SK280172B6

SK280172B6 - Salicyloylkarnitín a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK280172B6
Application number: SK413-92A
Authority: SK
Inventors: Thomas Meul; Jacques Deshusses
Original assignee: Lonza A. G.
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1992-02-12
Publication date: 1999-09-10
Also published as: CZ41392A3; SK41392A3; CZ285103B6

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka betaínu kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej v racemickej a opticky aktívnej forme, jeho farmaceutický prijateľných solí a spôsobu jeho výroby. Betaín kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej je ako ester kyseliny salicylovej s karnitínom (salicyloylkamitín) derivát kyseliny salicylovej s veľmi sľubnými terapeutickými vlastnosťami.

Doterajší stav techniky

Kyselina salicylová vo forme svojho acetylderivátu sa používa ako analgetikum v širokom rozsahu. Pôvodne sa tento acetylderivát (známy okrem iného ako Aspirín® vyvinul na zníženie rušivých vedľajších účinkov už predtým známej kyseliny salicylovej. I napriek tomu má tento derivát niektoré vlastnosti, ktoré obmedzujú jeho použitie. K týmto nepriaznivým vlastnostiam patrí predovšetkým jeho malá rozpustnosť vo vode, zvlášť v kyslom prostredí, teda napríklad v žalúdočnej šťave. Malá rozpustnosť môže pri orálnom podaní vodných roztokov spôsobiť vyzrážanie účinnej látky v žalúdku. Tento efekt je nežiaduci nielen u ľudí s citlivou alebo poškodenou sliznicou žalúdka, pretože môže u týchto osôb spôsobiť vážne vedľajšie účinky. Celkom všeobecne však malá rozpustnosť spomaľuje resorpciu a tým tiež zahájenie analgetického účinku. Navyše je možné kyselinu acetylsalicylovú aplikovať len orálne, nie však parenterálne teda napríklad intravenózne alebo intraperitoneálne, alebo miestne. Práve z dôvodu rýchleho začiatku pôsobenia a/alebo citlivého pôsobenia na gastrointestinálny trakt by bola parenterálna aplikácia často potrebná.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu je teda dať k dispozícii derivát kyseliny salicylovej, ktorý je dobre rozpustný vo vode i v kyslej oblasti, ľahko sa resorbuje, má čo možno najmenšiu toxicitu a môže sa aplikovať tak orálne, ako aj parenterálne alebo miestne. Vo všetkých formách aplikácie by tento derivát mal rýchle analgeticky účinkovať.

Táto úloha sa rieši podľa vynálezu zameraného na betaín kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamoniojmaslovej. Zlúčenina má asymetrický atóm uhlíka, a môže sa preto vyskytovať v dvoch zrkadlových opticky aktívnych formách a ako racemická zmes. Výhodný je pritom enantiomér s (R)-konfiguráciou, ktorý sa odvodzuje od prírodného L-kamitínu. Priaznivé fyzikálno-chemické vlastnosti, ako sú vysoká rozpustnosť vo vode a vhodná hodnota pH roztoku, sa taktiež dosiahnu s (S)-enantiomérom a s racemáton. L-kamitin je predsa známy ako prenášač acylových skupín pri látkovej premene tukov. Aktívne ho prijíma väčšina orgánov tela pomocou vysokoafínných transportných systémov. Taktiež ho prijímajú bunkové organely (mitochondrie atď.) pomocou antiport-transportéra.

Predpokladá sa, že taktiež salicyloyl-L-kamitín sa dostáva do buniek a organel pomocou týchto transportných systémov a tým sa začiatok účinku ešte urýchľuje. Acyl-L-karnitíny sa ďalej štiepia bunkovými enzýmami, takže je možné počítať s rýchlym uvoľnením zvyšku salicylátu.

Pokusy na krysách už ukázali extrémne malú akútnu toxicitu salicyloyl-L-kamitínu. Dávky až 1000 mg/kg telesnej váhy podávané orálne sa znášajú bez ťažkostí a pri in travenóznom a intraperitoneálnom podávaní terapeutických dávok sa nepozorujú žiadne škodlivé vedľajšie účinky.

V prvej štúdii sa porovnával analgetický účinok salicyloyl-L-kamitínu s aspirínom po orálnej, intraperitoneálnej a intravenóznej aplikácii krysám. Pri orálnej aplikácii ukázal salicyloyl-L-kamitín oproti kyseline acetylsalicylovej účinok oneskorený o 1,5 hodiny, pri intraperitoneálnej a intravenóznej aplikácii sa dostavil zreteľný analgetický účinok už po 10 až 15 min.

Do rozsahu vynálezu samozrejme taktiež patrí tvorba solí salicyloylkamitínu s farmaceutický prijateľnými kyselinami a použitie zlúčenín v tejto forme.

Podľa vynálezu sa salicyloylkamitín vyrába tak, že sa kamitínhydrohalogenid, výhodne hydrochlorid, najprv premení na ester pomocou 2-metoxybenzoylhalogenidu (o-anisoylhalogenidu), výhodne pomocou chloridu kyseliny, na zodpovedajúci hydrohalogenid betaínu kyseliny 3-(2-metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej (hydrohalogenid o-anisoylkanitínu).

Ako rozpúšťadlo sa účelne používa poláme protické rozpúšťadlo, ktoré je inertné proti chlorovodíku. Výhodne sa používajú nízke alifatické karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina mravčia, obzvlášť výhodná je kyselina trichlóroctová. Reakčná teplota v tomto rozpúšťadle je výhodne 50 až 90 °C, reakčný čas 1 až 4 hodiny.

Pomocou nadväzujúceho spracovania s prebytkom bromovodíka v ľadovej kyseline octovej sa premení metoxyskupina na hydroxyskupinu. Reakcia s bromovodíkom sa účelne uskutočňuje pri 20 až 80 °C. Prebytkom bromovodíka sa pritom získa výsledná zlúčenina vo forme hydrobromidu, ktotý je možné izolovať v kryštalickej forme. Na použitie na farmaceutické účely sa hydrobromid účelne mení pomocou zásady na voľný betaín. Z dôvodov rozpustnosti sa toto výhodne uskutočňuje so slabo zásaditým meničom aniónov na báze živice. Pri rovnako možnom použití voľnej zásady by totiž vznikla soľ, ktorá by mala podobnú rozpustnosť ako betaín a bola by tým ťažko oddeliteľná Slabo zásaditý anex, ktorý ako funkčnú skupinu nesie primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, je ďalej výhodný preto, že ani nehydrolyzuje esterovú skupinu produktu, a ani neviaže tento produkt pomocou slabo kyslej fenolovej ťunkcie.

Opísaný postup je samozrejme vhodný rovnako na prípravu racemického ako aj opticky aktívneho salicyloylkarnitínu podľa východiskového materiálu.

Do rozsahu postupu podľa vynálezu patrí tiež premena betaínu po pridaní farmaceutický prijateľnej kyseliny na zodpovedajúcu soľ.

Nasledujúce príklady ilustrujú uskutočnenie spôsobu výroby podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid betaínu kyseliny (R)-(-)-3-(metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej (o-anisoyl-L-kamitínhydrochlorid)

61,8 g L-kamitínhydrochloridu sa rozpustí v 152,0 g kyseliny trichlórcctovej pri 80 °C. Počas 30 min. sa prikvapká 80,0 g 2-metoxybenzoylchloridu pri 80 °C. Reakčná zmes sa pri rovnakej teplote mieša ešte 90 min., ochladí sa na 30 °C a za miešania sa zmieša s 500 ml dietyletéru a 200 ml etylacetátu. Zmes sa 30 min. zohrieva na teplotu spätného toku, pričom vykryštalizuje produkt. Surový produkt sa sfiltruje a vysuší (výťažok surového produktu:

SK 280172 Β6

112,6 g), potom sa susupenduje v 200 ml izopropanolu pri 80 °C, filtruje sa a dvakrát sa premyje na filtri vždy s 50 ml izopropanolu.

Výťažok: 75,7 g (73,0 %) bezfarebných kryštálov teplota topenia: 186- 190 °C [a]_D ²⁰= -28,8 °C (c = 1, H₂O).

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHZ) δ = 7,02 - 7,75 (m, 4H),

5,67 - 5,75 (m, 1H),

3,78 - 4,02 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),

3,22 (s, 9H),

2,80 - 2,90 (m, 2H),

Príklad 2

Hydrobromid betaínu kyseliny (R)-(-)-3-(hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej (salicyloyl-L-kamitínhydrobromid)

24,0 g o-anisoyl-L-kamitínhydrochloridu (pripraveného podľa príkladu 1) sa rozpustí v 200 ml 30 %-ného roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej a mieša sa 6 hod. pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vákuovo odparuje a odparok sa suspenduje v 200 ml dietyléteru a filtruje sa. Kryštalický surový produkt sa dvakrát prekryštalizuje vždy zo 110 ml teplého izopropanolu.

Výťažok: 14,0 g (50,2 %) bezfarebných kryštálov Teplota topenia: 173 - 175 °C [a]_D ²⁰ = -27,2 °C (c= 1,H₂O).

Príklad 3

Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamoniojmaslovej (salicyloyl-L-kamitín)

13,0 g hydrobromidu salicyloyl-L-kamitínu (pripraveného podľa príkladu 2) sa rozpustí v 130 ml vody. Roztok sa filtruje stĺpom naplneným 58 g slabo bázického anexu (Amberlit® IRA-93) a zahustí sa vo vákuu. Pridaním 60 ml acetónu sa produkt vyzráža. Kryštalický produkt sa odfiltruje a suší vo vákuu pri 40 °C.

Výťažok: 10,0 g (kvantitatívne) bezfarebných kryštálov Teplota topenia: 120 - 122 °C.

[a]_D ²⁰ = -25,0 °C (c= 1,H₂O)

Element, analýza: vypočítané:C 59,5 H 6,9 N 4,9 Bť Cľ nájdené: C 59,8 H 6,8 A 5,0 Br < 0,1

CKO,1

Test žalúdočnej znášanlivosti na krysách (Ulcer index)

Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej (salicyloyl-L-kamitín = SC) sa testuje na krysích samčekoch v porovnaní s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Pri tomto teste sa postupuje podľa metódy Okabe a spol., Japan. J. Pharmacol. 1974, 24, 363 a ďalšie, pri ktorej sa indukujú zmeny žalúdočnej sliznice.

Testované látky sa podávajú testovaným krysám p. o. v 1 % suspenzii karboxyrnetylcelulózv (1 % CMC). Zmeny žalúdočnej sliznice s merajú pomocou Ulcer Indexu podľa Chaumontet a spol., Arzneimittelforschung 1978, 28 (II), zošit 11,2119-2121.

Tabuľka 1

Látka	Ulcer index (U. I.)	Počet krýs
porovn. 1 % CMC 1 ml/250 g	63.00	10
porovn. ASA 200 mg.kg'¹	300.00	20
vynález SC 200 mg.kg’¹	144.00	10
vynález SC 500 mg.kg’¹	200.00	10
vynález SC 1000 ing.kg’¹	200.00	10

CMC = karboxymetylcelulóza ASA = kyselina acetylsalicylová SC = salicyloyl-L-kamitín porovn. = porovnanie

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Betaín kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej vzorca (I) a jeho farmaceutické prijateľné soli.

2. Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej vzorca (II) ch₃ a jeho farmaceutický prijateľné soli ako zlúčeniny podľa patentového nároku 1.

3. Betaín kyseliny (S)-(+)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej vzorca (III) a jeho farmaceutický prijateľné soli ako zlúčeniny podľa patentového nároku 1.

4. Betaín kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako terapeuticky účinná látka.

5. Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako terapeuticky účinná látka.

6. Betaín kyseliny (S)-(+)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako terapeuticky účinná látka.

7. Betaín kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako analgetikum šetriace žalúdočnú sliznicu.

8. Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako analgetikum šetriace žalúdočnú sliznicu.

SK 280172 Β6

9. Betaín kyseliny (S)-(+)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli na použitie ako analgetikum šetriace žalúdočnú sliznicu.

10. Betaín kyseliny 3-(2-metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamoniojmaslovej a jeho soli ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa nároku 1.

11. Betaín kyseliny (R)-(-)-3-(2-metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa nároku 1.

12. Betaín kyseliny (S)-(+)-3-(2-metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a jeho soli ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa nároku 1.

13. Spôsob výroby betaínu kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni esterifikuje hydrohalogenid betaínu kyseliny 3-hydroxy-4-(trimetylamonio)maslovej s 2-metoxybenzoylhalogenidom za vzniku hydrohalogenidu betaínu kyseliny 3-(2-metoxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej, ktorý sa demetyluje s bromovodíkom v kyseline octovej za vzniku hydrobromidu betaínu kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimetylamonio)maslovej a deprotonizuje sa so zásadou na betaín.

14. Spôsob podľa patentového nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako hydrohalogenid betaínu kyseliny 3-hydroxy-4-(trimetylamonio)maslovej použije hydrochlorid.

15. Spôsob podľa patentového nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že sa ako 2-metoxybenzoylhalogenid použije chlorid kyseliny.

16. Spôsob podľa jedného z patentových nárokov 13 až

15, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásada použije slabo zásaditý menič aniónov.

17. Spôsob podľa jedného z patentových nárokov 13 až

16, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije hydrohalogenid betaínu kyseliny (R)-2-hydroxy-4-(trimetylamonio)maslovej, hydrohalogenid L-kamitínu.