SK284307B6 - Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu - Google Patents
Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284307B6 SK284307B6 SK1436-2001A SK14362001A SK284307B6 SK 284307 B6 SK284307 B6 SK 284307B6 SK 14362001 A SK14362001 A SK 14362001A SK 284307 B6 SK284307 B6 SK 284307B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenoxymethylpenicillin
- benzatin
- solution
- acetone
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu pridávaním vodného roztoku benzatín - diacetátu k acetónovému alebo vodnoacetónovému roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu. Takto pripravená benzatínová soľ fenoxymetylpenicilínu sa vyznačuje vysokou kvalitou a je vhodná na formuláciu liečivých prípravkov s obsahom penicilínu V.ŕ
Description
Technické riešenie sa týka spôsobu výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu z voľnej kyseliny penicilínu V a benzatín diacetátu z vodnoacetónoveho roztoku, čím sa zabezpečí vhodná, dobre separovateľná forma substancie na formuláciu liečivých prípravkov vo farmaceutickom priemysle, vhodných na humánne ako aj veterinárne použitie.
Doterajší stav techniky
Benzatín fenoxymetylpenicilín je málo rozpustná soľ penicilínu V (fenoxymetylpenicilínu), vhodná najmä na formuláciu antibiotických práškov na prípravu perorálnych suspenzií, jednoducho nazvaných suché sirupy, ktoré sa široko používajú v liečbe infekčných ochorení, najmä v detskom lekárstve. Doterajšie spôsoby výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu zvyčajne vychádzajú z draselnej soli fenoxymetylpenicilínu a benzatín diacetátu, ako východiskových surovín. Roztoky týchto látok, zvyčajne vo vodnom alebo vodnoetanolickom roztoku sa vzájomne zmiešajú, čím vykryštalizuje benzatinová soľ fenoxymetylpenicilínu. Napr. A 0-203 864 opisuje prípravu tejto soli tak, že sa za teploty 45 až 50 °C pripraví vodný roztok N,N-dibenzyletyléndiamíndiacetátu, pri 35 až 40 °C roztok draselnej soli fenoxymetylpenicilínu a tieto roztoky sa súbežne pomaly pridávajú do zohriateho prostredia tvoreného zmesou etanolu a vody v pomere 6 : 1 až 1 : 1. Takto pripravený produkt po odseparovaní, vysušení a presitovaní je síce vhodný na prípravu suchých sirupov, kde sa vyžadujú striktne častice produktu menšie ako 100 pm, výhodne 10 až 60 pm, ale takýto produkt je pomerne zle separovateľný, a pri sušení sa zlepuje do tvrdých hrudiek, ktoré sa nalepujú na steny sušiaceho zariadenia a je nutné ich mlieť a sitovať. Tieto negatívne technologické a reologické vlastnosti produktu značne závisia od veľkosti kryštálov a preto je snaha pripraviť čo najväčšie, pravidelne formované kryštály produktu, čo sa pri veľmi nízkej rozpustnosti benzatín fenoxymetylpenicilínu v bežných rozpúšťadlách nedarí celkom dobre zrealizovať. Niektoré patenty tento problém riešia použitím polárnych organických rozpúšťadiel, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, či dimetylacetamid, v ktorých je benzatín fenoxymetylpenicilín lepšie rozpustný a postupnou kryštalizáciou sa dosiahne lepšie separovateľný veľký kryštál produktu, (napr. franc. Patent 1 519 516, brit: Patent 757 904 a čsl. aut. osvedčenie 150 028). Nevýhodou postupov podľa uvedených patentov je vyššia cena uvedených rozpúšťadiel, ich náročná regenerácia vzhľadom na ich vysokú teplotu varu, ako aj problematické odstránenie rezíduí týchto rozpúšťadiel z produktu vzhľadom na ich malú prchavosť.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky do značnej miery odstraňuje poznatok, že benzatín fenoxymetylpenicilín možno pripraviť v kryštalickom, dobre separovateľnom a ľahko sa sušiacom stave, postupom, ktorý sa vyznačuje tým, že sa k acetónovému alebo vodnoacetónovemu roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu pri teplote 0 až 45 °C pomaly pridáva vodný roztok benzatín diacetátu. Acetónový roztok voľnej kyseliny môže obsahovať 0 až 40 % objemových vody a 5 až 35 % hmotnostných voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu. Vodnoacetónový roztok voľnej kyseliny fenoxy metylpenicilínu sa pripraví napríklad rozpustením tejto voľnej kyseliny v predtým pripravenej zmesi acetón - voda obsahujúcej výhodne 10 % objemových vody a 90 % objemových acetónu. Počas pridávania vodného roztoku benzatín diacetátu s koncentráciou 5 až 15 % hmotnostných, výhodne 10 % hmotnostných k miešanému vodno-acetónovému roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu sa môže táto reakčná zmes mierne zohriať, výhodne na 30 až 35 °C, čím sa dosiahne tvorba hrubých doštičkovitých ľahko separovateľných kryštálov. Na podporu a urýchlenie procesu kryštalizácie možno ako kryštalizačné zárodky na začiatku pridávania vodného roztoku benzatín diacetátu do reakčnej zmesi pridať 0,5 až 5 % hmotnostných benzatín fenoxymetylpenicilínu vztiahnuté k hmotnosti voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu. Po odseparovaní produktu od materských lúhov je vhodné produkt prekryť vhodným čistým rozpúšťadlom s cieľom odstrániť zvyšky kyseliny octovej, ktorá vzniká ako vedľajší produkt reakcie, prípadne pred separáciou produktu kyslosť reakčnej zmesi spôsobenej kyselinou octovou otupiť pridaním vhodného pufra, napr. koncentrovaného alkalického roztoku octanu draselného. Takto pripravený produkt sa pri sušení nezlepuje, netvorí tvrdé hrudky a po prípadnom presitovaní je priamo vhodný na prípravu liekov, prípadne sa veľkosť kryštálov zmenši vhodným mletím, pokiaľ sa vyžaduje kvalita mikrofine, teda veľmi jemný kryštál s veľkosťou častíc pod 20 pm. Uvedené príklady uvedené riešenie dokumentujú, ale nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V 1000 ml acetónu rozpustíme 120 g voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu, pridáme k tomuto roztoku ešte 100 ml vody a zmes vyhrejeme na 32 °C. Zvlášť rozpustíme v 450 ml vody 62,5 g benzatín diacetátu a tento roztok pomaly prikvapkávame do vyhriatej zmesi s voľnou kyselinou fenoxymetylpenicilínu takou rýchlosťou, aby celkový čas pridávania roztoku benzatín diacetátu bol 4 hodiny. Po jeho pridaní zmes ochladíme na 5 až 8 °C. Vychladenú zmes odseparujeme na sklenenej frite a premyjeme priamo na filtri 500 ml zmesi acetón-voda (1 : 1) a 300 ml čistého acetónu. Produkt vysušíme vo vákuovej sušiarni, čím získame 154 g benzatín fenoxymetylpenicilínu vo forme bieleho kryštalického prášku, čo je 92,6 % výťažnosť, s obsahom vody 6,3 %, obsahom účinnej látky 99,5 % (po prepočítaní na bezvodú látku) a obsahom rozkladných produktov 0,35 %. Pripravená substancia vyhovuje všetkým požadovaným parametrom a kvalitou USP-XXIV.
Príklad 2
V 1000 ml acetónu rozpustíme 120 g voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu, pridáme k tomuto roztoku ešte 100 ml vody a zmes vyhrejeme na 32 °C. Zvlášť rozpustime v 450 ml vody 62,5 g benzatín diacetátu a tento roztok pomaly prikvapkávame do vyhriatej zmesi s voľnou kyselinou fenoxymetylpenicilínu takou rýchlosťou, aby celkový čas pridávania roztoku benzatíndiacetátu bol 4 hodiny. Po pridaní cca 5 % objemu (25 ml z celého množstva celého objemu roztoku benzatín diacetátu), pridávanie tohto roztoku prerušíme a ku reakčnej zmesi pridáme 5 g benzatín penicilínu V, pripraveného podľa príkladu 1 a po jeho dôkladnom rozmiešaní v reakčnej zmesi pokračujeme v pridávaní pripraveného roztoku benzatín diacetátu.
Po pridaní celého množstva benzatín diacetátu zmes ochladíme na 5 až 8 °C. Vychladenú zmes odseparujeme na sklenenej frite a premyjeme priamo na filtri 500 ml zmesi acetón-voda (1 : 1) a 300 ml čistého acetónu. Produkt vysušíme vo vákuovej sušiarni, čím získame 159 g benzatín fenoxymctylpcnicilinu vo forme bieleho kryštalického prášku, čo je 92,7 % výťažnosť, s obsahom vody 6,2 %, obsahom účinnej látky 99,6 % (po prepočítaní na bezvodú látku) a obsahom rozkladných produktov 0,34 %. Pripravená substancia vyhovuje všetkým požadovaným parametrom a kvalitou USP-XXIV.
Priemyselná využiteľnosť
Substancia benzatín fenoxymetylpenicilínu pripravená podľa tohto vynálezu má využiteľnosť vo farmaceutickom priemysle na výrobu perorálnych liekových foriem, najmä na výrobu antibiotických práškov na prípravu perorálnych suspenzií.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby ľahko separovateľnej, kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu, vyznačujúci sa tým, že sa k acetónovému alebo vodnoacetónovemu roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu pri teplote 0 až 45 °C po častiach pridáva vodný roztok benzatín diacetátu.
- 2. Spôsob výroby benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije vodnoacetónový roztok voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu, ktorý vznikne rozpustením voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu v zmesi obsahujúcej 90 % objemových acetónu a 10 % objemových vody.
- 3. Spôsob výroby benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že teplota reakčnej zmesi sa udržiava na 30 až 35 °C.
- 4. Spôsob výroby benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa k reakčnej zmesi pred pridaním vodného roztoku benzatín diacetátu pridá ako kryštalizačné zárodky 0,5 až 5 % hmotnostných benzatín fenoxymetylpenicilínu vztiahnuté na hmotnosť voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu.
- 5. Spôsob výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa k acetónovému roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu pridáva roztok obsahujúci 12 %-hmotnostných benzatín diacetátu vo vode.
- 6. Spôsob výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsah rozpustenej voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu je 10 % hmotnostných, počítané na hmotnosť zmesi acetón - voda.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14362001A3 SK14362001A3 (sk) | 2003-05-02 |
SK284307B6 true SK284307B6 (sk) | 2005-01-03 |
Family
ID=27800949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK284307B6 (sk) |
-
2001
- 2001-10-09 SK SK1436-2001A patent/SK284307B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK14362001A3 (sk) | 2003-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU714735B2 (en) | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same | |
JP2009197020A (ja) | 薬剤組成物 | |
JPH02191255A (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
US20080070949A1 (en) | Polymorphs of rimonabant | |
WO2017140074A1 (zh) | 盐酸头孢甲肟新晶型及制剂 | |
DE2500386A1 (de) | 7-eckige klammer auf d-alpha-amino- alpha-(p-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klammer zu-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem.4.carbonsaeure-1,2-propylen-glykolat, verfahren zur herstellung und arzneimittel | |
CN109824700B (zh) | 一种头孢替坦二钠的制备方法 | |
SK284307B6 (sk) | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu | |
CN107286183B (zh) | 一种头孢克肟的精制方法 | |
JP7012725B2 (ja) | アセチルサリチル酸リジン・グリシン粒子の改良された合成 | |
JP7346485B2 (ja) | 結晶性β-ラクタマーゼ阻害剤 | |
EP2503990B1 (en) | Process for the preparation of gadobenate dimeglumine complex in a solid form | |
WO2017140073A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂 | |
AU760934B2 (en) | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin | |
CN105315300B (zh) | 一种头孢西丁钠、其制备方法及用途 | |
JP2021059609A (ja) | スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩基の調合 | |
CN113683607B (zh) | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 | |
US20020137926A1 (en) | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin | |
CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
CN116251065B (zh) | Aptm可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法 | |
CA2840814A1 (en) | Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation | |
KR100910709B1 (ko) | 라베프라졸 나트륨염 무정형의 개선된 제조방법 | |
CZ20004445A3 (cs) | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu | |
CN106431943A (zh) | 一种盐酸安非他酮结晶的制备方法 | |
CN118420644A (zh) | 一种舒他西林的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121009 |