SK279576B6

SK279576B6 - Ciclosporinu

Info

Publication number: SK279576B6
Application number: SK785-92A
Authority: SK
Inventors: John Morley; Andreas Rummelt; Martin List
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-03-18
Filing date: 1992-03-16
Publication date: 1999-01-11
Also published as: FR2674249A1; SA92120536B1; EP0504760A1; HU9200735D0; JPH0585940A; TW215901B; AU1294092A; DE4208258A1; GB9105705D0; HU208492B; LU88087A1; CS78592A3; RU2098122C1; IL101244A; AT404553B; IT1255040B; DK0504760T3; DE4208258B4; IE920839A1; ES2093130T3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície na pulmonálne podanie a použitia kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III.

Doterajší stav techniky

Ciclosporin, ktorý je tiež známy ako cyklosporín A, je farmaceutický účinnou látkou so vzorcom p MeBmt-ocAbu-Sar-MeLeu-Va]-MeLeu-Ala4O)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVaI-j.

Ciclosporin je známy a komerčne dostupný pod označením Sandimmun alebo Sandimmune.

V pevnom stave Ciclosporin existuje tak v amorfnej, ako aj v kryštalickej forme. Kryštalická forma Ciclosporinu má niekoľko modifikácií. Vynález sa týka kry štalickej formy Ciclosporinu označenej ako „CY-Α/Χ-ΙΠ“. Týmto označením „CY-Α/Χ-ΙΙΓ sa v opisnej časti a pripojených patentových nárokoch špecifikuje Ciclosporin v nesolvátovej rombickej (p2,2₁2₁) kryštalickej forme.

CY-A/X-III je opísaný a nárokovaný spoločne so spôsobmi jeho výroby v patentovom dokumente GB 2 211 848 (A) (prihláška č. 88 295563, dátum podania: 19.12.88, dátum zverejnenia: 12.07.89) a v ekvivalentných patentových prihláškach takmer po celom svete, napríklad tiež v novozélandskej patentovej prihláške č. 227384.

V uvedenom britskom patentovom dokumente sa uvádza, že kryštalická mriežka CY-A/X-III má nasledujúce rozmery: a = 1,27 nm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm. Objem na asymetrickú jednotku je 1,804 nm³. CY-A/X-III má nasledujúce rôntgenové difrakčné charakteristiky (prášok), stanovené napríklad s použitím kamery Guinier-DeWolff II, žiarenie CuK alfa, vlnová dĺžka = 0,1542 nm:

Línia č.	d (nm)	Intenzita
1.	1,20	M
2.	1,04	VS
3.	0,96	S
4.	0,87	S
5.	0,79	M
6.	0,77	S
7.	0,67	M
8.	0,60	M
9.	0,583	S
10.	0,53	M
11.	0,52	M
12.	0,492	S
13.	0,488	S
14.	0,458	M
15.	0,448	M
16.	0,40	M
17.	0,359	M
18.	0,338	M

VS = veľmi silná

S = silná

M = stredná

CY-A/X-III má teplotu topenia asi 180 až 195 °C.

Z údajov uvedených v spomínanom britskom patentovom dokumente vyplýva, že Ciclosporin sa používa alebo bol navrhnutý na klinické použitie ako imunosupresívne činidlo na liečenie príjemcov orgánových transplantátov a na liečenie širokého spektra autoimunitných ochorení. Ďalšie výskumy stanovili jeho potenciálnu použiteľnosť ako antiparazitného činidla, ako aj možnosť jeho použitia pri potla čení nádorovej rezistencie proti chemoterapeutickým, napríklad cytostatickým činidlám a pri aktivácii rastu vlasov.

Neskôr sa tiež zistilo, že Ciclosporin je účinný pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Boli navrhnuté a teraz už aj opísané v odbornej literatúre (pozri napr. Czczecklik a kol., Allergy, 46 Art.072 (1991) a Alexander a kol., Lancet 339 (8.1.1992) str. 324 a ďalšie tu uvedené odkazy) klinické testy zahrnujúce perorálne podanie Ciclosporinu astmatikom, napríklad astmatikom rezistentným proti steroidnej astmatickej terapii alebo dependentným na túto terapiu.

V odbornej literatúre sa tiež objavili správy opisujúce podanie Ciclosporinu pulmonálnou cestou a to najmä na transplantačných pľúcnych modeloch pokusných zvierat: pozri napríklad Dowling a kol., Surgery (St. Louis) 108 (2), 198-205 (190); Zenati a kol., J.Heart Transplant 9, (1), 64 (1990); Muggerburg a kol., Am. Rev. Resp. Dis., 139 (4/Pt 2), A 267 (1989); a Burckart a kol., J. Clin. Pharmacol., 29, (9), 860 (1989). Tiež je opísané (pozri napríklad Boubeckeur a kol., Eur. J. Pharmacol., 183 (4), 1187-1188 (1990) potlačenie eozinofilnej infiltrácie dýchacích ciest po pulmonálnom podaní mikronizovaného Ciclosporinu na experimentálnej zvieracej modelovej astme.

V súlade s obsahom zmieneného britského patentového dokumentu 2 211 848 bol CY-A/X-III navrhnutý ako účinná látka v galenických formuláciách obsahujúcich Ciclosporin. Doteraz navrhnuté špecifické formulácie zahrnujú topické formy na dermálnu alebo oftalmickú aplikáciu a injikovateľné formy na infúziu, intralezioálnu injekciu (napríklad pri liečení psoriázy) a vnútrokíbovú injekciu (napríklad pri liečení zápalových/autoimunitných ochorení kĺbov, napríklad pri liečení reumatoidnej artritídy). Taktiež boli navrhnuté galenické formulácie na enterálne podanie.

Podstata vynálezu

Vynález je založený na zistení, že CY-A/X-III má neočakávanú a prekvapujúcu účinnosť v prípade, že je podaný pulmonálnou cestou.

Ako už bolo uvedené, je perorálne podanie Ciclosporinu na liečenie dýchacích ciest, napríklad astmy, známe.

Pri liečení pulmonálnych ochorení, napríklad astmy, má však perorálne podanie Ciclosporinu zjavné nevýhody. Ciclosporin je silným imunosupresívnym činidlom a sám osebe môže spôsobiť po systémovej resorpcii všeobecné zníženie telesnej imunitnej odozvy. Tento účinok je však jednoznačne nežiaduci u pacientov, napríklad u astmatikov, ktorých stav sa môže takto následne zhoršiť, napríklad infekciou pulmonálneho traktu. Okrem toho perorálne podanie Ciclosporinu prináša so sebou známe riziko nežiaduceho vedľajšieho systémového účinku, ktoiým je napríklad renálna dysfonkcia, ku ktorej dochádza po dlhodobom podávaní Ciclosporinu.

Na elimináciu tohto nedostatku je teda žiaduce nájsť prostriedok na lokálne podanie Ciclosporinu do dýchacích ciest a pľúc, ktorého použitím by pokiaľ je to možné nedošlo k systémovej resorpcii Ciclosporinu. Lokálne podanie Ciclosporinu do dýchacích ciest a pľúc je tiež spojené s mnohými problémami.

Ciclosporin je predovšetkým vysoko hydrofóbnou látkou a nosičové médiá na jeho galenickú formuláciu, akými sú napríklad rastlinné oleje a podobné materiály, sú nevhodné na použitie v inhalovanej forme. Ďalej možno uviesť problém, ktoiý je vlastný pulmonálnoinhalačnému systému uvoľňovania účinnej látky a ktorý spočíva v tom, že prevažné množstvo podanej účinnej látky sa vôbec ne2 dostane do dýchacích ciest a pľúc, ale zostane v ústnej dutine alebo na membránovom povrchu hltana, odkiaľ je následne prehltnuté do žalúdka. Najmä u pacientov so zníženou funkciou pľúc, napríklad u astmatikov je tento problém akútny. Testy ukázali, že v prípade, keď sa suchá účinná látka podá takémuto pacientovi inhalačné, potom väčší podiel podanej účinnej látky, a to až 80 % alebo ešte viac, sa v skutočnosti dostane do gastrointestinálneho traktu. V dôsledku toho i v tomto prípade zostáva zachované riziko pravidelnej systémovej resorpcic Ciclosporinu a z toho prameniacich už spomenutých vedľajších nežiaducich účinkov. Nakoniec je tu problém nájdenia samotnej galenickej formy obsahujúcej Ciclosporin, ktorá by bola účinná pri liečení uvedených ochorení v dýchacích cestách a pľúcach, t. j. ktorá by bola účinná na predpokladanom mieste uvoľňovania účinnej látky.

V rámci vynálezu sa teraz s prekvapením zistilo, že CY-A/X-III poskytuje prostriedok na lokálne uvoľňovanie Ciclosporinu do dýchacích ciest a pľúc, ktorý nemá uvedené nevýhody, a ktorý je pri takomto použití obzvlášť účinný. .

Špecificky CY-A/X-III poskytuje Ciclosporin vo forme inherentne adaptovanej alebo adaptovateľnej na pulmonálne podanie, ktorá je vysoko účinná pri liečení ochorení alebo iných nežiaducich stavov pľúc alebo dýchacích ciest a to tak v zmysle sily účinku, ako i času trvania účinku. Špecificky CY-A/X-III poskytuje formu Ciclosporinu neočakávane vhodnejšiu na pulmonálne podanie a distribúciu na povrchu pľúc. Ešte prekvapivejšie sa zistilo, že použitie CY-A/X-III na pulmonálne podanie obmedzuje riziko systémovej resorpcie Ciclosporinu a teda i riziko nežiaducich vedľajších účinkov, akým je napríklad riziko inak nevyhnutného systémového uvoľňovania Ciclosporinu, napríklad po jeho prehltnutí, ku ktorému dochádza pri použití Ciclosporinu v inej forme.

Pulmonálne podanie CY-A/X-III, ako i liečenie ochorení alebo nežiaducich stavov dýchacích ciest, alebo pľúc pulmonálnym podaním CY-A/X-III je nové. Predmetom vynálezu je teda farmaceutická kompozícia na pulmonálne podanie, ktorej podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahuje kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III s rozmermi kryštalickej mriežky a = 1,27 nm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm a objemom na symetrickú jednotku 1,804 nm³.

Predmetom vynálezu je tiež použitie kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III s rozmermi kryštalickej mriežky a = 1,27 nm, A/X-III s rozmermi kryštalickej mriežky a = 1,27 mm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm a objemom na symetrickú jednotku 1,804 nm³.

Predmetom vynálezu je tiež použitie kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III s rozmermi kryštalickej mriežky a = 1,27 nm, b = 1,57 nm, c= 3,63 nm a objemom na asymetrickú jednotku 1,804 nm³ pri príprave liečiva na pulmonálne podanie.

Vynález zahrnuje pulmonálne podanie CY-A/X-III, t. j. podanie CY-A/X-III pulmonálnou cestou, napríklad inhaláciou. CY-A/X-III je takto uvoľňovaný do dýchacích ciest a pľúc na topické podanie do dýchacích ciest a pľúc.

Vynález poskytuje prostriedok na realizáciu Ciclosporinovej terapie dýchacích ciest a pľúc. Vynález sa môže použiť pri liečení ľubovoľného pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, napríklad pre ktorého je takéto liečenie vhodné alebo pre ktorého je indikované. Vynález sa môže použiť pri liečení ľubovoľného ochorenia alebo nežiaduceho stavu, ktoré, prípadne ktorý je citlivý na Ciclosporinovú terapiu alebo pre ktoré, prípadne pre ktorý je Ciclosporinová terapia vhodná alebo indikovaná, vrátane parazitných a/alebo mykózových ochorení, akým je napríklad kokci diomykóza, alebo na potlačenie nádorovej rezistencie proti chemoterapeutickým činidlám.

Vynález sa hlavne môže použiť pri liečení ochorení alebo nežiaducich stavov dýchacích ciest alebo pľúc, vyžadujúcich imunosupresívnu alebo protizápalovú terapiu, napríklad pri liečení autoimunitných alebo zápalových ochorení pľúc, najmä zápalových ochorení pľúc zahrnujúcich autoimunitnú zložku ako súčasť ich etiológie. Ako príklady takýchto ochorení možno uviesť sarkoidózu a intersticiálnu fibrózu pľúc. Spôsob podľa vynálezu sa môže takisto použiť na udržanie pľúcneho transplantátu u pacientov, u ktorých bola uskutočnená pľúcna alebo srdcovopľúcna transplantácia. Najviac je však vynález použiteľný na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest a ochorení dýchacích ciest a pľúc zahrnujúcich zápalové príhody doprevádzané eozinofilnou a/alebo neutrofilnou akumuláciou, najmä na liečenie astmy a bronchitídy.

Vynález je použiteľný na liečenie astmy rôznych typov a genézie. Je použiteľný na liečenie tak vnútornej, ako i najmä vonkajšej astmy. Hlavne je použiteľný na liečenie alergickej alebo atopickej (t. j. IgE-médiovanej) astmy alebo neatopickej astmy, ako i na liečenie bronchitickej astmy, telesným pohybom indukovanej astmy, astmy indukovanej bakteriálnou infekciou a iných nealergických astiem. Pod pojem liečenia astmy možno tiež zahrnúť liečenie pacientov, napríklad starých 4 alebo 5 rokov, u ktorých možno pozorovať najmä v noci syndróm namáhavého dýchania a sípania a ktorí sú označení diagnózou „sípajúce deti“. Táto kategória pacientov je teraz presnejšie označená ako „incipientní alebo ranní astmatici“. Samotný astmatický stav je teraz všeobecne označovaný ako „infantilný sípavý syndróm“.

V rámci špecifického uskutočnenia je vynález použiteľný pri liečení astmy, napríklad astmy ľubovoľného uvedeného typu alebo genézie, u pacientov, ktorých astmatický stav je buď steroidne dependentný, alebo steroidne rezistentný.

Vynález je tiež použiteľný na liečenie bronchitídy alebo najmä na liečenie s ňou spojených chronických alebo akútnych obštrukcií dýchacích ciest. V tomto ohľade je vynález použiteľný na liečenie bronchitídy ľubovoľného typu alebo genézie, vrátane napríklad akútnej bronchitídy, arachidnej bronchitídy, katarálnej bronchitídy, chronickej bronchitídy, krupóznej bronchitídy a ftinoidnej bronchitídy.

Vynález je okrem toho použiteľný pri liečení pneumokoniózy (zápalové ochorenie pľúc, spravidla z povolania, ktoré je často doprevádzané obštrukciou dýchacích ciest a má chronický alebo akútny charakter; toto ochorenie je spôsobené opakovanou inhaláciou prachu) ľubovoľného typu alebo genézie, napríklad pri liečení aluminózy, antrakózy (zaprášenia pľúc uhoľným prachom a sadzami), azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a najmä byssinózy.

Vynález sa môže tiež použiť pri liečení eozinofilne súvisiacich porúch dýchacích ciest (napríklad zahrnujúcich morbidnú eozinofilnú infiltráciu pulmonálnych tkanív), vrátane hypereozinofílie, pokiaľ zasiahne dýchacie cesty alebo pľúca, a eozinofilne súvisiacich porúch dýchacích ciest, ku ktorým dochádza následne alebo súčasne s Lofflerovým syndrómom, eozinofilnej pneumónie, parazitického zamorenia (najmä metazoického zamorenia), vrátane tropickej eozinofílie, bronchopulmonálnej aspergillózy, nodóznej polyarteritídy (vrátane Churg-Straussovho syndrómu) a eozinofilne súvisiacich porúch zasahujúcich dýchacie cesty, ktoré sú vyvolané ako reakcie na farmaceutický účinné látky.

SK 279576 Β6

Tam, kde je to vhodné, t. j. napríklad pri špecifikovaných zápalových alebo obštrukčných ochoreniach dýchacích ciest, vynález samozrejme zahŕňa tak symptomatický, ako aj profylaktický spôsob terapie; ide teda v tomto prípade tak o liečenie chorobných symptómov, napríklad zápalu, ku ktorých výskytu už došlo (symptomatická terapia), ako i o predbežné liečenie, ktorého účelom je zabrániť výskytu symptómov alebo zlepšiť ich priebeh, alebo skrátiť čas ich akútneho štádia (profylaktická terapia). Vzhľadom na to je potrebné tu použitý výraz „liečenie“ chápať tak, že zahŕňa tak symptomatické, ako aj profylaktické liečenie, čo napríklad v prípade astmy zahŕňa symptomatické liečenie na účel zlepšenia akútnych zápalových príznakov a bronchiálnej exacerbácie a profylaktické liečenie na obmedzenie rozvoja zápalového stavu a zlepšenie budúcej exacerbácie.

V rámci vynálezu sa Ciclosporin podáva ako CY-A/X-III.

Pri praktickej realizácii vynálezu je vhodné, keď sa celé množstvo podávaného Ciclosporinu alebo v podstate celé množstvo podávaného Ciclosporinu, napríklad aspoň 75 %, výhodne aspoň 85 alebo 90 %, najvýhodnejšie 95 % alebo viac, podáva ako CY-A/X-III. Špecifikované farmaceutické kompozície podľa vynálezu budú teda vhodne tvorené farmaceutickými kompozíciami, v ktorých všetok alebo v podstate všetok Ciclosporin bude prítomný ako CY-A/X-III.

Pri praktickej realizácii vynálezu je CY-A/X-III podávaný pulmonálnou cestou, napríklad inhaláciou z vhodného vypúšťajúceho zariadenia (kontajner automaticky uvoľňujúci svoj obsah).

Na tento účel sa môže CY-A/X-III použiť v ľubovoľnej vhodnej jemne dispergovanej alebo jemne dispergovateľnej forme, ktorá je schopná na pulmonálne podanie (napr. uspôsobená alebo vhodná na pulmonálne podanie), t. j. podanie do dýchacích ciest a/alebo pľúc. CY-A/X-III sa môže podávať perorálnou inhaláciou, napríklad vo forme jemných suchých častíc alebo vo forme jemných častíc dispergovaných, alebo distribuovaných v ľubovoľnom vhodnom pevnom, alebo kvapalnom riedidlovom, alebo nosičovom médiu (ktoré je pulmonálne podateľné alebo vhodné na pulmonálne podanie), v ktorom j c zachovaná integrita CY-A/X-III, t. j. v ktorom je CY-A/X-III nespôsobilý na rozpúšťanie alebo na konverziu na ľubovoľnú inú modifikáciu. Uvedené kvapalné médiá zahŕňajú napríklad prchavé médiá, napríklad stlačené plyny.

Na podanie v suchej partikulámej (časticovej) forme sa môže CY-A/X-III použiť buď sám osebe (t. j. bez aditív), alebo zriedený iným jemne rozdruženým inertným pevným nosičom alebo riedidlom (napríklad glukózou, laktózou, manitolom, sorbitolom, ribózou, manéžou, arabinózou, sacharózou, galaktózou, fruktózou alebo xylózou), alebo vo forme ovrstvených (zapuzdrených) častíc (s prísadou dodatočného inertného nosiča alebo riedidla, napríklad tých ktoré už boli uvedené, alebo bez takej prísady) alebo v ľubovoľnej inej vhodnej forme, známej v oblasti podávania jemne rozdružených pevných látok.

Na pulmonálne podanie bude CY-A/X-III vhodné v partikulámej forme, ktorá má aerodynamickú hmotnú strednú veľkosť častíc (AMMPS - aerodynamic mass medián particle size) menšiu ako 10 mikrometrov, výhodne menšiu ako 5 mikrometrov a výhodnejšie asi rovnajúcu sa 3 mikrometrom alebo menšiu. Vhodne aspoň 70 %, výhodne aspoň 80 %, výhodnejšie aspoň 85 alebo 90 % častíc prítomných v partikulámych prípravkoch s obsahom CY-Α/Χ-ΠΙ, určených na pulmonálne podanie, bude mať veľkosť častíc menšiu ako 10 mikrometrov, výhodne menšiu ako 5 mikrometrov, výhodnejšie rovnajúcu sa asi 3 mikrometrom alebo menšiu.

Menej kritickou je maximálna veľkosť častíc, i keď sa dáva prednosť CY-A/X-III v partikulámej forme, ktorá má AMMPS menšiu ako 0,1 mikrometra, výhodne menšiu ako 0,5 mikrometra, výhodnejšie menšiu ako 1,0 mikrometer.

Na pulmonálne podanie má CY-Α/Χ-ΙΠ AMMPS v rozsahu od 0,1, 0,5 alebo 1,0 až do 10 mikrometrov, výhodne až do 5 mikrometrov. Výhodnejšie sa bude AMMPS pohybovať v rozsahu od 1,0 do 5 mikrometrov a bude napríklad 2,0 mikrometra.

Ako to bude vysvetlené ďalej, bolo v rámci vynálezu zistené, že partikuláme systémy CY-A/X-III, ktoré boli napríklad opísané, majú v porovnaní s partikulámymi systémami obsahujúcimi Ciclosporin v inej pevnej forme lepšie pulmonálne charakteristiky, napríklad čo sa týka množstva materiálu uvoľneného do dýchacích ciest. V tejto súvislosti možno uviesť, že špecifické aerosolačné/pulmonálne uvoľňovacie charakteristiky zvoleného partikulámeho materiálu CY-A/X-III sa môžu pripadne meniť ľubovoľnou zo známych a v odbore používaných techník, napríklad zmiešaním s inertným respirovateľným alebo nerespirovateľným partikulámym materiálom, ktorý už bol napríklad špecifikovaný, alebo použitím rôznej priemernej veľkosti častíc alebo hustoty.

Ako je to opísané v uvedenom britskom patentovom spise 2 211 848, je CY-A/X-III veľmi vhodný na prípravu jemných partikulámych systémov spĺňajúcich uvedené požiadavky, kladené na veľkosť častíc, pričom takéto systémy vhodné na použitie v rámci vynálezu sa môžu pripraviť opísanými technikami, napríklad priamymi mikrokryštalizačnými postupmi a^zalebo rozdrobením, napríklad rozdrvením, rozomletím, rozdružením ultrazvukom alebo inou mikronizáciou, pôvodne získaného natívneho kryštalického CY-A/X-III. Ale môžu sa výhodne použiť CY-A/X-III partikuláme prípravky získané priamo mikrokryštalizačnými technikami, napríklad ultrazvukovými technikami (a prípadne odfiltrovaním získaných väčších kryštálov, napríklad filtráciou cez mikrofilter alebo sito) a týmto mikrokryštalizačným technikám sa dáva prednosť pred uvedeným rozdrobením. Dôvod tohto uprednostnenia je vysvetlený v uvedenom britskom patentovom spise a spočíva v tom, že použitím mikrokryštálov v natívnom, nerozlámanom a teda neabrazívnom stave možno dosiahnuť výhody, spočívajúce napríklad v tom, že sa možno vyvarovať podráždenia alebo poškodenia kontaktovaného tkaniva.

Povrchové charakteristiky CY-A/X-III partikulárného materiálu sa môžu fyzikálne modifikovať, napríklad čo sa tý ka povrchovej plochy častíc, napríklad deformáciou alebo inou manipuláciou. Týmito postupmi sa môže dosiahnuť modifikácia Ciclosporin-uvoľňujúcich charakteristík CY-A/X-III v pľúcach alebo modifikácia zmáčateľnosti, alebo ostatných charakteristík CY-A/X-III. Tieto účinky sa môžu napríklad dosiahnuť vystavením CY-A/X-III pôsobeniu ultrazvuku alebo spracovávaním CY-A/X-III povrchovo degradačnými chemickými postupmi. Jeden zo špecifických spôsobov uvedenej modifikácie, ktorý je zvlášť výhodný v súvislosti s vynálezom, zahŕňa transformáciu partikulárnej formy na ďalej opísanú sféroidnú partikulámu formu. Ako už bolo uvedené, môže byť CY-A/X-III partikulámy materiál zapuzdrený do vhodného povlakového alebo mazivového činidla a to na ďalšie obmedzenie akéhokoľvek potenciálneho dráždivého alebo abrazívneho účinku na kontaktovaný povrch dýchacích ciest alebo pľúc.

Tak suché, ako aj kvapalné galenické systémy, ktoré boli opísané, môžu zahŕňať ľubovoľné ďalšie prísady, známe v súvislosti s pulmonálnym podaním; týmito prísa dami sú napríklad konzervačné činidlá, antioxidačné činidlá, povrchovo aktívne látky, pufiy, činidlá upravujúce tonicitu a aromatizačné činidlá, ako i hnacie látky alebo iné činidlá asistujúce pri distribúcii inhalovateľnej formy, napríklad asistujúce pri rozprášení, alebo látky zabraňujúce zhlukovaniu častíc do agregátov.

Príklady galenických foriem obsahujúcich CY-A/X-III a vhodných na použitie v rámci vynálezu sú uvedené v ďalej zaradenej príkladovej časti (príklad 3).

Podanie galenických foriem v súlade s vynálezom sa môže uskutočniť s použitím ľubovoľného vhodného systému, známeho na transport farmaceutický účinných látok v pevnej alebo kvapalnej forme inhalácie, napríklad s použitím rozprašovača, hmlového rozprašovača alebo práškového inhalátora. Výhodne sa používa inhalátor s odmeranou inhalačnou dávkou (MDI - a metered dose inhaler), ktorý je schopný uvoľniť pri každom spúšťaní vopred stanovené množstvo farmaceutický účinnej látky. Takéto zariadenia uvoľňujúce odmerané množstvo látky sú takisto veľmi dobre známe a zahŕňajú napríklad dychom aktivované inhalátory s odmeranou inhalačnou dávkou, inhalátory s odmeranou inhalačnou dávkou obsahujúce extenznú komoru alebo dištančný nadstavec obmedzujúci depozíciu farmaceutický účinnej látky v ústnej časti hltana a dychom aktivované, prášok uvoľňujúce systémy.

V súlade s uvedeným je predmetom vynálezu tiež:

B¹ farmaceutická kompozícia na pulmonálne podanie, napríklad upravená alebo vhodná na pulmonálne podanie, ktorého podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahuje CY-A/X-III, napríklad

B² farmaceutická kompozícia definovaná pod B¹, v ktorej je CY-A/X-III v suchej partikulámej forme alebo v partikulámej forme distribuovanej, alebo dispergovanej v pulmonálne podateľnom pevnom, alebo kvapalnom riedidlovom, alebo nosičovom médiu.

Predmetom vynálezu je tiež:

B³ spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, ktorá bola definovaná v odseku B¹ alebo B², ktorého podstata spočíva vtom, že sa pripraví CY-A/X-III, produkovaný napríklad spôsobmi, ktoré sú opísané a nárokované v patentovom dokumente GB 2 211 848 (A), v partikulámej forme, napríklad v partikulámej forme, ktorá má opísanú velkosť častíc, na čo sa takto pripravená partikuláma forma prípadne distribuuje alebo disperguje v pulmonálne podateľnom pevnom alebo kvapalnom riedidlovom, alebo nosičovom médiu.

Ako už bolo uvedené, je všeobecným nedostatkom podania farmaceutický účinných látok pulmonálnou cestou, napríklad inhaláciou, skutočnosť, že pri ňom dochádza k retencii inhalovanej látky v ústnej dutine a hltane a k neskoršiemu transportu tejto látky do zažívacieho traktu. Toto riziko je zvlášť vysoké u astmatikov a ostatných osôb, ktorých funkcia pľúc je zhoršená buď samotným ochorením, alebo z inej príčiny.

V rámci vynálezu bolo zistené, že toto riziko systémovej resorpcie, ku ktorej dôjde napríklad po prehltnutí Ciclosporinu, a následných vedľajších účinkov, medzi ktoré patrí napríklad všeobecné potlačenie imunitnej odozvy organizmu alebo renálnej dysfúnkcie, je výrazne a prekvapivo znížené v prípade pulmonálneho podania Ciclosporinu vo forme CY-Α/Χ-ΙΠ a to v porovnaní s pulmonálnym podaním Ciclosporinu vo forme roztoku, v amorfnej forme alebo v inej kryštalickej forme. Vynález takto poskytuje účinnú terapiu na ochorenie dýchacích ciest a pľúc, pri ktorom je obmedzená alebo úplne eliminovaná systémová resorpcia Ciclosporinu, čo má za následok obmedzenie alebo elimináciu rizika uvedených vedľajších účinkov indukovaných Ciclosporinom. Vzhľadom na uvedené výhody môže byť vynález predbežne určený na pulmonálnu, napríklad inhalačnú, Ciclosporinovú terapiu, ktorá bude prístupná i pacientom, u ktorých musela byť v minulosti vylúčená práve z dôvodov vysokého rizika nežiaducich vedľajších účinkov indukovaných systémovou resorpciou Ciclosporinu. Vynález takto rozširuje využiteľnosť výhod Ciclosporinovej terapie na prevažnú časť pacientov, ktorí túto terapiu potrebujú, a u ktorých je perorálna Ciclosporinová terapia nevhodná, a u ktorých bola Ciclosporinová terapia inými prostriedkami vylúčená alebo aspoň silno obmedzená.

Použitie CY-A/X-III v súlade s vynálezom takisto zaisťuje vysokú lokálnu účinnosť Ciclosporinu v dýchacích cestách a pľúcach, čo znamená vysoký terapeutický prospech a to pri eliminácii výraznej systémovej resorpcie Ciclosporinu.

Použitie CY-A/X-III v súlade s vynálezom sa tiež ukázalo prekvapivo výhodným v súvislosti s postupmi alebo mechanizmami pulmonálneho podania. Pri štandardných modelových testoch, ktoré sú napríklad opísané v ďalej zaradenom príklade 4, bolo dokázané, že CY-A/X-III má vynikajúce inhalačné transportné charakteristiky. S CY-A/X-III sa takto dosiahne výsledkov, ktoré sú nielen lepšie ako výsledky dosiahnuteľné s Ciclosporinom, napríklad v amorfnej alebo tetragonálnej kryštalickej forme, ale ktoré sú tiež lepšie ako výsledky dosiahnuteľné všeobecne pri experimentoch testujúcich dispergovateľnosť suchých práškových alebo partikulámych foriem inhalovateľných farmaceutický účinných látok. Vynálezom sa teda dosiahne i zníženie dávok Ciclosporinu určených k podaniu inhaláciou.

Testy uskutočnené s pokusnými zvieratami inhalujúcimi CY-A/X-III takisto ukazujú zníženú tendenciu k akumulácii inhalovanej látky v dýchacích cestách a k blokovaniu užších prechodov dýchacích ciest a to napríklad v porovnaní s inhalovaným amorfným Ciclosporinom alebo Ciclosporinom v tetragonálnej kryštalickej forme.

Dávky CY-A/X-III použité pri praktickom uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu budú samozrejme závislé od konkrétneho liečeného ochorenia, od stupňa závažnosti tohto ochorenia a od konkrétneho pacienta (napríklad od jeho telesnej hmotnosti, veku a podobne), ako i od požadovaného účinku. Všeobecne sa pri použití v súlade s vynálezom, napríklad pri použití na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy, dosiahnu uspokojivé výsledky pri podaní jedinej dávky do pľúc s celkovým obsahom asi 3 až 10 mg/kg. Vhodné dávky u väčších živočíchov, napríklad ľudí, budú takto obsahovať asi 210 až 700 mg. Pri pravidelnom dávkovaní budú vhodné denné dávky u ľudí tvoriť asi 21 alebo 50 až 400 mg/deň, vhodnejšie 50 až 300 mg/deň, napríklad 100 až 200 mg/deň.

Tieto dávky sa vhodne podávajú pomocou zariadení uvoľňujúcich odmerané množstvo účinnej látky, v sérii 1 až 5, napríklad 1 alebo 2 fúknutia, podaných jeden až štyrikrát denne. Dávky pri každom podaní budú takto obsahovať asi 6 alebo 12,5 až 100 mg, výhodnejšie 25 alebo 50 až 100 mg, pričom budú podané jeden až štyrikrát denne s použitím zariadenia uvoľňujúceho odmerané množstvo účinnej látky, napríklad zariadenie, ktoré je schopné uvoľniť pri každej aktivácii asi 6 až 25 mg CY-A/X-III pri 1 až 4 aktiváciach v priebehu každého podania.

V rámci vynálezu bolo teda takisto veľmi prekvapujúco zistené, že kryštalický Ciclosporin, vrátane CY-A/X-III, sa môže previesť do sféroidnej formy bez straty kryštalickej identity. Zistilo sa, že vonkajší vzhľad, napríklad natívnych Ciclosporinových kryštálov alebo častíc, alebo zlomkov týchto kryštálov, sa môže modifikovať tak, že sa získa kryštalický partikulámy produkt, ktorého individuálne čas

SK 279576 Β6 tice majú sféroidný tvar. Táto transformácia sa môže uskutočniť napríklad vystavením kryštalického Ciclosporinu v nesféroidnej partikulámej forme v disperznej fáze pôsobenia zvýšenej teploty a/alebo zvýšeného tlaku.

Východiskový kryštalický Cíclosponnový materiál môže obsahovať Ciclosporin v ľubovoľnej kryštalickej modifikácii. Získaný sféroidný produkt obsahuje potom Ciclosporin v rovnakej modifikácii ako východisková látka. Špecifickou východiskovou látkou môže takto byť i CY-A/X-11I alebo Ciclosporin vo forme označenej ako CY-A/X-I. Pod týmto označením „CY-A/X-I“ sa tu v opisnej časti a v pripojených patentových nárokoch rozumie Ciclosporinová tctragonálna (P4 j) kryštalická forma.

CY-A/X-I je opísaný a nárokovaný v už uvedenom patentovom dokumente 2 211 848 (A), pričom je tiež opísaný a nárokovaný spoločne so spôsobmi jeho výroby v rakúskom patentovom dokumente č 353 961. CY-A/X-I má nasledujúcu kryštalickú mriežku: a = b = 1,38 nm, c = = 4,12 nm; objem na symetrickú jednotku je 1,974 nm³. CY-A/X-I obsahuje asi dve molekuly vody na jednu molekulu Ciclosporinu a má teplotu topenia asi 140 až 150 °C. S použitím kamery Guinier-DeWolff II a žiarenia CuKalfa s vlnovou dĺžkou 0,1542 nm možno pre CY-A/X-I získať nasledujúce rontgenové difrakčné charakteristiky (prášok):

Línia č.	d (nm)	Intenzita
1.	1,30	VS
2.	1,14	VS
3.	1,03	vs
4.	0,97	vs
5.	0,94	vs
6.	0,825	vs
7.	0,71	s
8.	0,61	M
9.	0,585	s
10.	0,56	s
11.	0,525	vs
12.	0,481	s
13.	0,458	s
14.	0,425	M
15.	0,40	M
16.	0,367	M
17.	0,345	M

VS = veľmi silná

S = silná M = stredná

Cy-A/X-I sa môže vhodne pripraviť «kryštalizáciou z acetónu, napríklad rozpúšťaním amorfného Ciclosporinu v asi trojnásobnom množstve acetónu (napríklad 20 g Ciclosporinu v 50 ml acetónu) pri zahrievaní na teplotu 40 až 50 °C, následným ochladením na okolitú teplotu a dokončením kryštalizácie pri teplote 5 °C počas 4 hodín a pri teplote -15°C počas 17 hodín. Izolované kryštály sa vhodne premyjú acetónom a vysušia vo vákuu

Východiskové partikuláme materiály na uvedený transformačný proces môžu obsahovať natívne Ciclosporinové kryštály, napríklad mikrokryštály CY-A/X-I alebo CY-A/X-III, alebo zlomky mikrokryštálov, alebo napríklad rozdrobený práškový kryštalický materiál. Táto transformácia sa uskutoční v disperznej fáze, t. j. s použitím častíc východiskového materiálu dispergovaného alebo distribuovaného vo veľkom objeme. Ak nie je východiskový materiál dostatočne dispergovaný, potom môžu individuálne častice v priebehu transformačného procesu zrastať a neskôr vytvoriť väčšie spečené agregáty namiesto požadovaného sféroidného partikulámeho produktu.

Požadovaná disperzná ľáza sa vhodne vytvorí v kvapalnom médiu, v ktorom je zvolený kryštalický materiál nerozpustný. Najvhodnejší je východiskový materiál dispergovaný vo vodnom prostredí, akým je napríklad voda. Na ďalšie obmedzenie agregácie častíc v priebehu transformačného procesu sa môžu do disperzenej fázy pridať povrchovo aktívne činidlá. Všeobecne sa dosiahnu uspokojivé výsledky, t. j. výrazné potlačenie spájania sa častíc, s použitím asi 5 % alebo zriedenej šej, výhodne 1 %, disperzie východiskového materiálu vo vode. Alternatívne sa môže použiť napríklad disperzia v plynnej fáze alebo disperzia vytvorená pri zníženej gravitácii.

Samotná transformácia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote a/alebo pri zvýšenom tlaku. Konkrétne použité podmienky sa môžu meniť v závislosti napríklad od použitých relatívnych teplôt a/alebo tlakov, od času trvania transformačného procesu a od veľkosti častíc východiskového materiálu. Všeobecne bude transformačná teplota napríklad o asi 20 až 60 °C nižšia ako normálna teplota topenia kryštalického materiálu podrobeného tejto transformácii. Teda pri normálnom alebo mierne zvýšenom tlaku, napríklad pri tlaku 0,1 až 0,25 MPa, bude vhodné robiť transformáciu CY-A/X-I pri teplote asi 60 až 100 °C, výhodnejšie pri teplote 70 až 90 °C, napríklad pri teplote asi 80 °C, zatiaľ čo transformáciu CY-A/X-III bude pri rovnakých tlakoch vhodné robiť pri teplote asi 100 až 140 °C, výhodnejšie pri teplote 110 až 130 °C, napríklad pri teplote asi 120 °C, najmä pri teplote 121 °C.

Čas trvania transformačného procesu sa bude tiež meniť v závislosti od použitých transformačných podmienok. Všeobecne bolo zistené, že v podstate sférický partikulámy produkt sa môže z východiskového materiálu s veľkosťou častíc asi 1 mikrometer až 20 alebo 50 mikrometrov získať transformáciou v uvedených podmienkach, trvajúcou 1 až 5 minút, napríklad 2 alebo 3 minúty. Ak sa transformácia uskutočňuje dlhšie, potom je vhodné disperznú fázu v priebehu transformácie udržiavať v pohybe, napríklad miešať, a to na zabránenie spájania častíc.

Takto získaný produkt obsahuje partikulámy kryštalický Ciclosporin, napríklad CY-A/X-I alebo CY-A/X-III, ktorého častice sú sféroidné, t. j. že majú sféroidný vonkajší vzhľad. Na ilustráciu transformačného procesu sú na pripojených obrázkoch 1, 2 a 3 zobrazené záznamy zo skanovacieho elektrónového mikroskopu zobrazujúce partikulárny kryštalický Ciclosporin pred a po transformácii, uskutočnenej postupom opísaným v ďalej zaradenom príklade 5.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obrázku 1 je znázornený záznam zo skanovacieho elektrónového mikroskopu zobrazujúci natívne mikrokryštály CY-A/X-III, ktoré majú veľkosť v rozsahu od 3 do 50 mikrometrov a získané postupom opísaným v už uvedenom patentovom dokumente GB 2 211 848;

na obrázku 2 je znázornený záznam zo skanovacieho elektrónového mikroskopu zobrazujúci CY-A/X-III vo sféroidnej partikulámej forme, získaný z natívneho CY-A/X-III, ktorého hrubý vzhľad je zobrazený na obrázku 1; a obrázok 3 znázorňuje zväčšený detailný pohľad na časť obrázka 2.

Ako je zrejmé z obr. 2 a obr. 3, je produkt zobrazený na týchto obrázkoch alebo v podstate sférický. Miera priblíženia sa sférickému tvaru sa môže samozrejme meniť v závislosti od transformačných podmienok, napríklad v závislosti od času trvania transformačného procesu. Povrch častíc teda nemusí byť nevyhnutne úplne kontinuálny alebo jednotný. Tvar častíc sa tiež môže meniť v závislosti od použitia napríklad šmykových (strižných) alebo gravitačných síl, ktoré majú tendenciu preťahovať alebo inak deformovať častice v priebehu transformačného procesu pozdĺž jednej alebo viacerých ôs, čím sa získa produkt, ktorého individuálne častice sú napríklad elipsoidné alebo sploštené. Výraz „sféroidný“, ktorý je tu použitý v opisnej časti a pripojených patentových nárokoch, teda zahŕňa ľubovoľný tvar častíc, ktorý je sférický alebo ktorý sa sférickému tvaru blíži, vrátane napríklad elipsoidného a splošteného sféroidného tvaru a tvarov, ktorých povrch nie je vzhľadovo úplne pravidelný alebo jednotný. Výhodne však bude mať produkt sférický alebo v podstate sférický tvar. Povrch takýchto častíc bude takisto výhodne pravidelný alebo jednotný, alebo v podstate pravidelný, alebo jednotný.

S predpokladom, že sa zabráni spájaniu častíc do agregátov v priebehu transformačného procesu, je veľkosť (t. j. stredný priemer) sféroidných častíc získaných transformačným procesom daný veľkosťou častíc použitého východiskového materiálu. Ak je to žiaduce, môže sa stredná veľkosť častíc v priebehu transformačného procesu takisto znížiť, napríklad použitím ultrazvuku alebo iným vysokoenergetickým spracovaním. Alternatívne sa môžu získať častice s požadovaným rozsahom veľkosti častíc z pôvodne získaného menej homogénneho materiálu použitím mikrofiltrov alebo sít. Na obmedzenie spájania častíc v priebehu transformačného procesu sa môže výhodne použiť ako východiskový materiál partikulárny materiál tvorený natívnymi kryštálmi Ciclosporinu a nie kryštálmi, ktoré už boli napríklad rozdrvené alebo rozomleté.

Ako je to zrejmé z uvedených skutočností, má transformačný proces v podstate mechanický priebeh. Po uskutočnení tohto transformačného spracovania sa teda nezmenia ani chemické, ani základné kryštalické vlastnosti Ciclosporinu. Jediné, čo sa zmení, je vonkajší vzhľad produktu.

Kryštalický Ciclosporin, napríklad CY-A/X-I alebo CY-A/X-III, vo sféroidnej partikulámej forme predstavuje novú kompozičnú formu. Je takisto výhodné použiť túto formu pri príprave nových galenických foriem obsahujúcich Ciclosporin ako účinnú látku. Častice zaobleného tvaru majú menšiu tendenciu k podráždeniu alebo poškodenou, napríklad abráziou, jemných tkanív alebo k exacerbácii zápalovej odozvy ako mletý partikulárny alebo natívny mikrokryštalický materiál. Pretože sféroidné častice majú takisto v podstate takmer minimálny pomer povrchová plocha: objem, možno pri takýchto časticiach tiež predpokladať pomalšie uvoľňovanie Ciclosporinu v miestach, do ktorých bol partikulárny sféroidný produkt dodaný, a teda i dlhší čas trvania terapeutického účinku. V súlade s tým je predmetom vynálezu tiež:

C¹ kryštalický Ciclosporin, napríklad CY-A/X-I alebo CY-A/X-III, vo sféroidnej partikulámej forme;

C² spôsob prípravy kryštalického Ciclosporinu vo sféroidnej partikulámej forme, ktorého podstata spočíva vtom, že sa Ciclosporin v nesféroidnej partikulámej forme, napríklad Ciclosporin v natívnej alebo v roztrieštenej (napríklad rozotretej) kryštalickej forme, transformuje do disperznej fázy;

C³ farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva vtom, že obsahuje kryštalický Ciclosporin vo sféroidnej partikulámej forme;

C⁴ spôsob uskutočnenia Ciclosporinovej terapie, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podáva kryštalický Ciclosporin vo sféroidnej partikulámej forme; a

C⁵ kryštalický Ciclosporin vo sféroidnej partikulámej forme na použitie ako liečivo.

Farmaceutické kompozície definované v odseku C³ budú vhodne obsahovať definovaný kryštalický Ciclosporin v stave vhodnom na farmaceutické použitie, napríklad v sterilnom alebo v podstate sterilnom stave.

I keď je Ciclosporin prítomný vo farmaceutických kompozíciách definovaných v odseku C³ v špecifickej (t. j. kryštalickej a sféroidnej partikulámej) forme, môžu mať samotné takéto farmaceutické kompozície ľubovoľnú vhodnú konštitúciu. Farmaceutické kompozície definované v odseku C³ teda zahŕňajú pevné formy, akými sú prášky alebo granuláty, polopevné formy, akými sú gély, krémy a pasty, a kvapalné formy, ktoré napríklad obsahujú definované Ciclosporinovú zložku suspendovanú alebo dispergovanú vo farmaceutický prijateľnom riedidle alebo nosiči, v ktorom je Ciclosporin nerozpustný. V prípade, že sa predpokladá enterálne, napríklad perorálne, podanie CY-A/X-I, potom tieto farmaceutické kompozície môžu tiež zahŕňať zlisované formy, napríklad tablety obsahujúce CY-A/X-I vo sféroidnej partikulámej forme, pričom individuálne častice uvedeného Ciclosporinu sú vylisované do súdržnej hmoty, pričom sa môže do hmoty určenej ku zlisovaniu prípadne pridať určité množstvo farmaceutický prijateľných spájacích činidiel, riedidiel a podobných materiálov. Alternatívne sa môže sféroidný partikulárny materiál naplniť alebo vtlačiť do kapsúl.

Výhodne je Ciclosporinová zložka farmaceutických kompozícií definovaných v odseku C³ úplne alebo v podstate úplne tvorená kryštalickým Ciclosporinom vo sféroidnej partikulámej forme.

Farmaceutické kompozície definované v odseku C³ zahŕňajú formy vhodné na topické podanie, napríklad na dermálne alebo topické oftalmické podanie, ako i formy vhodné na parenterálne podanie, napríklad injekciou, vrátane subkutánnej alebo vnútrosvalovej injekcie a najmä intralezionálnej alebo vnútrokíbovej injekcie. Takéto injekovateľné formy môžu zahŕňať formy, pri ktorých sa predpokladá predĺžený čas terapeutického účinku, napríklad depotné formy na vnútrosvalovú alebo vnútrokíbovú injekciu, pri ktoiých sa využívajú hlavne výhody plynúce z nízkeho pomeru povrchová plocha:objem definovanej účinnej zložky. Takéto formy môžu tiež zahŕňať formy na enterálne podanie, i keď najmä v prípade, kde účinná zložka obsahuje CY-A/X-III vo sféroidnej partikulámej forme, budú tieto formy menej výhodné.

Farmaceutické kompozície definované v odseku C³ zahŕňajú farmaceutické kompozície na pulmonálne podanie, napríklad farmaceutické kompozície typu opísaného v odsekoch B¹ alebo B². V súlade s uvedenými skutočnosťami budú farmaceutické kompozície definované v odseku C³ na pulmonálne podanie výhodne obsahovať radšej CY-Α/Χ-ΠΙ ako napríklad CY-A/X-I, pričom sa berie ohľad hlavne na zvýšené riziko systémovej resorpcie, ku ktorej dochádza v prípade, keď sa použije CY-A/X-I.

Veľkosť častíc použitých v kompozíciách definovaných v odseku C³ sa môže meniť najmä v závislosti od zamýšľaného spôsobu podania a od požadovaného účinku. V prípade, že sa zamýšľa vnútrosvalová injekcia na dosiahnutie depotného účinku, bude vhodné použiť väčšiu veľkosť častíc ako v prípade, keď sa predpokladá, že daná farmaceutická kompozícia bude použitá na vnútrokíbové alebo najmä pulmonálne podanie. Všeobecne pri vnútrosvalovom podaní bude mať prevažný podiel častíc stredný priemer menší ako 30 alebo 20 mikrometrov, výhodne menší ako 10 mikrometrov, vhodne menši ako 5 mikrometrov, napríklad rovnajúci sa asi 3 mikrometrom, pričom možno tolerovať i väčšie častice.

Vhodne aspoň 70 %, výhodne aspoň 80 % a výhodnejšie aspoň 85 alebo 90 % častíc bude spĺňať uvedené požiadavky, kladené na veľkosť častíc. Minimálna veľkosť častíc je všeobecne menej kritickým kritériom, i keď sú výhodné systémy neobsahujúce viac ako 25 %, vhodne neobsahujúce viac ako 20 alebo 10 % častíc, ktoré majú veľkosť častíc menšiu ako 0,1 mikrometra, menšiu ako 0,3 mikrometra alebo menšiu ako 0,5 mikrometra. Celkový stredný priemer častíc kryštalického Ciclosporinu definovaného v uvedenom odseku C¹ alebo použitého vo farmaceutických kompozíciách definovaných v uvedenom odseku C³bude teda vhodne ležať v rozsahu od 0,1, 0,3 alebo 0,5 mikrometrov do 10, 20 alebo 30 mikrometrov.

Na pulmonálne použitie budú veľkosti častíc kryštalického Ciclosporinu definovaného v uvedenom odseku C¹ alebo použitého napríklad vo farmaceutických kompozíciách definovaných v uvedenom odseku C³ všeobecne v súlade s uvedenými špecifikáciami na pulmonálne podanie partikulámych prípravkov CY-A/X-III, pričom špecifický kryštalický Ciclosporin, napríklad CY-A/X-III alebo CY-Α/Χ-Π, vo sféroidnej partikulárnej forme, ktorá má AMMPS alebo stredný priemer častíc v rozsahu od 0,1 mikrometra, 0,5 mikrometra, výhodne 1,0 mikrometra do 10 mikrometrov, výhodne do 5 mikrometrov, napríklad rovnajúci sa asi 3,0 mikrometrom, bude v tomto ohľade obzvlášť vhodný.

Farmaceutické kompozície definované v odseku C³ sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú analogické s postupmi opísanými na prípravu farmaceutických kompozícií obsahujúcich CY-A/X-II v uvedenom patentovom dokumente 2 211 848A (pričom sa použije ľubovoľná z farmaceutických pomocných látok použitých v týchto kompozíciách) alebo sa tu opísanými postupmi uvedenými v súvislosti s farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu definovanými v odsekoch B¹ alebo B², alebo v príklade 6.

Spôsob podľa vynálezu definovaný v uvedenom odseku C⁴ sa môže použiť na liečenie ľubovoľného ochorenia alebo stavu, pre ktoré, prípadne pre ktorý je Ciclosporinová terapia vhodná alebo indikovaná, najmä na uskutočnenie imunosupresívnej alebo protizápalovej terapie, napríklad na liečenie ľubovoľného ochorenia alebo stavu, ktorých etiológia zahŕňa autoimunitný komponent. Tento spôsob sa môže teda použiť na udržanie orgánového transplantátu, napríklad srdcového, pľúcneho, srdcovopľúcneho, pečeňového, obličkového, pankreasového, kostnodreňového, kožného alebo rohovkového transplantátu, na liečenie artritídy (napríklad reumatoidnej artritídy, chronickej progredientnej artritídy a deformujúcej artridídy), ako i na liečenie autoimunitných ochorení, napríklad na liečenie niektorého z autoimunitných ochorení, ktorého liečenie Ciciosporinovou terapiou je známe alebo bolo aspoň navrhnuté, napríklad na liečenie autoimunitných ochorení, ktorých zoznam je uvedený na strane 2 patentového dokumentu 2 211 848. Spôsob podľa vynálezu definovaný v uvedenom odseku C⁴, najmä pokiaľ sa týka CY-A/X-III vo sféroidnej partikulárnej forme, sa môže tiež použiť pri liečení ľubovoľného ochorenia alebo stavu zasahujúceho dýchacie cesty alebo pľúca, ktoré už boli opísané alebo ktoré boli opísané v súvislosti so spôsobom definovaným v uvedenom odseku A², najmä pri liečení astmy. V súvislosti s použitím kryštalického Ciclosporinu podľa vynálezu definovaného v uvedenom odseku C⁵ je potrebné uviesť, že toto použitie zahŕňa použitie pri liečení uvedených ochorení a stavov.

Ako už bolo uvedené, je použitie kryštalického Ciclosporinu vo sféroidnej partikulárnej forme podľa vynálezu obzvlášť výhodné pri liečení zápalových ochorení alebo stavov, napríklad kĺbov alebo dýchacích ciest, alebo pľúc, ako prostriedok zamedzenia alebo obmedzenia ďalšieho poškodenia tkaniva, alebo exacerbácie zápalového stavu.

Dávkovanie kryštalického Ciclosporinu definovaného v uvedenom odseku C¹ a použitého pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu definovaného v uvedenom odseku C⁴ sa bude samozrejme meniť, napríklad v závislosti od spôsobu podania, stavu, ktorý sa má liečiť, závažnosti tohto stavu, liečeného subjektu a požadovaného účinku.

Na pulmonálne podanie, napríklad na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, bude vhodné dávkovanie rovnaké alebo podobné dávkovanie, ktoré bolo opísané v súvislosti so všeobecným podaním CY-A/X-III. Vhodné dávkovanie alebo vhodná koncentrácia farmaceutickej kompozície na dermálne alebo topické oftalmické podanie, alebo na podanie injekciou, napríklad subkutánnou, vnútrosvalovou alebo inou parenterálnou injekciou, obzvlášť vnútrokíbovou injekciou, bude rovnaké alebo podobné dávkovanie opísanému v súvislosti s podaním CY-A/X-III rovnakými spôsobmi v patentovom dokumente GB 2 211 848 A.

V rozsahu ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa teraz tiež zistilo, že Ciclosporin má prekvapivo vysokú rozpustnosť v polychlórfluóruhľovodíkových hnacích médiách. Neočakávane sa zistilo, že nielen amorfný Ciclosporin, ale tiež CY-A/X-I a CY-A/XIII sa ľahko rozpúšťa v uvedených hnacích médiách. Toto zistenie ukazuje možnosť podania Ciclosporinu pulmonálnou cestou v roztoku ako použitie jednoduchej, dlho známej a praktizovanej aerosólovej techniky. V súvislosti s touto skutočnosťou je predmetom vynálezu tiež:

D farmaceutická kompozícia na pulmonálne podanie, napríklad na liečenie ľubovoľného uvedeného ochorenia alebo stavu, najmä na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest, napríklad astmy, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje Ciclosporin v roztoku v polychlórfluóruhľovodíkovom hnacom médiu.

Je potrebné uviesť, že i keď farmaceutická kompozícia definovaná v odseku D predstavuje použiteľnú alternatívu pulmonálneho podania Ciclosporinu, bude táto alternatíva vzhľadom na ekologické dôvody oveľa menej výhodná alternatíva. Podanie Ciclosporinu v roztoku nemá žiadnu z výhod podania CY-A/X-III, napríklad znížené riziko vedľajších účinkov v dôsledku systémovej resorpcie účinnej látky a priaznivé pulmonálne transportné charakteristiky.

Polychlórfluóruhľovodíkové hnacie látky (propelenty) vhodné na použitie vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu definovaných v uvedenom odseku D zahrnujú ľubovoľnú zo známych látok tohto typu, napríklad látky opísané v „Rômpp Chemie Lexikón, 90, erweiterte und neubearbeitete Auflage“, publ. Georg Thieme Verlag, Stuttgart + + New York (1989), tabuľka na str. 701, najmä trichlórtrifluóretán (C1₂FC-CC1F₂).

Koncentrácie Ciclosporinu vo farmaceutických kompozíciách definovaných v odseku D budú vhodné 2 mg na 90 mikrolitrov polychlórfhióruhľovodíka alebo vyššie. Na účel použitia budú definované farmaceutické kompozície plnené a uvoľňované z obvyklých aerosólových nádobiek alebo bombičiek, ktoré sú známe a používané v technológii polychlórfluóruhľovodikov. Vhodné denné dávkovanie bude v podstate zodpovedať dávkovaniu opísanému na pulmonálne podanie CY-A/X-III, pričom však bude treba kompenzovať relatívne horšie pulmonálne transportné charakteristiky tohto typu podania vyššou dodávkou Ciclosporinu.

Praktická požiteľnosť vynálezu sa môže dokázať štandardnými modelovými testami uskutočňovanými na pokusných zvieratách alebo klinickými testami, ktorých príklady sú uvedené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Účinok CY-A/X-III na alergénom indukovanú eozinofiliu morčiat

Úvod

Eozinofilia (zmnoženie eozinofilných leukocytov, ľahká farbiteľnosť eozínom) je typickým prejavom ochorenia dýchacích ciest astmatických pacientov a to tak pri miernom, ako i vážnom priebehu ochorení (Frigas a Gleich J. Allegy Clin. Immunol., 77, 527-537 (1985)). Eozinofilia je zjavná v bronchoalveolámej výplachovej tekutine získanej od pacientov s atopickou astmou, pričom je intentzifikovaná alergickými (IgE-mediovanými) reakciami. Eozinofilia dýchacích ciest je tiež dokázateľná pri neatopickej astme a môže sa intenzifikovať postupmi, pri ktorých sa neuplatňuje IgE (napríklad expozícia aspirínom).

1.1 Pulmonálne podanie

Samčeky himalájskeho škvrnitého morčaťa s telesnou hmotnosťou asi 300 gramov sa senzibilizujú na ovalbumín (OA) intraperitoneálnym podaním 1 ml suspenzie 10 pg OA, 0,25 ml vakcíny B.pertussis a hydroxidu hlinitého (2,0 mg) vo fyziologickom roztoku (0,9 % hmotn./obj.). Táto procedúra sa opakuje dvakrát v trojdýždenných intervaloch a pokusné zvieratá sa použijú po uplynutí jedného týždňa od poslednej injekcie.

Reakcia sa vyvolá podaním rozprášenou hmlou OA (0,01 %) vo fyziologickom roztoku, ktorá sa zavádza do expozičnej komory, a následným zriedením čistým vzduchom. Pokusné zvieratá prijímajú AO iba nazálnou inhaláciou počas 60 minút.

Na neošetrených (kontrolných) pokusných zvieratách vyvolá uvedená reakčná výzva zvýšený príliv eozinofilných (5-10 krát) a iných zápalových buniek do dýchacích ciest senzibilizovaných morčiat, čo je dokázateľné bronchiálnym prieplachom a sčítaním buniek nasledujúcim spôsobom.

Pokusné zvieratá sa usmrtia intraperitoneálnou injekciou pentobarbitalu (100 mg/kg). Obnaží sa priedušnica a zavedie sa do nej cievka. Cievkou sa do pľúc postupne zavedú alikvóty (10 ml) vyváženého Hankovho soľného roztoku, ktorý je zbavený Ca⁺⁺ a Mg⁴ *, a ktorý obsahuje bovinný sérový albumín (0,3 %), EDTA (10 mM) a HEPES (10 mM) a tieto alikvóty sa bezprostredne odsajú miernym stlačením pľúcneho tkaniva. Táto procedúra sa opakuje šesťkrát. Odsatá tekutina sa zlúči pri okolitej teplote vo Falconových plastických kyvetách. Tekutina získaná zo šiestich výplachov normálne presahuje 50 ml (85 %). Bunková suspenzia a bunkové sedimenty sa resuspendujú v 1 ml doplneného Hankovho vyváženého soľného roztoku. Celkový počet buniek v zlúčenom eluáte sa stanoví s použitím automatického počítača buniek.

Na účel diferenciálneho počtu buniek sa 10 μΐ uvedenej jednomililitrovej bunkovej suspenzie pridá ku 190 μΐ Turkovej tekutiny a sčítanie buniek sa urobí z náterov zafarbených Diff-Quickovým činidlom. Bunky sa identifikujú a sčítajú pod olejovou imerziou. V každom nátere sa napočíta minimálne 500 buniek, pričom sa vypočíta celková populácia každého bunkového typu.

Na stanovenie účinnosti inhalácie sa mikronizovaná testovaná látka podáva prostredníctvom nazálneho kornútu a dodáva generátorom práškového aerosólu skefkovým mikronizačným dýzovým mlynčekom (bruxh feed microni sing jet milí powder aerosol generátor) postupom opísaným Bemstein a kol. v „Aerolols: Science, Techonolgy and Industrial Application of Airbome Particles“, Extended Abstract, id. B.Y.H. Lin a kol. Elsevier Science, New York, 1984. Pokusné zvieratá sa zatvoria do prietokovej expozičnej komory, uspôsobenej iba na nazálny príjem účinnej látky, nie dlhšie ako 15 minút pred uskutočnením reakčnej výzvy.

Pri uvedenom testovom modelovom podaní mikronizovaného CY-Α/Χ-ΠΙ (asi 89 % častíc má veľkosť menšiu ako 3 mikrometre) sa dosiahne výrazného zníženia eozinofilných a neutrofilných počtov pri celkovej inhalačnej dávke v rozsahu od 3,0 do 10,0 mg/kg a to v porovnaní s neošetrenou (kontrolnou) skupinou pokusných zvierat.

Podaním mikronizovanej zmesi amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I (veľkosť častíc: asi 90 % častíc je menších ako 3 mikrometre) v pomere 1 : 1 sa dosiahne porovnateľných výsledkov.

Pri tomto modelovom teste bolo teda zistené, že CY-A/X-III je ekviúčinný alebo v podstate ekviúčinný ako uvedená zmes amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I v prípade, že je podaný inhalačné.

1.2 Perorálne podanie

Tento test bol uskutočnený postupom, ktorý je analogický s opísaným postupom s výnimkou spočívajúcou v tom, že testovaná látka bola podaná perorálne vo forme suspenzie v karboxymetylcelulóze 15 minút pred uvedenou reakčnou výzvou.

Pri tomto modelovom teste možno zníženie eozinofilnej a neutrofilnej infiltrácie pozorovať iba pri perorálnom podaní CY-A/X-III v dávkach presahujúcich 60 mg/kg: Jednoznačná inhibícia je pozorovateľná iba pri dávkach presahujúcich 100 mg/kg, napríklad pri dávkach 100 až 240 mg/kg.

Na rozdiel od toho možno jednoznačnú inhibíciu pozorovať pri perorálnom podaní zmesi amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I v pomere 1 : 1 už pri dávkach 20 mg/kg a vyšších, napríklad pri dávkach 20 až 80 mg/kg.

1.3 Záver

Z porovnania účinnosti CY-A/X-III a účinnosti zmesi amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I podaných perorálnou cestou vyplýva výrazné zníženie systémovej resorpcie (asi trikrát) v prípade CY-A/X-III. Pretože dávkovanie CY-A/X-III nevyhnutné na dosiahnutie požadovanej účinnosti inhalačnou cestou je podstatne (asi 10-krát) nižšie ako dávkovanie nevyhnutné na dosiahnutie požadovanej účinnosti perorálnou cestou, sa nemôže účinok inhalovaného CY-A/X-III pripočítať resorpcii pri perorálnom podaní v priebehu testovej procedúry.

Príklad 2

Systémové resorpčné charakteristiky

Ciclosporin sa podáva morčatám (samčekom) Dunkin-Hartley s telesnou hmotnosťou asi 300 až 400 g perorálnou cestou vo forme CY-A/X-III alebo vo forme zmesi amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I v pomere 1 : 1. V oboch prípadoch je účinná látka podávaná vo forme gélovej suspenzie v karboxymetylcelulóze. Pokusné zvieratá sú rozdelené do skupín, pričom tieto individuálne skupiny pokusných zvierat prijímajú Ciclosporin ako CY-A/X-III v dávkach 4, 20 a 40 mg/kg (skupiny 1 až 3) alebo ako zmes amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I v dávkach 4, 20 a 40 mg/kg (skupiny 4 až 6). Pred podaním Ciclosporinu a potom 1, 2, 4 a 6 hodín po podaní Ciclosporinu sa pokusným zvieratám odoberú vzorky krvi a v týchto vzorkách sa potom stanoví hladina Ciclosporinu s použitím štandardnej monoklonálnej rádioimunologickej testovacej techniky.

Stanovením krvnej hladiny Ciclosporinu po jeho podaní sa zistí výrazná systémová resorpcia pri skupinách pokusných zvierat 4 až 6. Pri skupinách pokusných zvierat 1 až 3 nebola zaznamenaná žiadna resorpcia Ciclosporinu alebo bola zaznamenaná výrazne nižšia resorpcia Ciclosporinu po jeho podaní v porovnaní s resorpciou zistenou pri skupinách pokusných zvierat 3 a 4.

Príklad 3

Inhalovateľné galenické prípravky

V každom z nasledujúcich príkladov je CY-A/X-III použitý v jemnej partikulámej forme, ktorá má strednú AMMPS 0,5 až 10,0, výhodne až 5,0 mikrometra, výhodne asi 3,0 mikrometra alebo menšiu. Typicky majú natívne kryštály CY-A/X-11I, pripravené postupmi uvedenými v príkladoch 1 alebo 2 zmieneného patentového dokumentu GB 2 211 848 a následnou mikronizáciou v koloidnom alebo vzduchovom dýzovom mlyne, strednú AMMPS-veľkosť asi 9,9 mikrometra, 5 mikrometrov, 3 mikrometre alebo menšiu, napríklad 2 až 3 mikrometre. Alternatívne je natívnym materiálom mikrokryštalický CY-Α/Χ-ΠΙ, ktorý má strednú AMMPS veľkosť častíc alebo kryštálov v rozsahu od 2 do 10 mikrometrov a pripravený kryštalizáciou pôsobením ultrazvuku s frekvenciou asi 10 000 až 30 000 cyklov za sekundu, pričom i tento spôsob prípravy' je opísaný v uvedenom patentovom dokumente GB 2 211 848.

3.1 CY-A/X-III25 mg

Jemný partikulámy CY-A/X-III sa naplní do tvrdej želatínovej kapsuly, vhodnej na vloženie do konvenčného práškového inhalačného zariadenia.

3.2 a) CY-A/X-III 20mg

b) laktóza (100 mesh) 5mg celkom 25mg

Zložky a) a b) sa intímne zmiešajú konvenčným spôsobom a takto získaný homogénny práškový produkt sa preoseje a naplní do tvrdej želatínovej kapsuly vhodnej na použitie uvedené v galenickom prípravku 3.1.

3.3 a)	CY-A/X-III	150,0 mg
b)	prečistená voda	10,0 ml
c)	hydrogénfosforečnan sodný	41,4 mg
d)	kyselina citrónová	8,0 mg
e)	chlorid sodný	74,7 mg
f)	sójový lecitín	4,0 mg
	celkom	288,1 mg

Zložka a) sa suspenduje vo vodnom systéme obsahujúcom zložky b) až f) konvenčným spôsobom a takto získaná suspenzia sa naplní do zásobníka konvenčného rozprašovacieho zariadenia.

Uvedené farmaceutické kompozície sú použiteľné na pulmonálne podanie, napríklad pri liečení astmy.

Príklad 4

Inhalačné transportné charakteristiky partikulámych prípravkov CY-A/X-III

Tento test sa uskutoční s použitím zdvojeného impinžrového zariadenia. (Impinžr je zariadenie na odoberanie vzoriek častíc suspendovaných v plynoch, opísaného Hallworthom a kol. v J. Pharm. Pharmacol, 39, 966 - 972 (1987), a metodiky, ktorá je v súlade s The British Pharmacopoeia 1988, sv. II, Appendix XVII) C (a 204 - A 207). Testované materiály zahŕňajú dýzovo mletý CY-A/X-III preparát s 90 % častíc s veľkosťou častíc menšou ako mikrometrov. Testovaný materiál sa do impinžrového zariadenia dodá z kapsuly veľkosti 3 použitím Boehringerovho práškového aplikátora.

Výsledky získané pre CY-A/X-III ukazujú prekvapivo vysokú dodávku materiálu do spodnej impinžrovej komory (pozri lok. citl Hallworth a British Pharmacopoeia), čo zodpovedá vysokému stupňu dodávky účinnej látky do pľúc. Pri jednom z týchto testov bolo zo spodnej impinžrovej komory získané asi 42 % materiálu.

Zlepšenie transportných charakteristík CY-A/X-III sa môže dosiahnuť zmiešaním testovaného materiálu s iným inertným jemným partikulárnym inhalovateľným alebo neinhalovateľným riedidlom (aké bolo napríklad už opísané) tak, aby sa zvýšila alebo znížila stredná veľkosť častíc, alebo hustota takto získanej zmesi CY-AA/X-III + + riedidlo oproti uvedenému testovanému materiálu.

Príklad 5

Príprava sféroidnej partikulámej formy CY-A/X-III

CY-A/X-III v partikulámej forme s veľkosťou častíc v rozsahu od asi 3,0 do 40 mikrometrov, pričom častice tejto formy sú tvorené natívnymi mikrokryštálmi CY-A/X-III (ktoré majú napríklad vonkajší vzhľad zobrazený na obr. 1), sa vo forme 1% suspenzie vo vode zahrieva v autokláve ne teplotu 120 až 121 °C pri tlaku asi 0,25 MPa 2 až 3 minúty. Takto získaná suspenzia sa sfiltruje a oddelené častice sa vysušia. Získaný produkt obsahuje častice CY-A/X-III, ktoré majú v podstate sférickú formu a priemer v rozsahu asi 3,0 až asi 40 mikrometrov (tieto častice majú vzhľad, ktorý je napríklad zobrazený na pripojených obrázkoch 2 a 3).

Opakovaním uvedeného spôsobu s partikulárnym východiskovým materiálom, obsahujúcim mikrokryštály CY-A/X-III vykryštalizované pôsobením ultrazvuku a ktoré majú veľkosť častíc 1,0 až 5,0 mikrometrov a strednú veľkosť častíc asi 3,0 mikrometra, a udržovaním v pohybe, napríklad miešaním, suspenzie v priebehu pobytu suspenzie v autokláve, sa získa sféroidná partikuláma forma CY-A/X-III, ktorá má strednú veľkosť častíc asi 3,0 mikrometra.

Ekvivalentné výsledky sa získajú nahradením východiskového materiálu produktom CY-A/X-I v nesféroidnej partikulámej forme.

Príklad 6

Galenické prípravky obsahujúce CY-A/X.1II alebo CY-A/X-I vo sféroidnej partikulámej forme.

6.1 Forma na intralezionálnu injekciu

V sterilných podmienkach a s použitím nasledujúcich zložiek sa pripraví suspenzia CY-A/X-III vo sféroidnej partikulámej forme, ktorej častice majú priemer v rozsahu asi 3 až 40 mikrometrov, postupom opísaným v príklade 5:

a) sféroidný partikulámy CY-A/X-III 20,0 mg

b) Polysorbát 80 4,0 mg

c) nátriumkarboxymetylcelulóza 5,0 mg

d) chlorid sodný 9,0 mg

e) benzylalkohol 9,0 mg

f) voda na injekcie, doplniť na finálny objem 1,0 ml.

Takto získaná suspenzia sa naplní do injekčných ampúl na intralezionálne injekcie, použiteľných pri liečení lupienky.

6.2 Injikovateľná forma na vnútrokíbovú injekciu

V sterilných podmienkach a s použitím nasledujúcich zložiek sa postupom podľa príkladu 5 pripraví injikovateľná forma obsahujúca CY-A/X-III vo sféroidnej partikulár nej forme s priemerom častíc v rozsahu od 1,0 do 5,0 mikrometrov:

a) sféroidný partikulámy CY-A/X-III 10,0 mg

b) nátriumkarboxymetylcelulóza 10,0 mg

c) NA-EDTA 2,0 mg

d) voda na injekcie, doplniť na konečný objem 1,0 ml.

Takto získaná kompozícia sa naplní do ampúl na vnútrokíbové injekcie, použiteľných pri liečení reumatoidnej artritídy.

6.3 Inhalovateľné formy na použitie napríklad pri liečení astmy

Tieto kompozície sú analogické s kompozíciami uvedenými v príkladoch 3.1 až 3.3, pričom sa však použije CY-A/X-III v sféroidnej partikulámej forme so strednou AMMPS v rozsahu od 1,0 do 5,0 mikrometrov, výhodne rovnajúcu sa asi 3,0 mikrometrom alebo menšiu, a pripraví sa postupom podľa príkladu 5. Kompozície sa preosejú a naplnia napríklad do tvrdej želatínovej kapsuly, vhodnej na vloženie do konvenčného práškového inhalátora a použiteľnej na liečenie astmy.

Kompozície, ktoré sú ekvivalentné kompozíciám opísaným v uvedených odsekoch 6.1 až 6.3 sa môžu pripraviť tak, že sa CY-A/X-III-zložka nahradí CY-A/X-I vo sféroidnej partikulámej forme.

Príklad 7

Príprava aerosólovej kompozície obsahujúcej Ciclosporin v roztoku v polychlórfluóruhľovodíkovom hnacom médiu ppw Ciclosporinu vo forme zmesi (1:1) amorfného Ciclosporinu a CY-A/X-I alebo ako CY-A/X-III sa pridá ku zmesi obsahujúcej 0,65 ppw Spanu 85, 21, 22 ppw Frigenu 113 a 21,13 ppw Frigenu 11/12. Ciclosporinová zložka sa rozpustí vo Frigenových zložkách a vzniká roztok, ktorý sa plní do zásobníka konvenčného inhalačného zariadenia schopného uvoľniť napríklad 1,0, 2,0, 5,0 alebo 10,0 mg Ciclosporinu pri každej aktivácii a použiteľného napríklad pri liečení astmy.

Účinnosť CY-A/X-III použitého v súlade s vynálezom, eliminácia systémovej resorpcie a ostatné výhody vynálezu, ktoré boli uvedené, sa môžu tiež demonštrovať klinickými testami, ktoré sa môžu vykonať napríklad nasledujúcim spôsobom.

Klinické testy

Na klinický test sa vybrali pacienti s diagnózou chronickej astmy, vrátane pacientov, ktorí musia pravidelne užívať glukokortikosteroidové liečivá na dosiahnutie kontroly nad ochorením. Títo pacienti prijímajú CY-A/X-III v dávkach od 50 do 200 mg, napríklad 100 mg, denne, podávaných v čiastkových dávkach 3 až 4-krát denne. CY-A/X-III sa podáva v partikulámej forme obsahujúcej: -práškový prípravok odvodený od v dýzovom mlyne rozomletého natívneho mikrokryštalického CY-Y/X-III s AMMPS v rozsahu od 0,5 do 5,0 mikrometrov, typicky rovnajúcu sa asi 3,0 mikrometrom, alebo

-CY-A/X-III vo sféroidnej partikulámej forme, ktorý bol napríklad pripravený postupom podľa príkladu 5 a ktorý má AMMPS v rozsahu od 1,0 do 5,0 mikrometrov, typicky rovnajúcu sa asi 3,0 mikrometrom.

Cy-A/X-III sa dostáva pulmonálnou cestou z konvenčného práškového rozprašovača, uvoľňujúceho odmerané dávky rozprašovaného materiálu. V priebehu tohto klinického testu sa vo vopred stanovených intervaloch merajú nasledujúce parametre: nútený exspiratómy objem (FEV), maximálny exspiratómy prietok(PEFR) a u pacientov, ktorí sú senzibilní na špecifické antigény, tiež obštrukcia dýchacích ciest po inhalácii testovaných dávok antigénu. Okrem toho sa v priebehu celého klinického testu monitoruje požadované dávkovanie steroidov alebo použitie inej protizápalovej protiastmatickej chemoterapie. Pred začatím testu, po jeho ukončení a v prípade, že sa test vykonáva dlhodobo, tiež v priebehu tohto testu sa pacientom robí broncheolámy výplach (BAL). Vzorky týchto výplachov sa analyzujú na stanovenie prítomnosti zápalových buniek, najmä eozinofilných buniek. Pred začatím klinického testu, v jeho priebehu (napríklad v 14 denných intervaloch) a po ukončení testu sa pacientom odoberajú vzorky krvi. Vo všetkých týchto vzorkách krvi sa monitorujú obvyklé parametre, ako i celková koncentrácia Ciclosporinu (s použitím štandardného monoklonálneho protilátkového rádioimunologického stanovenia).

Výsledky získané u pacientov, ktorým je podávaný CY-A/X-III, sú porovnané s výsledkami získanými u paralelnej skupiny pacientov s porovnateľnou diagnózou, ktorým je poskytovaná iba obvyklá terapia. Alternatívne je klinický test zdvojený slepým pokusom tak, že sa paralelným skupinám pacientov podáva i) CY-A/X-III, ako už bolo opísané, alebo ii) iba práškové placebo. Individuálne klinické testy prebiehajú v čase od jedného týždňa alebo menej až do 1 až 6 mesiacov, kedy sa musí monitorovať užívanie steroidov.

U pacientov, ktorým bol pri klinickom teste podávaný CY-A/X-III možno pozorovať zlepšenie meraných parametrov týkajúcich sa funkcie pľúc, zníženie počtu zápalových buniek v broncheolámom výplachu, ako aj postupné znižovanie dávkovania steroidov v priebehu testu a to v porovnaní s kontrolnými skupinami pacientov, ktorým sa nepodával CY-A/X-III alebo ktorým sa podávalo iba placebo. Hladina Ciclosporinu v krvných vzorkách skupiny pacientov, ktorým sa podával CY-A/X-III je pomerne nízka až zanedbateľná. Terapia s použitím CY-A/X-III je organizmom dobre tolerovaná a neboli zaznamenané výrazné vedľajšie účinky alebo akýkoľvek nežiaduci vplyv na parametre krvného séra. Z uvedených klinických testov vyplýva, že použitie CY-A/X-III nie je v žiadnom smere problematické.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia na pulmonálne podanie, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III, ktorý má rozmery kry štalickej mriežky a = 1,27 nm, b = 1,57 nm, c = = 3,63 nm a objem na asymetrickú jednotku 1,804 nm³.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III v suchej partikulámej forme alebo v partikulámej forme distribuovanej alebo dispergovanej v pulmonálne podateľnom pevnom, alebo kvapalnom riedidle, alebo nosiči.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, v y značujúca sa tým, že partikuláma forma má aerodynamickú hmotnostnú strednú veľkosť častíc menšiu ako 10 mikrometrov, výhodnejšie menšiu ako 5 mikrometrov, najmä od 1 do 5 mikrometrov.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 a 3, vyznačujúca sa tým, že častice partikulámej formy obsahujú natívne kryštály kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III.
5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje Ciclosporin v roztoku polychlórfluóruhľovodíka.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje Ciclosporin v roztoku v polychlórfluóruhľovodíkovom hnacom médiu.
7. Použitie kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III, ktorý má rozmery kryštalickej mriežky a =1,27 nm, b = 1,57 nm, c = 3,63 nm a objem na asymetrickú jednotku 1,804 nm³ pri príprave liečiva na pulmonálne podanie.
8. Použitie podľa nároku 5 pri príprave liečiva na liečenie zápalového alebo obštrukčného ochorenia dýchacích ciest pulmonálnym podaním.
9. Použitie podľa nároku 5 pri príprave liečiva na liečenie astmy.
10. Použitie podľa niektorého z nárokov 5 až 7, vyznačujúce sa tým, že kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III je v partikulámej forme, ktorá má aerodynamickú hmotnostnú strednú veľkosť častíc menšiu ako 10 mikrometrov.
11. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III je v partikulámej forme, ktorá má aerodynamickú hmotnostnú strednú veľkosť častíc menšiu ako 5 mikrometrov.
12. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že kryštalický· Ciclosporin CY-A/X-III je v partikulámej forme, ktorá má aerodynamickú hmotnostnú strednú veľkosť častíc rovnajúcu sa od 1 do 5 mikrometrov.
13. Použitie podľa niektorého z nárokov 5 až 10, vyznačujúce sa tým, že kryštalický Ciclosporin CY-A/X-III je v partikulámej forme, ktorej častice obsahujú natívne kryštály kryštalického Ciclosporinu CY-A/X-III.