SK283632B6 - Pharmaceutical compositions comprising modafinil with defined particle size - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising modafinil with defined particle size Download PDF

Info

Publication number
SK283632B6
SK283632B6 SK445-97A SK44597A SK283632B6 SK 283632 B6 SK283632 B6 SK 283632B6 SK 44597 A SK44597 A SK 44597A SK 283632 B6 SK283632 B6 SK 283632B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
particles
modafinil
microns
diameter
particle size
Prior art date
Application number
SK445-97A
Other languages
Slovak (sk)
Other versions
SK44597A3 (en
Inventor
Peter E. Grebow
Vincent Corvari
David Stong
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23240954&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283632(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of SK44597A3 publication Critical patent/SK44597A3/en
Publication of SK283632B6 publication Critical patent/SK283632B6/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Packaging For Recording Disks (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Slot Machines And Peripheral Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pharmaceutical compositions comprising modafinil in the form of defined particle size of 2 to 60 micrometers, for production of pharmaceutical composition for modification of somnolic state of mammals, comprising administration of 50 to 700 milligrams of said modafinil particles to such mammal.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka derivátu acetamidu, modafinilu. Modafínil (C15H15NO2S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid aje tiež známy ako 2-[(difenylmetyl)sulfmyl]acetamid.The present invention relates to an acetamide derivative, modafinil. Modafinil (C 15 H 15 NO 2 S) is 2- (benzhydrylsulfinyl) acetamide and is also known as 2 - [(diphenylmethyl) sulfinyl] acetamide.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Modafínil sa opisuje ako preparát majúci „neuropsychofarmakologické účinky charakterizované prítomnosťou vzrušenia s hyperaktivitou a hypermobilitou a tiež absenciou stereotypie (s výnimkou veľkých dávok) a zvyšovaním účinkov apomorfínu a amfetamínu“ (Patent USA 4 177 290; ďalej „patent '290“, ktorý je tam uvedený ako odkaz). Jednorazové podanie modafinilu spôsobuje zvýšenú pohybovú aktivitu u opíc (Duteil a kol., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). Neuropsychofarmakologický profil modafinilu sa líši od profilu amfetamínu (Saletu a kol. Int. J. Clin, Pharm. Res 9: 183 (1989)). Predpokladá sa, že modafrnil pôsobí na centrálny postsynaptický alfal-adrenergický receptor bez účasti dopamínergického systému (Duteil a kol., pozri skôr). Modafínil sa úspešne testoval na ľuďoch na liečbu idiopatickej hypersomnie a narkolepsie (Bastuji a ko.„ Prog. Neuro-Psych. Biol, Psych. 12: 695 (1988)).Modafinil is described as having a "neuropsychopharmacological effect characterized by the presence of excitement with hyperactivity and hypermobility, as well as the absence of stereotyping (except at large doses) and an increase in the effects of apomorphine and amphetamine" (U.S. Patent 4,177,290; link). Single administration of modafinil causes increased physical activity in monkeys (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). The neuropsychopharmacological profile of modafinil differs from that of amphetamine (Saletu et al. Int. J. Clin, Pharm. Res 9: 183 (1989)). Modafrnil is believed to act on the central postsynaptic alpha-adrenergic receptor without the involvement of the dopaminergic system (Duteil et al., Supra). Modafinil has been successfully tested in humans for the treatment of idiopathic hypersomnia and narcolepsy (Bastuji et al. "Prog. Neuro-Psych. Biol, Psych. 12: 695 (1988)).

Narkolepsia je chronická porucha charakteristická občasnými spánkovými atakmi, neustálou a nadmernou ospalosťou cez deň a abnormálnymi prejavmi rýchleho pohybu očí (rapid eye movement, „REM“), ako sú REM periódy na začiatku spánku, kataplexia, spánková paralýza a hypnagogické halucinácie alebo oboje (Assoc. of Sleep Disorders Centers (Združenie centier pre poruchy spánku), Sleep 2 : 1 (1979)). Väčšina pacientov s narkolepsiou má tiež prerušovaný nočný spánok (Montplaisir, in: Narcolepsy, red. Guilleminault a kol., Spectrum Pub., New York, s. 43 - 56). Patologická somnolencia, spôsobená narkolepsiou alebo inými príčinami, obmedzuje výkonnosť a je potenciálne nebezpečná. Popri narkolepsii sú inými príčinami patologickej somnolencie chronická strata spánku (Carskadon a kol., Sleep, 5 : 573 (1982); Carskadon a kol., Psychophysiology, 18: 107 (1981)); spánková apnea (Kryger a kol., Principles and Practice of Sleep Medicíne (Princípy a prax spánkovej medicíny), W. B. Saunders Co., Philadelphia, P A (1989)); a iné poruchy spánku (Medzinárodná klasifikácia porúch spánku, diagnostická a kódovacia príručka, Američan Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)). Patologická somnolencia, či kvôli narkolepsii alebo z iných pričiň, spôsobuje neovládateľné záchvaty spánku, zníženú pozornosť a poruchy vo výkonnosti. Dôsledkom sú s tým súvisiace dopravné nehody a pracovné úrazy (Mitier a kol., Sleep 11: 100 (1988)). Terapeutický preparát, ktorý znižuje alebo eliminuje patologickú somnolenciu by mal veľký význam nielen pre jednotlivých pacientov, ale aj pre zdravie a bezpečnosť verejnosti. Opísané sú aj iné použitia modafinilu. V patente USA 5 180 745 sa opisuje použitie modafinilu pre jeho neuroprotektívny účinok u ľudí a zvlášť na liečbu Parkinsonovej choroby. Ľavotočivá forma modafinilu, t. j. (-)benzhydrylsulfinylacetamid môže mať potenciálne priaznivé účinky pri liečbe depresie, hypersomnie a Alzheimerovej choroby (patent USA 4 927 855). Európska publikovaná prihláška 547952 (zverejnená 23. júna 1993) opisuje použitie modafinilu ako antiischemickej látky. Európska publikovaná prihláška 594507 (zverejnená 27. apríla 1994) opisuje použitie modafinilu na liečenie inkontinencie moču.Narcolepsy is a chronic disorder characterized by intermittent sleep attacks, constant and excessive daytime sleepiness, and abnormal signs of rapid eye movement (REM) such as REM early onset, cataplexy, sleep paralysis, and hypnagogic hallucinations or both (Assoc of Sleep Disorders Centers, Sleep 2: 1 (1979)). Most narcolepsy patients also have intermittent nighttime sleep (Montplaisir, in: Narcolepsy, ed. Guilleminault et al., Spectrum Pub., New York, pp. 43-56). Pathological somnolence, caused by narcolepsy or other causes, limits performance and is potentially dangerous. In addition to narcolepsy, other causes of pathological somnolence are chronic sleep loss (Carskadon et al., Sleep, 5: 573 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18: 107 (1981)); sleep apnea (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)); and other sleep disorders (International Classification of Sleep Disorders, Diagnostic and Coding Guide, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)). Pathological somnolence, whether due to narcolepsy or from other causes, causes uncontrollable sleep seizures, decreased attention and impaired performance. This results in traffic accidents and occupational accidents (Mitier et al., Sleep 11: 100 (1988)). A therapeutic agent that reduces or eliminates pathological somnolence would be of great importance not only to individual patients, but also to public health and safety. Other uses of modafinil have also been described. U.S. Patent No. 5,180,745 discloses the use of modafinil for its neuroprotective effect in humans, and in particular for the treatment of Parkinson's disease. The levorotatory form of modafinil, i. j. (-) Benzhydrylsulfinylacetamide may have potentially beneficial effects in the treatment of depression, hypersomnia and Alzheimer's disease (U.S. Patent 4,927,855). European Published Application 547952 (published June 23, 1993) discloses the use of modafinil as an anti-ischemic agent. European Published Application 594507 (published April 27, 1994) discloses the use of modafinil for the treatment of urinary incontinence.

WO 94/21371 opisuje spôsob prietlačného lisovania a vymrazovacieho sušenia látky, ktorá obsahuje aktívnu zložku. Jednou z účinných spomínaných látok je modafínil. Opísaným spôsobom prietlačného lisovania a vymrazovacieho sušenia sa získavajú častice s priemerom 1 mm.WO 94/21371 discloses a method for extrusion and freeze-drying a substance containing an active ingredient. One of the active substances mentioned is modafinil. By means of the extrusion and freeze-drying process described, particles having a diameter of 1 mm are obtained.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej v podstate homogénnu zmes častíc modafinilu, kde aspoň 95 % z kumulatívneho celku častíc modafinilu v uvedenej kompozícii má priemer menší než asi 200 mikrometrov a uvedená kompozícia obsahuje medzi asi 50 miligramami a asi 700 miligramami uvedeného modafinilu.The invention relates to a pharmaceutical composition comprising a substantially homogeneous mixture of modafinil particles, wherein at least 95% of the cumulative total of modafinil particles in said composition have a diameter of less than about 200 microns and said composition comprises between about 50 milligrams and about 700 milligrams of said modafinil.

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej modafínil vo forme častíc definovanej veľkosti a použitia tejto kompozície. Bolo objavené, že veľkosť častíc modafinilu je dôležitá z hľadiska účinku a bezpečnostného profilu liečiva. Tu používaný pojem „častica“ znamená agregovanú fyzikálnu jednotku acetamidovej zlúčeniny, t. j. kúsok alebo zrnko acetamidu. Napríklad na obrázkoch 2 - 5 sú fotograficky znázornené rozličné častice modafinilu zo šarží E-D a L-l.The invention relates to a pharmaceutical composition comprising modafinil in the form of particles of defined size and the use of the composition. It has been discovered that the particle size of modafinil is important in terms of efficacy and safety profile of the drug. As used herein, the term "particle" means the aggregated physical unit of an acetamide compound, i. j. a piece or grain of acetamide. For example, Figures 2-5 show various modafinil particles from lots E-D and L-1 photographically.

Tu používaný pojem „stredná hodnota (priemer)“ v súvislosti s veľkosťou častíc modafinilu sa vzťahuje na súhrn meraní veľkosti všetkých merateľných častíc, ktoré sa merali, delený celkovým počtom meraných častíc. Napríklad pre päť merateľných častíc, ktoré by sa mohli zmerať a pre ktoré sa zistilo, že majú priemery 20 mikrometrov, 23 mikrometrov, 20 mikrometrov, 35 mikrometrov a 20 mikrometrov, by stredná hodnota priemeru bola 23,6 mikrometra. Tu používaný výraz „priemer“ znamená volumetrické meranie založené na predpokladanom guľovom tvare častíc modafinilu.As used herein, the "mean (mean)" in relation to the particle size of modafinil refers to the sum of the size measurements of all measurable particles that have been measured divided by the total number of particles measured. For example, for the five measurable particles that could be measured and found to have diameters of 20 microns, 23 microns, 20 microns, 35 microns and 20 microns, the mean diameter would be 23.6 microns. As used herein, the term "diameter" means a volumetric measurement based on the predicted spherical shape of the modafinil particles.

Tu používaný pojem „medián“ v súvislosti s veľkosťou častíc modafinilu znamená, že asi 50 % všetkých merateľných častíc, ktoré sa zmerali, majú veľkosť častíc väčšiu ako určená hodnota mediánu veľkosti častíc. Napríklad pre päť veľkostí častíc uvedených vyššie by bol medián priemeru 20 mikrometrov.As used herein, the term "median" in relation to the particle size of modafinil means that about 50% of all measurable particles that have been measured have a particle size greater than the determined median particle size value. For example, for the five particle sizes mentioned above, the median diameter would be 20 microns.

Tu používaný pojem „modus“ s odkazom na veľkosť častíc modafinilu znamená najčastejšie sa vyskytujúcu hodnotu veľkosti častíc. Napríklad pre päť častíc uvedených vyššie by modus priemeru bol 20 mikrometrov.As used herein, the term "modus" with reference to the particle size of modafinil means the most common particle size value. For example, for the five particles mentioned above, the diameter mode would be 20 microns.

Tu používaný pojem „kumulatívne percento“ s odkazom na veľkosť častíc modafimilu znamená súhrn jednotlivých percentuálnych podielov všetkých merateľných častíc, pre ktoré boli namerané stanovené priemery.As used herein, the term "cumulative percentage" with reference to the particle size of modafimil means the sum of the individual percentages of all measurable particles for which the averages were measured.

Tu používané „asi“ znamená plus alebo mínus približne desať percent príslušnej hodnoty, takže „asi 20 mikrometrov“ označuje približne 18 až 22 mikrometrov. Veľkosť častíc sa môže určiť napr. metódou uvedenou neskôr a bežnými metódami, ktoré sú známe osobám s praxou v tejto problematike.As used herein, "about" means plus or minus about ten percent of the respective value, so "about 20 micrometers" refers to about 18 to 22 micrometers. The particle size can be determined e.g. the method described later and conventional methods known to those skilled in the art.

V súlade s týmto vynálezom je priemerná hodnota veľkosti častíc pre časticu modafinilu výhodne v rozmedzí od asi 2 mikrometrov do asi 19 mikrometrov, výhodnejšie od asi 5 mikrometrov do asi 18 mikrometrov a najvýhodnejšie od asi 10 mikrometrov do asi 17 mikrometrov.In accordance with the present invention, the average particle size value for the modafinil particle is preferably in the range of about 2 microns to about 19 microns, more preferably from about 5 microns to about 18 microns, and most preferably from about 10 microns to about 17 microns.

V súlade s týmto vynálezom je medián veľkosti častíc modafinilu výhodne v rozmedzí od asi 2 mikrometrov do asi 60 mikrometrov, výhodnejšie od asi 10 mikrometrov do 50 mikrometrov a najvýhodnejšie od asi 20 mikrometrov do asi 40 mikrometrov.In accordance with the present invention, the median particle size of modafinil is preferably in the range of about 2 microns to about 60 microns, more preferably from about 10 microns to 50 microns, and most preferably from about 20 microns to about 40 microns.

V súlade s týmto vynálezom je modus veľkosti častíc modafinilu výhodne v rozmedzí od asi 2 mikrometrov do asi 60 mikrometrov, výhodnejšie od asi 10 mikrometrov do asi 50 mikrometrov a najvýhodnejšie od asi 20 mikrometrov do asi 40 mikrometrov.In accordance with the present invention, the modafinil particle size mode is preferably in the range of about 2 microns to about 60 microns, more preferably from about 10 microns to about 50 microns, and most preferably from about 20 microns to about 40 microns.

Podľa nášho názoru má meranie mediánu väčší význam ako modus alebo priemerné hodnoty, pretože hodnota mediánu dáva informácie o distribúcii častíc meraných v príslušnej populácii. Aj keď nie ako hranica, ale skôr ako indikátor konzistencie meranej populácie by mal pomer medián : priemer : modus v ideálnom prípade byť 1:1:1; pomer mediánu k priemernej hodnote 1 : 2,50 až 1 : 0,50 je prijateľný a tiež pomer mediánu k modusu 1 : 2,50 až 1 : 0,50 je prijateľný. V ideálnom prípade by sa smerodajná odchýlka medzi meraniami priemernej hodnoty, mediánu a modusu populácie modafinilu mala blížiť k nule, čo by naznačovalo, že všetky merané častice v populácii boli v podstate identické alebo by spĺňali kritériá ideálneho, normálneho rozdelenia. Smerodajná odchýlka menšia ako asi 25 medzi meraniami priemernej hodnoty, mediánu a modusu je prijateľná ako znak konzistencie populácie meraných častíc.In our opinion, median measurement is more important than modus or mean values because the median value gives information on the distribution of the particles measured in the population. Although not as a boundary, but rather as an indicator of consistency of the measured population, the median: mean: modus ratio should ideally be 1: 1: 1; a median to mean ratio of 1: 2.50 to 1: 0.50 is acceptable and also a median to mode ratio of 1: 2.50 to 1: 0.50 is acceptable. Ideally, the standard deviation between the mean, median and modus population measurements should be close to zero, indicating that all particles measured in the population were substantially identical or would meet the criteria of an ideal, normal distribution. A standard deviation of less than about 25 between mean, median, and mode measurements is acceptable as an indication of the consistency of the population of measured particles.

V súlade s týmto vynálezom je výhodné, keď nie viac ako 5 % kumulatívneho celku častíc modafinilu (kumulatívne percento) v každej dávke podanej cicavcovi má veľkosť častíc väčšiu ako asi 200 mikrometrov; je výhodnejšie, keď nie viac ako asi 5 % kumulatívneho celku častíc modafinilu (kumulatívne percento) v každej dávke podanej cicavcovi má veľkosť častíc väčšiu ako asi 190 mikrometrov; je najvýhodnejšie, keď nie viac ako 5 % kumulatívneho celku častíc modafinilu (kumulatívne percento) v každej dávke podanej cicavcovi má veľkosť častíc väčšiu ako asi 180 mikrometrov. Takže „v podstate homogénna zmes“ častíc modafinilu, ako sa tu používa, znamená zmes častíc modafinilu, v ktorej najmenej asi 95 % častíc tejto zmesi je menších, ako je určená veľkosť.In accordance with the present invention, it is preferred that no more than 5% of the cumulative total of modafinil particles (cumulative percent) in each dose administered to the mammal have a particle size greater than about 200 microns; more preferably, no more than about 5% of the cumulative total of modafinil particles (cumulative percent) in each dose administered to the mammal has a particle size greater than about 190 microns; most preferably, no more than 5% of the cumulative total of modafinil particles (cumulative percent) in each dose administered to the mammal has a particle size greater than about 180 microns. Thus, a "substantially homogeneous mixture" of modafinil particles, as used herein, means a mixture of modafinil particles in which at least about 95% of the particles of this mixture are smaller than a specified size.

Rozsahy hodnôt uvedených skôr sú založené na meraniach vykonaných pomocou techniky a prístrojov vyvinutých v Hiac/Royko oddelení Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Osoby s praxou v problematike si môžu uvedomiť, že rozdielne prístroje vyrobené rozličnými spoločnosťami môžu dať rozdielne výsledky meraní pre tie isté častice. Napríklad v charakteristickej šarži modafinilu (šarža L-2) sa pri použití čítača veľkostí Coul-ter Counter TA II namerala priemerná hodnota, medián a modus častíc 43, 31, resp. 29 mikrometrov. Pri použití čítača veľkostí Hiac/Royko model 9064 sa pre šaržu L-2 získala priemerná hodnota, medián a modus častíc 18,75, 31,41, resp. 25,31 mikrometra. Tieto rozdiely sú pravdepodobne spôsobené rozličnými prístupmi použitými na meranie častíc takých malých rozmerov. Rozsahy hodnôt uvedené skôr sú teda relatívne a je najvhodnejšie ich uvažovať z hľadiska použitia prístrojov a operačných systémov vyrobených v Hiac/Royko, napríklad a výhodne, čítača veľkostí systému Hiac/Royko model 9064. Častice modafinilu môžu byť vo forme farmakologicky prijateľnej soli, napr. kyslej alebo zásaditej prídavnej soli.The ranges of the above values are based on measurements made using techniques and instruments developed by Hiac / Royko of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Those skilled in the art may appreciate that different devices produced by different companies may give different measurement results for the same particles. For example, in the characteristic batch of modafinil (batch L-2), the mean value, median and particle mode of 43, 31, respectively, were measured using a Coulter Counter TA II size counter. 29 micrometers. Using the Hiac / Royko Model 9064 size counter, an average value, a median and a particle mode of 18.75, 31.41, and 30% for the L-2 batch was obtained. 25.31 micrometer. These differences are probably due to the different approaches used to measure particles of such small dimensions. Thus, the value ranges given above are relative and are best considered with respect to the use of Hiac / Royko instruments and operating systems, for example and preferably, the Hiac / Royko model 9064 size counters. Modafinil particles may be in the form of a pharmacologically acceptable salt, e.g. an acidic or basic addition salt.

S ohľadom na ďalší aspekt vynálezu, vynález sa týka použitia v podstate homogénnej zmesi modafinilových častíc, z ktorých aspoň 95 % z kumulatívneho celku uvedených častíc má priemer menší než asi 200 mikrometrov; na prípravu farmaceutickej kompozície obsahujúcej medzi asi 50 mg a asi 700 mg modifmilu, ktorá sa používa pri úprave somnolentného stavu u cicavca. Spôsob úpravy somnolentného stavu, napr. narkolepsie, idiopatickej hypersomnie a príbuzných porúch spánku pri použití častíc modafinilu zahrnuje podanie farmaceutickej kompozície cicavcovi, ktorá obsahuje účinné množstvo modafinilu vo forme častíc definovanej veľkosti.In a further aspect of the invention, the invention relates to the use of a substantially homogeneous mixture of modafinil particles of which at least 95% of the cumulative total of said particles have a diameter of less than about 200 microns; for the preparation of a pharmaceutical composition comprising between about 50 mg and about 700 mg of modifmil, which is used in the treatment of a somnolent state in a mammal. A method for treating a somnolent state, e.g. narcolepsy, idiopathic hypersomnia, and related sleep disorders using modafinil particles comprise administering to a mammal a pharmaceutical composition comprising an effective amount of modafinil in the form of particles of defined size.

„Účinné množstvo“, ako sa tu používa, je množstvo farmaceutickej kompozície, ktoré je účinné pri liečbe somnolentného alebo somnolescentného stavu, napr. množstvo modafinilu s definovanou veľkosťou častíc, ktoré je schopné znížiť alebo odstrániť príznaky somnolescentného stavu. Účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu je užitočné na zvýšenie pohotovosti alebo na zvýšenie pravidelnosti spánkových rytmov.An "effective amount" as used herein is an amount of a pharmaceutical composition that is effective in treating a somnolent or somnolescent condition, e.g. an amount of modafinil with a defined particle size that is capable of reducing or eliminating symptoms of somnolescent state. An effective amount of the pharmaceutical composition of the invention is useful for increasing alertness or increasing the regularity of sleep rhythms.

„Farmaceutická kompozícia“, ako sa tu používa, znamená medikament na použitie pri liečbe cicavca, ktorý obsahuje modafinil s definovanou veľkosťou častíc, pripravený takým spôsobom, že je vhodný na podanie cicavcovi. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže, ale nemusí, obsahovať netoxický farmaceutický prijateľný nosič."Pharmaceutical composition" as used herein means a medicament for use in treating a mammal comprising modafinil having a defined particle size, prepared in such a manner that it is suitable for administration to the mammal. The pharmaceutical composition of the invention may or may not contain a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje najmenej asi 100 mg, alebo výhodnejšie najmenej asi 200 mg modafinilu s veľkosťou častíc uvedenou skôr. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje nie viac ako asi 600 mg; výhodnejšie nie viac ako asi 400 mg modafínilu s veľkosťou častíc uvedenou skôr.The pharmaceutical composition of the invention preferably comprises at least about 100 mg, or more preferably at least about 200 mg, of modafinil with the particle size mentioned above. The pharmaceutical composition preferably comprises no more than about 600 mg; more preferably not more than about 400 mg of modafinil with the particle size mentioned above.

Ďalšie stránky a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúcich príkladov uskutočnenia a patentových nárokov.Other aspects and advantages of the invention will be apparent from the following examples and claims.

Prehľad obrázkov na výkreseOverview of the figures in the drawing

Obr. 1 je graf znázorňujúci rozdelenie pre šesť šarži modafinilu: šarže L-l, L-2, E-A, E-B, E-C a E-D.Fig. 1 is a graph showing the distribution for six batches of modafinil: batches L-1, L-2, E-A, E-B, E-C, and E-D.

Obr. 2 je vzorka modafinilu šarže E - D zobrazená rastrovacim elektrónovým mikroskopom pri 50-násobnom zväčšení.Fig. 2 is a sample of batch E-D modafinil displayed by scanning electron microscope at 50X magnification.

Obr. 3 je vzorka modafinilu šarže E-D zobrazená rastrovacím elektrónovým mikroskopom pri 100-násobnom zväčšení.Fig. 3 is a sample of batch E-D modafinil displayed by scanning electron microscope at 100X magnification.

Obr. 4 je vzorka modafinilu šarže L-l zobrazená rastrovacím elektrónovým mikroskopom pri 50-násobnom zväčšení.Fig. 4 is a sample of L-1 modafinil shown by scanning electron microscope at 50X magnification.

Obr. 5 je vzorka modafinilu šarže L-l zobrazená rastrovacím elektrónovým mikroskopom pri 100-násobnom zväčšení.Fig. 5 is a sample of batch L-1 modafinil displayed by scanning electron microscope at 100X magnification.

Obr. 6 je graf zobrazujúci rýchlosť rozpúšťania častíc modafinilu zo šarže E-D (medián veľkosti častíc 94,05 pm) a zo šarže L-l (medián veľkosti častíc 50,18 pm).Fig. 6 is a graph showing the dissolution rate of modafinil particles from batch E-D (median particle size 94.05 µm) and from batch L-1 (median particle size 50.18 µm).

Obr. 7 je graf zobrazujúci rýchlosť rozpúšťania častíc modafinilu zo šarže E-8 (medián veľkosti častíc 89,10 pm), šarže E-D (medián veľkosti častíc 94,05 pm) a šarže L-l (medián veľkosti častíc 50,18 pm).Fig. 7 is a graph showing the dissolution rate of modafinil particles from batch E-8 (median particle size 89.10 µm), batch E-D (median particle size 94.05 µm) and batch L-1 (median particle size 50.18 µm).

Obr. 8 je graf zobrazujúci priemernú koncentráciu modafinilu v plazme u psov po jednorazovom orálnom podaní modafinilu zo šarži s rozličnými veľkosťami častíc.Fig. 8 is a graph depicting the mean plasma modafinil concentration in dogs following a single oral administration of modafinil from a batch of different particle sizes.

Obr. 9 je graf zobrazujúci priemernú koncentráciu ekvivalentov modafinilu v plazme, t. j. modafinilu a kyselinových metabolitov modafinilu u psov po jednorazovom orálnom podaní modafinilu zo šarži s rozdielnymi veľkosťami častíc.Fig. 9 is a graph showing the mean plasma concentration of modafinil equivalents, i. j. Modafinil and modafinil acid metabolites in dogs following a single oral administration of modafinil from a batch with different particle sizes.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález vyplýva z nášho zistenia, že veľkosť častíc a konzistentnosť veľkosti častíc modafinilu môže mať významný vplyv na jeho účinnosť a bezpečnostný profil.The invention results from our finding that the particle size and particle size consistency of modafinil can have a significant effect on its efficacy and safety profile.

Prvé skúšky na ľuďoch na použitie modafinilu na liečbu narkolepsie sa uskutočnili mimo Spojených štátov amerických. Modafinil, ktorý sa použil v prvých štúdiách, bol pripravený v nekomerčných šaržiach (tu označovaných ako „skoršie“ alebo „E“ šarže). V súlade s naším objavom pod ľa tohto vynálezu sa pozorovalo, že skoršie šarže mali medián veľkosti častíc medzi 80 mikrometrami („pm“) a 150 pm. V prvých štúdiách bezpečnosti, ktoré sa uskutočnili mimo Spojených štátov amerických, sa podávala skoršia šarža modafinilu ľuďom pričom sa neuvádzali žiadne klinicky významné nepriaznivé účinky pri podaní väčšej dávky.The first human trials for the use of modafinil for the treatment of narcolepsy were conducted outside the United States. Modafinil, which was used in the first studies, was prepared in non-commercial lots (referred to herein as "earlier" or "E" lots). In accordance with our discovery according to the present invention, it was observed that earlier batches had a median particle size between 80 microns ("pm") and 150 pm. In the first safety studies conducted outside the United States, an earlier batch of modafinil was administered to humans, with no clinically significant adverse effects at a larger dose.

Neskôr sa uskutočnili samostatné štúdie bezpečnosti a účinnosti modafinilu v Spojených štátoch pod vedením Cephalonu, Inc. s použitím šarží modafinilu pripravených metódou v meradle vhodnom na komerčnú výrobu (tu označované ako „neskoršie“ alebo „L“ šarže). Keď sa podávali neskoršie šarže ľuďom v Spojených štátoch, prvá klinická štúdia odhalila výskyt neočakávaných nepriaznivých účinkov pri dávkach (800 mg/deň), ktoré boli predtým označené za prijateľné v štúdiách uskutočnených mimo Spojených štátov. Objavili sme, že neskoršie šarže mali medián veľkosti častíc medzi 30 a 50 pm. Prvé pokusy na ľuďoch v Spojených štátoch sa teda vykonali s modafinilom, ktorý mal významne menšiu veľkosť častíc.Later, separate studies of the safety and efficacy of modafinil were conducted in the United States under the direction of Cephalon, Inc. using batches of modafinil prepared by a method suitable for commercial manufacture (hereinafter referred to as "later" or "L" batch). When later batches were administered to people in the United States, the first clinical study revealed the occurrence of unexpected adverse events at doses (800 mg / day) that were previously considered acceptable in studies conducted outside the United States. We discovered that the later batches had a median particle size between 30 and 50 µm. Thus, the first experiments on humans in the United States were conducted with modafinil, which had a significantly smaller particle size.

Ako sa neskôr zistilo, šarže obsahujúce častice s menším rozmerom mali väčšiu účinnosť modafinilu, čo nás priviedlo k záveru, že liečivo sa môže lepšie absorbovať v porovnaní s modafinilom získaným zo šarží obsahujúcich častice väčších rozmerov. Častice modafinilu určenej veľkosti tak dávajú prinajmenšom dve významné a neočakávané výhody. Po prvé, zvyšuje sa účinnosť. Menšia priemerná veľkosť častíc umožňuje dosiahnuť danú koncentráciu modafinilu v plazme pri nižších orálnych dávkach. Po druhé, pri známom vplyve veľkosti častíc na účinnosť sa môže bezpečnostný profil liečiva presnejšie kontrolovať, pretože dávkovanie liečiva na dosiahnutie požadovaného výsledku pri konzistentnej a stanovenej veľkosti častíc je možné s väčšou spoľahlivosťou.As was later found, batches of smaller particle size had greater efficacy of modafinil, which led us to the conclusion that the drug could be better absorbed compared to modafinil obtained from batches of larger particle size. Thus, modafinil particles of specified size give at least two significant and unexpected advantages. First, the efficiency increases. The smaller average particle size makes it possible to achieve a given plasma concentration of modafinil at lower oral doses. Second, with the known effect of particle size on efficacy, the safety profile of the drug can be more accurately controlled, since dosing of the drug to achieve the desired result at a consistent and determined particle size is possible with greater reliability.

Klinické bezpečnostné štúdie na ľuďoch - v cudzineClinical safety studies in humans - abroad

Bezpečnosť a farmakodynamika modafinilu sa pôvodne charakterizovala v niekoľkých štúdiách uskutočnených mimo Spojených štátov s použitím modafinilu získaného zo skorších šarží. Modafinil v množstvách do 4500 mg bol v priebehu týchto štúdií podaný orálne bez výskytu významných klinických vedľajších efektov (pozri napríklad Bastuji, pozri tiež Lyons, T. L. a French, J. Aviation, Space and Environmental Medicíne, máj, 1991, 432). V zahraničných štúdiách neboli zverejnené žiadne správy o štatisticky významných hcmodynamických zmenách v srdcovej činnosti alebo v krvnom tlaku u pacientov alebo u zdravých dobrovoľníkov pri užití skúšaných dávok modafinilu.The safety and pharmacodynamics of modafinil was originally characterized in several studies conducted outside the United States using modafinil obtained from earlier batches. Modafinil in amounts up to 4500 mg was administered orally in the course of these studies without significant clinical side effects (see, for example, Bastuji, see also Lyons, T. L. and French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine, May, 1991, 432). In foreign studies, no reports of statistically significant haemodynamic changes in heart rate or blood pressure were reported in patients or healthy volunteers using the doses of modafinil tested.

Klinické bezpečnostné štúdie na ľuďoch - Spojené štátyHuman Safety Clinical Studies - United States

Aj keď mimo Spojených štátov už prebehli rozsiahle skúšky modafinilu, nový kandidát na liečivo ako modafinil sa obyčajne podrobí klinickému výskumu v Spojených štátoch, aby sa potvrdili informácie získané v zahraničných štúdiách. Prvá klinická skúška modafinilu v Spojených štátoch bola dvojnásobne slepá štúdia pri zvyšujúcej sa dávke pri orálnom podaní modafinilu zdravým mužom (t. j. fyzicky a duševne zdravým osobám mužského pohlavia vo veku 18 až 50 rokov; ich priemerná telesná hmotnosť bola od -10 % do +15 % normálnej hmotnosti vzhľadom na vek, výšku, telesnú konštrukciu a pohlavie; 2101).Although extensive trials of modafinil have already been conducted outside the United States, a new drug candidate such as modafinil will usually undergo clinical research in the United States to confirm the information obtained in foreign studies. The first modafinil clinical trial in the United States was a double-blind, dose-escalation study on oral administration of modafinil to healthy men (ie physically and mentally healthy male subjects aged 18 to 50 years, with an average body weight of -10% to + 15% normal weight with respect to age, height, body structure and sex; 2101).

Plánované dávky pre prvý klinický pokus v Spojených štátoch boli 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 a 1400 mg/deň modafinilu alebo placeba. Tieto denné dávky boli založené na bezpečnostnom profile pozorovanom počas klinických skúšok modafinilu v zahraničí. Nasledujúca dávka bola podaná len vtedy, keď sa zistilo, že predchádzajúca podaná dávka bola bezpečná a dobre tolerovaná. Napríklad bezpečnostné údaje pre skúšanú dávku 200 mg sa prezreli a vyhodnotili predtým, ako iní dobrovoľníci dostali dávku 400 mg.Planned doses for the first clinical trial in the United States were 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 and 1400 mg / day of modafinil or placebo. These daily doses were based on the safety profile observed during modafinil clinical trials abroad. The next dose was given only when it was found that the previous dose was safe and well tolerated. For example, safety data for the 200 mg dose tested were reviewed and evaluated before other volunteers received the 400 mg dose.

V tejto prvej klinickej štúdii Fázy I v Spojených štátoch sa použil modafinil zo šarže L-l. Úplné údaje sa získali pre tri zo siedmich dávok plánovaných na skúšanie, t. j. 200, 400 a 600 mg/deň. Pri 800 mg dávke sa však u dvoch z dobrovoľníkov pozoroval zvýšený tep a krvný tlak. Tieto príznaky vymizli bez liečenia a bez následkov po prerušení podávania liečiva. Bolo to prekvapujúce a úplne neočakávané vzhľadom na zvyšovanie dávkovania modafinilu, ktoré sa pozorovalo v zahraničných štúdiách. Pretože tieto výsledky boli neočakávané a pretože sa vyskytli u zdravých dobrovoľníkov, viedli tieto nepriaznivé okolnosti k prerušeniu vo zvyšovaní dávok na 1000, 1200 a 1400 mg/deň, kým sa nevyjasní príčina týchto výsledkov.Modafinil from lot L-1 was used in this first Phase I clinical study in the United States. Complete data were obtained for three of the seven doses planned for the trial, i. j. 200, 400 and 600 mg / day. However, at an 800 mg dose, elevated pulse and blood pressure were observed in two of the volunteers. These symptoms resolved without treatment and without sequelae following discontinuation of drug administration. This was surprising and completely unexpected due to the dose escalation of modafinil observed in foreign studies. Because these results were unexpected and because they occurred in healthy volunteers, these adverse events led to discontinuation of doses to 1000, 1200 and 1400 mg / day until the cause of these results was clarified.

Rozpory medzi zahraničnými výsledkami a výsledkami zo Spojených štátovDiscrepancies between foreign and US results

Pri hľadaní príčiny týchto rozporov sme porovnali hladiny modafinilu v plazme v prvej štúdii v Spojených štátoch a v predchádzajúcej zahraničnej štúdii. Zistili sme, že pri určitej orálnej dávke pri porovnaní s účastníkmi zahraničnej štúdie mali účastníci v štúdii v Spojených štátoch vyššie maximálne hladiny modafinilu v plazme.To find the cause of these discrepancies, we compared plasma modafinil levels in the first study in the United States and in a previous foreign study. We found that at a certain oral dose compared to participants in a foreign study, participants in the United States study had higher maximum modafinil plasma levels.

Tablety modafinilu použité v zahraničných štúdiách boli zo skorších šarží modafinilu, kým tablety modafinilu použité v štúdii v Spojených štátoch boli z neskorších šarží modafinilu. Navrhli sme teóriu, že rozdiely v maximálnej tolerovateľnej dávke pozorované v zahraničných klinických štúdiách a v štúdiách uskutočnených v Spojených štátoch sú spôsobené rozdielmi v biologickej dostupnosti rozličných šarží modafinilu. Hoci to nie je zrejmé ani jednoducho očividné, jedno z niekoľkých možných vysvetlení, ktoré sme postulovali, boli možné rozdiely vo veľkosti častíc modafinilu použitého v zahraničných štúdiách a v štúdii v Spojených štátoch.Modafinil tablets used in foreign studies were from earlier batches of modafinil, whereas modafinil tablets used in a study in the United States were from later batches of modafinil. We suggested that differences in the maximum tolerable dose observed in foreign clinical studies and in studies conducted in the United States are due to differences in the bioavailability of different batches of modafinil. Although neither obvious nor obvious, one of the few possible explanations we postulated was possible differences in the particle size of modafinil used in foreign studies and in the United States study.

Analýza veľkosti častícParticle size analysis

V zhode s týmto predpokladom sme porovnali rozličné parametre šarží práškového liečiva; takéto porovnania sa predtým neurobili, pretože sa predpokladalo, že modafinil skúšaný v Spojených štátoch je „rovnaký“ ako ten, čo sa skúšal mimo Spojených štátov. Distribúcia veľkosti častíc práškového liečiva bola jedným z vyšetrovaných parametrov. Urobili sme analýzu veľkosti častíc modafinilu na veľkostnom čitači Hiac/Royko model 9064, na veľkostnom čítači Coulter Counter, optickou mikroskopiou a rastrovacím elektrónovým mikroskopom.In accordance with this assumption, we compared different parameters of the lots of powdered drug; such comparisons have not been made before, since it was assumed that modafinil tested in the United States was "the same" as that tested outside the United States. The particle size distribution of the powdered drug was one of the parameters examined. We performed particle size analysis of modafinil on a Hiac / Royko Model 9064 size reader, a Coulter Counter size reader, optical microscopy and scanning electron microscope.

Naše merania veľkosti častíc sa získali na veľkostnom čítači Hiac/Royko model 9064 podľa pokynov výrobcu (otvor (clona) 400 pm; nasýtený vodný roztok modafinilu; program PDAS). Súhrn výsledkov týchto meraní je uvedený v tabuľke 1, ktorá tiež obsahuje priemernú hodnotu, medián a modus veľkosti častíc pre šesť reprezentatívnych šarží modafinilu. Na porovnanie sú uvedené hodnoty smerodajných odchýlok priemernej hodnoty, mediánu a modusu, ako aj pomery hodnôt medián : priemer : modus. Šarže E-A, E-B, E-C a E-D patrili k tzv. skorším šaržiam, šarže L-l a L-2 patrili k tzv. neskorším šaržiam.Our particle size measurements were obtained on a Hiac / Royko model 9064 size reader according to the manufacturer's instructions (aperture 400 pm; saturated aqueous modafinil solution; PDAS program). The results of these measurements are summarized in Table 1, which also contains the mean, median and particle size mode for six representative batches of modafinil. For comparison, standard deviation values of mean, median and mode, as well as ratios of median: mean: mode, are given. Batches E-A, E-B, E-C and E-D belonged to the so-called. earlier batches, batches L-1 and L-2 belonged to the so-called. later batches.

Tabuľka 1Table 1

Priemer častíc modafiniluDiameter of modafinil particles

Šarža Batch Priemer’ (μη) Average '(μη) Medián* (μη) Median * (μη) Modus* (pm] Modus * (pm) Smerodajná odchýlka medzi priemerom, mediánom a modusom Standard deviation between mean, median and mode Medián: priemer' modus Median: mean 'mode E-A E-A 34,60 +/- 5,21 34.60 +/- 5.21 143,65+/-3,26 143.65 +/- 3.26 176,48+/-5,32 176.48 +/- 5.32 74,27 74.27 1 :4,15 :0,8i 1: 4.15: 0.8 E-B E-B 29.99+/- 1,09 29.99 +/- 1.09 89.10+/-4.28 89.10 +/- 28.04 78,59+/-2,60 78.59 +/- 2.60 31,53 31.53 1 : 2,97: 1,13 1: 2.97: 1.13 E-C E-C 28,27 +/- 4,10 28.27 +/- 4.10 79,00 +/· 3,78 79.00 +/- 3.78 101,00+/-40,92 101.00 +/- 40.92 37,30 37.30 2 : 2,79 : 0.78 2: 2.79: 0.78 E-D E-D 22,14 +/- 0,76 22.14 +/- 0.76 94,05+/-13,75 94.05 +/- 13.75 458,63+/-63,81 458.63 +/- 63.81 68.28 68.28 1 : 4,25 : 0,59 1: 4.25: 0.59 L-l L-L 21,40+/- 2,52 21.40 +/- 2.52 50,18+/-12,57 50.18 +/- 12.57 56,56+/-22,39 56.56 +/- 22.39 18,73 18.73 1 : 2.34 : 0,89 1: 2.34: 0.89 L-2 L-2 I8;75 +/-1,89 I8; 75 +/- 1.89 31,41 +/-3,57 31.41 +/- 3.57 25,31 +/- 1.34 25.31 +/- 1.34 6,36’ 6.36 ' 1 : 1.68 : 1.24 1: 1.68: 1.24

n=4; +/- hodnoty sú smerodajní odchýlkyn = 4; +/- values are standard deviations

Na obr. 1 je graf priemeru častíc v závislosti od kumulatívneho percenta častíc pre neskoršie šarže L-l, L-2 a pre skoršie šarže E-A, E-B, E-C a E-D. Pre L-l a L-2 bolo 50 kumulatívnych percent veľkosti častíc medzi približne 30 pm a približne 50 pm, kým 50 kumulatívnych percent veľkosti častíc pre šarže E-A, E-B, E-C a E-D bolo medzi približne 80 pm a 140 pm.In FIG. 1 is a graph of particle diameter versus cumulative percentage of particles for later L-1, L-2 batches, and for earlier batches E-A, E-B, E-C, and E-D. For L-1 and L-2, the 50 cumulative percent particle size was between about 30 µm and about 50 µm, while the 50 cumulative percent particle size for lots E-A, E-B, E-C, and E-D was between about 80 µm and 140 µm.

Okrem údajov z Hiac/Royko sa na overenie veľkosti častíc modafmilu a morfológie použila aj elektrónová mikroskopia a optická mikroskopia. Reprezentatívne obrazy skoršej šarže E-D získané rastrovacím elektrónovým mikroskopom sú na obr. 2 (50-násobné zväčšenie) a na obr. 3 (100-násobné zväčšenie). Reprezentatívne obrazy neskoršej šarže L-l sú na obr. 4 (50-násobné zväčšenie) a obr. 5 (100-násobné zväčšenie).In addition to Hiac / Royko data, electron microscopy and optical microscopy were also used to verify the particle size of modafmil and morphology. Representative images of an earlier batch of E-D obtained by scanning electron microscopy are shown in FIG. 2 (50X magnification) and FIG. 3 (100X magnification). Representative images of a later batch L-1 are shown in FIG. 4 (50X magnification) and FIG. 5 (100X magnification).

Pozorovalo sa, že veľkosť častíc modafmilu sa môže stanoviť ktoroukoľvek z niekoľkých bežných metód. K metódam vhodným na analýzu veľkosti častíc v rozsahu od 10 nm do 100 pm patria, ale nie sú obmedzené iba na tieto: laserová difrakčná analýza veľkosti častíc, mechanické preosievame, optická mikroskopia, odstreďovanie na ultracentrifuge, sedimentácia, priepustnosť vzduchu, elektrónová mikroskopia, rastrovacia elektrónová mikroskopia a technika Coulter Counter. Všeobecný prehľad metód na stanovenie veľkosti častíc pozri v Martin a kol., Physical Pharmacy (Fyzikálna farmácia), 3. vyd., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Pozri tiež O'Conner v Remington's, pozri ďalej, Metódy prípravy modafmilu s definovanou veľkosťou častíc.It has been observed that the particle size of modafmil can be determined by any of several conventional methods. Methods suitable for particle size analysis in the range of 10 nm to 100 µm include, but are not limited to: laser particle size diffraction analysis, mechanical sieving, optical microscopy, ultracentrifuge centrifugation, sedimentation, air permeability, electron microscopy, scanning electron microscopy and Coulter Counter. For a general review of particle size methods, see Martin et al., Physical Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). See also O'Conner in Remington's, see below, Methods for Making Modafmil with Defined Particle Size.

Optická mikroskopia je vhodná na meranie veľkosti častíc v rozsahu 0,2 pm až 100 pm. Pri optickej mikroskopii sa nanesie emulzia alebo suspenzia, zriedená alebo nezriedená, na sklíčko alebo do kyvety so stupnicou. Okulár mikroskopu je vybavený mikrometrom, pomocou ktorého sa dá približne určiť veľkosť častíc.Optical microscopy is suitable for measuring particle sizes in the range of 0.2 µm to 100 µm. In optical microscopy, an emulsion or suspension, diluted or undiluted, is applied to a slide or graduated cuvette. The microscope eyepiece is equipped with a micrometer, with which the particle size can be approximately determined.

Pri mechanickom preosievam sa používa súprava štandardných sít kalibrovaných v Národnom úrade pre štandardy (National Bureau of Standards). Mechanické sitá sa môžu použiť na triedenie materiálu s jemnosťou zrna až 44 pm (sito č. 325). Sú dostupné sitá vyrobené fotoleptaním a galvanoplastikou s otvormi od 90 pm do 5 pm.For mechanical sieving, a set of standard sieves calibrated by the National Bureau of Standards is used. Mechanical sieves can be used for sorting material with a grain size of up to 44 µm (sieve No. 325). Sieves made by photo-etching and electroforming with openings from 90 pm to 5 pm are available.

Výhodné sú merania vykonané pomocou prístroja a techniky vyvinutej firmou Hiac/Royko. Veľkostný čítač Hiac/Royko využíva princíp zhášania svetla (zatemňovania) pre určenie veľkosti častice. Princíp jc založený na tom, že častica rozptýlená v kvapaline prechádza cez snímaciu mikrobunku, do ktorej je nasmerovaný laserový lúč cez okienko na bunke, pričom častice v tekutine zabraňujú laserovému lúču, aby dopadol na svetlom zhášanú fotodiódu (fotodetektor), čím dochádza k strate intenzity svetla. Táto strata intenzity svetla detegovaná fotodetektorom vygeneruje pre každú časticu elektrický impulz. Amplitúda týchto impulzov je úmerná intenzite svetla (intenzite zhášania), ktorá je mierou veľkosti častice.Preference is given to measurements made using an apparatus and technique developed by Hiac / Royko. The Hiac / Royko size counter uses the principle of light dimming to determine the particle size. The principle is that a particle dispersed in a liquid passes through a scanning microcell into which a laser beam is directed through a window on the cell, where the particles in the liquid prevent the laser beam from striking the light-quenched photodiode (photodetector), thereby losing its intensity. light. This loss of light intensity detected by the photodetector generates an electrical pulse for each particle. The amplitude of these pulses is proportional to the light intensity (quenching intensity), which is a measure of the particle size.

Vplyv veľkosti častíc modafmilu na rýchlosť rozpúšťania modafmiluEffect of particle size of modafmil on the dissolution rate of modafmil

Vyšetrovali sme vplyv veľkosti častíc modafmilu na rýchlosť rozpúšťania. Výsledky týchto pokusov sú zhrnuté na obr. 6 a na obr. 7.We investigated the effect of modafmil particle size on dissolution rate. The results of these experiments are summarized in FIG. 6 and FIG. 7th

V prvom pokuse sa k 500 ml deionizovanej vody v 1 litrovej kadičke pridalo 50 mg E-D alebo L-l. Suspenzia sa miešala rovnomerne 5 cm magnetickou miešacou tyčinkou pokrytou teflonom na magnetickom miešadle (Thermolyne model č. 546725). Vzorky v množstve 1 ml sa odoberali v čase 0, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 a 60 minút, pričom každá vzorka sa nahradila 1 ml deionizovanej vody. Rýchlosť miešania sa nastavila počas prvých 20 minút na „2“, od 20 do 60 minút na „7“. Každá vzorka sa okamžite prefiltrovala cez 0,45 pm filter, aby sa odstránili nerozpustené častice. Odfiltrované podiely sa analyzovali na modafinil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou podľa metódy Moachona a kol. (J. Chromatog. B 654:91 (1994)). Šarža L-l modafmilu (s mediánom 50,18 pm) mala väčšiu rýchlosť rozpúšťania ako šarža E-D modafmilu (priemerná hodnota: 94,05 pm). Výsledky prvého pokusu sú zhrnuté na obr. 6.In a first experiment, 50 mg of E-D or L-1 was added to 500 ml of deionized water in a 1 liter beaker. The suspension was stirred evenly with a 5 cm magnetic stir bar coated with Teflon on a magnetic stirrer (Thermolyne Model No. 546725). Samples of 1 ml were taken at 0, 1.5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 and 60 minutes, each sample being replaced with 1 ml of deionized water. The stirring rate was set to "2" for the first 20 minutes, to "7" from 20 to 60 minutes. Each sample was immediately filtered through a 0.45 µm filter to remove undissolved particles. Filtered aliquots were analyzed for modafinil by high performance liquid chromatography according to the method of Moachon et al. (J. Chromatog. B 654: 91 (1994)). The L-1 batch of modafmil (with a median of 50.18 µm) had a greater dissolution rate than the E-D batch of modafmil (mean value: 94.05 µm). The results of the first experiment are summarized in FIG. 6th

Druhý pokus s rýchlosťou rozpúšťania sa uskutočnil na to, aby sa určili relatívne rýchlosti rozpúšťania modafmilu z kapsuly používanej v štúdii hladín modafmilu v plazme psov (opísaná nižšie) po orálnom podaní modafmilu zo šarží E-B, E-D a L-l. V druhom pokuse s rýchlosťou rozpúšťania sa ako rozpúšťadlo použilo 900 ml 0,01 N HC1, ktorého teplota sa udržiavala na 37 °C. Každá vzorka vložená do rozpúšťadla obsahovala 200 mg modafmilu v želatínovej kapsuly. Ku kapsule sa upevnil krúžok z nehrdzavejúcej ocele, ktorý zabraňoval, aby vyplávala na povrch. Použilo sa lopatkové miešanie s rýchlosťou 100 otáčok za minútu. Vzorky roztoku sa odoberali po 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 a 60 minútach. Výsledky pokusu s rozpúšťaním modafinilovej kapsuly sú zhrnuté na obr. 7.A second dissolution rate experiment was conducted to determine the relative dissolution rates of modafmil from the capsule used in the study of modafmil plasma levels in dogs (described below) after oral administration of modafmil from lots E-B, E-D and L-1. In a second dissolution rate experiment, 900 mL of 0.01 N HCl was used as the solvent, maintaining the temperature at 37 ° C. Each sample placed in the solvent contained 200 mg of modafmil in a gelatin capsule. A stainless steel ring was attached to the capsule to prevent it from floating to the surface. Paddle stirring at 100 rpm was used. Samples of the solution were taken after 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 and 60 minutes. The results of the Modafinil Capsule Dissolution experiment are summarized in FIG. 7th

Vplyv veľkosti častíc modafmilu na koncentráciu modafinilu v plazmeInfluence of modafmil particle size on plasma modafinil concentration

Vzhľadom na rozdiely vo výsledkoch s použitím toho, čo sa pokladalo za „identický“ modafmil, v štúdiách v zahraničí a v Spojených štátoch, boli potrebné ďalšie analýzy uskutočnené nie na ľuďoch, aby sa mohlo pokračovať s humánnymi klinickými štúdiami. Uskutočnili sa preto zvieracie štúdie na psoch, aby sa zistila farmakokinetika modafinilu s rozdielnymi priemernými hodnotami veľkostí priemeru častíc označených orientačne ako majúce „malý“ (šarža L-l) a „veľký“ (šarže E-B a E-D) medián veľkosti častíc. Deväť dospelých psov sa náhodne rozdelilo podľa telesnej hmotnosti do troch dávkových skupín. V každej skupine sa podala jednorazovo orálne dávka 200 mg modafinilu za týždeň počas troch týždňov náhodným krížovým spôsobom, ako je to opísané vGiven the differences in results using what was considered to be "identical" modafmil in studies abroad and in the United States, further analysis was not needed in humans to proceed with human clinical studies. Therefore, animal studies in dogs were conducted to determine the pharmacokinetics of modafinil with different average particle diameter values marked as indicative of having a "small" (lot L-1) and a "large" (lot E-B and E-D) median particle size. Nine adult dogs were randomized according to body weight into three dose groups. Each group received a single oral dose of 200 mg modafinil per week for three weeks in a random cross-over manner as described in

Tabuľka 2Table 2

SKUPľNA SKUPľNA POČET PSOV NUMBER OF DOGS TÝŽDEŇ A WEEK ŠAÄ1A PRÁŠKOVÉHO LIEČIVA A MEDIÁN VEĽKOSTI ČASTÍC ŠAÄ1A POWDER MEDICINE AND MEDIA SIZE SIZES 1 1 3 3 1 2 3 1 2 3 É-D (94,05um) L-l (50,18 um) E-B (89,10 um) E-D (94.05 µm) L-1 (50.18 µm) E-B (89.10 µm) 2 2 3 3 1 2 J 1 2 J L-l (30,18 μπ) E-B (89.10 um) E-D (94,05 um) L-1 (30.18 µπ) E-B (89.10 µm) E-D (94.05 µm) 3 3 3 3 1 2 3 1 2 3 E-B (89,10 um) E-D (94,05 um) L-l (50,18 um) E-B (89.10 µm) E-D (94.05 µm) L-1 (50.18 µm)

Po každej týždňovej dávke sa odobrali všetkým zvieratám vzorky krvi (2 ml) zo žily pred podaním (do jednej hodiny pred dávkou) a po 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 a 35 hodinách po podaní. Krvné vzorky sa odobrali do heparinizovaných (litny heparín) skúmaviek a odstredili sa pri 2500 až 3000 otáčkach za minútu. Plazma sa odtiahla sklenou pipetou a zmrazila sa (-20 °C) až do analýzy. Koncentrácia modaflnilu v plazme a jeho kyselinových a sulfónových metabolitov sa stanovili súčasne vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou podľa metódy Moachona a kol. (J. Chromatog. B 654: 91 (1994)).Blood samples (2 ml) were taken from each vein after each weekly dose before administration (within one hour before dosing) and at 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 and 35 hours after administration. Blood samples were collected in heparinized (lithium heparin) tubes and centrifuged at 2500 to 3000 rpm. Plasma was drawn with a glass pipette and frozen (-20 ° C) until analysis. The plasma concentrations of modaflnil and its acid and sulfone metabolites were determined simultaneously by high pressure liquid chromatography according to the method of Moachon et al. (J. Chromatog. B 654: 91 (1994)).

Priemerné hladiny modaflnilu v plazme u deviatich psov pri 0 až 36 hodinách po podaní modafimlu sú znázornené na obr. 8. Pri „malých“ časticiach (šarža L-l) bola maximálna koncentrácia modaflnilu v plazme 10 pg/ml. Na rozdiel od toho, pri „väčších“ časticiach (šarže E-D alebo E-B) bola maximálna koncentrácia modafmilu v plazme 8 pg/ml. Výsledkom podania modaflnilu s mediánom veľkosti častíc 50,18 pm tak bola vyššia maximálna koncentrácia v plazme, ako sa dosiahla rovnakou dávkou modaflnilu podanou vo forme väčších častíc. Podobné výsledky sa získali pre kyselinový metabolit modafmilu, kyselinu 2-benzhydrylsulfinyloctovú, ako je znázornené na obr. 9.The mean plasma levels of modaflnil in nine dogs at 0 to 36 hours after the administration of modafimil are shown in Fig. 2. 8. For "small" particles (lot L-1), the maximum plasma concentration of modaflnil was 10 µg / ml. In contrast, with "larger" particles (batch E-D or E-B), the maximum plasma concentration of modafmil was 8 µg / ml. Thus, administration of modaflnil with a median particle size of 50.18 µm resulted in a higher maximum plasma concentration than was achieved with the same dose of modaflnil administered as larger particles. Similar results were obtained for the acid metabolite modafmil, 2-benzhydrylsulfinylacetic acid, as shown in FIG. 9th

Tieto výsledky poukazujú na dôsledky rozdielnych veľkostí častíc a na dôležitosť sledovania veľkosti častíc modaflnilu. Sledovaním veľkosti častíc je možné určovať okolnosti súvisiace s bezpečnosťou. Napríklad nehomogénna zmes veľkostí častíc modaflnilu neposkytne v zásade možnosť vylúčiť nežiaduce fluktuácie koncentrácií modaflnilu v plazme; takéto fluktuácie môžu viesť k nežiaducim a neočakávaným dôsledkom. Okrem toho použitie modaflnilu v časticiach s definovanou veľkosťou častíc je účinnejšie, pretože určitá koncentrácia modaflnilu v plazme sa môže dosiahnuť s nižšími dávkami podanými orálne.These results indicate the implications of different particle sizes and the importance of modaflnil particle size monitoring. By monitoring the particle size, safety-related circumstances can be determined. For example, a non-homogeneous mixture of modaflnil particle sizes will not, in principle, provide the possibility of avoiding undesirable fluctuations in plasma modaflnil concentrations; such fluctuations can lead to undesirable and unexpected consequences. In addition, the use of modaflnil in particles of defined particle size is more efficient, since some plasma modaflnil concentration can be achieved with lower doses administered orally.

Po objasnení nesúladu medzi štúdiou v zahraničí a prvou štúdiou v Spojených štátoch a po zistení, že súvisí s rozdielom vo veľkosti častíc, sa uskutočnila druhá štúdia fázy I v Spojených štátoch, aby sa ďalej stanovila klinická bezpečnosť, tolerancia a farmakokinetické vlastnosti modaflnilu s definovanou veľkosťou častíc. Druhej štúdie sa zúčastnili normálni mladí muži a forma experimentu bola podobná ako v prvej štúdii v Spojených štátoch (pozri skôr).Having clarified the discrepancy between the study abroad and the first study in the United States and found to be related to the difference in particle size, a second phase I study was conducted in the United States to further determine the clinical safety, tolerance and pharmacokinetic properties of defined size modafinil. particles. Normal young males participated in the second study and the experiment was similar to the first study in the United States (see above).

V tejto druhej štúdii všetci účastníci začali s dávkou 200 mg/deň, pričom sa použil modafmil zo šarží L-l alebo L-2. Dávkovanie sa potom zvyšovalo v inkrementoch 200 mg/deň až po cieľovú dávku. Výsledky tejto štúdie naznačili, že dávka 600 mg/deň bola maximálnou tolerovateľnou dávkou („MTD“) modafmilu, pričom 800 mg/deň bola minimálna netolerovateľná dávka.In this second study, all participants started at a dose of 200 mg / day using modafmil from lots L-1 or L-2. The dosage was then increased in increments of 200 mg / day to the target dose. The results of this study indicated that a dose of 600 mg / day was the maximum tolerable dose ("MTD") of modafmil, with 800 mg / day being the minimum intolerable dose.

Spôsoby prípravy modaflnilu s definovanou veľkosťou častícMethods for preparing modaflnil of a defined particle size

Modafmil a zlúčeniny podobné modaflnilu sa dajú pripraviť bežnými metódami. Metódy na prípravu modaflnilu a zlúčenín podobných modafmilu sú uvedené v patente '290. Modafmil s tu definovanou veľkosťou častíc sa môže získať rozličnými postupmi s využitím bežných metód, napr. metód opísaných v patente '290, a potom uskutočnením bežných operácii mletia a preosievania modafmilu s nedefinovanou veľkosťou častíc. Spôsoby rozmelňovania (t. j. mechanické postupy na zmenšenie veľkosti častíc alebo ich zhlukov) sú osobám s praxou známe. Príklady je možné nájsť v O'Conner a kol., kap. 18, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Po rozmelnení sa častice separujú na sériu sitových podielov, získaných preosiatím častíc cez vertikálnu sústavu sít s klesajúcou veľkosťou otvorov a zhromažďovaním zŕn zachytených na každom site a v nádobe na dne. Častice, ktoré padnú mimo požadovaný rozsah, sa môžu znova zomlieť a preosiať.Modafmil and modaflnil-like compounds can be prepared by conventional methods. Methods for preparing modaflnil and modafmil-like compounds are disclosed in the '290 patent. Modafmil having a particle size as defined herein can be obtained by a variety of procedures using conventional methods, e.g. methods described in the '290 patent, and then performing conventional milling and sieving operations of modafmil with an undefined particle size. Grinding methods (i.e., mechanical processes for reducing particle size or agglomerates thereof) are known to those skilled in the art. Examples can be found in O'Conner et al., Chap. 18, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). After comminution, the particles are separated into a series of sieve portions, obtained by sieving the particles through a vertical system of sieves with decreasing aperture size and collecting the grains retained on each sieve and in the vessel at the bottom. Particles that fall outside the desired range can be milled and sieved again.

Zloženie kompozície a podávanieComposition and administration

Primeraná dávka modafmilu s definovanou veľkosťou častíc je medzi asi 50 mg a asi 700 mg modafmilu.A suitable dose of modafmil having a defined particle size is between about 50 mg and about 700 mg of modafmil.

Tu opísaná farmaceutická kompozícia sa najvýhodnejšie podáva orálne v liekovej forme, ako jc tableta, kapsula, prášok, pilulka, kvapalina/suspenzia alebo emulzia. Lieková forma na podávanie môže obsahovať farmaceutický prijateľný nosič. Nosič môže obsahovať látky, ktoré zlepšujú rozpustnosť, absorpciu, chuť, farbu alebo štruktúru liekovej formy alebo jej obsahu. Aplikácia zvonka vo forme kožných náplastí a pod. alebo podávanie injekcií liečiva je tiež možné. Lieková forma podľa tohto vynálezu môže obsahovať ±10 - 15 % častíc modafmilu s ohľadom na okolnosti, ako je tolerancia pri výrobe liekovej formy a predpokladaný expiračný čas modafmilu. Napríklad lieková forma, ktorá je označená, že obsahuje 50 mg, sa môže pôvodne pripraviť napr. s 55 alebo 58 mg modaflnilu s očakávaním, že po jednom mesiaci až dvoch rokoch skladovania sa v nej aktívne množstvo modaflnilu zníži. Liekové formy pripravené takýmto spôsobom, ktorým sa kompenzuje očakávaná degradácia liečiva, sú tiež predmetom tohto vynálezu.The pharmaceutical composition described herein is most preferably administered orally in a dosage form such as a tablet, capsule, powder, pill, liquid / suspension or emulsion. The dosage form for administration may comprise a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier may contain substances which improve the solubility, absorption, taste, color or structure of the dosage form or its content. Application from the outside in the form of skin patches and the like. or administration of drug injections is also possible. The dosage form of the present invention may contain ± 10-15% of modafmil particles having regard to circumstances such as tolerance in the manufacture of the dosage form and the expected expiration time of modafmil. For example, a dosage form which is indicated to contain 50 mg may initially be prepared e.g. with 55 or 58 mg of modaflnil, with the expectation that the active amount of modaflnil will decrease after one month to two years of storage. Dosage forms prepared in such a way as to compensate for the expected degradation of the drug are also an object of the present invention.

I keď je vynález opísaný do značných podrobností, neobmedzuje sa len na uvedený opis, ale sa vzťahuje na celý rozsah pripojených nárokov a všetkých ich ekvivalentov. I keď konkrétne príklady, ktoré sú tu uvedené, sa týkajú použitia modafmilu s definovanou veľkosťou častíc pri narkolepsii, aj iné použitie modafmilu (napr. pri liečbe Parkinsonovej choroby, inkontincncie moču, Alzheimerovej choroby atď.) je opísané v literatúre a jeho prospešnosť súvisí s vynálezom, ktorý je tu opísaný.While the invention has been described in great detail, it is not limited to the foregoing description, but extends to the entire scope of the appended claims and all equivalents thereof. While the specific examples given herein relate to the use of modafmil with a defined particle size in narcolepsy, other uses of modafmil (e.g., in the treatment of Parkinson's disease, urinary incontinence, Alzheimer's disease, etc.) are described in the literature and its benefits are related to the invention described herein.

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použitie modaflnilu na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej častice modaflnilu majúce medián veľkosti častíc 2 až 60 mikrometrov na použitie pri úprave somnolentného stavu u cicavca, zahrnujúcom podávanie 50 až 700 miligramov uvedených častíc modafinilu tomuto cicavcovi.Use of modaflnil for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising modaflnil particles having a median particle size of 2 to 60 microns for use in treating a somnolent state in a mammal, comprising administering 50 to 700 milligrams of said modafinil particles to said mammal. 2. Použitie podľa nároku 1, kde častice majú strednú hodnotu priemeru od 2 mikrometrov do 19 mikrometrov.Use according to claim 1, wherein the particles have a mean diameter of from 2 microns to 19 microns. 3. Použitie podľa nároku 1, kde uvedené častice majú modus priemeru od 2 do 60 mikrometrov.Use according to claim 1, wherein said particles have a mode diameter of from 2 to 60 microns. 4. Použitie podľa nároku 1, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku strednej hodnote priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.Use according to claim 1, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the mean diameter of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 5. Použitie podľa nároku 1, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku modusu priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.The use of claim 1, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the diameter mode of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 6. Použitie podľa nároku 1, kde uvedené častice majú strednú hodnotu priemeru od 2 mikrometrov do 19 mikrometrov, medián priemeru od 2 mikrometrov do 60 mikrometrov a modus priemeru od 2 mikrometrov do 60 mikrometrov, pomer uvedeného mediánu priemeru k uvedenému modusu priemeru je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50 a pomer uvedeného mediánu priemeru k uvedenej strednej hodnote priemeru je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.Use according to claim 1, wherein said particles have a mean diameter of from 2 microns to 19 microns, a median diameter of from 2 microns to 60 microns, and a diameter mode of from 2 microns to 60 microns, the ratio of said median diameter to said diameter mode being in the range 1: 2.50 to 1: 0.50 and the ratio of said median diameter to said mean diameter is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. Ί. Použitie modafinilu na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej častice modafmilu majúce strednú hodnotou veľkosti častíc 2 až 19 mikrometrov na použitie pri úprave somnolentného stavu u cicavca, zahrnujúcom podávanie 50 až 700 miligramov uvedených častíc modafinilu tomuto cicavcovi.Ί. Use of modafinil for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising modafmil particles having a mean particle size of 2 to 19 microns for use in treating a somnolent state in a mammal, comprising administering 50 to 700 milligrams of said modafinil particles to said mammal. 8. Použitie podľa nároku 7, kde uvedené častice majú modus priemeru od 2 do 60 mikrometrov.The use of claim 7, wherein said particles have a mode diameter of from 2 to 60 microns. 9. Použitie podľa nároku 7, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku strednej hodnote priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.Use according to claim 7, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the mean diameter of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 10. Použitie podľa nároku 7, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku modusu priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.The use of claim 7, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the diameter mode of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 11. Použitie modafmilu na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej častice modafmilu majúce modus veľkosti častíc 2 až 60 mikrometrov na použitie pri úprave somnolentného stavu u cicavca, zahrnujúcom podávanie 50 až 700 miligramov uvedených častíc modafmilu tomuto cicavcovi.Use of modafmil for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising modafmil particles having a particle size mode of 2 to 60 microns for use in treating a somnolent state in a mammal, comprising administering 50 to 700 milligrams of said modafmil particles to said mammal. 12. Použitie podľa nároku 11, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku strednej hodnote priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0,50.Use according to claim 11, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the mean diameter of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 13. Použitie podľa nároku 11, kde pomer mediánu priemeru uvedených častíc ku modusu priemeru uvedených častíc je v rozsahu 1 : 2,50 až 1 : 0.50.Use according to claim 11, wherein the ratio of the median diameter of said particles to the diameter mode of said particles is in the range of 1: 2.50 to 1: 0.50. 14. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, kde štandardná odchýlka uvedenej strednej hodnoty, mediánu a modusu priemerov je menšia než 25 mikrometrov.Use according to any preceding claim, wherein the standard deviation of said mean, median and diameter mode is less than 25 micrometers. 15. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, kde uvedená kompozícia je vo forme prispôsobenej na orálne podanie, ktorou je tableta, kapsula, prášok, pilulka, kvapalná suspenzia alebo emulzia.The use of any preceding claim, wherein said composition is in a form adapted for oral administration which is a tablet, capsule, powder, pill, liquid suspension or emulsion. 16. Použitie v podstate homogénnej zmesi častíc modafinilu, v ktorej aspoň 95 % z kumulatívneho celku uvedených častíc má priemer menší než 200 mikrometrov, na výrobu farmaceutickej kompozície obsahujúcej medzi 50 mg a 700 mg modafmilu na použitie pri úprave somnolentného stavu u cicavca.Use of a substantially homogeneous mixture of modafinil particles wherein at least 95% of the cumulative total of said particles have a diameter of less than 200 microns for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising between 50 mg and 700 mg of modafmil for use in treating a somnolent state in a mammal. 17. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, kde somnolentným stavom je narkolepsia.Use according to any preceding claim, wherein the somnolent condition is narcolepsy.
SK445-97A 1994-10-06 1995-10-04 Pharmaceutical compositions comprising modafinil with defined particle size SK283632B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/319,124 US5618845A (en) 1994-10-06 1994-10-06 Acetamide derivative having defined particle size
PCT/US1995/012944 WO1996011001A1 (en) 1994-10-06 1995-10-04 Modafinil having defined particle size

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK44597A3 SK44597A3 (en) 1997-09-10
SK283632B6 true SK283632B6 (en) 2003-11-04

Family

ID=23240954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK445-97A SK283632B6 (en) 1994-10-06 1995-10-04 Pharmaceutical compositions comprising modafinil with defined particle size

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5618845A (en)
EP (3) EP0966962B1 (en)
JP (1) JP2915146B2 (en)
KR (1) KR100249360B1 (en)
AT (3) ATE400260T1 (en)
AU (1) AU703087B2 (en)
BG (1) BG62952B1 (en)
BR (1) BR9509257A (en)
CA (2) CA2201967C (en)
CZ (1) CZ291700B6 (en)
DE (3) DE69520161T2 (en)
DK (3) DK0731698T3 (en)
EE (1) EE9700082A (en)
ES (3) ES2156457T3 (en)
FI (1) FI121454B (en)
GB (1) GB2293103B (en)
GR (2) GR3033152T3 (en)
HK (3) HK1003561A1 (en)
HU (1) HU226411B1 (en)
IS (1) IS1987B (en)
LT (1) LT4303B (en)
LV (1) LV11852B (en)
MD (1) MD970143A (en)
MX (1) MX9602176A (en)
NO (1) NO318818B1 (en)
NZ (1) NZ295869A (en)
PL (1) PL181523B1 (en)
PT (3) PT966962E (en)
RO (1) RO118928B1 (en)
RU (1) RU2287987C2 (en)
SI (1) SI9520106B (en)
SK (1) SK283632B6 (en)
UA (1) UA42023C2 (en)
WO (1) WO1996011001A1 (en)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71629C2 (en) * 1999-08-03 2004-12-15 Lilli Icos Llc Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction
US6821975B1 (en) 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
FR2804322B1 (en) * 2000-01-31 2002-04-19 Lafon Labor USE OF MODAFINIL FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT FOR CORRECTING VIGILANCE DISORDERS ASSOCIATED WITH MYOPATHIES
US20010034373A1 (en) * 2000-02-09 2001-10-25 Matthew Miller Low dose modafinil for enhancement of cognitive function
US6492396B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
JP4302977B2 (en) * 2000-07-27 2009-07-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Crystalline and pure modafinil and method for producing the same
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
JP4593074B2 (en) * 2000-10-11 2010-12-08 セフアロン・インコーポレーテツド Modafinil compound-containing composition
PL215226B1 (en) * 2000-10-11 2013-11-29 Cephalon Compositions comprising modafinil compounds
US6489363B2 (en) 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US7141555B2 (en) 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
KR100911779B1 (en) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 Solid Pharmaceutical Formulations Comprising Modafinil
US7576133B2 (en) 2002-03-11 2009-08-18 Carl Henry Lawyer Methods and compositions for nasal administration of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
AU2003249105A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
US20040048931A1 (en) * 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
CN1684666A (en) * 2002-07-25 2005-10-19 兰贝克赛实验室有限公司 Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
US6992219B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
CA2420180A1 (en) * 2003-02-28 2004-08-28 Bernard Charles Sherman Tablets comprising modafinil
ES2487415T3 (en) * 2003-03-17 2014-08-20 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological deficiencies associated with brain lesions
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
DE60329167D1 (en) * 2003-05-16 2009-10-22 Cephalon France Process for the preparation of modafinil
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
EP2292213A1 (en) 2004-02-06 2011-03-09 Cephalon, Inc. Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
GT200600008A (en) * 2005-01-18 2006-08-09 FORMULATION OF DIRECT COMPRESSION AND PROCESS
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof
CA2628716C (en) * 2005-11-10 2016-09-27 Alphapharm Pty Ltd Process to control particle size
CA2657409A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate formulations of modafinil
DK2056811T3 (en) * 2006-08-14 2018-05-22 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
US20100104636A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-29 Panagiotis Keramidas Pharmaceutical Compound and Composition
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
US20090325999A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Jie Du Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions
CN102105427A (en) * 2008-07-25 2011-06-22 阿尔法制药有限公司 Atovaquone with a particle size diameter range (D90) of greater than 3 [mu]m to about 10 [mu]m
US20100036164A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Srinivas Areveli Preparation of armodafinil form i
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
FR2987267B1 (en) * 2012-02-28 2015-01-16 Debregeas Et Associes Pharma APPLICATION OF MODAFINIL IN THE TREATMENT OF SUBSTITUTION OF CACANOMANES
FR2987265B1 (en) * 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF MODAFINIL-BASED SYRUP, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND APPLICATION THEREOF
FR2987266B1 (en) * 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma PROCESS FOR OBTAINING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON MODAFINIL, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THUS OBTAINED AND ITS APPLICATION
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002718A (en) * 1974-10-16 1977-01-11 Arnar-Stone Laboratories, Inc. Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same
FR2408345A1 (en) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis NEW COMPOSITION WITH ANTI-CONCEPTIONAL ACTION
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IT1130924B (en) * 1980-03-06 1986-06-18 Secifarma Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF MICRONIZED SPIRONOLACTONE
US4600614A (en) * 1983-09-12 1986-07-15 The Dow Chemical Company High-frequency heatable plastics
US4713246A (en) * 1984-03-19 1987-12-15 Bristol-Myers Company Etoposide oral dosage form
IT1187751B (en) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SOLID FORMULATIONS OF NIFEDIPINE WITH HIGH BIO AVAILABILITY AND WITH PROLONGED EFFECT AND FORMULATIONS SO OBTAINED
FR2593809B1 (en) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor BENZHYDRYLSULFINYLACETAMIDE, PROCESS FOR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE
DE3720493A1 (en) * 1987-06-20 1989-01-26 Nattermann A & Cie MEDICINAL PREPARATIONS WITH MICRONIZED EBSELEN CRYSTALS
FR2627696B1 (en) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie NEW GALENIC FORM OF FENOFIBRATE
JP2642486B2 (en) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 Ultrafine particle method for poorly soluble drugs
FR2663225B1 (en) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor NEW USE OF MODAFINIL.
FR2684875B1 (en) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor USE OF MODAFINIL FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT HAVING AN ANTI-ISCHEMIC EFFECT.
FR2697162B1 (en) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Use of modafinil for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence and urethro vesical sphincter disorders.
FR2702968B1 (en) * 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Process for the preparation of particles containing an active ingredient by extrusion and lyophilization.
PT692061E (en) 1993-04-05 2002-12-31 Sds Pty Ltd PERFORACING PERFORMANCE IN PERCUSSION
FR2706767B1 (en) * 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2708201B1 (en) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Use of acetamide derivatives for the manufacture of medicaments.
US5493146A (en) 1994-07-14 1996-02-20 Vlsi Technology, Inc. Anti-fuse structure for reducing contamination of the anti-fuse material

Also Published As

Publication number Publication date
ES2156457T3 (en) 2001-06-16
GB2293103B (en) 1997-05-07
USRE37516E1 (en) 2002-01-15
DE69514497T2 (en) 2000-08-10
RU2287987C2 (en) 2006-11-27
BG101389A (en) 1997-12-30
IS4451A (en) 1997-03-24
SI9520106A (en) 1998-02-28
KR100249360B1 (en) 2000-04-01
JPH09511754A (en) 1997-11-25
DK0731698T3 (en) 2000-05-08
NO971541L (en) 1997-06-04
DK1088549T3 (en) 2008-11-17
MX9602176A (en) 1997-05-31
ES2308960T3 (en) 2008-12-16
CA2382275A1 (en) 1996-04-18
PT731698E (en) 2000-05-31
CA2201967A1 (en) 1996-04-18
NZ295869A (en) 1998-02-26
EP1088549A1 (en) 2001-04-04
LT97060A (en) 1997-10-27
IS1987B (en) 2005-02-15
CA2382275C (en) 2003-12-16
SK44597A3 (en) 1997-09-10
DE69535786D1 (en) 2008-08-21
GB2293103A (en) 1996-03-20
BG62952B1 (en) 2000-12-29
GB9524328D0 (en) 1996-01-31
DE69520161D1 (en) 2001-03-29
AU703087B2 (en) 1999-03-18
RO118928B1 (en) 2004-01-30
HUT77778A (en) 1998-08-28
HU226411B1 (en) 2008-11-28
DE69520161T2 (en) 2001-08-02
LT4303B (en) 1998-03-25
JP2915146B2 (en) 1999-07-05
EP0966962A1 (en) 1999-12-29
CA2201967C (en) 2002-12-10
SI9520106B (en) 2003-12-31
MD970143A (en) 1998-12-31
HK1024625A1 (en) 2000-10-20
PT966962E (en) 2001-06-29
LV11852A (en) 1997-10-20
NO971541D0 (en) 1997-04-04
EP0731698B1 (en) 2000-01-12
EE9700082A (en) 1997-10-15
GR3035451T3 (en) 2001-05-31
ES2142499T3 (en) 2000-04-16
AU3951495A (en) 1996-05-02
GR3033152T3 (en) 2000-08-31
ATE188607T1 (en) 2000-01-15
LV11852B (en) 1998-03-20
PL181523B1 (en) 2001-08-31
UA42023C2 (en) 2001-10-15
CZ103297A3 (en) 1997-09-17
DK0966962T3 (en) 2001-03-19
HK1003561A1 (en) 1998-10-30
ATE199216T1 (en) 2001-03-15
EP0731698A1 (en) 1996-09-18
US5618845A (en) 1997-04-08
PT1088549E (en) 2008-09-23
NO318818B1 (en) 2005-05-09
BR9509257A (en) 1998-07-07
FI971417A (en) 1997-04-04
PL319480A1 (en) 1997-08-04
EP1088549B1 (en) 2008-07-09
FI121454B (en) 2010-11-30
HK1034676A1 (en) 2001-11-02
DE69514497D1 (en) 2000-02-17
CZ291700B6 (en) 2003-05-14
WO1996011001A1 (en) 1996-04-18
EP0966962B1 (en) 2001-02-21
FI971417A0 (en) 1997-04-04
ATE400260T1 (en) 2008-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283632B6 (en) Pharmaceutical compositions comprising modafinil with defined particle size
PT2538925E (en) Apixaban formulations
KR101163768B1 (en) Modafinil pharmaceutical compositions
DE202007019385U1 (en) Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel
BR112015025058B1 (en) Matrix-type pharmaceutical composition containing lacosamide
WO1994023711A1 (en) Stable ketamine solutions
RU2171674C2 (en) Modafinil with specified particle size
AU729586B2 (en) Modafinil having defined particle size
RU2806302C1 (en) Liquid compositions containing tasimelteon and methods of their use
WO2005115404A1 (en) Combination of salts of o-acetyl salicylic acid and alpha-glucosidase inhibitors
EA041538B1 (en) SUSPENSION BASED ON LEVOCLOPERASTIN FENDIZOATE WITH INCREASED SOLUBILITY AND RESUSPENDIABILITY
ZA200501100B (en) Modafinil pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: CEPHALON FRANCE, MAISONS-ALFORT CEDEX, FR

Effective date: 20100506

TE4A Change of owner's address

Owner name: CEPHALON, INC., FRAZER, PA, US

Effective date: 20100923

MK4A Patent expired

Expiry date: 20151004