SK284305B6 - Liečivo na liečbu obezity - Google Patents

Abstract

Použitie amidosíranu 2,3:4,5-bis-O-(1-metyletylidén)-beta-D- fruktopyranózy s generickým označením topiramat na výrobu liečiva na liečenie obezity.ŕ

Description

Vynález sa týka novej lekárskej indikácie amidosíranu 2,3:4,5-bis-O-(l-metyletylidén)-P-D-fruktopyranózy s generickým označením topiramat.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny vzorca (I)

sú štruktúrne nové zlúčeniny s antiepileptickými účinkami, ktoré pri pokusoch na zvieratách majú vysoko antikonvulzívne účinky (Maryanoff B. E., Nortey S. O., Gardocki J. F., Shank R. P., a Dodgson S. P., J. Med. Chem. 30, 880887, 1987; Maryanoff B:E., Costanzo M. J., Shank R. P., Schupsky J. J., Ortegon M. E., a Vaught J. L., Bioorganic & Medicinal. Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey D. F. a Maryanoff B. E., J. Org. Chem., 1955). Tieto zlúčeniny sú zahrnuté v US patente č. 4,513,006. Jedna z týchto zlúčenín, amidosiran 2,3:4,5-bis-O-(l-metyletylidén)-(J-D-fruktopyranózy je známa ako topiramat, ktorý sa v klinických skúškach ukázal ako účinný pri adjuvantnej terapii epilepsie človeka, alebo v monoterapii pri liečbe jednoduchého alebo komplexu parciálnych záchvatov a sekundárne generalizovaných záchvatov (Faught E., Wilder B. J., Ramsay R. E., Reife R. A, Kramer L. D., Pledger G. W., Karim R. M. et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; Sachdeo S.K., Sachdeo R. C, Rcifc R.A., Lim P. a Pledger G , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), aje v bežnej distribúcii na liečbu jednoduchého alebo komplexu parciálnych epileptických záchvatov spoločne alebo bez sekundárnych generalizovaných záchvatov, vo Veľkej Británii, Fínsku, Spojených štátoch amerických a v Švédsku a v mnohých krajinách sveta sú podané prihlášky na účelyjeho schválenia regulačnými orgánmi.

V prvých štúdiách bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I) majú antikonvulzivnu aktivitu v klasickom maximálnom elektrošokovom záchvatovom (MES) teste na myšiach (Shank R. P., Gardocki J. F., Vaught J. L., Davis C. B., Schupsky J. J., Raffa R. B. , Dodgson S. J., Nortey S. O., Maryanoff B. E., Epilepsia 35 450-460, 1994). V následných štúdiách bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I) sú tiež vysoko účinné pri MES teste na potkanoch. V posledných rokoch sa zistilo, že topiramat účinne obmedzuje záchvaty pri niekoľkých modeloch epilepsie na hlodavcoch (Nakamura J., Tamura S., Kanda T., Ishii A., Ishihara K., Serikava T., Yamada J., a Sasa M., Eur.J.Pharmacol., 254 83-89, 1994), a na modeli vyvolanej epilepsie (Wauquier A. a Zhou S., Epilepsy Res. 24, 73-77, 1966)).

V súčasných preklinických štúdiách s topiramatom boli nájdené dosiaľ neodhalené farmakologické vlastnosti, z ktorých vyplynulo, že topiramat by mal byť účinný pri liečbe niektorých ďalších chorôb. Jednou z týchto chorôb je obezita.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie topiramatu na výrobu liečiva na liečenie obezity.

Na základe vykonaných štúdií sa predpokladá, že nielen topiramat, ale aj ďalšie zlúčeniny vzorca (I)

v ktorom

X znamená CH₂ alebo kyslík;

R¹ znamená vodík alebo alkylovú skupinu; a

R², R³, R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú vodík alebo nižšiu alkoxyskupinu, a keď X znamená kyslík, môžu R² a R³ a/alebo R⁴ a R⁵ spoločne znamenať metyléndioxyskupinu nasledujúceho vzorca (II):

r‘ ^oc /v v ktorom

R⁶ a R⁷ majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú vodík, nižšiu alkylovú skupinu, alebo znamenajú alkylové skupiny, ktoré sa spoja a vytvoria cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh;

budú vhodné na liečbu obezity.

Podrobný opis výhodných rozpracovaní

Amidosírany podľa vynálezu majú nasledujúci vzorec (I):

v ktorom

X znamená CH₂ alebo kyslík;

R¹ znamená vodík alebo alkylovú skupinu; a

R², R³, R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú vodík alebo nižšiu alkoxyskupinu, a keď X znamená kyslík, môžu R² a R³ a/alebo R⁴ a R⁵ spoločne znamenať metyléndioxyskupinu nasledujúceho vzorca (II):

v ktorom

R⁶ a R⁷ majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú vodík, nižšiu alkylovú skupinu alebo znamenajú alkylové skupiny, ktoré sa spoja a vytvoria cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh.

R¹ osobitne znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová a izopropylová skupina. Alkylová skupina v tomto opise zahŕňa alkylový reťazec s priamym a rozvetveným reťazcom. Alkylové skupiny v substituentoch R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú približne 1 až 3 atómy uhlíka a zahŕňajú metylovú, etylovú, izopropylovú a propylovú skupinu.

Osobitná skupina zlúčenín vzorca (I) je skupina, v ktorej X znamená kyslík a obidva R² a R³, a R⁴ a R⁵ spoločne znamenajú metyléndioxyskupiny vzorca (II), v ktorých R⁶ a R' obidva znamenajú vodík, obidva znamenajú alkylové skupiny, alebo sa spoja za vzniku spiro-cyklopentylového alebo cyklo-hexylového kruhu, najmä keď R⁶ a R⁷ obidva znamenajú alkylové skupiny ako sú metylové skupiny. Druhou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých X znamená CH₂ a R⁴ a R⁵ sa spoja za vzniku benzénového kruhu. Treťou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých R² a R³ znamenajú vodík.

Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripravovať nasledujúcimi spôsobmi.

a) Reakciou alkoholu vzorca RCH₂OH s chlóramidosíranom vzorca C1SO₂NH₂ alebo CISOjNHR¹, v prítomnosti bázy ako je a-butoxid draselný alebo hydrid sodný, pri teplote asi -20 °C až +25 °C a v rozpúšťadle ako je toluén, THF alebo dimetylformamid, kde R znamená skupinu nasledujúceho vzorca (III):

b) Reakciou alkoholu vzorca RCH₂OH so sulfurylchloridom vzorca SO₂C1₂ v prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -40 °C až 25 °C v rozpúšťadle ako je dietyléter alebo metylénchlorid za tvorby chlórsulfátu vzorca RCH₂OSO₂C1.

Chlórsulfát vzorca RCH₂OSO₂C1 sa potom môže nechať reagovať s amínom vzorca R’NHj pri teplote asi 40 °C až 25 °C v rozpúšťadle ako je metylénchlorid alebo acetonitril za tvorby zlúčeniny vzorca (I). Reakčné podmienky pre spôsob b) sú tiež opísané v práci Tsuchiya T. et al., Tet.Letters, č.36, str.3365 až 3368 (1978).

c) Reakciou chlórsulfátu RCH₂OSO₂C1 s azidom kovu ako je azid sodný, v rozpúšťadle ako je metylénchlorid alebo acetonitril, za vzniku azidosulfátu vzorca RCH₂OSO₂N₃ spôsobom opísaným v práci Hedayatullah M., Tet.Lett., str.2455-2458 (1975). Tento azidosulfát sa potom redukuje na zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R¹ znamená vodík, katalytickou hydrogenáciou napríklad pri použití vzácneho kovu a H₂ alebo zahrievaním s kovovou meďou v rozpúšťadle ako je metanol.

Východiskové zložky vzorca RCH₂OH je možné získať komerčným spôsobom a/alebo spôsobmi známymi v odbore. Napríklad východiskové zložky vzorca RCH₂OH, kde obidva R₂ a R₃, R4 a R₅ majú rovnaký význam podľa vzorca (II) je možné získať spôsobom uvedeným v práci Brady R. F., Carbohydrate Research, Vol.14, str.35 až 40 (1970) alebo reakciou trimetylsilylenoléteru ketónu alebo aldehydu R⁶COR⁷ s fruktózou pri teplote asi 25 °C v rozpúšťadle ako je halogenouhľovodík, napríklad metylénchlorid, v prítomnosti protickej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, alebo Lewisovej kyseliny ako je chlorid zinočnatý. Reakcia pomocou trimetylsilylenoléteru je opísaná v práci Larson G.L. et al., J. Org. Chem., Vol.38, č. 22, str.3935 (1973).

Ďalej, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorca RCOOH a RCHO je možné redukovat na zlúčeniny vzorca RCH₂OH štandardnými redukčnými spôsobmi, napríklad reakciou s lítiumalumíniumhydridom, hydrogenboritanom sodným alebo komplexom borán-THF v inertnom organickom rozpúšťadle ako je diglyme, THF alebo toluén, pri teplote od asi 0 °C do 100 °C spôsobom, aký je uvedený napríklad v práci House H. O, „Modem Synthetic Reactions“, 2. vydanie, str.45 až 144 (1972).

Zlúčeniny vzorca (I) je možné tiež pripraviť spôsobom uvedeným v US patente č.4,513,006, ktorý je včlenený do tohto textu odkazom.

Zlúčeniny vzorca (I) zahŕňajú rôzne jednotlivé izoméry a rovnako ich racemáty, napríklad spojenie v polohách alfa a beta, t. j. polohy substituentov R², R³, R⁴ a R⁵ nad alebo pod rovinou nákresu na 6-člennom kruhu. Výhodne sú atómy kyslíka metyléndioxyskupiny (II) pripojené k rovnakej strane 6-členného kruhu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Aktivita zlúčenín vzorca pri liečbe obezity bola po prvýkrát zaznamenaná v niekoľkých dlhodobých (tri mesiace až dva roky) preklinických štúdiách. Topiramat vyvolal významné zníženie prírastku hmotnosti alebo úbytok hmotnosti hlodavcov a psov v dávkach tak nízkych ako je 10 mg/kg p.o. Analýza spotreby krmiva v týchto štúdiách ukazuje, že účinok topiramatu na telesnú hmotnosť primáme spočíva v znížení metabolickej účinnosti ako v znížení spotreby krmiva. V klinických štúdiách, v ktorých bol topiramat podávaný pacientom trpiacim epilepsiou, bol úbytok telesnej hmotnosti štatisticky významný nežiaduci účinok.

Na liečbu obezity sa zlúčenina vzorca (I) môže aplikovať v dennej dávke v rozmedzí od asi 50 až 200 mg, podávaná zvyčajne u priemerného dospelého človeka v dvoch rozdelených dávkach. Jednotková dávka obsahuje asi 25 až 100 mg aktívnej zložky.

Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa jedna alebo viac sulfamátových zlúčenín vzorca (I) dôkladne premieša s farmaceutickým nosičom obvyklými farmaceutickými spôsobmi miešania, kde nosič môže mať rôzny charakter v závislosti od liekovej formy požadovanej na podávanie, napríklad na podanie orálne, formou čapíkov, alebo parenterálne. Pri príprave prípravkov v orálnej dávkovej forme je možné použiť akékoľvek obvyklé farmaceutické médium. Pri tekutých orálnych prípravkoch, ako sú napríklad suspenzie, tinktúry a roztoky, vhodné nosiče a prísady zahŕňajú vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky ovplyvňujúce chuť a vôňu, konzervačné prostriedky, farbivá a podobne; pri pevných orálnych prípravkoch, ako sú napríklad prášky, tobolky a tablety, vhodné nosiče a prísady zahŕňajú škroby, cukry, riedidlá, granulačne prostriedky, klzné látky, spojivá, prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť a podobne. Z dôvodov ľahkého podávania sú najvýhodnejšou orálnou jednodávkovou formou tablety a tobolky, v ktorých sa pochopiteľne používajú pevné farmaceutické nosiče. Keď je to žiaduce, môžu byť tablety potiahnuté cukrovým alebo enterosolventným povlakom obvyklými spôsobmi. Čapíky sa pripravujú pri použití kakaového masla ako nosiča. Pri parenterálnych prípravkoch je nosičom zvyčajne sterilná voda, hoci tieto prípravky môžu tiež obsahovať ďalšie prísady, napríklad prostriedky podporujúce rozpustnosť alebo konzervačné prostriedky. Tiež je možné pripraviť injekčné suspenzie, a to pomocou vhodných tekutých nosičov, suspenzačných prostriedkov a podobne. Zvyčajne je topiramat na orálne podanie dostupný v tabletách kruhového tvaru obsahujúcich 25 mg, 100 mg alebo 200 mg účinnej zložky. Tableta obsahuje nasledujúce pomocné zložky: hydrát laktózy, preželatinizovaný škrob, mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ glykolátu škrobu, stearan horečnatý, prečistenú vodu, kamaubský vosk, hydroxypropylmetylcelulózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol, syntetický oxid železa a polysorbát 80.

Tieto farmaceutické prípravky obsahujú v dávkovej jednotke, napríklad v tablete, tobolke, prášku pre injekciu, čajovej lyžičke, čapíku a podobne od asi 25 do asi 200 mg účinnej zložky.

Claims (1)

1. Použitie amídosíranu 2,3:4,5-bís-O-(l-metyletylidén)-P-D-fruktopyranózy na výrobu liečiva na liečenie obezity.