DE69805983T2

DE69805983T2 - Hustenhemmende, theobromine enthaltende zusammensetzungen

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Publication number: DE69805983T2
Application number: DE69805983T
Authority: DE
Inventors: Peter Aranyi; Istvan Jelinek; Dezso Korbonits; Endre Mikus
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2003-01-30
Anticipated expiration: 2018-03-21
Also published as: DE69805983D1; EA001971B1; KR100420370B1; WO1998042322A3; SK285023B6; BR9809057A; IL131811A0; JP2001518928A; WO1998042322A2; EE9900428A; DK0969843T3; CZ295801B6; IL131811A; JP4450872B2; EP0969843B1; HU9700654D0; PL335979A1; KR20010005642A; HUP9700654A2; ES2178188T3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf hustenreizlindernde Zubereitungen, die Iheobromin [3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1H-purin-2,6-dion] (III) oder seine Salze oder seine Komplexe als hustenreizlinderndes Mittel enthalten.
Es ist bekannt, dass die drei natürlichen Methylxanthinalkaloide, nämlich Theophyllin (I), Coffein (II) und Theobromin (III) in Teeblättern (Thea sinensis), Kakaosamen (Theobroma cacao) und Kaffeebeeren (Coffea arabica) zu finden sind. Diese Pflanzen sind für die menschliche Ernährung von großer Bedeutung, da sie der Ursprung mehrerer weithin konsumierter Waren und Getränke sind.
In Tee ist neben Theophyllin und Theobromin das Coffein das Hauptalkaloid. In Kaffee ist das Coffein das dominierende Alkaloid, während in Kakaopulver und in Schokoladenflüssigkeit, die das Grundmaterial für Schokolade darstellen, Theobromin das Hauptalkaloid ist, wenn auch etwas Coffein enthalten ist.
Die bronchienerweiternden, antiasthmatischen und weiche Muskeln entspannenden Wirkungen von Theobromin werden in Bull. Soc. Pharm. Band 32(4), 1976, S. 219-231; The Merck Index, zwölfte Ausgabe 1996; New World Drugs Allergy Proc., Band 13(6), November-Dezember 1992, S. 345-352, besprochen. Die WO 91 00730 offenbart Zusammensetzungen, die einen adrenergischen Agonisten und ein Xanthin, z. B. Theobromin als schlankmachende pharmazeutische Zusammensetzung, enthalten. Die FR-A-2 531 339 betrifft die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit programmierter Abgabe des Grundwirkstoffs, z. B. Theobromin.
Die drei natürlichen Methylxanthine (I, II, III) haben komplexe biologische Wirkungen, allerdings gibt es trotz der großen chemischen Ähnlichkeit beträchtliche Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeitsstärken und des Spektrums ihrer Wirkungen.
In der Literatur wird im Allgemeinen angenommen, dass das breite Spektrum der pharmakologischen Wirkungen von Methylxanthinen von zwei molekularen Hauptmechanismen abgeleitet werden kann. Einer besteht in der nicht spezifischen Hemmung der zyklischen Nucleotidphosphodiesterasen (PDEs), und der zweite besteht im Antagonismus von Adenosinrezeptoren.
Zahlreiche Alkylxanthine wurden untersucht, und es gilt als allgemeine Norm, dass die beiden erwähnten Wirkungen abnehmen, wenn, im Vergleich zum entsprechenden 1,3- Dialkylxanthin, am N1-Atom des Xanthin-Anteils kein Substituent ist oder das N7-Atom einen Substituenten enthält.
Im Fall von Theobromin (III) ist nicht das N1-Atom, sondern das N7-Atom substituiert, so dass gemäß der allgemeinen Norm die Wirksamkeit des Theobromin schwächer sein sollte als entweder jene von Coffein (II) oder von Theophyllin (I).
Tatsächlich ist die Aktivitätsrangordnung der drei natürlich vorkommenden Methylxanthine hinsichtlich der PDE-Hemmung und des Adenosin-Antagonismus wie folgt:

Theophyllin < Coffein> Theobromin.

Ein sehr wichtiges und klinisch hochrelevantes Merkmal der Methylxanthine, insbesondere von Theophyllin, besteht darin, dass sie die verschiedenen Arten von weichen Muskeln sowohl in vivo als auch in vitro entspannen. Die weiche Bronchienmuskeln entspannende Wirkung und andere ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften von Theophyllin werden umfassend zur Behandlung von Asthma eingesetzt. Die ähnlichen Wirkungen von Theobromin und Coffein sind viel weniger ausgeprägt als jene von Theophyllin.
Es ist bekannt und bewiesen durch die große Beliebtheit des Konsums von Tee und coffeinhaltigen Getränken, dass sowohl Coffein als auch Theophyllin starke, das Zentralnervensystem (CNS) stimulierende Wirkungen haben. Die Wirkung von Theobromin auf das CNS ist schwächer als jene von Coffein oder Theophyllin (Mumford, G. K., et al., Psychopharmacology, 1994, 115: 1).
Sowohl Coffein als auch Theophyllin haben starke und komplexe Wirkungen auf den Herzmuskel und das kardiovaskuläre System. Es ist bekannt, dass diese Verbindungen bemerkenswerte periphär-vaskulär erweiternde Wirkungen haben, bei höheren Dosierungen jedoch auch Tachykardie auslösen. Theobromin hat viel schwächere kardiovaskuläre Wirkungen.
Die diuretische Wirkung ist ein sehr charakteristisches Merkmal dieser Methylxanthine (I, II, III), insbesondere von Theophyllin. Im Vergleich zu entweder Theophyllin oder Coffein hat Theobromin nur eine schwache diuretische Wirkung.
Die Unterschiede, die bei den nützlichen therapeutischen Wirkungen der natürlichen Methylxanthine existieren, sind auch in ihren Nebenwirkungen und toxischen Wirkungen zu finden. Wegen des knappen therapeutischen Dosierungsbereichs von Theophyllin ist das Risiko der Überdosierung groß, während es im Fall von Coffein geringer ist. Im Vergleich entweder zu Theophyllin oder zu Coffein ist das Risiko von durch Theobromin verursachten gefährlichen Nebenwirkungen vernachlässigbar (Stavric, B., Fd.Chem.Toxic. 1988, 26: 725).
Die wissenschaftliche Literatur, die sich mit natürlich vorkommenden Methylxanthinen, insbesondere mit Theophyllin und Coffein, beschäftigt, ist außerordentlich umfangreich. Daten sind in einigen tausend, sich auf dieses Thema beziehenden wissenschaftlichen Arbeiten, Patentbeschreibungen, Besprechungen und Büchern zu finden. Diese Studien legen nahe, dass Theobromin, wegen der schlechten biologischen Wirksamkeit der Verbindung, keine therapeutische Relevanz hat. Obige Meinung wird von einem der am besten bekannten pharmakologischen Bücher vertreten:
"Theophylline, caffeine, and theobromine share in common several pharmacological actions of therapeutic interest. They relax smooth muscle, notably bronchial muscle, stimulate the central nervous System (CNS), stimulate cardiac muscle, and act on the kidney to produce diuresis. Since theobromine displays a low potency in these pharmacological actions, it has all but disappeared from the therapeutic scene." ("Theophyllin, Coffein und Theobromin haben mehrere pharmakologische Wirkungen gemeinsam, die von therapeutischem Interesse sind. Sie entspannen den weichen Muskel, insbesondere den Bronchienmuskel, stimulieren das Zentralnervensystem (CNS), stimulieren den Herzmuskel und wirken auf die Niere zwecks Hervorrufens einer Diurese. Da Theobromin bei diesen pharmakologischen Wirkungen eine geringe Wirkungsstärke aufweist, ist es aus der Therapieszene so gut wie verschwunden.") (Rall, T. V., In: Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe, S. 620, Pergamon Press, New York, 1990). Es wurde kein Hinweis auf die hustenreizlindernde Wirkung von Theobromin gefunden.
Bei voller Kenntnis der obenstehenden Tatsachen war - was das unerwartete Ergebnis betrifft - sehr überraschend, dass Theobromin (III) eine starke und lang anhaltende hustenreizlindernde Wirkung zeigt. Diese Wirkung von Theobromin ist vergleichbar mit jener von Codein, das eines der am meisten verwendeten hustenreizlindernden Morphinderivate ist.
Diese unerwartete und vorteilhafte hustenreizlindernde Wirkung von Theobromin kann hervorragend in der Therapie eingesetzt werden, da Theobromin eine geringe Toxizität und keine gefährlichen Nebenwirkungen hat. Wir betonen die Bedeutung der Tatsache, dass Theobromin, im Gegensatz zu den Morphin-strukturierten hustenreizlindernden Verbindungen, frei von jeder atmungsunterdrückenden Wirkung ist, überdies hat Theobromin zusätzlich zu seiner hustenreizlindernden Wirkung einige vorteilhafte bronchopulmonale Wirkungen: gemäß unserer derzeitigen Daten stimuliert Theobromin signifikant die mucociliaren Clearance-Funktionen, und zwar ähnlich Bromhexin, einem wohlbekannten sekretolytischen Arzneimittel.
Gemäß der Literatur besitzt Theophyllin eine schwache hustenreizlindernde Wirkung auf den durch Besprühung mit Zitronensäure hervorgerufenen Husten des Meerschweinchens. Wegen des Auftretens von schädlichen Nebenwirkungen kann diese schwache hustenreizlindernde Wirkung nicht durch eine Erhöhung der Theophyllindosis verbessert werden (Forsberg, K., et al., Respiration, 1992, 59: 72). Aminophyllin (Theophyllinethylendiamin) ist im gleichen Testmodell bei allen getesteten Dosierungen praktisch wirkungslos (Franzone, J. S. et al., I1 Farmaco, Ed.Sc. 1981, 36 : 201).
Von Coffein oder Theobromin wurde keine ähnliche hustenreizlindernde Wirkung gezeigt. Wir untersuchten ihre hustenreizlindernde Wirksamkeit am Modell des durch Besprühung mit Zitronensäure hervorgerufenen Hustens, wobei Codein-HCl als Referenzverbindung eingesetzt wurde.
Die Versuche zur akuten hustenreizlindernden Wirksamkeit wurden an Hartley- Albinomeerschweinchen (Charles River) beiderlei Geschlechts, die 250-300 g wogen, durchgeführt. Mit geringen Modifikationen wurde das Verfahren von Tardos angepasst (Tardos, L., Erdely, L, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 1966, 16: 617). Der Sprühstrahl wurde von einem mit einer transparenten Kammer (6, 7 Liter Volumen) verbundenen Sprühgerät erzeugt. Druckluft mit einer Strömung von 0,16 Liter/Sek. und einem Druck von 0,5 bar erzeugte den Sprühstrahl. Angetrieben von einer ständigen Luftströmung drang der Dampf durch ein kurzes Rohr in die Kammer. Die Tiere wurden einzeln in die transparente Kammer gegeben und 3 Minuten lang dem Zitronensäure (15 w/v Zitronensäure, gelöst in destilliertem Wasser)-Aerosol ausgesetzt. Die Anzahl der Hustengeräusche wurde vom Beginn der Sprühstrahl-Exposition bis zu deren Ende von einem qualifizierten Beobachter gezählt. Das Husten der Tiere wurde definiert als starke Kontraktion des Abdomens, gefolgt von einem zwanghaften Ausatmen durch das geöffnete Maul der Tiere. Zum Testen einer Substanz wurden nur Tiere eingesetzt, die während des ersten Versuchs innerhalb von 3 Minuten 6 Hustengeräusche oder mehr zeigten. Die ausgewählten Tiere wurden einmal oral mit den untersuchten Xanthinen oder dem Referenzcodein als Suspension in 0,1% Methylcellulose (behandelte Gruppen) oder nur mit 0,1% Methylcellulose (Kontrollgruppe) behandelt. Das Vehikel wurde in einem Volumen von 0,1 ml/100 g Körpergewicht angewandt. Der zweite Zitronensäure-Insult wurde 1 Stunde nach der Behandlung mit der Prüfsubstanz ausgeführt. Die hustenreizlindernde Wirksamkeit wurde berechnet als der Prozentsatz der Abnahme der Anzahl an Hustengeräuschen zwischen der zweiten und der ersten Exposition. Die Arzneimittel-behandelten Gruppen wurden mit den Vehikelbehandelten Kontrollgruppen verglichen.
Wie in Fig. 1 angezeigt, verringerten Theobromin und das Referenzcodein in Abhängigkeit von der Dosierung die Anzahl an Hustengeräuschen nach einer einzigen oralen Behandlung. Fig. 1 DIE HUSTENREIZLINDERNDE WIRKUNG VON THEOBROMIN, COFFEIN UND DER REFERENZ CODEIN-HCl AUF EIN MODELL DES DURCH BESPRÜHUNG MIT 15%IGER ZITRONENSÄURE HERVORGERUFENEN HUSTENS BEIM MEERSCHWEINCHEN
Die hustenreizlindernde Wirkung von Theobromin war so stark wie die Wirkung von Codein. Die hustenreizlindernde Wirkung von Theobromin und Codein war bei einer Dosierung von 4 bzw. 8 mg/kg bereits beträchtlich. Eine starke Abnahme (69,0 ± 1,9%) der Anzahl an Hustengeräuschen wurde mit einer Dosierung von 64 mg/kg Theobromin erzielt. Dieselbe Dosis Codein verringerte die Anzahl an Hustengeräuschen in einem etwas geringeren Ausmaß (54,2 ± 5,7%). Die berechneten ED&sub5;&sub0;-Werte von Theobromin und Codein betrugen 37 mg/kg bzw. 49 mg/kg.
Im Gegensatz dazu besitzt Coffein im Dosierungsbereich von 2-16 mg/kg keine hustenreizlindernde Wirkung. In höheren Dosierungen (32 und 64 mg/kg) verringerte Coffein die Anzahl an Hustengeräuschen beträchtlich (17,5 ± 3,7% bzw. 48,4 ± 3,1%), diese Dosierungen sind jedoch nahe an der toxischen Dosis der Verbindung, so dass die hustenreizlindernde Wirkung von Coffein in der Therapie nicht relevant ist.
Die akute orale Toxizität der drei Verbindungen ist bei Ratten wie folgt (LD&sub5;&sub0; mg/kg): Coffein: 192; Theobromin: 1265; Codein: 427 (The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, Hgb. Lenga R. E., Ausgabe II, Sigma-Aldrich Corporation, USA, 1988).
Der aus den gegebenen ED&sub5;&sub0;- und LD&sub5;&sub0;-Werten berechnete hustenreizlindernde therapeutische Index (LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;) von Theobromin beträgt 34, und der von Codein beträgt 8,7. Der hustenreizlindernde therapeutische Index von Iheobromin ist etwa 4 Mal höher als der von Codein.
Weitere Versuche ließen mit Recht darauf schließen, dass die ausgezeichnete hustenreizlindernde Wirkung von Theobromin mehrere Stunden anhält. Die Zeitabhängigkeit der hustenreizlindernden Wirkung von 32 mg/kg p.o. an Hartley- Meerschweinchen verabreichtem Theobromin wurde bestimmt, so wie in den 1 Stunden- Akutversuchen spezifiziert. Fig. 2 DIE ZEITABHÄNGIGKEIT DER HUSTENREIZLINDERNDEN WIRKUNG UND DES PLASMALEVELS VON 32 mg/kg THEOBROMIN BEIM MEERSCHWEINCHEN NACH ORALER VERABREICHUNG
Wie in Fig. 2 gezeigt, besitzt Theobromin einen lang anhaltende hustenreizlindernde Wirksamkeit.
Der Zeitverlauf der durch p.o. 32 mg/kg Theobromin hervorgerufenen hustenreizlindernden Wirkung ist ungefähr parallel zum Zeitverlauf des Plasmalevels von Theobromin, der ebenfalls in einer oralen Dosierung von 32 mg/kg bei Meerschweinchen gemessen wurde (siehe Fig. 2). Hinsichtlich des Gegenstands unserer Erfindung ist es sehr wichtig und von Vorteil, diesen engen Parallelismus zwischen diesen beiden Zeitverläufen zu zeigen. Das Erreichen der erwarteten therapeutischen Wirkung innerhalb kurzer Zeit nach der oralen Verabreichung eines Arzneimittels ist ein bedeutendes Merkmal. Die Ergebnisse eines jüngsten Versuchs am Menschen zeigten, dass eine auf Schokolade basierende Theobrominzubereitung, im Vergleich zu einer reines Theobromin enthaltenden Kapsel, sowohl die Geschwindigkeit der intestinalen Absorption als auch die Plasmakonzentration von Theobromin beträchtlich verbesserte, wobei bei beiden Zubereitungen äquivalente Theobromindosierungen eingesetzt wurden. Der maximale Plasmalevel von Theobromin wurde drei Stunden nach Verabreichung der Kapsel erreicht, während bei Verwendung einer auf Schokolade basierenden Zubereitung die Absorption viel schneller war, wobei die maximale Plasmakonzentration zwei Stunden nach der Behandlung erreicht wurde (Mumford, G. K. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51: 319). Wir müssen betonen, dass beim Meerschweinchen die Abnahme des Theobrominplasma-Levels 4 Stunden nach der Behandlung relativ steilabfallend ist, während beim menschlichen Theobrominplasma die Halbwertszeit verlängert ist (t1/2 = 6,1-10 Stunden; Shively, C. A. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37: 415). Die Halbwertszeit von Codein ist im menschlichen Plasma viel kürzer: 2-4 Stunden (Raisine T., Pasternak G., In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, S. 534).
Es ist durchaus Wert zu erwähnen, dass beim Menschen die Abnahme des Plasmalevels von Theobromin langsamer ist als jene von Theophyllin oder Coffein (Birkett, D. J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-asthma xanthines and adenosine, S. 235. Hgb. Andersson K. E. und Persson C. G. A., Excerpta Medica, Amsterdam, 1985).
Die enge Verbindung zwischen dem Theobrominplasma-Level und dessen hustenreizlindernder Wirkung beim Meerschweinchen legt eindeutig auch eine lang anhaltende hustenreizlindernde Wirkung beim Menschen nahe.
Unter Berücksichtigung der Dosierungs/Ansprechkurve von Theobromin beim Meerschweinchen, seines vorteilhaften toxikologischen Profils und seiner minimalen Nebenwirkungen variiert die vorgeschlagene hustenreizlindernde Dosierung von Theobromin beim Erwachsenen zwischen 200 und 500 mg, zwei- oder dreimal am Tag.
Wie zuvor erwähnt, ist die auf Schokolade basierende Zubereitung von Theobromin, im Vergleich zur Kapselzubereitung, für die Erreichung eines höheren Plasmalevels beim Menschen hilfreich (Mumford, G. K. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51: 319), weshalb wir untersuchten, ob die geforderte hustenreizlindernde Wirkung durch einfaches Essen von gewöhnlicher Schokolade erzielt werden konnte oder nicht.
Es ist bekannt, dass die verschiedenen Arten von gewöhnlicher Schokolade, von Milchschokolade bis dunkler Schokolade, unterschiedliche Mengen an Theobromin enthalten. Dunkle Schokolade enthält ungefähr dreimal mehr Theobromin als Milchschokolade. Eine Tafel spezieller dunkler Schokolade (41 g) (Hershey's Special Dark, New and Improved) enthält 185 mg Theobromin und 36 mg Coffein (Mumford, G. K. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51: 319). Dies bedeutet, dass man 2-3 Mal am Tag zumindest 1- 3 Tafeln dieser speziellen dunklen Schokolade (41-123 g) essen muss, um die benötigte hustenreizlindernde Wirkung zu erzielen. Von weniger Theobromin enthaltenden Schokoladen sollte man natürlich mehr Tafeln konsumieren. Das Essen von soviel Schokolade, speziell über eine längere Zeitdauer (chronische Verabreichung), ist aus offensichtlichen Gesundheitsgründen abzulehnen. Der Coffeingehalt von Schokolade, der charakteristische CNS-stimulierende und andere pharmakologische Wirkungen hervorrufen kann, stellt signifikantere Probleme dar (Mumford, G. K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115: 1).
Wenn wir die hustenreizlindernden Dosierungen von Theobromin bei gewöhnlichen Kakaoprodukten (Kakaogetränken und kakaohaltigen Nahrungsmittelprodukten) anwenden wollen, so ist die Situation ähnlich wie im Fall von Schokolade, und zwar basierend auf dem Theobromin- und Coffeingehalt der verschiedenen Kakaoprodukte (Zoumas, B. L., Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate products, in: CAFFEINE, Hgb. Spiller, G., CRC Press, USA, 1997).
Der molekulare Mechanismus der starken hustenreizlindernden Wirkung von Theobromin (die viel besser ist als die hustenreizlindernde Wirkung sowohl von Coffein als auch von Theophyllin) ist nicht bekannt. Wie wir zuvor angemerkt haben, ist diese Wirkung tatsächlich überraschend, da alle anderen Wirkungen von Theobromin hinter jenen der beiden anderen natürlich vorkommenden Xanthinderivate zurückbleiben.
Wir unterstellen, dass mehrere komplexe Wirkungen von Methylxanthinen bei der hustenreizlindernden Wirkung eine Rolle spielen. Die extrem gute hustenreizlindernde Wirksamkeit von Theobromin wird wahrscheinlich von der Tatsache hervorgerufen, dass von den komplexen und mehrstufigen Wirkungen die antagonistische Wirkung des Adenosinrezeptors (hauptsächlich A1) beträchtlich schwächer ist als jene von entweder Theophyllin oder Coffein.
Einige Versuche wurden zu Studien über die Bildung einer Gewöhnung durchgeführt.
Das Ziel dieser Versuche war die Überprüfung, ob die hustenreizlindernde Wirksamkeit von Theobromin nach einer wiederholten (chronischen) Verabreichung des Arzneimittels konstant blieb. Dasselbe Verfahren wie obenstehend beschrieben wurde angewandt. Ausgewählte Hartley-Albinomeerschweinchen wurden 14 Tage lang einmal am Tag mit 32 mg/kg Theobromin behandelt, und zwar als Suspension in 0,1% Methylcellulose (behandelte Gruppe) oder nur mit 0,1% Methylcellulose (Kontrollgruppe). Die hustenreizlindernde Wirkung wurde am Tag 1 - Tag 7 - Tag 14 getestet. Die Anzahl an Hustengeräuschen wurde an den angezeigten Tagen gerade vor und 1 Stunde nach der Behandlung gezählt. Die Kontrollgruppe (n = 12) machte dasselbe Protokoll durch wie die mit Theobromin behandelte Gruppe (n = 13).
Die an die Kontrollwerte angepassten hustenreizlindernden Wirkungen waren am Tag 1, Tag 7 und Tag 14 46,1 ± 2,3%, 54,1 ± 3,4% bzw. 49,0 ± 4,9%. Die hustenreizlindernde Wirksamkeit von Theobromin wurde bei Meerschweinchen nicht durch die Bildung einer Gewöhnung verringert, nicht einmal nach 14 aufeinanderfolgenden Tagen einer Behandlung mit hohen (32 mg/kg) oralen Dosierungen.
Es ist anzumerken, dass beim Menschen relativ hohe tägliche Dosierungen von Theobromin, das eine Woche lang in Form von dunkler Schokolade (6 mg/kg/Tag) zugeführt wurde, weder den Metabolismus von Theobromin noch seine Clearance änderte (Shively, C. A., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37: 415).
In Zusammenhang mit dem Metabolismus von Theobromin wäre auch anzumerken, dass gemäß unserer Versuche 3-Methylxanthin, der Hauptmetabolit von Theobromin, im knappen Dosierungsbereich eine gewisse hustenreizlindernde Wirkung hat. Bei höheren Dosierungen bricht die Dosierungs/Wirksamkeitskurve jedoch ein.
Die mucociliare Clearance, der wichtigste Abwehrmechanismus der Atemwege, wird durch eine chronische Bronchitis beträchtlich beeinträchtigt (Dirksen, H., et al., Eur. J. Respir. Dis. 1987, 71 (Suppl. 153): 145). Patienten mit Bronchitis zählen zu jenen, die am häufigsten hustenreizlindernde Arzneimittel einnehmen. Traditionelle opioide Hustenmittel wie Codein beeinträchtigen nicht nur die Atmungsparameter, sondern üben auch eine unterdrückende Wirkung auf die mucociliare Clearance aus (Melville, G. N., Iravani, J., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1975, 53: 1122). Es ist anzumerken, dass beim Menschen und bei in vitro-Tierversuchen Theophyllin eine beträchtliche, die mucociliare Clearance verbessernde Wirksamkeit aufweist (Wanner, A., Am. J. Med. 1985, 79(Suppl. 6A): 16; Wagner, U., et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298 : 265). Das Ziel unserer Studien war die Untersuchung, ob Theobromin (das im Gegensatz zu Theophyllin eine starke hustenreizlindernde Wirksamkeit hat, die in der Stärke jener von Codein ähnlich ist) die mucociliare Clearance der Atemwege bei Kaninchen beeinflusst. Zur Untersuchung der Wirkung von Theobromin auf die mucociliare Clearance-Aktivität wurde das Verfahren von Achterrath-Tuckerman angepasst (Achterrath-Tuckerman, U., et al., Lung, 1992, 170 : 201). Bromhexin-HCl, ein bekanntes sekretolytisches Mittel, wurde als Referenzsubstanz eingesetzt.
Dieses Modell beinhaltet die Verabreichung einer Suspension von 99mTechneciummarkierten homologen roten Blutkörperchen durch Inhalation. Theobromin und das Referenzmittel Bromhexin wurden 30 Min. vor der Inhalation der markierten roten Blutkörperchen intravenös verabreicht. Nach der letzten Inhalation der zerstäubten Zellsuspension wurde mit einer Gammakamera die Radioaktivität über der geschlossenen Brust für eine Zeitdauer von 60 Min. gemessen. Die Zeit/Wirksamkeitskurven wurden hergestellt und an die gemessenen Punkte angepasst. Der Wert der mucociliaren Clearance wurde in Prozent Eliminierung in einer Zeiteinheit (Stunde) als die Menge an radioaktivem Marker angegeben. Der Anstieg des Werts der mucociliaren Clearance zeigte quantitativ an, ob die mucociliare Aktivität durch die vorangegangene Arzneimittelbehandlung erhöht wurde. Zur statistischen Auswertung wurden die Arzneimittel-behandelten Gruppen unter Anwendung des Student-t-Tests mit der Vehikelbehandelten Gruppe verglichen.
Intravenöses Theobromin verstärkte bei Dosierungen von 2, 4 und 8 mg/kg die mucociliare Clearance in Abhängigkeit von der Dosis. Die höchste injizierte Dosis von Theobromin (8 mg/kg) führte zu einem 60%igen (p < 0,05) Anstieg der Clearance. 20 mg/kg Bromhexin konnten eine ähnliche Clearance hervorrufen.
Theobromin verstärkte bei Kaninchen die mucociliare Clearance-Funktion im hustenreizlindernden Dosierungsbereich, der in unseren zuvor erwähnten Studien aufgestellt wurde, beträchtlich.
Hustenmittel werden im Allgemeinen zur Unterbrechung des schädlichen Reizhustens, der zum Teufelskreis Husten-Reizung-Husten führt, verabreicht.
Es ist zu betonen, dass eine vollständige oder sogar eine zu starke Hemmung des Hustens unerwünscht ist, da dies ebenso den Husten mit Auswurf unterdrückt.
Ein ideales hustenreizlinderndes Arzneimittel würde die Häufigkeit des Hustens verringern und ihn weniger belastend machen, würde allerdings den Hustenreflex unbeeinträchtigt lassen, in anderen Worten, das ideale Hustenmittel kann einen schädlichen Husten hemmen, beeinträchtigt aber einen nützlichen Husten nicht. Zusätzlich besitzt das ideale hustenreizlindernde Mittel eine bronchienerweiternde Wirkung, stimuliert die mucociliaren Clearance-Funktionen und hat keine toxischen Nebenwirkungen.
Theobromin scheint alle obenstehend erwähnten Anforderungen zu erfüllen.
Gemäß unserer Erfindung kann Theobromin vorteilhaft als hustenreizlinderndes Arzneimittel für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen eingesetzt werden. Unter Berücksichtigung seiner sekretolytischen Wirkung könnte es allein oder in Kombinationen vor allem bei der medizinischen Behandlung von Atemwegserkrankungen (Bronchitis, Grippe etc.) nützlich sein.
Basierend auf Obigem bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Theobromin und/oder seiner Salze und/oder seiner Komplexe, wahlweise in Beimischung mit inerten, festen oder flüssigen Trägern, Zusatzstoffen und Hilfsstoffen, zur Herstellung einer zur Erleichterung des Hustensyndroms geeigneten, pharmazeutischen Zusammensetzung.
Zur Herstellung von Theobromin enthaltenden Arzneimitteln oder Paramedikamenten sind verschiedene Zubereitungen geeignet, beispielsweise eine Spritze, ein Saft, ein Dragee, eine Tablette, eine Pastille, ein Zäpfchen, eine Kapsel und Verzögerungsformen all dieser, wie Liposomen. Auf Basis der Absorptionsdaten des Menschen sind die auf Schokolade basierenden Pastillen- und Drageezubereitungen, insbesondere die mit Theobromin angereicherten Schokoladenprodukte und die Liposomen, vielversprechend. Vorzugsweise wird das Theobromin und/oder sein Salz und/oder sein Komplex als Bestandteil von Kakaopulver, Instantkakao oder Schokolade für die Herstellung einer zur teilweisen oder vollständigen Erleichterung des Hustensyndroms geeigneten, pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Die aufgelisteten erfindungsgemäßen Zubereitungen werden unter Anwendung von herkömmlichen pharmazeutischen und die Ernährung betreffenden Techniken hergestellt. Der Theobromingehalt der Arzneimittelzubereitungen beträgt zur Anwendung unserer Erfindung 0,1-99,9 Gew.-%, vorzugsweise 1-30 Gew.-%. In Abhängigkeit vom Alter der Patienten und vom Verabreichungsweg beträgt die tägliche Dosierung 10-3000 mg.
Die Erfindung wird unterstützt durch die folgenden Beispiele von Zubereitungen, ohne die Verwendung von Theobromin als hustenreizlinderndes Mittel auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1. Tablette:

Theobromin 500 g
Maisstärke 130 g
Calciumphosphat 209 g
Magnesiumstearat 1,0 g
840 g
Die vermischten Verbindungen werden mittels an sich bekannter Verfahren granuliert, 1000 Stück Tabletten von 840 mg werden gepresst, wobei jede Tablette 500 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 2. Depotdragees:

Theobromin 450 g
Carboxymethylcellulose 300 g
Stearinsäure 20 g
Celluloseacetatphthalat 30 g
800 g
Der Wirkstoff, die Carboxymethylcellulose und die Stearinsäure, werden vermischt und mit einer Lösung von Celluloseacetatphthalat in 200 cm³ Ethylacetat-Ethanol granuliert, und Tabletten von 800 mg werden gepresst, die mit einer wässrigen, zuckerhaltigen, 5%igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung überzogen werden, und zwar mittels eines an sich bekannten Verfahrens. Alle Dragees enthalten 450 mg Wirkstoff.

Beispiel 3. Kapsel:

Theobromin 350 g
Polyvinylpyrrolidon 200 g
Talkum 60 g
Magnesiumstearat 60 g
Natriumstärkeglycolat 100 2
770 g
Alle Bestandteile werden vermischt und mittels eines an sich bekannten Verfahrens granuliert. 1000 Kapseln werden mit diesem Granulat befüllt, wobei Kapseln erhalten werden, die 350 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 4. Zäpfchen:

Theobromin 50 g
Adeps solidus 150 2
200 g
Adeps solidus wird geschmolzen, und der Wirkstoff wird eingerührt. Diese Suspension wird in 100 Stück gekühlte Zäpfchenformen gegossen, wobei Zäpfchen erhalten werden, die 500 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 5. Saft:

Theobromin 25 g
Carboxymethylcellulose 1 g
Saccharose 30 g
Aromastoff 0,1 g
Farbstoff 0,01 g
Konservierungsmittel 0,01 g
destilliertes Wasser ad 100 g
40 g destilliertes Wasser und die Saccharose werden gekocht. Nach der Abkühlung werden der Aromastoff, der Farbstoff und das suspendierte Theobromin in aufgequollener Carboxymethylcellulose (10 cm³ destilliertes Wasser + 1 g Carboxymethylcellulose) vermischt und wird der Saft mit destilliertem Wasser auf 100 g aufgefüllt. 1 g dieses Safts enthält 250 mg Wirkstoff.

Beispiel 6. Schokoladenpastille:

Theobromin ungefähr 50 g
Kakaopulver 20 g
Saccharose 20 g
Milchpulver 5 g
Ethylvanillin 0,01 g
Kakaobutter ad 250 g
Der Wirkstoff wird bemessen, wobei der Theobromingehalt des Kakaopulvers in Betracht gezogen wird, um 50 g Iheobromin pro 250 g Schokoladenzusammensetzung zu erhalten. 150 g Kakaobutter werden gerade über dem Schmelzpunkt geschmolzen, und das Kakaopulver, die Saccharose, das Milchpulver, das Ethylvanillin und der Wirkstoff werden dazugemischt. Diese Suspension wird mit geschmolzener Kakaobutter auf 250 g aufgefüllt. Diese Mischung wird in gekühlte Formen gegossen. 100 Schokoladenpastillen werden erhalten, wobei jede einzelne 500 mg Theobromin enthält.

Beispiel 7. Liposom:

Theobrominsalicylat 15 g
Phospholipon 90H 30 g
Ethylalkohol 22,5 g
gereinigtes Wasser, USP 82,5 g
Die Bestandteile wurden entsprechend dem Zubereitungsvorgang kombiniert. Die Temperatur der Lipidphase wird auf die Übergangstemperatur des Phospholipids angehoben, und bei gleicher Temperatur wird Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird bei 45ºC 20 Minuten lang mit ungefähr 50 U/min gerührt, Wärme wird abgezogen, und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Zubereitung 25ºC erreicht.

Claims

1. Verwendung von Theobromin und/oder seiner Salze und/oder seiner Komplexe, wahlweise in Beimischung mit inerten, festen oder flüssigen Trägern, Zusatzstoffen und Hilfsstoffen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Husten.

2. Verwendung von Theobromin und/oder seiner Salze und/oder seiner Komplexe, wahlweise mit inerten, festen oder flüssigen Trägern, Zusatzstoffen und Hilfsstoffen nach Anspruch 1, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Husten in Form einer Spritze, eines Safts, eines Dragees, einer Tablette, einer Pastille, eines Zäpfchens, einer Kapsel und einer Verzögerungsform von ihnen, vorzugsweise in Form eines Liposoms.