej časti nie je naviazaný substituent, alebo ak na atóme N7 je naviazaný substituent.
V prípade teobromínu atóm N1 nie je, ale atóm N7 je substituovaný, takže by podľa všeobecného pravidla mala byť aktivita teobromínu slabšia ako kofeínu alebo teofylínu. V skutočnosti je poradie aktivít troch prirodzene sa vyskytujúcich metylxantínov z hľadiska inhibície PDE a antagonizmu adenozínu nasledujúce: teofylín > kofeín > teobromín.
Veľmi dôležitou a klinicky vysoko významnou črtou metylxantínov, najmä teofylinu, je to, že relaxujú rôzne typy hladkých svalov tak in vivo, ako aj in vitro. Relaxačný účinok na hladké svalstvo bronchov a iné vynikajúce terapeutické vlastnosti teofylinu sa široko využívajú na ošetrovanie astmy. Podobné účinky sú pri teobromíne a kofeíne omnoho menej vyjadrené ako pri teofylíne .
Vďaka vysokej obľube konzumácie čajov a nápojov obsahujúcich kofeín je známe a dokázané, že tak kofeín, ako aj teofylín majú silne stimulujúce účinky na centrálny nervový systém (CNS). Účinok teobromínu na CNS je slabší ako kofeínu alebo teofylinu (Mumford, G.K., a kol., Psychopharmacology, 115,1 (1994)).
Tak kofeín, ako aj teofylín majú silné a komplexné účinky na srdcovú svalovinu a kardiovaskulárny systém. Je známe, že tieto zlúčeniny majú výrazné dilatačné účinky na periférne cievy, ale vo vyšších dávkach tiež spôsobujú tachykardiu. Teobromín má omnoho slabšie kardiovaskulárne účinky.
Diuretický účinok je veľmi charakteristickou črtou týchto metylxantínov (vzorca (I), (II), (III)), predovšetkým teofylinu. Teobromín má v porovnaní s teofylínom alebo kofeínom iba slabý diuretický účinok.
Rozdiely, ktoré existujú v užitočných terapeutických účinkoch prirodzene sa vyskytujúcich metylxantínov, sa môžu tiež nachádzať v ich vedľajších a toxických účinkoch. Vďaka úzkemu terapeutickému rozsahu dávok teofylinu je riziko predávkovania vysoké, zatiaľ čo v prípade teofylinu je slabšie. V porovnaní s teofylínom alebo kofeínom je riziko nebezpečných vedľajších účinkov spôsobených teobromínom zanedbateľné (Stavric, B., Fd. Chem. Toxic., 26, 725 (1988)). Vedecká literatúra zaoberajúca sa prirodzene vyskytujúcimi sa metylxantínmi, predovšetkým teofylínom a kofeínom, je mimoriadne rozsiahla. Údaje týkajúce sa tejto témy sa môžu nachádzať v niekoľkých tisícoch vedeckých dokumentov, patentových špecifikácií, prehľadov a kníh. Tieto štúdie naznačujú, že vďaka slabej biologickej aktivite teobromínu nemá táto zlúčenina žiadny terapeutický význam. Uvedená domnienka je doložená jednou z najznámejších farmakologických kníh: „Teofylín, kofeín a teobromín sa podieľajú na niekoľkých bežných farmakologických účinkoch terapeutického záujmu. Relaxujú hladkú svalovinu, najmä bronchiálnu svalovinu, stimulujú centrálny nervový systém (CNS), stimulujú srdcovú svalovinu a pôsobia na obličky navodením diurézy. Pretože teobromín prejavuje v týchto farmakologických účinkoch slabú účinnosť, takmer vymizol z terapeutickej oblasti.“ (Rall, T.V. In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Terapeutics, 8. vyd., Pcrgamon Press, New York, 620 (1990)). Nebol nájdený žiadny odkaz na antitusický účinok teobromínu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo jeho komplexov, prípadne v zmesi s inertnými pevnými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditívami a auxiliantmi, na prípravu antitusického farmaceutického prípravku.
S dokonalou znalosťou uvedených faktov bolo veľmi prekvapivé, keď prihlasovatelia dospeli k neočakávanému záveru, že teobromin (vzorec III) prejavuje silný a dlhotrvajúci antitusický účinok. Tento účinok teobromínu je porovnateľný s účinkom kodeínu, ktorý je jedným z najviac používaných derivátov morfínu s antitusickým účinkom
Tento neočakávaný a výhodný antitusický účinok teobromínu sa môže výborne použiť v terapii, pretože teobromín má nízku toxicitu a nemá žiadne nebezpečné vedľajšie účinky. Prihlasovatelia kladú dôraz na význam faktu, že oproti antitusickým zlúčeninám so štruktúrou morfínu, nemá teobromin žiadne depresívne účinky na dýchanie a okrem toho má teobromin navyše ku svojmu antitusickému účinku niektoré výhodné bronchopulmonálne účinky: podľa terajších údajov prihlasovateľov teobromin výrazne stimuluje funkciu mukociliámeho klírensu (clearancc) podobne ako bromhexín, dobre známe sekretolytikum.
Antitusiká sa obvykle podávajú na prerušenie škodlivého dráždivého kašľa, ktorý vedie k bludnému kruhu kašeľ-iritácia-kašeľ.
Musí sa zdôrazniť, že úplná alebo dokonca príliš prudká inhibícia kašľa je nežiaduca, lebo tou sa potlačí tiež produktívny kašeľ.
Ideálne antitusické liečivo by malo znížiť frekvenciu kašľa a urobiť ho menej namáhavým, ale malo by zanechať reflex kašľa neporušený, inými slovami, ideálne antitusikum je schopné inhibovať škodlivý kašeľ, ale nezhoršuje užitočný kašeľ. Navyše, ideálne antitusické liečivo má bronchodilatačnú aktivitu, stimuluje funkcie mukociliámeho klírensu a nemá žiadne toxické vedľajšie účinky.
Zdá sa, že teobromin splňuje všetky zmienené požiadavky.
Podľa tohto vynálezu sa teobromin môže výhodne použiť ako antitusické liečivo na ošetrovanie rôznych chorôb. Ak sa berie do úvahy jeho sekretolytický účinok, mohol by byť samostatne alebo v kombináciách predovšetkým užitočný pri liečbe chorôb dýchacích ciest (bronchitídy, chrípky, atď.).
Ďalším aspektom tohto vynálezu je použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo jeho komplexov, prípadne v zmesi s inými účinnými zložkami a inertnými, tuhými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditívami a auxiliantmi, na výrobu farmaceutického prostriedku vhodného na zmiernenie syndrómu kašľa, ktorý je vo forme injekcie, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čapíka, tobolky a ich retardovanej formy, predovšetkým vo forme lipozómu.
Na základe údajov absorpcie u človeka sú sľubné prípravky vo forme pastilky a dražé na báze čokolády, predovšetkým čokoládové výrobky obohatené teobromínom a lipozómami. Na výrobu farmaceutického prípravku vhodného na zmiernenie syndrómu kašľa sa výhodne používa teobromín a/alebo jeho soli, a/alebo komplexy, ktorý je čiastočnou alebo kompletnou zložkou kakaového prášku, instantného kakaa alebo čokolády. Uvedené prípravky podľa tohto vynálezu sa vyrábajú použitím štandardných farmaceutických a potravinárskych spôsobov. Obsah teobromínu v prípravkoch pre potreby tohto vynálezu je 0,1 až 99,9 % hmotn., výhodne 1 až 30 % hmotn. Denná dávka je v závislosti od veku pacienta a spôsobu podávania 10 až 3000 mg.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený antitusický účinok teobromínu, koefínu a porovnávacieho hydrochloridu kodeínu na modeli kašľa indukovaného postrekom 15 % roztokom kyseliny citrónovej u morčaťa (výsledky boli upravené vzhľadom na kontrolné hodnoty). Na štatistickú analýzu sa použil MannWhitneyov U test, ošetrené skupiny sa porovnali s kontrolnými, n.s. = nie je signifikantná, p < 0,01; 'p < 0,001. Zvieratá sa ošetrili perorálnym podaním, hodinu pred druhým poškodením kašľom. Vehikulum bol 0,1 % roztok metylcelulózy.
Na obr. 2 je znázornená závislosť antitusického účinku a plazmatickej hladiny od času po perorálnom podaní teobromínu morčaťu v dávke 32 mg/kg. Antitusiické experimenty: n = 6 až 8; priemerná hodnota ± smerodajná odchýlka, plazmatická hladina: n = 3; priemerná hodnota, vehikulum: 0,1 % roztok metylcelulózy. Antitusické výsledky boli upravené vzhľadom na kontrolné hodnoty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podľa literatúry má teofylín slabý antitusický účinok na kašeľ morčaťa indukovaný postrekom kyselinou citrónovou. Tento slabý antitusický účinok sa pre výskyt škodlivých vedľajších účinkov nemôže zvýšiť zvýšenou dávkou teofylínu (Forsberg, K., a kol., Respiration, 59, 72 (1992)). Aminofylín (komplexná zlúčenina teofylínu s etyléndiamínom) je na rovnakom pokusnom modeli v rovnakých pokusných dávkach takmer neúčinný (Franzone, J.S., a kol., II Farmaco, 36, Ed. SC., 201 (1981)).
Podobný antitusický účinok sa neprejavil ani pri kofeíne, ani pri teobromíne. Prihlasovatelia skúšali ich antitusický účinok na modeli kašľa indukovaného postrekom kyselinou citrónovou, s použitím hydrochloridu kodeínu (kodeín-HCl) ako porovnávajúcej zlúčeniny.
Skúšanie akútneho antitusického účinku bolo uskutočnené u albínov morčiat Hartley (Charles River) obidvoch pohlaví s hmotnosťou 250 až 300 g. Tardosov spôsob bol upravený menšími modifikáciami (Tardos, L., Erdély, I., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 16, 617 (1966)). Aerosól sa vyvinul rozprašovačom napojeným na priehľadnú komoru (objem 6,7 litra). Postrek sa vyvinul stlačeným vzduchom prúdiacim rýchlosťou 0,16 1/s a pri tlaku 50 kPa (0,5 bar). Oblak prenikajúci do komory krátkou hadičkou sa vháňal konštantnou rýchlosťou. Zvieratá sa umiestnili jednotlivo do transparentnej komory a počas 3 minút sa vystavili aerosólu kyseliny citrónovej (roztok 15 g kyseliny citrónovej v 100 ml destilovanej vody). Počet zakašlaní zaznamenával vyškolený pozorovateľ od počiatku vystavenia postreku do jeho skončenia. Zakašľanie zvierat bolo definované ako priama kontrakcia brušná, po ktorej nasledovala zosilnená exspirácia otvorenou tlamou zvierat. Na skúšanie substancie sa použili len tie zvieratá, ktoré prejavili 6 alebo viacej zakašlaní v priebehu 3 minút počas prvého skúšania. Vybrané zvieratá sa ošetrili perorálnym podaním testovaných xantínov alebo porovnávacieho kodeínu naraz ako suspenzia v 0,1 % roztoku metylcelulózy (ošetrené skupiny) alebo samotného 0,1 % roztoku metylcelulózy (kontrolná skupina). Použilo sa vehikulum s objemom 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti. Druhé poškodenie kyselinou citrónovou sa vyvolalo 1 h po ošetrení skúšanou látkou. Antitusický účinok sa vypočítal ako percentuálny pokles počtu zakašlaní medzi druhou a prvou provokáciou. Skupiny ošetrené liečivou látkou sa porovnali s kontrolnými skupinami ošetrenými vehikulom.
Ako ukazuje obrázok 1, teobromín a porovnávací kodeín po jednotlivom perorálnom podaní v závislosti od dávky znižovali počet zakašlaní.
Antitusický účinok teobromínu bol rovnako silný ako účinok kodeínu. Antitusický účinok teobromínu a kofeínu bol významný už v dávkach 4 mg/kg (teobromín) a 8 mg/kg (kofeín). Dávkou teobromínu 64 mg/kg sa dosiahlo prudkého poklesu (69,0 ± 1,9 %) počtu zakašlaní. Trocha menšou mierou znížila počet zakašlaní rovnaká dávka kodeínu (54,2 ± 5,7 %). Vypočítané hodnoty ED50 teobromínu a kodeínu boli 37 mg/kg (teobromín) a 49 mg/kg (kofeín).
Oproti tomu v rozmedzí dávok 2 až 16 mg/kg nemá kofeín žiadny antitusický účinok. Vo vyšších dávkach (32 a 64 mg/kg) kofeín významne znížil počet zakašlaní (17,5 ± + 3,7 % a 48,4 ± 3,1 % ), ale tieto dávky sa blížia k toxickej dávke zlúčeniny, takže antitusický účinok kofeínu nie je pri liečbe relevantný.
Hodnoty akútnej toxicity po perorálnom podaní krysám (LD50 mg/kg) týchto troch zlúčenín sú tieto: kofeín: 192, teobromín: 1265, kodeín: 427 (The Slgma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, editor Lenga, R. E., 2. vyd., Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988).
Zo stanovených hodnôt ED5() a LD50 sa vypočítal antitusický terapeutický index (LD5o/ED5o) teobromínu (34) a kodeínu (8,7). Antitusický terapeutický index teobromínu je približne štyrikrát vyšší ako kodeínu.
Ďalšími experimentmi sa preverilo, že výborný antitusický účinok teobromínu trvá niekoľko hodín. Závislosť antitusického účinku od času perorálne podaného teobrominu morčatám Hartley v dávke 32 mg/kg sa stanovila spôsobom opísaným pre akútne hodinové experimenty.
Ako ukazuje obrázok 2, teobromín má dlhotrvajúci antitusický účinok.
Časový priebeh antitusického účinku indukovaného perorálnym podaním teobromínu v dávke 32 mg/kg je takmer paralelný s časovým priebehom plazmatickej hladiny teobrominu meranej tiež po perorálnom podaní 32 mg/kg morčaťu (pozri obrázok 2). Znázornenie tejto tesnej súbežnosti medzi týmito dvoma časovými priebehmi je veľmi dôležité a výhodné vzhľadom na predmet tohto vynálezu. Dôležitou charakteristickou črtou je dosiahnutie očakávaného terapeutického účinku v krátkom čase po perorálnom podaní liečiva. Výsledky posledných klinických skúšok ukázali, že prípravok s teobromínom na báze čokolády značne zvýšil tak rýchlosť intestinálnej absorpcie, ako aj plazmatickú koncentráciu teobromínu, v porovnaní s kapsulou obsahujúcou čistý teobromín, pričom v obidvoch prípravkoch sa použili ekvivalentné dávky teobromínu. Maximálnej plazmatickej hladiny teobromínu sa dosiahlo tri hodiny po podaní tobolky, zatiaľ čo pri použití prípravku na báze čokolády bola absorpcia oveľa rýchlejšia, maximálna plazmatická hladina sa dosiahla dve hodiny po ošetrení (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)). Prihlasovatelia musia zdôrazniť, že pokles plazmatickej hladiny teobromínu 4 h po ošetrení morčaťa je relatívne prudký, zatiaľ čo u človeka je plazmatický polčas teobromínu predĺžený (t1/2 = 6,1 až 10 h; Shively, C. A., a kol., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 415 (1985)). Polčas kodeínu v ľudskej plazme je oveľa kratší: 2 až 4 h (Raisine, G., Pasternac, G., In: Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vyd., Mc Graw-Hill, New York, 534 (1996)).
Je veľmi cennou pripomienkou, že pokles plazmatickej hladiny teobromínu u človeka je pomalší, ako pri teofylíne alebo kofeíne (Birkett, D.J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-astma xanthines and adenosine, editori: An dersson, K.E. a Persson, C.G. A, Excpcrta Mcdica, Amsterdam, 235 (1985)).
Tesná spojitosť medzi plazmatickou hladinou teobromínu a jeho antitusickým účinkom u morčaťa jasne naznačuje dlhotrvajúci antitusický účinok taktiež u ľudí.
Ak sa zoberie do úvahy krivka odpovede na dávku teobrominu u morčaťa, jeho výhodný farmakologický profil a minimálne vedľajšie účinky, mení sa antitusická dávka teobromínu pre dospelého človeka v rozmedzí 200 až 500 mg, podaná dvakrát alebo trikrát denne.
Ako je spomenuté skôr, prípravok s teobromínom na báze čokolády pomáha dosiahnuť vyššie plazmatické hladiny u ľudí v porovnaní s prípravkom v podobe tobolky (Mumford, G. K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996)), takže prihlasovatelia skúšali, či je možné dosiahnuť požadovaného antitusického účinku jednoducho konzumáciou bežnej čokolády, či nie.
Je známe, že rôzne druhy bežných čokolád od mliečnej čokolády po horkú čokoládu obsahujú rozdielne množstvá teobromínu. Horká čokoláda obsahuje približne trikrát viac teobromínu ako mliečna. Špeciálna tyčinka horkej čokolády s hmotnosťou 41 g (Hershey's Special Dark, New and Improved) obsahuje 185 mg teobromínu a 36 mg kofeínu (Mumford, G.K., a kol., Eur. J. Clin. Pharmacol., 51, 319 (1996). To znamená, že na dosiahnutie potrebného antitusického účinku musí človek dvakrát až trikrát denne zjesť dvakrát až trikrát denne najmenej 1 až 3 tyčinky tejto špeciálnej horkej čokolády (41 až 123 g). Samozrejme, že tyčiniek z čokolády s nižším obsahom teobromínu by človek musel zjesť viac. Konzumácia takého množstva čokolády predovšetkým dlhšie časové obdobie (chronické podávanie) je zo zrejmých zdravotných dôvodov kontraindikovaná. Kofeín obsiahnutý v čokoláde, ktorý môže spôsobiť charakteristické CNS stimulujúce a iné farmakologické účinky, predstavuje významnejšie problémy (Mumford, G.K., a koľ, Psychopharmacology, 115, 1 (1994)).
Pokiaľ prihlasovatelia chceli použiť antitusické dávky teobromínu v bežných kakaových výrobkoch, (kakaové nápoje a potraviny obsahujúce kakao) je situácia z hľadiska obsahu teobromínu a kofeínu v rôznych kakaových výrobkoch podobná ako v prípade čokolády (Zoumas, B.L., Methylxanthine composition and consumption pattems of cocoa and chocolate produets. In: Caffeine, editor Spiller, G., CRC Press, USA, 1997).
Molekulárny mechanizmus silného antitusického účinku teobromínu (ktorý je omnoho lepší ako antitusický účinok tak kofeínu, ako aj teofylínu) nie je známy. Ako sa prihlasovatelia zmienili skôr, tento účinok je naozaj prekvapivý, lebo všetky ostatné účinky teobromínu patria až za tie, ktoré spôsobujú zvyšné dva prirodzene sa vyskytujúce xantínové deriváty.
Prihlasovatelia sa domnievajú, že v antitusickom účinku hrá úlohu niekoľko komplexných účinkov. Extrémne dobrý antitusický účinok je pri teobromínc pravdepodobne faktom, že z komplexných a viacstupňových účinkov plynúci antagonistický účinok na adenozínových receptoroch (najmä Al), je významne slabší ako teofylínu alebo kofeínu.
Na zisťovanie vytvorenia návyku bolo uskutočnených niekoľko experimentov. Cieľom týchto experimentov bolo overiť, či antitusický účinok teobromínu zostal konštantný po opakovanom (chronickom) podaní liečiva. Rovnako opísaný spôsob sa upravil. Vybraní jedinci albínov morčiat Hartley sa 14 dní ošetrovali dávkou 32 mg/kg teobromínu podanou jedenkrát denne ako suspenzia v 0,1 % roztoku celulózy (ošetrovaná skupina) alebo 0,1 % roztokom metylcelulózy samotnej (kontrolná skupina). Antitusický úči nok sa skúšal prvý, siedmy a štrnásty deň. Počet zakašlaní sa počítal v uvedené dni presne pred a jednu hodinu po ošetrení. Kontrolná skupina (n = 12) podstúpila rovnaký záznam ako skupina ošetrená teobromínom (n = 13).
Hodnoty antitusického účinku upravené vzhľadom na kontrolné hodnoty boli 46,1 ± 2,3 % (1. deň), 54,1 ±3,4 % (7. deň) a 49,0 ± 4,9 % (14. deň). Antitusický účinok teobromínu sa neznížil vytvorením návyku dokonca ani po 14 dennom nepretržitom ošetrovaní morčiat pcrorálnym podaním vysokých dávok (32 mg/kg). Všimnite si, že relatívne vysoké dávky (6 mg/kg/deň) teobromínu podávané človeku vo forme horkej čokolády počas jedného týždňa nezmenili ani metabolizmus teobromínu ani jeho klírens (Shively, C.A., a koľ, Clin. Pharmacol. Ther., 37,415 (1985)).
V spojitosti s metabolizmom teobromínu by sa malo tiež pripomenúť, že podľa experimentov prihlasovateľov má hlavný metabolit teobromínu, 3-metylxantín, v úzkom rozmedzí dávok určitý antitusický účinok. Ale vo vysokých dávkach krivka závislosti účinku od dávky prudko klesá.
Mukociliámy klírens, hlavný obranný mechanizmus dýchacích ciest, sa výrazne zhoršuje chronickou bronchitídou (Dirksen, H., a koľ, Eur. J. Respir. Dis., 71 (Suppl. 153), 145 (1987)). Pacienti s bronchitídou patria medzi tých, ktorý častejšie používajú antitusické liečivo. Tradičné opioidné antitusiká, ako napríklad kodeín, nielen že zhoršujú dychové parametre, ale taktiež spôsobujú depresívny účinok na mukociliámy klírens (Melville, G.N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol., 53, 1122 (1975)). Všimnite si, že teofylín má u ľudí a v experimentoch na zvieratách in vitro významný účinok zlepšujúci mukociliámy klírens (clearance) (Wanner, A., Am. J. Med., 79, (Suppl. 6A) 16 (1985); Wagner, U., a kol., Eur. J. Pharmacol., 298, 265 (1996)). Cieľom štúdií prihlasovateľov bolo zistiť, či teobromín (ktorý oproti teofylínu má silný antitusický účinok, vo svojej sile podobný kodeínu) ovplyvňuje mukociliámy klírens respiračných ciest u králikov. Na zistenie účinku teobromínu na aktivitu mukociliámeho klírensu sa upravil spôsob Achterrath-Tuckermana (Achterrath-Tuckerman U., a kol., Lung, 170, 201 (1992)). Ako porovnávacia látka sa použilo známe sekretolytikum, hydrochlorid bromhexínu (bromhexín-HCl).
Tento model zahrnuje inhalačné podanie suspenzie homológnych erytrocytov označených 99rnTechneciem. Teobromín a porovnávacia látka bromhexín sa podali intravenózne 30 minút pred inhaláciou označených erytrocytov. Po poslednej inhalácií nebulizovanej suspenzie buniek sa v intervale 60 minút zisťovala rádioaktivita gama-kamerou cez uzavretý hrudník. Vytvorili sa krivky závislosti účinku od času a prispôsobili meraným bodom. Hodnota mukociliámeho klírensu sa stanovila ako množstvo rádioaktívneho markeru v percentách eliminácie za jednotku času (h). Kvantitatívne zvýšenie hodnoty mukociliámeho klírensu sa ukázalo, pokiaľ sa po predchádzajúcom ošetrení liečivom zvýšila mukociliáma aktivita. Na štatistické hodnotenie liečiva sa ošetrené skupiny porovnali so skupinou ošetrenou vehikulom s použitím Študentovho t-testu.
Intravenózne podanie teobromínu v dávkach 2,4 a 8 mg/kg sa zvýšilo spôsobom závislým od dávky mukociliárneho klírensu. Najvyššia injekčná dávka teobromínu (8 mg/kg) mala za následok 60 % (p < 0,05) zvýšenie klírensu. Podobný klírens by mohol vyvolať bromhexín v dávke 20 mg/kg.
Teobromín významne zvýšil funkciu mukociliámeho klírensu u králikov v rozmedzí antitusických dávok stanovených v skôr zmienených štúdiách prihlasovateľov. Príklady príprav
Vynález je podložený týmito príkladmi príprav bez toho, aby sa použitie teobromínu ako antitusickej látky obmedzovalo na tieto príklady.
Príklad 1
Tableta teobromín500 g kukuričný škrob130 g fosforečnan vápenatý209 g stearát horečnatý1,0 g celkom840 g
Premiešané zlúčeniny sa granulujú dobre známymi spôsobmi, vylisuje sa 1000 kusov tabliet s hmotnosťou 840 mg, pričom každá tableta obsahuje 500 mg účinnej zložky.
Príklad 2
Depotné dražé
| teobromín | 450 g |
| karboxymetylcelulóza | 300 g |
| kyselina steárová | 20 g |
| acetátftalátcelulózy | 30 g |
| celkom | 800 g |
Účinná zložka, karboxymetylcelulóza a kyselina steárová sa premiešajú a granulujú pomocou roztoku acetátftalátcelulózy v 200 ml zmesi etylacetátu a etanolu a vylisované tablety s hmotnosťou 800 mg sa potiahnu dobre známym spôsobom 5 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu, ktorý obsahuje sacharózu. Všetky dražé obsahujú 450 mg účinnej zložky.
Príklad 3 Tobolka teobromín 350g polyvinylpyrolidón200 g mastenec60 g stearát horečnatý60 g nátriumglykolát škrobu100 g celkom 770g
Všetky zložky sa zmiešajú a granulujú dobre známym spôsobom. Týmto granulátom sa naplní 1000 toboliek, pričom sa získajú tobolky, z ktorých každá obsahuje 350 mg účinnej zložky.
Príklad 4
Capík
| teobromín | 50 g |
| Adeps solidus | 150 g |
| celkom | 200 g |
Adeps solidus sa roztaví a účinná zložka sa do neho vmiesi. Táto suspenzia sa vleje do 100 otvorov vychladenej čapikovej formy, čim sa získajú čapíky obsahujúce 500 mg účinnej zložky.
Príklad 5
Sirup teobromin karboxymetylcclulóza sacharóza aróma farbivo konzervačné činidlo destilovaná voda g
' g g
0,1 g
0,01 g
0,01 g ad 100 g
Povarí sa 40 g destilovanej vody a sacharóza. Po ochladení sa primieša aróma, farbivá a suspendovaný teobromin k napučanej karboxymetylcclulóze (10 ml destilovanej vody a 1 g karboxymetylcelulózy) a sirup sa doplní destilovanou vodou na 100 g. 1 g tohto sirupu obsahuje 250 mg účinnej zložky.
Príklad 6
Čokoládová pastilka teobromin kakaový prášok sacharóza sušené mlieko etylvanilín kakaové maslo asi 50 g g
g
5g
0,01 g ad 250 g
Účinná zložka sa naváži, pričom sa zoberie do úvahy obsah teobromínu v kakaovom prášku, aby sa získalo 50 g teobromínu na 250 g čokoládového prípravku. 150 g kakaového masla sa roztaví práve nad teplotu tavenia a primieša sa k nemu sacharóza, sušené mlieko, etylvanilín a účinná zložka. Zmes sa vleje do vychladených foriem. Získa sa 100 čokoládových pastiliek, pričom každá obsahuje 500 mg teobromínu.
Príklad Ί
Lipozóm teobrominsalicylát 15 g fosfolipón 90H 30 g etanol 22,5 g purifikovaná voda, USP 82,5 g
Zložky sa zmiešajú podľa formulačného postupu. Teplota lipidovej fázy sa zvýši na prechodnú teplotu fosfolipidu a pridá sa voda s rovnakou teplotou. Zmes sa 20 minút mieša pri teplote 45 °C rýchlosťou približne 50 otáčok/min., zahrievanie sa odstráni a miešanie pokračuje, pokiaľ prípravok nedosiahne 25 °C.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo jeho komplexov, prípadne v zmesi s inertnými pevnými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditivami aauxiliantmi, na prípravu antitusického farmaceutického prípravku.
- 2. Použitie teobromínu a/alebo jeho solí, a/alebo komplexov, prípadne v zmesi s inertnými pevnými alebo kvapalnými nosnými látkami, aditivami a auxiliantmi, podľa nároku 1, na výrobu antitusického farmaceutického prípravku, ktorý je vo forme injekcie, sirupu, dražé, tablety, pastilky, čapika, tobolky a ich retardovanej formy, predovšetkým vo forme lipozómu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700654A HUP9700654A2 (hu) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
| PCT/HU1998/000027 WO1998042322A2 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitussive compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK127399A3 SK127399A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK285023B6 true SK285023B6 (sk) | 2006-04-06 |
Family
ID=89994918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1273-99A SK285023B6 (sk) | 1997-03-26 | 1998-03-20 | Antitusické kompozície |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348470B1 (sk) |
| EP (1) | EP0969843B1 (sk) |
| JP (1) | JP4450872B2 (sk) |
| KR (1) | KR100420370B1 (sk) |
| CN (1) | CN1251039A (sk) |
| AT (1) | ATE218868T1 (sk) |
| AU (1) | AU6741498A (sk) |
| BG (1) | BG103780A (sk) |
| BR (1) | BR9809057A (sk) |
| CA (1) | CA2284774C (sk) |
| CZ (1) | CZ295801B6 (sk) |
| DE (1) | DE69805983T2 (sk) |
| DK (1) | DK0969843T3 (sk) |
| EA (1) | EA001971B1 (sk) |
| EE (1) | EE9900428A (sk) |
| ES (1) | ES2178188T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9700654A2 (sk) |
| IL (2) | IL131811A0 (sk) |
| NO (1) | NO994640L (sk) |
| PL (1) | PL190899B1 (sk) |
| PT (1) | PT969843E (sk) |
| SK (1) | SK285023B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998042322A2 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030032484A (ko) * | 2001-10-18 | 2003-04-26 | 롯데제과주식회사 | 발암 억제효능을 갖는 데오브로민 |
| JP2004018512A (ja) * | 2002-06-20 | 2004-01-22 | Morinaga & Co Ltd | 冷え性改善用組成物および冷え性改善用組成物の製造のためのカカオ豆加工物の使用 |
| US20080003280A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Levine Brian M | Combination cough treatment compounds and method of treating common coughs |
| KR20080009994A (ko) * | 2006-07-25 | 2008-01-30 | 안국약품 주식회사 | 기침 치료용 조성물 |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| GB0921803D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0910375D0 (en) | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US20150216869A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-08-06 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| US9314465B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-19 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| US20150005325A1 (en) * | 2009-06-16 | 2015-01-01 | Biocopea Limited | Drug Combinations and Uses in Treating a Coughing Condition |
| GB0919893D0 (en) | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US9308211B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| GB201014391D0 (en) * | 2010-08-27 | 2010-10-13 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| GB0919889D0 (en) * | 2009-11-13 | 2009-12-30 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| US10016437B2 (en) | 2009-06-16 | 2018-07-10 | Infirst Healthcare Limited | Drug combinations and uses in treating a coughing condition |
| GB0921805D0 (en) | 2009-12-14 | 2010-01-27 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| AU2015201845B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-05 | Infirst Healthcare Limited | Drug combination with theobromine and its use in therapy |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| NL1040474C2 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-04 | Veramed B V | Nasal compositions stimulating ciliary activity. |
| ES2552706B1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-09-13 | Universitat De Les Illes Balears | La teobromina y sus derivados para el tratamiento o prevenciónde la litiasis renal |
| KR20160126217A (ko) | 2015-04-23 | 2016-11-02 | 주식회사 진명 에프 엠 씨 | 용기 투입장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
| FR2531339A1 (fr) * | 1982-08-04 | 1984-02-10 | Dietlin Francois | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation programmee |
| HU197574B (en) | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| GB2201591B (en) * | 1987-03-02 | 1990-11-14 | Ricerfarma Srl | Analgesic antipyretic and anti-inflammatory compositions. |
| US5009819A (en) * | 1987-11-12 | 1991-04-23 | The Liposome Company, Inc. | Taste moderating composition |
| DK339289D0 (da) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Dak Lab As | Farmaceutisk praeparat |
| CA2170488A1 (en) | 1993-09-07 | 1995-03-16 | Sekhar Mitra | Compositions containing an amino acid salt of propionic acid non-steroidal anti-inflammatory agent and at least one of a decongestant, an expectorant, an antihistamine and an antitussive |
| US5560913A (en) * | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| US5641512A (en) | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| EP0841947A1 (en) * | 1995-07-28 | 1998-05-20 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing analgesics and antihistamines and methods for treating respiratory disorders |
-
1997
- 1997-03-26 HU HU9700654A patent/HUP9700654A2/hu unknown
-
1998
- 1998-03-20 CN CN98803693A patent/CN1251039A/zh active Pending
- 1998-03-20 EP EP98912636A patent/EP0969843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 BR BR9809057-7A patent/BR9809057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 CZ CZ19993391A patent/CZ295801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 IL IL13181198A patent/IL131811A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-20 PT PT98912636T patent/PT969843E/pt unknown
- 1998-03-20 DE DE69805983T patent/DE69805983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU67414/98A patent/AU6741498A/en not_active Abandoned
- 1998-03-20 KR KR1019997008709A patent/KR100420370B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 WO PCT/HU1998/000027 patent/WO1998042322A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 ES ES98912636T patent/ES2178188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900876A patent/EA001971B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 US US09/381,841 patent/US6348470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PL PL335979A patent/PL190899B1/pl unknown
- 1998-03-20 DK DK98912636T patent/DK0969843T3/da active
- 1998-03-20 AT AT98912636T patent/ATE218868T1/de active
- 1998-03-20 EE EEP199900428A patent/EE9900428A/xx unknown
- 1998-03-20 CA CA002284774A patent/CA2284774C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 JP JP54531198A patent/JP4450872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SK SK1273-99A patent/SK285023B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-09 IL IL131811A patent/IL131811A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 NO NO994640A patent/NO994640L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-04 BG BG103780A patent/BG103780A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285023B6 (sk) | Antitusické kompozície | |
| EP2258372B1 (en) | A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders | |
| US7935714B2 (en) | Compositions for sleeping disorders | |
| SE469874B (sv) | Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande xantiner och ett eller flera analgetiska medel eller xantiner och ett anti-inflammatoriskt medel | |
| NO337128B1 (no) | Anvendelse av en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat og et langtidsvirkende β2-mimetisk middel for fremstilling av et medikament for behandling av respiratoriske sykdommer og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytikum | |
| JPH0432802B2 (sk) | ||
| HUT74949A (en) | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists | |
| KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
| US9192605B2 (en) | Compositions and methods for treating parkinson's disease | |
| KR950002884B1 (ko) | 아세트알데히드의 독성을 감소시키는 조성물 | |
| US20030162725A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity with EGCG | |
| JP2003511410A (ja) | 肥満症の治療のためのモルホリノール誘導体 | |
| US20050025844A1 (en) | Weight control compositions and methods | |
| NZ503563A (en) | Optically pure (S)-salmeterol for treating pulmonary disorders | |
| JP4382480B2 (ja) | γ−ブチロベタインを含んで成る医薬組成物 | |
| MXPA99008786A (en) | Antitussive compositions | |
| US20160303156A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising naringin and levocetirizine hydrochloride, and preparations thereof | |
| HU226708B1 (en) | Antitussive compositions containing theobromine | |
| US20060205756A1 (en) | Antitussives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: RESPICOPEA LIMITED, DUBLIN 2, IE Free format text: FORMER OWNER: KORBONITS DEZSOE, BUDAPEST, HU; ARANYI PETER, BUDAPEST, HU; JELINEK ISTVAN, BUDAPEST, HU; MIKUS ENDRE, BUDAPEST, HU Effective date: 20101215 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180320 |