SK283354B6

SK283354B6 - Proliečivo trovafloxacínu, spôsoby jeho výroby a farmaceutické prostriedky na jeho báze

Info

Publication number: SK283354B6
Application number: SK237-98A
Authority: SK
Inventors: Timothy Norris; James John Mcgarry; Douglas John Meldrum Allen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 1996-07-05
Publication date: 2003-06-03
Also published as: DE69617027T2; MX9801665A; MA23965A1; AP9600854A0; DK0847400T3; BR9610283A; ES2164892T3; IL122652A; NO309039B1; US6080756A; AR004507A1; EP0847400A1; OA10670A; IL122652A0; AP639A; CA2230303C; NO980863L; HRP960396A2; CN1193977A; KR19990044231A

Abstract

Opisuje sa proliečivo trovafloxacínu vzorca (I), ktorým je a) monohydrát polymorfnej formy PII.M alebo b) pseudomorfná forma PII.PS, ktoré vykazujú práškové röntgenové difrakčné obrazce uvedené v nárokoch, spôsob jeho výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka proliečiva trovafloxacínu vzorca (I)

Pík č.	9	10	11	12	13	14
2 theta (’) Cu	23,6	24,2	25, 6	26,7	2B,4	29,4
Vzdialenosť d	3,8	3,7	3,5	3,3	3,1	3,0

Podľa druhého uskutočnenia je predmetom vynálezu spôsob výroby formy Pil proliečiva opísanej skôr, pri ktorom sa na formu PI proliečiva vzorca (I), ktorá má práškový rôntgenový difrakčný obrazec uvedený bezprostredne ďalej, pôsobí suchým etanolom.

zvoleného zo súboru zahŕňajúceho jeho polymorfitú formu, ďalej označovanú ako Pil, jej monohydrát, ďalej označovaný ako PII.M, a pseudomorfnú formu, ďalej označovanú ako PII.PS. Ďalej sa vynález týka spôsobov výroby týchto zlúčenín, ich použitia a farmaceutického prostriedku na ich báze na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov.

Doterajší stav techniky

Antibakteriálna účinnosť trovafloxacínu je opísaná v US patente č. 5 164 402, vydanom 17. novembra 1992, a č. 5 229 396, vydanom 20. júla 1993, ktorých citácia je tu uvádzaná ako náhrada za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Práva k týmto patentom boli prevedené na prihlasovateľa tohto vynálezu. V uvedených patentoch je opísaná aj polymorfná forma Pl zlúčeniny vzorca (I) a spôsoby jej výroby.

Podstata vynálezu

Podľa prvého uskutočnenia je predmetom vynálezu proliečivo trovafloxacínu vzorca (1)

zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

a) polymorfitú formu Pil, ktorá má práškový rôntgenový difrakčný obrazec

Pík č.	1	2	3	4	5	6	7	Θ	9
2 theta (’t CU	3,4	6,8	13,b	16, 8	19,6	20, 3	23,1	25,7	27, 8
Vzdialenosť d	26,0	13,1	6.6	5,3	4,5	4,4	3,8	3,5	3,2

b) monohydrát PII.M, ktorý má práškový rôntgenový difrakčný obrazec

Pik č.	1	2	3	4	5	6	7	8
2 theta (’) Cu	3, 6	7, 3	13,7	14,5	17,1	21, 0	23, 6	26,7
Vzdialenosť d	24,2	12,2	6,5	6,1	5,2	4,2	3, 8	3,3

c) pseudomorfnú formu PII.PS, ktorá má práškový rôntgenový difrakčný obrazec theta (*) Cu

Pík č.

Vzdialenosť d

	Pík č.	9	10	11	12	13	14
2 theta (*) Cu	16,8	20,1	21,4	22,7	24,9	26,0
Vzdialenosť d	5,3	4,4	4,2	3,9	3,6	3,4

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob výroby opísaného monohydrátu, PII.M, polymorfnej formy P.II, ktorého podstata spočíva v tom, že sa:

a) na polymorfnú formu PI pôsobí vodným rozpúšťadlom;

b) na polymorfnú formu Pil pôsobí vodou, alebo

c) na pseudomorfnú formu P1IM, PII.PS, pôsobí vodou.

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob výroby pseudomorfnej formy PII.PS opísanej skôr monohydrátu PII.M, ktorého podstata spočíva v tom, že sa monohydrát PII.M vysuší za vákua.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa antibakteriálne účinné množstvo opísanej zlúčeniny (I) spolu s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.

Ďalej je predmetom vynálezu uvedená zlúčenina vzorca (I) na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov.

Podľa tretieho uskutočnenia je predmetom vynálezu trovafloxacínové proliečivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho polymorfnú formu Pil majúcu opísaný rôntgenový difrakčný obrazec, ktorá je pripravená tak, že sa na polymorfnú formu PI majúcu opísaný rôntgenový difrakčný obrazec pôsobí suchým etanolom.

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu trovaíloxacínové proliečivo zahŕňajúce opísaný monohydrát PII.M polymorfnej formy Pil, majúci opísaný rôntgenový difrakčný obrazec, pripravený tak, že sa:

a) na polymorfnú formu PI majúcu uvedený rôntgenový difrakčný obrazec pôsobí organickým rozpúšťadlom obsahujúcim vodu;

b) na polymorfitú formu Pil pôsobí vodou, alebo

c) na pseudomorfnú formu PII.M, PII.PS, pôsobí vodou.

Podľa ešte ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu proliečivo trovafloxacínu tvorené pseudomorfnou formou PII.PS, majúcou uvedený rôntgenový difrakčný obrazec, pričom táto forma sa vyrobí tak, že sa monohydrát PII.M vysuší za vákua.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Predmetom vynálezu je trovafloxacínové proliečivo vzorca (I)

Pík č.	1	2	3	4	5	6	7	8
2 theta (*) Cu	3,7	7,3	13, 6	14, 5	17, 1	21, 0	22,0	22, 4
Vzdialenosť d	24,2	12,2	6,5	6,1	5, 2	4,2	4,0	4, 0

zvolené zo súboru zahŕňajúceho jeho polymorfnú formu Pil, jej monohydrát PII.M a pseudomorfnú formu PII.PS, farmaceutické prostriedky na ich báze a použitie týchto proliečiv. Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby týchto proliečivových foriem Pil, PII.M a PII.PS, ako je ilustrovaný v nasledujúcej reakčnej schéme.

/ \

Polymorfná forma II * Monohydrát polymorfte/ formy II (PII.M)

Pseudomorfná forma (PII.PS)

Pri postupe podľa schémy 1 sa polymorfná forma PI premení na polymorfiiú formu Pil pôsobením suchého etanolu. Táto konverzia sa účelne uskutočňuje približne pri izbovej teplote. Polymorfnú formu PI je možné pripraviť postupom opísaným v príklade 49 U S patentu č. 5 164 402 alebo doteraz nevybavenej US patentovej prihláške číslo PC9186 (v ČR PV 566-98), ktorej citácia je tu uvedená ako náhrada za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu. Práva k tejto prihláške boli prevedené na prihlasovateľa tohto vynálezu. Polymorfnú formu Pil je možné premeniť na monohydrát PII.M pôsobením vody, pričom voda môže byť vo forme kvapaliny alebo pary.

Alternatívne je možné monohydrát PII.M pripraviť tak, že sa na polymorfnú formu PI pôsobí organickým rozpúšťadlom, ako je alkylester s 1 až 6 atómami uhlíka alkánovej kyseliny s I až 6 atómami uhlíka alebo alkanolom s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré obsahuje vodu, pri okolitej teplote až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Prednostným rozpúšťadlom je etylacetát, ktorý obsahuje približne 0,1 % vody, pričom konverzia sa uskutočňuje pri približne 40 až 50 °C, prednostne pri približne 45 °C a nadbytok vody sa z produktu odstráni azeotropickou destiláciou pri teplote spätného toku rozpúšťadla. Ako ďalšie prednostné rozpúšťadlo je možné uviesť etanol obsahujúci približne 5 % alebo menej vody. Konverzia sa uskutočňuje pôsobením rozpúšťadla na formu Pil pri teplote spätného toku tohto rozpúšťadla (približne 78 °C). Produkt sa získa po ochladení roztoku vo forme kryštálov.

Vzniknuté kryštály sa sušia až do obsahu vody približne 2,7 %, čím sa získa žiadaný produkt.

Monohydrát PII.M je možné premeniť na pseudomorfnú formu PII.PS vákuovým sušením. Pseudomorfnú formu je možné premeniť späť na monohydrát pôsobením vody v kvapalnom skupenstve, ako ie to uvedené pre konverziu Píl na PII.M.

Antibakteriálne zlúčeniny vzorca (I), t. j. polymorfná forma Pil, monohydrát PII.M a pseudomorfnú forma PII.PS (tu označované ako „účinné zlúčeniny“), ktoré je možné syntetizovať s použitím postupov a medziproduktov podľa tohto vynálezu, sú užitočné na liečenie širokého spektra bakteriálnych infekcii pri zvieratách a ľuďoch. Tieto zlúčeniny sú obzvlášť užitočné na liečbu infekcií grampozitívnymi bakteriálnymi kmeňmi.

Účinné zlúčeniny je možné podávať samotné, ale zvyčajne sa budú podávať v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi, ktoré sa volia podľa zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Účinné zlúčeniny je možné podávať napríklad orálne vo forme tabliet, ktoré obsahujú také excipienty, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme toboliek, v ktorých sa účinná zlúčenina nachádza samotná alebo v zmesi s excipientmi, alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich aromatizačné alebo farbiace činidlá. V prípade podávania zvieratám sa budú účinné zlúčeniny prednostne nachádzať v potrave pre zvieratá alebo vo vode na pitie v koncentráciách od približne 5 do približne 5 000, prednostne od približne 25 do približne 500 ppm (hmotnostných dielov na milión hmotnostných dielov). Účinné zlúčeniny je možné podávať parenterálnymi injekciami, napríklad intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní sa najväčšia prednosť dáva sterilným vodným roztokom, ktoré môžu obsahovať iné soluty, ako napríklad soľ alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku. Zvieratám je možné podávať zlúčeniny vzorca (I) intramuskulárne alebo subkutánne v celkovej dennej dávke od približne 0,1 do približne 50, prednostne od približne 0,2 do približne 10 mg/kg, a to vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.

Účinné zlúčeniny je možné podávať ľuďom na účely liečby bakteriálnych chorôb buď orálne, alebo parenterálne. Je možné ich podávať v celkovej dennej dávke od približne 0,1 do 500, prednostne od 0,5 do 50 mg/kg, a to naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok. Pri intramuskulárnom alebo intravenóznom podávaní je celková denná dávka v rozmedzí 0,1 až 200, prednostne 0,5 až 50 mg/kg. Zatiaľ čo v prípade intramuskulámeho podávania môže byť celková denná dávka podaná naraz alebo vo forme až troch čiastkových dávok, intravenózne podávanie môže zahŕňať kontinuálnu infúziu. Konkrétne zvolené dávkovanie sa bude nutne meniť v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a od zvoleného spôsobu podávania, ako je odborníkovi v tomto odbore známe.

Antibakteriálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa dokáže Steersovou replikačnou technikou, čo je štandardný in vitro bakteriálny skúšobný postup opísaný v E. Steers et ak, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Spôsob výroby a zlúčeniny podľa vynálezu sú bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 L-Alanyl-N-{(Ia,5a,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo-[3,l,0]hex-6-yl}-N'-terc-butyloxykarbonyl-L-alanínamid

Amfiónová forma trovafloxacínu (vyrobená postupom opísaným v doteraz nevybavenej prihláške číslo PC9186) (3 g) sa pri približne 25 °C mieša s dichlórmetánom (45 ml). K vzniknutej bielej suspenzii sa pridá N-terc-butyloxykarbonyl-L-alanyl-L-alanín (2,19 g) a 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (1,95 g). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri 25 °C, 1 hodinu chladí na približne 5 °C a filtráciou sa z nej oddelí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov. Tieto kryštály sa premyjú dichlórmetánom (približne 15 ml) a vysušia za vákua. Získa sa 4,7 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Príklad 2

Metánsulfonát L-alanyl-N-{(la,5a,6ct)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl} -L-alanínamidu

Zlúčenina z príkladu 1 (10 g) a tetrahydrofurán (60 ml) sa mieša pri 25 °C za vzniku suspenzie. K tejto suspenzii sa pridá kyselina metánsulfónová (2,9 g) a reakčná zmes sa zohrieva približne 6 hodín pri spätnom toku (približne 66 °C), ochladí sa na približne 5 °C a filtráciou sa z nej oddelí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštálov. Tieto kryštály sa premyjú chladným tetrahydrofuránom (približne 15 ml) a vysušia sa za vákua pri 40 °C. Získa sa 9,4 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Príklad 3 Metánsulfonát L-alanyl-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl] -3 -azabicyklo[3,1,0] h ex-6 - yl} -L-alanínamidu

Zlúčenina z príkladu 1 (10 g) sa pri približne 20 °C suspenduje v acetóne (80 ml) a vode (1,8 ml). K vzniknutej suspenzii sa pridá kyselina metánsulfónová (4,4 g). Reakčná zmes sa približne 4 hodiny zohrieva pri spätnom toku (približne 56 °C), pričom sa k nej pridá ďalší acetón (40 ml). Potom sa reakčná zmes ochladí na približne 5 °C a filtráciou sa z nej oddelí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštálov. Tieto kryštály sa premyjú chladným acetónom (približne 25 ml) a vysušia za vákua pri približne 35 °C. Získa sa 9,9 g (93 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Príklad 4 L-Alanyl-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo-[3,l,0]hex-6-yl}-N’-terc-butyloxykarbonyl-L-alanínamid

Metánsulfonát kyseliny 7-{(la,5a,6a)-6-amino-3-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-6-fluór-l -(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej (40 g) sa za miešania pri 20 °C suspenduje v dichlórmetáne (600 ml). K výslednej bielej suspenzii sa pridá trietylamín (7,9 g), N-terc-butyloxykarbonyl-L-alanyl-L-alanín (23,76 g) a 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (21,24 g). Reakčná zmes sa približne 16 hodín mieša pri približne 25 °C, 1 hodinu sa chladí na približne 5 °C a filtráciou sa z nej oddelí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov. Tieto kryštály sa premyjú dichlórmetánom (približne 80 ml) a vysušia za vákua. Získa sa 42,6 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Príklad 5

Polymorfriá forma Pil metánsulfonátu L-Ala-N-{(la,5a,6a)-3-[6-karboxy-8-(2,4-diíluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-1,8-naftyridin-2-yl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl}-L-alaninamidu

Zlúčenina získaná podľa príkladu 2 alebo 3 sa 48 hodín pri približne 25 °C mieša v suchom (t. j. s obsahom vody menej ako približne 0,1 %) etanole (2,0 ml). Titulná zlúčenina sa izoluje filtráciou.

Získaný produkt sa charakterizuje opísaným rontgenovým difrakčným obrazcom.

Príklad 6

Monohydrát polymorfnej formy II (PII.M)

A. Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu 2 alebo 3 (4 g) v etanole obsahujúcom vodu (< 5 %) (40 ml) sa približne 1 hodinu zohrieva pri spätnom toku (približne 78 °C). V priebehu refluxovania sa k zmesi pridá ďalší etanol (8 ml), čím vznikne roztok. Tento roztok sa ochladí na približne 25 °C, čím sa získa suspenzia obsahujúca kryštály. Kryštály sa odfiltrujú a sušia až do obsahu vody 2,7 %. Získa sa titulný produkt s 90 % výťažkom.

B. Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu 2 alebo 3 (20 g) v etylacetáte (300 ml) sa zohreje na približne 45 °C. K vzniknutej zmesi sa pomaly pridá voda (21 ml). Výsledná suspenzia sa zohreje k spätnému toku a azeotropickou destiláciou sa z nej odstráni voda (približne 19 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na približne 25 °C za vzniku suspenzie obsahujúcej kryštály. Kryštály sa oddelia filtráciou a sušia až do obsahu vody približne 2,7 %. Získa sa titulný produkt s 99 % výťažkom.

Titulný produkt sa charakterizuje uvedeným rontgenovým difrakčným obrazcom.

Príklad 7

Pseudomorfná forma PII.PS monohydrátu polymorfnej formy II

Produkt z príkladu 6 sa suší za vákua dovtedy, kým sa z neho neodstráni všetka voda. Získa sa titulný produkt, ktorý sa charakterizuje opísaným rontgenovým difrakčným obrazcom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Proliečivo trovafloxacinu vzorca (I) ktorým je

a) monohydrát polymorfnej formy PII.M, ktorý má nasledujúci práškový rontgenový difrakčný obrazec

Pik č. 1 2 3 4 5 6 7 8 2 theta (*) Cu 3, 6 7, 3 13, 7 14,5 17,ΤΊ 21.,0 23, 6 26,7 Vzdialenosť d 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3

alebo

b) pseudomorfná forma PII.PS, ktorá má nasledujúci práškový rontgenový difrakčný obrazec

Pík č.
2 theta (·) cu

Vzdialenosť d

Pík £. 9 10 11 12 13 14 2 theta (') Cu 23, 6 24,2 25,6 26, 7 2B,4 29,4 Vzdialenosť d 3,8 3,7 3,5 3, 3 3,1 3,0

2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je monohydrát PII.M.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je pseudomorfná forma PII.PS.
4. Spôsob výroby proliečivového monohydrátu polymorfhej formy PII.M trovafloxacínu vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa a) pripraví polymorfná forma Pil majúca práškový rontgenový difrakčný obrazec

Pik č. 1 2 3 4 5 6 7 Q 9 2 theta (*) Cu 3,4 6,8 13,5 16,8 19, 6 20,3 23,1 25,7 27,8 Vzdialenosť d 26, 0 13,1 6,6 5,3 4,5 4, 4 3,8 3,5 3,2

tak, že sa na proliečivovú polymorfnú formu PI majúcu práškový rôntgenový difrakčný obrazec

Pík č. 1 2 3 4 5 6 7 a 2 theta (’) Cu 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14,9 15,8 Vzdialenosť d 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6 Pík č. 9 10 11 12 13 14 2 theta (’> Cu 16,8 20,1 21,4 22,7 24,9 26,0 Vzdialenosť d 5,3 4,4 4,2 3,9 3, 6 3,4

pôsobí suchým etanolom a b) na polymorfnú formu Pil pôsobí organickým rozpúšťadlom obsahujúcim vodu, alebo na pseudomorfnú formu PII.M, PII.PS, pôsobí vodou.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni b) použije organické rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka, alkánových kyselín s 1 až 6 atómami uhlíka a alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije etylacetát.
7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že stupeň a) a stupeň b) ďalej zahŕňajú vákuové sušenie monohydrátu PII.M za vzniku jeho pseudomorfnej formy PII.PS.
8. Spôsob výroby proliečivového monohydrátu polymorfnej formy PII.M, majúceho uvedený práškový rôntgenový difrakčný obrazec, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie proliečivovej polymorfnej formy PI, majúcej uvedený práškový rontgenový difrakčný obrazec, organickým rozpúšťadlom obsahujúcim vodu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije organické rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylestery s 1 až 6 atómami uhlíka, alkánových kyselín s 1 až 6 atómami uhlíka a alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije etylacetát.
11. Farmaceutický prostriedok na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje proliečivo podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie bakteriálnej infekcie a farmaceutický vhodný nosič.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že proliečivom je monohydrát PII.M.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že proliečivom je pseudomorfná forma PII.PS.