EA041538B1 - SUSPENSION BASED ON LEVOCLOPERASTIN FENDIZOATE WITH INCREASED SOLUBILITY AND RESUSPENDIABILITY - Google Patents

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к составу стабильной фармацевтической композиции в форме суспензии для перорального применения с повышенными свойствами растворимости и ресуспендируемости, содержащей терапевтически эффективное количество нерастворимого в воде лекарственного вещества левоклоперастина или его фармацевтически приемлемой соли с распределением частиц по размерам (D₉₀) менее 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм.The present invention relates to the composition of a stable pharmaceutical composition in the form of a suspension for oral use with improved properties of solubility and resuspendability, containing a therapeutically effective amount of a water-insoluble drug substance levocloperastin or its pharmaceutically acceptable salt with a particle size distribution (D ₉₀ ) less than 100 μm, preferably less than 50 microns.

Уровень техникиState of the art

Левоклоперастин представляет собой левовращающий изомер DL-клоперастина с молекулярной формулой C₂₀H₂₄ClNO, химическое название которого представляет собой 1-[2-[(4-хлорфенил)фенилметокси]этил]пиперидин. Его впервые представили в 1972 г. в Японии, а затем в Италии в 1981 г. Левоклоперастин фармацевтической степени чистоты существует в виде соли, обычно в форме левоклоперастина гидрохлорида или левоклоперастина фендизоата. В настоящем изобретении изучается жидкая пероральная лекарственная форма, предпочтительно суспензия, левоклоперастина фендизоата. Структурная формула левоклоперастина фендизоата представлена ниже (формула I):Levocloperastin is the levorotatory isomer of DL-cloperastine with the molecular formula C ₂₀ H ₂₄ ClNO, whose chemical name is 1-[2-[(4-chlorophenyl)phenylmethoxy]ethyl]piperidine. It was first introduced in 1972 in Japan and then in Italy in 1981. Pharmaceutical grade levocloperastin exists as a salt, usually in the form of levocloperastin hydrochloride or levocloperastin fendisoate. The present invention studies a liquid oral dosage form, preferably a suspension, of levocloperastin fendisoate. The structural formula of levocloperastin fendisoate is shown below (formula I):

Формула (I)Formula (I)

Клоперастин впервые был изучен Takagi и соавт. в Токийском Университете. Эта исследовательская группа изучала фармакологическую активность нескольких производных дифенгидрамина - антигистаминного вещества и обнаружила, что клоперастин имел наибольшую эффективность в отношении кашля, вызванного трахеальным механическим раздражителем у морской свинки. Этот эффект был в 1,9 раза больше, чем у кодеина, при этом без какого-либо наркотического действия. Клоперастин, который также обладает бронхолитической и антигистаминной активностью, способствовал расслаблению мускулатуры бронхов, которая становилась сжатой в результате стимуляции ацетилхолином и гистамином.Cloperastine was first studied by Takagi et al. at the University of Tokyo. This research group studied the pharmacological activity of several derivatives of diphenhydramine, an antihistamine, and found that cloperastine was most effective against tracheal mechanical cough in the guinea pig. This effect was 1.9 times greater than that of codeine, while without any narcotic effect. Cloperastine, which also has bronchodilator and antihistamine activity, contributed to the relaxation of bronchial muscles, which became compressed as a result of stimulation with acetylcholine and histamine.

В документе EP 0894794 A1 раскрывается левовращающий энантиомер L(-)-клоперастин и его соли (например, гидрохлорид - фендизоат), который обеспечил возможность получения более активного, менее токсичного продукта с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с D(+)-изомером и рацемической смесью, доступной на данный момент на рынке. В области клинического применения это означает лучшую переносимость и безопасность применения лекарственного средства.EP 0894794 A1 discloses the levorotatory enantiomer of L(-)-cloperastine and its salts (e.g. fendisoate hydrochloride) which allowed for a more active, less toxic product with fewer side effects compared to the D(+)-isomer and racemic mixture currently available on the market. In the field of clinical application, this means better tolerability and safety of the drug.

Кашель является нормальным механизмом для поддержания здоровой дыхательной системы. Он характеризуется начальной, короткой фазой вдоха, за которой следует закрытие голосовой щели, и быстрый выдох с сильным выбросом воздуха. В общем, это важный защитный механизм, который удаляет инфекционный или избыточный секрет из трахеобронхиального дерева и удаляет и перемещает экссудаты, клеточный детрит и инородные тела.Coughing is a normal mechanism for maintaining a healthy respiratory system. It is characterized by an initial, short inspiratory phase, followed by glottic closure, and a rapid expiration with strong air ejection. In general, it is an important defense mechanism that removes infectious or excess secretions from the tracheobronchial tree and removes and relocates exudates, cellular debris, and foreign bodies.

Фармакологический и клинический обзор клоперастина при лечении кашля показал, что данное соединение можно безопасно применять в широкой группе населения (дети, подростки и взрослые) в соответствии с указаниями на маркировке и соответствующей медицинской оценкой. Начальная реакция при терапевтическом диапазоне доз (10-20 мг три раза в сутки для взрослых) начинается через 20-30 мин после перорального введения. Кроме того, длительность действия одной дозы клоперастина составляет 3-4 ч.A pharmacological and clinical review of cloperastine in the treatment of cough has shown that the compound can be safely used in the general population (children, adolescents and adults) according to label directions and appropriate medical judgment. The initial response at the therapeutic dose range (10-20 mg three times a day for adults) begins 20-30 minutes after oral administration. In addition, the duration of action of a single dose of cloperastine is 3-4 hours.

Симптоматическое лечение с помощью противокашлевых средств обычно используют, если кашель непродуктивный, лающий и сильно мешает самочувствию пациента-ребенка или взрослого (вызывая, например, тошноту, рвоту, бессонницу и/или головную боль). Противокашлевые средства можно разделить на две основные категории в зависимости от того, является ли механизм действия центральным или периферическим. Противокашлевые средства центрального действия включают наркотические средства и ненаркотические средства и действуют более или менее селективно на кашлевой центр, расположенный в продолговатом мозге. Ненаркотическая терапия является предпочтительной для детей, поскольку наркотические противокашлевые средства (например, леворфанол, кодеин) могут вызывать подавление дыхательного центра, тошноту, рвоту, запор, привыкание и физическую зависимость.Symptomatic treatment with antitussives is usually used if the cough is unproductive, barking, and severely interferes with the well-being of the child or adult patient (causing, for example, nausea, vomiting, insomnia and/or headache). Antitussives can be divided into two main categories depending on whether the mechanism of action is central or peripheral. Centrally acting antitussives include narcotic drugs and non-narcotic drugs and act more or less selectively on the cough center located in the medulla oblongata. Non-narcotic therapy is preferred in children because narcotic antitussives (eg, levorphanol, codeine) can cause respiratory depression, nausea, vomiting, constipation, addiction, and physical dependence.

Левоклоперастин является противокашлевым средством, которое действует как центрально - на кашлевой центр в продолговатом мозге, так и периферически - на кашлевые рецепторы в трахеобронхиальном дереве. Он также наделен антигистаминной (он имеет общий этиламиновый фрагмент с антагонистами H1 рецептора) и подобной папаверину активностью, подобной кодеину, но без его наркотических эффектов. Этот двойной механизм действия делает его очень эффективным при лечении кашля, связанного со многими хроническими и острыми состояниями у пациентов всех возрастов. Фармакологические исследования показали, что молекула действует на кашлевой центр без угнетения дыхательного центра и что она не имеет отрицательных эффектов на сердечно-сосудистую систему.Levocloperastin is an antitussive that acts both centrally on the cough center in the medulla oblongata and peripherally on the cough receptors in the tracheobronchial tree. It is also endowed with antihistamine (it shares an ethylamine moiety with H1 receptor antagonists) and papaverine-like activity similar to codeine, but without its narcotic effects. This dual mechanism of action makes it very effective in treating cough associated with many chronic and acute conditions in patients of all ages. Pharmacological studies have shown that the molecule acts on the cough center without inhibition of the respiratory center and that it has no negative effects on the cardiovascular system.

Фармацевтические препараты левоклоперастина могут быть представлены в твердой форме (такойPharmaceutical preparations of levocloperastin can be presented in solid form (such

- 1 041538 как капсулы, таблетки, покрытые сахаром пилюли с немедленным или отсроченным действием, пакеты с одной дозой и т.д.), в жидкой форме (растворы или суспензии, готовые для применения или предусматривающие получение при необходимости); суппозитории и инъекционные растворы. Фармацевтические композиции, вводимые в твердой форме, обычно предназначены для проглатывания целиком. Для детей, людей старшего возраста и многих других людей, включая недееспособных или ограниченно дееспособных пациентов, часто вызывает сложность проглатывание таблеток или капсул. Для многих таких пациентов, включая пациентов-детей и пожилых людей, жидкая лекарственная форма является предпочтительной из-за простоты применения. В настоящем изобретении предпочтительной является жидкая пероральная доза левоклоперастина фендизоата в форме суспензии.- 1 041538 as capsules, tablets, sugar-coated pills with immediate or delayed action, single dose packets, etc.), in liquid form (solutions or suspensions, ready for use or intended to be received when needed); suppositories and injection solutions. Pharmaceutical compositions administered in solid form are generally intended to be swallowed whole. For children, older people and many other people, including incapacitated or disabled patients, it is often difficult to swallow tablets or capsules. For many such patients, including pediatric and elderly patients, a liquid dosage form is preferred due to ease of administration. In the present invention, a liquid oral dose of levocloperastin fendisoate in the form of a suspension is preferred.

Суспензии представляют собой двухфазную систему с твердыми, по существу не растворимыми в воде частицами активного средства, диспергированными в жидкой среде. Суспензия не охватывает эмульсии, которые, как предполагается, описывают жидкости, суспендированные в жидких носителях, или составы сиропов, содержащие только по существу полностью растворимые фармацевтические активные средства.Suspensions are a two-phase system with solid, essentially water-insoluble active agent particles dispersed in a liquid medium. Suspension does not include emulsions, which are intended to describe liquids suspended in liquid carriers or syrup formulations containing only substantially completely soluble pharmaceutical actives.

Суспензионная форма должна быть физически стабильной (без заметного осаждения) в течение достаточного времени, химически стабильной в течение требуемого времени (срока годности), характеризоваться вязкостью, которая обеспечивает возможность ее применения для ее предполагаемой цели, быть легко восстанавливаемой (повторно диспергируемой) при встряхивании, быть легкой в изготовлении и быть приемлемой для применения для пациента, медработника или другого пользователя.The suspension form must be physically stable (no noticeable settling) for a sufficient time, chemically stable for the required time (shelf life), have a viscosity that allows it to be used for its intended purpose, be easily reconstituted (redispersible) when shaken, be easy to manufacture and be acceptable for use by the patient, healthcare professional or other user.

У Milani M. (2012) раскрыта клиническая эффективность левоклоперастина путем проведения нескольких клинических исследований с участием как взрослых, так и детей. Клинические исследования показали, что левоклоперастин может обеспечивать большее снижение интенсивности и частоты кашля по сравнению с другими противокашлевыми соединениями. Он является эффективным противокашлевым средством для лечения кашля у пациентов всех возрастных групп. Он имеет более быстрое начало действия, чем стандартные средства, с улучшенным профилем переносимости. Левоклоперастин представляет ценную альтернативу ныне применяемым противокашлевым средствам с дополнительным преимуществом, заключающимся в более быстром начале действия и улучшенной переносимости.Milani M. (2012) disclosed the clinical efficacy of levocloperastin through several clinical studies involving both adults and children. Clinical studies have shown that levocloperastin may provide a greater reduction in the intensity and frequency of cough compared to other antitussive compounds. It is an effective antitussive for the treatment of cough in patients of all age groups. It has a faster onset of action than standard products with an improved tolerability profile. Levocloperastin represents a valuable alternative to currently used antitussives with the added benefit of a faster onset of action and improved tolerability.

Хотя фармацевтическая лекарственная форма суспензии является известной, нет достаточного объема информации о лекарственной форме левоклоперастина фендизоата в форме суспензии, в частности о нежелательных свойствах агломерации/разделения фаз и ресуспендируемости, особенно с фармацевтически активной субстанцией, практически нерастворимой в воде. Более важно, свойства суспендируемости суспензий прямо влияют на однородность содержимого и точное дозирование.Although the pharmaceutical dosage form of the suspension is known, there is not enough information about the dosage form of levocloperastin fendisoate in the form of a suspension, in particular about the undesirable properties of agglomeration / phase separation and resuspendability, especially with a pharmaceutically active substance that is practically insoluble in water. More importantly, the suspension properties of suspensions directly affect content uniformity and accurate dosing.

Свойство нерастворимости левоклоперастина фендизоата представляет проблему в отношении составления при разработке продукта водного жидкого препарата для перорального применения. Таким образом, в настоящем изобретении будет желательным составление физически стабильной лекарственной формы левоклоперастина фендизоата в форме суспензии со сниженной склонностью к возникновению необратимой агломерации и/или разделению фаз и улучшенным свойством ресуспендируемости лекарственного продукта, который является подходящим для суспендирования фармацевтически активных субстанций, практически нерастворимых в воде.The insolubility property of levocloperastin fendisoate poses a problem in terms of formulating an aqueous liquid formulation for oral administration in product development. Thus, it would be desirable in the present invention to formulate a physically stable suspension dosage form of levocloperastin fendisoate with a reduced tendency to cause irreversible agglomeration and/or phase separation and an improved resuspensibility property of the drug product, which is suitable for suspending pharmaceutically active substances substantially insoluble in water. .

Описание настоящего изобретенияDescription of the present invention

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций в форме суспензии, содержащих терапевтически эффективное количество нерастворимого в воде лекарственного вещества, например левоклоперастина фендизоата, и по меньшей мере одного неактивного ингредиента, которые демонстрируют сниженную склонность к возникновению необратимой агломерации и/или разделению фаз.It is an object of the present invention to provide suspension pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a water-insoluble drug, such as levocloperastin fendisoate, and at least one inactive ingredient, which exhibit a reduced tendency to cause irreversible agglomeration and/or phase separation.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций в форме суспензии, содержащих терапевтически эффективное количество нерастворимого в воде лекарственного вещества, например левоклоперастина фендизоата, и по меньшей мере одного неактивного ингредиента, которые демонстрируют улучшенные свойства скорости растворения лекарственного средства и ресуспендируемости по сравнению с коммерчески доступным эталонным продуктом.Another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions in the form of a suspension containing a therapeutically effective amount of a water-insoluble drug, for example, levocloperastin fendisoate, and at least one inactive ingredient, which exhibit improved drug dissolution rate and resuspensibility properties compared to a commercially available reference product.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение лекарственного вещества левоклоперастина фендизоата с распределением частиц по размерам (D₉₀) менее 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, что измеряли с помощью лазерной дифракции.A specific embodiment of the present invention is the use of the drug substance levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D ₉₀ ) of less than 100 µm, preferably less than 50 µm, as measured by laser diffraction.

Настоящее изобретение направлено на жидкую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую систему для суспендирования, содержащую в предпочтительном варианте осуществления водную композицию, которая содержит от 0,1 до 0,5% (вес./об.), предпочтительно от 0,2 до 0,4% (вес./об.) суспендирующего средства, предпочтительно ксантановой камеди; от 0,1 до 0,4% (вес./об.), предпочтительно от 0,2 до 0,3% (вес./об.) поверхностно-активного вещества, предпочтительно полиоксиэтилстеарата на водной основе (или в водной среде), и фармацевтически активное соединение левоклоперастин или его фармацевтически приемлемые соли.The present invention is directed to an oral liquid pharmaceutical composition comprising a suspending system containing in a preferred embodiment an aqueous composition which contains from 0.1 to 0.5% (w/v), preferably from 0.2 to 0 4% (w/v) of a suspending agent, preferably xanthan gum; 0.1 to 0.4% (w/v), preferably 0.2 to 0.3% (w/v) of a surfactant, preferably polyoxyethyl stearate in an aqueous (or aqueous) medium , and a pharmaceutically active compound, levocloperastin, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Состав суспензии в соответствии с настоящим изобретением является особенно подходящим для простоты дозирования для детей и для взрослых, имеющих проблемы с проглатыванием капсул иThe formulation of the suspension according to the present invention is particularly suitable for ease of dosing for children and for adults who have trouble swallowing capsules and

- 2 041538 таблеток.- 2 041538 tablets.

Лекарственная форма суспензии является предпочтительной и широко применяемой лекарственной формой для нерастворимых или плохо растворимых лекарственных средств для различных терапевтических применений. Однако, если применяют суспензию действующего вещества, существует проблема, состоящая в необходимости обеспечения однородности суспензии для обеспечения точного дозирования. Для суспензии требуется достаточное встряхивание контейнера для равномерного ресуспендирования лекарственного средства перед дозированием. Сложное повторное диспергирование лекарственного средства из осадка или, в худшем случае, из комков будет приводить к недостаточному и избыточному дозированию.The suspension dosage form is the preferred and widely used dosage form for insoluble or poorly soluble drugs for various therapeutic applications. However, if a suspension of the active ingredient is used, there is a problem in that the suspension must be uniform in order to ensure accurate dosing. The suspension requires sufficient shaking of the container to evenly resuspend the drug before dosing. Difficult redispersion of the drug from the precipitate or, in the worst case, from the lumps will lead to under and over dosing.

Терапевтически эффективное количество означает обеспечение достаточного количества вещества, которое является нетоксичным для субъекта, для достижения желаемого терапевтического эффекта. Термин терапевтически эффективное количество будет пониматься специалистом в данной области техники как включающий диапазон количеств, который будет варьироваться в зависимости от состояния, подлежащего лечению, его тяжести и профиля состояния здоровья и статуса субъекта, который получает лекарство. Точное количество может определить специалист в данной области техники.A therapeutically effective amount means providing a sufficient amount of a substance that is non-toxic to the subject to achieve the desired therapeutic effect. The term therapeutically effective amount will be understood by one of skill in the art to include a range of amounts that will vary depending on the condition being treated, its severity and the health profile and status of the subject being medicated. The exact amount can be determined by a person skilled in the art.

В соответствии с определениями растворимости, приведенными в USP, которые представлены в табл. 1, интерпретация термина практически нерастворимый или нерастворимый означает имеющий растворимость, при которой необходимо приблизительно более чем 10000 частей растворителя для растворения одной части лекарственного средства. Если растворителем является вода, тогда растворимость в воде нерастворимого лекарственного вещества может быть менее чем 0,1 мг/мл. Растворимость в воде левоклоперастина фендизоата составляет менее чем 0,1 мг/мл, следовательно, его классифицируют как нерастворимый в воде. Из-за данного свойства растворение продукта и биодоступность всегда являются проблемой при разработке продукта - левоклоперастина фендизоата, входящего в состав.In accordance with the definitions of solubility given in USP, which are presented in table. 1, the interpretation of the term substantially insoluble or insoluble means having a solubility that requires more than about 10,000 parts of solvent to dissolve one part of the drug. If the solvent is water, then the water solubility of the insoluble drug may be less than 0.1 mg/mL. The water solubility of levocloperastin fendisoate is less than 0.1 mg/ml, hence it is classified as water insoluble. Due to this property, product dissolution and bioavailability are always a problem in product development - levocloperastin phendiisoate, which is part of the formulation.

Таблица 1 ______________Определения растворимости в соответствии с USP______________Table 1 ______________ Solubility definitions according to USP ______________

Описательные термины Descriptive terms Количество частей растворителя, необходимое для 1 части растворенного вещества Number of parts of solvent required for 1 part solute Очень легкорастворимое Very easily soluble <1 <1 Легкорастворимое Easily soluble 1-10 1-10 Растворимое Soluble 10-30 10-30 Умеренно растворимое moderately soluble 30-100 30-100 Малорастворимое slightly soluble 100-1000 100-1000 Очень малорастворимое Very slightly soluble 1000-10000 1000-10000 Практически нерастворимое или нерастворимое Practically insoluble or insoluble >10000 >10000

В суспензиях как физические характеристики жидкости, так и размер частиц оказывают влияние на осаждение и агрегацию. На практике более мелкие частицы обычно образуют более стабильную суспензию. Размер частиц может также влиять на характеристики состава при обработке и, в конечном итоге, однородность его содержимого. Очевидно, распределение частиц по размерам будет также иметь прямое влияние на текстуру и ощущение готового продукта в отношении как эффективности, так и потребительского восприятия. Размер частиц левоклоперастина фендизоата в комбинации с другими факторами, такими как температура и вязкость композиции, может влиять на склонность частиц к агрегации, осаждению и неравномерному диспергированию в фармацевтической композиции. Агрегация нерастворимых частиц левоклоперастина фендизоата может изменять профиль высвобождения лекарственного средства.In suspensions, both the physical characteristics of the liquid and the particle size affect settling and aggregation. In practice, smaller particles usually form a more stable suspension. Particle size can also affect the processing characteristics of the composition and, ultimately, the uniformity of its content. Obviously, particle size distribution will also have a direct impact on the texture and feel of the finished product in terms of both performance and consumer experience. The particle size of levocloperastine fendisoate, in combination with other factors such as the temperature and viscosity of the composition, can influence the tendency of the particles to aggregate, settle and disperse unevenly in the pharmaceutical composition. Aggregation of insoluble particles of levocloperastin fendisoate can change the release profile of the drug.

Снижение размера частиц является способом замедления осаждения. Однако небольшие частицы имеют склонность к слеживанию более плотно из-за повышенной поверхностной энергии от большей площади поверхности, что делает повторное диспергирование намного более сложным и иногда невозможным.Reducing the particle size is a way to slow down the settling. However, small particles tend to caking more tightly due to the increased surface energy from more surface area, making redispersion much more difficult and sometimes impossible.

Небольшой размер частиц является желательным по причинам, отличным от замедления скорости осаждения. Для лекарственных средств, которые являются не очень растворимыми, меньшие частицы обычно растворяются быстрее из-за повышения общей площади поверхности, что может, в свою очеA small particle size is desirable for reasons other than slowing down the settling rate. For drugs that are not very soluble, smaller particles tend to dissolve faster due to an increase in total surface area, which can in turn

- 3 041538 редь, повышать биодоступность. Также меньшие частицы лекарственного средства с меньшей вероятностью вызывают зернистость, что улучшает рентабельность готового продукта.- 3 041538 reddish, increase bioavailability. Also, smaller drug particles are less likely to cause graininess, which improves the profitability of the finished product.

В настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция на основе левоклоперастина фендизоата в форме суспензии, которая характеризуется физической стабильностью и надлежащей однородностью, даже при умеренном встряхивании при получении и после него.The present invention provides a pharmaceutical composition based on levocloperastin fendisoate in the form of a suspension, which is characterized by physical stability and proper uniformity, even with moderate shaking during preparation and after it.

Размер частиц можно определять, например, путем рассеяния лазерного излучения в сухой дисперсной системе с применением анализатора размера частиц, такого как патентованное устройство Mastersizer™, доступное от Malvern Instruments Ltd. (Malvern Mastersizer-2000, одномодальное распределение с узким диапазоном). Лазерная дифракция обеспечивает измерение распределений частиц по размерам путем измерения изменения угла по интенсивности рассеяния света при прохождении лазерного луча через образец в виде диспергированных частиц. Большие частицы рассеивают свет под малыми углами относительно лазерного луча, а малые частицы рассеивают свет под большими углами. Данные интенсивности углового рассеивания затем анализируют для расчета размера частиц, ответственных за создание диаграммы рассеивания с применением теории Ми рассеивания света. Размер частицы указывают как объемный эквивалент диаметра сферы.Particle size can be determined, for example, by scattering laser light in a dry dispersion system using a particle size analyzer such as the proprietary Mastersizer™ device available from Malvern Instruments Ltd. (Malvern Mastersizer-2000, narrow range unimodal distribution). Laser diffraction provides a measurement of particle size distributions by measuring the angle change in light scattering intensity as a laser beam passes through a sample in the form of dispersed particles. Large particles scatter light at small angles relative to the laser beam, while small particles scatter light at large angles. The angular scatter intensity data is then analyzed to calculate the particle size responsible for generating the scatterplot using Mie's theory of light scattering. Particle size is reported as the volumetric equivalent of the sphere diameter.

Стандартный подход к определению ширины распределения состоит в указании трех значений по оси x в виде D₁₀, D₅₀ и D₉₀. Значение D₅₀, названное медианным, было определено как диаметр, ниже которого находится 50% значений в распределении. Аналогично, значение D₉₀ было определено как такое, ниже которого находится 90% значений в распределении и 10% значений в совокупности находятся ниже значения D₁₀.The standard approach to determining the width of a distribution is to specify three values on the x-axis as D ₁₀ , D ₅₀ and D ₉₀ . The D ₅₀ value, called the median, was defined as the diameter below which 50% of the values in the distribution fall. Similarly, the D ₉₀ value was defined as that below which 90% of the values in the distribution are below and 10% of the values in the population are below the D ₁₀ value.

В соответствии с настоящим изобретением существует терапевтически эффективное количество суспендированного левоклоперастина или его фармацевтически приемлемой соли, причем лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат - характеризуется распределением частиц по размерам (D₉₀) менее 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм.According to the present invention, there is a therapeutically effective amount of suspended levocloperastin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the drug substance, levocloperastin fendisoate, has a particle size distribution (D ₉₀ ) of less than 100 µm, preferably less than 50 µm.

Результаты определения распределения частиц по размерам для левоклоперастина фендизоата, применяемого в настоящем изобретении, приведены ниже.The results of determining the particle size distribution for levocloperastin fendisoate used in the present invention are shown below.

d(0,l): 3,031 мкм d(0,5): 13,126 мкм d(0,9): 39,322 мкмd(0.l): 3.031 µm d(0.5): 13.126 µm d(0.9): 39.322 µm

Материал с желаемым диапазоном размера частиц получают непосредственно из способа синтеза, или в качестве альтернативы можно применять любые известные способы снижения размера частиц, такие как без ограничения просеивание, измельчение, микронизация, измельчение в псевдоожиженном слое, размол на шаровой мельнице и подобные.Material with the desired particle size range is obtained directly from the synthesis process, or alternatively, any known particle size reduction methods can be used, such as, but not limited to, sieving, grinding, micronization, fluidized bed grinding, ball milling, and the like.

Как реализовано и полностью описано в данном документе, в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция в форме суспензии, содержащая:As implemented and fully described herein, the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a suspension containing:

(a) терапевтически эффективное количество нерастворимого в воде лекарственного вещества - левоклоперастина или его фармацевтически приемлемой соли - с распределением частиц по размерам (D90) менее чем 100 мкм, предпочтительно (D₉₀) менее чем 50 мкм, что измеряли с помощью лазерной дифракции;(a) a therapeutically effective amount of a water-insoluble drug, levocloperastin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a particle size distribution (D90) of less than 100 µm, preferably (D ₉₀ ) of less than 50 µm, as measured by laser diffraction;

(b) систему для суспендирования, состоящую по сути из суспендирующего средства в количестве от 0,1 до 0,5% (вес./об.);(b) a suspension system essentially consisting of a suspending agent in an amount of 0.1 to 0.5% (w/v);

(c) поверхностно-активное вещество в количестве от 0,1 до 0,4% (вес./об.);(c) a surfactant in an amount of 0.1 to 0.4% (w/v);

(d) эффективное количество воды и (e) эффективное количество композиции подсластителя для обеспечения приятного вкуса.(d) an effective amount of water; and (e) an effective amount of a sweetener composition to provide a pleasant taste.

В соответствии с FDA лекарственный продукт с немедленным высвобождением считается быстро растворимым, если 85% или более указанного на этикетке количества лекарственного вещества растворяется в течение 30 мин. Также продукт с немедленным высвобождением считается очень быстро растворимым, если 85% или более указанного на этикетке количества лекарственного вещества растворяется в течение 15 мин.According to the FDA, an immediate-release drug product is considered to be rapidly dissolving if 85% or more of the labeled amount of the drug dissolves within 30 minutes. Also, an immediate-release product is considered to be very rapidly dissolving if 85% or more of the labeled amount of drug dissolves within 15 minutes.

Фармацевтическая композиция на основе левоклоперастина фендизоата в форме суспензии по настоящему изобретению характеризуется таким профилем растворения, что 85% левоклоперастина фендизоата высвобождается в течение 15 мин; и при этом скорость высвобождения измеряют с помощью аппарата 2 по USP (лопастная мешалка, 50 об/мин) с применением 900 мл 0,1н. HCl при 37±0,5°C.The pharmaceutical composition based on levocloperastin fendisoate in the form of a suspension according to the present invention is characterized by such a dissolution profile that 85% of levocloperastin fendisoate is released within 15 minutes; and while the release rate is measured using apparatus 2 according to USP (paddle stirrer, 50 rpm) using 900 ml of 0.1N. HCl at 37±0.5°C.

Композиция по настоящему изобретению также содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Подходящие вспомогательные вещества для получения суспензии включают поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, консерванты, подсластители, ароматизаторы, противовспенивающее средство, средство, маскирующее вкус, средство для регулирования уровня pH и растворитель.The composition of the present invention also contains pharmaceutically acceptable excipients. Suitable suspension adjuvants include a surfactant, a suspending agent, preservatives, sweeteners, flavoring agents, an antifoaming agent, a taste masking agent, a pH adjusting agent, and a solvent.

Суспендирующие средства применяются для предотвращения осаждения путем влияния на реологические характеристики суспензии. Идеальное суспендирующее средство должно иметь определенные свойства: (1) оно должно обеспечивать структурированную среду; (2) оно должно быть совместимо с другими ингредиентами состава и (3) оно должно быть нетоксичным. Обычно применяемые суспендиSuspending agents are used to prevent settling by influencing the rheological characteristics of the suspension. An ideal suspending agent should have certain properties: (1) it should provide a structured environment; (2) it must be compatible with the other ingredients of the formulation; and (3) it must be non-toxic. Commonly used suspensions

- 4 041538 рующие средства в суспензии включают производные целлюлозы (метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу), синтетические полимеры (карбомеры, полоксамеры поливинилпирролидона и поливиниловый спирт) и полисахариды и камеди (альгинаты, ксантановую, гуаровую камедь и т.д.). В настоящем изобретении подходящей для применения является ксантановая камедь, которая представляет собой высокомолекулярную полисахаридную камедь. Ксантановая камедь была предпочтительной в качестве суспендирующего средства и стабилизатора в среде для диспергирования вследствие ее приемлемых токсикологических свойств и свойств безопасности для пищевых и фармацевтических применений. Она является растворимой в воде и придает ей высокую вязкость при низкой концентрации с тиксотропными свойствами текучести.- 4 041538 Rubbing agents in suspension include cellulose derivatives (methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose), synthetic polymers (carbomers, polyvinylpyrrolidone poloxamers and polyvinyl alcohol) and polysaccharides and gums (alginates, xanthan gum, guar gum, etc.). Suitable for use in the present invention is xanthan gum, which is a high molecular weight polysaccharide gum. Xanthan gum has been preferred as a suspending agent and stabilizer in the dispersion medium due to its acceptable toxicological and safety properties for food and pharmaceutical applications. It is soluble in water and gives it a high viscosity at low concentration with thixotropic flow properties.

Поверхностно-активное вещество является общим названием для материалов, которые имеют поверхностную активность. Есть несколько общих классов поверхностно-активных веществ: анионные, катионные, амфотерные и неионогенные. Наибольшая группа поверхностно-активных веществ, применяемых в составе фармацевтических суспензий, представляет собой неионогенные поверхностноактивные вещества. Типы неионогенных поверхностно-активных веществ, применяемых в фармацевтических суспензиях, представляют собой сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль-400-стеарат, полиэтиленгликоль-2000-стеарат. В настоящем изобретении применяют полиоксиэтилстеарат. Включение поверхностно-активного вещества повышает растворимость и смачиваемость частиц лекарственного средства. Предпочтительно применение высокомолекулярного полиоксиэтилстеарата может повышать растворимость относительно слаборастворимых терапевтических средств.Surfactant is the general name for materials that have surface activity. There are several general classes of surfactants: anionic, cationic, amphoteric, and nonionic. The largest group of surfactants used in pharmaceutical suspensions are non-ionic surfactants. The types of nonionic surfactants used in pharmaceutical suspensions are polyethylene glycol fatty acid esters such as polyoxyethyl stearate, polyethylene glycol 400 stearate, polyethylene glycol 2000 stearate. In the present invention, polyoxyethyl stearate is used. The inclusion of a surfactant increases the solubility and wettability of the drug particles. Preferably, the use of high molecular weight polyoxyethyl stearate can increase the solubility of relatively poorly soluble therapeutic agents.

Консервант означает противомикробные средства, применяемые для подавления роста микроорганизмов в продукте - фармацевтических составах. Подходящие консерванты могут включать одно или более из бензоата натрия, бензойной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, сорбиновой кислоты, бронопола, бутилпарабена, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, пропионата натрия, хлоргексидина, сорбата калия, пропиленгликоля, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, натриевых солей гидроксибензоата и подобных. В настоящем изобретении применяют комбинацию метилпарабена и пропилпарабена.Preservative means antimicrobial agents used to inhibit the growth of microorganisms in the product - pharmaceutical formulations. Suitable preservatives may include one or more of sodium benzoate, benzoic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbic acid, bronopol, butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, sodium propionate, chlorhexidine, potassium sorbate, propylene glycol, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium hydroxybenzoate salts, and similar. In the present invention, a combination of methylparaben and propylparaben is used.

Подходящие подсластители могут включать одно или более из сахарозы, сорбита, ксилита, декстрозы, фруктозы, мальтита, ацесульфама калия, аспартама, сахарина, сахарина натрия, жидкого мальтита, жидкой глюкозы, цикламата, цикламата натрия и подобного. В настоящем изобретении применяют ксилит.Suitable sweeteners may include one or more of sucrose, sorbitol, xylitol, dextrose, fructose, maltitol, acesulfame potassium, aspartame, saccharin, sodium saccharin, liquid maltitol, liquid glucose, cyclamate, sodium cyclamate, and the like. Xylitol is used in the present invention.

Подходящие ароматизаторы могут включать одно или более из искусственного ароматизирующего вещества с ароматом клубники, искусственного ароматизирующего вещества с ароматами сливок, ванили, вишни, малины, банана и подобного. В настоящем изобретении выбирают ароматизирующее вещество с ароматом банана.Suitable flavors may include one or more of strawberry artificial flavor, creamy artificial flavor, vanilla, cherry, raspberry, banana, and the like. In the present invention, a banana flavor is selected.

Подходящие растворители могут включать одно или более из воды, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, этанола и подобного.Suitable solvents may include one or more of water, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol, and the like.

pH состава можно изначально обеспечивать вспомогательными средствами, присутствующими в составе; в качестве альтернативы можно применять регулятор pH. В настоящем изобретении не применяют регулятор pH, конечный pH обеспечивается вспомогательными средствами, присутствующими в составе.The pH of the formulation can initially be provided by the adjuvants present in the formulation; alternatively, a pH adjuster can be used. The present invention does not use a pH adjuster, the final pH is provided by the auxiliary agents present in the formulation.

Если не указано иное, проценты, представленные для ингредиентов суспензии по настоящему изобретению, представляют проценты веса/объем (вес./об.). Эти проценты веса/объем представлены в единицах грамм на миллилитр.Unless otherwise indicated, the percentages given for the ingredients of the suspension of the present invention are percent weight/volume (w/v). These weight/volume percentages are in units of grams per milliliter.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения:The following examples are provided to illustrate the present invention and are not intended to limit it:

Пример 1.Example 1

В этом примере применяют лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат - с распределением частиц по размерам (D9₀) менее чем 100 мкм.In this example, the drug used is levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D9 ₀ ) of less than 100 µm.

Результаты определения распределения частиц по размерам для левоклоперастина фендизоата, применяемого в этом примере, приведены ниже._____________________________________ d(0,l): 3,031 мкм d(0,5): 13,126 мкм d(0,9): 39,322 мкмThe particle size distribution results for the levocloperastin fendisoate used in this example are shown below.

Суспензия на основе левоклоперастина фендизоата% количества в стандартнойSuspension based on levocloperastin fendisoate% of the amount in the standard

708 мг/100 мл дозе (% вес/об.)708 mg/100 ml dose (% w/v)

Левоклоперастина фендизоат 0,71Levocloperastin fendisoate 0.71

- 5 041538- 5 041538

Метилпарабен Methylparaben 0,1 0.1 Пропилпарабен Propylparaben 0,05 0.05 Ксантановая камедь xanthan gum 0,36 0.36 Полиоксиэтил стеарат Polyoxyethyl stearate 0,25 0.25 Ксилит Xylitol 32,0 32.0

Ароматизирующее вещество с ароматом банана в достаточном количествеSufficient amount of banana flavoring agent

Деионизированная вода в достаточном количествеSufficient deionized water

Пропилпарабен и метилпарабен растворяют в воде. При нагревании раствора ксилит и полиоксиэтилстеарат добавляют до получения прозрачного раствора. Лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат, ксантановую камедь и ароматизирующее вещество с ароматом банана добавляют и суспендируют при перемешивании. Суспензию доводят до объема водой и пропускают через гомогенизатор. Наконец, готовый продукт заполняют в стеклянные бутылки.Propylparaben and methylparaben are dissolved in water. While heating the solution, xylitol and polyoxyethyl stearate are added until a clear solution is obtained. The levocloperastin fendisoate drug, xanthan gum and banana flavor are added and suspended with stirring. The suspension is brought to volume with water and passed through a homogenizer. Finally, the finished product is filled into glass bottles.

Пример 2.Example 2

Для проверки эффекта распределения частиц по размерам (D90) лекарственного вещества - левоклоперастина фендизоата - на высвобождение лекарственного вещества выполняют такой же способ получения, что и в примере 1, с другим распределением частиц по размерам (D90) лекарственного вещества левоклоперастина фендизоата.To test the effect of the particle size distribution (D90) of the drug substance levocloperastin fendisoate on drug release, the same production method as in Example 1 was performed with a different particle size distribution (D90) of the drug substance levocloperastin fendisoate.

В этом примере применяют лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат - с распределением частиц по размерам (D90) более чем 150 мкм.In this example, the drug used is levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D90) greater than 150 µm.

Результаты определения распределения частиц по размерам для левоклоперастина фендизоата, применяемого в этом примере, приведены ниже.The results of determining the particle size distribution for levocloperastin fendisoate used in this example are shown below.

d(0,l): 8,148 мкм d(0,5): 51,879 мкм d(0,9): 156,215 мкмd(0.l): 8.148 µm d(0.5): 51.879 µm d(0.9): 156.215 µm

Пример 3.Example 3

С целью изучения эффекта количества ксантановой камеди в стандартной дозе в отношении высвобождения лекарственного вещества осуществляли такой же способ получения, что и в примере 1 (лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат с распределением частиц по размерам (D₉₀) менее чем 100 мкм), с низким отношением количества ксантановой камеди.In order to study the effect of the amount of xanthan gum in a standard dose on drug release, the same production method as in Example 1 (drug - levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D ₉₀ ) of less than 100 μm) was carried out, with a low ratio amount of xanthan gum.

Суспензия на основе левоклоперастина фендизоата% количества в стандартнойSuspension based on levocloperastin fendisoate% of the amount in the standard

708 мг/100 мл дозе (% вес/об.)708 mg/100 ml dose (% w/v)

Левоклоперастина фендизоат Levocloperastine fendisoate 0,71 0.71 Метилпарабен Methylparaben 0,1 0.1 Пропилпарабен Propylparaben 0,05 0.05 Ксантановая камедь xanthan gum 0,25 0.25 Полиоксиэтил стеарат Polyoxyethyl stearate 0,25 0.25 Ксилит Xylitol 32,0 32.0 Ароматизирующее вещество с ароматом банана Banana flavoring agent в достаточном количестве in sufficient quantity Деионизированная вода Deionized water в достаточном количестве in sufficient quantity

Пропилпарабен и метилпарабен растворяют в воде. При нагревании раствора ксилит и полиоксиэтилстеарат добавляют до получения прозрачного раствора. Действующее вещество - левоклоперастина фендизоат, ксантановую камедь и ароматизирующее вещество с ароматом банана добавляют и суспендируют при перемешивании. Суспензию доводят до объема водой и пропускают через гомогенизатор. Наконец, готовый продукт заполняют в стеклянные бутылки.Propylparaben and methylparaben are dissolved in water. While heating the solution, xylitol and polyoxyethyl stearate are added until a clear solution is obtained. The active ingredient, levocloperastin fendisoate, xanthan gum and banana flavor, are added and suspended with stirring. The suspension is brought to volume with water and passed through a homogenizer. Finally, the finished product is filled into glass bottles.

- 6 041538- 6 041538

Пример 4.Example 4

С целью изучения эффекта количества полиоксиэтилстеарата в стандартной дозе в отношении высвобождения лекарственного вещества осуществляли такой же способ получения, что и в примере 1 (лекарственное вещество - левоклоперастина фендизоат с распределением частиц по размерам (D90) менее чем 100 мкм), с низким отношением количества полиоксиэтилстеарата.In order to study the effect of the amount of polyoxyethyl stearate in a standard dose on drug release, the same production method as in Example 1 (drug - levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D90) of less than 100 μm) was carried out with a low ratio of the amount of polyoxyethyl stearate .

Суспензия на основе левоклоперастина фендизоата% количества в стандартнойSuspension based on levocloperastin fendisoate% of the amount in the standard

708 мг/100 мл дозе (% вес/об.)708 mg/100 ml dose (% w/v)

Левоклоперастина фендизоат Levocloperastine fendisoate 0,71 0.71 Метилпарабен Methylparaben 0,1 0.1 Пропилпарабен Propylparaben 0,05 0.05 Ксантановая камедь xanthan gum 0,36 0.36 Полиоксиэтил стеарат Polyoxyethyl stearate 0,06 0.06 Ксилит Xylitol 32,0 32.0 Ароматизирующее вещество с ароматом банана Banana flavoring agent в достаточном количестве in sufficient quantity Деионизированная вода Deionized water в достаточном количестве in sufficient quantity

Пропилпарабен и метилпарабен растворяют в воде. При нагревании раствора ксилит и полиоксиэтилстеарат добавляют до получения прозрачного раствора. Действующее вещество - левоклоперастина фендизоат, ксантановую камедь и ароматизирующее вещество с ароматом банана добавляют и суспендируют при перемешивании. Суспензию доводят до объема водой и пропускают через гомогенизатор. Наконец, готовый продукт заполняют в стеклянные бутылки.Propylparaben and methylparaben are dissolved in water. While heating the solution, xylitol and polyoxyethyl stearate are added until a clear solution is obtained. The active ingredient, levocloperastin fendisoate, xanthan gum and banana flavor, are added and suspended with stirring. The suspension is brought to volume with water and passed through a homogenizer. Finally, the finished product is filled into glass bottles.

Определение осаждения в образцах суспензии.Determination of sedimentation in suspension samples.

Полученные суспензии (примеры 1-4) упаковывали в стеклянную бутылку и оставляли как есть на 6 ч. Затем визуально наблюдали присутствие осадка в суспензии на дне бутылок. Никакого осадка не наблюдали через 6 ч для полученных суспензий (примеры 1-4).The resulting suspensions (examples 1-4) were packed in a glass bottle and left as is for 6 hours. Then, the presence of sediment in the suspension at the bottom of the bottles was visually observed. No precipitate was observed after 6 hours for the resulting suspensions (examples 1-4).

Определение ресуспендируемости образцов суспензии.Determination of the resuspendability of suspension samples.

Ресуспендируемость представляет способность повторного суспендирования осевших частиц при минимальном встряхивании после того, как суспензия осела при отстаивании в течение некоторого времени. Ресуспендируемость суспензий оценивали количественно с применением оценки однородности состава. С целью проверки однородности дозы полученных составов выполняли тест на однородность содержимого в соответствии с руководствами из фармакопеи. Однородность состава суспензии необходимо контролировать для введения точной и одинаковой дозы.Resuspendability is the ability to resuspend settled particles with minimal agitation after the suspension has settled on standing for some time. The resuspendability of the suspensions was quantified using a uniformity assessment. In order to check the uniformity of the dose of the resulting compositions, a content uniformity test was performed in accordance with the guidelines from the pharmacopoeia. The uniformity of the composition of the suspension must be controlled for the introduction of an accurate and uniform dose.

В соответствии с фармакопеей США общий критерий для приемлемых уровней однородности состава лекарственного средства в суспензиях составляет не менее 90,0 и не более 110,0% от количества на этикетке.According to the USP, the general criterion for acceptable levels of drug formulation uniformity in suspensions is not less than 90.0% and not more than 110.0% of the label amount.

Процедура. Обеспечивали осаждение полученных суспензий (примеры 1-4) и коммерческого эталонного продукта в закрытых пробками стеклянных бутылках в течение 1 месяца. Все образцы повторно диспергировали путем встряхивания равное время (15 с) одинаковым образом. Некоторое количество образца отбирали с различной высоты (10 раз для каждой бутылки) и проводили оценку левоклоперастина фендизоата для определения однородности состава (анализ). Результаты оценки однородности состава приведены в табл. 2. Относительное стандартное отклонение (RSD%) рассчитывали в соответствии с руководствами из фармакопеи.Procedure. The resulting suspensions (examples 1-4) and the commercial reference product were allowed to settle in stoppered glass bottles for 1 month. All samples were redispersed by shaking for equal time (15 s) in the same manner. A number of samples were taken from various heights (10 times for each bottle) and the levocloperastin fendisoate was evaluated to determine the uniformity of the composition (analysis). The results of evaluating the homogeneity of the composition are given in table. 2. Relative standard deviation (RSD%) was calculated according to pharmacopeia guidelines.

- 7 041538- 7 041538

Таблица 2table 2

Результаты анализа в отношении оценки однородности состава _____________для левоклоперастина фендизоата___________________ % Левоклоперастина фендизоата № образца д¹ ЭталонныйThe results of the analysis in relation to the assessment of the uniformity of the composition _____________ for levocloperastin fendisoate ___________________ % Levocloperastin fendisoate Sample number e ¹ Reference

продукт product Пример 1 Example 1 Пример 2 Example 2 Пример 3 Example 3 Пример 4 Example 4 1 1 92,1 92.1 99,8 99.8 92,5 92.5 99,8 99.8 91,5 91.5 2 2 88,6 88.6 98,2 98.2 96,5 96.5 98,9 98.9 105,9 105.9 3 3 91,3 91.3 99,5 99.5 96,8 96.8 99,2 99.2 97,5 97.5 4 4 86,8 86.8 100,1 100.1 91,5 91.5 100,3 100.3 91,3 91.3 5 5 105,6 105.6 99,8 99.8 93,8 93.8 99,5 99.5 88,1 88.1 6 6 87,7 87.7 99,9 99.9 98,6 98.6 98,1 98.1 92,3 92.3 7 7 89,8 89.8 98,7 98.7 94,8 94.8 99,4 99.4 101,5 101.5 8 8 90,8 90.8 100,5 100.5 96,1 96.1 99 99 91,8 91.8 9 9 111,9 111.9 99,9 99.9 92,8 92.8 100,5 100.5 85,6 85.6 10 10 93,5 93.5 99,8 99.8 96,1 96.1 99,5 99.5 99,7 99.7 Среднее Average 93,8 93.8 99,6 99.6 95,0 95.0 99,4 99.4 94,5 94.5 SD SD 8,28 8.28 0,68 0.68 2,25 2.25 0,69 0.69 6,38 6.38 RSD% RSD% 8,83 8.83 0,68 0.68 2,37 2.37 0,70 0.70 6,75 6.75

Оценка однородности содержимого показала, что суспензии, полученные в примере 1 и примере 3, являются более однородными суспензиями с минимальными стандартными отклонениями, чем коммерческий эталонный продукт. Эталонный продукт ресуспендируется со сложностями, и для него требуется большее число встряхиваний. Композиции по настоящему изобретению будут обычно повторно диспергированы не более чем за 15 с с улучшением однородности состава.Content uniformity evaluation showed that the suspensions produced in Example 1 and Example 3 were more uniform suspensions with minimal standard deviations than the commercial reference product. The reference product is difficult to resuspend and requires more shakes. Compositions of the present invention will typically redisperse in no more than 15 seconds to improve formulation uniformity.

Профили растворения.dissolution profiles.

Выбор среды для растворения, которую применяют для исследования растворения, является наиболее важной частью разработки способа растворения. В настоящем изобретении состав представляет собой pH-зависимую фармацевтическую композицию на основе левоклоперастина фендизоата в форме, которая является менее растворимой при высоком pH и более растворимой при низком pH. Поскольку нет записанной среды для растворения, выбирали среду для растворения 0,1н. HCl для исследований растворения.The choice of the dissolution medium that is used for the dissolution study is the most important part of the development of the dissolution method. In the present invention, the composition is a pH-dependent pharmaceutical composition based on levocloperastin fendisoate in a form that is less soluble at high pH and more soluble at low pH. Since there is no dissolution medium written, a 0.1N dissolution medium was chosen. HCl for dissolution studies.

Сравнительные исследования растворения проводили на основе общего метода проведения исследования растворения. Ход растворения контролировали в течение 60 мин. В исследовании растворения измеряют долю (%) левоклоперастина фендизоата, которая растворилась в среде для растворения. Исследование растворения проводили помощью аппарата II по USP, 0,1н. HCl, 50 об/мин и 900 мл. Вышеуказанные иллюстративные композиции, содержащие левоклоперастина фендизоат, тестировали in vitro и их сравнивали с коммерческим эталонным продуктом в форме суспензии. На фиг. 1 показан сравнительный график доли в процентах растворенного левоклоперастина фендизоата в зависимости от времени в каждом из тестовых образов, полученных с помощью примера 1, и коммерческого эталонного продукта.Comparative dissolution studies were carried out based on the general method of conducting a dissolution study. The course of dissolution was monitored for 60 min. The dissolution assay measures the proportion (%) of levocloperastin fendisoate that has dissolved in the dissolution medium. Dissolution studies were performed using USP Apparatus II, 0.1N. HCl, 50 rpm and 900 ml. The above exemplary formulations containing levocloperastin fendisoate were tested in vitro and compared to a commercial suspension reference product. In FIG. 1 shows a graph comparing the percentage of dissolved levocloperastin fendisoate versus time in each of the test samples obtained with Example 1 and a commercial reference product.

Эталонный продукт высвобождает приблизительно 65% левоклоперастина фендизоата за 30 мин, тогда как фармацевтическая композиция по настоящему изобретению (пример 1) высвобождает приблизительно 80% левоклоперастина фендизоата за 30 мин. Это значительное увеличение доли высвобождения в процентах левоклоперастина фендизоата приводит к улучшенной смачиваемости, растворимости и, таким образом, повышенной доле высвобождения в процентах.The reference product releases approximately 65% levocloperastin fendisoate in 30 minutes, while the pharmaceutical composition of the present invention (Example 1) releases approximately 80% levocloperastin fendisoate in 30 minutes. This significant increase in the percentage release of levocloperastin fendisoate results in improved wettability, solubility and thus an increased percentage release.

На фиг. 2 показан сравнительный график доли в процентах растворенного левоклоперастина фендиIn FIG. 2 shows a comparative graph of the percentage of dissolved levocloperastin fendi

- 8 041538 зоата в зависимости от времени в каждом из тестовых образов, полученных с помощью примера 2, и коммерческого эталонного продукта.- 8 041538 zoot depending on time in each of the test images obtained using example 2, and a commercial reference product.

Общеизвестно, что распределение частиц по размерам лекарственного вещества может иметь значительный эффект на характеристики готового лекарственного продукта (например, растворение, биодоступность, однородность содержимого, стабильность и т.д.). Скорость растворения нерастворимых в воде лекарственных средств, таких как левоклоперастина фендизоат, сильно зависит от распределения частиц по размерам. Удельная площадь поверхности повышается со снижением размера частиц лекарственного средства, что приводит к повышению скорости растворения. Профиль высвобождения лекарственного средства (фиг. 2) левоклоперастина фендизоата с распределением частиц по размерам (D₉₀) более чем 150 мкм показывает низкую скорость растворения относительно эталонного продукта. Низкая скорость растворения может приводить также к низкой биодоступности.It is well known that particle size distribution of a drug substance can have a significant effect on the characteristics of the finished drug product (eg, dissolution, bioavailability, content uniformity, stability, etc.). The dissolution rate of water-insoluble drugs such as levocloperastin fendisoate is highly dependent on the particle size distribution. Specific surface area increases with decreasing drug particle size, resulting in an increased dissolution rate. The drug release profile (FIG. 2) of levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D ₉₀ ) greater than 150 µm shows a low dissolution rate relative to the reference product. A low dissolution rate can also lead to low bioavailability.

На фиг. 3 показан сравнительный график доли в процентах растворенного левоклоперастина фендизоата в зависимости от времени в каждом из тестовых образов, полученных с помощью примера 3, и коммерческого эталонного продукта.In FIG. 3 shows a graph comparing the percentage of dissolved levocloperastin fendisoate versus time in each of the test samples obtained with Example 3 and a commercial reference product.

Как показано на фиг. 3, доля в процентах высвобождения лекарственного средства повышается со снижением концентрации ксантановой камеди. Фармацевтическая композиция суспензии левоклоперастина фендизоата показывает улучшенные характеристики растворения по сравнению с коммерчески доступным эталонным продуктом.As shown in FIG. 3, the percentage release of the drug increases with decreasing concentration of xanthan gum. The pharmaceutical composition of the levocloperastin fendisoate suspension shows improved dissolution characteristics compared to a commercially available reference product.

Авторы настоящего изобретения заметили, что состав суспензии на основе левоклоперастина фендизоата, содержащий левоклоперастина фендизоат с распределением частиц по размерам (D₉₀) менее чем 100 мкм, предпочтительно менее чем 50 мкм; систему для суспендирования, состоящую по сути из суспендирующего средства в количестве от 0,1 до 0,5% (вес./об.), предпочтительно от 0,2 до 0,4% (вес./об.), предпочтительно ксантановой камеди; поверхностно-активного вещества в количестве от 0,1 до 0,4% (вес./об.), предпочтительно от 0,2 до 0,3% (вес./об.)„ предпочтительно полиоксиэтилстеарата, вместе обеспечивает значительное увеличение скорости растворения нерастворимого в воде лекарственного вещества - левоклоперастина фендизоата.The present inventors have observed that a levocloperastin fendisoate suspension formulation comprising levocloperastin fendisoate with a particle size distribution (D ₉₀ ) of less than 100 µm, preferably less than 50 µm; a suspension system essentially consisting of a suspending agent in an amount of 0.1 to 0.5% (w/v), preferably 0.2 to 0.4% (w/v), preferably xanthan gum ; surfactant in an amount of from 0.1 to 0.4% (w/v), preferably from 0.2 to 0.3% (w/v), preferably polyoxyethyl stearate, together provide a significant increase in the dissolution rate water-insoluble medicinal substance - levocloperastin fendisoate.

Эталонный продукт высвобождает приблизительно 65% левоклоперастина фендизоата за 30 мин, тогда как фармацевтическая композиция по настоящему изобретению (пример 3) высвобождает приблизительно 85% левоклоперастина фендизоата за 15 мин, что демонстрирует свойство очень быстрого растворения лекарственного средства. Это значительное увеличение доли в процентах высвобождения лекарственного средства левоклоперастина фендизоата является неожиданным эффектом настоящего изобретения, что приводит к улучшенной смачиваемости, растворению, и, таким образом, это будет повышать биодоступность.The reference product releases approximately 65% of levocloperastin fendisoate in 30 minutes, while the pharmaceutical composition of the present invention (Example 3) releases approximately 85% of levocloperastin fendisoate in 15 minutes, demonstrating a very fast drug dissolution property. This significant increase in the percentage release of the drug levocloperastin fendisoate is an unexpected effect of the present invention, which leads to improved wettability, dissolution, and thus it will increase bioavailability.

На фиг. 4 показан сравнительный график доли в процентах растворенного левоклоперастина фендизоата в зависимости от времени в каждом из тестовых образов, полученных с помощью примера 4, и коммерческого эталонного продукта.In FIG. 4 shows a graph comparing the percentage of dissolved levocloperastin fendisoate versus time in each of the test samples obtained with Example 4 and a commercial reference product.

Как показано на фиг. 4, доля в процентах высвобождения лекарственного средства снижалась при снижении количества полиоксиэтилстеарата в стандартной дозе, тогда как концентрация ксантановой камеди остается постоянной. Это происходит из-за того, что поверхностно-активные вещества снижают поверхностное натяжение между частицами лекарственного средства и жидкости, таким образом, жидкость проникает в поры частицы лекарственного средства, заменяя воздух в них и, таким образом, обеспечивает смачивание. Применение полиоксиэтилстеарата на низком уровне снижало смачиваемость левоклоперастина фендизоата и вызывало снижение скорости растворения.As shown in FIG. 4, the percentage of drug release decreased as the amount of polyoxyethyl stearate in the unit dose decreased, while the concentration of xanthan gum remained constant. This is because surfactants reduce the surface tension between the drug particles and the liquid, so that the liquid enters the pores of the drug particle, replacing the air in them and thus providing wetting. The use of polyoxyethyl stearate at a low level reduced the wettability of levocloperastin fendisoate and caused a decrease in the dissolution rate.

Также низкое количество поверхностно-активного вещества ухудшает свойство диспергируемости полученной суспензии, в то же время вызывая флокуляцию действующего вещества.Also, a low amount of surfactant impairs the dispersibility property of the resulting suspension, while at the same time causing the active ingredient to flocculate.

Таблица 3Table 3

Результаты растворения (n=6, среда для растворения: 0,1н. HCl) % Высвобождения левоклоперастина фендизоатаDissolution results (n=6, dissolution medium: 0.1N HCl) % Release of levocloperastin fendisoate

ВремяTime

Эталонныйreference

продукт product Пример 1 Example 1 Пример 2 Example 2 Пример 3 Example 3 Пример 4 Example 4 15 мин. 15 minutes. 45 45 56 56 30 thirty 85 85 26 26 30 мин. 30 min. 68 68 81 81 38 38 93 93 51 51

Исследование стабильности.Stability study.

Исследование стабильности суспензий является очень важным аспектом для облегчения приема пациентом предназначенного количества лекарственного средства(средств) в вводимой дозе. ИсследованияStudying the stability of suspensions is a very important aspect in order to facilitate the patient to receive the intended amount of drug(s) in the administered dose. Research

- 9 041538 стабильности необходимо представлять любому заявителю, который стремится получить одобрение для нового фармацевтического продукта. Требования к исследованиям стабильности описываются, например, в фармакопее США, в Надлежащей производственной практике (GMP), а также в руководствах FDA и ICH. Известно, что многие лекарственные средства характеризуются низкой или умеренной стабильностью при хранении. Уменьшение концентрации лекарственного средства в результате его разложения является само по себе нежелательным, поскольку это делает терапию лекарственным средством менее надежной. Проблемы в отношении стабильности могут быть вызваны факторами окружающей среды, такими как влажность, температура и подобные.- 9 041538 stability must be submitted to any applicant seeking approval for a new pharmaceutical product. The requirements for stability studies are described, for example, in the USP, Good Manufacturing Practice (GMP), and FDA and ICH guidelines. Many drugs are known to have low or moderate storage stability. A decrease in the drug concentration as a result of its degradation is in itself undesirable as it makes drug therapy less reliable. Stability problems can be caused by environmental factors such as humidity, temperature, and the like.

При разработке лекарственной формы левоклоперастина фендизоата в форме суспензии стабильность оценивали при трех различных условиях (25±2°C, 30±2°C и 40±2°C) в шкафах с программируемой температурой. Температура 25±2°C/60±5% RH (относительной влажности) представляет температуру окружающей среды и поддерживается до 24 месяцев; 30±2°C/65±5% RH представляет промежуточную температуру и поддерживается до 12 месяцев; 40±2°C/75±5% RH представляет экстремальные условия и поддерживается до 6 месяцев.In developing the levocloperastin fendisoate suspension formulation, stability was evaluated under three different conditions (25±2°C, 30±2°C and 40±2°C) in temperature-controlled cabinets. Temperature 25±2°C/60±5% RH (Relative Humidity) represents ambient temperature and is maintained for up to 24 months; 30±2°C/65±5% RH represents an intermediate temperature and is maintained for up to 12 months; 40±2°C/75±5% RH represents extreme conditions and is maintained for up to 6 months.

Физическую стабильность определяли как отсутствие изменений цвета, запаха и вкуса и оценку ресуспендирования твердой фазы с помощью приемлемого количества простых встряхиваний в течение 15 с. Физическая стабильность является такой же важной, как и химическая стабильность. Если продукт не ресуспендировался достаточно при встряхивании, доза будет неправильной. Неполное ресуспендирование вызывает проблемы в отношении однородности состава. Исходные отбираемые дозы будут с меньшей дозировкой. Это происходит вследствие того, что лекарственное средство остается на дне контейнера, что препятствует получению правильной концентрации суспензии при встряхивании. Если часть продукта отбирают с концентрацией, значительно меньшей, чем концентрация на этикетке, отбираемые дозы будут становиться более концентрированными. Это происходит, когда дополнительное встряхивание удаляет лекарственное средство со дна контейнера, и оно диспергируется в меньшем объеме жидкости.Physical stability was defined as the absence of changes in color, odor and taste and the assessment of resuspension of the solid phase with an acceptable number of simple shakes within 15 seconds. Physical stability is just as important as chemical stability. If the product is not resuspended sufficiently on shaking, the dose will be incorrect. Incomplete resuspension causes problems with regard to the uniformity of the composition. Initial withdrawal doses will be at a lower dosage. This is due to the fact that the drug remains at the bottom of the container, which prevents obtaining the correct concentration of the suspension when shaking. If a portion of the product is withdrawn at a concentration significantly lower than the concentration on the label, the doses withdrawn will become more concentrated. This occurs when additional shaking removes the drug from the bottom of the container and it is dispersed in a smaller volume of liquid.

В исследованиях стабильности для эталонного продукта требуется встряхивание в течение приблизительно 1 мин, чтобы он стал полностью ресуспендированным. Было обнаружено, что авторы настоящего изобретения (пример 1 и пример 3) улучшили характеристики ресуспендируемости суспензии. Суспензия, полученная из состава примера 1 и примера 3, ресуспендировалась в результате встряхивания в течение 15 с. Это время для ресуспендируемости намного ниже, чем время встряхивания, необходимое для эталонного продукта. С целью тестирования однородности состава образцов в отношении стабильности как суспендированный тестовый образец, так и эталонный продукт встряхивали в течение 15 с и образец отбирали из суспензии на 2 см ниже поверхности контакта жидкость/воздух (6 раз для каждой бутылки) и анализировали в отношении количества левоклоперастина фендизоата. Результаты подтвердили проблему в отношении однородности состава у эталонного продукта, тогда как тестовые продукты (пример 1 и пример 3) имели результаты анализа, близкие к теоретическим 100% на этикетке, и имели меньший разброс между образцами.In stability studies, the reference product requires shaking for approximately 1 minute to become fully resuspended. It was found that the authors of the present invention (example 1 and example 3) improved the resuspendability characteristics of the suspension. The suspension prepared from the formulation of Example 1 and Example 3 was resuspended by shaking for 15 seconds. This resuspendability time is much lower than the shaking time required for the reference product. In order to test the homogeneity of the composition of the samples in terms of stability, both the suspended test sample and the reference product were shaken for 15 s and the sample was taken from the suspension 2 cm below the liquid/air contact surface (6 times for each bottle) and analyzed for the amount of levocloperastin fendisoate. The results confirmed the problem in terms of composition uniformity with the reference product, while the test products (example 1 and example 3) had analysis results close to the theoretical 100% on the label and had less variation between samples.

Суспензии левоклоперастина фендизоата по настоящему изобретению (пример 1 и пример 3) являются стабильными при трех различных условиях в обычной упаковке, например в стеклянных бутылках.Suspensions of levocloperastin fendisoate according to the present invention (Example 1 and Example 3) are stable under three different conditions in conventional packaging such as glass bottles.

Кроме того, продукты, полученные с помощью примера 1 и примера 3, тестировали в отношении микробного загрязнения в пересчете на общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов, общее число дрожжевых и плесневых грибов и Escherichia coli через равные промежутки времени. Оба из них прошли микробиологическое тестирование в течение 6-месячного периода при экстремальных условиях 40±2°C, 75±5% RH.In addition, the products prepared with Example 1 and Example 3 were tested for microbial contamination in terms of total viable aerobic microorganisms, total yeasts, molds and Escherichia coli at regular intervals. Both of them underwent microbiological testing over a 6 month period under extreme conditions of 40±2°C, 75±5% RH.

Исследование биоэквивалентности.Bioequivalence study.

В соответствии с рекомендациями FDA США под названием Исследование биодоступности и биоэквивалентности для вводимых перорально лекарственных продуктов - Общие положения биоэквивалентность определяется как отсутствие значительной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических вариантах становится доступным в месте действия лекарственного средства при введении в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях в соответствующим образом разработанном испытании.Bioequivalence is defined as the absence of significant difference in the rate and extent to which an active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical variants becomes available at the site of drug action, as recommended by the US FDA, titled Bioavailability and Bioequivalence Study for Orally Administered Drug Products - General. agents when administered at the same molar dose under the same conditions in an appropriately designed test.

Следующие фармакокинетические параметры оценивали с помощью некомпартментных методов с применением фактического прошедшего времени с момента дозирования:The following pharmacokinetic parameters were evaluated using non-compartmental methods using the actual elapsed time since dosing:

C_max (нг/мл): максимальная наблюдаемая концентрация в плазме, полученная непосредственно из данных наблюдаемой концентрации относительно времени;C _max (ng/ml): maximum observed plasma concentration obtained directly from observed concentration versus time data;

t_max (ч): время для максимальной наблюдаемой концентрации в плазме, полученной непосредственно из данных наблюдаемой концентрации относительно времени;t _max (h): time for maximum observed plasma concentration obtained directly from observed concentration versus time data;

AUC₀.„ (нг/мл-ч): площадь под кривой от момента времени ноль, экстраполированной до бесконечности, рассчитанная линейно-логарифмическим методом трапеций и экстраполированная до бесконечности путем добавления последней определяемой количественно концентрации, разделенной на константу скорости элиминации;AUC ₀ .„ (ng/ml-h): area under the curve from time zero, extrapolated to infinity, calculated by the trapezoidal log-linear method and extrapolated to infinity by adding the last quantifiable concentration divided by the elimination rate constant;

- 10 041538- 10 041538

AUC_0-tlast (нг/мл-ч): площадь под кривой от момента времени ноль до времени последней измеримой концентрации, рассчитанная линейно-логарифмическим методом трапеций.AUC _0-tlast (ng/ml-h): area under the curve from time zero to the time of the last measurable concentration, calculated by the linear-logarithmic trapezoidal method.

Исследования in vivo проводили с участием 36 здоровых добровольцев для оценки биоэквивалентности композиции на основе левоклоперастина фендизоата в форме суспензии для перорального применения по настоящему изобретению (пример 1 - суспензия на основе левоклоперастина фендизоата 708 мг/100 мл для перорального применения; № партии: 1505001) относительно коммерческого эталонного продукта при использовании открытого, однодозового, 2-периодного перекрестного, рандомизированного исследования при условиях натощак.An in vivo study was carried out on 36 healthy volunteers to evaluate the bioequivalence of the levocloperastin fendisoate oral suspension formulation of the present invention (Example 1 - levocloperastin fendisoate oral suspension 708 mg/100 ml; lot no.: 1505001) with respect to commercial reference product using an open label, single dose, 2-period, crossover, randomized study under fasting conditions.

Два лекарственных продукта считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтическими эквивалентами, скорость и степень поглощения которых значительно не различаются при введении пациентам или субъектам в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях эксперимента, и когда 90% доверительный интервал (CI) для AUC и C_max попадает в 80-125% для отношения тестовый/эталонный образец.Two drug products are considered bioequivalent if they are pharmaceutical equivalents whose rate and extent of absorption do not differ significantly when administered to patients or subjects at the same molar dose under the same experimental conditions, and when the 90% confidence interval (CI) for AUC and C _max falls within 80-125% for test/reference ratio.

Оценку фармакокинетических профилей и относительной биодоступности левоклоперастина фендизоата проводили для тестового препарата (пример 1 - суспензия на основе левоклоперастина 708 мг/100 мл для перорального применения) по сравнению с эталонным продуктом, чтобы показать биоэквивалентность тестового продукта относительно эталонного продукта в условиях натощак. Результаты приведены в табл. 4 и 5).The pharmacokinetic profiles and relative bioavailability of levocloperastin fendisoate were evaluated for the test formulation (Example 1 - 708 mg/100 ml levocloperastin oral suspension) compared to the reference product to show the bioequivalence of the test product relative to the reference product under fasting conditions. The results are shown in table. 4 and 5).

Таблица 4Table 4

Фармакокинетические параметры левоклоперастина для композиции по настоящему изобретению, полученной с помощью тестового получения (пример 1 - суспензия левоклоперастина фендизоата 708 мг/100 мл для перорального применения), относительно коммерческого эталонного продукта Фармакокинетические результаты левоклоперастина (условия натощак)Pharmacokinetic parameters of levocloperastin for the composition of the present invention, obtained using a test preparation (example 1 - suspension of levocloperastin fendisoate 708 mg/100 ml for oral administration), relative to a commercial reference product Pharmacokinetic results of levocloperastin (fasting conditions)

AUCo-Hast AUC))-/ Сщах tmaxAUCo-Hast AUC))-/ Cmax tmax

[нг/млч.] [нг/млч.] [нг/мл] [ч.][ng/ml] [ng/ml] [ng/ml] [h]

N 36N 36

Тестовый (Т) 74,71 ±42,24 117,56 ±67,51 4,26 ± 2,80 5,59 ± 3,69 (№ партии: 1505001)Test (T) 74.71 ±42.24 117.56 ±67.51 4.26 ± 2.80 5.59 ± 3.69 (Batch No: 1505001)

Эталонный (R) 66,24 ± 33,82 99,23 ± 48,82 4,06 ± 2,77 4,65 ± 1,65 (№ партии: 34002)Reference (R) 66.24 ± 33.82 99.23 ± 48.82 4.06 ± 2.77 4.65 ± 1.65 (Batch No: 34002)

Таблица 5 Статистические результаты левоклоперастина для композиции по настоящему изобретению, полученной с помощью тестового получения (пример 1 - суспензия левоклоперастина фендизоата 708 мг/100 мл для перорального применения), относительно коммерческого эталонного продукта Статистические результаты левоклоперастина (тестовый относительно эталонного); п=36Table 5 Statistical results of levocloperastin for the composition of the present invention obtained by test preparation (Example 1 - suspension of levocloperastin fendisoate 708 mg/100 ml for oral use) against a commercial reference product Statistical results of levocloperastin (test against reference); n=36

Первичные фармакокинетические параметрыPrimary pharmacokinetic parameters

90% доверительный интервал90% confidence interval

- 11 041538- 11 041538

AUCo._ti_ast ANOVA: 101,51% - 120,25% точечная оценка (отношение): 110,49%AU Co. _t i _a st ANOVA: 101.51% - 120.25% point estimate (ratio): 110.49%

90% доверительный интервал90% confidence interval

Стах ANOVA: 92,45% - 124,35% точечная оценка (отношение): 107,22%Max ANOVA: 92.45% - 124.35% point estimate (ratio): 107.22%

Вторичные фармакокинетические параметрыSecondary pharmacokinetic parameters

90% доверительный интервал90% confidence interval

AUC₀_, ANOVA: 105,79% - 122,38% точечная оценка (отношение): 113,78%AUC ₀ _, ANOVA: 105.79% - 122.38% point estimate (ratio): 113.78%

90% доверительный интервал tmax Непараметрический анализ: -1,00 ч. - 0,00 ч.90% confidence interval tmax Non-parametric analysis: -1.00 h - 0.00 h.

Среднее (разница эталонного и тестового): -0,32 ч.Average (difference between reference and test): -0.32 h.

На основе результатов данного испытания степень (AUC_0-tlast) и скорость (C_max) биодоступности левоклоперастина из тестового препарата (пример 1 - суспензия левоклоперастина фендизоата 708 мг/100 мл для перорального применения) и коммерческого эталонного продукта являются довольно соизмеримыми. 90% доверительный интервал для логарифмически трансформированных AUC_0-tlast и C_max левоклоперастина соответствует критериям биоэквивалентности 80-125%, таким образом, они становятся биоэквивалентными при условиях натощак.Based on the results of this test, the degree (AUC _0-tlast ) and rate (C _max ) of bioavailability of levocloperastin from the test formulation (Example 1 - levocloperastin fendisoate oral suspension 708 mg/100 ml) and the commercial reference product are fairly comparable. The 90% confidence interval for the log-transformed AUC _0-tlast and C _max of levocloperastin meets the bioequivalence criteria of 80-125%, thus becoming bioequivalent under fasting conditions.

В настоящем изобретении предусматривается состав фармацевтической суспензии на основе левоклоперастина фендизоата для перорального применения, который имеет большое сходство между результатами растворения in vitro и биоэквивалентности in vivo. Как показано на фиг. 1, тестовый продукт (пример 1) демонстрирует более высокие значения скорости растворения лекарственного средства, чем эталонный продукт, как показано в среде для растворения 0,1н. HCl, и в то же время профиль зависимости средней концентрации левоклоперастина в плазме от времени (фиг. 5) демонстрирует аналогичное поведение с более высокими значениями степени накопления лекарственного средства в плазме.The present invention provides a pharmaceutical suspension formulation based on levocloperastin fendisoate for oral administration, which has a strong similarity between in vitro dissolution and in vivo bioequivalence results. As shown in FIG. 1, the test product (Example 1) exhibits higher drug dissolution rates than the reference product as shown in 0.1N dissolution medium. HCl, and at the same time the time profile of the mean plasma concentration of levocloperastin (Fig. 5) shows a similar behavior with higher values of the degree of accumulation of the drug in plasma.

В другом аспекте состав суспензии на основе левоклоперастина фендизоата, полученный в примере 3, имеет более высокие значения скорости растворения, чем в примере 1, а также эталонный продукт. Таким образом, продукты, полученные с помощью состава примера 3, как предполагается, имеют повышенную биодоступность.In another aspect, the levocloperastin fendisoate suspension formulation prepared in Example 3 has higher dissolution rates than Example 1, as well as a reference product. Thus, the products made with the formulation of Example 3 are expected to have increased bioavailability.

Таким образом, на основе результатов, представленных в данном документе, очевидно, что фармацевтически приемлемая лекарственная форма - суспензия для перорального применения на основе по сути нерастворимого в воде лекарственного вещества - левоклоперастина фендизоата - может быть получена с применением композиций ингредиентов и способов изготовления, обсуждаемых в данном документе. Такие композиции демонстрируют повышенные значения скорости растворения лекарственного средства и ресуспендируемости по сравнению с эталонным продуктом.Thus, based on the results presented herein, it appears that a pharmaceutically acceptable oral suspension formulation based on the substantially water-insoluble drug substance, levocloperastin fendisoate, can be prepared using the ingredient compositions and manufacturing methods discussed in this document. Such compositions exhibit improved drug dissolution rates and resuspendability compared to the reference product.

Хотя настоящее изобретение было описано в отношении его конкретных вариантов осуществления, некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области техники, и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.Although the present invention has been described in relation to its specific embodiments, certain modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art and are intended to be included within the scope of the present invention.

Пояснение графических материалов.Explanation of graphics.

Фиг. 1. Сравнительные профили растворения коммерческого эталонного продукта и тестового продукта - примера 1 (n=6, среда для растворения: 0,1 н. HCl).Fig. 1. Comparative dissolution profiles of commercial reference product and test product - example 1 (n=6, dissolution medium: 0.1 N HCl).

Фиг. 2. Сравнительные профили растворения коммерческого эталонного продукта и тестового продукта - примера 2 (n=6, среда для растворения: 0,1н. HCl).Fig. 2. Comparative dissolution profiles of commercial reference product and test product - example 2 (n=6, dissolution medium: 0.1N HCl).

Фиг. 3. Сравнительные профили растворения коммерческого эталонного продукта и тестового продукта - примера 3 (n=6, среда для растворения: 0,1н. HCl).Fig. 3. Comparative dissolution profiles of commercial reference product and test product - example 3 (n=6, dissolution medium: 0.1N HCl).

Фиг. 4. Сравнительные профили растворения коммерческого эталонного продукта и тестового продукта - примера 4 (n=6, среда для растворения: 0,1н. HCl).Fig. 4. Comparative dissolution profiles of commercial reference product and test product - example 4 (n=6, dissolution medium: 0.1N HCl).

- 12 041538- 12 041538

Фиг. 5. Линейные профили зависимости средней концентрации левоклоперастина в плазме от времени (± SEM) (n=36).Fig. Fig. 5. Linear time profiles of the mean plasma concentration of levocloperastin (± SEM) (n=36).

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения, содержащая:1. Pharmaceutical composition in the form of a suspension for oral administration, containing: (i) терапевтически эффективное количество левоклоперастина или его фармацевтически приемлемой соли с распределением частиц по размерам (D90) менее чем 100 мкм, измеренным с помощью лазерной дифракции;(i) a therapeutically effective amount of levocloperastin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a particle size distribution (D90) of less than 100 µm, as measured by laser diffraction; (ii) от 0,1 до 0,4% (вес./об.) полиоксиэтилстеарата в качестве поверхностно-активного вещества;(ii) 0.1 to 0.4% (w/v) polyoxyethyl stearate as a surfactant; (iii) от 0,1 до 0,5% (вес./об.) ксантановой камеди в качестве суспендирующего средства;(iii) 0.1 to 0.5% (w/v) xanthan gum as a suspending agent; (iv) одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.(iv) one or more pharmaceutically acceptable excipients. 2. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.1, где действующее вещество представляет собой левоклоперастина фендизоат.2. A pharmaceutical composition in the form of a suspension for oral administration according to claim 1, wherein the active ingredient is levocloperastin fendisoate. 3. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.1, где указанное лекарственное вещество характеризуется распределением частиц по размерам (D90) менее 50 мкм, измеренным с помощью лазерной дифракции.3. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to claim 1, wherein said drug substance has a particle size distribution (D90) of less than 50 µm measured by laser diffraction. 4. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, где система для суспендирования содержит от 0,2 до 0,4% (вес./об.) ксантановой камеди и от 0,2 до 0,3% (вес./об.) полиоксиэтилстеарата.4. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to any one of the preceding claims, wherein the suspension system contains 0.2 to 0.4% (w/v) xanthan gum and 0.2 to 0.3% ( w/v) polyoxyethyl stearate. 5. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, где композиция характеризуется таким профилем растворения, что по меньшей мере 85% левоклоперастина фендизоата высвобождается в течение 15 мин, причем скорость высвобождения измерена с помощью аппарата 2 (USP, лопастная мешалка, 50 об/мин) с применением 900 мл 0,1н. HCl при 37±0,5°C.5. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to any one of the preceding claims, wherein the composition has a dissolution profile such that at least 85% of levocloperastin fendisoate is released within 15 minutes, the release rate being measured using apparatus 2 (USP, paddle stirrer , 50 rpm) using 900 ml of 0.1N. HCl at 37±0.5°C. 6. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают одно или более из суспендирующих или повышающих вязкость средств, поверхностно-активных веществ, подсластителей, консервантов, ароматизаторов, растворителей.6. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutically acceptable excipients comprise one or more of suspending or viscosity-increasing agents, surfactants, sweeteners, preservatives, flavoring agents, solvents. 7. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.6, где подсластители включают одно или более из сахарозы, сорбита, ксилита, декстрозы, фруктозы, мальтита, ацесульфама калия, аспартама, сахарина, сахарина натрия, жидкого мальтита, жидкой глюкозы, цикламата, цикламата натрия.7. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to claim 6, wherein the sweeteners include one or more of sucrose, sorbitol, xylitol, dextrose, fructose, maltitol, acesulfame potassium, aspartame, saccharin, sodium saccharin, liquid maltitol, liquid glucose, cyclamate, sodium cyclamate. 8. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.6, где консерванты включают одно или более из бензоата натрия, бензойной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, сорбиновой кислоты, бронопола, бутилпарабена, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, пропионата натрия, хлоргексидина, сорбата калия, пропиленгликоля, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, натриевых солей гидроксибензоата.8. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to claim 6, wherein the preservatives include one or more of sodium benzoate, benzoic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbic acid, bronopol, butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, sodium propionate, chlorhexidine, sorbate potassium, propylene glycol, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium salts of hydroxybenzoate. 9. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.6, где ароматизаторы включают одно или более из искусственного ароматизирующего вещества с ароматом клубники, искусственного ароматизирующего вещества с ароматами сливок, ванили, вишни, малины.9. The pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to claim 6, wherein the flavors comprise one or more of strawberry artificial flavor, creamy artificial flavor, vanilla, cherry, raspberry. 10. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального применения по п.6, где растворители включают одно или более из воды, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, этанола.10. A pharmaceutical composition in the form of an oral suspension according to claim 6, wherein the solvents include one or more of water, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol.