NO311839B1 - Forbindelser med camptothecin-grunnstruktur, isolert fra Mappia foetida, og anvendelse derav som utgangsmaterialer for nyelegemidler samt som terapeutiske midler - Google Patents
Forbindelser med camptothecin-grunnstruktur, isolert fra Mappia foetida, og anvendelse derav som utgangsmaterialer for nyelegemidler samt som terapeutiske midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO311839B1 NO311839B1 NO19985186A NO985186A NO311839B1 NO 311839 B1 NO311839 B1 NO 311839B1 NO 19985186 A NO19985186 A NO 19985186A NO 985186 A NO985186 A NO 985186A NO 311839 B1 NO311839 B1 NO 311839B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- camptothecin
- optionally substituted
- compound according
- Prior art date
Links
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 2
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WSXJPXFVULHYMX-KRWDZBQOSA-N 7-[(1s)-1-hydroxypropyl]-8-methyl-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)C)[C@@H](O)CC)C4=NC2=C1 WSXJPXFVULHYMX-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- WSXJPXFVULHYMX-UHFFFAOYSA-N S-Mappicine Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)C)C(O)CC)C4=NC2=C1 WSXJPXFVULHYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWFNZIXETJNOGM-UHFFFAOYSA-N Foetidin I Natural products C1=C2C3=NC4=CC=CC=C4C=C3CN2C(=O)C(COC(C)=O)=C1C(O)(CC)C(=O)OC(C=C1)=CC=C1C=CC(=O)NCCCNCCCCNC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 BWFNZIXETJNOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005418 vegetable material Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører alkaloider med camptothecin-grunnstruktur isolert fra Mappia foetida eller frem-stilt ved semisyntese fra disse alkaloider.
Mappia foetida, som er en plante som vokser på det indiske subkontinent, er kjent for å i sine forskjellige deler, hovedsaklig i frøene, inneholde camptothecin, mappicin og foetidin I og II (EP-A-685481).
I "Journal of Medicinal Chemistry", 1979, vol. 22, nr. 3, beskrives camptothecinderivater og deres fremstilling.
Alkaloidene ifølge oppfinnelsen er særpregede ved følgende generelle formel:
hvori R er et hydrogenatom eller en metoksygruppe; Rx er hydroksy; en OM-gruppe hvori M er et alkalikation, en Cx-C6-alkoksygruppe; en fenoksygruppe eventuelt substituert
med halogenatomer, C^-Cg-alkyl, C^-Cj-alkoksy, nitro, cyano, Ci-Cj-haloalkylgrupper, amino, Ci-Cg-monoalkylamino eller C2_12-dialkylaminogruppe hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med aminogrupper eller en arylaminogruppe; R2
er en C^-Cg-alkylgruppe eller en gruppe med formelen COR3, hvor R3 er Ci-Cg-alkyl eller fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med halogenatomer, C^-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, nitro, cyano, C1-C3-haloalkylgrupper, med det forbehold at R, Ri og R2 ikke samtidig er henholdsvis H, NHCH(CH3)2 og COCH3/COCsH11.
Ytterligere trekk fremgår av kravene 2-8.
Forbindelsene 1 hvor R betyr hydrogen eller metoksy, ^ betyr hydroksy eller en OM-gruppe (M = natrium eller kalium) og R2 betyr acetyl, kan isoleres fra Mappia foetida under ekstrahering av den kunstig tørkede vegetabilske biomasse ved en temperatur som ikke er høyere enn 50°C, for-trinnsvis ved 35°C, først med alifatiske ketoner eller alifatiske estere og deretter med alifatiske alkoholer. Under disse operative betingelsene kan 17-acetylderivatene av camptothecinsyre og 9-metoksycamptothecinsyre ekstraheres med høyt utbytte. Selv om Mappia foetida er blitt omfattende undersøkt som en camptothecin-selektiv kilde, ble disse nevnte alkaloider ikke identifisert, sannsynligvis grunnet deres spaltning til camptothecin under ekstraherin-gen når det brukes uegnede oppløsningsmidler. I nærvær av alifatiske alkoholer kan disse alkaloidene lett omdannes til camptothecin, selv ved ekstrahering ved naturlig pH-verdi.
Den samme gruppe forbindelser kan fremstilles ved selektiv acetylering av C17-hydroksylet av camptothecin i alkalisk medium.
De dannede forbindelsene kan i sin tur brukes som utgangsstoffer ved fremstilling av andre forbindelser med formel 1 hvor R2 betyr noe annet enn acetyl og/eller Rx betyr en alkoksy-, fenoksy- eller aminogruppe som definert ovenfor, eller ved fremstilling av Foetidin I og II. Med denne hensikt kan konvensjonelle fremgangsmåter ved fremstilling av estere eller amider brukes, f.eks. omsetning av forbindelser 1 hvor Rx betyr en OM-gruppe, med alkylhalogenider såsom etyl- eller benzylbromacetat, for fremstilling av estere, eller omsetning av forbindelser 1 hvor Rx betyr OH, med amin og dicykloheksylkarbodiimid for fremstilling av amider.
Forbindelsene 1 har cytotoksisk aktivitet mot svulstcelle-linjer. F.eks. viser Tabell 1 den cytotoksiske aktivitet mot en colon-karsinomcellelinje (HCT116) og mot den samme cellelinje som i tillegg er resistent mot de fleste kjemo-terapeutiske midler (HCT116/VM46) . Resultatene viser at en forbindelse ifølge oppfinnelsen er mer aktiv enn camptothecin.
Forbindelsene 1 kan derfor brukes som aktiv ingrediens i farmasøytiske svulstmotvirkende sammensetninger blandet med egnede bærerstoffer, f.eks. injiserbare fysiologiske opp-løsninger. Doseringen kan variere innen vide grenser (5 til 500 mg/dag), men i prinsippet vil den være ca. 10 mg alka-loid pr. dag.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Isolering av 17- acetyl- camptothecinsyre og 17- acetyl- 9-metoksy- camptothecinsyre
3 kg Mappia foetida-frø ble ekstrahert tre ganger med tørt aceton (3 x 3 1) ved romtemperatur. De sammenslåtte eks-trakter ble konsentrert til tørrhet for å gi 580 g av en voksaktig masse som inneholdt camptothecin, 9-metoksy-camptothecin og en liten mengde 17-acetyl-camptothecinsyre. Det vegetabilske materiale fra acetonekstraheringen ble ekstrahert på nytt gjentatte ganger med metanol (3 x 3 1) ved 10°C, og etter konsentrasjon av ekstraktene ved en lav temperatur erholdt man 200 g av et tørt residuum, som ble suspendert ill vann og ekstrahert tre ganger med 500 ml n-butanol. De sammenslåtte butanolekstraktene ble inndampet til tørrhet under vakuum ved en temperatur som ikke var høyere enn 30°C. Man fikk 28,9 g av en alkaloidf raks jon med høyt innhold av en blanding av 17-acetyl-camptothecinsyre og 9-metoksy-17-acetyl-camptothecinsyre, og denne ble kro-matografert med revers fase gjennom en RP18-kolonne under eluering med metanol/vann og metanol for å danne tre frak-sjoner som bestod av henholdsvis kumaroylagmatin og campto-thecinsyrer. Denne fraksjon ble renset ytterligere over kiselgel for å gi 3,8 g 17-acetyl-camptothecinsyre med de følgende spektroskopiske og kjemisk-fysikalske egenskaper: smp.: 258°C, Ctc = +63,4 (c = 0,05, H20) ; ^-NMR (DMSO-d6) 8: 0,85 (t, 3H, H-18) , 1,95 (m+s, 5H, H-19+COCH3) , 5,20 (s, 2H, H-17), 5,40, 60 (q, JM = 10,6 Hz, H-5), 7,65-8,65 (m, 6H, arom.).
Mengden 9-metoksy-17-acetyl-camptothecinsyre er en femtedel av mengden av den ovennevnte syre, og denne syren har de følgende kjemisk-fysikalske egenskaper: smp.: 208°C, = 56,4 (c = 0,05 H20) .
Eksempel 2
Fremstilling av 17- acetyl- camptothecinsyre fra camptothecin 1 g camptothecin ble suspendert i 30 ml vann, 340 mg NaOH ble satt til, og det hele ble omrørt ved 40°C i to timer, eller i hvert tilfelle inntil det forelå fullstendig opp-løsning; vann ble fjernet under vakuum og residuet ble tatt opp i 20 ml DMF under en sterk reaksjon. Til oppløsningen tilsatte man gradvis 600 mg eddiksyreanhydrid, og det hele ble omrørt i ca. 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt i en 5:6:4 kloroform/metanol /vann-blanding. Metanolfasen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert for å gi 17-acetyl-camptothecinsyre med samme egenskaper som hva som ble angitt i Eksempel 1.
Eksempel 3
17- Acetylcamptothecin- 21- metylester
17-Acetylcamptothecin (100 mg, 0,25 mmol) ble oppløst i tørt DMF (8 ml), og tørt kaliumkarbonat (68 mg, 0,49 mmol) og jodmetan (69 mg, 0,49 mmol) ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med kloroform (5 ml). Filtratene ble fortynnet med kloroform (10 ml) og vasket med vann (5 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over tørt natriumsulfat. Etter filtreringen ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, og residuet (170 mg) ble underkastet flash-kromato-grafi (CHC13; CH3OH = 9:1). Tittelforbindelsen ble erholdt (45 mg, utbytte: 45%) i form av et fast stoff.
<X>H-NMR (CDClj) 8: 1,02 (t, J=7 Hz, 3H, H-18) , 2,09 (s, 3H, OCOCH3) , 2,26-2,45 (m, 2H, H-19) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 5,38 (s, 2H, H-5) , 5,52 (s, 2H, H-17) , 7,51-8,42 (m, 6H, arom) . MS (EI) M<+> 422.
Smp. (spaltning): 234-235°C.
Ved å følge den samme fremgangsmåten, men ved bruk av etyl-bromacetat eller t-butylbromacetat istedenfor jodmetan, erholdt man den tilsvarende etylester (a) eller t-butyl-ester (b): (a) 'H-NMR (CDC13) 8: 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3H, H-18), 1,30 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3) , 2,10 (s, 3H, OCOCH3) , 2,30-2,55 (m, 2H, H-19), 4,25 (q, J=7,5 Hz, 2H, CH2) , 4,70 (q, JM=15 Hz, 2H, OCOCH2CO) , 5,32 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,6 (m, 5H, arom).
(b) 'H-NMR (CDC13) 8: 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3H, H-18), 1,46
(s, 9H, C(CH3)3), 2,10 (s, 3H, OCOCH3) , 2,35-2,52 (m, 2H, H-19), 4,60 (q, JM=15 Hz, 2H, OCOCH2CO) , 5,30 (s, 2H, H-5), 5,52 (s, 2H, H-17), 7,58-8,38 (m, 6H, arom).
Eksempel 4
17 - Deace tyl - camptothecinsyre, 21 - es ter
Forbindelse b (60 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i tørr kloroform (2 ml). Jodtrimetylsilan (33 mg; 0,17 mmol) ble tilsatt ved 0°C under en nitrogenatmosfære under omrøring ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en 5% NaHC03-oppløsning (5 ml) . Den vandige fase ble vasket gjentatte ganger med kloroform inntil kloroformfasen ble fargeløs. Den vandige fase ble nøytrali-sert med en 2,5% HCl-oppløsning ved 0°C inntil pH-verdien nådde 7, og ekstrahert med butanol (5 ml x 6) . Butanol-fasene ble slått sammen og inndampet under vakuum for å gi et residuum (51 mg) , som ble underkastet f lash-kromatograf i gjennom kiselgel under eluering med kloroform/metanol for å gi tittelforbindelsen (11 mg).
^-NMR (DMSO-d6) 8: (ppm) 0,82 (t, J=7 Hz, 3H, H-18), 2,12
(s+m, 5H, H-19 og H-17, 4,29 (f, JM = 15 Hz, 2H,
5,22 (S, 2H, H-5), 6,62 (s, 1H, OH), 7,50-8,62 (m, 6H, arom). <13>C-NMR (DMSO-d6) 8: (ppm) 7,7 (t, C-19) , 13,7 (t, C-17) , 30,01 (f, C-18), 50,2 (f, C-5), 63,9 (f, C-5), 77,5 (s, C-20), 99,1 (d, C-14), 125,9 (s, C-16), 127,3 (d, C-10), 127,8 (S, C-8), 128,6 (d, C-9), 128,9 (d, C-12), 129,7 (s, C-6), 130,3 (d, C-ll), 131,4 (d, C-7), 141,3 (s, C-3), 148,0 (s, C-13), 150,7 (s, C-15), 153,9 (s, C-2), 160,8 (s, 16a), 171,0 (s,
172,8 (s, C-21).
Claims (8)
1. Forbindelse karakterisert ved formel (1):
hvori R er et hydrogenatom eller en metoksygruppe; Rj er hydroksy; en OM-gruppe hvori M er et alkalikation, en C^-C6-alkoksygruppe; en fenoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, nitro, cyano, Ci-Cj-haloalkylgrupper, amino, C^-Cj-monoalkylamino eller C2_12-dialkylaminogruppe hvori alkylgruppen eventuelt er substituert med aminogrupper eller en arylaminogruppe; R2 er en Ci-Cj-alkylgruppe eller en gruppe med formelen COR3, hvor R3 er C^-C^-alkyl eller fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med halogenatomer, C^-Cg-alkyl, C^-Cs-alkoksy, nitro, cyano, C^-C^-haloalkylgrupper, med det forbehold at R, Rx og R2 ikke samtidig er henholdsvis H, NHCH(CH3)2 og COC^/COCgH^.
2. Forbindelse med formel (1) ifølge krav 1, karakterisert ved at H betyr et alkalikation utvalgt fra natrium og kalium.
3. Forbindelse 1 ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at R betyr hydrogen eller metoksy, Ri betyr hydroksy eller en OM-gruppe, og R2 betyr acetyl.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 3 som mellom-produkt .
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3 ved ekstrahering av på forhånd tørket vegeta-
bilsk biomasse av Mappia foetida ved en temperatur under 50°C med alifatiske ketoner eller med alifatiske estere og deretter med alifatiske alkoholer.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 3 ved selektiv acetylering av C17-hydroksyl av camptothecin i alkalisk medium.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 omfattende å forestre eller amidere en forbindelse ifølge krav 3 på kjent måte.
8. Farmasøytisk blanding som inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1-3 som aktiv ingrediens, for fremstilling av et cytotoksisk antisvulst - legemiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000944A IT1283635B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
| PCT/EP1997/002244 WO1997043290A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-02 | Camptothecin-skeleton compounds isolated from mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985186D0 NO985186D0 (no) | 1998-11-06 |
| NO985186L NO985186L (no) | 1998-11-06 |
| NO311839B1 true NO311839B1 (no) | 2002-02-04 |
Family
ID=11374242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985186A NO311839B1 (no) | 1996-05-10 | 1998-11-06 | Forbindelser med camptothecin-grunnstruktur, isolert fra Mappia foetida, og anvendelse derav som utgangsmaterialer for nyelegemidler samt som terapeutiske midler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121277A (no) |
| EP (1) | EP0912573B1 (no) |
| JP (1) | JP3483257B2 (no) |
| KR (1) | KR20000010893A (no) |
| CN (1) | CN1082509C (no) |
| AT (1) | ATE211140T1 (no) |
| AU (1) | AU715482B2 (no) |
| CA (1) | CA2253914C (no) |
| CZ (1) | CZ287901B6 (no) |
| DE (1) | DE69709357T2 (no) |
| DK (1) | DK0912573T3 (no) |
| ES (1) | ES2169389T3 (no) |
| HK (1) | HK1019600A1 (no) |
| IT (1) | IT1283635B1 (no) |
| NO (1) | NO311839B1 (no) |
| PL (1) | PL188228B1 (no) |
| PT (1) | PT912573E (no) |
| RU (1) | RU2169149C2 (no) |
| SK (1) | SK283050B6 (no) |
| WO (1) | WO1997043290A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AU2004238329A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Purdue Research Foundation | Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones |
| ITMI20051348A1 (it) * | 2005-07-14 | 2007-01-15 | Indena Spa | Analoghi della camptotecina loro processo di ottenimento loro uso e formulazioni che li contengono |
| CN100339377C (zh) * | 2005-09-05 | 2007-09-26 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备 |
| CN1319971C (zh) * | 2005-09-09 | 2007-06-06 | 合肥中科大生物技术有限公司 | 喜树碱衍生物及其用途 |
| WO2012176145A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | Insecticidal compositions isolated from nothapodites foetida and process for the extraction thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000944A patent/IT1283635B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-02 AT AT97922937T patent/ATE211140T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 DE DE69709357T patent/DE69709357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 ES ES97922937T patent/ES2169389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 KR KR1019980709040A patent/KR20000010893A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-02 EP EP97922937A patent/EP0912573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 RU RU98122224/04A patent/RU2169149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 US US09/155,960 patent/US6121277A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 SK SK1540-98A patent/SK283050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 DK DK97922937T patent/DK0912573T3/da active
- 1997-05-02 PL PL97329765A patent/PL188228B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 CZ CZ19983620A patent/CZ287901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 AU AU28901/97A patent/AU715482B2/en not_active Ceased
- 1997-05-02 JP JP54044797A patent/JP3483257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 CA CA002253914A patent/CA2253914C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 WO PCT/EP1997/002244 patent/WO1997043290A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-02 CN CN97194492A patent/CN1082509C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-02 PT PT97922937T patent/PT912573E/pt unknown
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985186A patent/NO311839B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104790A patent/HK1019600A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0912573A1 (en) | 1999-05-06 |
| JP3483257B2 (ja) | 2004-01-06 |
| CZ287901B6 (cs) | 2001-03-14 |
| HK1019600A1 (en) | 2000-02-18 |
| ITMI960944A0 (no) | 1996-05-10 |
| CN1082509C (zh) | 2002-04-10 |
| WO1997043290A1 (en) | 1997-11-20 |
| NO985186D0 (no) | 1998-11-06 |
| CN1218474A (zh) | 1999-06-02 |
| IT1283635B1 (it) | 1998-04-23 |
| CZ362098A3 (cs) | 1999-06-16 |
| DK0912573T3 (da) | 2002-04-15 |
| PT912573E (pt) | 2002-06-28 |
| AU2890197A (en) | 1997-12-05 |
| JP2000503666A (ja) | 2000-03-28 |
| US6121277A (en) | 2000-09-19 |
| PL329765A1 (en) | 1999-04-12 |
| ES2169389T3 (es) | 2002-07-01 |
| DE69709357D1 (de) | 2002-01-31 |
| SK283050B6 (sk) | 2003-02-04 |
| NO985186L (no) | 1998-11-06 |
| PL188228B1 (pl) | 2004-12-31 |
| EP0912573B1 (en) | 2001-12-19 |
| KR20000010893A (ko) | 2000-02-25 |
| AU715482B2 (en) | 2000-02-03 |
| SK154098A3 (en) | 1999-04-13 |
| ATE211140T1 (de) | 2002-01-15 |
| DE69709357T2 (de) | 2002-08-22 |
| CA2253914A1 (en) | 1997-11-20 |
| RU2169149C2 (ru) | 2001-06-20 |
| ITMI960944A1 (it) | 1997-11-10 |
| CA2253914C (en) | 2002-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Takayama et al. | New indole alkaloids from the leaves of Malaysian Mitragyna speciosa | |
| NO311839B1 (no) | Forbindelser med camptothecin-grunnstruktur, isolert fra Mappia foetida, og anvendelse derav som utgangsmaterialer for nyelegemidler samt som terapeutiske midler | |
| Lian-niang et al. | Isolation and Structure Elucidation of Seco-neokadsuranic Acid A and 3, 4-Seco-(24Z)-lanosta-4 (30), 8, 24-triene-3, 26-dioic Acid1 | |
| Hikino et al. | Structure of hokbusine A and B, diterpenic alkaloids of Aconitum carmichaeli roots from Japan | |
| Kam et al. | Structure and biomimetic, electrochemically-mediated semisynthesis of the novel pentacyclic indole danuphylline | |
| Kitajima et al. | Isolation and partial synthesis of 3 (R)-and 3 (S)-deoxypumiloside; structural revision of the key metabolite from the camptothecin producing plant, Ophiorrhiza pumila | |
| Daranas et al. | Epioxyzoanthamine, a new zoanthamine-type alkaloid and the unusual deuterium exchange in this series | |
| Rudrapaul et al. | Flavones and triterpenes from the leaves of Vitex peduncularis | |
| Saktrakulkla et al. | Chemistry of ecteinascidins. Part 3: preparation of 2′-N-acyl derivatives of ecteinascidin 770 and evaluation of cytotoxicity | |
| Tsujimoto et al. | Chemistry of ecteinascidins. Part 4: preparation of 2′-N-acyl ecteinascidin 770 derivatives with improved cytotoxicity profiles | |
| Zhou et al. | Hemsleyatine, a novel C19-diterpenoid alkaloid with 8-amino group from Aconitum hemsleyanum | |
| FR2992315A1 (fr) | Derives utiles dans le traitement de maladies du systeme nerveux central | |
| AU2005229344B2 (en) | A process for the semisynthesis of deserpidine | |
| Odinokov et al. | One-step synthesis of shidasterone from 20-hydroxyecdysone | |
| CN114213429B (zh) | 一种甲磺酸艾立布林杂质的制备方法 | |
| JP5710632B2 (ja) | 抗癌剤としてのポリケチド分子 | |
| US3450725A (en) | 6,17,19-substituted 3alpha,5alpha-cycloandrostanes | |
| NO123928B (no) | ||
| AU692078B2 (en) | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor | |
| KR790000947B1 (ko) | 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 | |
| PT850940E (pt) | Novos derivados de elipticina processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Srivastava et al. | Isolation of a C-21 norpregnane precursor from Hoya parasitica | |
| JPH01132585A (ja) | Ｄｃ−５２誘導体 | |
| KR19980052666A (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| GB750865A (en) | Improvements in or relating to stable salts of protoveratrine alkaloids and process of preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |