SK279211B6

SK279211B6 - Sulfátová soľ substituovaného triazolu, spôsob jej

Info

Publication number: SK279211B6
Application number: SK1479-94A
Authority: SK
Inventors: Raymond Baker; Alexander R. Guiblin; Victor G. Matassa; Carole Olive; Kendal G. Pitt; David E. Storey; Leslie J. Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date: 1992-06-05
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1998-08-05
Also published as: EP0573221A1; SK147994A3; HUT71403A; RO114326B1; US5527817A; ES2116411T3; KR950701922A; NO944656L; JPH09176155A; KR100286411B1; CZ282060B6; WO1993025547A1; RU2130022C1; UA27908C2; JP2972150B2; ATE165602T1; JP2619197B2; IL105847A; LV12210B; CN1089263A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka konkrétnej soli farmaceutický aktívnej látky. Presnejšie sa týka sulfátu substituovaného triazolového derivátu, ktorý pôsobí na 5-hydroxytryptamínové (5-HT) receptory, pretože je selektívnym agonistom receptorov, označovaných ako podobné 5-HT]. Táto zlúčenina je teda vhodná na liečenie klinických stavov, pre ktoré je indikovaný selektívny agonista týchto receptorov.

Doterajší stav techniky

Agonisty receptorov podobných 5-HTi, vykazujúce selektívnu vazokonstrikčnú aktivitu, boli nedávno opísané ako látky, využiteľné na liečenie migrény (pozri napríklad A. Doenicke so spoluautormi, The Lancet 1, 1309 až 1311, 1988). Soľ podľa tohto vynálezu, vykazujúca aktivitu selektívneho agonistu receptorov podobných 5-HTj, je teda zvlášť využiteľná na liečbu migrény a s ňou spojených ťažkostí, ako sú Hortonova neuralgia (cluster headache), chronická paroxyzmálna hemikrania, bolesti hlavy, spojené s cievnymi poruchami, vazomotorická bolesť hlavy (tension headache) a pediatrická migréna.

Patent EP-A-0497512, zverejnený 5. augusta 1992, opisuje triedu substituovaných imidazolových, triazolových a tetrazolových derivátov, pri ktorých bolo zistené, že sú selektívnymi agonistami receptorov podobných 5-HTi a teda aj látkami zvlášť využiteľnými na liečenie migrény a s ňou spojených ťažkostí.

Podstata vynálezu

Teraz predkladaný vynález opisuje sulfátovú soľ N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-l -yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu. Vynález zvlášť opisujeN,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamínový sulfát (2 : : 1) štruktúrneho vzorca (I):

a jeho farmaceutický vhodné solváty, vrátane hydrátov, najmä 0,7 hydrát.

Farmaceutický vhodné soli N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]ctylamínu sú genericky (druhovo) zahrnuté v rozsahu patentu EP-A-0497512. V skutočnosti je hemihydrát oxalátu, sukcinátové a benzoátové soli tejto látky špecifickým zistením, opísaným v EP-A-0497512. Ale nikde v EP-A-0497512 nie je špecificky opísaná konkrétna soľ so štruktúrnym vzorcom (I) alebo jej farmaceutický vhodné solváty.

Bolo zistené, že soľ uvedeného štruktúrneho vzorca (I) vykazuje v niekoľkých ohľadoch výhodné vlastnosti, čo ju robí zvlášť vhodnou na využitie ako farmaceutické činidlo. Na rozdiel od mnohých liekov, ktoré majú nepríjemnú chuť, je soľ vzorca (I) napríklad takmer bez chuti.

V ďalšom aspekte preto tento vynález predkladá farmaceutický prostriedok s obsahom sulfátu s uvedeným vzorcom (1) alebo jeho farmaceutický vhodného solvátu v spojení s jedným alebo s viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi.

Prostriedky podľa vynálezu sú výhodne vo forme dávkovej jednotky, ako sú tablety, piluly, kapsuly, prášky, granuly, sterilné roztoky a suspenzie, dávkovacie aerosólové alebo kvapalné spreje, kvapky, ampuly, autoinjekčné zariadenie alebo čipky; určené na podávanie orálne, parenterálne, intranazálne (nosom), sublingválne (pod jazyk) alebo rektálne alebo na podanie inhalačné alebo insuflačne. Úprava prostriedkov podľa vynálezu môže byť výhodne vykonávaná metódami známymi v odbore, opísanými napríklad v knihe Remington's Pharmaceutical Science, 17. vydanie, 1985.

Na prípravu napríklad tuhých prostriedkov, ako sú tablety, je aktívna zložka zmiešaná s farmaceutickým nosičom, akým sú zvyčajné tabletové prísady ako mikrokryštalická celulóza, obilný škrob, laktóza, sacharóza, sorbit, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý, primárny fosforečnan vápenatý alebo gumy a iné farmaceutické riedidlá, ako je voda, na vytvorenie tuhého, vopred upraveného prostriedku, obsahujúceho homogénnu zmes soli v uvedenom vzorci (I). Pokiaľ sa o týchto vopred upravených prostriedkoch hovorí ako o homogénnych, je tým myslene, že aktívna zložka je v prostriedku rovnomerne rozptýlená, takže tento prostriedok môže byť ľahko ďalej delený na rovnako účinné dávkové jednotky ako napríklad tablety, pilule a kapsuly. Tento vopred upravený prostriedok je potom ďalej rozdeľovaný na dávkové jednotky opísaného typu, obsahujúce 0,1 až asi 500 mg aktívnej zložky podľa predkladaného vynálezu.

Kvapalné formy, do ktorých môže byť soľ podľa tohto vynálezu začlenená na podanie orálne, intranazálne alebo injekčné, zahŕňa vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejovité suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako je bavlníkový olej, sézamový olej, kokosový olej alebo arašidový olej, rovnako ako tinktúry a podobné farmaceutické nosné prostredia. Medzi vhodné dispergujúce (rozptyľujúce) alebo suspenzné činidlá na tvorbu vodných suspenzií patria syntetické a prírodné gumy, ako tragant, živica, alginát, dextrán, sodná karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.

Vhodná úroveň dávky na liečbu migrény je asi 0,01 až 250 mg/kg na deň, lepšie asi 0,05 až 100 mg/kg na deň a zvlášť asi 0,05 až 5 mg/kg na deň. Prostriedok je možné podávať v jednej až štyroch denných dávkach.

V jednom uskutočnení prostriedku podľa predkladaného vynálezu je predkladaný farmaceutický prostriedok v tuhej forme, upravený na sublingválne podávanie (podávanie pod jazyk), ktorý obsahuje soľ s uvedeným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický vhodný solvát; jedno alebo viac farmaceutický vhodných pufračných činidiel, schopných po podaní zabezpečiť v ústnej dutine pH s hodnotou aspoň 7,5; a jednu alebo viac farmaceutický vhodných pomocných látok.

I keď priestor pod jazykom zaplňuje malú plochu ústnej dutiny, obsahuje veľa krvných ciev a lymfatických uzlín. Preto v niektorých molekulách nastáva rýchla absorpcia s veľmi rýchlym dosiahnutím systémového terapeutického účinku. Ďalšou výhodou sublingválneho podania je skutočnosť, že sublingválne podané liečivá môžu do obehového systému preniknúť priamo a vyhnúť sa tak prechodu pečeňou, kde by inak mohli byť metabolizované. Ale veľká väčšina komerčne dostupných liekov má charakter amínu a je preto bázickej povahy. Vo fyziologickom prostredí ústnej dutiny, ktorej prirodzená hodnota pH sa pohybuje medzi hodnotami 6,2 a 7,4, je ionizačný stav takýchto bázických amínov nežiaduci pre prijateľnú rýchlosť absorpcie týchto látok z ústnej dutiny.

Z literatúry je známe (pozri napríklad Rathbone a Hadgraft, Int. J. Pharmaceutics 74, 9 až 24, 1991), že zvýšenie hodnoty pH ústnych prípravkov môže zvýšiť ústnu absorpciu bázických liečiv v týchto prípravkoch obsiahnutých. Z tohto dôvodu obsahujú sublingválne prostriedky podľa tohto vynálezu pufer, schopný po podaní zaistiť v ústnej dutine pH aspoň 7,5.

K príkladom typických prostriedkov v tuhej forme, ktoré môžu byť upravené na sublingválne podanie, patria tablety, zvlášť lyofilizované tablety ako ZydisW systém, opísaný v US patente číslo 4 371 516; kapsuly, vrátane kapsulí so suchou náplňou, mäkkých želatínových kapsulí a tvrdých želatínových kapsulí s kvapalnou náplňou; prášky a granuly. Výhodne je sublingválny prostriedok podľa vynálezu vo forme tabliet.

Konečný sublingválny prostriedok podľa vynálezu bude mať akúkoľvek vhodnú veľkosť a tvar, zlúčiteľné so sublingválnym spôsobom podania. Pokiaľ je prostriedok vo forme tabliet, bude typická hmotnosť tablety v rozsahu od 50 do 500 mg. Výhodne sa táto hmotnosť pohybuje okolo 220 mg.

Sublingválne podávaný prostriedok podľa vynálezu obsahuje jedno alebo viac farmaceutický vhodných pufračných činidiel, schopných zaistiť po podaní v ústnej dutine hodnotu pH najmenej 7,5. Ako bolo opísané, je známe, že absorpcia bázických liečiv ústami môže byť zvýšená, pokiaľ vzrastie pH v ústnej dutine. Sublingválny prostriedok podľa predkladaného vynálezu v tuhej forme môže teda prinášať tú výhodu, že po vložení do ústnej dutiny zvýši pH v ústach a tým môže byť relatívne zvýšená aj absorpcia liečiva vzhľadom na absorpciu, ku ktorej by došlo zo zodpovedajúceho nepufrovaného prostriedku.

Povaha pufračného činidla, použitého v sublingválnom prostriedku podľa vynálezu, nie je v princípe nijako obmedzená za predpokladu, že ide o látku farmaceutický prijateľnú a schopnú zabezpečiť, že po jej podaní bude hodnota pH ústnej dutiny rovná najmenej 7,5. Odborníkom bude známe množstvo pufračných činidiel, dobre použiteľných v týchto súvislostiach. K príkladom vhodných pufračných činidiel patrí glycín/hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný a ich zmesi. Prednosť sa dáva pufračnému systému, obsahujúcemu zmes uhličitanu a hydrouhličitanu sodného.

Množstvo pufračného činidla, obsiahnutého v subligválnom prostriedku podľa tohto vynálezu, bude z veľkej časti závisieť od požadovaného pH výsledného prostriedku. Ako bude zrejmé, je dôležité zaistiť, aby množstvo použitého pufračného činidla bolo také, aby po podaní udržalo hornú hodnotu pH v ústnej dutine vo fyziologicky prijateľných medziach. Napríklad bolo zistené, že pokiaľ je ako pufračný systém použitá zmes uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného, je žiaduce udržať pH prostriedku podľa vynálezu pod hodnotu asi 9,6, pretože nad touto hodnotou dochádza k určitému dráždeniu ústnej dutiny, spôsobujúcemu v ústach pálivý pocit. Pokiaľ je teda použitá zmes uhličitanu a hydrouhličitanu sodného, množstvo uhličitanu sodného vo výslednom prostriedku, počítané ako bezvodý uhličitan sodný alebo ako ekvivalentné množstvo hydratovaného uhličitanu sodného, bude výhodne v rozmedzí od 5 do 20 % hmotnostných, výhodnejšie asi približne 10 % hmotnostných; a množstvo hydrouhličitanu sodného bude výhodne v rozmedzí od 15 do 35 % hmot nostných, najvýhodnejšie 30 % hmotnostných výsledného prostriedku.

Farmaceutický vhodné pomocné látky, obsiahnuté v sublingválnom prostriedku podľa vynálezu, môžu byť výhodne látkami konvenčné používanými v spojitosti so sublingválnymi prostriedkami. Príklady pomocných látok sú opísané napríklad v uvedenej knihe Remington's Pharmaceutical Sciences a typicky obsahujú spojivá ako je obilný škrob; klzné látky ako stearát horečnatý; látky, napomáhajúce zlisovaniu ako je celulóza, laktóza a manit a dezintegračné činidlá, ako je sodná soľ glykolátu škrobu a sodná karboxymetylcelulóza.

Sublingválny prostriedok podľa vynálezu je prispôsobený na ústne podanie, a preto patrí chuť výsledného prostriedku k faktorom, ktorým je nutné venovať pozornosť. Veľa pufračných činidiel má nepríjemnú chuť. Bolo napríklad zistené, že pufračný systém, tvorený zmesou uhličitanu a hydrogenuhličitanu, vyvoláva v prostriedkoch, ktoré ho obsahujú, nepríjemnú chuť. Preto môže byť výhodné začleniť do sublingválneho prostriedku podľa vynálezu sladidlo a/alebo aromatizačné činidlo.

Medzi vhodné sladidlá patria vo vode rozpustné sladidlá, ako sú monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, napríklad xylóza, ribóza, glukóza, manóza, galaktóza, fruktóza, dextróza, sacharóza, invertný cukor, maltóza, čiastočne hydrolyzovaný škrob alebo tuhé podiely kukuričného sirupu a cukrové alkoholy ako je sorbitol, xylitol, manitol, dihydrochalkón, glycírrhizín a stevia rebaudiana (steviozid); ďalej vo vode rozpustné umelé sladidlá ako rozpustné sacharínové soli, napríklad sodné alebo vápenaté sacharínové soli, cyklamátové soli, sacharín vo forme voľnej kyseliny a umelé sladidlo 2,2-dioxid 3,4-dihydro-6-metyl-l,2,3-oxatiazín-4-onu, zvlášť jeho draselné (acesulfam-K), sodné a vápenaté soli; sladidlá dipeptidového typu ako metylester L-aspartyl-L-fenylalanínu; a ich zmesi. Prednosť sa ako sladidlu dáva použitiu sodnej soli sacharínu.

Všeobecne bude množstvo použitého sladidla kolísať podľa požadovanej sladkosti konkrétneho prostriedku a v prípade potreby aj podľa miery nepríjemnej chuti, ktorá má byť prekrytá. Ako príklad, pokiaľ je použitým sladidlom sodná soľ sacharínu, pridáva sa výhodne v množstve od 0 do 10 % hmotnostných výsledného sublingválneho prostriedku a najlepšie v množstve asi 5 % hmotnostných.

K príkladom aromatizačných činidiel, vhodných na pridanie do sublingválneho prostriedku podľa vynálezu, patria syntetické aromatické oleje, ovocné esencie a prírodné aromatické oleje, získané zo zdrojov, akými sú rastliny, listy a kvety a tiež z ich zmesi. Ku konkrétnym príkladom patrí olej mäty piepomej, silice mäty piepornej, škoricový olej a olej z libavky položenej (metylsalicylát); citrusové oleje, získané zo zdrojov, ako je citrón, pomaranč, limetta a grapefruit; ovocné esencie, získané zo zdrojov ako sú jablká, jahody, višne a ananás a extrakty, ako je extrakt koly. Zvláštnym aromatizačným činidlom je mentol Peppermint NAEFCO/P05.51.

Tak ako v prípade sladidiel, aj množstvo použitého aromatizačného činidla je zvyčajne záležitosť osobnej záľuby, ale v konkrétnom prípade bude ovplyvnené mierou nepríjemnej arómy, ktorú je v prípade potreby nutné zakryť. Všeobecne sa zvyčajné množstvá aromatizačného činidla pohybujú v rozmedzí od 0 do 10 % hmotnostných výsledného sublingválneho prostriedku a prednosť sa dáva množstvu okolo 3 % hmotnostných.

Pokiaľ je to žiaduce, môže byť do sublingválneho prostriedku podľa vynálezu pridané farmaceutický prijateľné farbivo. Typickým farbivom je medzinárodne prijateľná modrá alumínium lake Blue FD&C č. 2. Farbivo môže byť výhodne pridané do výsledného prostriedku v množstve od 0 do 1,0 % hmotnostných, najlepšie v množstve 0,25 % hmotnostných.

Uvážlivým zvolením pomerov jednotlivých zložiek, tvoriacich sublingválny prostriedok podľa vynálezu, je možné dosiahnuť výsledný prostriedok s výhodnou schopnosťou udržať v ústnej dutine po dlhšií čas pH s hodnotou aspoň 7,5 a lepšie s hodnotou aspoň 9,0.

Sublingválny prostriedok podľa tohto vynálezu je možné vyrábať s použitím množstva štandardných postupov, ktoré budú dobré známe odborníkom v danej oblasti techniky. Typicky dobré známe postupy zahŕňajú metódu priameho lisovania (komprimovania) a metódu granulácie za vlhka.

Orálne podávané prostriedky môžu byť zdrojom niektorých tienistých stránok v liečbe takýchto stavov, ako je migréna, pretože tieto stavy sú často doprevádzané nevoľnosťou (nauseou), ktorá sťažuje toleranciu orálneho prostriedku pacientom. Všeobecnou výhodou parenterálneho podania jc rýchla absorpcia liečiva, ale tento spôsob podania môže byť pre niektorých pacientov neprijateľný, zvlášť pokiaľ je prostriedok predkladaný vo forme, upravenej na vlastnú aplikáciu pacientom.

Bolo dokázané, že soľ vzorca (I) v skutočnosti vykazuje prekvapivo vysokú rozpustnosť vo vode, čo ju robí prispôsobiteľnou na výrobu prostriedkov, najmä intranazálnych prípravkov (aplikovaných do nosa), ktoré vyžadujú relatívne koncentrované vodné roztoky aktívnej zložky. Bolo zistené, že rozpustnosť soli vzorca I vo vode, vyjadrená v zmysle voľnej bázy, je približne 170 mg/ml. Túto rozpustnosť je možné porovnať napríklad s rozpustnosťou benzoátu N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-1H-indol-3-yl]-etylamínu (príklad 18 patentu EP-A-0497512), ktorá bola za porovnateľných podmienok približne 40 mg/ml.

Okrem toho bolo zistené, že sulfát podľa tohto vynálezu vykazuje nečakane nízky osmotický tlak. Podľa teoretických úvah, osmotický tlak daného roztoku, vyjadrený jeho osmolaritou v miliosmoloch, môže byť odvodený s použitím nasledujúcej rovnice:

„ C x 1000 x N T =------------,

M kde

T - je teoretický osmotický tlak v miliosmoloch C - je koncentrácia roztoku v mg/ml N - je počet iónov v molekule soli a M - je molekulová hmotnosť soli.

Pri aplikácii uvedenej rovnice na soľ s uvedeným vzorcom (I) je možné nasledujúcim spôsobom vypočítať teoretickú hodnotu osmotického tlaku vodného roztoku tejto soli s koncentráciou 189 mg/ml (ekvivalent 160 mg/ml voľnej bázy):

189 x 1000 x 3

636,76 alebo T = 891 miliosmolov.

Pri skutočnom meraní bežnými praktickými metódami (napríklad osmometrom, využívajúcim dobre známy princíp poklesu bodu tuhnutia), sa namerá osmotický tlak vodného roztoku soli so vzorcom I v koncentrácii 189 mg/ml (ekvivalent 160 mg/ml voľnej bázy) len vo výške asi 340 miliosmolov.

Tento nečakane nízky osmotický tlak vodného roztoku sulfátu podľa vynálezu môže byť vysvetlený s použitím jedného alebo viacerých z mnohých mechanických vysvetlení. Možným vysvetlením môže byť to, že sa ióny voľnej bázy počas rozpustenia soli zhlukujú do micel, čím sa zníži počet častíc v roztoku a účinne tak v teoretickej rovnici osmotického tlaku poklesne hodnota N. Iné mechanické vysvetlenia môžu byť však rovnako prijateľné a je potrebné ich chápať tak, že žiadne z týchto vysvetlení by nemalo byť vytvárané ako obmedzenie rozsahu vynálezu akýmkoľvek spôsobom.

Praktickým dôsledkom nízkeho osmotického tlaku roztokov soli podľa vynálezu vzhľadom na predpokladanú hodnotu, je zníženie miestnej dráždivosti na tých miestach tela, na ktoré sa tieto roztoky nanášajú. Toto pôsobenie je zvlášť pozoruhodné v oblastiach s výnimočne citlivými membránami, ako je nosná dutina. Pre túto svoju vlastnosť, spojenú so zmienenou vysokou rozpustnosťou, sa teda sulfát vzorca (I) ideálne hodí na prípravu vhodných intranazálnych prípravkov.

Vplyv osmolarity na schopnosť iónového roztoku dráždiť pokožku môže byť ukázaný na vodných roztokoch chloridu sodného s rôznymi koncentráciami. Vodný roztok chloridu sodného s osmotickým tlakom 900 miliosmolov (porovnateľným s teoretickou hodnotou 891 miliosmolov pre soľ uvedeného vzorca (I) pri koncentrácii 189 mg/ml, rovnajúcej sa 160 mg/ml voľnej bázy) spôsobuje pri intranazálnom podaní zreteľný pálivý pocit. Takýto roztok je silne hypertonický. Na druhej strane, schopnosť tolerovania vodného roztoku chloridu sodného s osmotickým tlakom 305 miliosmolov (porovnateľného s pozorovaným skutočným osmotickým tlakom 340 miliosmolov pre soľ uvedeného vzorca (I) pri koncentrácii 189 mg/ml, rovnajúcej sa 160 mg/ml voľnej bázy) pri intranazálnom podaní je celkom prijateľná. Pri osmotickom tlaku 305 miliosmolov je vodný roztok chloridu sodného izotonický. Pretože pozorovaný skutočný osmotický tlak sulfátu podľa vynálezu s koncentráciou 160 mg/ml (vzhľadom na voľnú bázu) je 340 miliosmolov, znamená to teda, že pri tejto koncentrácii je vodný roztok tejto soli len veľmi slabo hypertonický.

Z uvedených dôvodov je možné predpokladať, že soľ podľa vynálezu sa zvlášť hodí k intranazálnemu podaniu. V uprednostnenom stelesnení prostriedku podľa tohto vynálezu je teda predložený farmaceutický prostriedok, upravený na intranazálne podávanie, keď obsahuje sulfát uvedeného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľný solvát v spojení s jedným alebo s viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi.

lntranazálny prostriedok môže byť všeobecne navrhnutý vo forme kvapalnej alebo vo forme suchého prášku. Uspokojivý intranazálny prostriedok musí byť dostatočne stály, chemicky aj fyzikálne, aby bol dôsledne rozdelený v presných odmeraných dávkach, a to aj po dlhšom čase skladovania s možným kolísaním teploty medzi 0 až 40 °C. Preto musí byť aktívna zložka zlučiteľná s pomocnými látkami, použitými v prostriedku a nesmie sa zhlukovať takýmto spôsobom, ktorý by viedol k strate presnosti dávkovania, napríklad zrážať sa z kvapalného prostriedku alebo zlepovať sa v práškovom prostriedku. K maximalizácii zadržania intranazálneho prostriedku po aplikácii v nosných prechodoch pacienta, zvlášť potom kvapalného prostriedku, je žiaduce nanášať dávkovú jednotku aktívnej zložky v relatívne malom objeme, napríklad v 50 až 200 pg, lepšie potom asi v 100 pg. To môže vyžadovať použitie vysokých koncentrácii liečiva, a preto sú výhodné silne rozpustné aktívne zložky. Aktívna zložka musí byť samozrejme tiež prítomná vo forme, ktorá je ľahko absorbovateľná nosnou mukózou, ktorá však nie je spojená so žiadnymi nepriaznivými účinkami, ako je dráždenie.

Ako bolo uvedené, bolo zistené, že k intranazálnej aplikácii môže byť soľ podľa vynálezu výhodne podávaná vo forme roztoku.

Všeobecne pôjde o vodné roztoky, môžu byť pripravené len zo samotnej vody (napríklad zo sterilnej apyrogénnej vody) alebo z vody a farmaceutický prijateľného ďalšieho rozpúšťadla (napríklad etanolu, propylénglykolu a polyetylénglykolov ako PEG 400).

Takéto roztoky môžu navyše obsahovať ďalšie pomocné látky, ako ochranné činidlá (napríklad chlorid benzalkónia a fenyletylalkohol), pufračné činidlá, činidlá upravujúce osmotický tlak (napríklad chlorid sodný), látky zvyšujúce viskozitu, látky zvyšujúce absorpciu, aromatizačné činidlá (napríklad aromatické látky ako metanol, eukalyptol, gáfor a metylsalicylát v množstve od asi 0,001 do asi 0,5 % hmotnostných) a sladidlá (napríklad sacharín alebo sodnú soľ sacharínu v množstve od asi 0,01 do asi 10 % hmotnostných, výhodne v rozmedzí od 0,01 do 2 % hmotnostných).

Roztoky podľa vynálezu sú výhodne sterilné a neobsahujú konzervačné látky. Sterilné prípravky môžu byť vyrábané postupmi známymi v danej oblasti techniky, ako je napríklad aseptická výroba alebo sterilizácia hromadne vyrábaných produktov.

Roztoky sa aplikujú priamo do nosnej dutiny zvyčajnými prostriedkami, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo nástrekom spreja. Prípravky môžu byť prispôsobené do formy jednej dávky alebo viacerých dávok. V druhom prípade je žiaduce zaistenie prostriedkov na odmeranie dávky. V prípade kvapkadla alebo pipety je to dosiahnuté odmeriavaním vhodného, vopred stanoveného objemu roztoku samotným pacientom. V prípade spreja je to možné zaistiť napríklad prostredníctvom odmeriavacej rozprašovacej sprejovej pumpy.

Intranazálne podanie môže byť dosiahnuté aj s použitím aerosólového prípravku, v ktorom je zlúčenina ponúkaná v tlakovom balení s vhodnou propelentnou (hnacou) látkou ako je chlórovaný fluorovodík (chlorofluorocarbon, CFC), napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluórmetán; hydrofluorovaný uhľovodík (hydrofluorocarbon, HFC), napríklad 1,1,1,2-tetrafluóretán alebo 1,1,2,3,3, 3-heptafluórpropán; hydrochlorovaný fluorovodík (hydrochórfluórkarbon, HCFC), napríklad chlórdifluórmetán, 1,1,1-chlórdifluóretán, l,l-dichlór-2,2,2-trifluóretán, l-chlór-l,2,2,2-tatrafluóretán alebo 1,1,1-dichlórfluóretán; oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Dávka liečiva môže byť riadená pomocou odmeriavacieho ventilu. Okrem toho je možné na získanie požadovaného spreja použiť piezoelektrické zariadenie.

Farmaceutický prostriedok na intranazálne podanie, obsahujúci soľ podľa vynálezu, bude výhodne upravený do formy vodného roztoku.

Tento vynález teda taktiež predkladá v podstate izotonický vodný roztok soli uvedeného vzorca (I), rovnako ako aj použitie takéhoto roztoku pri výrobe farmaceutických prostriedkov, upravených na intranazálne podanie.

Vodné roztoky soli podľa tohto vynálezu, upravené na intranazálne podávanie, budú mať výhodne pH s hodnotou 4 až 8. Ešte výhodnejšie budú mať vodné roztoky soli podľa tohto vynálezu, určené na intranazálne podávanie, hodnotu pH medzi 5 až 7. Pri koncentrácii 160 mg/ml (vyjadrená pre voľnú bázu) bolo zistené pH vodného roztoku sulfátu uvedeného vzorca (1) s hodnotou približne 5,8. To je zvlášť výhodné, pretože takéto roztoky nevyžadujú pred použitím žiadnu úpravu pH. Roztoky kyslejších solí, ktorých hodnoty pH ležia mimo prijateľného rozmedzia, budú vyžadovať úpravu pH pridaním ďalších pomocných látok, najmä pufrov, čo však bude vzhľadom na súčasný vzrast osmotického tlaku, negatívne pôsobiť na farmaceutické vlastnosti výsledného roztoku. Predsa len, pokiaľ bude úprava pH vodných roztokov soli vzorca I potrebná, je možné ju vhodne vykonať zvyčajnými prostriedkami, ako je riadené pridanie farmaceutický vhodnej kyseliny alebo bázy.

Je zrejmé, že vodné roztoky sulfátu podľa vynálezu môžu byť vhodne pripravované rozpustením soli vo vode. Iným spôsobom môžu byť takéto roztoky získané zmiešaním jedného molámeho ekvivalentu N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu s 0,5 až 0,7 molárnymi ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny sírovej vo vode.

Na intranazálne podanie budú vodné roztoky soli podľa vynálezu výhodne obsahovať soľ v koncentrácii 1 mg/ml až 200 mg/ml a výhodnejšie od 10 mg/ml do 190 mg/ml.

Na intranazálne podanie bude soľ podľa tohto vynálezu výhodne prítomná vo forme dávkovej jednotky. Vhodný prípravok s jednotkou dávky na intranazálne podanie obsahuje aktívnu zložku v množstve od 0,1 do 100 mg, výhodnejšie v množstve od 1 do 60 mg, najvýhodnejšie od 2 do 40 mg, ktoré môže byť podané do jednej alebo do oboch nosných dierok. V najvýhodnejšom prípade je 1 mg až 35 mg aktívnej zložky aplikované v jednej dávke do 1 nosnej dierky.

Typický prípravok s jednotkou dávky je poskytovaný ako jedna dávka v uzavretom obale, je to napríklad sklenená alebo plastická liekovka, ktorú je možné plniť a uzavrieť bežnými výrobnými postupmi. Okrem toho môže byť uzavretá plastická liekovka vyrábaná postupom, označovaným ako formovanie-naplnenie-uzavretie. V ideálnom prípade sú liekovky a zložky plneného farmaceutického prípravku tepelne stále. Uzavretá liekovka môže byť sterilizovaná, napríklad v autokláve pri 121 °C nie menej než 15 minút alebo je zásobník ožiarený lúčmi gama a roztok je potom sterilné prefiltrovaný, čím sa získajú sterilné liekovky s dávkovou jednotkou, ktoré je potrebné pred použitím prispôsobiť do vhodného dávkovacieho zariadenia. Objem jednotky dávkovania je výhodne 50 až 200 μΐ, napríklad 100 μΐ.

Medzi zariadenia na dávkovanie intranazálneho prostriedku podľa vynálezu, ktorým sa dáva prednosť, patrí viacdávkové zariadenie Bespack, vyrábané firmou Bespack, King Lynn, Spojené kráľovstvo; a najmä jednotkové sprejové zariadenie Valois Monospray, opísané napríklad v WO-A-93/00172.

Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu výroby sulfátu v definovanom vzorci (I) alebo jeho solvátu, ktorý zahrnuje reakciu N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu so štruktúrnym vzorcom (II) í“³

H s 0,5 molámym ekvivalentom kyseliny sírovej vo vhodnom rozpúšťadle.

Spôsob sa výhodne vykonáva miešaním reagujúcich látok pri laboratórnej teplote vo vodnom médiu, zvyčajne v prítomnosti nižšieho alkanolu ako je etanol alebo izopropylalkohol.

Soľ uvedeného vzorca (I) alebo jej solvát môžu byť taktiež pripravené obmenou soli, ktorá zahrnuje reakciu soli zlúčeniny uvedeného vzorca (II), odlišnej od sulfátu (2:1) vzorca (I), s vhodným sulfátom.

Medzi príklady vhodných sulfátov, ktoré môžu byť použité pri uvedenom výmennom postupe, patria kovové sulfáty, ako je sulfát sodný alebo strieborný, a sulfátové iónové výmenné živice. Reakcia zvyčajne prebieha vo vodnom prostredí.

Zlúčenina uvedeného vzorca (II) môže byť pripravená ktorýmkoľvek z množstva postupov, ktoré budú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky. Vzhľadom na to, že zlúčenina vzorca (II) obsahuje indolové jadro, je vhodnou metódou na jej prípravu známa Fischerova indolová syntéza. Tá môže byť výhodne vykonaná reakciou hydrazínového derivátu vzorca (III):

so zlúčeninou vzorca (IV):

alebo s formou tejto zlúčeniny s chráneným karbonylom.

Medzi vhodné formy zlúčeniny vzorca (IV) s chráneným karbonylom patria dimetyl- a dietylacetátové deriváty.

Reakcia prebieha za miešania reagujúcich látok v prítomnosti 4% kyseliny sírovej a za zvýšenej teploty, typicky pri asi 90 °C.

Hydrazínový derivát vzorca (III) môže byť pripravený zo zodpovedajúcej anilínovej zlúčeniny vzorca (V):

diazotáciou a následnou redukciou. Diazotácia sa zvyčajne vykonáva s použitím dusitanu sodného/koncentrovanej HC1 a výsledný diazoprodukt je redukovaný v podmienkach in situ pomocou napríklad chloridu cínatého/koncentrovanej HC1, siričitanu sodného/koncentrovanej HC1 alebo siričitanu sodného/koncentrovanej kyseliny sírovej.

Anilínový derivát vzorca (V) môže byť pripravený redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny vzorca (VI):

(VI) typicky pomocou transhydrogenácie s využitím hydrogenačného katalyzátora, ako je paládium alebo drevené uhlie, v prítomnosti donoru vodíkových iónov, akým je mravčan amónny alebo konvenčnou katalytickou hydrogenáciou alebo pomocou chloridu cínatého.

Nitrozlúčenina vzorca VI môže byť vhodne pripravená reakciou sodnej soli 1,2,4-triazolu s nitrobenzylhalidom, napríklad 4-nitrobenzylbromidom, výhodne v prostredí Ν,Ν-dimetylformamidu pri laboratórnej teplote. Alebo môže byť zlúčenina vzorca VI pripravená reakciou nitrobenzylhalidu, napríklad 4-nitrobenzylbromidu, so 4-amino-1,2,4-triazolom a následnou deamináciou výslednej triazoliovej soli účinkom kyseliny dusitej a neutralizáciou. Posledná premena, ktorá môže byť vykonaná v dvoch oddelených krokoch alebo výhodne postupom v jednej nádobe, keď sú oba kroky spojené, je zvyčajne vykonávaná pri podobných reakčných podmienkach, aké sú opísané v J. Org. Chem. 54, 731, 1989.

Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je navrhnutie spôsobu liečby a/alebo predchádzania klinickým stavom, pri ktorých sú indikované látky, ktoré sú selektívnymi agonistami receptorov podobných 5-HT]. Tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva soli uvedeného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu pacientovi, vyžadujúcemu takúto liečbu. V zvláštnom stelesnení spôsobu podľa vynálezu je soľ vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný solvát podávaný vo forme roztoku, výhodne ako vodný roztok, upravený na intranazálne podanie.

Tento vynález tiež predkladá použitie soli definovaného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu liečiva, výhodne roztoku a najlepšie vodného roztoku, upraveného na intranazálne podanie, na liečbu alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista receptorov podobných 5-HTi.

Nasledujúce príklady, na ktoré však nemá byť vynález obmedzený, slúžia na dokreslenie predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Krok (i): bromid l-(4-nitrobenzyl)-4-amino-4H-l,2,4-triazólia

Zmes4-amino-l,2,4-triazolu (250 g, 2,976 molu) a 4-nitrobenzylbromidu (od firmy Janssen, 99%, 617,5 g, 2,83 molu) v izopropylalkohole (5,66 1) bola za miešania privedená do refluxu. Zmes prešla do formy roztoku a v tom okamihu, takmer ihneď, pri refluxe kryštalizovala požadovaná triazolová soľ. Zmes bola miešaná a zohrievaná do refluxu 7,5 hodín a potom bola cez noc ochladená na laboratórnu teplotu. Druhý deň bola ochladená na teplotu 0 až 5 °C, ponechaná tak 1 hodinu a produkt bol prefiltrovaný, premytý malým množstvom izopropylalkoholu a vysušený vo vákuu pri 50 °C. Získala sa tak s 95% výťažkom triazolová soľ (808 g) ako biela tuhá látka s teplotou topenia 199 °C (uvádzanom).

Krok(ii): l-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazol

Roztok dusitanu sodného (206 g, 1,98 molu) vo vode (840 ml) bol počas 70 minút pridaný pod povrch suspenzie predchádzajúcej triazoliovej soli (808 g, 2,69 molu) vo vode (5,61 1) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (505 ml) pri teplote 0 až 5 °C. Svetložltá kašovitá zmes bola 15 minút miešaná pri menej než 5 °C a potom bola počas jednej hodiny zohriata na 25 °C. Hodnota pH bezfarebného roztoku bola upravená na 9,0 prídavkom vodného roztoku amoniaku (380 ml, 18 N) za stáleho udržiavania teploty nižšej než 30 °C. Zmes bola ochladená na 0 až 5 °C a mie

SK 279211 Β6 šaná 1 hodinu. Tuhá látka bola oddelená filtráciou, premytá vodou (400 ml) s obsahom vodného hydroxidu amónneho (20 ml, 18 N) a vysušená za zníženého tlaku pri 50 °C so ziskom 535 g (97 % výťažok) v nadpise uvedenej nitrozlúčeniny s teplotou topenia 102 až 103 °C.

Krok(iii): l-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazol

Predchádzajúca nitrozlúčenina (803 g, 3,9 molov), mravčan amónny (1,16 kg, 18,4 molov) a 10% Pd/C (28 g) v metanole (8 1) boli miešané pod dusíkovou atmosférou a pri zohrievaní na 30 °C. Zohrievanie bolo prerušené a zmes bola naopak ochladzovaná kontrolou exotermickej reakcie, prebiehajúcej 2 hodiny pri teplote medzi 35 až 45 °C. Reakčná zmes bola ochladená na 20 °C, katalyzátor bol odstránený filtráciou cez filter Hyflo a materiál filtra bol premytý metanolom (2 1). Filtrát bol koncentrovaný a získaný zvyšok bol rozpustený etylacetátom (12 1) a vodou (1,57 1). Hodnota pH spodnej vrstvy bola upravená roztokom vodného hydroxidu amónneho (10 ml, 18 N) na 9,0. Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná etylacetátom (2 x 6 1 a 3 1). Spojený extrakt bol premytý nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1,57 1), vysušený a odparený za zníženého tlaku so ziskom 679 g (99% výťažok) v nadpise uvedeného amínu s teplotou topenia 127 až 128 °C.

Krok (iv): N,N-dimety1-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamín

Roztok dusitanu sodného (16,7 g, 0,24 molu) vo vode 22,7 ml) bol pridaný pod povrch roztoku predchádzajúceho amínu (40 g, 0,23 molu) v kyseline chlorovodíkovej (65,3 ml) a vode (162 ml), za stáleho udržiavania teploty nižšej než 5 °C. Roztok bol pri teplote 0 až 5 °C miešaný 1 hodinu. Potom bol pridaný k suspenzii siričitanu sodného (72,4 g, 0,57 molu) vo vode (227 ml), ochladenej na 5 až 10 °C pod dusíkovou atmosférou. Červeno sfarbený roztok bol miešaný 10 minút pri 5 až 10 °C, potom bol ponechaný v priebehu 20 minút ohriaty na 20 °C a potom bol 45 minút zohrievaný na 70 °C. Pri tejto teplote bol roztok miešaný 2,5 hodiny a potom bol ochladený na 65 “C. K roztoku bola počas 15 minút pridaná koncentrovaná kyselina sírová (56,8 ml) za stáleho udržiavania teploty medzi 70 až 80 °C. Roztok bol 2 hodiny miešaný pod dusíkovou atmosférou pri teplote 70 °C a potom bol cez noc ochladený na 20 °C. Roztok vzniknutého hydrazínu bol zohriaty na 25 °C a za stáleho udržiavania teploty nižšej než 35 °C bol v priebehu 15 minút pridaný 4-(N,N-dimetylamino)-l,l-dimetoxybután (44,3 g, 0,28 molu). Roztok bol 30 minút miešaný pri 30 až 35 °C, zmes potom bola v priebehu 30 minút zohrievaná na 90 °C a 15 minút udržiavaná pri teplote 90 až 93 °C. Potom bola ochladená na 15 °C, bol pridaný pomocný filter Hyflo (68 g) a následne vodný hydroxid amónny (200 ml, 18 N) na úpravu pH na hodnotu 11 až 12. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát a materiál filtra Hyflo boli extrahované etylacetátom (5 x 300 ml). Extrakt bol vysušený (Na₂SO4) a odparený za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na oxide kremičitom (550 g) v gradientovej sústave etylacetát : metanol so začiatočným pomerom 80 : 20 a konečnom pomere 50 : 50. Frakcie, obsahujúce produkt, boli odparené za zníženého tlaku so ziskom 27,8 g (45% výťažok) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.

Príklad 1

N,N-dimetyl-2-[5-(l ,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]-etylamín . 0,5 sulfát. 0,7 hydrát

K miešanému roztoku N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]-etylamínu (0,63 g, 2,34 mmolu) vo vode (0,73 ml) a izopropylalkohole (15,9 ml) bola pridaná kyselina sírová (1 N, 1,17 ml). Zmes bola zaočkovaná a potom ochladená na 0 °C. Reakčná zmes bola prefiltrovaná, tuhý produkt bol premytý dietyléterom (100 ml) a vysušený vo vákuu pri teplote 60 °C. Vznikol tak v nadpise uvedený 0,5 sulfát (0,68 g) s teplotou topenia 233 až 234 °C. (Nájdené: C 54,45; H 6,35; N, 21,23; S, 4,66 %. C15H19N5 . 0,5 H₂SC>4 0,7 H₂O vyžaduje C, 54,43; H, 6,52; N, 21,16; S, 4,84%).

Príklad 2

Pufrovaná sublingválna tableta s obsahom 50 pg (v množstve voľnej bázy) aktívnej zložky

N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-
-1 -yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]-
-etylamín.0,5 sulfát.0,7 hydrát	0,056 mg
Avicel PH 200	91,194 mg
škrob 1500	22,0 mg
hydrouhličitan sodný	67,5 mg
bezvodý uhličitan sodný	20,0 mg
modrá FD&C č. 2
Alumínium Lake	0,55 mg
sodná soľ sacharínu	11,0 mg
mentol NAEFCO/P05.51	6,6 mg
stearát horečnatý	1,1 mg
celková hmotnosť	220,0 mg

Všetky tieto prísady boli okrem stearátu horečnatého spoločne zmiešané vo vhodnej miešačke. K výslednej zmesi bol pridaný stearát horečnatý na zvýšenie klznosti a potom bola zmes lisovaná na tabletovacom lise.

Príklad 3

Pufrovaná sublingválna tableta s obsahom 20 mg (v množstve voľnej bázy) aktívnej zložky

N,N-dimetyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]etylamin.0,5 sulfát.0,7 hydrát 22,34mg

Avicel PH 200 68,91mg škrob 1500 22,0 mg hydrouhličitan sodný 67,5 mg bezvodý uhličitan sodný 20,0 mg modrá FD&C č. 2 Alumínium Lake 0,55mg sodná soľ sacharínu 11,0 mg mentol NAEFCO/P05.51 6,6 mg stearát horečnatý 1,1 mg celková hmotnosť 220,0 mg

Príklad 4 a 5

Sterilný intranazálny prostriedok

Príklady 10 a 11

Iný konzervovaný intranazálny prostriedok

	Príklad 4	Príklad 5
zlúčenina vzorca (II)	0,85 mg	170 mg
kyselina sírová (kone., podľa britského liekopisu, BP)	0,155 mg	30,9 mg
zásobná voda pre injekcie (podľa európskeho liekopisu, EL)	do 1 ml	do 1 ml

Zlúčenina vzorca (II) sa rozpustí v kyseline sírovej, vopred zriedenej vodou. Roztok sa doplní do konečného objemu.

Roztok môže byť v balení na intranazálne podávanie, napríklad môže byť plnený do liekoviek, ktoré sú utesnené a sterilizované v autokláve počas najmenej 15 minút alebo môže byť sterilizovaný filtráciou a aseptický prevádzaný do sterilných zásobníkov.

Príklad 6 a 7

Konzervovaný intranazálny prostriedok

	Príklad 6	Príklad 7
zlúčenina vzorca (II)	0,85 mg	170 mg
kyselina sírová (konc.)BP 0,155 mg	30,9 mg
fenyletylalkohol podľa US
liekopisu (USP)	4,0 mg	4,0 mg
chlorid benzalkónia
USNF	0,2 mg	0,2 mg
zásobná voda pre
injekcie EL	do 1 ml	do 1 ml

Zlúčenina vzorca (II) sa rozpustí v kyseline sírovej, vopred zriedenej vodou. Pridá sa fenyletylalkohol a chlorid benzalkónia a roztok sa doplní do konečného objemu.

Rovnakým spôsobom boli pripravené ďalšie konzervované prostriedky s obsahom 1, 5, 10, 50, 80, 100 a 150 mg/ml zlúčeniny vzorca (II).

Prostriedky môžu byť podávané v dávkovej jednotke s objemom 100 μΐ do jednej alebo do oboch z nosných dierok pacientov, trpiacich miernym alebo silným záchvatom migrény, teda v dávke 0,1, 1, 5, 10 alebo 17 mg zlúčeniny vzorca (II).

Príklady 8 a 9

Sterilný intranazálny prostriedok

Príklad 8 Príklad 9 zlúčenina vzorca (I) 1,00 mg 200 mg zásobná voda pre injekcie EL do 1 ml do 1 ml

Zlúčenina vzorca (I) sa rozpustí vo vode a roztok je doplnený do konečného objemu.

	Príklad 10	Príklad 11
zlúčenina vzorca (I)	1,00 mg	200 mg
chlorid benzetónia	0,2 mg	0,2 mg
prečistená voda BP	do 1 ml	do 1 ml

Zlúčenina vzorca (I) sa rozpustí vo vode a po pridaní chloridu benzetónia je roztok doplnený do konečného objemu.

Príklady 12 až 15

Sterilný intranazálny prostriedok

Príklad 12 Príklad 13 zlúčenina vzorca (II) 5,00 mg 50 mg kyselina sírová (kone.) BP 0,91 mg 9,1 mg zásobná voda pre injekcie EL do 1 ml do 1 ml

Príklad 14 Príklad 15 zlúčenina vzorca (II) 100,00 mg 160 mg kyselina sírová (kone.) BP 18,2 mg 29,1 mg zásobná voda pre injekcie EL do 1 ml do 1 ml

Prostriedky sú plnené do liekoviek po alikvotných častiach s objemom 100 μΐ, liekovky sú utesnené a sterilizované v autokláve počas najmenej 15 minút. Inou možnosťou je sterilizácia roztokov filtráciou a ich aseptické plnenie do sterilných liekoviek.

Prostriedky sú podávané v dávkovej jednotke s objemom 100 pi do jednej nosnej dierky pacientov, trpiacich miernym alebo silným záchvatom migrény, teda v dávke 0,1,1, 5, 10 alebo 16 mg zlúčeniny vzorca (II).

Príklady 16 a 17

Sterilný intranazálny prostriedok

Príklad 16 Príklad 17 zlúčenina vzorca (II) 160,00 mg 160 mg kyselina sírová (kone.) BP 29,10 mg 29,1 mg sodná soľ sacharínu 10,0 mg 20,0 mg zásobná voda pre injekcie EL do 1 ml do 1 ml

Zlúčenina vzorca (II) sa rozpustí v kyseline sírovej, vopred zriedenej vodou. Roztok je doplnený na asi 90% objemu a po rozpustení pridaného sacharínu až na výsledný objem.

Prostriedky sú podávané v dávkovej jednotke s objemom 100 μΐ do jednej nosnej dierky pacientov, trpiacich

SK 279211 Β6 miernym alebo silným záchvatom migrény, teda v dávke 16 mg zlúčeniny vzorca (II).

Claims

1. Sulfátová sol’N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1 H-indol-3-yl]etylamínu.

2. Sulfátová soľN,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]-etylamínu podľa nároku 1 v pomere 2 : 1 so štruktúrnym vzorcom (I):

i H a jej farmaceutický prijateľné solváty.

3. Sulfátová soľ podľa nároku 2 vo forme hydrátu.

4. Sulfátová soľ podľa nároku 2 vo forme 0,7 hydrátu.

5. Spôsob výroby sulfátovej soli podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej solvátu, vyznačujúci sa t ý m , že:

(A) na N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-lH-indol-3-yl]etylamínu štruktúrneho vzorca (II):

H sa pôsobí 0,5 molámym ekvivalentom kyseliny sírovej vo vhodnom rozpúšťadle alebo (B) na soli zlúčeniny vzorca (I), odlišných od sulfátovej soli (2:1) vzorca (II) podľa nároku 2, sa pôsobí vhodnou sulfátovou soľou.

6. Farmaceutický prostriedok, na liečenie a prevenciu klinických stavov, pre ktoré je indikovaný selektívny antagonista receptorov podobných HTJ, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfátovú soľ podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, v spojení s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.

7. Farmaceutický prostriedok na liečenie a prevenciu klinických stavov, pre ktoré je indikovaný selektívny antagonista receptorov podobných HT ] vo forme tuhej látky, na sublingválne podávanie, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje soľ podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľný solvát; jedno alebo viac farmaceutický prijateľných pufračných činidiel, schopných zabezpečiť po podaní v ústnej dutine pH s hodnotou aspoň 7,5; a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok.

8. Farmaceutický prostriedok na liečenie a prevenciu klinických stavov, pre ktoré je indikovaný selektívny antagonista receptorov podobných HT] na intranazálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfátovú soľ podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, v spojení s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že je vo forme vodného roztoku.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, žc je vo forme roztoku v sterilnej, apyrogénnej vode.

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia roztoku je 1 mg/ml až 200 mg/ml.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia roztoku je 10 mg/ml až 190 mg/ml.

13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia roztoku je 189 mg/ml.

14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8až 13, vyznačujúci sa tým, že je vo forme dávkovej jednotky a obsahuje aktívnu zložku v množstve od 0,1 mg do 100 mg.

15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že objem dávkovej jednotky je 50 až 200 μΐ.

16. Použitie soli podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikované použitie selektívneho agonistu receptorov, podobných 5-HTj.

17. Sulfátová soľ podľa nárokov 1 až 4 alebo jej farmaceutický prijateľný solvát na použitie pri liečení a/alebo prevenciu klinických stavov, pri ktorých je indikované použitie selektívneho agonistu receptorov, podobných 5-HT].