SK283039B6 - 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie - Google Patents

3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283039B6
SK283039B6 SK230-99A SK23099A SK283039B6 SK 283039 B6 SK283039 B6 SK 283039B6 SK 23099 A SK23099 A SK 23099A SK 283039 B6 SK283039 B6 SK 283039B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thieno
hexahydro
pyrimidin
pyrido
methyl
Prior art date
Application number
SK230-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK23099A3 (en
Inventor
Gerd Steiner
Wilfried Lubisch
Alfred Bach
Franz Emling
Karsten Wicke
Hans-J�Rgen Teschendorf
Berthold Behl
Frank Kerrrigan
Sharon Cheetham
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK23099A3 publication Critical patent/SK23099A3/sk
Publication of SK283039B6 publication Critical patent/SK283039B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sú opísané 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahypyrido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca (I), ich fyziologicky prijateľné soli a ich použitie v terapii.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 3-substituovaných 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4’,3’ :4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidínových derivátov a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Klasické antidepresíva a novšie selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRIs) prejavujú svoj antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou aktívnej absorpcie transmitera v presynaptických nervových zakončeniach. Nanešťastie, v týchto prípadoch antidepresívny účinok nastupuje až po liečbe počas najmenej 3 týždňov a navyše asi 30 % pacientov je proti terapii rezistentných.
Blokovanie presynaptických autoreceptorov serotonínu zvyšuje, pomocou odstránenia negatívneho spojenia, uvoľňovanie serotononínu a koncentráciu transmitera prítomnú v synaplickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa pokladá za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus účinku sa odlišuje od predtým známych antidepresív, ktoré aktivujú jednak presynaptické, ako aj somatodendritické autoreceptory, a tým vedú k spomaleniu nástupu účinku až po desenzibilizácii týchto receptorov. Priame blokovanie autoreceptora obchádza tento účinok.
Podľa súčasných poznatkov, presynaptický autoreceptor serotonínu je podtypu 5-HT1B (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívne blokovanie pomocou 5-HT|B/d antagonistov zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996) 79-82; P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology 34 (1995),383-392.
Ale selektívny antagonista 5-HT1B GR 127 935 prekvapujúco znižuje uvoľňovanie serotonínu v kôre po systémovom podávaní. Jedným vysvetlením môže byť stimulácia somatodendritických 5-HT1A receptorov v oblasti švu uvoľňovaním serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť spaľovania serotonergných neurónov, a tým uvoľňovania serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology 34 (1995), 377-382 a 393-402).
Jednou stratégiou na obídenie autoinhibičných účinkov v pôvodných serotonergných oblastiach teda poskytuje blokovanie presynaptických 5-HT1B receptorov. Túto teóriu podporujú pozorovania, že vplyv paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu v dorsal raphe nucleus potkanov je potenciované antagonistom 5-HT1B receptora GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188. (1995), 41).
Druhá stratégia zahŕňa blokovanie obidvoch typov autoreceptorov, konkrétne 5-f ΙΤΙΛ receptorov, aby sa takto zvýšilo neuronálne spaľovanie, a 5-HT1B receptorov, aby sa takto zvýšilo terminálne uvoľňovanie serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
5-HT1BÍD Antagonisty samotné alebo viazané s antagonistickou zložkou 5-HT|A receptora majú teda zväčšiť zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a môžu byť takto výhodné pri liečbe depresie a príbuzných psychických porúch.
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, CpC^alkyl, acetyl alebo benzoyl, fenyl-(CrC4)-alkylový zvyšok, pričom aromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, CrC4-alkyl, trifluórmetyl, hydroxylovú skupinu, CrC4-alkoxyl, amino skupinu, kyano skupinou alebo nitro skupinu, alebo znamená naftyl-(Ci-C3)-alkylový zvyšok, fenyl-(C2-C3)-alkanónový zvyšok alebo fenylkarbamoyl-C2-alkylový zvyšok, pričom fenyl môže byť substituovaný atómom halogénu,
R2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atómy halogénu, CrC4-alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxylovú skupinu, CrC4-alkoxy, amino skupinu, monometylamino skupinu, dimetylamino skupinu, kyano skupinu alebo nitro skupinu a každý z nich môže byť pripojený k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atómy halogénu, CrC4-alkyl, hydroxylovú skupinu, trifluórometylovú skupinu, CrC4-alkoxy, amino skupinu, kyano skupinu alebo nitro skupinu, a môže obsahovať jeden atóm dusíka alebo ku 5alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka, alebo môže byť substituovaný fenyl-C,-C2-alkylovou alebo -alkoxylovou skupinou, pričom fenyl môže byť substituovaný atómom halogénu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxylovou skupinou, A predstavuje NH alebo atóm kyslíka, B znamená atóm vodíka alebo metyl,
C predstavuje atóm vodíka, metyl alebo hydroxyl,
X znamená atóm dusíka,
Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená metyl, etyl, izopropyl, benzyl, substituovaný benzyl, fenetyl, substituovaný fenetyl,
R2 predstavuje o-metoxyfenyl, 1-naftyl, pyrimidin-2-yl, 2-metoxy-1 -naftyl, 2-metyl-1 -naftyl,
A znamená NH alebo atóm kyslíka,
X predstavuje atóm dusíka,
Y znamená CH2-CH2, CH2-CH,
Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, a n znamená 2 a 3.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II)
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4’,3’ :4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca (1)
v ktorom R1 majú uvedené významy, R3 znamená kyano skupinu alebo C^j-alkoxykarbonyl, R4 predstavuje C1.32
-alkyl a C znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca (III)
B
/(CH)n — X Z — . R2 (III)
h3n \ / Y
v ktorom R2 a B majú uvedené významy, a prípadne konverziou výslednej zlúčeniny na adičnú soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nižšom alkohole, napríklad metanole alebo etanole, alebo v cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne, alebo bez prítomnosti rozpúšťadla.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 190 °C, výhodne od 60 do 90 °C, a je ukončená v rozpätí 1 až 10 hodín.
Alebo sa zlúčenina vzorca (II)
kde R1 má uvedený význam, R3 znamená kyano skupinu alebo C|.3-alkoxykarbonyl, R4 predstavuje C|.3-alkyl a C znamená atóm vodíka, metylovú alebo hydroxylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym amínom vzorca (IV)
B
I (CH) n---OH h2n (IV) kde B má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, čím sa získa cyklizačný produkt V (D = OH)
B
ktorý sa následne konvertuje s halogenačným činidlom, napríklad s tionylchloridom alebo kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako jc halogénovaný uhľovodík alebo bez použitia rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty po teplotu 100 °C na zodpovedajúci halogénový derivát V (D = Cl, Br). Napokon sa halogénový derivát vzorca V (D = Cl, Br) nechá reagovať s amínom vzorca (VI)
Z --- R2 (VI)
Y v ktorom X, Y, Z a R2 majú uvedené významy, za vzniku konečného produktu vzorca (I) podľa vynálezu. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 do 150 °C.
Zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sa môžu čistiť buď rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.
Voľné 3-substituované pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca (I) sa môžu konvertovať bežným spôsobom na kyslé adičné soli s použitím roztoku obsahujúceho stechiometrické množstvo vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický vhodných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina sulfamová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Vynález sa ďalej týka terapeutických kompozícii, ktoré ako účinnú zložku obsahujú zlúčeninu vzorca (1) alebo jej farmakologicky vhodnú kyslú adičnú soľ spolu s bežným vehikulom a riedidlami, a použitia nových zlúčenín na potláčanie chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať konvenčným spôsobom, orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskuláme.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Ako pravidlo, denná dávka účinnej látky predstavuje približne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť v bežnej pevnej alebo kvapalnej farmaceutickej forme, napríklad ako nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsuly, prášky, granuly, čapíky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravujú bežnými spôsobmi. Na tento účel sa môžu účinné látky spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými činidlami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory prietoku, zmäkčovadlá, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgátory, rozpúšťadlá, činidlá s pomalým uvoľňovaním, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a koľ, Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávania bežne obsahujú od 1 do 99 % hmotn. účinnej látky.
Zlúčeniny vzorca (II) a (III), ktoré sú východiskovým materiálom na syntézu nových zlúčenín, sú známe alebo sa môžu syntetizovať preparatívnymi metódami opísanými v literatúre z vhodných východiskových materiálov (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106 (5) (1975), 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99 (1966), 94-100).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu pre 5-HT1b, 5-HT1d a 5-HT|A serotonínové receptory. Afinita je približne rovnaká, najmenej rádovo rovnakej veľkosti, pre každý z týchto receptorov. Okrem toho, niektoré z týchto zlúčenín podľa vynálezu majú dobrú inhibíciu reabsorpcie serotonínu, princíp, ktorý je zahrnutý vo väčšine antidepresív.
Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa, z dôvodov liečenia, požaduje špecifické blokovanie aktivity presynaptických 5-HT1B, 5-HT1a a 5-HT[Dreceptorov bez toho, aby sa vykázal veľký vplyv na iné receptory. Príkladom takéhoto patologického stavuje depresia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa teda môžu použiť na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, ako je sezónne afektívne poruchy a dystýmia. Tieto tiež zahrnujú stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, panický záchvat, sociofóbia, obscesívna kompulzívna neuróza a symptómy posttraumatického stresu, poruchy pamäti vrátane demencie, amnézie a vekom podmienenej straty pamäti, a psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa and bulímia nervosa.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu okrem toho použiť na liečenie endokrinných porúch, ako jc hyperprolaktinémia, ako aj na liečenie angiospazmu (predovšetkým mozgových ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility a sekrécie. Ďalšia oblasť použitia zahrnuje sexuálne poruchy.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A Príprava východiskových materiálov vzorca (II), (V)a(VI)
2-Amino-3-karboetoxy(kyano)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín s metylovou, benzylovou, acetylovou alebo benzoylovou skupinou v polohe 6 alebo s nesubstituovanou polohou 6, ktoré sa používajú ako východiskové materiály, sú opísané v literatúre (K. Gewald a kol.).
a) 2-Etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín
46,0 g (238 mmol) 2-amino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 250 ml trietylortomravčanu sa zmiešalo s 3,5 ml anhydridu kyseliny octovej a refluxovalo pod atmosférou dusíka počas 4 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala za horúca odsatím a filtrát sa odparil do sucha na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Zvyšok sa vytrepal do 300 ml metyl-terc.butyléteru a zahrial sa na teplotu varu. Po odstránení nerozpustných podielov filtráciou odsatím vykryštalizovalo 45,4 g (77 %) produktu za miešania na ľadovom kúpeli. Získalo sa 1,7 g (3 %) produktu ako druhej frakcie z materského lúhu. Teplota topenia: 88 - 89 °C.
b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín
40,0 g (167 mmol) 2-amino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridinu v 250 ml trietylortomravčanu sa zmiešalo s 3,2 ml anhydridu kyseliny octovej arefluxovalo sa pod atmosférou dusíka počas 3 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 48,Og (97 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý mal postačujúcu čistotu na použitie v ďalšej reakcii.
c) 2-Amino-3-karboetoxy-6-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín
20.4 g (90,2 mmol) 2-Amino-3-karboetoxy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridínu v 250 ml tetrahydrofuránu sa zmiešalo s 25,6 g (204 mmol) 4-chlór-benzylchloridu a
12.4 g (90 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a refluxovalo sa počas 3 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha na rotačnej odparke, zvyšok sa rozdelil medzi metyl-terc.butyléter a vodu a po zalkalizovaní roztokom hydroxidu sodného sa organická fáza premyla vodou a zahustila. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml horúceho etanolu a nechal sa kryštalizovať za miešania. Izolovalo sa
20.5 g (65 %) produktu s teplotou topenia 134 až 135 °C.
d) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridín
19,3 g (55,0 mmol) 2-Amino-3-karboetoxy-6-(p-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 125 ml trietylortomravčanu sa zmiešalo s 2,0 ml anhydridu kyseliny octovej a refluxovalo sa pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny. Zmes sa potom odparila do sucha na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 21,9 g (98 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.
e) 2-Amino-3-karboetoxy-6-(3-fenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín
10,0 g (44,2 mmol) 2-Amino-3-karboetoxy-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridínu v 100 ml toluénu sa zmiešalo s 9,0 g (45 mmol) l-fenyl-3-brómpropánu, 400 mg jodidu draselného a 6,1 g (44,2 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a refluxovalo sa počas 6 hodín. Zvyšok sa po zahustení na rotačnej odparke vytrepal do vody, pH sa adjustovalo na hodnotu 10 a zmes sa dvakrát extrahovala metylénchloridom. Surový produkt sa po vysušení a zahustení organickej fázy extrahoval za miešania v 50 ml izopropanolu. Bledá pevná látka sa odfiltrovala odsatím a premyla izopropanolom. Izolovalo sa 7,8 g (51 %) produktu s teplotou topenia 108 až 110 “C.
Ďalšie 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínové deriváty substituované v polohe 6 sa pripravili podobne ako v postupoch c) a e), napríklad:
2-amino-3-karboetoxy-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, teplota topenia: 74 až 76 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-izopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridín
2-amino-3-karboetoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridín, teplota topenia: 116 až 118 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(4-metylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín
2-amino-3-karboetoxy-6-(4-nitrobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín, teplota topenia: 170 až 172 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(4-metoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín, teplota topenia: 154 až 156 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(2-fenyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, teplota topenia: 80 až 83 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, teplota topenia: 76 až 78 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín, teplota topenia: 102 až 105 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(3-(4-chlórfenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín
2-amino-3-karboetoxy-6-(4-fenylbutyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín
2-amino-3-karboetoxy-6-(3-benzoylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridín
2-amino-3-karboetoxy-6-(2-benzoylaminoetyI)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín, teplota topenia: 190 až 192 °C
2-amino-3-karboetoxy-6-(3-benzoylaminopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridín
f) Etylester kyseliny N-(3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]-pyridin-2-yl)inimidoctovej
3,0 g (12,5 mmol) 2-amino-3-karboctoxy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridinu v 25 ml trietylortooctanu sa zmiešalo s 0,8 ml anhydridu kyseliny octovej a refluxovalo sa pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 3,6 g (93 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v ďalšej reakcii.
g) 2-Karboetoxyamino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridín
5,0 g (18,6 mmol) 2-Amino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 50 ml toluénu sa zmiešalo s 3,0 g (28 mmol) etylchlórmravčanu a 2,6 g (18,6 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a refluxovalo sa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom vytrepala do zmesi ľad/voda, toluénová fáza sa oddelila a vodná fáza sa znova extrahovala toluénom. Spojené organické fázy sa vysušili a potom zahustili. Izolovalo sa 5,8 g (92 %) produktu vo forme oleja, ktorý pomaly vykryštalizoval.
h) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-hydroxyetyl)-7-metylpyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-óne
86,4 g (292 mmol) 2-Etoxymetyléneamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[2,3-c]pyridínu v 200 ml etanolu sa zmiešalo so 17,6 ml (292 mmol) etanolamínu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do 30 ml etylacetátu za miešania. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala cez noc sa odfiltrovala odsatím a premyla sa malým množstvom etylacetátu. Po rekryštalizácii z etanolu sa izolovalo 48,0 g (62 %) produktu s teplotou topenia 163 až 165 °C.
i) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-chlóroetyl)-7-metylpyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-óne
42,0 g (158 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxyetyl)-7-metylpyrido-[4’,3’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 240 ml 1,2-dichlórctánu sa zahrialo na reflux a potom sa po kvapkách pridalo 12,7 ml (175 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po refluxovaní počas 2 hodín sa zmes nechala ochladiť a vliala sa do zmesi ľad/voda. Po rozdelení medzi metylénchlorid a vodu pri pH = 10, sa vodná fáza znova extrahovala metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili a zahustili. Surový produkt (40 g) sa rekryštalizoval zo 400 ml izopropanolu. Izolovalo sa 30,5 g (68 %) produktu s teplotou topenia 159 až 161 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa h) a i):
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(l-hydroxyprop-2-yl)-7-metyl-pyrido[4’,3’ :4,5]ticno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-( 1 -chlórprop-2-yl)-7-metylpyrido[4’,3’: 4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-hydroxypropyl)-7-metylpyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 158 až 160 °C
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-chlórpropyl)-7-metylpyrido[4’,3’ : : 4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón
k) N-(1-Naftyl)piperazín
83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc.butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a
14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania pod atmosférou dusíka počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila metylénchloridom, nerozpustný zvyšok sa odfiltroval a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42 %) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.
l) N-(2-Metyl-l-naftyl)piperazín
13,0 g (82,7 mmol) 1 -amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu sa zmiešalo so 14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI a zmes sa refluxovala pod atmosférou dusíka počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila medzi metylénchlorid a vodu pri pH = 9 a organická fáza sa vysušila, a potom zahustila. Surový produkt sa prečistil sĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.
m) 4-(l-Piperazinyl)izochinolín
4,51 g (21,7 mmol) 4-Brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl-piperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetóne)di-paládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2’-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) tere.-butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a v miešaní sa pokračovalo pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Zmes sa vliala do zmesi ľad/chlorid sodný a extrahovala sa etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt sa nechal vykryštalizovať, odfiltroval sa odsatím a premyl sa pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do zmesi ľad-voda a extrahovala sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala zalkalizovala a extrahovala dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným, odstránení podstatnej časti rozpúšťadla a zriedení dietyléterom sa hydrochlorid vyzrážal s éterovou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.
Ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady), ktoré nie sú známe z literatúry (porovnaj tiež patentovú prihlášku DE 19636769.7), sa pripravili podľa postupov k), 1) am).
B Príprava konečných produktov
Príklad 1
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI
3,0 g (12,1 mmol) 2-Etoxy mety lénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridínu v 60 ml etanolu sa zmiešalo s 3,3 g (12,1 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 100 ml etylacetátu. Trihydrochlorid sa vyzrážal pridaním éterovej kyseliny chlorovodíkovej za miešania a produkt sa prefiltroval odsatím pod dusíkom a premyl sa etyl-acetátom. Vysušením pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni poskytlo 3,6 g (55 %) produktu, ktorý sa rozkladal pri teplote 282 až 284 °C.
Príklad 2
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne x 3 HCI
3,0 g (12,1 mmol) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-metyl-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[2,3-c]pyridínu v 50 ml etanolu sa zmiešalo s 2,4 g (10,2 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/me-tanol 93/7). Voľná zásada sa konvertovala, ako je uvedené na trihydrochlorid (3,2 g, 48 %), ktorý sa rozkladal pri teplote 288 až 290 °C.
Príklad 3
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón x 3 HCI
3,5 g (8,6 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-6-(4-chlórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 60 ml etanolu sa zmiešalo s 2,0 g (8,6 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/metanol 95/5). Voľná zásada sa konvertovala, ako je uvedené na trihydrochlorid (3,2 g, 57 %), ktorý sa rozkladal pri teplote 290 až 293 °C.
Príklad 4
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HC1 x 2 H2O
3,5 g (11,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridínu v 40 ml etanolu sa zmiešalo s 3,0 g (11,8 mmol) l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/metanol 93/7). Voľná zásada sa konvertovala, ako je opísané na trihydrochlorid (3,1 g, 44 %), ktorý sa rozkladal pri teplote 122 až 124 °C.
Príklad 5
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(pyridin-2-yl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imin x 4 HC1 x H2O
3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridínu v 60 ml etanolu sa zmiešalo s 2,65 g (12,1 mmol) l-(3-amino- propyl)-4-(2-pyridinyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a surový produkt sa vytrepal do 100 ml etylacetátu. Pevná látka, ktorá vykryštalizovala cez noc sa konvertovala, ako je uvedené na tetrahydrochlorid. Izolovalo sa 2,7 g (38 %) produktu, ktorý sa rozkladal pri teplote 261 až 264 °C.
Príklad 6
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metyltiofenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HC1
3,0 g (12,1 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-kyano-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridínu v 50 ml etanolu sa zmiešalo s 3,2 g (12,1 mmol) l-(3-amino- propyl)-4-(2-metyltiofenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 100 ml vriaceho etylacetátu. Po ochladení sa nerozpustné podiely odfiltrovali, trihydrochlorid sa z filtrátu vyzrážal pridaním éterovej kyseliny chlorovodíkovej za miešania a produkt sa odfiltroval odsatím pod atmosférou dusíka a premyl sa etylacetátom. Surový produkt (5,1 g) sa následne rekryštalizoval z metanolu. Izolovalo sa 3,8 g (54 %) produktu s teplotou topenia 306 až 307 °C.
Príklad 7
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido-[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O
2,2 g (7,8 mmol) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-(2-chlóretyl)-7-metylpyrido[4’,3’ :4,5]-ticno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 50 ml xylénu sa zmiešalo s 1,6 g (10,0 mmol) l-(2-pyridyljpiperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného a zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa extrahovala ešte raz metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušili a potom zahustili. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza acetón). Izolovalo sa 2,3 g (72 %) produktu, ktorý sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a konvertoval sa roztokom HCl/etylacetát na hydrochlorid s teplotou topenia 233 až 235 °C.
Príklad 8
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[l-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)prop-2-yl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H,0
2,7 g (9,0 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(l-chlór-2-propyl)-7-metylpyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 50 ml xylénu sa zmiešalo s 2,1 g (10,0 mmol) 1-(l-naftyl)piperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a 250 mg jodidu draselného a zmes sa refluxovala počas 70 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa extrahovala ešte raz metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušili, a potom zahustili. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza acetón). Izolovalo sa 1,6 g (38 %) produktu, ktorý' sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval s roztokom HCl/etylacetát na hydrochlorid s teplotou topenia 242 až 244 °C.
Príklad 9
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1
2.9 g (8,9 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-chlórpropyl)-7-metylpyrido[4’,3’ : 4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 60 ml xylénu sa zmiešalo s 3,5 g (18,0 mmol) l-(2-metoxyfenyljpiperazínu, 1,4 g (10,0 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a 400 mg jodidu draselného a zmes sa refluxovala počas 100 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa extrahovala ešte raz s metylénchloridom, a spojené organické fázy sa vysušili a potom zahustili. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza acetón). Izolovalo sa 1,0 g (25 %) produktu, ktorý sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a konvertoval sa roztokom HCl/etylacetát na hydrochlorid s teplotou topenia 190 až 192 °C (rozklad).
Príklad 10
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2,7-dimetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfe- nyl)-1 -piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne
1.9 g (6,2 mmol) etylesteru kyseliny N-(3-karboetoxy6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin-2-yl)imidooctovej v 30 ml etanolu sa zmiešalo s 1,5 g (6,2 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 20 ml etylacetátu. Cez noc vykryštalizovalo 2,1 g surového produktu, ktorý sa odfiltroval odsatím a prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/metanol 92/8). Izolovalo sa 0,8 g (29 %) produktu.
Príklad 11
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-2-hydroxy-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
2,5 g (7,3 mmol) 2-karboetoxyamino-3-karboetoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridínu sa zahrievalo s 1,7 g (7,3 mmol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxy-fenyl)-piperazínu pri teplote 180 °C počas 2 hodín pod dusíkom za intenzívneho miešania taveniny. Po ochladení sa surový produkt prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/ metanol 95/5). Izolovalo sa 0,7 g (20 %) produktu s teplotou topenia 135 až 137 °C.
Príklad 12
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido-[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
5,8 g (23,4 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy6-acetyl-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[2,3-c]pyridínu v 50 ml etanolu sa zmiešalo s 5,5 g (23,4 mmol) 1 -(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa vytrepal do 30 ml etylacetátu, zahrial na teplotu varu a nechal sa ochladiť za miešania. Vykryštalizovaná pevná látka sa po ochladení v ľadovom kúpeli odfiltrovala odsatím a premyla sa etylacetátom. Izolovalo sa 8,7 g (80 %) produktu s teplotou topenia 170 až 172 °C.
Príklad 13
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
4,0 g (8,6 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’: 4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón sa rozpustil v 80 ml 10 %-nej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa miešala pri teplote kúpeľa 100 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom vliala so zmesi ľad/voda, zalkalizovala sa koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahovala metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili a zahustili. Izolovalo sa 3,7 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval z 50 ml izopropanolu. Získalo sa 2,4 g (66 %) produktu s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Príklad 14
3.4.5.6.7.8- Hexahydro-7-(2-(l-naftyl)etyI)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1
1,0 g (2,3 mmol) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón v 35 ml xylénu sa zmiešalo s 0,8 g (3,4 mmol) 2-bróm-l-(l-naftyl)etánu a s 0,3 g (2,4 mmol) jemného práškového uhličitanu draselného a zmes sa refluxovala počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri hodnote pH = 10. Vodná fáza sa extrahovala ešte raz s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili, a potom zahustili. Získalo sa 2,7 g surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/acetón 7/3). Po konverzii na hydrochlorid v etylacetáte sa izolovalo 1,0 g (63 %) produktu s teplotou topenia 293 až 295 °C (rozklad).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobnými spôsobmi, ako je uvedené v príkladoch 1 až 14:
15. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-meto-xyfenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, teplota topenia 112 až 114 °C
16. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[3-(4-(2-metoxyfcnyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2 HCI, teplota topenia 258 až 261 °C (rozklad)
17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, teplota topenia 168 až 170 °C
18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[3-(4-(2-metoxy- fenyl)-1 -piperazinyl)-propyl] pyrido [4 ’,3 ’ : 4,5] ti en o [2,3 -d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 66 až 67 °C
19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]pyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 70 až 71 °C
20. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín trivínan, teplota topenia 112 až 114 °C (rozklad)
21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)-propyl]pyrido[4 ’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 2 H2O, teplota topenia 268 až 270 °C (rozklad)
22. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(l-naftyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, teplota topenia 250 až 253 °C (rozklad)
23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-nitrofenyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 2 H2O, teplota topenia 271 až
273 °C (rozklad)
24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, teplota topenia 280 až 282 °C (rozklad)
25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-aminofenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x HCI x 4 H2O, teplota topenia 113 až 115 °C (rozklad)
26. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, teplota topenia 261 až 263 °C (rozklad)
27. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-pyrimi dinyl)-1 -piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]py rimidin-4-ón, teplota topenia 146 až 148 °C
28. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-benzyl-l -piperidinyl)-propyl]pyrido-[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimi din-4-imín x 3HC1, teplota topenia 295 až 297 °C (rozklad)
29. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-hydroxy fenyl)-l-piperazinyl)-propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3 -d]pyrimidin-4-imín, teplota topenia 164 až 166 °C
30. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[4-(4-(2-metoxy fenyl)-l-piperazinyl)butyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyri midin-4-imín x HCI x 3 H2O, teplota topenia 272 až
274 °C (rozklad)
31. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-etoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI x 3 H2O, teplota topenia 284 až 286 °C (rozklad)
32. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-etylfenyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, teplota topenia 303 až 305 °C (rozklad)
33. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H2O, teplota topenia 136 až 138 °C (rozklad)
34. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-fenyl-l-piperidinyl)propyl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HCI, teplota topenia 280 až 282 °C (rozklad)
35. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 4 HCI x H2O, teplota topenia 284 až 286 °C (rozklad)
36. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-pyrimi- dinyl)-1 -piperazinyl)-propyl]pyrido [4 ’,3 ’ :4,5]tieno[2,3 -d]pyrimidin-4-imín, teplota topenia 161 až 163 °C
37. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín, teplota topenia 148 až 150 °C (rozklad)
38. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HC1 x H2O, teplota topenia 288 až 290 °C (rozklad)
39. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3 HC1, teplota topenia 288 až 290 °C (rozklad)
40. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia >300 °C
41. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia > 300 °C
42. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,4-dimetylfenyl)-1 -piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3 -d]pyrimidin-4-ón x 2HC1, teplota topenia 307 až 310 °C
43. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,6-dimetylfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5Jtieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1, teplota topenia 297 až 300 °C
44. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,3-dime- tylfenyl)-l -piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 163 až 167 °C
45. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HCI, teplota topenia 300 až 303 °C
46. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,5-dichlórfenyl)-l -piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 97 až 100 °C
47. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1, teplota topenia 287 až 290 °C
48. 3,4,5,6,7,8-Hcxahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1, teplota topenia 309 až 312 °C
49. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido-[4’,3’ :4,5]ticno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia 298 až 300 °C (rozklad)
50. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(3-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 182 až 184°C (rozklad)
51. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-l-pipcrazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1, teplota topenia 170 až 172 °C (rozklad)
52. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,5-dime -toxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 176 až 178 °C (rozklad)
53. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-5-fenylfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x H2O, teplota topenia 79 až 80 °C
54. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydropiperidin-l-yl)etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 182 až 185 °C (rozklad)
55. 3,4,5,6,7)8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia 281 až 283 °C (rozklad)
56. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(7-metoxynaft-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia 272 až 274 °C (rozklad)
57. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 3HC1, teplota topenia 288 až 289°C (rozklad)
58. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4,5-metyléndioxybenzyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 4HC1 x 2H2O, teplota topenia 249 až 251 °C (rozklad)
59. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(6-izopro pylpyrimidin-4-yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-imin x 3HCI x 2H2O, teplota topenia 250 až 253 °C (rozklad)
60. 3,4,5,6)7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy naft-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 241 až 243 °C (rozklad)
61. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy fenyl)piperidin-l-yl)etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 299 až 301 °C (rozklad)
62. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3,4-dime toxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 153 až 154 °C
63. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(nafi-l-yl)-l-piperazinyl)propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O, teplota topenia 206 až 208 °C (rozklad)
64. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[3-(4-(pyrimidin-2-yl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 161 až 163 °C
65. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(chinolin-2-yl)-1 -piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5 J tieno [2,3-djpyrimidin-4-ón, teplota topenia 143 až 145 °C
66. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metyl naň-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 295 až 297 °C (rozklad)
67. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-3,5-dichlórfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x H2O, teplota topenia 264 až 267 °C (rozklad)
68. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)piperazin-l-yl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 162 až 164 °C
69. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 165 až 167 °C
70. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(pyridin-2-yl)-l-piperazmyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O, teplota topenia 232 až 234 °C (rozklad)
71. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-pyridin-4-yl-l-piperazinyl)etyl]-pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O, teplota topenia 270 až 272 °C (rozklad)
72. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(5-metoxy pyrimidin-4-yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 4H2O, teplota topenia 266 až 268 °C (rozklad)
73. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(naft-2-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 140 až 141 °C
74. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(pyrazin-2-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 170 až 172 °C (rozklad)
75. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(tetralin-5-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3IIC1 x 2H2O, teplota topenia 285 až 287 °C (rozklad)
76. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(indan-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3IIC1 x 2H2O, teplota topenia 300 až 301 °C (rozklad)
ΊΊ. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-4-nitro-5-metylfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5Jtieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 210 až 212 °C (rozklad)
78. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-izochinolinyl)-l -piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 290 až
292 °C (rozklad)
79. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxy-4-chlór-5-metylfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia
293 až 294 °C (rozklad)
80. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2,4-dime toxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 290 až 291 °C (rozklad)
81. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(4-chinazolinyl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 4H2O, teplota topenia 258 až 260 °C (rozklad)
82. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(3-trifluór metyl-4-chlórfenyl)-1 -piperaziny l)ety 1] py r ido [4 ’ ,3 ’ : 4,5 ] tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 311 až 312 °C (rozklad)
83. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-chlórbenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 290 až 292 °C (rozklad)
84. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 295 až 297 °C (rozklad)
85. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-izopropyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 300 až 302 °C (rozklad)
86. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-nitrobenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 214 až 217 °C (rozklad)
87. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-metoxybenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 278 až 281 °C (rozklad)
88. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 305 až 306 °C (rozklad)
89. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylpropyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl] pyrido[4 ’,3 ’ : 4,5 ] tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 124 až 126 °C (rozklad)
90. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-aminobenzyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x HCI x 3H2O, teplota topenia 280 až 282 °C (rozklad)
91. 3,4,5,6,7,8-Hcxahydro-7-(3-fcnylpropyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno [2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 301 až 302 °C (rozklad)
92. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-fenylpropyl)-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 306 až 307 °C (rozklad)
93. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 306 až 308 °C (rozklad)
94. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-[2-(4-(naft-1 -yl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 300 až 303 °C (rozklad)
95. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[2-(4-naft-1 -yl)-1 -piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3 ’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 295 až 298 °C
96. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-hydroxyfenyl)etyl)-3-[2-(4-naft-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 254 až256°C
97. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5Jtieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne x 3IIC1 x 2H2O, teplota topenia 304 až 306 °C (rozklad)
98. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(naft-l-yl)etyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2IIC1 x 2H2O, teplota topenia 293 až 295 °C (rozklad)
99. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-benzoylaminoetyl)-3-[2-(4-(naft-1 -yl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[4’ ,3 ’ :4,5 Jtieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2IIC1 x 2H2O, teplota topenia 292 až 294 °C (rozklad)
100. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-benzoylaminoetyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 202 až 204 °C (rozklad)
101. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylaminopropyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’:
: 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O, teplota topenia 182 až 183 °C (rozklad)
102. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylaminopropyl)-3-[2-(4-(naft-l -yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 128 až 130 °C (rozklad)
103. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-fenylbutyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 311 až 312 °C (rozklad)
104. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-fenylbutyl)-3-[2-(4-naft-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 312 až 314 °C (rozklad)
105. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-metoxybenzyl)-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x H2O, teplota topenia 275 až 277 °C (rozklad)
106. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido- [4 ’,3 ’ : : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 297 až 298 °C (rozklad)
107. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[3-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne, teplota topenia 153 až 155 °C
108. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl)-l -piperazinyl)etyl)pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3
SK 283039 Β6
-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 3H2O, teplota topenia 304 až 305 °C (rozklad)
109. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-fenyletyl)-3-[3-(4-(pyrimidin-2-yl)-l-piperazinyl)propyl)pyrido[4’,3’: 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 2H2O, teplota topenia 302 až 303 °C (rozklad)
110. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(3-benzoylaminopropyl)-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl)-1 -piperazinyl)etyl)pyrido [4 ’ ,3 ’:
: 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 125 až 127 °C (rozklad)
111. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(4-fenylbutyl)-3-[2-(4-(pyrimidin-2-yl)-1 -piperazinyl)etyl)pyrido[4’,3 ’ :4,5] tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 317 až 319 °C (rozklad)
112. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-[2-(4-(pyrimidin-2-yl)-l-piperazinyl)etylpyrido[4’,3’:
: 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 165 až 167 °C
113. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-imín x 2HC1, teplota topenia 265 až 268 °C
114. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propyl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 264 až 267 °C
115. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido-[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-óne, teplota topenia 168 až 170 °C
116. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 170 až 172 °C
117. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(2-mctoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]-pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 2H2O, teplota topenia 185 až 187 °C (rozklad)
118. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(naft-l-yl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón. teplota topenia 195 až 197 °C
119. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzoyl-3-[2-(4-(pyrimidin-2-yl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 130 až 132 °C (rozklad)
120. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-2,7-dimetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-etyl]pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 176 až 178 °C
121. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-acetyl-2-hydroxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)etyl]pyrido[4’,3’: 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 135 až 137 °C
122. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[l-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-prop-2-yl]pyrido[4’,3’ : 4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 184 až 186 °C
123. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-[l -(4-(naft-1 -yl)-1 -piperazinyl)-prop-2-yl]pyrido-[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2HC1 x 4H2O, teplota topenia 242 až 244 °C (rozklad)
124. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-7-metyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propyl]-pyrido[4’,3’ :4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3HC1 x 3H2O, teplota topenia 190 až 192 °C (rozklad)
C Merania väzby receptorov
Príprava bunkových membrán nesúcich receptory
Štúdie väzby receptorov sa uskutočnili s preparátmi membrán získanými z bunkových štruktúr ľudskej embryonálnej bunkovej línie obličiek 293 (HEK 293), pričom do každého z nich sa klonoval a permanentne exprimoval se rotonínový receptor podtypu (h5HTlA, h5HTlB alebo h5HTlD).
Bunky sa nechali rásť na RPMI 1640 médiu (Life Technologies), ktoré doplnkovo obsahovalo 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS), 2 mmol/1 L-glutamínu a 400 mg/1 Geneticin G 418. Bunky sa inkubovali v etážových miskách pod atmosférou vzduch/5 % CO2 v inkubátore pri teplote 37 °C až pokým sa nezískala kontinuálna monovrstva buniek. Bunky sa potom uvoľnili z kultivačnej nádoby s použitím tlmivého roztoku s nasledovným zložením: (množstvo na liter) trypsín 10 mg; EDTA 4 mg; EGTA 200 mg; KC1 200 mg; KH2PO4 200 mg; Na2HPO4 1,15 g; NaCI 8,0 g; pH 7,4. Suspenzia buniek sa granulovala, resuspendovala v Dulbeccovom fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS) a hustota buniek sa adjustovala na približne 108 buniek/ml. Po opakovanom granulovaní sa PCB nahradil rovnakým objemom ľadovo chladného lýzneho tlmivého roztoku (5 mmol/1 Tris; 10 % glycerol; pH 7,4) a zmes sa inkubovala pri teplote 4 °C počas 30 minút. Eýzované bunky (= membrány) sa skladovali v podieloch kvapalného dusíka až do použitia v štúdiách väzieb receptorov. Jeden podiel z každého preparátu sa použil na stanovenie obsahu proteinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu mali vysokú afinitu (K; < < 30 nM) pre typy receptora 5-HT|A, 5-HT]B a 5-HT1D človeka exprimované v klonovaných bunkových líniách.
Skúšky väzby receptora
Skúšky väzby receptora sa uskutočnili v 1 ml Macrowell-skúmavkách, ktoré obsahovali nasledujúce zložky:
μΐ testovanej látky v rozličných koncentráciách pre porovnávacie merania alebo 50 μΐ skúšobného tlmivého roztoku alebo 50 μΐ neznačného serotonínu (lpmol/l finálny) na stanovenie celkovej alebo nešpecifickej kontroly väzby,
200 μΐ membránovej suspenzie vhodného podtypu receptora s obsahom proteinu 200 pg/skúmavka,
- 250 μΐ roztoku rádioligandu [3H]5-karboxamidotryptamínu (5-CT) pre h5HTlB ah5HTlD receptory alebo [3H]8-hydroxydipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) pre h5HTlA receptory. Konečná koncentrácia rádioligandov sa adjustovala na 3 nmol/1 a 0,3 nmol/1.
Skúšobný tlmivý roztok (pH 7,4) mal nasledujúce zloženie (na liter): Tris 6,057 g; CaCl2 x 2H2O = 5,88 g; kyseliny askorbová 1 g; pargylin 1,96 mg.
Testovaná zmes sa inkubovala pri teplote 25 °C počas 30 minút a potom sa prefiltrovala cez filtre so sklenenými vláknami (Whatman GF/B) s použitím zariadenia na zber buniek (Skatron) a filtre sa premyli s 5 až 9 ml chladného pufra. Filtre sa zmiešali v scintilačných fľaštičkách vždy s 5 ml kvapalného scintilátora Ultima GoldxR (Packard) a pretrepávali sa počas 1 hodiny, a potom sa stanovila rádioaktivita v beta počítači (Wallac). Namerané údaje sa podrobili interatívnej nelineárnej regresnej analýze s použitím štatistického systému analýzy (SAS), ktorý je podobný programu LIGAND, ktorý opísali Munson a Rodbard (Anal. Biochem. 107, 220 (1980)). Porovnávacie konštanty (Kj) sa uvádzali v nmol/1.
Afinity väzby receptora K,· [nM]
Príklad 1 5-HT1A 3,9 5-HT1B 0,9 5-HT1D 0,6
2 0,9 1,1 0,8
4 7,3 8,4 4,8
8 7,7 1,5 19
12 3,4 1,3 3,8
13 1,0 0,7 0,9
15 4,7 11 2,5
18 20 15 3,5
22 6,7 6,6 0,7
23 66 9,3 10
26 34 2,7 7,0
31 17 32 4,8
33 19 2,6 2,4
37 16 5,0 3,0
38 1,0 0,5 0,1
40 4,5 0,5 0,4
41 2,8 1,1 0,4
42 8,5 3,9 0,6
43 25 4,0 1,8
44 1,5 1,3 0,4
45 180 3,3 0,9
46 13 3,8 3,0
48 3,1 1,2 0,8
49 3,1 1,5 0,3
51 11 0,8 2,4
52 28 11 7,8
54 3,1 0,9 0,3
55 2,7 0,5 0,2
56 3,4 2,6 1,2
57 1,7 1,5 0,3
60 17 8,4 6,6
61 2,9 1,2 0,2
63 0,5 6,8 0,3
64 28 5,0 5,3
65 25 1,8 1,2
66 15 5,5 3,1
84 3,1 1,7 1,0
85 1,6 3,3 0,7
86 5,6 36 1,4
87 13 16 7,1
88 21 12 9,5
89 18 17 7,7
90 3,2 6,3 4,8
91 40 2,4 2,8
92 52 4,9 14
94 16 5,8 21
96 11 3,4 11
108 90 1,9 2,2
109 41 3,2 3,0
122 31 1,2 11
Skúšky väzby receptora
Príprava membrán
HEK 293 bunky obsahujúce 5-HT1A, 5-HT1B alebo 5-HT1D receptory boli kultivované v RPMI 1640 (Life Technologies, Eggenstein, Nemecko) obsahujúcom 10 % fatálneho teľacieho séra (FCS). Všetky kultivačné médiá boli doplnené 2mM L-glutamínom a 400 mg/L geneticinom G 418 (Life Technologies). Bunky sa nechali rásť na monovrstvy vo zvlhčenej atmosfére s 5 % CO2 pri teplote 37 °C, a potom boli uvoľnené s použitím tlmiaceho roztoku (pH7,4) obsahujúceho EDTA: 0,0004 %; EGTA: 0,02 %, KC1: 2,68 Mm a NaCl 136,9 mM. Nazbierané bunky sa raz premyli studeným Dulbeccovým fyziologickým roztokom pufrovanom fosfátom (PBS), boli centrifugované (200 x g; 10 min.) a hustota buniek sa upravila na 108 buniek/eryovial. Po ďalšom centrifugovani boli granuly resuspendované v 1 ml ľadovo chladného lýzneho tlmiaceho roztoku (5mM Tris/HCl;pH7,4; 10 % glycerol) a zmes sa inkubovala pri teplote 4 °C počas 30 minút, a potom bola suspen zia centrifugovaná pri 900 x g počas 10 minút, supematanty boli vyradené a granuly sa skladovali v kvapalnom dusíku až do použitia.
Pokusy s väzbami
Afinity rádioligandov ((3H) 8-OH-DPAT pre 5-HT1A receptor; alebo (3H) 5-CT pre 5-HT1B a 5-HT1D receptory) sa vypočítali zo saturačných kriviek použitím triplikátov pre špecifickú a nešpecifickú väzbu pri každej testovanej koncentrácii. Každá vzorka sa skladala z 200 pg bunkového proteínu príslušného uvedeného membránového preparátu, rádioligandu s alebo bez studenej porovnávacej zmesi (5-HT) v celkovom skúšobnom objeme 0,5 ml. Skúšobný tlmiaci roztok sa skladal z Tris/HCl (pH 7,4): 50mM; kyselina askorbová: 0,1 %; paragylin 10 μΜ. Inkubačný čas bol 30 minút pri teplote 22 °C.
Pri premiestňovacích pokusoch na determináciu K; boli testované zmesi titrované v triplikátoch verzus fixná koncentrácia rádioligandu ((3H) 8-OH-DPAT: 0.3 nM; alebo (3H)-5-CT: 3nM). Ostatné testovacie podmienky boli také, ako sú opísané pri saturačných štúdiách. Celková a nešpecifická väzba (5-HT: 1 μΜ ako kompetitor) bola určená pri každej skupine pokusov. Inkubačný čas väzby a premiestňovanie boli ukončené rapídnou filtráciou a premytím vzoriek cez filtre so sklenenými vláknami (GF/B) so zariadením na zber buniek Skatron 7200 (Skatron celí harvester, Zinsser, Frankfurt, Nemecko). Vzorkové filtre sa preniesli do scintilačných fľaštiček vždy s 5 ml scintilátora (Ultima GoldxR) a pretrepávali sa počas 1 hodiny pred meraním v kvapalnom scintilačnom počítači. Saturačné a porovnávacie krivky boli vyhodnotené počítačovým programom založenom na LIGAND-e (Munson, PJ and Rodbard, d; Anál. Biochem. 107,220(1980).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[4’,3’ : : 4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca (I)
    B O A l /—\ II (CH) n---X Z --- R2 □Cl v <D R1 v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, CrC4-alkyl, acetyl alebo benzoyl, fenyl-(C|-C4)-alkylový zvyšok, pričom aromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, Ci-C4-alkyl, trifluórmetyl, hydroxylovú skupinu, C|-C4-alkoxy, amino skupinu, kyano skupinou alebo nitro skupinu, alebo znamená naftyl-(C1-C3)-alkylový zvyšok, fenyl-(C2-C3)-alkanónový zvyšok alebo fenylkarbamoyl-C2-alkylový zvyšok, pričom fenyl môže byť substituovaný atómom halogénu,
    R2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, z ktorých každý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atómy halogénu, Ci-C4-alkyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, hydroxylovú skupinu, CrC4-alkoxy, amino skupinu, monometylamino skupinu, dimetylamino skupinu, kyano skupinu alebo nitro skupinu a každý z nich môže byť pripojený k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atómy halogénu, CrC4-alkyl, hydroxylovú skupinu, trifluórometylovú skupinu,
    C1-C4-alkoxy, amino skupinu, kyano skupinu alebo nitro skupinu, a môže obsahovať jeden atóm dusíka, alebo ku 5alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka, alebo môže byť substituovaný fenyl-Cj-C2-alkylovou alebo -alkoxylovou skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný atómom halogénu, metylovou, trifluórmetylovou alebo metoxylovou skupinou, A predstavuje NH alebo atóm kyslíka, B znamená atóm vodíka alebo metyl,
    C predstavuje atóm vodíka, metyl alebo hydroxyl,
    X znamená atóm dusíka,
    Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
    Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Pyrimidínové deriváty podľa nároku 1, vzorca (I), kde
    R1 znamená metyl, etyl, izopropyl, benzyl, benzyl substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, Ci-C4-alkyl, trifluórmetyl, hydroxylovú skupinu, C1-C4-alkoxy, amino skupinu, kyano skupinou alebo nitro skupinu, fenetyl, fenetyl substituovaný atómom halogénu,
    R2 predstavuje o-metoxyfenyl, 1-naftyl, pyrimidin-2-yl, 2-metoxy-1 -naftyl, 2-metyl-1 -naftyl,
    A znamená NH alebo atóm kyslíka,
    X predstavuje atóm dusíka,
    Y znamená CH2-CH2, CH2-CH,
    Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, a n znamená 2 a 3.
  3. 3. Použite derivátu podľa nárokov 1 až 2 na prípravu liečiva na liečenie depresie a príbuzných ochorení.
  4. 4. Použitie derivátu podľa nárokov 1 až 2 na prípravu liečiva, ktoré je selektívnym antagonistom, ako selektívny antagonista 5HTIB a 5HT1A.
  5. 5. Použite podľa nároku 4, pričom selektívny antagonizmus sérotonínu je doplnený inhibiciou reabsorpcie serotonínu.
SK230-99A 1996-09-10 1997-08-22 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie SK283039B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636769A DE19636769A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1997/004593 WO1998011110A1 (de) 1996-09-10 1997-08-22 3-substituierte pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK23099A3 SK23099A3 (en) 1999-08-06
SK283039B6 true SK283039B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=7805168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK230-99A SK283039B6 (sk) 1996-09-10 1997-08-22 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6222034B1 (sk)
EP (1) EP0927184B1 (sk)
JP (1) JP2001500138A (sk)
KR (1) KR20000035987A (sk)
CN (2) CN1230962A (sk)
AR (1) AR009572A1 (sk)
AT (1) ATE252587T1 (sk)
AU (1) AU736678B2 (sk)
BG (1) BG63602B1 (sk)
BR (1) BR9711724A (sk)
CA (1) CA2265509A1 (sk)
CO (1) CO4900071A1 (sk)
CZ (1) CZ288896B6 (sk)
DE (2) DE19636769A1 (sk)
DK (1) DK0927184T3 (sk)
ES (1) ES2210570T3 (sk)
HK (1) HK1043593A1 (sk)
HR (1) HRP970484A2 (sk)
HU (1) HUP9904107A3 (sk)
ID (1) ID18260A (sk)
IL (1) IL128142A0 (sk)
NO (1) NO991132L (sk)
NZ (1) NZ334350A (sk)
PL (1) PL332144A1 (sk)
PT (1) PT927184E (sk)
RU (1) RU2198888C2 (sk)
SK (1) SK283039B6 (sk)
TR (1) TR199900503T2 (sk)
TW (1) TW480264B (sk)
UA (1) UA54449C2 (sk)
WO (1) WO1998011110A1 (sk)
ZA (1) ZA978081B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19724979A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19734444A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19900545A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE19900673A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
FR2791980B1 (fr) * 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE10031390A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
AU2001269540A1 (en) 2000-07-18 2002-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Serotonin reuptake inhibitors
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
BRPI0408988A (pt) * 2003-03-31 2006-03-28 Predix Pharmaceuticals Holding composto de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US8114894B2 (en) * 2008-12-03 2012-02-14 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
DK2558473T3 (da) * 2010-04-14 2016-12-19 Bayer Ip Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af dithiin-tetracarboximider

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE272079C (sk) *
DE272088C (sk) *
DE272086C (sk) *
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
JPS60146891A (ja) * 1984-01-05 1985-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩
EP0799617A3 (en) * 1986-02-24 1997-11-12 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
US5001130A (en) 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE19636769A1 (de) 1998-03-12
SK23099A3 (en) 1999-08-06
KR20000035987A (ko) 2000-06-26
CA2265509A1 (en) 1998-03-19
UA54449C2 (uk) 2003-03-17
PL332144A1 (en) 1999-08-30
DE59710902D1 (de) 2003-11-27
ES2210570T3 (es) 2004-07-01
RU2198888C2 (ru) 2003-02-20
BG63602B1 (bg) 2002-06-28
CN1332168A (zh) 2002-01-23
EP0927184A1 (de) 1999-07-07
NZ334350A (en) 2000-07-28
CZ288896B6 (cs) 2001-09-12
ID18260A (id) 1998-03-19
NO991132D0 (no) 1999-03-09
ATE252587T1 (de) 2003-11-15
WO1998011110A1 (de) 1998-03-19
US6222034B1 (en) 2001-04-24
HK1043593A1 (zh) 2002-09-20
TW480264B (en) 2002-03-21
IL128142A0 (en) 1999-11-30
BR9711724A (pt) 1999-08-24
PT927184E (pt) 2004-03-31
CN1230962A (zh) 1999-10-06
AU736678B2 (en) 2001-08-02
NO991132L (no) 1999-03-09
AU4207197A (en) 1998-04-02
CO4900071A1 (es) 2000-03-27
BG103122A (en) 1999-09-30
EP0927184B1 (de) 2003-10-22
ZA978081B (en) 1999-03-09
AR009572A1 (es) 2000-04-26
HUP9904107A3 (en) 2001-10-29
DK0927184T3 (da) 2004-03-01
JP2001500138A (ja) 2001-01-09
HRP970484A2 (en) 1998-10-31
HUP9904107A2 (hu) 2000-05-28
CZ75999A3 (cs) 1999-06-16
TR199900503T2 (xx) 1999-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283039B6 (sk) 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4&#39;,3&#39;:4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie
AU749320B2 (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
AU748697B2 (en) 3-substituted pyrido {3&#39;,4&#39;:4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA99002081A (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
CZ448399A3 (cs) 3-substituované deriváty pyrido[3&#39;,4&#39;:4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití
MXPA99010621A (en) 3-substituted pyrido [3&#39;,4&#39;:4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA00001119A (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3&#39;,4&#39;:4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same