SK281612B6 - Spôsob racemátového štiepenia tramadolu - Google Patents
Spôsob racemátového štiepenia tramadolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281612B6 SK281612B6 SK68-97A SK6897A SK281612B6 SK 281612 B6 SK281612 B6 SK 281612B6 SK 6897 A SK6897 A SK 6897A SK 281612 B6 SK281612 B6 SK 281612B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tramadol
- tartaric acid
- base
- hydrochloride
- precipitation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob racemátového štiepenia tramadolu, pri ktorom sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a následným prevedením na inú soľ ako vínnu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka racemátového štiepenia tramadolu.
Doterajší stav techniky
Tramadolhydrochlorid-( 1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid má medzi centrálne pôsobiacimi analgetikami zvláštne postavenie, pretože táto účinná látka silne tlmí bolesti bez toho, aby vyvolávala vedľajšie účinky známe pre opiáty (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993). Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakého množstva (+) a (-) enantioméru. Je známe, že enantioméry tramadolu majú zaujímavý farmakologický profil, odlišujúci sa od tramadolu. (+)-Enantiomér sa vyznačuje analgetickým účinkom ópiového druhu, ktorý je v porovnaní s tramadoíom výrazne silnejší, zatiaľ čo v prípade (-)-enantiomérov sa pozoruje výrazné tlmenie opätovnej recepcie noradrenalínu.
Výroba enantiomérov tramadolu s použitím reagencie kyseliny dibenzoylvínncj na racemátové štiepenie sa popisuje v Arzneim. -Forsch./Drug. Res. 28 (I), 114 (1978). Nevýhodou v tomto procese je použitie veľmi drahých chirálnych pomocných reagencií kyseliny dibenzoylvínnej. Túto zlúčeninu je možné v racemátovom štiepení použiť znova len s veľkými problémami, pretože sa počas alkalického spracovania diastereomémych solí dibenzoylových skupín čiastočne odštiepuje. Navyše sú na izoláciu enantiomérov tramadolu potrebné optické antipódy kyseliny dibenzoylvínnej: na získanie (+)-enantioméru tramadolu sa musi zrážať kyselinou (-)-O,O-dibenzoyl-L•vínnou: na získanie (-)-enantioméru tramadolu sa musi zrážať kyselinou (+)-O,O-dibenzoyl-D-vínnou.
Úloha, ktorá bola na začiatku vynálezu, preto spočívala vo vývoji spôsobu racemátového štiepenia tramadolu, ktorým by bolo možné získať enantioméry tramadolu s konštantné vysokými výťažkami a vysokou čistotou enantiomérov pri vylúčení známych nevýhod spojených s použitím kyseliny dibenzoylvínnej.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa v súčasnosti zistilo, že s použitím cenovo priaznivej L-(+)-kyseliny vínnej sú splnené vysoké požiadavky na vyvíjaný proces.
Tomu zodpovedá ako predmet vynálezu spôsob výroby racemátového štiepenia tramadolu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z tramadolovej bázy a následným prevedením na inú soľ ako vínnu (t. j. tartrát).
Na spôsobu podľa vynálezu je obzvlášť vhodný ako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Tento sa vo vodnom roztoku za prídavku alkalických hydroxidov, výhodne hydroxidu sodného a extrakciou organickým rozpúšťadlom, napríklad dichlórmetánom a/alebo dietyléterom, prevedie na racemický tramadol. Následne sa získaná báza zmieša s kyselinou L-(+)-vínnou, výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, obzvlášť výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu o CrC5. Tvoriaci sa tartrát (-)-enantiomérov tramadolu sa oddelí od vytvoreného tartrátu (+)-enantiomérov tramadolu obzvlášť kryštalizáciou a následne sa v prípade potreby izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a prevedením na nejakú tramadolovú soľ odlišnú od tartrátu, výhodne na hydrochlorid.
(+)-Enantiomér tramadolu rozpustný v materskom lúhu vo forme tartrátovej soli sa izoluje uvoľnením tramadolovej bázy za uvedených podmienok a následným prevedením na nejakú tramadolovú soľ odlišnú od tartrátu, obzvlášť na hydrochlorid tramadolu.
Premena tramadolovej bázy na hydrochlorid sa môže vykonávať koncentrovanou kyselinou soľnou alebo plynným chlorovodíkom v organickom rozpúšťadle, napríklad acetóne, dioxáne, dietyléteri a/alebo diizopropyléteri, alebo v zmesi trimetylchlórsilán/voda v rozpúšťadle, napríklad 2-butanóne.
Spôsob podľa vynálezu je možné vykonávať s priaznivými nákladmi a s ohľadom na životné prostredie. V porovnaní s racemátovým štiepením pomocou kyseliny dibenzoylvínnej sa vyznačuje spôsob podľa vynálezu tým, že na racemátové štiepenie je potrebná iba jedna enantioméma forma kyseliny vínnej, totiž cenovo priaznivá kyselina L-(+)-vínna. Pomocou kyseliny L-(+)-vínnej sa môžu enantioméry získať vo viac ako 85 % výťažku, vzťahujúc na použitý racemát, a s čistotou viac ako 98 %. Navyše má kyselina L-(+)-vínna v porovnaní s kyselinou dibenzoylvínnou nižšiu hmotnosť podľa vzorca o faktor
2,4, čo má za následok, že sú značne redukované odpadové produkty. Ďalej sa môžu materské lúhy po uvoľnení tramadolovej bázy vrátiť do procesu racemátového štiepenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (-)-(1 S, 2S)-2-Dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid (-1)
1. Stupeň: Uvoľnenie racemickej bázy kg (10 mól) (lRS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (1) sa suspenduje v 4 800 ml vody a pridá sa 1,6 kg rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 300 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 7 000 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 2 000 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 2 630 g (99 % teórie) (1 R,2RS)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
2. stupeň: Zrážanie kyselinou L-(+)-vínnou
630 g (10 mól) bázy z prvého stupňa sa rozpustí v 2 400 ml etanolu a pridá sa roztok pozostávajúci z 1 500 g (10 mól) kyseliny L-(+)-vínnej a 11 200 ml etanolu. Ku kryštalizácii sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnuté kryštály sa odsajú a premyjú 6 400 ml etanolu s teplotou 4 °C. Po vysušení kryštalizátu pri teplote miestnosti vo vákuu 6 kPa sa získa 2 050 g (49 %, vzťahujúc na celkové
SK 281612 Β6 množstvo použitej racemickej bázy) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu s teplotou topenia 173 - 175 °C (hodnota otáčavosti [a]D RT = -12,2 (c = 1,01; metanol).
3. stupeň: Uvoľnenie bázy so soľou kyseliny L-(+)-vínnej
050 g(4,95 mól) (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxy-fenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu zo stupňa 2 sa rozpustí v 4 000 ml vody a zmieša sa s 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 - 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2 500 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 280 g (99 % teórie) (1 S,2S)-2-dimetylaminometyl-1 -(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.
4. stupeň: Prevedenie (lS,2S)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (-1)
280 g (4,86 mól) bázy získanej zo stupňa 3 sa rozpustí v 161 2-butanónu a za miešania sa pridá 88 ml (4,9 mól) vody a 621 ml (532 g, 4,9 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť 24 hodín pri teplote 4 °C. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu s teplotou 4 °C a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu 6 kPa až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 390 g (95 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 3, a 92 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu zo stupňa 1 hydrochloridu (-1) ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia: 172 - 173 °C Hodnota otáčavosti: [a]D RT = -29,6 (c = 1,00, metanol).
miestnosti a potom sa nechá pri tejto teplote stáť 24 hodín. Vypadnutá pevná látka sa odsaje, premyje 5 000 ml 2-butanónu a vysuší sa pri teplote 90 °C vo vákuu (6 kPa) až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1 350 g (88 % teórie vzťahujúc na použitú bázu zo stupňa 1, a 89 %, vzťahujúc na podiel enantiomérov použitého racemátu z príkladu 1, stupňa 1 hydrochloridu (+1) ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia: 171 -172 °C
Hodnota otáčavosti: [a]D RT= +29,6 (c = 1,00, metanol).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob racemátového štiepenia tramadolu, vyznačujúci sa tým, že sa racemická soľ tramadolu prevedie na bázu, kyselinou L-(+)-vínnou sa zrážaním oddelia (-)-enantioméry tramadolu a z materského lúhu po vyzrážaní kyselinou vínnou sa izoluje (+)-enantiomér tramadolu uvoľnením z bázy a následným prevedením na inú soľ ako tartrát.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije racemický hydrochlorid tramadolu.
- 3. Spôsob podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije kyselina L-(+)-vínna v prítomnosti organického rozpúšťadla, výhodne v prítomnosti alifatického alkoholu s C,-C5.
- 4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa (-)-enantioméry tramadolu oddelia kryštalizáciou.
- 5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým,žesa(-)a(+) enantioméry tramadolu izolujú ako hydrochlorid.Príklad 2 (+)-(lR,2R)-2-DimetylaminometyI-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (+1)Koniec dokumentu1. stupeň: Uvoľnenie bázy z materských lúhov po zrážaní kyselinou L-(+)-vínnouEtanolické materské lúhy a premývacie fázy zo zrážania kyselinou L-(+)-vínnou (príklad 1, 2. stupeň) sa spoja. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa zvyšok (2 080 g) rozpustí v 2 500 ml vody a pridá sa 900 g rozdrveného ľadu. Za miešania sa prikvapká 1 000 ml 36 38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následne sa extrahuje pomocou 2 700 ml dichlórmetánu a po oddelení fáz ďalšími 700 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom sodným. Po destilačnom oddelení rozpúšťadla sa získa 1 340 g (99 % teória) (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu ako sirupu.2. stupeň: Prevedenie (lR,2R)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)1 340 g (5,09 mól) bázy získanej zo stupňa 1 sa rozpustí v 17,5 1 2-butanónu a za miešania sa pridá 105 ml (5,8 mól) vody a 670 ml (573 g, 5,3 mól) trimetylchlórsilánu. Ku kryštalizácii sa mieša 3 hodiny pri teplote
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19601745A DE19601745C1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6897A3 SK6897A3 (en) | 1997-08-06 |
SK281612B6 true SK281612B6 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=7783112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK68-97A SK281612B6 (sk) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Spôsob racemátového štiepenia tramadolu |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5723668A (sk) |
EP (1) | EP0787715B1 (sk) |
JP (1) | JPH09216858A (sk) |
KR (1) | KR100505527B1 (sk) |
CN (1) | CN1131203C (sk) |
AR (1) | AR005391A1 (sk) |
AT (1) | ATE189205T1 (sk) |
AU (1) | AU711750B2 (sk) |
BR (1) | BR9700094A (sk) |
CA (1) | CA2195370C (sk) |
CO (1) | CO4520185A1 (sk) |
CZ (1) | CZ291775B6 (sk) |
DE (2) | DE19601745C1 (sk) |
DK (1) | DK0787715T3 (sk) |
ES (1) | ES2145373T3 (sk) |
GR (1) | GR3032489T3 (sk) |
HU (1) | HU223067B1 (sk) |
IL (1) | IL120028A (sk) |
IN (1) | IN182218B (sk) |
MY (1) | MY116583A (sk) |
NO (1) | NO306059B1 (sk) |
NZ (1) | NZ299999A (sk) |
PE (1) | PE29898A1 (sk) |
PL (1) | PL187403B1 (sk) |
PT (1) | PT787715E (sk) |
RU (1) | RU2192407C2 (sk) |
SI (1) | SI0787715T1 (sk) |
SK (1) | SK281612B6 (sk) |
UA (1) | UA45343C2 (sk) |
UY (1) | UY24439A1 (sk) |
ZA (1) | ZA97369B (sk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2130079B1 (es) | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
EP0996613B1 (en) * | 1997-07-15 | 2002-10-30 | Russinsky Limited | Pure cis-tramadol hydrochloride production |
DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
GB9826540D0 (en) | 1998-12-02 | 1999-01-27 | Darwin Discovery Ltd | Process |
KR100342919B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-07-04 | 박노중 | 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법 |
BR0114395A (pt) * | 2000-10-03 | 2005-08-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Composição farmacêutica para administração por suprimento via oral |
DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
PT1397126E (pt) * | 2001-03-16 | 2006-10-31 | Dmi Biosciences Inc | Utilizacao de tramadol para retardar a ejaculacao |
US6649783B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
WO2003048113A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
CN102718748B (zh) | 2005-01-26 | 2016-06-22 | 阿勒根公司 | 具有镇痛活性和/或免疫刺激物活性的化合物 |
EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
ES2384481T3 (es) * | 2007-02-12 | 2012-07-05 | Dmi Biosciences, Inc. | Tratamiento de la eyaculación precoz y la disfunción eréctil co-morbidas |
CN101674728A (zh) | 2007-02-12 | 2010-03-17 | Dmi生物科学公司 | 降低曲马多的副作用 |
DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
KR102136004B1 (ko) | 2018-06-18 | 2020-07-22 | (주)센텍코리아 | 감지부의 잔존 수명을 추정할 수 있는 음주측정기 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2528267A (en) * | 1950-10-31 | Eobeet j | ||
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
IL50080A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-25 | Beecham Group Ltd | 4-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-7-one-2-car boxylic acid derivatives and their preparation |
JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601745A patent/DE19601745C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 MY MYPI96004865A patent/MY116583A/en unknown
- 1996-12-18 PE PE1996000930A patent/PE29898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 DE DE59604295T patent/DE59604295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 PT PT96120726T patent/PT787715E/pt unknown
- 1996-12-21 AT AT96120726T patent/ATE189205T1/de active
- 1996-12-21 SI SI9630150T patent/SI0787715T1/xx unknown
- 1996-12-21 ES ES96120726T patent/ES2145373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DK DK96120726T patent/DK0787715T3/da active
- 1996-12-21 EP EP96120726A patent/EP0787715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299999A patent/NZ299999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068520A patent/CO4520185A1/es unknown
- 1996-12-31 US US08/775,396 patent/US5723668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100069A patent/AR005391A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN45CA1997 patent/IN182218B/en unknown
- 1997-01-10 UY UY24439A patent/UY24439A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 BR BR9700094A patent/BR9700094A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 HU HU9700141A patent/HU223067B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 ZA ZA9700369A patent/ZA97369B/xx unknown
- 1997-01-17 UA UA97010175A patent/UA45343C2/uk unknown
- 1997-01-17 IL IL12002897A patent/IL120028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 RU RU97100948/04A patent/RU2192407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 PL PL97318003A patent/PL187403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102069A patent/CN1131203C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 CA CA002195370A patent/CA2195370C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 SK SK68-97A patent/SK281612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR1019970001203A patent/KR100505527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 NO NO970211A patent/NO306059B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP9006903A patent/JPH09216858A/ja active Pending
- 1997-01-17 AU AU12232/97A patent/AU711750B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 CZ CZ1997156A patent/CZ291775B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-27 GR GR20000400183T patent/GR3032489T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK281612B6 (sk) | Spôsob racemátového štiepenia tramadolu | |
US5728885A (en) | Method of preparing the enantiomers of O-dimethyltramadol | |
EP0763010B1 (en) | Enantioselective preparation of optically pure albuterol | |
EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
CA2560899A1 (en) | Process for the preparation of atomoxetine hydrochloride | |
AU2002330774B9 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
US6323368B1 (en) | Process | |
EP2606030B1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
JP2008516002A (ja) | 塩酸アトモキセチンの調製方法 | |
US20030232886A1 (en) | Process for producing optically active 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof | |
EP2168943B1 (en) | Method for producing optically active trans-2-aminocyclohexanol and intermediate of optically active trans-2-aminocyclohexanol | |
EP1785412A1 (en) | Tramadol recovery process | |
CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
MXPA97000483A (en) | Procedure for the optic resolution of ramatic blend mixtures | |
MXPA01005466A (en) | Process for the resolution of tramadol | |
MXPA97000523A (en) | Procedure for the preparation of enantiomerosde o-demetiltrama |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140117 |