SK283050B6 - Kamptotecínové alkaloidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Kamptotecínové alkaloidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283050B6
SK283050B6 SK1540-98A SK154098A SK283050B6 SK 283050 B6 SK283050 B6 SK 283050B6 SK 154098 A SK154098 A SK 154098A SK 283050 B6 SK283050 B6 SK 283050B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
camptothecin
preparation
group
alkyl
alkaloids
Prior art date
Application number
SK1540-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK154098A3 (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Luisella Verotta
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of SK154098A3 publication Critical patent/SK154098A3/sk
Publication of SK283050B6 publication Critical patent/SK283050B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Kamptotecínové alkaloidy všeobecného vzorca (I), v ktorom všeobecné symboly majú špecifický význam, sú látky s cytotoxickým protinádorovým účinkom, ktoré je možné vo forme farmaceutického prostriedku, ktorý je súčasťou riešenia, použiť na liečenie zhubných nádorov. Opísaný je taktiež spôsob ich prípravy a použitie kamptotecínových alkaloidov všeobecného vzorca (I), v ktorom R je atóm vodíka alebo metoxyskupina, R1 je hydroxy alebo OM skupina, kde M je alkalický katión a R2 je acetyl, ako meziproduktov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kamptotecínových alkaloidov izolovaných z Mappia foetida alebo získaných semisyntézou uvedených alkaloidov.
Doterajší stav techniky
Mappia foetida, rastlina, ktorá rastie na indickom subkontinente, obsahuje najmä v semenách, kamptotecín, mapicín a foetidín I a II (EP-A-685481). V „Joumal of Medicinal Chemistry“, 1979, Vol. 22, č. 3 sú opísané kamptotecínové deriváty a ich príprava.
Podstata vynálezu
kde R je atóm vodíka alebo metoxyskupina; R1 je hydroxy; OM skupina, kde M je alkalický katión, Ci-C6alkoxyskupina; fenoxyskupina nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu; Ci^alkyl, C|.6alkoxy, nitro, kyano, C|.3halogénalkylová skupina; amino-; Ci-C6monoalkylamino- alebo C2-C12dialkylaminoskupina, v ktorých alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná aminoskupinami alebo arylaminoskupinou; R2 je CrC6alkylová skupina alebo skupina vzorca COR3, kde R3 je CrC6alkyl alebo fenyl, alebo benzyl nesubstituované alebo substituované atómami halogénu; Cj. _&alkyl, C|j,alkoxy, nitro, kyano, Cuhalogénalkylová skupina, s výnimkou, že R, R1 a R2 nie sú súčasne H, NHCH(CH3)2, COCHj/COCjHh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R je vodík alebo metoxy, R1 je hydroxy alebo OM skupina (M=sodík alebo draslík) a R2 je acetyl, môžu byť izolované z Mappia foetida extrahovaním usušených rastlinných biomás pri teplote nie vyššej než 50 °C, výhodne pri 35 °C, najskôr s alifatickými ketónmi alebo alifatickými estermi a potom s alifatickými alkoholmi. Pri týchto pracovných podmienkach, deriváty 17-acetylkamptotecínu a kyselina 9-metoxykamptotecínová sa môžu extrahovať do vysokých výťažkov. Hoci Mappia foetida je považovaná za selektívny zdroj kamptotecínu, uvedené alkaloidy neboli identifikované, čo bolo spôsobené pravdepodobne ich degradáciou na kamptotecín počas extrakcie použitím nevhodných rozpúšťadiel. V prítomnosti alifatických alkoholov sa tieto alkaloidy ľahko premenia na kamptotecínové deriváty extrakciou pri prirodzenom pH.
Rovnaká skupina zlúčenín sa môže získať selektívnou acetyláciou C17 hydroxylu kamptotecínu v zásaditom prostredí.
Výsledné zlúčeniny môžu byť postupne použité ako východiskové materiály na prípravu ďalších zlúčenín so vzorcom (I), v ktorých R2 je odlišný od acetylu a/alebo R1 je alkoxy-, fenoxy- alebo aminoskupina ako bolo definované alebo na prípravu foetidínov I a II. Na tento účel sa môžu použiť bežné spôsoby na prípravu esterov alebo amidov, napríklad reakcia zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorom R1 je OM skupina s alkalickými halogenidmi, ako napríklad etyl alebo benzylbrómacetát na prípravu esterov, alebo reakcia zlúčenín so vzorcom (I), v ktorom R1 je OH s amínom a dicyklohexylkarbodiimidom na prípravu amidov.
Zlúčeniny so vzorcom (I) majú cytotoxické pôsobenie proti tumoru bunkových línií. Napríklad tabuľka 1 ukazuje cytotoxické pôsobenie proti línii karcinómu hrubého čreva (HCT116) a proti rovnakej línii odolnej na bežnú chemoterapiu (HCT116/VM46). Výsledky dokazujú ako zlúčenina podľa vynálezu je viac aktívna než kamptotecín.
Tabuľka 1
Cytotoxické aktivita kyseliny 17-acetylkamptotecínovej a kamptotecínu
IC50 (nmol/ml)
Línia HCT116 Línia HCT116/VM46
Kamptotecín 10,5 96,7
Kyselina 17-acetylkamptotecínová 8,2 25,3
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť preto použité ako aktívne látky v protinádorových farmaceutických zlúčeninách spolu s vhodnými nosičmi, napríklad injekčný prípravok fyziologického roztoku. Dávky sa môžu meniť v rozsahu 5 až 500 mg/deň, ale výhodne môžu byť asi 10 mg alkaloidov za deň.
Tabuľka 2 ukazuje cytotoxické pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu a zlúčeniny zo stavu techniky, proti myelomonocytovým leukemickým bunkám, línii rakovinových buniek prsníka a adriamicín rezistentnej línii rakovinových buniek prsníka.
Tabuľka 2
IC50 nmol/ml
JurKat1 MDA-MB2312 MCF-7ADR3
Zlúčenina 5b J.Med.Chem. 22(3), 1979, 310-314 100 900 540
Zlúčenina H R1 = NH-(CH2)2-NH-(CH2)2- -NH2. 2TFA R2 = -COCH3 44 19 16
Zlúčenina B R’ = OH R2 = -COCH, 30 28 20
Zlúčenina I R1 = NH(CH2)4-NH2 r2 = h 16 22 25
Zlúčenina K R1 = -NH-(CH2)3-CH3 R2 = -COCH, 33 41 34
1 = myelomonocytové leukemické bunky, 2 = línia rakovinových buniek prsníka 3 = adriamicín rezistentná línia rakovinových buniek prsníka
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Izolácia kyseliny 17-acetylkamptotccínovej a kyseliny 17-acetyl-9-metoxykamptotecínovej g semien Mappia foetida sa pri teplote miestnosti trikrát extrahovali so suchým acetónom (3x3 1). Spojené extrakty sa koncentrujú do sucha a získa sa 580 g voskovej hmoty obsahujúcej kamptotecín, 9-metoxykamptotexín a malé množstvo kyseliny 17-acetylkamptotecínovej. Rastlinný materiál z acetónovej extrakcie sa opätovne znovu extrahuje s metanolom (3x3 1) pri 10 °C; po koncentrácii extraktov pri nízkej teplote sa získalo 200 mg suchého zvyšku, ktorý sa suspenduje v 1 1 vody a trikrát extrahuje s 500 ml n-butanolu; spojené butanolové extrakty sa pod vákuom a pri teplote nie vyššej než 30 °C koncentrujú do sucha. Získalo sa 28,9 g alkaloidovaných frakcií bohatých na zmes kyseliny 17-acetylkamptotecínovej a kyseliny 17-acetyl-9-metoxykamptotecínovej, ktoré boli chromatografované v spätnej fáze cez RP18 stĺpec elutovanim s metanolom/vodou a metanolom, aby sa získali tri frakcie pozostávajúce jednotlivo z kumaroylagmatinu a kyseliny kamptotecínovej. Tieto frakcie sa ďalej čistili nad silikagélom a získalo sa 3,8 g kyseliny 17-acetylkamptotecínovej, ktorá má nasledujúce spektroskopické a chemicko-fyzikálne vlastnosti: Teplota topenia: 258 °C, aD = + 63,4 (c = 0,05, H2O); 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,85 (t, 3H, H-18), 1,95 (m+s, 5H, H-COCH3), 5,20 (s, 2H, H-17), 5,40, 60 (q, Jab= 10,6 Hz, H-5), 7,65-8,65 (m, 6H, aróm).
Množstvo kyseliny 17-acetyl-9-metoxykamptotecínovej je jedna pätina predchádzajúcej a má nasledujúce chemicko-fyzikálne vlastnosti: teplota topenia 208 °C aD = = 56,4 (c = 0,05 H2O).
Príklad 2
Príprava kyseliny 17-acetylkamptotecínovej z kamptotecínu lg kamptotecínu sa suspendoval v 30 ml vody, pridalo sa počas miešania 340 mg NaOH a ponechalo pri 40 °C počas dvoch hodín alebo v inom prípade až do úplného rozpustenia; voda sa odstránila pod vákuom a zvyšok sa vložil do 20 ml DMF, čo bolo sprevádzané silnou reakciou; roztok sa postupne pridal k 600 mg acetanhydridu a celok sa asi 2 hodiny nechal miešať. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom a zvyšok sa rozdelil v zmesi chloroform/metanol/voda 5:6:4. Metanolová fáza sa koncentrovala do sucha a zvyšok sa kryštalizoval do výťažku kyseliny 17-acetylkamptotecínovej, ktorá má rovnaké vlastnosti ako tie, ktoré sú uvedené v príklade 1.
Príklad 3
Metylester 17-acetyl-21 -kamptotecínu
17-Acetylkamptotecín (100 mg, 0,25 mmólov) sa rozpustil miešaním pri teplote miestnosti počas 20 hodín v suchom DMF (8 ml) a suchom uhličitane draselnom (68 mg, 0,49 mmolov) a pridal sa k tomu jódmetán (69 mg, 0,49 mmólov). Reakčná zmes sa filtrovala a premyla sa s chloroformom (5 ml). Filtráty sa zriedili s chloroformom (10 ml) a premyli s vodou (5 ml x 3). Organické fázy sa sušili nad suchým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo pod vákuom a zvyšok (170 mg) sa podrobil rýchlej chromatografíi (CHC13; CH3OH = 9 : 1). Získala sa titulná zlúčenina (45 mg, výťažok: 45%) ako tuhá látka. 'H NMR (CDClj) δ: 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-18), 2,09 (s, 3H, OCOCHj), 2,26-2,45 (m, 2H, H-19), 3,82 (s, 3H, OCH3), 5,38 (s, 2H, H-5), 5, 52 (s, 2H, H-17), 7,51 - 8,42 (m, 6H, aróm), MS (El) M+'422 Teplota topenia (rozklad): 234 až 235 °C.
Podľa rovnakého spôsobu, ale použitím etylbrómacetátu alebo t-butylbrómacetátu namiesto jódmetánu sa získali zodpovedajúce etyl (a) alebo t-butyl (b) estery:
(a) 'H NMR (CDClj) δ: 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-18),
1.30 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CHj), 2,10 (s, 3H, OCOCHj), 2,30-2,55 (m, 2H, H-19), 4,25 (q, J = 7,5, 2H, CH2), 4,70 (q, JAB = 15 Hz, 2H, OCOCH2CO), 5,32 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,6 (m, 5H, aróm).
(b) 'H NMR (CDClj) δ: 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-18), 1,46 (s, 9H, C(CHj)j), 2,10 (s, 3H, OCOCHj), 2,35 - 2,52 (m, 2H, H-19), 4,60 (q, JAB = 15 Hz, 2H, OCOCH2CO),
5.30 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,58 - 8,38 (m, 6H, aróm).
Príklad 4
Ester kyseliny 17-deacetyl-21-kamptotecínovej
Zlúčenina b (60 mg, 0,11 mmólov) sa rozpustila v suchom chloroforme (2 ml). Pri 0 °C a pod dusíkovou atmosférou sa pridal jódtrimetylsilán (33 mg, 0,17 mmolov) a miešal sa pri 0 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa vliala do 5 % roztoku NaHCO3 (5 ml). Vodná fáza sa opakovane premyla s chloroformom až sa chloroformová fáza stala bezfarebnou. Vodná fáza sa neutralizovala s 2,5 % roztokom HC1 pri 0 °C až do pH 7 a extrahovala sa s butanolom (5 ml x 6). Butanolové fázy sa spojili a vyparili pod vákuom a získal sa zvyšok (51 mg), ktorý' sa podrobil rýchlej chromatografíi cez silikagél elutovaním s chloroform-metanolom, aby sa získala titulná zlúčenina (11 mg).
’H NMR (DMSO-d6) δ: (ppm) 0,82 (t, J=7 Hz, 3H, H-18), 2,12 (s+m, 5H, H-19 a H-17), 4,29 (f,
O O
JAB= 15 Hz, 2H, C-OCHj), 5,22 (s, 2H, H-5), 6,62 (s, IH, OH), 7,50-8,62 (m, 6H, aróm).
13C NMR (DMSO-d6) δ: (ppm) 7,7 (t, C-19), 13,7 (t, C-17), 30,01 (f, C-18), 50,2 (f, C-5), 63,9 (f, C-5), 77,5 (s, C-20), 99,1 (d, C-14), 125,9 (s, C-16), 127,3 (d, C-10), 127,8 (s, C-8), 128,6 (d, C-9), 128,9 (d, C-12), 129,7 (s, C-6), 130,3 (d, C-ll), 131,4 (d, C-7), 141,3 (s, C-3), 148,0 (s, C-13), 150,7 (s, C-15), 153,9 (s, C-2), 160,8 (s, 16a), O
II
171,0 (s, -COH), 172,8 (s, C-21).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kamptotecínové alkaloidy všeobecného vzorca (I) kde R je atóm vodíka alebo metoxyskupina; R1 je hydroxy; OM skupina, kde M je alkalický katión, Ci-C6alkoxyskupina; fenoxyskupina nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu; C j.6alkyl, C1.6alkoxy, nitro, kyano, C^halogénalkylová skupina; amino-; C1-C6monoalkylamino- alebo C2-C12dialkylaminoskupina, v ktorých alkylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná aminoskupinami alebo arylaminoskupinou; R2 je CrC6alkylová skupina alebo skupina vzorca COR3, kde R3 je C|-C6alky! alebo fenyl, alebo benzyl ne3 substituované alebo substituované atómami halogénu; Cj. _6alkyl, C^alkoxy, nitro, kyano, Cj.3halogénalkylová skupina, s výnimkou, že R, R1 a R2 nie sú súčasne H, NHCH(CH3)2, COCHj/COCsH,,.
  2. 2. Kamptotecínové alkaloidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých M je alkalický katión, vybraný zo sodíka alebo draslíka.
  3. 3. Kamptotecínové alkaloidy všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v ktorých R je atóm vodíka alebo metoxyskupina, R1 je hydroxy alebo OM skupina a R2 je acetyl.
  4. 4. Použitie zlúčenín podľa nároku 3 ako medziproduktov.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa extrakciu vopred vysušenej rastlinnej biomasy Mappia foetida pri teplote nižšej než 50 °C s alifatickými ketónmi alebo s alifatickými estermi a následne s alifatickými alkoholmi.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa selektívnu acetyláciu C17 hydroxylu kamptotecínu v alkalickom prostredí.
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že zahŕňa esterifikáciu alebo amidáciu zlúčenín, podľa nároku 3.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok s protinádorovým cytotoxickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
SK1540-98A 1996-05-10 1997-05-02 Kamptotecínové alkaloidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283050B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI000944A IT1283635B1 (it) 1996-05-10 1996-05-10 Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi
PCT/EP1997/002244 WO1997043290A1 (en) 1996-05-10 1997-05-02 Camptothecin-skeleton compounds isolated from mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK154098A3 SK154098A3 (en) 1999-04-13
SK283050B6 true SK283050B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=11374242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1540-98A SK283050B6 (sk) 1996-05-10 1997-05-02 Kamptotecínové alkaloidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6121277A (sk)
EP (1) EP0912573B1 (sk)
JP (1) JP3483257B2 (sk)
KR (1) KR20000010893A (sk)
CN (1) CN1082509C (sk)
AT (1) ATE211140T1 (sk)
AU (1) AU715482B2 (sk)
CA (1) CA2253914C (sk)
CZ (1) CZ287901B6 (sk)
DE (1) DE69709357T2 (sk)
DK (1) DK0912573T3 (sk)
ES (1) ES2169389T3 (sk)
HK (1) HK1019600A1 (sk)
IT (1) IT1283635B1 (sk)
NO (1) NO311839B1 (sk)
PL (1) PL188228B1 (sk)
PT (1) PT912573E (sk)
RU (1) RU2169149C2 (sk)
SK (1) SK283050B6 (sk)
WO (1) WO1997043290A1 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792937B1 (fr) 1999-04-27 2001-08-10 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU2004238329A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
ITMI20051348A1 (it) * 2005-07-14 2007-01-15 Indena Spa Analoghi della camptotecina loro processo di ottenimento loro uso e formulazioni che li contengono
CN100339377C (zh) * 2005-09-05 2007-09-26 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其制备
CN1319971C (zh) * 2005-09-09 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其用途
WO2012176145A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Council Of Scientific & Industrial Research Insecticidal compositions isolated from nothapodites foetida and process for the extraction thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1269862B (it) * 1994-05-30 1997-04-15 Indena Spa Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
EP0912573A1 (en) 1999-05-06
JP3483257B2 (ja) 2004-01-06
CZ287901B6 (cs) 2001-03-14
HK1019600A1 (en) 2000-02-18
ITMI960944A0 (sk) 1996-05-10
CN1082509C (zh) 2002-04-10
WO1997043290A1 (en) 1997-11-20
NO985186D0 (no) 1998-11-06
NO311839B1 (no) 2002-02-04
CN1218474A (zh) 1999-06-02
IT1283635B1 (it) 1998-04-23
CZ362098A3 (cs) 1999-06-16
DK0912573T3 (da) 2002-04-15
PT912573E (pt) 2002-06-28
AU2890197A (en) 1997-12-05
JP2000503666A (ja) 2000-03-28
US6121277A (en) 2000-09-19
PL329765A1 (en) 1999-04-12
ES2169389T3 (es) 2002-07-01
DE69709357D1 (de) 2002-01-31
NO985186L (no) 1998-11-06
PL188228B1 (pl) 2004-12-31
EP0912573B1 (en) 2001-12-19
KR20000010893A (ko) 2000-02-25
AU715482B2 (en) 2000-02-03
SK154098A3 (en) 1999-04-13
ATE211140T1 (de) 2002-01-15
DE69709357T2 (de) 2002-08-22
CA2253914A1 (en) 1997-11-20
RU2169149C2 (ru) 2001-06-20
ITMI960944A1 (it) 1997-11-10
CA2253914C (en) 2002-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6504029B1 (en) Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
Takayama et al. New indole alkaloids from the leaves of Malaysian Mitragyna speciosa
CA2208639C (en) Camptothecin derivatives and its manufacturing method
SK283050B6 (sk) Kamptotecínové alkaloidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR100780991B1 (ko) 토포이소머라제 ⅰ 억제작용이 있는10,11-디플루오로메틸렌디옥시캄프토테신 화합물
US20040014982A1 (en) Triazolo-epothilones
CA2493090C (fr) Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent
CN114315813A (zh) 一种抗糖尿病活性的水飞蓟宾化学修饰物及其制备方法
AU2002300268B2 (en) New benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2373172A1 (es) Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20 (s) camptotecina como agentes antitumorales.
FR2492385A1 (fr) Nouveaux composes cytostatiques derives de la vinblastine, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
CN115353522B (zh) 淫羊藿素-去甲斑蝥素缀合物的区域选择性合成及抗肿瘤应用
EP0850939B1 (fr) Dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU181745B (en) Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives
US3450725A (en) 6,17,19-substituted 3alpha,5alpha-cycloandrostanes
KR0183439B1 (ko) 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체
DE3403067A1 (de) Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
PT850940E (pt) Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
KR100428703B1 (ko) 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물
KR19980052667A (ko) 항암활성을 나타내는 신규 캡토쎄신 유도체
AU7883698A (en) New bis-pyrido(4,3-B)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RO131616A2 (ro) Analogi prostaglandinici poliesterici
FR2951720A1 (fr) Molecules polyketides comme agents anticancereux

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110502