SK279528B6 - Uticképrostriedky s ich obsahom - Google Patents
Uticképrostriedky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK279528B6 SK279528B6 SK644-92A SK64492A SK279528B6 SK 279528 B6 SK279528 B6 SK 279528B6 SK 64492 A SK64492 A SK 64492A SK 279528 B6 SK279528 B6 SK 279528B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- agent
- derivative according
- hexahydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka piperazínových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia. Nové zlúčeniny pôsobia na centrálny nervový systém väzbou na 5-HT receptory (ako je bližšie vysvetlené) a tak sa môžu použiť ako lieky na liečenie ľudí a ostatných cicavcov.
Doterajší stav techniky
V UK prihláške č. 9008925.1 sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R14 znamená vodík, halogén, nižšiu alkylovú alebo nižšiu alylovú skupinu,
X je CO alebo SO2.
Zlúčeniny podľa citovanej UK prihlášky sa môžu vyrobiť celým radom spôsobov zo známych východiskových materiálov alebo východiskové materiály sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi. Niektoré zo spôsobov podľa vynálezu sú uvedené.
V jednom spôsobe výroby amidu vzorca (I), v ktorom X znamená -CONR5R9 amín vzorca (II)
NHR5R9 v ktorom R5 a R9 majú definovaný význam, sa acyluje kyselinou vzorca (III) (Π),
R
R’.
(III), a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Vo všeobecnom vzorci (I) n je celé číslo 1 alebo 2,
R je vodík alebo nižší alkyl,
R1 je aryl alebo dusík, obsahujúci heteroarylový zvyšok,
R2 je vodík alebo nižší alkyl,
R3 je arylový zvyšok, alkylový zvyšok, obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka alebo arylový(nižší)alkylový zvyšok,
X je -COR10, -CO2R6, -CONR5R9, -OCO2R6, -NR4COR6, -OCONHR11, -NHCO2R6, -NR4-CONHR, -CONHOR6,
R I ___/N-(CH2)nCR2R3COOH v ktorom R, R1, R2 a R3 majú definovaný význam, alebo s jeho acylujúcim derivátom. Príklady acylujúcich derivátov zahrnujú halogenidy kyselín, napríklad chloridy kyselín, azidy, anhydridy, imidazolidy, napríklad získané z karbonyldiimidazolu, aktivované estery alebo O-acylmočoviny, získané z karbodiimidu, ako je dialkylkarbodiimid, najmä dicyklohexylkarbodiimid. Výhodne sa amín acyluje s kyselinou v prítomnosti väzbového činidla, ako je napríklad l,ľ-karbonyldiimidazol, izobutylchloroformát alebo difenylfosfinylchlorid.
Alternatívny spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) je tvorený alkyláciou piperazínu vzorca (IV)
R
(IV),
R4 a R5 sú každý vodík alebo nižší alkyl,
R6 je -CHR7R8, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka alebo aiyl(nižšia)alkylová skupina, kde R7 a R8 sú každý vodík alebo nižší alkyl,
R9 je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka iná ako terciáma alkylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl(nižšia)alkylová skupina, arylová skupina, aiyl(nižšia)alkylová skupina alebo 8-azaspiro[4,5]deka-7,9-dion-8-yl(nižšia)skupina, s výhradou, že keď R3 je arylová alebo aralkylová skupina, R9 nie je furylová skupina substituovaná v ortopolohe halogénu, nitroskupinou, trifluóralkylovou skupinou, kyanoskupinou, kyselinou sulfónovou, sulfónamidoskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, karboxyamlinoskupinou alebo 4-karboxyaminobenzosulfónamidoskupinou, a že keď R9 je vodík, alkylová skupina, arylová alebo aryl(nižšia)alkylová skupina R5 je vodík alebo CHR7R8, alebo
R5 a R9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenajú azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, hexahydroazepinový, morfolínový alebo piperazínový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný nižšou alkylovou, arylovou alebo aryl(nižšou)alkylovou skupinou,
R10 je cykloalkylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, alebo 2,3-dihydro[l,4]benzodioxinylová skupina, prípadne substituovaná nižšou alkylovou, nižšou alkoxyskupinou, alebo halogénom, alebo keď R3 je alkylový zvyšok, obsahujúca 4 až 8 atómov uhlíka, R10 môže byť arylová skupina,
R11 je cykloalkylová skupina s 3 až 12 atómami uhlíka, arylová alebo aryl(nižšia)alkylová skupina,
R12 a R13 sú každý nižšia alkylová skupina alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú obe pripojené, znamenajú cykloalkylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka,
R'-N NH W v ktorom R a R1 majú definovaný význam, s alkylačným činidlom poskytujúcim skupinu
-(CH2)„CR2R3X v ktorom n, R2, R3 a X majú definovaný význam. Alkylačné činidlo môže byť napríklad zlúčenina vzorca (VI) Z-CH2CR2R3X (VI), kde R2, R3 a X majú definovaný význam a
Z je odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén alebo alkylová, alebo arylsulfonyloxyskupina. Alternatívne alkylačné činidlo môže byť nenasýtená zlúčenina vzorca
CH2=CR3X (Vil), v ktorom R3 a X majú definovaný význam a zlúčenina vzorca (VII) je uvedená do reakcie s piperazínom vzorca (IV) prostriedkami Michaelovej reakcie. Reakcia sa môže uskutočniť za zvýšenia teploty v prítomnosti alkoholu. Môže sa použiť malé množstvo katalyzátora v reakcii, kde X znamená -CONRSR9.
Podstata vynálezu (V),
Zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (A)
OCH,
N- (CH^-CUCO
(A)
SK 279528 Β6 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčenina (A) je 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1-(4-(l-(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))-2-fenylbutyryl)-lH-azepín.
Zlúčenina podľa vynálezu vzorca (A) sa môže vyrobiť nasledujúcim spôsobom s použitím vhodných východiskových materiálov. Výhodný spôsob výroby zlúčeniny (A) zahrnuje pôsobenie zlúčeniny vzorca och3
2—r/ \ - (CH2)2-x kde X je odštiepiteľnú skupina, napríklad halogén, na zlúčeninu obsahujúcu anión amidu vzorca
Anión sa môže pripraviť reakciou amidu so silnou zásadou, napríklad diizopropylamidom lítia.
Opísaný spôsob sa môže uskutočniť za poskytnutia zlúčeniny podľa vynálezu vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou. Keď je zlúčenina podľa vynálezu získaná ako adičná soľ s kyselinou, voľná báza sa môže získať alkalizáciou roztoku adičnej soli s kyselinou. Naopak, keď produkt spôsobu je voľná báza, adičná soľ s kyselinou, najmä farmaceutický prijateľná soľ s kyselinou, sa môže získať rozpustením voľnej bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle a pôsobením na tento roztok kyselinou, v súhlase s bežnými postupmi na prípravu adičných solí s kyselinami zo zásaditých zlúčenín.
Príklady adičných solí s kyselinami sú také, ktoré boli vytvorené z anorganických a organických kyselín, ako sú kyseliny sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vinná, fumarová, maleínová, citrónová, octová, mravčia, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, šťavelová a jantárová.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú asymetrický atóm uhlíka, takže zlúčeniny môžu existovať v rôznych steroizometrických formách. Zlúčeniny môžu byť napríklad racemáty alebo opticky aktívne formy. Opticky aktívne formy sa môžu získať rozdelením racemátov alebo asymetrickou syntézou. Napríklad rozdelenie sa môže uskutočniť vytvorením diastereoizomémych solí racemických báz s opticky aktívnou kyselinou, napríklad kyselinou dibenzoyl-L-vínnou, oddelením diastereoizomémych solí a ich premenením na opticky aktívne bázy alebo iné soli.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú farmakologický účinok. Najmä pôsobia na centrálny nervový systém viazaním sa na 5-HT receptory. Vo farmakologických testoch sa ukázalo, že zlúčeniny sa viažu najmä na receptory 5-HTiAtypu. Zlúčeniny sa selektívne viažu na receptory typu 5-HT1a v oveľa väčšom rozsahu ako sa viažu na ostatné receptory, ako sú alfa,-receptory. Vo farmakologických testoch majú účinok ako 5-HT1A antagonisty. Farmakologické testovanie zlúčenín ukazuje, že sa môžu použiť na liečenie porúch CNS ako je úzkosť u cicavcov, najmä ľudí. Môžu byť tiež užitočné ako antidepresívne látky, hypotenzívne látky a činidlá na reguláciu cyklov spánku a bdenia, chovania pri kŕmení a/alebo sexuálnych funkcií.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na 5-HT1A receptorovú väzbovú aktivitu na hipohampálnom membránovom homogenáte potkana metódou B. S. Alexander a N. O. Wood, J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888 až 891.
Výsledky indikujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnejšie ako ďalšie zlúčeniny vzorca (I), vrátane príbuz nej zlúčeniny 2,3,4,5,7-hexahydro-l-(3-(l-(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))-2-fenylpropionyl)-1 H-azepínu (zlúčenina B) opísaná v príklade 34 z našej súvisiacej prihlášky. Zlúčenina B bola jednou z najúčinnejších zlúčenín podľa súvisiacej prihlášky. Výsledky sú uvedené, zlúčenina C je izomér opísaný v uvedenom príklade 2(a).
IC50 (nM) zlúčenina A3 zlúčenina B9 zlúčenina C1
Zlúčeniny boli tiež testované na 5-HT1A receptorovú antagonistickú aktivitu v testoch zahrnujúcich antagonizmus 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralového (8-DH DPAT) syndrómu na potkanoch. Výsledky sú uvedené.
MED (mg/kg, s.c.) zlúčenina A 0,03 zlúčenina B 0,3
Zlúčeniny boli tiež testované na potenciálnu anxiolytickú aktivitu, testovacím postupom merajúcim myšiu exploratívnu aktivitu v dvojdielnej škatuli s osvetlenou a tmavou časťou, založenom na postupe B. Costalla a ďalších, Neuropharmacology, 1987, 26, 195 až 200 a J. N. Crawleya a ďalších, Pharmac. Biochem. Behav., 1980, 13, 167 až 170. Výsledky sú uvedené.
MED (mg/kg, s.c.) zlúčenina A 0,03 zlúčenina 1
Vynález taktiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu vzorca (A) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Akýkoľvek vhodný nosič známy s danej oblasti techniky sa môže použiť pri príprave farmaceutických prostriedkov. V takomto prostriedku nosič je všeobecne tuhý alebo kvapalný, alebo zmes tuhého a kvapalného nosiča.
Tuhé formy prostriedkov zahrnujú prášky, granuly, tablety, kapsuly, napríklad tvrdé a mäkké želatínové kapsuly, čapíky a pesary. Tuhý nosič môže byť napríklad jedna alebo viac látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako aromatizujúce činidlá, lubrikanty, solubilizátory, suspenzné činidlá, plnidlá, kzlné látky, pomocné kompresívne látky, väzbové alebo dezintegračné činidlá, môže tiež byť enkapsulačným materiálom. Pri práškoch nosič je jemne delená tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne delenou aktívnou zložkou. Pri tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim kompresívne vlastnosti vo vhodných pomeroch a stlačená na žiadaný tvar a veľkosť. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 %, napríklad od 0,03 do 99 %, výhodne od 1 do 80 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidón, nízkotaviace vosky a ionomeničové živice.
Pojem prostriedok zahrnuje spracovanie aktívnej zložky s enkapsulačným materiálom, ako je nosič na poskytnutie kapsuly, v ktorej aktívna zložka s alebo bez ďalších nosičov je obklopená nosičom, ktorý'je tak v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté liečivé kapsuly.
Kvapalné formy prostriedkov zahrnujú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, elixíry a natlakované prostriedky. Aktívna zložka napríklad môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes 0boch alebo farmaceutický prijateľné oleje alebo tuky. Kva
SK 279528 Β6 palný nosič môže obsahovať ostatné vhodné farmaceutické prídavné látky, ako sú napríklad solubilizátory, emulzifikátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, aromatizujúce látky, suspenzné činidlá, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory.
Vhodné príklady kvapalných nosičov na orálnu a parenterálnu aplikáciu zahrnujú vodu (najmä obsahujúcu prídavné látky ako je uvedené, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy, napríklad glycerol a glykoly a ich deriváty, a oleje, napríklad frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej. Na parenterálnu aplikáciu nosičom môže byť aj olejový ester, napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné hepatné nosiče sú používané v sterilnej kvapalnej, forme prostriedkov na parenterálnu aplikáciu.
Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami sa môžu použiť napríklad na intramuskulámu, intraperitoneálnu alebo subkutánnu injekciu. Sterilné roztoky môžu byť taktiež aplikované intravenózne. Keď je zlúčenina aktívna po orálnej aplikácii, môže byť aplikovaná orálne buď v kvapalnej alebo tuhej forme prostriedku.
Výhodne farmaceutický prostriedok je v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsuly. V takej forme je prostriedok rozdelený do jednotkovej dávky, obsahujúcej primerané množstvo aktívnej zložky, jednotkové dávkové formy môžu byť balené prostriedky, napríklad balené prášky, fľaštičky, ampuly, vopred naplnené striekačky alebo taštičky, obsahujúce kvapalinu. Jednotková dávková forma môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo môže byť vhodný počet akéhokoľvek takéhoto prostriedku v zabelenej forme. Množstvo aktívnej zložky v jednotkovej dávke prostriedku môže byť od 0,5 mg alebo menej do 750 mg alebo viac, podľa určitých potrieb a aktivity aktívnej zložky.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2.3.4.5.6.7- hexahydro-1 -(4-( 1 -(4-(2-metoxyfeny l)piperazinyl))-2-fenylbutyryl)-1 H-azepin ml 1,5 M butyllítia v hexáne (7,5 mmol) sa po kvapkách pridá v priebehu viac ako 5 minút, pri zachovaní teploty pod 8 °C, k miešanému roztoku 1,48 g, 6,8 mmol
2.3.4.5.6.7- hexahydro-l-fenylacetyl-lH-azepínu a 2 ml 1,4 g, 14 mmol diizopropylamínu v 16 ml bezvodého toluénu pod argónom. Zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C a pridá sa po kvapkách roztok 1,73 g, 6,8 mmol čerstvo chromatografovaného l-(2-chlóretyl)-4-(2-mctoxyfenyl)piperazínu v 4 ml bezvodého toluénu. Zmes sa mieša pri 0 °C až 28 °C 18 hodín a pridá sa 50 ml vody. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 2 x 58 ml etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa vo vákuu koncentrujú. 2,91 g surového produktu sa chromatografuje na oxide kremičitom elúciou etylacetátom, čím vznikne 0,15 g výslednej zlúčeniny ako voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 30 ml etylacetátu a roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka. Produkt sa zhromaždí na poskytnutie 0,36 g dihydrochloridu výslednej zlúčeniny ako 0,75 % hydrátu, teplota topenia 175 až 178 °C.
Analýza pre C27H37N3O2.2HC1.0,75 H2O vypočítané C 62,1, H 7,8, N 8.05 % nájdené C 62,05, H 7,8, N 7,75 %.
Príklad 2
Rozdelenie 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 -(4-( 1 -(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))-2-fenylbutyryl)-1 H-azepinu
a) 12,1 g 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-(4-(l-(4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl))-2-fenylbutyryl)-lH-azepínu sa rozpustí v 2,5 objemoch, t. j. 30 ml etylacetátu a pridá sa roztok monohydrátu kyseliny dibenzoyl-L-vínnej (1 mol ekvivalent) v etylacetáte (2,5 objemov). Na začiatku vytvorený olej sa znova rozpustí pridaním minimálneho množstva (3,6 ml) acetonitrilu. Po 3 dňoch sa filtráciou získa 6,2 g kryštálov, ktoré majú optickú čistotu 28 % ako je usudzované podľa chirálnej HPLC. Rekryštalizáciou najskôr zo zmesi etylacetátu a acetonitrilu (3 : 10, 13 objemov), ktorá poskytne roztok optickej čistoty 84 % a po druhé z metanolu (7,5 objemov) poskytne prvý enantiomér (izomér I) produktu ako 2,1 g dibenzoyl-L-vínanu, teplota topenia 147 až 150 °C, [a]D 22 = -26° (1% v MeOH).
Analýza pre C27H37N3O2.C18HMO2.H2O vypočítané C 66,6, H 6,6, N 5,2 % nájdené C 66,7, H 6,7, N 5,1 % s optickou čistotou 97,4 %. Vzorka bola premenená na 1,1 g voľnej bázy izoméru (I), [a]D 26 = +53° (1% v CHC13) a z tohto sa získa zvyčajným spôsobom chlorovodíková soľ ako 0,65 g bezfarebného prášku s teplotou topenia 181 až 184 °C, [a]D 23 = +35° (1% v MeOH).
Analýza pre C27H37N3O2.2 HCl.0,25 H2O vypočítané C 63,2, H 7,7, N 8,2 % nájdené C 63,1, H 7,8, N 7,9 % s optickou čistotou 97,6 %.
b) Druhý enantiomér (izomér II) sa vytvorí podobným spôsobom z racemátu z príkladu I a monohydrátu kyseliny dibenzoyl-D-vínnej. Izomér II dibenzoyl-D-vínan, teplota topenia 141 až 142 °C. [ct]D 23 = +25° (1% v MeOH). Analýza pre C27H37N3O2.C18H14O8.0,25 H2O vypočítané C 67,3, H 6,5, N 5,2 % nájdené C 67,3, H 6,7, N 5,2 %
Izomér II báza: [a]D 26 = -62° (1% roztok v CHC13).
Izomér II hydrochlorid, teplota topenia 181 až 184 °C, [a]D 26 = -36° (1% v MeOH).
Analýza pre C27H37N3O2.2 HCl.1,75 H2O vypočítané C 60,05, H 7,9, N 7,8 % nájdené C 60,2, H 7,7, N 7,75% s optickou čistotou 98,2 %.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperazinové deriváty ako 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l- {4-[ 1 -[4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl]]-2-fenylbutyryl} -lH-azepín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou vo forme stereoizomérov, alebo zmesi stereoizomérov.
- 2. Piperazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je enantiomér 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 - {4-[ 1 -[4-(2-metoxyfenyl)piperazinylj]-2-fenylbutyryl}-lH-azepínu, v ktorom voľná báza má [a]D 26 = +53°, pri koncentrácii 1% v CHC13, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 3. Piperazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je enantiomér 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 - {4- [ 1 - [4-(2-metoxyfenyl)piperazinyl]]-2-fenylbutyryl}-lH-azepínu, v ktorom voľná báza má [ct]D 26 = -62°, pri koncentrácii 1 % v CHC13, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 4. Spôsob výroby piperazínového derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že saa) nechá reagovať zlúčenina vzorcaSK 279528 Β6 och3 \l - (CH2)2- X , v ktorom X je odštiepiteľná skupina s aniónom amidu vzorca a/alebo sab) premení báza podľa nároku 1 na svoju farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a/alebo sac) premení farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou podľa nároku 1 na voľnú bázu a/alebo sad) rozdelí racemická zlúčenina podľa nároku 1.
- 5. Farmaceutický prostriedok, použiteľný ako anxiolytikum, antidepresívum, hypotenzívum alebo činidlo na reguláciu cyklov bdenia a spánku, reguláciu príjmu potravy a/alebo sexuálnych funkcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 6. Piperazínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 a 3 na použitie ako farmaceutický účinná látka.
- 7. Piperazínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 a 3 na použitie ako anxiolytická látka, antidepresívna látka, hypotenzívna látka alebo ako činidlo na reguláciu cyklov prebudenia a spánku, reguláciu príjmu potravy a/alebo sexuálnych funkcií.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS92644A CZ282936B6 (cs) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK64492A3 SK64492A3 (en) | 1995-08-09 |
SK279528B6 true SK279528B6 (sk) | 1998-12-02 |
Family
ID=5338914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK644-92A SK279528B6 (sk) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | Uticképrostriedky s ich obsahom |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ282936B6 (sk) |
SK (1) | SK279528B6 (sk) |
-
1992
- 1992-03-04 SK SK644-92A patent/SK279528B6/sk unknown
- 1992-03-04 CZ CS92644A patent/CZ282936B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK64492A3 (en) | 1995-08-09 |
CZ64492A3 (en) | 1994-01-19 |
CZ282936B6 (cs) | 1997-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5532242A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT receptors antagonists | |
KR100244626B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
JP3036786B2 (ja) | ピペラジン誘導体類 | |
EP0481744B1 (en) | Piperazine derivatives | |
WO1997041108A1 (en) | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents | |
US5340812A (en) | Piperazine derivatives | |
US5420278A (en) | ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids | |
US5519025A (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
US5541326A (en) | Piperazine Derivatives | |
SK138993A3 (en) | Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines | |
WO1994003444A1 (en) | Amide derivatives | |
IE913667A1 (en) | Piperazine derivatives | |
SK279528B6 (sk) | Uticképrostriedky s ich obsahom | |
US5610154A (en) | Bicyclic carboxamides | |
US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
EP0687257B1 (en) | 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists | |
IE913668A1 (en) | Piperazine derivatives | |
MXPA97002089A (en) | Biciclic carboxamides as antagonists de5-h | |
US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
FI98728C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-1-(4- 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/ -2-fenyylibutyryyli)-1H-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis tamiseksi | |
RU2081873C1 (ru) | 2,3,4,5,6,7-гексагидро - 1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1н-азепин и способы его получения |