SK282274B6

SK282274B6 - Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu, spôsob ich výroby, medziprodukty tohto spôsobu, použitie a farmaceutický prostriedok

Info

Publication number: SK282274B6
Application number: SK990-93A
Authority: SK
Inventors: Thomas Phillipps; Stephan Bartel; Andreas Krebs; Uwe Petersen; Thomas Schenke; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl Georg Metzger; Burkhard Mielke
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 2002-01-07
Also published as: PL177140B1; NO304944B1; TW316899B; CA2469296A1; AU668743B2; FI934004A0; IL106990A; AU4492793A; ID23959A; ES2088618T3; GR3020484T3; CN1087634A; US6018054A; DK0588166T3; CN1044118C; CA2105923A1; PL300385A1; NO933132D0; IL106990A0; SK99093A3

Abstract

Sú opísané deriváty chinolónu a naftyridónu, ktoré sú v polohe 7 substituované parciálne hydrogenovaným izoindolinylovým kruhom všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opise. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie bakteriálnych infekcií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov chinolónu a naftyridónu, ktoré sú v polohe 7 substituované parciálne hydrogenovaným izoindolinylovým kruhom, spôsobu ich výroby, ako aj antibakteriálnych prostriedkov a prísad ku krmivám, ktoré tieto látky obsahujú.

Doterajší stav techniky

Z EP-A-343 560 sú známe deriváty chinolónu a naftyridónu, ktoré sú v polohe 7 substituované izoindolinylovým kruhom, ako je napríklad kyselina 7-(2-izoindolinyl)-l-cyklopropyl-6,8-di-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová. Tieto zlúčeniny sa však vyznačujú len malou antibakteriálnou účinnosťou.

Ďalej sú z EP-A-343 542 známe kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, ktoré sú v polohe 7 substituované perhydrogenovaným izoindolinylovým kruhom, ako je napríklad kyselina 7-[(lRS, 2RS, 6SR)-2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl]-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylová.

Ďalej je známa kyselina (-)-7-(( 1 R,2R,6S)-2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl]-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (T. Yoshinari a kol., prednáška na kongrese; „Topoizoméry v chemoterapii“, Nagoya (Japan), november 1991).

Podstata vynálezu

v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo substituovanú jedným až tromi atómami fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo substituovanú jedným až dvoma atómami fluóru, 2-hydroxyetylovú skupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru, 3-oxetanylovú skupinu alebo bicyklo[l.l.l]pentylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm alebo môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík tak, že vznikne štvorčlenný alebo päťčlenný kruh,

R³ znamená hydroxyskupinu alebo skupinu O-R¹¹, pričom

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo môže spoločne so substituentom R² tvoriť mostík tak, že vznikne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh,

R⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, mcrkaptoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxymetylovú skupinu, skupinu

R12 / -N \ R13 alebo

R12 f -CH2-N r13

J pričom

R¹² znamená vodíkový atóm, nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo tieto skupiny substituované hydroxyskupinou a R¹³ znamená metylovú skupinu alebo vodíkový atóm, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R⁷ môže spoločne s R⁸ tvoriť mostík štruktúry -0-, -CH₂- alebo -CH₂-CH₂- a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nesubstituovanú metylovú skupinu alebo substituovanú jedným až troma atómami fluóru, etinylovú skupinu, vinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu alebo tiež môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík tak, že vznikne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh alebo tiež môže tvoriť spoločne so substituentmi R¹ a R² mostík tak, že vzniknú dva päťčlenné alebo šesťčlenné kruhy, a ich tautoméry, ako aj ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, 2-fluórcyklopropylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, prípadne jedným, dvoma alebo troma atómami fluóru substituovanú terc.-butylovú skupinu alebo prípadne jedným alebo dvoma atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu, 3-oxetanylovú skupinu alebo bicyklo[l.l.l]pentylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm alebo spoločne so substituentom R¹ môže tvoriť mostík štruktúry

RÍ -> CH - S <- R²

I ch₃ alebo r1->N = C-S<-R²

I ch₃

R³ znamená hydroxyskupinu alebo skupinu OR¹¹, pričom

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³ môže spoločne s R² tvoriť mostík štruktúry o

II R2->CH2-C-NH<-R³ alebo r2->S-CH<-R³

I

CN

R⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená aminoskupinu, metylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, etoxykarbonylaminometylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo vodíkový atóm,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R⁷ môže spoločne s R⁸ tvoriť mostík štruktúry -0-, -CH₂alebo -CH₂-CH₂- a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, prípadne jedným až troma atómami fluóru substituovanú metylovú skupinu, etinylovú skupinu, vinylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo tiež môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík štruktúry

R14->O-CH₂-*CH<-R1 , R¹4->CH2-CH₂-'CH<-r1, ch₃ ch₃

R¹⁴->CH2-’CH<-R1 , R14-»S~CH2-CH2<-R1 alebo

I ch₃

R¹⁴ -> CH2 - CH - N <- R1

I

CH₃ alebo tiež spoločne so substituentmi R* a R² mostík štruktúry

R¹⁴->N(CH3)-CH2-C'CH-S<-r2

I r1 alebo

R14->O-CH2-C=CH-S«:-R2.

I r1

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca ¢1), v ktorom

R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, cis-2-fluórcyklopropylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu alebo 2,4-difluórfenylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm,

R³ znamená hydroxyskupinu alebo etoxyskupinu,

R⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo aminoskupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo môže tiež tvoriť spoločne so substituentom R¹ mostík štruktúry r¹⁴->o-ch₂-*ch<-r¹

I

CHj ich tautoméry, ako aj ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako aj soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A uvedený význam a X znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

v ktorom majú R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ uvedený význam, pripadne za prítomnosti činidiel viažucich kyseliny a prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia alkalickou alebo kyslou hydrolýzou a získané zlúčeniny sa pripadne prevedú na svoje soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebra alebo guanidinu.

Keď sa použije ako východisková látka kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolínkarboxylová a (lSR,2RS,6SR)-2-etoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, tak je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Keď sa ako východisková látka použije napríklad kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l ,4-dihydro-7-[(l SR,2RS,6SR)-2-metylamino-8-aza-icyklo[4.3.0]non-4-en-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a amoniak, tak je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Keď sa použije napríklad ako východisková látka etylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylová a (lSR,2RS,6SR)-2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, tak je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa výhodne vykonáva v zrieďovacom prostriedku, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolán, acetonitril, voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol a izopropylalkohol, glykolmonometyléter alebo pyridín. Taktiež je možné použiť zmesi týchto zrieďovacích činidiel.

Ako činidlá viažuce kyseliny sa dajú použiť všetky anorganické a organické činidlá viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo uviesť trietylamín, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) alebo prebytočný amin všeobecného vzorca (III).

Reakčné teploty môžu kolísať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až 200 °C, výhodne 40 °C až 100 °C.

Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, ale pracuje sa tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 10 MPa, výhodne v rozmedzí 0,1 až 1,0 MPa.

Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) používa jeden až pätnásť molov, výhodne jeden až šesť molov zlúčeniny všeobecného vzorca (III).

Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnou ochrannou skupinou aminoskupiny, napríklad pomocou terc.-butyloxykarbonylovej skupiny alebo etoxykarbonylovej skupiny alebo ako azometinová skupina a po ukončení reakcie sa opäť uvoľní spracovaním s vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová alebo s vhodnou bázou, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syntbesis, str. 218 - 288, John Wiley & Sopns, 1981).

Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva obvyklými spôsobmi, napríklad rozpustením betaínu v prebytočnej vodnej kyseline a vyzrážaním soli organickým rozpúšťadlom miešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môžu sa tiež zahriať ekvivalentné množstvá betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je glykolmetyléter a potom odpariť až do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať.

Ako farmaceutický použiteľné soli je možné uviesť napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou.

Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín sa napríklad získajú rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxidc alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha.

Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), používané väčšinou ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť. Ako príklady je možné uviesť:

kyselinu 7-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú,

SK 282274 Β6 kyselinu 6-chlór-l-cyklopropyl-7,8-difluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-bróm- l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-ΟΧΟ-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovú, kyselinu 1-cyklopropyl-6,7,-difluór-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-íluór-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(2-fluóretyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l,4-dihydro-l-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1,4-dihydro-l -metylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-1 -fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, kyselinu 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacín-6-karboxylovú, kyselinu 8,9-difluór-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-1 H,5H-benzo[ij]-chinolín-2-karboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-6-fluór-l-(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, kyselinu 6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-l-metylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovú, kyselinu l-amino-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -dimetylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-(4-fluórfenyl)-l ,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -etyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1-cyklopropyl-6,7,8-triflu6r-l ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naflyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej, kyselinu 9,1 -epoxymetano-7,8-difluór-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]-chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[l ,2,3-de] [ 1,4]benzotiazín-6-karboxylovú, kyselinu 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú,

9-cyklopropyl-6,7-difluór-2,3,4,9-tetrahydrometylizotiazolo[5,4-b]chinolín-3,4-dión, kyselinu 6,7-difluór-l-( 1,2-cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(l,2-cis-2-fluórcyklopropyl)-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór-1 -(1,2-cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l-(l,2-cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú (EP-A-352 123), kyselinu 8,9-difluór-l,2-dihydro-2-metyl-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór- 1,4-dihydro-1 -(oxetán-3-yl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 9,1 -(metylimino)metano-7,8-difluór-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-2-metyl-5-oxo-5H-[l ,3,4]tiadiazolo[3,2-a] chinolín-4-karboxylovú,

5-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1 -hydroxy-2,3,5,10-tetrahydro-3,10-dioxobenzo[b]-1,6-naftyridín,

9-cyklopropyl-6,7-difluór-3-hydroxy-4,9-dihydro-4-oxo-tieno[2,3-b]chinolín-2-karbonitril, kyselinu 4,5-difluór-2,3-dihydro-1 -metyl-7-οχο-1 H,7H-pyrrido[3,2,1 -ij]chinolín-8-karboxylovú, kyselinu 1 -bicyklo[ 1.1. l]pentyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-terc.-butyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -(1 -fluórmetyl-1 -mety 1-etyl)-1,4-dihy dro-4-oxo-1,8-nafty ridín-3 -karboxylovú a kyselinu 5,8-dichlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), používané ako východiskové látky, sú nové. Podstata nového spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (III) podľa predloženého vynálezu

(ΠΙ), v ktorom majú R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ uvedený význam, spočíva v tom, že sa Diels-Aldlerovou reakciou, ktorá sa môže vykonávať intermolekuláme alebo intramolekuláme, nechajú reagovať vhodné diény s vhodnými dienofílmi a

SK 282274 Β6 potom sa prípadne vykonávajú ďalšie chemické reakcie, aby sa prípadne vybudoval pyrrolový kruh a aby sa zaviedli substituenty, požadované pre biologický účinok a ako posledný krok sa odštiepi skupina na pyrrolidínovom dusíku.

Pri intramolekulámom uskutočňovaní Diels-Adlerovej reakcie sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (2)

(1).

R’. R^w (2) _t v ktorých má R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ uvedený význam a

P znamená ochrannú skupinu, ako je napríklad allylová skupina, acylová skupina, karbamoylovú skupina alebo tritylová skupina a

Z znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, karbonesterovú skupinu, karbónamidovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (3), keď sa vychádza zo zlúčeniny vzorca (1), alebo na zlúčeniny všeobecného vzorca (4), keď sa vychádza zo zlúčeniny vzorca (2)

v ktorých má R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, P a Z uvedený význam.

Intramolekuláme Diels-Adlerove reakcie podobného typu sú čiastočne známe: J. M. Mellor, A. M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkin 1,997 - 1005 (1989); W. R. Roush, S. E. Halí; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions 32, 1 - 374 (1984). V týchto prácach chýbajú však odkazy na ochranné skupiny, ktoré sú súčasne vhodné na reakciu a potom sú bez problémov odštiepiteľné.

Pri intramolekulámom uskutočnení Diels-Adlerovej reakcie sa nechajú reagovať diény všeobecného vzorca (5) s dienofilmi všeobecného vzorca (6) na zlúčeniny všeobecného vzorca (7) a prípadne po modifikácii skupín Z¹ a Z², napríklad prevedením cyklického anhydridu karboxylovej kyseliny na diester za odštiepenia ochranných skupín P¹ alebo P² a P², sa za cyklizácie nechajú reagovať na laktámy všeobecného vzorca (8). Túto reakciu možno znázorniť pomocou nasledujúcej schémy.

<«>

R®

<S>

Vo všeobecných vzorcoch (5), (6), (7) a (8) majú substituenty R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ uvedený význam,

R¹ znamená acylovú alebo karbamoylovú ochrannú skupinu, keď

P² znamená vodíkový atóm alebo

P¹ tvorí spoločne s P² imid a

Z¹ a Z² znamená vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, karbónesterovú skupinu alebo karbónamidovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, pričom aspoň jedna z oboch skupín Z¹ alebo Z² musí byť karbónesterová skupina alebo karbónamidovú skupina alebo kyanoskupina alebo Z¹ a Z²spoločne tvoria mostík, takže je vytvorený cyklický anhydrid karboxylovej kyseliny.

Ako výhodné ochranné skupiny P, P¹ a P² je možné uviesť také ochranné skupiny, pri ktorých dochádza za podmienok, ktoré sa používajú pri ich odštiepovaní, k cyklizácii na laktám a prípadne k esterifíkácii druhej, ešte voľnej karboxylovej funkcie, alkoholom, používaným ako rozpúšťadlo. Takto sa môžu všetky reakčné kroky vykonať v jednonádobovej reakcii a nenastáva nekontrolovateľná premena, prípadne diastereoméme a enantioméme čistých východiskových látok na neoddeliteľné alebo ťažko oddeliteľné zmesi izomérov.

Ako príklady je možné uviesť:

1. terc.-butoxykarbonylovú ochrannú skupinu (odštiepenie pomocou vodných alebo alkoholických kyselín);

2. ftalimidovú ochrannú skupinu (odštiepenie aminolýzou pomocou primárnych amínov vo vodných alebo bezvodých alkoholoch ako rozpúšťadlách).

Reaktivita a selektivita, obzvlášť diastereoselektivita, tak intramolekuláma, ako aj intermolekuláma Diels-Adlerovej reakcie sa ovplyvňuje typom diénu a dienofilu (napríklad typom a počtom aktivujúcich skupín, typom a počtom dodatočných substituentov, cis- alebo trans-konfiguráciou nie dvojitej väzby), ako aj typom vedenia reakcie (intramolekulámej alebo intermolekulámej) a typom ochrannej skupiny (P, P¹, P²).

Diels-Adlerove reakcie a cyklizačné reakcie vykonávané v rámci spôsobu podľa predloženého vynálezu je možné napríklad objasniť pomocou nasledujúcich reakčných schém:

xylén 20h reflux·

cie:tran«»i: i

SK 282274 Β6

THF, S h reflux

CH_a

CaHgOH/HCCOCgHs)g/H*

S d reíljx

Cf^W5 t^^c02^c2^h5 rae.

^B2^C2°2g g §

r»e<

klad chloroform, 1,2-dichlóretán a chlórbenzén. Diels-Adlerova reakcia sa môže tiež vykonávať bez rozpúšťadla.

Reakčné teploty môžu kolísať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí -20 °C až 150 °C. Diels-Adlerove reakcie sa obvykle vykonávajú za normálneho tlaku. Na urýchlenie reakcie sa však môžu použiť i tlaky až 1,5 GPa.

Ďalšie reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (7) na zlúčeniny všeobecného vzorca (8) prebiehajú postupmi opísanými v príkladovej časti alebo podľa známych metód organickej chémie.

Aby sa od východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (3), (4) alebo (8) dospelo k zlúčeninám všeobecného vzorca (III) sú potrebné ďalšie reakcie.

Napríklad je možné uviesť hydrolýzu esteru na karboxylovú kyselinu, redukciu karbonylových skupín, napríklad esterov na aldehydy alebo alkoholy alebo laktámových skupín na pyrrolidíny, prevedenie hydroxylovej funkcie na amínovú funkciu, prevedenie karboxylovej funkcie alebo niektorého jeho derivátu za odbúrania jedného uhlíkového atómu na amínovú funkciu, reduktívnu amináciu aldehydu s aminofunkciou, prítomnou v molekule, reduktívnu amináciu v molekule prítomnej aldehydovej funkcie s amínom, zavedenie ochranných skupín alebo odštiepenie ochrannej skupiny na pyrrolidínovom dusíku tak, aby v molekule zostali zachované eventuálne prítomné ďalšie ochranné skupiny.

Tieto reakcie prebiehajú postupmi opísanými v príkladoch vykonania alebo podľa metód, obvyklých v organickej chémii.

Ďalšie reakcie zlúčenín všeobecných vzorcov (3), (4) alebo (8) na zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné napríklad objasniť pomocou nasledujúcich reakčných schém:

KOH

CH₃aH/H₂O

K rac.

i CH₃

CgHgWHj

ΕΙΟΗ/Η,Ο b teplota aiestn.

OjCgHg toluén d^raflut

CO₂ ^c25 vOgCgHg

Λ1Β = 1H

Χ**ν*»<₂h₂n

StOM h teplota ieatnotti

1.

2.

3.

C^OCOCl/Nltg H5C2O

H«w₃___________>

Δ, EtOH

HC1 «5^C2°2= Ä-HH čv

H r«c.

Pre Diels-Adlerovu reakciu prichádzajú do úvahy ako zried’ovadlá všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad diizopropyléter, di-n-butyléter, dimetoxyetán, tetrahydroíurán a anizol, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán, toluén, xylén a mezitylén a halogénované uhľovodíky, ako je naprí-

j CH«

H

CH₃ r «c.

SK 282274 Β6

H ric·

hoh₂5 h

BoejC

r»c.

K r»c.

H rac.

1. NaK₃

3. PPh₃

3. H₂0/H*

ch₃

H ľBC.

4. C₂H₅QCOCl/KEt₃

2-ammo-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-etyloxykarbonylaminometyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-terc.-butyloxykarbonylaminometyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,

2-benzyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,

2-allyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,

2-amino-4-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-5-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-6-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-7-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-9-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,

6-amino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en, 6-etoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0¹’⁵]dec-8-en,

6-terc.-butoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en,

6-aminometyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^l,5]dec-8-en, 6-etoxykarbonylaminometyI-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en, 6-terc.-butoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^I,5]dec-8-en,

6-ammo-3-azatricyklo[5.2.1.0^l,5]dec-8-en, 6-amino-3-azatricyklo[5.2.2.0^1,5]undec-8-en.

Okrem účinných látok uvádzaných v príkladoch uskutočnenia, je možné vyrobiť tiež účinné látky uvedené v nasledujúcej tabuľke, ktoré sa môžu vyskytovať tak ako racemáty, aj ako enantioméme alebo diastereomérne čisté zlúčeniny.

Tabuľka

KCI

rac·

H

R⁵ s⁴ * R¹ R² R³

Väčšina východiskových látok všeobecných vzorcov (1), (2), (5) a (6) je známych alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych metód organickej chémie.

Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (III), ktoré sa môžu použiť tak ako racemáty, aj ako enantioméme alebo diastereomérne čisté zlúčeniny, je možné uviesť: 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en, etylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej, 2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-etoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-allyloxykarbonyIamíno-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-etoxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-terc.-butyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-etylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-cyklopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-dimetylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-[(2-hydroxyetyl)amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-l-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, 2-amino-2-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en,

Z B⁵ B⁴ * B* B² R³

R⁵ R⁴ λ R* R³ B³

HO-CHj-CHj-HH

Ca>'

5>^c

NH

NH,

5>

SK 282274 Β6

Z R^s R⁴ A R¹ R² R³

NH, &>’

c

I I I O—CH₂C»CH—s

OH

CF

I I CH(CH₃)-S

OH

CF

OH

CF nh₂ ó>nh₂ éo··

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silno antibiotický a majú široké antimikrobiálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, obzvlášť proti enterobaktériám. Predovšetkým sú účinné tiež proti zárodkom, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy, tetracyklíny a iné chinolóny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú dobrou znášanlivosťou.

Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v medicíne, ako aj ako látok na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, ako sú napríklad polyméry, mastivá, farby, vlákna, koža, papier, drevo, potraviny a voda.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti širokému spektru mikroorganizmov. Pomocou týchto zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu hubiť gramnegativne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako aj ošetrovať, zlepšovať a/alebo liečiť ochorenia spôsobené týmito pôvodcami.

Sú preto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré boli vyvolané uvedenými pôvodcami.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojové a rezistentné zárodky. Pri pokojových baktériách, teda baktériách, ktoré nemajú žiadny pozorovateľný rast, pôsobia uvedené zlúčeniny hlboko pod koncentráciami dosiaľ známych substancií. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky mohli byť pozorované pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, obzvlášť pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.

Tiež proti baktériám, ktoré sú proti porovnateľným substanciám považované za menej citlivé, obzvlášť proti rezistentnému Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudo-monas aeruginosa a Enterococcus faecalic majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapivý vzostup účinku.

Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú preto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré boli vyvolané uvedenými pôvodcami.

Uvedené zlúčeniny sú ďalej vhodné na hubenie protozoonos a helminthos.

Okrem uvedeného sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na aplikáciu pri nádorových ochoreniach.

Nové účinky látky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, supozitória, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, púdre alebo spreje.

Minimálne inhibičné koncentrácie (MIK) sa stanovovali postupom radu zriedení na „Iso-Sensitest Agar (Oxoid)“. Pre každú skúšanú substanciu sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú koncentráciu účinnej látky. Agarové doštičky sa zaočkovávajú pomocou MultipointInokulátora (Denley). Na zaočkovávanie sa použijú kultúry pôvodcov, pestované cez noc, ktoré boli zriedené tak, že každý očkovaný objem obsahuje asi 10⁴ kolónietvomých častíc. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa zisťuje po asi 20 hodinách. Hodnotou MIK (pg/ml) je najnižšia koncentrácia účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiadny rast.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s kyselinou 7-(4-amino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovou (EP-A-343 560, príklad 2).

Tabuľka: hodnoty MIK (pg/ml)

Príklad *	4	í U	14	19	22
1. coli fcSMBC	0,5	0,0078	50,015	0,0031	0,03	50,015	0,03
llebeielh sp. BOK	4	0,015	0,03	0,015	0,125	0,03	0,00
Brtentacter doacw 2427		0,015	0,04	0,015	0,125	0,03	0,125
logmlla aorg. 932	1	0,015	-	0,015	0,125	0,03	0,125
Proritecia ip. 12012	1	0,015	0,03	0,015	0,125	50,015	0,125
Micrococcn liteu 9341	-	0,015	0,0í	0,015	0,125	0,00	0,125
Staphylococcu nnu
KB 25701		0,03	0,125	0,015	0,25	0,03	0,125
staptyloccccu umu
1754	0,03	0,0039	50,015	50,001»	0,0071	50,015	50,015
btencoccu žaanlii
21 101	0,5	0,15	0,03	J,3078	0,03	50,015	0,03
Platenú amguoaa
faltar	>128	0,25	0,5	0,25	1	1	2

*: Referenčná zlúčenina

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba medziproduktov

Príklad A

8-Azabicyklo[4.3.0]non-2-en

A.l. (E)-l-Bróm-2,4-pentadién

reakčná zmes mieša počas jednej hodiny. Organická fáza sa potom oddelí a bez čistenia sa nechá ďalej reagovať. Výťažok: 107 - 129 g (73 - 88 % teórie).

A.2. (E)-l-(2-Propenylamino)-2,4-pentadién

H

Predloží sa 228 g (4,0 mol) l-amino-2-propénu a za miešania sa prikvapká 58,8 g (0,4 mol) (E)-l-bróm-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu A.l.). Pomocou chladenia sa vnútorná teplota udržuje v rozmedzí 20 až 30 °C a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka zahustí za vákua 15 kPa, pridá sa 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného, rozpusteného v 200 ml vody a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml metylénchloridu. Získaný extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, pridá sa 0,1 g 4-hydroxyanizolu, zahustí sa a za tlaku 4 kPa sa destiluje. Na stabilizáciu sa k destilátu pridá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanizolu.

Výťažok: 33 až 35 g (67 až 72 % teórie) Teplota topenia: 77 - 82 °C pri 4 kPa.

'H-NMR (CDClj): δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,08 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H); 3,19-3,36 ppm (m, 4H).

A.3. N-[(E)-2,4-Pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid o

Predloží sa 24,6 g (0,2 mol) (E)-l-(2-propenylamino)-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu A.2.), prikvapká sa

22,4 g anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Po zahustení sa výsledná látka nechá ďalej reagovať ako surový produkt.

A.4. 8-Acetyl-8-azabicyklo[4.3,0]non-2-en

O

33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)acetamidu (zlúčenina z príkladu A.3.) sa rozpustí v 200 ml xylénu, prebubláva sa počas 15 minút silným prúdom dusíka a potom sa pridá 0,1 g 4-hydroxyanizolu. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom a potom sa zahustí a za vákua sa destiluje.

Výťažok: 23,1 g (70 % teórie, vztiahnuté na zlúčeninu z príkladu A.2.)

Teplota varu: 88 - 93 °C (5 Pa).

A.5. 8-Azabicyklo[4.3.0]non-2-en

Pri teplote 0°C sa predloží 84 g (1,0 mol) 1,4-pentadien-3-olu. Za miešania sa prikvapká 150 ml (1,3 mol) 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 5 °C. Po úplnom prídavku sa

SK 282274 Β6

16,5 g (0,1 mol) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (zlúčenina z príkladu A.4.) sa zahrieva v zmesi 100 ml 45% hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-etándiolu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes extrahuje štyrikrát vždy 50 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a za vysokého vákua sa destilujú.

Výťažok: 6,6 g (54 % teórie) Teplota varu: 36 - 44 °C (3,5 Pa) ’H-NMR (CDClj): δ = 5,79 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45 ppm (m, 1H).

Príklad B

Etylester kyseliny (lRS,2RS,6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej - (diastereomér A) a

Etylester kyseliny (lRS,2RS,6RS)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej - (diastereomér B)

B.l. N-[(E)-2,4-pentadienyl]ftalamid

Predloží sa 185 g (1,0 mol) ftaimidu draselného v 800 ml dimetylformamidu. Za miešania sa prikvapká 147 g (1,0 mol) (E)-l-bróm-2,4-pcntadiénu (zlúčenina z príkladu

A. I.), pričom sa vnútorná teplota udržuje chladením na 30 °C. Reakčná zmes sa nechá potom miešať cez noc pri teplote miestnosti, a na to sa vsádzka vleje za miešania do 1,6 litra ľadovej vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a suší sa pri teplote miestnosti do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 177 - 200 g (83 - 94 % teórie) Teplota topenia: 118 - 121 °C (kryštalizované z etylalkoholu) ’H-NMR (CDClj): δ = 7,85 a 7,72 (m, 4H, aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H na C-3 a C-4); 5,75 (dt, 1H, H na C-2, J=14 a 6 Hz); 5,20 (d, 1H, H_ana C-5, J=15 Hz); 5,10 (d, 1H, H_b na C-5, J=8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H na C-l, J=6 Hz).

B. 2. (E)-l-Amino-2,4-pentadién

Do dvojlitrovej destilačnej aparatúry s desaťcentimetrovou vigreuxkolónou sa predloží 400 g bis-(2-aminoetyl)-amínu a 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalamidu (zlúčenina z príkladu B.l.) a za tlaku 6 kPa sa zahrieva do varu. Produkt destiluje v rozmedzí teplôt 40 až 60 °C pri 6 kPa. Na stabilizáciu sa k destilátu pridá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanizolu.

Výťažok: 71 - 80 g (86 - 96 % teórie)

B.3. Etylester kyseliny (E)-4-(E)-2,4-pentadienylamino]-2-buténovej

Predloží sa 41,6 g (0,5 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu B.2.) a 50,6 g (0,5 mol) trietylamínu v 250 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C a prikvapká sa 96,5 g (0,5 mol) etylesteru kyseliny (E)-4-bróm-2-buténovej, rozpustenej v 250 ml tetrahydrofuránu. Vnútorná teplota reakčnej zmesi sa udržuje na 5 °C. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti, a na to sa pridá 500 ml metylterc -butyléteru a 500 ml 1 M hydroxidu sodného. Po pretrepaní sa vytvorené fázy rozdelia, vodná fáza sa extrahuje 100 metylterc.-butyléteru a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného. Potom sa pridá 100 ml toluénu a 0,1 g 4-hydroxyanizolu, zahustí sa (pritom sa neprestúpi teplota 40 °C) a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci 1 kg silikagélu (63 - 200 pm) s použitím zmesi cyklohexán/acetón 2:1. Pred zahustením sa znovu pridá 0,1 g 4-hydroxyanizolu a pri zahusťovaní sa neprekročí teplota 40 °C.

Výťažok: 52,7 - 58,4 g (54 - 60 % teórie) žltastej olejovitej kvapaliny

R_f= 0,24 ’H-NMR (CDClj): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 a 5,5 Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15 Hz); 5,75 (dt, 1H, J=15 a 6,5 Hz); 5,18 (d, 1H, J=15 Hz); 5,06 (d, 1H, J=10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).

B.4. Etylester kyseliny (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej (diastereomér A) a

Etylester kyseliny (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej (diastereomér B)

Predloží sa 9,75 g (0,5 mol) etylesteru kyseliny (E)-4-(E)-2,4-pentadienylamino]-2-buténovej (zlúčenina z príkladu B.3.), rozpustených v 250 ml toluénu a prikvapká sa

114,5 g (0,525 mol) diterc.butyl-dikarbonátu, rozpustených v 250 ml toluénu, a na to sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa nechá prebublávať zmesou silný prúd dusíka, pridá sa 0,1 g 4-hydroxyanizolu a zahrieva sa počas 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Získaný zvyšok po zahustení sa chromatograficky čistí na stĺpci 1 kg silikagélu (63 - 299 pm) s použitím zmesi cyklohexán/acetón 8 : 1.

Výťažok: 109 - 134 g (74 - 91 % teórie) vo forme žltastej olejovitej kvapaliny; zmes dvoch diastereomérov A a B v pomere 4: 1 R_f= 0,25 ’H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C) δ = 5,77 (m, 1H(A) a 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) a 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) a 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) a 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) a 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) a 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) a 3H(B)).

B.5. Etylester kyseliny (lRS,2RS,6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej - (diastereomér A) a

SK 282274 Β6

Predloží sa 6,0 g (20 mmol) zlúčeniny z príkladu B.4. v 20 ml dioxánu, potom sa prikvapká za chladenia 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej tak, aby vnútorná teplota neprekročila 30 °C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes nechá miešať počas 10 πιίηύζ pridá sa 40 ml metylénchloridu a za chladenia ľadom 40 ml 20 % ľadového hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa raz extrahuje metylénchloridom a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 3,0 g surového produktu, ktorý sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na 100 g silikagélu (63 - 200 pm) pomocou zmesi cyklohexánu, etylalkoholu a 17 % vodného amoniaku (1 :2 :0,1).

Výťažok: 0,8 g diastereoméru A a 0,8 g diastereoméru B Rf = 0,79 (zlúčenina z príkladu B.4.)

0,21 (diastereomér A)

0,11 (diastereomér B) ’H-NMR (CDClj):

Diastereomér A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H).

Diastereomér B: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t,3H).

Príklad C (lSR,2RS,6SR)-2-Etoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

C.l. Kyselina (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

Predloží sa 30,8 g (0,55 mol) (0,55 mol) hydroxidu draselného v 500 ml vody, potom sa pridá 147,7 g (0,5 mol) zlúčeniny z príkladu B.4., rozpustených v 500 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote 60 °C pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení sa reakčný roztok zriedi 500 ml vody a za miešania sa pomaly prileje 125 ml kyseliny octovej. Po úplnom prídavku sa reakčná zmes nechá stáť počas 30 minút v ľadovom kúpeli, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 50 °C sa vysuší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 84 - 98 g (63 - 73 % teórie) Teplota topenia: 174 - 176 °C (vzorka prekryštalizovaná zo zmesi izopropanolu a vody 1:1).

'H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ = 5,83 (m, 1H, H, na C-5); 5,74 (m, 1H, H na C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, H_ana C-7 aH_ana C-9); 3,09 (dd, 1H, H_bna C-9); 2,92 (dd, 1H, H_bna C-7); 2,70 (m, 1 H, H na C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, H_a a H_b na C-3aHnaC-6); 2,01 (m, lH,HnaC-l); l,5ppm(s, 9H).

C.2. (1 S,2RS,6SR)-8-terc-Butyloxykarbonyl-2-etoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Predloží sa 53,3 g (0,2 mol) zlúčeniny z príkladu C.l. a 22,2 g (0,22 mol) trietylamínu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Za chladenia zmesou ľadu a chloridu sodného sa prikvapká 22,8 g (0,21 mol) etylesteru kyseliny chlórmravčej, rozpustených v 40 ml tetrahydrofuránu tak, aby vnútorná teplota neprekročila 10 °C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri nízkej teplote, a na to sa za silného miešania prikvapká ľadom ochladený roztok 15,6 g (0,24 mol) azidu sodného v 50 ml vody tak, aby vnútorná teplota reakčnej zmesi neprekročila 10 °C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas 30 minút pri nízkej teplote, a na to sa pridá 300 ml vody a 400 ml toluénu.

Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a za tlaku 1,5 kPa sa zahustí na pôvodný objem (teplota kúpeľa pod 25 °C). Po prídavku 100 ml etylalkoholu sa zmes za miešania pomaly zahreje (tak, ako to dovoľuje vyvíjanie dusíka) a po ukončení vyvíjania dusíka sa vari počas 4 hodín pod spätným chladičom. Po zahustení a kryštalizácii surového produktu zo zmesi metylalkoholu a vody (85 : 15) sa produkt suší pri teplote 50 °C do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 24,2 - 28,5 g (39 - 46 % teórie) Teplota topenia: 120 - 122 °C.

‘H-NMR (CDClj): δ = 5,78 a 5,73 (2d, 1H, H na C-5); 5,64 (m, 1H, H na C-4); 4,59 (br. s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, etoxy-CH₂); 3,90 (m, 1H, H na C-2); 3,74 a 3,67 (2m, 1H, H_ana C-7); 3,67 a 3,56 (2m, 1H, H_a na C-9); 3,12 (m, 1H, H_bna C-9); 2,92 (m, 1H, H_bna C-7); 2,67 (m, 1H, H_ana C-3); 2,49 (m, 1H, H_ana C-6); 1,95 (m, 1H, H_bna C-3); 1,83 (m, lH,HnaC-l); 1,46 (s,9H); 1,24ppm(m, 3H, etoxy-CH₃).

Vodná fáza sa okyslí prídavkom 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 až 3, nechá sa stáť v ľadovom kúpeli počas 30 minút, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 50 °C sa vysuší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 16,0 - 19,2 g (30 - 36 % teórie) zlúčeniny z príkladu C.l. spätne získaná východisková zlúčenina.

C.3. (1 SR,2RS,6SR)-2-Etoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

O

31,0 g (0,1 mol) zlúčeniny z príkladu C.2. sa predloží do 100 ml zmesi metylakoholu a vody (1:1) (suspenzia) a rýchlo sa pridá 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (slabo exotermická reakcia až asi 40 °C), pričom sa získa homogénny roztok. Reakčná zmes sa nechá miešať až do skončenia vývinu plynu (asi 10 minút) a potom sa za miešania a chladenia ľadom pridá 200 ml ľadovej vody a prikvapká sa 70 ml 45 % hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa štyrikrát extrahuje vždy 50 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého sí ranu sodného a zvyšky rozpúšťadla sa odtiahnu za vysokého vákua. Substancia je po zahustení pevná.

Výťažok: 13,7 -16,6 g (65 - 79 % teórie) amorfné, hnedoružovo sfarbené pevné látky

Rf = 0,81 (zlúčenina z príkladu C.2.)

0,11 (v názve uvedená zlúčenina) (metylénchlorid/metanol/17 % vodný amoniak =15:4: 0,5).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,78 (d, 1H, H na C-5); 5,63 (m, 1H, H na C-4); 4,94 (br. d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoxy-CH₂); 3,88 (m, 1H, H na C-2); 3,28 (m, 1H, H_ana C-7); 3,19 (m, 1H, H_ana C-9); 2,84 (m, 1H, H_b na C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, H_a na C-3 a H_b na C-7); 2,43 (m, 1H, H na C-6); 1,95 (m, 1H, H_bna C-3); 1,79 (m, 1H, H na C-l); 1,23 ppm (m, 3H, etoxy-CH₃).

Príklad D (lSR,2RS,6SR)-2-Metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-

Predloží sa 1,9 g (50 mmol) lítiumaluminiumhydridu v 25 ml bezvodého dietyléteru pod dusíkovou atmosférou, potom sa prikvapká 5,25 g (25 mmol) zlúčeniny z príkladu

C.3., rozpustenej v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 0,95 g (25 mmol) lítiumalumíniumhydridu a ešte raz sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom. Za chladenia ľadom sa potom prikvapká pomaly voda, až vznikne biela zrazenina. Táto zrazenina sa odsaje a dvakrát sa povarí so vždy 100 ml etylalkoholu. Etanolové extrakty sa spoja s materským luhom z reakcie, pridá sa 50 ml toluénu, zahustia sa a zvyšky rozpúšťadiel sa za vysokého vákua odtiahnu.

Výťažok: 1,95 g (77 % teórie) amorfnej pevnej látky R_f= 0,11 (metylénchlorid/metylalkohol/17 % vodný amoniak =2 : 4: 1) 'H-NMR (CDClj): δ = 5,77 (d, 1H, H na C-5); 5,67 (m, 1H, H na C-4); 3,33 (dd, 1H, H_ana C-7); 3,26 (dd, 1H, H_ana C-9); 2,73-2,82 a 2,54-2,63 (2m, 4H, H na C-2, H_ana C-3, H_bna C-9); 2,41 (s, 3H, CH₃N); 2,34 (m, 1H, H na C-6); 1,90 (m, lH,H_bnaC-3); 1,70ppm(m, lH,HnaC-l).

Príklad E (lRS,2RS,6SR)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

E. 1. (lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butyloxykarbonyl-2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomér A) (1 RS,2RS,6SR)-8-terc-Butyloxykarbonyl-2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomér B)

dokončení prídavku sa chladiaci kúpeľ odstráni a teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti, a na to sa reakčná zmes nechá pri tejto teplote miešať počas 2 hodín.

Za silného miešania sa potom prikvapká 60 ml etylalkoholu (exotermická reakcia) a vnútorná teplota sa chladením na kúpeli so studenou vodou udržuje v rozmedzí 35 až 45 °C. Potom sa prikvapká 20 ml 5 % hydroxidu sodného a po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 10 minút. Vytvorená zrazenina sa odsaje, dvakrát sa za miešania vyvarí so vždy 150 ml etylalkoholu, etanolové extrakty sa zmiešajú s reakčným roztokom a zahustia sa. Zvyšky rozpúšťadiel sa za vysokého vákua odtiahnu a zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na 250 g silikagélu (63 - 200 pm) s použitím zmesi cyklohexánu a acetónu (4:1).

Výťažok: 12,9 - 17,7 g (51 - 70 % teórie) žltastej olejovitej kvapaliny, zmes diastereomérov A a B v pomere 4:1; R_f = 0,36 (zlúčenina z príkladu B.4.)

0,12 (zlúčenina A a B).

Surový produkt po ďalšom statí stuhne. Prekryštalizovaním zo zmesi petroléteru a dietyléteru sa môže získať diastereoméme čistá vzorka hlavného diastereoméru A. 'H-NMR (CDClj): (diastereomér A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H na C-4 a C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, H_ana C-7, H_ana C-9); 2,85 (m, 1H, H_b na C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H na C-l); 1,46 ppm (s, 9H).

E.2. (1 RS,2RS,6SR)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Predloží sa 2,5 g (10 mmol) zlúčeniny A z príkladu E. 1. v 10 ml metylalkoholu, potom sa rýchlo pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa nechá miešať počas 30 minút. Potom sa zriedi vodou na dvojnásobný objem a za miešania a chladenia ľadom sa prikvapká 42 % hydroxid sodný až do dosiahnutia hodnoty pH väčšej alebo rovnajúcej sa 12. Po zahustení sa získaný zvyšok dvakrát za miešania vyvarí s etylalkoholom, etanolové extrakty sa zahustia a za vysokého vákua sa zbavia zvyškov rozpúšťadiel.

Výťažok: 2,1 g (produkt obsahuje zvyšky chloridu sodného)

R_f= 0,20 (metylénchlorid/metylalkohol/17 % vodný amoniak 2:4:1).

’H-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, H_ana C-7 a H_ana C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, H_ahydroxymetyl-CH₂); 3,23-3,47 (m, 1H, H_b hydroxymetyl-CH₂); 2,77 (t, 1H, H_b na C-9); 2,64 (t, 1H, H_b na C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, H„na C₃a H na C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, H_bna C-3); 1,69 (m, 1H, H na C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H na C-l).

Príklad F (1 RS,2RS,6SR)-2-Etyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

F. 1. (lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butyloxykarbonyl-2-(4-toluénsulfonyloxymetyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomér A) a (1 RS,2RS,6SR)-8-terc-Butyloxykarbonyl-2-(4-toluénsulfonyloxymetyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-cn (diastereomér

B)

Pod dusíkovou atmosférou sa predloží 29,5 g (0,1 mol) zlúčeniny z príkladu B.4. v 200 ml bezvodého 1,2-dimetoxyetánu, potom sa pri vnútornej teplote nižšej než -65 °C prikvapká 150 ml 1,5 m DIBAH v toluéne (0,225 mol). Po

Predloží sa 12,7 g (0,05 mol) zlúčeniny z príkladu E.l. (surová zmes diastereomérov A a B) v 25 ml bezvodého pyridínu a ochladí sa na teplotu -15 °C. Po častiach sa pridá 11,0 g (0,0575 mol) chloridu kyseliny 4-toluénsulfónovej tak, aby vnútorná teplota neprekročila -5 °C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas dvoch hodín pri teplote v rozmedzí -5 °C až 15 °C a potom počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 5 g ľadu, mieša sa počas 5 minút, vleje sa do 50 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 50 °C sa vysuší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 14,4 -16,3 g (71 - 80 % teórie) bledoružovo sfarbenej pevnej látky (zmes diastereomérov A a B)

Kryštalizáciou z metylalkoholu sa môže získať diastereoméme čistá vzorka hlavného diastereoméru A.

Teplota topenia: 111 -113 °C.

‘H-NMR (CDClj): (diastereomér A) δ = 7,79 (m, 2H, arylH); 7,36 (d, 2H, aryl-H); 5,74 a 5,78 (2d, IH, H na C-5); 5,64 (m, IH, H na C-4); 3,87-3,97 (m, 2H, tosyl-OCH₂-); 3,59 a 3,67 (2dd, IH, H_ana C-7); 3,48 (dd, IH, H_ana C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, H_bna C-7 a H_bna C-9); 2,47 (s, 3H, arylCH₃); 2,22-2,36 (m, 2H, H_ana C-3 a H na C-6); 2,06 (m, IH, H na C-2); 1,80-1,98 (m, IH, H_bna C-3); 1,59 (m, IH, H na C-l); 1,45 a 1,47 ppm (2s, 9H).

F.2. (1 RS,2RS,6SR)-8-terc-butyloxykarbonyl-2-etyloxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomér A) a (lRS,2RS,6SR)-8-terc-butyloxykarbonyl-2-etyloxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomér B)

S o ch, ‘^Λ°

20,5 g (0,05 mol) zlúčeniny z príkladu F.l. (surová zmes diastereomérov A a B) a 6,5 g (0,1 mol) azidu sodného sa zahrieva v 100 ml dimetylformamidu počas 4 hodín na teplotu 70 °C. Reakčný roztok sa potom vleje do 200 ml vody, raz sa extrahuje 200 ml petroléteru, petroléterová fáza sa premyje 50 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a pri teplote miestnosti sa zahustí.

Získaný zvyšok sa vyberie do 80 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa 13,1 g (0,05 mol) trifenylfosfinu, rozpustených v 80 ml tetrahydrofuránu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pomaly prikvapká 150 ml vody a po dokončení prídavku sa mieša počas 15 minút. Za chladenia sa ďalej prikvapká kyselina chlorovodíková (kone. HCl/voda 1 : 3), až sa dosiahne hodnoty pH 3 až 4, potom sa tetrahydrofúrán pri teplote miestnosti vo vákuu odtiahne, reakčný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a vyzrážaný trifenylfosflnoxid sa odsaje (alebo sa vyberie do metyltere.-butyléteru, pokiaľ je olejovitý).

Hodnota pH vodnej fázy sa nastaví prídavkom 10 % hydroxidu sodného na > 12, dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml metylénchloridu, spojené extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a pridá sa 6,0 g (0,06 mol) trietylamínu. Za miešania sa potom pridá 6,0 g (0,055 mol) etylesteru kyseliny chlórmravčej, rozpustených v 20 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom premyje raz

100 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. 23 g surového produktu sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na 100 g silikagélu (63 - 200 gm) s použitím zmesi cyklohexánu a acetónu (4 :1).

Výťažok: 12,4 g (76 % teórie) viskóznej olejovitej kvapaliny (zmes diastereomérov A a B)

Rf = 0,32 (Diastereomér A; cyklohexán/acetón 2:1)

0,29 (Diastereomér B; cyklohexán/acetón 2:1)

Diastereoméry A a B sa rozdelia pomocou stĺpcovej chromatografie na 250 g silikagélu (35 - 70 pm) s použitím zmesi cyklohexánu a acetónu (8 :1).

Výťažok: 4,3 g (26 % teórie) diastereoméru A (viskózna olejovitá kvapalina)

2,4 g (15 % teórie) zmesové frakcie a

0,6 g (4 % teórie) diastereoméru B ’H-NMR (C1₂DC-CDC1₂); 80 C):

Diastereomér A: δ = 5,75 (d, IH, H na C-5); 5,66 (m, IH, H na C-4); 4,67 (br, IH, NH); 4,08 (q, 2H, etoxy-CH₂); 3,62 (br, 2H, H_a na C-7 a H_a na C-9); 3,19 (br, IH, H_a na CH₂-NH); 2,96 (dd, IH, H_bna C-9); 2,81 (dd, IH, H_bna C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, H_ana C-3 a H na C-6); 1,78-194 (m, 2H, H na C-2 a H_bna C-3); 1,54 (m, IH, H na C-l); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxy-CH₃).

Diastereomér B: δ = 5,69 (m, IH, H na C-4); 5,57 (m, IH, H na C-5); 4,65 (br, IH, NH); 4,08 (q, 2H, etoxy-CH₂); 3,52 (dd, IH, H_ana C-7); 3,41 (dd, IH, H_ana C-9); 3,29 (dd, IH H_b na C-9); 3,24 (dd, IH, H_a na CH₂-NH); 3,03-3,12 (m, 2H, H_bna C-7 a H_bna CH₂-NH); 2,68 (m, IH, H na C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H na C-l a H_a na C-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H na C-2 a H_b na C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxy-CH₃).

F.3. (lRS,2RS,6SR)-2-Etyloxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Predloží sa 1,6 g (5,7 mmol) zlúčeniny A z príkladu

F.2. v 10 ml metylakoholu, potom sa rýchlo pridá 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa zriedi vodou na dvojnásobný objem a za miešania a chladenia ľadom sa prikvapká 45 % hydroxid sodný až do dosiahnutia hodnoty pH > 12. Reakčná zmes sa potom štyrikrát extrahuje metylénchloridom, spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a za vysokého vákua sa zvyšky rozpúšťadiel odtiahnu. Výťažok: 0,8 g (63 % teórie) viskóznej olejovitej látky Rf= 0,16 (metylénchlorid/metylalkohol/17 % vodný amoniak 15 :4:0,5) ’H-NMR (CDClj): δ = 5,81 (d, IH, H na C-5); 5,67 (m, IH, H na C-4); 5,00 (br, IH, NH); 4,10 (q, 2H, etoxy-CH₂); 3,18-3,28 a 3,08 (m, 3H a m, 1 H, H_ana C-7, H_ana C-9, H_a a H_b na CH₂-NH-CO); 2,67 (dd, IH, H_b na C-9); 2,53 (dd, IH, H_bna C-7); 2,34 (m, IH, H_ana C-3); 2,25 (m, IH, H na C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, H na C-2 a H_b na C-3); 1,50 (m, IH, H na C-l); 1,24 ppm (t, 3H, etoxy-CH₃).

Príklad G (lRS,2SR,6RS)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

SK 282274 Β6

G. 1. (E)-1 -terc. -Butyloxykarbonylamino-2,4-pentadién o ch₃ l CHj

H

Predloží sa 8,3 g (0,1 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu B.2.) v 50 ml metylterc.butyléteru a pridá sa 20 mg 4-hydroxyanizolu. Potom sa pri vnútornej teplote 20 až 30 °C prikvapká 22,9 g (0,105 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpustených v 50 ml metylterc.-butyléteru. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, zahustí sa a zvyšky di-terc.-butyl-dikarbonátu sa za vysokého vákua pri teplote 40 °C odtiahnu.

Výťažok: 18,9 g (surový produkt) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny

R_f= 0,25 (cyklohexán/acetón 4:1).

Ή-NMR (CDClj): δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H na C-3 a C-4); 5,68 (dd, 1H, H na C-2, J=14 a 6 Hz); 5,17 (dd, 1H, H_ana C-5, J=16 Hz); 5,07 (dd, 1H, H_bna C-5, J=10 Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H na C-l); 1,45 ppm (s, 9H).

G.2. (lRS,2RS,6RS)-2-terc.-Butyloxykarbonylaminometyl-7,9-dioxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en a pridá sa 0,1 g (4-hydroxyanizolu. Potom sa pri vnútornej teplote v rozmedzí 20 až 30 °C prikvapká 229,2 g (1,05 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpustených v 250 ml tetrahydrofuránu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 103,0 g (1,05 mol) anhydridu kyseliny maleínovej a zahrieva sa počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 500 ml metylalkoholu, pridá sa 30 ml kyseliny p-toluénsulfónovej a znova sa zahrieva počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa za chladenia ľadom a miešania rýchlo prikvapká roztok 20 g uhličitanu sodného v 500 ml vody a vsádzka sa nechá stáť ešte počas 30 minút v ľadovom kúpeli. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 125 - 148 g (64 - 76 % teórie) bielej, kryštalickej pevnej látky

Teplota topenia: 190 - 193 °C 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H na C-4); 5,56 (m, 1H, H na C-5); 3,60 (s, 3H, CH₃O); 3,42 (dd, 1H, H_ana C-7); 3,16 (dd, 1H, H na C-l); 3,00 (m, 1H, H na C-6); 2,88 (dd, 1H, H_bna C-7); 2,67 (m, 1H, H na C-2); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, H_aa H_bna C-3).

G.4. (lRS,2SR,6RS)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]-

Predloží sa 83,2 g (1,0 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu B.2.) v 250 ml metylterc.-butyléteru a pridá sa 0,1 g 4-hydroxyanizolu. Potom sa pri vnútornej teplote v rozmedzí 20 až 30 °C prikvapká 229,2 g (1,05 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpustených v 250 ml metylterc.butyléteru. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a vyberie sa do 1 litra toluénu. Potom sa pridá 103,0 g (1,05 mol) anhydridu kyseliny maleínovej a mieša sa počas 24 hodín pri vnútornej teplote 60 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa toluénom a pri teplote 50 °C sa suší do konštantnej hmotnosti.

Výťažok: 208,2 g (74 % teórie) bielej, kryštalickej pevnej látky

Teplota topenia: 157 - 159 °C 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,81 (m, 1 H, H na C-4); 5,59 (d, 1H, H na C-3); 3,77 (dd, 1H, H_ana CH₂-NH); 3,44 (m, 2H, H na C-l a H_b ba CH₂-NH); 2,94 (m, 1H, H na C-2); 2,66 (m, 1H, H na C-6); 2,16 (m, 1H, H_ana C-5); 2,06 (m, 1H, H_bnaC-5); 1,43 ppm (s, 9H).

G.3. Metylester kyseliny (lRS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej

Predloží sa 83,2 g (1,0 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu B.2.) v 250 ml tetrahydrofuránu

Predloží sa 19,6 g (0,1 mol) zlúčeniny z príkladu G. 3. pod atmosférou inertného plynu v 100 ml tetrahydrofuránu (suspenzia), potom sa pri vnútornej teplote v rozmedzí 10 až 20 °C prikvapká 100 ml (0,15 ml) 1,5 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Takto získaný číry homogénny roztok sa prikvapká k suspenzii 1,9 g lítiumalanátu v 50 ml tetrahydrofuráne. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom počas 30 minút za varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa po častiach pridá 3,8 g (0,1 mol) lítiumalanátu, a na to sa reakčná zmes varí počas 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 50 ml vody a 10 ml IM hydroxidu sodného, vytvorená zrazenina sa odsaje a trikrát sa vyvarí vždy 150 ml etylalkoholu. Filtrát a extrakty sa potom spoja a zahustia.

Výťažok: 16,4 g (produkt obsahuje hydroxid Iítny a hydroxid hlinitý)

Rf = 0,3 (metylénchlorid/metylalkohol/17 % vodný amoniak 2.-4: 1).

Príklad H (1 RS,2SR,6RS)-2-Etyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3 0]non-4-en

H.l. (lRS,2SR,6RS)-8-terc.-Butyloxykarbonyl-2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

O CHj

SK 282274 Β6

16,4 g surového produktu z príkladu G.4. (čo zodpovedá 0,1 mol zlúčeniny uvedenej v názve príkladu G.4.) sa rozpusti v 100 ml tetrahydrofuránu. Pri vnútornej teplote v rozmedzí 0 až 5 °C sa prikvapká 22,9 g (0,105 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpustených v 100 ml tetrahydrofúránu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 0 °C a potom ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa surový produkt čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na 250 g silikagélu (63 - 200 pm) s použitím zmesi cyklohexánu a acetónu (2 :1).

Výťažok: 13,7 g (54 % teórie cez dva stupne) viskóznej olejovitej kvapaliny

Rf = 0,21 (zlúčenina uvedená v názve)

0,08 (zlúčenina z príkladu G.4.).

H.2. (lRS,2SR,6RS)-8-terc.-Butyloxykarbonyl-2-(4-toluénsulfononyloxymetyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu H. 1. analogicky, ako je opísané v príklade F.l. Výťažok: 81-83% teórie Teplota topenia: 160- 162 °C ‘H-NMR (CDClj); δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,37 (d, 2H, aryl-H); 5,67 (m, IH, H na C-4); 5,47 (m, IH, H na C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, tosyl-OCH_r); 3,13-3,42 (m, 3H, CH₂-N); 2,95 (t, IH, CH₂-N); 2,74 (m, IH); 2,54 (m, IH); 2,47 (s, 3H, aryl-CHj); 2,32 (m, IH, H na C-2); 2,06 (m, IH, H_ana C-3); 1,66-1,83 (m, IH, H_bna C-3); 1,44 ppm (s, 9H).

H.3. (lRS,2SR,6RS)-8-terc.-Butyloxykarbonyl-2-etyloxykarbonyl aminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

roc.

V názve uvedená zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu H.2. analogicky, ako je opísané v príklade F.2.

Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (63 - 200 pm) s použitíma zmesi cyklohexánu a acetónu (2 :1).

Výťažok: 76 % teórie čírej, viskóznej olejovitej látky

R_f= 0,35 (cyklohexán/acetón 2:1) ‘H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ = 5,69 (m, IH, H na C-4); 5,47 (d, IH, H na C-5); 4,59 (br, IH, NH); 4,10 (q, 2H, etoxy-CH₂); 3,38 (dd, IH); 3,32 (m, IH); 3,24 (m, IH); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, IH); 2,47 (m, IH); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, IH); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxy-CH₃).

H.4. (lRS,2SR,6RS)-2-Etyloxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu H.3. analogicky, ako je opísané v príklade C.3. Výťažok : 42 % teórie

Rf = 0,93 (zlúčenina z príkladu H.3.)

0,23 (zlúčenina uvedená v názve) (metylénchlorid/metylalkohol/17 % vodný amoniak 15:4: : 0,5).

Príklad I (lSR,2RS,3RS,6SR)-2-Etyloxykarbonylamino-3-metyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

1.1. N-[(2E,4E)-2,4-Hexadienyl]ftalimid

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je uvedené v príklade B.l. z (2E,4E)-l-bróm-2,4-hexadiénu. Výťažok: 77 - 79 % teórie

Teplota topenia: 114 - 117 °C (vzorka prekryštalizovaná a etylalkoholu) ’H-NMR (CDClj): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, IH); 6,00 (ddd, IH); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

1.2. (2E,4E)-l-Amino-2,4-hexadién

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade B.2. zo zlúčeniny z príkladu 1.1.; rozmedzie teploty varu: 40 - 70 °C pri 1,6 -1,8 kPa. Výťažok: 67 - 83 % teórie

1.3. Etylester kyseliny (E)-4-[(2E,4E)-2,4-hexadienyl]amino-2-buténovej

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade B.3. zo zlúčeniny z príkladu I.2.. Výťažok: 46 % teórie 'H-NMR (CDC1₃): δ = 6,98 (dt, IH); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. Etylester kyseliny (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej (diastereomér A) a

Etylester kyseliny (lRS,2RS,3SR,6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3 -metyl-8-azabi cyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylovej (diastereomér B)

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade B.4. zo zlúčeniny z príkladu 1.3.

Výťažok: 70 % teórie (zmes dvoch diastereomérov A a B) v pomere 4:1)

R_f= 0,49 (cyklohexán/acetón 2 :1).

1.5. Kyselina (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

O CHj

Predloží sa 1,17 g (21 mmol) hydroxidu draselného v 20 ml vody, potom sa pridá 5,9 g (19 mmol) zlúčeniny z príkladu I.4., rozpustených v 20 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa pod dusíkovou atmosférou zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie do vody, raz sa extrahuje metylénchloridom, vodná fáza sa okyslí kyselinou octovou na pH 3 až 4, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote miestnosti sa usuší. Kryštalizuje sa zo zmesi cyklohexánu a acetónu (6 : 1).

Výťažok: 2,25 g (42 % teórie) Teplota topenia: 189 °C ‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,77 (d, IH); 5,61 (m, IH); 3,67 (m, IH); 3,54 (m, IH); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, IH); 1,82 (m, IH); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).

1.6. (lSR,2RS,3RS,6SR)-8-terc.-Butyloxykarbonyl-2-etoxykarbonyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade C.2. z 2,25 g (8 mmol) zlúčeniny z príkladu 1.5. Oproti príkladu C.2. je zmenené: 8 hodín varu pod spätným chladičom namiesto 4 hodín; čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na 100 g silikagélu (63 - 200 gm) s použitím zmesi toluénu a etylacetátu (2:1). Výťažok: 1,6 g (59 % teórie) čírej olejovitej kvapaliny. ‘H-NMR (CDClj): δ = 5,68 a 5,72 (2d, IH); 5,61 (m, IH); 4,81 (m, IH); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m); 3,62 (m) a 3,72 (dd, 2H); 3,08 (t, IH); 2,92 (t, IH); 2,75 (m, IH); 2,47 (m, IH); 1,83 (m, IH); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d,3H).

1.7. (1 SR,2RS,3RS,6SR)-2-Etyloxykarbonylamino-3-me- tyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade C.3. z 1.6 g (4,7 mmol) zlúčeniny z príkladu 1.6.

Výťažok: 0,7 g (70 % teórie) nažltlej olejovitej látky Rf= 0,09 (metylénchloríd/metylalkohol/17 % vodný amoniak 15 : 4 : 0,5).

Príklad K (lRS,2RS,6RS)-2-Etoxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

K.l. Dietylester kyseliny 3-ftalimidometyl-cyklohex-4-en-1,2-dikarboxylovej

10,67 g (50 mmol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]ftalimidu (zlúčenina z príkladu B.l.) a 8,61 g dietylesteru kyseliny fumarovej sa zahrieva v 50 ml toluénu počas dvoch dní do varu pod spätným chladičom. Vsádzka sa potom zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (pohyblivá fáza: cyklohexán/acetón 8:1).

Výťažok: 14,8 g (77 % teórie) Teplota topenia: 80 - 84 °C.

K.2. Etyl-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylát (A) a

Etyl-( 1 RS,2RS,6SR)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-en-2-karboxylát (B)

Predloží sa 150 g (0,39 mol) zlúčeniny z príkladu K.l. v 720 ml etylalkoholu a za chladenia ľadom sa prikvapká 173,3 g (2,9 mol) etyléndiamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu zahusti. Získaný zvyšok sa zriedi vodu (asi 700 ml), okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmedzí 2 až 3 a trikrát sa extrahuje vždy 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Delenie diastereomérov sa vykonáva pomocou chromatografie (pohyblivá fáza: cyklohexán/acetón 1:1).

Výťažok: 36,7 g produktu A (45 % teórie) Rf= 0,47 (cyklohexán/acetón 1:1) Výťažok: 37,0 g produktu B (45 % teórie) Rf= 0,22 (cyklohexán/acetón 1:1).

K.3. (1 RS,2RS,6RS)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

5,2 g (25 mmol) etyl-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylátu (produkt A z príkladu K.2.) sa pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a potom sa prikvapká do 130 ml 1,5 molámeho roztoku di(izobutyl)aluminiumhydridu (195 mmol). Tento roztok sa zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom. Po úplnom prebehnutí reakcie sa postupne prikvapká 60 ml metylalkoholu, 30 ml terc.-butyléteru a 10 ml vody a za prídavku tonsilu sa odsaje. Zvyšok na nuči sa dvakrát rozmieša so zmesou etylakoholu, koncentrovaného amoniaku a vody (10 : 1 : 1) a znova sa odsaje. Spojené fíltráty sa zahustia a získaný surový produkt sa chromatograficky čisti (pohyblivá fáza : dichlórmetán/metylalkohol/koncentrovaný amoniak 2:4: 1).

Výťažok: 2,7 g (71 % teórie) ’H-NMR (DMSO-dý): δ = 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m, 1H, 5-H); 3,39 (dd, 1H, lOa-H); 3,26 (dd, 1H, lOb-H); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (bs, 1H, 6-H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-H); 1,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K.4. (1 RS,2RS,6RS)-8-terc.-Butyloxykarbonyl-2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

T³ή-CHs

CHj

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade H.I., keď sa vychádza z produktu z príkladu K.3. (8,87 g; 58 mmol). Výťažok: 11,0 g (75 % teórie) R_f= 0,25 (cyklohexán/acetón 2:1).

K.5. (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-(4-toluénsulfonyloxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

HjC

roc.

H p

-j-CH, CHj

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je uvedené v príklade F. 1. z produktu z príkladu K.4.. Výťažok: 97 % teórie

Rf= 0,40 (cyklohexán/acetón 2:1).

K.6. (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-azidometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Roztok 33 g (0,08 mol) (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-toluén-sulfonyloxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-enu (zlúčenina z príkladu K.5.) a 15,8 g (0,24 mol) azidu sodného v 200 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša počas 40 hodín pri teplote 70 °C. Ochladený roztok sa potom zriedi vodou (500 ml) a trikrát sa extrahuje vždy 250 ml petroléteru. Spojené organické fázy sa premyjú 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Výťažok: 21,6 g (97 % teórie) ’H-NMR (CDClj): δ = 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, terc.-butyl).

K.7. (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-en

Roztok azidozlúčeniny z príkladu K.6. (21,6 g; 78 mmol) v 150 ml zmesi pyridínu a vody (5 : 1) sa za chladenia ľadom nasýti sírovodíkom a potom sa nechá stáť počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Po prebehnutí reakcie sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, získaný zvyšok sa niekoľkokrát destiluje s toluénom a zvyšok sa chromatografuje (pohyblivá fáza: cyklohexán/acetón 1:1).

Výťažok: 11,0 g (66 % teórie) Rf= 0,12 (cyklohexán/acetón 1:1).

K.8. (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-(etoxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Predloží sa 3,7 g (15 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-enu v 40 ml dioxánu a 15 ml vody, pridá sa 2,3 g (16 mmol) uhličitanu draselného a pri teplote miestnosti sa prikvapká 1,75 g (16 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu (70 ml), dvakrát sa vytrepe vždy 25 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie (cyklohexán/acetón 2:1).

SK 282274 Β6

Výťažok: 2,8 g (59 % teórie)

R_f = 0,53 (cyklohexán/acetón 1 : 1).

K.9. (lRS,2RS,6RS)-2-(Etoxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

CjHjO Hŕ _u

H

Predloží sa 7,6 g (23 mmol) produktu z príkladu K.8. v 100 ml zmesi metylalkoholu a vody (1 : 1) a pri teplote miestnosti sa pridá 30 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po ukončení vývinu plynu sa reakčná zmes mieša počas 30 minút, potom sa zriedi ľadovou vodou (asi 100 ml) a zalkalizuje sa koncentrovaným hydroxidom sodným na pH 12. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Výťažok: 3,9 g (76 % teórie)

Rf= 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol/koncentrovaný amoniak 2 : 4:0,1).

Príklad L (lRS,2RS,6RS)-2-Aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-bis-trifluórmetánsulfonát

Etyl-(lRS,2RS,6SR)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylát (produkt B z príkladu K.2.) sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v príklade K.3.

Výťažok: 75 % teórie

R_f= 0,22 (dichlórmetán/metylalkohol/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5)

M.2. (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Produkt z príkladu M. 1. sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v príklade K.4.

Výťažok : 64 % teórie

R_f= 0,23 (cyklohexán/acetón 2 : 1).

M.3. (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(toluénsulfonyloxymetyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Roztok 2,0 g (8 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-enu (produkt z príkladu K.7.) v 30 ml dichlórmetánu sa zmieša s 30 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa ponechá pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo a kyselina sa potom za prítomnosti toluénu oddestilujú a zvyšok sa niekoľkokrát destiluje s toluénom. Získaný produkt sa vysuší za vákua v exikátore nad zmesou hydroxidu draselného a oxidu fosforečného (1 : 1).

Výťažok: 1,5 g hnedej olejovitej kvapaliny ’H-NMR (DMSO-ds): δ = 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (m, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,94 ppm (m, 1H)

FAB-MS: M+l = 153.

Príklad M

M. 1. (lRS,2RS,6SR)-2-Hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa z produktu z príkladu M.2. analogicky, ako je opísané v príklade F.l. Výťažok: 91-98 % teórie

Rf= 0,59 (cyklohexán/acetón 2:1).

M.4. (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-azidometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en ‘i » »

Čt-^A-£Roztok 13,0 g (32 mmol) produktu z príkladu M.3. v 80 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša so 4,15 g (64 mmol) azidu sodného a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 70 °C. Potom sa pridá ešte raz rovnaké množstvo azidu sodného a mieša sa ďalších 6 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom spracuje rovnako, ako je uvedené v príklade K.6.

Výťažok: 7,0 g (79 % teórie) R_f= 0,55 (cyklohexán/acetón 2:1).

M.5. (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-en

SK 282274 Β6

Azidozlúčenina z príkladu M.4. sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v príklade K.7., pričom chromatografía sa vykonáva s použitím zmesi metylalkoholu, dichlórmetánu a koncentrovaného amoniaku (15 : 2 :0,1). Výťažok: 75 % teórie

R_f= 0,12 (metylalkohol/dichlórmetán/koncentrovaný amoniak 15:2: 0,1).

M.6. (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(etyloxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

N.l. Kyselina (1RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

8,36 g (40 mmol) etyl-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylátu (produkt A z príkladu K.2.) sa mieša s 30 ml vody a 5 g koncentrovanej kyseliny sírovej počas 40 hodín pri teplote 60 °C. Produkt sa vyzráža pri ochladení reakčnej zmesi. Získaná zrazenina sa oddelí, premyje sa malým množstvom studenej vody a vo vákuovej sušiarni sa vysuší pri teplote 50 °C. Výťažok: 4,80 g (66 % teórie) ’H-NMR (DMSO-de): δ = 12,35 (s, IH, COOH); 7,60 (s, IH, laktám-NH); 5,74 (m, IH, C=CH); 5,59 (m, IH, C=CH); 3,45 (dd, IH, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, IH, 3a-H); 2,00 ppm (m, IH, 3b-H).

N.2. (lSR,2RS,6RS)-2-Etoxykarbonylainino-9-oxo-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-en

Predloží sa 4,3 g (17 mmol) aminozlúčeniny z príkladu M.5. a 1,9 g (19 mmol) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu, pri teplote 0 °C sa prikvapká 2,2 g (20 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej, rozpustených v 10 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zmieša s vodou (50 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje vždy 40 ml dichlórmetánu, organické fázy sa potom spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa.

Výťažok: 5,3 g (96 % teórie) ’H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C): δ = 5,79 (ddd, IH, C=CH); 5,58 (m, IH, C=CH); 4,61 (bs, IH, karbamát-NH); 4,23 (m, IH); 4,12 (q, 2H, etyl-CH₂); 3,99 (m, IH); 3,99 (m, IH); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, IH); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, tere.-butyl); 1,37 ppm (t, 3H, etyl-CH₃).

M.7. (1 RS,2RS,6SR)-2-(Etoxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en o

roc. ^H (lRS,2RS,6SR)-8-terc.-Butoxykarbonyl-2-(etoxykarbonylaminometyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v príklade K.9. Výťažok: kvantitatívny

Rf= 0,55 (metylalkohol/dichlórmetán/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5).

Príklad N (1 SR,2RS,6RS)-2-Metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Kyselina (1 RS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová (zlúčenina z príkladu N.l.) sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade C.2. Výťažok: 68 % teórie

R_f= 0,06 (cyklohexán/acetón 1:1).

N.3. (lSR,2RS,6RS)-2-Metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa tak, že sa produkt z príkladu N.2. nechá reagovať s 10 ekvivalentmi di(izobutyl)alumíniumhydridu analogicky, ako je opísané v príklade K.3. a rovnakým spôsobom sa spracuje.

Výťažok: 51 % teórie ’H-NMR (CDC1₃): δ = 5,72 (m, IH, C=CH); 5,68 (m, IH, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, IH); 2,60 (dd, IH); 2,50 (m, IH); 2,44 (s, 3H, N-CH₃); 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, IH); 1,89 ppm(m, IH).

Príklad O (lSR,2SR,6RS)-2-Metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

SK 282274 Β6

0.1. Kyselina (lRS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

Predloží sa 0,2 g koncentrovanej kyseliny sírovej, 25 ml vody a 25 ml koncentrovanej kyseliny octovej pri teplote 60 °C a k tejto zmesi sa po malých častiach pridá

9,8 g (50 mmol) produktu z príkladu G.3. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 60 °C. Na spracovanie sa pridá roztok 0,8 g hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a reakčný roztok sa za vákua zahustí. Získaný zvyšok sa suspenduje v 40 ml vody a za chladenia ľadom sa prídavkom koncentrovaného hydroxidu sodného prevedie do roztoku. Potom, čo sa nerozpustné súčasti odsajú, okyslí sa roztok polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a opäť sa ochladí na teplotu 0 °C. Vyzrážaný produkt sa premyje malým množstvom studenej vody a potom sa vysuší vo vákuovej sušiarni pri teplote 50 °C.

Výťažok: 4,8 g (53 % teórie) Teplota topenia: 192 - 193 °C.

O.2. (1 SR,2SR,6RS)-2-Etoxykarbonylamino-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Kyselina (lRS,2SR,6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová (zlúčenina z príkladu O.l.) sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v príklade C.2. Výťažok: 68 % teórie

Teplota topenia: 160 - 164 °C

0.3. (lSR,2SR,6RS)-2-Metylamino-8-azabicyklo[4.3.0jnon-4-en

V názve uvedená zlúčenina sa získa tak, že sa produkt z príkladu 0.2. nechá reagovať s 10 ekvivalentmi di(izobutyl)alumíniumhydridu a ďalej sa spracuje analogicky, ako je opísané v príklade K.3.

‘H-NMR (CDClj): δ = 5,72 (m, IH, C=CH); 5,50 (m, IH, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, IH); 2,49 (s, 3H, N-CHj); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m, IH); 1,89 ppm (m, IH).

Výroba účinných látok

Príklad 1

Kyselina 7-(8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-8-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,4 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktánu a 0,8 g (6 mmol) zlúčeniny z príkladu A sa v zmesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 25 ml vody a 2,5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 1,8 g (93 % teórie) Teplota topenia: 224 - 226 °C elementárna analýza (C21H20F2N2O3) vypočítané: C 65,3 H 5,2 N 7,3 F 9,8 zistené: C 65,35 H 5,15 N 7,25 F 9,7

Príklad 2

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

0,7 g (2,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,3 g (2,5 mmol) diazabicyklooktánu a 0,6 g (3 mmol) zlúčeniny A z príkladu B sa v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu zahrieva počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 30 ml vody a 1 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa v exikátore nad hydroxidom draselným.

Výťažok: 0,95 g (83 % teórie) Teplota topenia: 212 - 214 °C elementárna analýza (C₂4H2₄F₂N₂O5) vypočítané: C 62,9 H 5,2 N 6,1 F 8,3 zistené: C 62,7 H 5,3 N 6,1 F 8,3.

’H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,62 (s, IH, H na C-2); 7,72 (d, IH, H na C-5); 5,91 (d, IH, H na C-5'); 5,76 (m, IH, H na C-4'); 4,054,19 (m, 3H, etoxy-CH₂ a cyklopropyl-CH); 3,84 (m, IH, CH₂N); 3,76 (m, 2H, CH₂N); 3,53 (m, IH, CH₂N); 2,84 (m, IH, H na C-2'); 2,43-2,58 (m, 2H, H_ana C-3’ a H na C-6); 2,33 (m, IH, H_bna C-3'); 1,94 (m, IH, H na C-ľ); 1,22 (t, 3H, etoxy-CHj); 1,07-1,26 ppm (m, 4H, cyklopropyl-CH₂).

SK 282274 Β6

Príklad 3

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonyl-8'-azabicyldo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

O

2,8 g (10 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 1,1 g (10 mmol) diazabicyklooktánu a 2,6 g (12 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa v zmesi 30 ml acetonitrilu a 15 ml dimetylformamidu zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 45 ml vody a 5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 4,8 g (94 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako adukt s 1/2 mol dimetylformamidu

Teplota topenia: 239 - 245 °C elementárna analýza (C₂4H₂₅F₂N₃O₅ x 1/2 C5H7NO) vypočítané: C 60,1 H 5,6 N 9,6 F 7,5 zistené: C 60,35 H 5,85 N 9,7 F 7,35 'H-NMR (CDCIj): δ = 8,6); s, 1H, H na C-2); 7,75 (d, 1H, H na C-5); 5,84 (d, 1H, H na C-5'); 5,74 (m, 1H, H na C-4'); 4,15 (m, 3H, etoxy-CH₂); 3,64-3,57 (m, 2H, H na C-779', H na C-2', cyklopropyl-CH); 2,73 (m, 1H, H_ana C-3'); 2,63 (m, 1H, H na C-6'); 1,96-2,09 (m, 2H, H na C-ľ a H_bna C-3'); 1,08-1,32 ppm (m, 7H, cyklopropyl-CH₂ a etoxy-CH₃).

Príklad 4

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vypočítané: C 56,4 H 5,2 N 9,4 F 8,5 zistené: C 56,1 H 5,35 N 9,4 F 8,25 'H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, 1H, H na C-2); 8,06 (d, 1H, H na C-5); 6,03 (d, 1H, H na C-5'); 5,88 (m, 1H, H na C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,22 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); H na C-779', H na C-2', cyklopropyl-CH; 2,99 (m, 1H, H_ana C-3'); 2,84 (m, 1H, H na C-6'); 2,58 (m, 1H, H_bna C-3’); 2,48 (m, 1H, H na C-ľ); 1,57 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

Príklad 5

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,35 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktánu a 1,3 g (6 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa v zmesi 30 ml acetonitrilu a 15 ml dimetylformamidu zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 30 ml vody a prídavkom kyseliny octovej sa okyslí na pH 4, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa s vodou, poriadne sa premieša, znova sa odsaje a vysuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 2,2 g (97 % teórie) Teplota topenia: 197 - 199 °C 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,57 (s,lH); 7,78 (d, 1H); 7,34 (br d, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,68-3,93 (m, 5H); 3,49 (m, 1H); 2,48-2,72 (m, 2H); 1,93-2,08 (m, 2H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

O

2,55 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 sa zahrieva v zmesi 50 ml 10 % hydroxidu draselného a 25 ml 1,2-etándiolu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 50 ml metylalkoholu, 0kyslí sa kyselinou chlorovodíkovou (kone. HCl/voda 1 : 3) na pH 4 až 5 a nechá sa stáť cez noc pri teplote 0 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 70 ml zmesi metylalkoholu a vody (1 : 1), okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, ostro sa premieša, znova sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 1,95 g (88 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako adukt s 1 mol kyseliny chlorovodíkovej a 1/2 mol vody Teplota topenia: > 300 °C elementárna analýza (C₂|H_2IF₂N₃O₃ x HC1 x 1/2 H₂O)

Príklad 6

Kyselina(l'SR,2'RS₍6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,15 g (2,5 mol) zlúčeniny z príkladu 5 sa zahrieva v zmesi 25 ml 10 % hydroxidu draselného a 12,5 ml 1,2-etándiolu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 50 ml metylalkoholu a 35 ml vody, okyslí sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 0,9 g (82 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako adukt s 1 mol kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol vody

SK 282274 Β6

Teplota topenia: > 300 °C elementárna analýza (C₂iH₂2FN₃O₃ x HCl x H₂O) vypočítané: C 57,6 H 5,7 N 9,6 F 4,3 zistené: C 57,5 H 5,5 N 9,5 F 4,1 'H-NMR (CF3CO2D): 8 = 9,18 (s, 1H); 8,14 (d, 1H ); 7,39 (d, 1H); 6,06 (d, 1H ); 4,38 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 2,88-3,05 (m, 1H); 2,57 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,39 ppm (m, 2H).

Príklad 7

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-l-terc.-butyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyiobí analogicky, ako je opísané v príklade 5 z 1,4 g (5 mmol) kyseliny 1-terc.-butyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a zo zlúčeniny z príkladu C.

Výťažok: 2,3 g (98 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako adukt s 1/2 mol dimetylformamidu

Teplota topenia: 256 - 257 °C elementárna analýza (C25H30FN3O5X 1/2 C3H7NO) vypočítané: C 62,7 H 6,6 N 9,7 F 3,7 zistené: C 62,45 H 6,65 N 9,6 F 3,6 ’H-NMR (CDCI3): δ = 8,94 (s, 1H); 7m87 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,03 (br., 1H); 4,15 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,65-2,77 (m, 2H); 2,03-2,13 (m, 2H); 1,92 (s, 9H); 1,28 ppm (m, 3H).

Príklad 8

Kyselina (ľSR,2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-1 -terc.-butyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,2 g (2,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 7 sa zahrieva v zmesi 25 ml 10 % hydroxidu draselného a 12,5 ml 1,2-etán· diolu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 25 ml vody, okyslí sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 0,95 g (96 % teórie) Teplota topenia: > 300 °C ’H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,44 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 6,04 (d, 1H ); 5,88 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,37 (m,

1H); 4,16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m,

1H); 2,87-3,04 (m, 2H); 2,11 ppm (s, 9H).

Príklad 9

Kyselina (l'SR,2^,RS,6'SR)-l-etyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8’-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8’-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,3 g (5 mmol) kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktánu a 1,3 g (6 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa v zmesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 10 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa zmesou acetonitrilu a vody (1 :1) a vysuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 2,1 g (95 % teórie) Teplota topenia: 293 - 295 °C elementárna analýza (C25H₂₆FN₃O₅) vypočítané: C 62,3 H 5,9 N 9,5 F 4,3 zistené: C 61,35 H 6,05 N 9,35 F 1,1 'H-NMR (dý-DMSO): 8 = 8,82 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,49 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,78-3,86 (m, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,48-2,69 (m, 2H); 1,94-2,07 (m, 2H); 1,20 ppm (t, 3H).

Príklad 10

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,35 g (3 mmol) zlúčeniny z príkladu 9 sa zahrieva v zmesi 30 ml 10 % hydroxidu draselného a 15 ml 1,2-etándiolu počas 4 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 30 ml acetonitrilu, okyslí sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa zmesou acetonitrilu a vody (1 :1) a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 1,20 g (98 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: > 300 °C 'H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,14 (s, 1H); 8,17 (d, 1H ); 6,92 (d, 1H); 6,05 (d, 1H ); 5,89 (m, 1H); 4,75 (q, 2H); 4,36 (m,

1H); 4,21 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,64 (m,

1H); 3,00 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 2,50-2,63 (m, 2H); 1,78 ppm (s, 9H).

SK 282274 Β6

Príkladll

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-8-chlór-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-íluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Príklad 13

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacín-6-karboxylová o

1,5 g (5 mmol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktánu a 1,3 g zlúčeniny z príkladu C sa zahrieva v zmesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 35 ml vody, okyslí sa prídavkom kyseliny octovej na pH 4 a vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 2,3 g (94 % teórie) Teplota topenia: 225 - 227 °C elementárna analýza (C24H25CIFN3O5) vypočítané: C 58,8 H 5,1 N 8,6 Cl 7,2 F 3,9 zistené: C 58,55 H 5,4 N 8,65 Cl 7,05 F 4,05 ’H-NMR (CDCI3): δ = 8,86 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,74 (m, 1H); 4,65 (br, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,07-4,19 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 2,64-2,78 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 1,39 (m, 1H); 1,27 (m, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 0,81 ppm (m, 1H).

Príklad 12

Kyselina (1 ’SR,2RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacín-6-karboxylovej, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktánu a 1,3 g (6 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa zahrieva v zmesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu počas 7 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa k tejto pridá 20 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 40 ml zmesi acetonitrilu a vody, silno sa premieša, znova sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší. Výťažok: 1,6 g (67 % teórie) Teplota topenia: 275 - 286 °C ’H-NMR (de-DMSO): δ = 8,88 (s, 1H, H na C-5); 7,52 (d, 1H, H na C-8); 7,30 (d, 1H, NH); 5,84 (d, 1H, H na C-5'); 5,68 (m, 1H, H na C-4'); 4,88 (q, 1H, H na C-3); 4,53 (d, 1 H, H_a na C-2); 4,24 (d, 1 H, H_b na C-2); 4,00 (q, 2H, etoxy-CH₂); 3,71-3,83 (m, 3H); 3,66 (m, 1H); 3,58 (m, 1H, H na C-779’ a H na C-2'); 2,47-2,57 (m, 2H, H_ana C-3' a H na C-6'); 2,00 (m, 1H, H_bna C-3'); 1,89 (m, 1H, H na C-ľ); 1,46 (d, CH_äna C-3); 1,18 ppm (t, 3H, etoxy-CHj).

Príklad 14

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacín-6-karboxylová

1,0 G zlúčeniny z príkladu 11 sa zahrieva v zmesi 20 ml 10 % hydroxidu draselného a 10 ml 1,2-etándiolu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa táto okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej na pH 6 a vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 0,8 g (96 % teórie) Teplota topenia: > 300 °C ’H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,14 (d, 1H ); 6,04 (d, 1H); 5,89 (m, 1H ); 4,81 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,45-2,61 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,32 (m, 1H); 1,08 ppm (m, 1H).

1,2 g (2,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 13 sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v 25 ml 10 % hydroxidu draselného počas 10 hodín. Po ochladení sa pridá 10 ml acetonitrilu, reakčná zmes sa okyslí 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 0,95 g (95 % teórie)

Teplota topenia: > 300 °C ’H-NMR (CFjCO₂D): δ = 9,44 (2s, 1H); 8,18 (2d, 1H );

5,97 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,82-4,98 (m, 2H); 4,70 (m,

1H); 4,40-4,54 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,07 (t, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,98-3,12 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 1,86 ppm (d,

3H).

SK 282274 Β6

Príklad 15

Kyselina (1'SR,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-8-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Príklad 17

Kyselina (1 'SR,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

2,0 g (7,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difluór-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 1,7 g (15 mmol) diazabicyklooktánu a 1,9 g (9 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa zahrieva počas jednej hodiny v 75 ml dimetylsulfoxidu na teplotu 100 °C. Rozpúšťadlo sa potom za vysokého vákua oddestiluje, získaný zvyšok sa rozmieša s acetonitrilom, odsaje sa a vysuší sa pri teplote 100 °C. Výťažok: 3,1 g (90 % teórie) Teplota topenia: 278 - 280 °C 'H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,20 (s, 1H, H na C-2); 8,32 (d, 1H, H na C-5); 7,39 (dd, 1H, H na C-6); 5,95 (d, 1H, H na C-5'); 5,88 (dd, 1H, H na C-4'); 4,40 (m, 3H, H na C-2', H_ana C-7' a H_ana C-9'); 4,15 (m, 3H, cyklopropyl-CH a etoxy-CH₂); 3,85 (t, 1H, H_bna C-7'); 3,64 (t, 1H, H_bna C-9'); 2,85 (m, 2H, H_ana C-3' a H na C-6'); 2,23 (m, 2H, H na C-1' a H_bna C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂); 1,42 ppm (m, 5H, cyklopropyl-CH₂a etoxy-CH₃).

Príklad 16

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-1 -cyklopropyl-8-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

2,3 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu 15 sa zahrieva v zmesi 50 ml 10 % hydroxidu draselného a 25 ml 1,2-etándiolu počas 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 50 ml metylalkoholu a okyslí sa polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5. Vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 35 ml metylalkoholu, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, po prídavku 35 ml vody sa silno premieša, znova sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 100 °C sa vysuší.

Výťažok: 1,6 g (84 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny ako hydrochlorid

Teplota topenia: > 300 °C 'H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,22 (s, 1H, H na C-2); 8,37 (d, 1H, H na C-5); 7,39 (dd, 1H, H na C-6); 6,05 (d, 1H, H na C-5¹); 5,89 (dd, 1H, H na C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,38 (m, 1 H); 4,18 (m, 1H); 4,05 (m, 1H, H_ana c-7'/9', H na C-2', cyklopropyl-CH); 3,99 (t, 1H, H_bna C-9'); 3,67 (t, 1H, H_bna C-7'); 3,00 (m, 1H, H_ana C-3'); 2,92 (m, 1H, H na C-6'); 2,55 (m, 2H, H na C-ľ a H_b na C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropylCH;.); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

1,8 g (6 mmol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,7 g (6 mmol) diazabicyklooktánu a 1,5 g (7,2 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa v zmesi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimetylformamidu zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 20 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 40 ml zmesi acetonitrilu a vody (1 : 1), znova sa odsaje, premyje sa vodou a suší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 2,55 g (87 % teórie) Teplota topenia: 242 - 244 °C elementárna analýza (C₂₄H₂₄F₃N₃O₅) vypočítané: C 58,7 H 4,9 N 8,6 F 11,6 zistené: C 58,65 H 5,2 N 8,7 F 11,35 'H-NMR (CDC1₃): δ = 8,66 (s, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,824,05 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 1,96-2,10 (m, 2H); 1,28 (m, 3H); 1,06-1,24 ppm (m, 4H).

Príklad 18

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-5-amino-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

2,5 g (2,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 17 sa predloží do 50 ml dimetylsulfoxidu a počas 8 hodín sa zavádza plynný amoniak za zahrievania na teplotu 140 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do 100 ml vody, okyslí sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 50 °C. Výťažok: 1,9 g (78 % teórie) Teplota topenia: 225 - 229 °C 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,44 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,12 (br., 2H); 5,83 (d, 1H); 5,68 (m, 1H); 3,93-4,04 (m, 3H); 3,46-3,81 (m, 5H); 2,46-2,61 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,97-1,21 (m, 7H).

Príklad 19

Kyselina (l'SR,2'SR,6'RS)-5-amino-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová roc.

1,2 g (2,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 18 sa zahrieva v zmesi 20 ml 10 % hydroxidu draselného a 10 ml 1,2-etándioiu počas 15 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa k nej pridá 10 ml acetonitrilu, okyslí sa pomocou 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 až 4 a nechá sa stáť počas 4 hodín pri teplote 0 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a pri teplote 50 °C sa vysuší.

Výťažok: 1,1 g (95 % teórie) vo forme hydrochloridu Teplota topenia: > 300 °C ‘H-NMR (dé-DMSO): δ = 8,46 (s, 1H); 8,39 (br., 2H); 7,16 (br., 2H); 5,90 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,69-3,82 (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 2,56-2,68 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,00-1,21 ppm (m, 7H).

Príklad 20

Etylester kyseliny (l'SR,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-S’-azabicyklojAJ.Ojnon^'-en-S'-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej

O

1,24 g (4 mmol) etylesteru kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 0,48 g (4 mmol) diazabicyklooktánu a 0,84 g (6 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa rozpusti v 20 ml acetonitrilu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka vleje do vody, extrahuje sa metylénchloridom, spojené extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na 100 g silikagélu (63 - 200 pm) s použitím zmesi cyklohexánu a acetónu (1:1). Výťažok: 0,5 g (26 % teórie) R_r= 0,18 (cyklohexán/acetón 1 :1) ‘H-NMR (CDCIj): δ = 8,45 (s, 1H); 8,00 (d, J= 13 Hz); 5,86 (d, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,94 (br d, 1H); 4,38 (q, 2H); 3,86-4,25 (m, 5H); 3,33-3,70 (m, 3H); 2,50-2,84 (m, 2H); 1,90-2,15 (m, 2H); 0,80-1,34 ppm (m, 10H).

Príklad 21

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 10 z 0,1 g (0,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 20.

Výťažok: 0,08 g (95 % teórie) ako hydrochlorid

Teplota topenia: > 300 °C ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,17 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,46-4,78 (m, 3H); 5,89 (d,lH); 4,46-4,78 (m, 3H); 3,55-4,15 (m, 3H); 2,82-3,04 (m, 2H); 2,42-2,64 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,30 ppm (m, 2H).

Príklad 22

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

0,84 g (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolínkarboxylovej, 0,68 g (6 mmol) diazabicyklooktánu a 0,65 g (4,6 mmol) zlúčeniny z príkladu D sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 10 ml acetónitrilu a 5 ml dimetylformamidu počas 21 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 20 ml acetónitrilu a 10 ml vody, okyslí sa prídavkom 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 až 4, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v zmesi acetonitrílu a vody, znova sa odsaje, premyje sa malým množstvom vody a vysuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 1,15 g (85 % teórie) vo forme hydrochloridu Teplota topenia: > 300 °C ‘H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (m, 3H); 3,87 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 1,58 (m, 2H); 1,41 ppm (m, 2H).

Príklad 23

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-íluór-l^-dihydro-V-íľ-metylamino-S'-azabicyklo^.iOjnonA'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

SK 282274 Β6

Analogicky, ako je uvedené v príklade 22, sa získa z 0,9 g (3 mmol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová, 0,34 g (3 mmol) diazabicyklooktánu a 0,61 g (3,6 mmol) zlúčeniny z príkladu D zlúčenina uvedená v názve. Výťažok; 1,3 g (92 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: > 300 °C ’H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,87-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,88-3,03 (m, 2H); 2,48-2,63 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,12 ppm (m, 1H).

Príklad 24

Kyselina (l'SR,2'RS,6'SR)-1 -(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-V-P'-metylamino-S'-azabicykloUS.Ojnon-^-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová ’H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,27-3,52 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,08-1,23 ppm (m, 4H).

Príklad 26

Kyselina (1 'RS,2'RS,6'SR)-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-metyl-8'-azabicykío[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Oť

Analogicky, ako je uvedené v príklade 22, sa získa z 0,85 g (2,5 mmol) kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,50 g (4,5 mmol) diazabicyklooktánu a 0,76 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu D, zlúčenina uvedená v názve. Výťažok: 0,6 g (47 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: > 300 °C ’H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,01 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,94 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,41 ppm (m, 1H).

Príklad 25

Kyselina (ľRS,2'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(2'-hydroxymetyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

0,9 g (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trífluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovej, 0,35 g (3 mmol) diazabicyklooktánu a 0,7 g (4,5 mmol) zlúčeniny z príkladu E sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu počas 4 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 10 ml vody, okyslí sa prídavkom 1,5 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 40 ml zmesi acetonitrilu a vody (1 : 1), znova sa odsaje a usuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 0,95 g (76 % teórie) Teplota topenia: 244 - 247 °C

0,6 g (2,1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylovej, 0,25 g (2,1 mmol) diazabicyklooktánu a 0,7 g (3,1 mmol) zlúčeniny z príkladu F sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 8 ml acetonitrilu a 4 ml dimetylformamidu počas 3 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody, okyslí sa prídavkom 1 ml kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odsaje, suspenduje sa v 20 ml zmesi acetonitrilu a vody (1 : 1), znova sa odsaje a vysuší sa pri teplote 50 °C. Výťažok: 0,8 g (79 % teórie) Teplota topenia: 220 - 222 °C ’H-NMR (CDC1₃): δ = 8,70 (s, 1H, H na C-2); 7,77 (d, 1H, H na C-S); 5,86 (d, 1H, H na C-5'); 5,77 (m, 1H, H na C-4'); 4,81 (br., 1H, NH); 4,13 (m, 1H, etoxy-CH₂); 3,96 (m, 1H, cyklopropyl-CH); 3,77 (H na CH₂-NH a H_ana C-9'); 3,60 (m, 1H, H_ana C-7'); 3,36 (m, 1H, H_bna C-9¹); 3,14 (m, 1H, H_bna C-7'); 2,37-2,51 (m, 2H, H_ana C-3' a H na C-6’); 2,04 (m, 1H, H na C-2'); 1,94 (m, 1H, H_bna C-3'); 1,73 (m, 1H, H na C-ľ); 1,08-1,22 ppm (m, 7H, cyklopropyl-CH₂ a etoxy-CH₃).

Príklad 27

Kyselina (ľRS,2'RS,6'SR)-7-(2^,-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

O

0,75 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 26 sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 15 ml 10 % hydroxidu draselného a 4 ml 1,2-etándiolu počas 3 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridá 15 ml acetonitrilu, okyslí sa prídavkom 10 % kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 až 3, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa zmesou acetonitrilu a vody (1 :1) a vysuší sa pri teplote 50 °C. Výťažok: 0,6 g (90 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: 236 - 240 °C

SK 282274 Β6 'H-NMR (CFjCOjD): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,01 (d, IH); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,28 (t, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,42 ppm (m, 2H).

Príklad 28

Kyselina (l'RS,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(2'-hydroxymetyl-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Analogicky, ako je opísané v príklade 9, sa získa z 0,59 g (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a0,35 g (4,5 mmol) zlúčeniny z príkladu G zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok: 1,1 g (88% teórie) Teplota topenia: 270 - 271 °C elementárna analýza (C22H22F2N2O4) vypočítané: C 63,5 H 5,3 N 6,7 F 9,1 zistené: C 63,85 H 5,5 N 6,7 F 8,8 ‘H-NMR (de-DMSO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 5,77 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,28-3,42 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m,2H); 1,83 (m, 1H); 1,08-1,24 ppm (m, 4H).

Príklad 29

Kyselina (1 'RS,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylaminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non~4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylová

Analogicky, ako je opísané v príklade 9, sa získa z 0,63 g (2,23 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 0,6 g (2,68 mmol) zlúčeniny z príkladu H zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok: 0,7 g (65 % teórie)

Teplota topenia: 226 - 229 °C 'H-NMR (CDClj): δ = 8,71 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); 4,91 (br, 1H); 4,12 (m, 3H); 3,96(m,

1H); 3,79 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,18(m,

2H); 2,91 (m, 1H); 2,65 (m, IH); 2,20 (m, 2H); 1,91(m,

1H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

Príklad 30

Kyselina (l'RS,2'SR, 6'RS)-7-(2'-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Analogicky, ako je opísané v príklade 10 sa získa z 0,48 g (1,0 mmol) zlúčeniny z príkladu 29 zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok: 0,39 g (65 % teórie) ako hydrochlorid

Teplota topenia: 304 °C 'H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,20 (s, IH); 8,02 (d, IH); 5,91 (m, IH); 5,68 (d, IH); 4,43 (m, 2H); 4,12 (m, IH); 3,94 (m, IH); 3,87 (m, IH); 3,28-3,42 (m, 2H); 3,14 (m, IH); 2,87 (m, IH); 2,67 (m, IH); 2,46 (m, IH); 2,12 (m, IH); 1,56 (m, 2H); 1,38 ppm (m, 2H).

Príklad 31

Kyselina (l'SR,2'RS,3'RS,6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2^,-etoxykarbonylaminometyl-3'-metyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chmolmkarboxylová

O

Analogicky, ako je opísané v príklade 9, sa získa z 0,59 g (2,1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 0,60 g (2,6 mmol) zlúčeniny z príkladu I zlúčenina uvedená v názve.

Výťažok: 0,8 g (78 % teórie) Teplota topenia: 258 - 259 °C

Príklad 32

Kyselina (1 'SR₎2'RS,3’RS,6'SR)-7-(2^,-amino-3'-metyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

O

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 10, z 0,6 g (1,23 mmol) zlúčeniny z príkladu 31.

Výťažok; 0,55 g (99 % teórie) ako hydrochlorid

Teplota topenia: > 300 °C

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, IH); 8,06 (d, IH); 5,98 (d, IH); 5,86 (m, IH); 4,47 (m, IH); 4,07-4,32 (m, 3H); 3,95 (m, IH); 3,10 (m, IH); 2,82 (m, IH); 2,82 (m, IH); 2,50 (m, IH); 1,57 (m, 2H); 1,40 ppm (d, 3H).

Príklad 33

Kyselina (ľSR,2'RS,6'SR)-l-etyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je opísané v príklade 9, z 1,12 g (4,16 mmol) kyseliny 1-etyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 1,05 g (5,0 mmol) zlúčeniny z príkladu C.

Výťažok: 1,9 g (99 % teórie)

Teplota topenia: 285 - 287 °C

Príklad 34

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-7-(2^,-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-etyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4•oxo-3-chinolínkarboxylová roc.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 10, z 0,6 g (1,23 mmol) zlúčeniny z príkladu 33.

Výťažok: 1,44 g (97 % teórie)

Teplota topenia: > 300 °C 'H-NMR (CFjCO₂D): δ = 9,12 (s, IH); 8,10 (d, IH); 6,02 (d, IH); 5,88 (m, IH); 4,94 (m, 2H); 4,37 (m, IH); 4,21 (m, 2H); 4,03 (m, IH); 3,95 (m, IH); 2,99 (m, IH); 2,83 (m, IH); 2,58 (m, IH); 2,49 (m, IH); 1,78 ppm (t, 3H).

Príklad 35

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'SR)-8-chlór-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

O

1,06 g (3,75 mmol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-7-fluór-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 0,84 g (7,5 mmol) DABCO a 0,95 g (4,5 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa zahrieva v 35 ml dimetylsulfoxidu počas 4 hodín na teplotu 100 °C. Rozpúšťadlo sa potom sa vysokého vákua oddestiluje, získaný zvyšok sa rozmieša s acetonitrilom, odsaje sa a pri teplote 100 °C sa vysuší. Výťažok: 1,5 g (85 % teórie) Teplota topenia: 260 - 261 °C

Príklad 36

Kyselina (1 'SR,2'RS,ň’SR)-7-(2'-amíno-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-y 1)-1 -etyl-8-chlór-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 16 a 1,5 g (3,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 35.

Výťažok: 0,72 g (52 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 37

Kyselina 6,8-difluór-l-[(lRS,2SR)-2-fluórcyklopropylj-1,4-dihydro-7-[(l'SR,2'RS,6'SR)-2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylováa Kyselina 6,8-difluór-l-[(lSR,2RS)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-7-[( 1 'SR,2'RS,6'SR)-2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4^,-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

o

151 mg (0,5 mmol) kyseliny 6,7,8-triíluór-l-[(1 RS,2SR)-2-fluórcyklopropylJ-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 63 mg (0,55 mmol) DABCO a 84 mg (0,55 mmol) zlúčeniny z príkladu D sa zahrieva v zmesi 2 ml acetonitrilu a 1 ml dimetylformamidu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa suspenzia odsaje, získaná zrazenina sa suspenduje v 30 ml vody, znovu sa odsaje a pri teplote 70 °C sa vysuší. Výťažok: 93 mg (43 % teórie) Teplota topenia: > 300 °C

SK 282274 Β6 ’H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (2s, 1H); 8,08 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 5,14 (dm, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,78-2-04 ppm (m, 2H).

Príklad 38

Kyselina 8-chlór-6-fluór-1 -[(1 RS,2SR)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-7-[(l'SR,2'RS,6'SR)-2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a

Kyselina 8-chlór-6-fluór-l-[(l SR,2RS)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(ľSR,2’RS,6'SR)-2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8^,-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedenej zlúčeniny sa získajú analogicky, ako je opísané v príklade 37, zo 159 mg (0,5 mmol) kyseliny 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lRS,2SR)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 84 mg (0,55 mmol) zlúčeniny z príkladu D.

Výťažok: 130 mg (58 % teórie) Teplota topenia: 247 - 249 °C ’H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,22 a 9,43 (d a s, 1H); 8,16 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,07 a 5,20 (2dm, 1H); 4,64 a 4,80 (2m, 1H); 4,41-4,54 (m, 1H); 4,18 a 4,26 (2m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,86-3,97 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,88 a 2,07 (2m, 1H); 1,43 a 1,72 ppm (2m, 1H).

Príklad 39

Kyselina 6,8-difluór-1 -[(1 RS,2SR)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'SR,2'RS,6'SR)-2'-etoxykarbonylamino8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a

Kyselina 6,8-difluór-1 -[(1 SR,2RS)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-7-[( 1 'SR,2'RS,6'SR)-2'-etoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedené zlúčeniny sa získajú analogicky, ako je opísané v príklade 37 z 301 mg (1 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluór-1 -[(1 RS,2SR)-2-fluórcyklopropylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 231 mg (1,1 mmol) zlúčeniny z príkladu C.

Výťažok: 428 mg (89 % teórie) Teplota topenia: 282 - 283 °C ’H-NMR (CF₃CO₂D) : δ = 9,16 a 9,22 (2s, 1H); 8,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,13 (dm, 1H); 4,37 (m, 3H); 4,16 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,66-2,04 (m, 2H); 1,42 ppm (t, 3H).

Príklad 40

Kyselina (l'RS,2'RS,6'SR)-8-chlór-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylaminometyl-8^,-azabicyklo[4.3.0]non-4^,-en-8'-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí tak, že sa nechá reagovať kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová so zlúčeninou z príkladu F analogicky, ako je opísané v príklade 26. Výťažok: kvantitatívny ’H-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,81 (s, 1H, 2-H); 7,89 (d, 1H, 5-H); 7,19 (t, 1H, karbamát-NH); 5,71; 5,58 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,38 (m, 1H, cyklopropyl-H); 3,99 (q, 2H, etyl-CH₂); 3,45-3,40 (m, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 1,96-1,87 (m, 2H); 1,20-1,11 (m, 5H, 2x cyklopropyl-H, etyl-CH₃); 1,00-0,90 ppm (m, 2H, 2x cyklopropyl-H).

Príklad 41

Kyselina (l'RS,2'RS,6^,SR)-7-(2^l-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4’-en-8'-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 27, zo zlúčeniny z príkladu 40. Výťažok: 82 % teórie (ako hydrochlorid) ’H-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d, 1H, 5-H); 5,88-5,60 (2m, 2x1 H, HC=CH); 4,39 (m, 1H, cyklopropyl-H); 3,45-3,35 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,19; 0,95 ppm (2m, 2x2H, 4 x cyklopropyl-H).

Príklad 42

Kyselina (l'RS,2'RS,6'SR)-l -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-metyl-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-6•fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

SK 282274 Β6

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí tak, že sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová so zlúčeninou z príkladu F, analogicky, ako je opísané v príklade 26.

Výťažok: 95 % teórie 'H-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,61 (s, 1H, 2-H); 7,81 (d, 1H, 5-H); 7,49 (d, 1H, 8-H); 7,21 (t, 1H, karbamát-NH); 5,80; 5,63 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,00 (q, 2H, etyl-CH₂); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,30 (m, 2H, 2 x cyklopropyl-H); 1,17 ppm (m, 5H, 2 x cyklopropyl-H, etyl-CHj).

Príklad 43

Kyselina (l'RS,2'RS,6'SR)-7-(2'-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4’-en-8’-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 42 tak, že sa nechá reagovať produkt z príkladu 27.

Výťažok: 72 % teórie (ako hydrochlorid) 'H-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,64 (s, 1H, 2-H); 7,87 (d, 1H, 5-H); 7,51 (d, 1H, 8-H); 5,84; 5,68 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 3,84-3,78 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,31; 1,17 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-H).

Príklad 44

Kyselina (1 ’RS,2'RS,6'SR)-1 -cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylamino-metyl-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí tak, že sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolínkarboxylová so zlúčeninou z príkladu K, analogicky, ako je opísané v príklade 26.

Výťažok: 91 % teórie 'H-NMR (CDClj): δ = 8,71 (s, 1H, 2-H); 7,80 (d, 2H, 5-H); 5,80; 5,67 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,80 (t, 1H, karbamát-NH); 4,12 (q, 2H, etyl-CHj); 3,97 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,38-2,25 (m, 2H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 5H, 2 x cyklopropyl-H, etyl-CHj); 1,14 ppm (m, 2H, 2 x cyklopropyl-H).

Príklad 45

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa získa reakciou produktu z príkladu 44 postupom podľa príkladu 27. Výťažok: 84 % teórie (ako hydrochlorid) 'H-NMR (CFjCO₂D): δ = 9,21 (2s, 1H, 2-H); 8,04 (d, 1H, 5-H); 5,91; 5,80 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,45 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,57; 1,40 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropylH).

Príklad 46

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-8-chlór-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylaminometyl-S'-azabicyklojs.Oj-non^'-en-S'-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa získa tak, že sa nechá reagovať kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová so zlúčeninou z príkladu K, analogicky, ako je opísané v príklade 26. Výťažok: kvantitatívny Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 47

Kyselina (TRS,2'RS,6'RS)-7-(2'-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4’-en-8'-yl)-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou produktu z príkladu 46, analogicky, ako je uvedené v príklade 27.

Výťažok: 58 % teórie (ako hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

SK 282274 Β6

Príklad 48

Kyselina (l'RS_>2'RS,6'RS)-7-(2'-etoxykarbonylaminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylo vá

Príklad 51

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-aimnometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido-[l,2,3-de][l,4]benzoxacín-6-karboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa získa tak, že sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová so zlúčeninou z príkladu K, analogicky, ako je opísané v príklade 26. Výťažok: 75 % teórie Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 49

Kyselina (l'RS,2'RS_>6'RS)-7-(2'-aminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

			0
		γίΧ	JLxCOOH u iT
Vr H	V		\|l l\| A
roe.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou produktu z príkladu 48, analogicky, ako je uvedené v príklade 27.

Výťažok: 77 % teórie (ako hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 50

Kyselina (1 'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-etoxykarbonylaminometyl-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-9-fluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacín-6-karboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí z produktu z príkladu 50 analogicky, ako je opísané v príklade 14. Výťažok: 95 % teórie (ako hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 52

Etyl (TRS,2'RS,6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-etoxykarbonylaminometyl-8^,-azabicyklo[4.3.0]-non-4^l-en-8^,-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylát

Zmes 828 mg (2,6 mmol) etyl-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylátu, 900 mg (4 mmol) produktu z príkladu K a 20 ml acetonitrilu sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Potom sa nerozpustné súčasti odsajú a roztok sa vo vákuu zahustí. Surový produkt sa čistí chromatograficky (pohyblivá fáza : : dichlórmetán/metylalkohol/koncentrovaný amoniak 15 : :4:0,5).

Výťažok: 700 mg (56 % teórie) ’H-NMR (DMSO-dJ: δ= 8,36 (s, IH, 2-H); 7,81 (d, IH, 5-H); 7,21 (t, IH, karbamát-NH); 5,73; 5,67 (2m, 2 x 2H, 2 x etyl-CHj); 3,86 (m, IH); 3,78 (m, IH); 3,56 (m, 2H); 3,13-3,01 (m, 2H); 2,89 (m, IH); 2,35 (m, IH); 2,18 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,26; 1,19 (2t, 2 x 3H, 2 x etyl-CH₃); 1,02; 0,88 ppm (2 x 2H, 4 x cyklopropyl-H).

Príklad 53

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-aminometyl-8’-azabicyklo-[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naftyridín-3-karboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí tak, že sa nechá reagovať kyselina 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacín-6-karboxylová so zlúčeninou z príkladu K, analogicky, ako je uvedené v príklade 13.

Výťažok: 80 % teórie Teplota topenia: 190 °C

roc.

SK 282274 Β6

0,70 g produktu z príkladu 52 sa mieša v 7 ml 1,2-etándiolu a 10 ml 10 % hydroxidu draselného počas 4 hodín pri teplote 130 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi acetonitrilom a okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Potom sa zmes zahustí vo vákuu na objem asi 10 ml a produkt sa vyzráža prídavkom acetónu. Získané kryštály sa sušia vo vákuovej sušiarni pri teplote 50 °C. Výťažok; 0,30 g (47 % teórie) ako hydrochlorid Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 54

Kyselina 6,8-difluór-l-[(lRS, 2SR)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'RS,2'RS,6'RS)-2^,-(3-nitrobenzylidénaminometyl-8'-azabicyklo-[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (A) a hydrochlorid kyseliny 7-[(ľRS,2'RS,6'RS)-2'-aminometyl-8'-azabicyklo-[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl]-6,8-difluór-l-[(1 RS,2SR)-2-fluórcyklopropylJ-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (B)

A. 380 mg (1 mmol) (lRS,2RS,6RS)-2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-bis-trifluóracetátu (produkt z príkladu L) sa v 1 ml acetonitrilu zmieša so 112 mg (1 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO) a s roztokom 155 mg 3-nitrobenzaldehydu v 1 ml acetonitrilu. Táto zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 1 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 244 mg (2 mmol) DABCO a 270 mg (0,9 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluór-1 -[(lRS,2SR)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a reakčná zmes sa zahrieva počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s vodu, odsaje sa a vysuší pri teplote 80 °C za vysokého vákua.

Výťažok: 480 mg

Rf = 0,5 (silikagél; dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak 30 : 8 : 1).

B. 450 mg produktu zo stupňa A sa rozpustí v asi 30 ml dichlórmetánu a tento roztok sa zmieša s 3 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, a na to sa zmieša s asi 30 ml vody. Vodná fáza sa oddelí, premyje sa dichlórmetánom a lyofilizuje sa.

Výťažok: 170 mg

Rf= 0,06 (silikagél; dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak 30 : 8 : 1).

'H-NMR (CF₃COOD): δ = 5,07 m a 5,2 ppm m (1H, CH-F)·

Príklad 55

Kyselina (l'RS,2'RS,6'RS)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chmolínkarboxylová

roc.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej so zlúčeninou z príkladu N, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 61 % teórie (ako hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 56

Kyselina (1 'SR,2'RS,6'RS)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

roc.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylovej so zlúčeninou z príkladu N, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 60 % teórie (hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 57

Kyselina (ľSR,2'RS,6'RS)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

rae.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny 8-chlór-l -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej so zlúčeninou z príkladu N, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 70 % teórie (hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 58

Kyselina (l'SR,2'SR,6'RS)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

α

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej so zlúčeninou z príkladu O, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 35 % teórie (ako hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 59

Kyselina (1 'SR^'SRjó'RSj-í-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej so zlúčeninou z príkladu O, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 78 % teórie (hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 60

Kyselina (1 'SR,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2’-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4^,-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová o

roc.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej so zlúčeninou z príkladu O, analogicky, ako je uvedené v príklade 22.

Výťažok: 66 % teórie (hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

Príklad 61

Etyl (1 'SR,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxy lát roc.

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí reakciou etyl-7-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylátu so zlúčeninou z príkladu O, analogicky, ako je uvedené v príklade 52. Spracovaním s malým množstvom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa ziska hydrochlorid.

Výťažok; 91 % teórie

Rf= 0,64 (metylalkohol/dichlórmetán/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5).

Príklad 62

Kyselina (l'SR,2'SR,6'RS)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2'-metylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]-non-4^l-en-8'-y l)-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylová o

roc.

V názve uvedená zlúčenina sa získa reakciou produktu z príkladu 61, analogicky, ako je opísané v príklade 27. Výťažok: 89 % teórie (hydrochlorid) Teplota topenia: > 300 °C

R_f= 0,32 (metylalkohol/dichlórmetán/koncentrovaný amoniak 15:5: 0,5).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl· naftyridónu všeobecného vzorca (I)

R⁴ O O i

v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo substituovanú jedným až tromi atómami fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, nesubstituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo substituovanú jedným až dvoma atómami fluóru, 2-hydroxyetylovú skupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo substituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru, 3-oxetanylovú skupinu alebo bicyklo[l. 1.1] pentylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm alebo môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík tak, že vznikne štvorčlenný alebo päťčlenný kruh,

R³ znamená hydroxyskupinu alebo skupinu O-R¹¹, pričom

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo môže spoločne so substituentom R² tvoriť mostík tak, že vznikne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, R⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, merkaptoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

R^s znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxymetylovú skupinu, skupinu

R12

I -N r13 alebo

R12 /

- CHj-N \ R13 pričom

R¹² znamená vodíkový atóm, nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo tieto skupiny substituované hydroxyskupinou a R¹³ znamená metylovú skupinu alebo vodíkový atóm, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R⁷ môže spoločne s R⁸ tvoriť mostík štruktúry -0-, -CH₂alebo -CH₂-CH₂- a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nesubstituovanú metylovú skupinu alebo substituovanú jedným až troma atómami fluóru, etinylovú skupinu, vinylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu alebo tiež môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík tak, že vznikne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh alebo tiež môže tvoriť spoločne so substituentami R¹ a R² mostík tak, že vzniknú dva päťčlenné alebo šesťčlenné kruhy, a ich tautoméry, ako aj ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami.
2. Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinylnaftyridónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ znamená cyklopropylovú skupinu, 2-fluórcyklopropylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-fluóretylovú skupinu, prípadne jedným, dvoma alebo troma atómami fluóru substituovanú terc.-butylovú skupinu alebo prípadne jedným alebo dvoma atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu,
3-oxetanylovú skupinu alebo bicyklo[l.l.l]pentylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm alebo spoločne so substituentom R¹ môže tvoriť mostík štruktúry r1->CH-S<-R^z

I ch₃ alebo

R1 ->N = C-S<-R²

I CH3

R³ znamená hydroxyskupinu alebo skupinu OR¹¹, pričom

R¹¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo R³ môže spoločne s R² tvoriť mostík štruktúry

O

II r2->CH₂-C-NH<-R³ alebo r2->s-CH<-R³ í CN

R⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovú skupinu,

R⁶ znamená aminoskupinu, metylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, etoxykarbonylaminometylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo vodíkový atóm,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R⁷ môže spoločne s R⁸ tvoriť mostík štruktúry -0-, -CH₂alebo -CH₂-CH₂- a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, prípadne jedným až troma atómami fluóru substituovanú metylovú skupinu, etinylovú skupinu, vinylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo tiež môže spoločne so substituentom R¹ tvoriť mostík štruktúry

R14->O-CH2-'CH<-R1 , R¹⁴->CH2-CH₂~'CH<-R'>,

I I ch₃ ch₃

Η¹⁴->ΟΗ2-·θΗ<-β¹ , R¹⁴->S-CH2-CH2<-R¹ alebo

CH₃

R1⁴->CH₂-*CH-N<-r1

I

CH₃ alebo tiež spoločne so substituentmi R¹ a R² mostík štruktúry

SK 282274 Β6

R¹⁴->N(CH₃)-CH2-CCH-S<-r2

I r!

alebo

R¹⁴->0-OH2-OCH-S<-fl2.

I

R1

3. Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinylnaftyridónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

R* znamená cyklopropylovú skupinu, cis-2-fluórcyklopropylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu alebo 2,4-difluórfenylovú skupinu,

R² znamená vodíkový atóm,

R³ znamená hydroxyskupinu alebo etoxyskupinu,

R⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo aminoskupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru,

R⁶ znamená aminoskupinu, metylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, etoxykarbonylaminometylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo vodíkový atóm,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁴, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo môže tiež tvoriť spoločne so substituentom R¹ mostík štruktúry r¹⁴->o-ch₂-*ch<-r¹

I

CHj
4. Deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinylnaftyridónu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, vo forme solí s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
5. Spôsob výroby derivátov 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinylnaftyridónu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A významy uvedené v nárokoch 1 až 3 a

X znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) v ktorom majú R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ významy uvedené v nárokoch 1 až 3, prípadne za prítomnosti činidiel viažucich kyseliny a pripadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia alkalickou alebo kyslou hydrolýzou a získané zlúčeniny sa prípadne prevedú na svoje soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebra alebo guanidínu.
6. Izoindoly všeobecného vzorca (III) (III), v ktorom

R⁶ znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s

1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -N(R¹²R¹³) alebo skupinu -CH₂-N(R^I2R¹³), pričom

R¹² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, túto skupinu substituovanú hydroxyskupinou, alkoxy-karbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹³ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a R⁷ môže spoločne s R⁸ tvoriť mostík štruktúry -0-, -CH₂alebo -CH₂-CH₂-, ako medziprodukty na výrobu derivátov 7-izoindolinylchinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 5 s výnimkou zlúčeniny 8-azabicyklo[4.3.0]nón-2-énu
7. Izoindoly podľa nároku 6, vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-etyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-etoxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-terc.-butyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-etylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-dimetylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-[(2-hydroxyetyl)amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-amino-1 -metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-amino-2-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-amino-3 -metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én, 2-etyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-terc.-butyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-4-mety l-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-5-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-6-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-7-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-9-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]nón-4-én,

6-amino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-én,

6-etoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1,0^1,5]dec-8-én,

SK 282274 Β6

6-terc.-butoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^l,J]dec-8-én,

6-aminometyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-én, 6-etoxykarbonylaminometyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-én,

6-terc.-butoxykarbonylaminometyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-én,

6-amino-3-azatricyklo[5.2.1,0^l,5]dec-8-én a 6-amino-3-azatricyklo[5.2.1.0*'⁵]undec-8-én, ako aj ich racemáty a ich enantioméme alebo diastereomérne čisté zlúčeniny.
8. Použitie derivátov 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4, na použitie ako liečivo.
9. Použitie derivátov 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4, na použitie na liečenie bakteriálnych infekcií.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a 7-izoindolinyl-naftyridónu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4.
11. Farmaceutický prostriedok s antibakteriálnym účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje deriváty 7-izoindolinyl-chinolónu a Ί-izoindolinyl-naftyridónu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4.