SK277816B6 - 2-alkylthio-6/4-chlorobenzoylamino/benzothiazoles - Google Patents

Abstract

We prepared 2-alkylthio-6/4-chlorobenzoylamino/ /benzothiazoles, where R is alkyl with 2 to 9 atoms of carbon, cyclopenthyl, alyl or benzyl, by reaction of potassium salt 6-/4-benzoylamino/-2-mercaptobenzothiazole with alkylhalogenides in mixture of ethanol and water at boiling temperature of solvent. Compounds are antihelmenic effective against model helmits Nippostrongylus brasiliensis and Hymenolepis nana.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predmetom vynálezu sú 2-alkyltio-6-M-chJórbenzoylamino/benzotiazoly.The present invention provides 2-alkylthio-6-N-chlorobenzoylamino / benzothiazoles.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Doteraz boli známe 2-alkyltio-6-/2-chlórbenzoylamino/benzotiazoly, ktoré prejavili antimykobakteriálnu účinnosť proti tuberkulóznym mykobektéríám (Sidóová, E. a Odlerová, Ž., Čsl. AO 239438 (19S5) a Čsl. AO 250557 (1986)). Ďalej bola známa antihclMMlacká účinnosť 2-alkyltio-6-benzoylaminobenzotiaaab· (Méová. E., Odlerová, Ž. a Špaldonová, R., Chem. Papars 39. 543 (1985)).To date, 2-alkylthio-6- (2-chlorobenzoylamino) benzothiazoles have been shown to exhibit antimycobacterial activity against tuberculous mycobacteria (Sidóová, E. and Odlerová, Ž., AO 239438 (19S5) and Čsl. AO 250557 (1986)). . Further, the anti-black activity of 2-alkylthio-6-benzoylaminobenzothiazole and b has been known (Me, E., Odler, Z and Spaldon, R., Chem. Papars 39, 543 (1985)).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorcaIt has been found that compounds of the general formula

kde R znamená alkyl s 2 až 9 atómami uhlíka, cyklopentyl, alyl alebo benzyl, sú antihelminticky účinné.where R is alkyl of 2 to 9 carbon atoms, cyclopentyl, allyl or benzyl, are anthelmintically active.

Súčasne sa zistilo, že uvedené zlúčeniny je možné výhodne pripraviť alkyláciou draselnej soli 6-/4-benzoylamino-2-merkaptobenzotiazolu, získanej rozpustením 6-/4-benzoylamino/-2-benzotiazolíntióiiu v roztoku hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody, alkylhalogenidmi zahrievaním na reflux.At the same time, it has been found that said compounds can be advantageously prepared by alkylating the potassium salt of 6- (4-benzoylamino-2-mercaptobenzothiazole) obtained by dissolving 6- (4-benzoylamino) -2-benzothiazolithium in a solution of potassium hydroxide in ethanol / water with alkyl halides by heating to reflux.

Príkladu uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Nasledujúce príklady bližšie vysvetľujú, ale nijako neobmedzujú prípravu a vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu.The following examples illustrate but do not limit the preparation and properties of the compounds of the invention.

Príklad 1Example 1

Príprava 2-etyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazolu.Preparation of 2-ethylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole.

6-/4-Chlórbenzoylamino/-2-benzotiazolíntión(9,6 g, 0,03 mol) bol rozpustený v roztoku hydroxidu draselného (2,0 g, 0,03 mol) v zmesi vody (20 cm³) a etanolu (150 cm³). K roztoku sa pridal etyljodid (4,7 g, 0,03 mol) a reakčná zmes sa refluxovala 30 minút. Produkt vylúčený z roztoku po ochladení na 5 ’C sa premyl dvoma dávkami po 100 cm³ zmesi etanol - voda v pomere 1:1. Výťažok produktu s 1.1. 197,5 až 199,5 ’C bol 9,85 g (94,1%).6- (4-Chlorobenzoylamino) -2-benzothiazolinothionone (9.6 g, 0.03 mol) was dissolved in a solution of potassium hydroxide (2.0 g, 0.03 mol) in a mixture of water (20 cm ³ ) and ethanol ( 150 cm ³ ). Ethyl iodide (4.7 g, 0.03 mol) was added to the solution and the reaction mixture was refluxed for 30 minutes. The product precipitated from the solution after cooling to 5 ° C was washed with two portions of 100 cm ³ of ethanol-water 1: 1. Product yield s 1.1. 197.5-199.5 ° C was 9.85 g (94.1%).

Po kryštalizácii zo zmesi tetrahydrofurán - acetón etanol v pomere 1 : 1 : 1 za použitia aktívneho uhlia sa získal čistý 2-etyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazol s t.t. 198,5 až 200,0’C.Crystallization from tetrahydrofuran-acetone ethanol 1: 1: 1 using activated carbon gave pure 2-ethylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole m.p. 198.5 to 200.0’C.

M. h.: 348,88 Pre C16H13CIN2OS2 vypočítané %: C 55,08 H 3,76 Cl 10,16 N 8,03 S 18,38 zistené %: 55,46 3.67 10,21 8,13 18,17M.H .: 348.88 For C16H13ClN2OS2 calculated%: C 55.08 H 3.76 Cl 10.16 N 8.03 S 18.38 Found%: 55.46 3.67 10.21 8.13 18.17

Príklad 2Example 2

Príprava 2-alyltio-6-/4-chlórbenzoylainino/benzotiazolu.Preparation of 2-allylthio-6- (4-chlorobenzoylainino) benzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 a použitia alylbromidu (3,65 g, 0,03 mol). Získal sa surový produkt s t.t. 155,5 až 185,5 v množstve 9,2 g (84,9 %). Kryštalizáciou podľa príkladu 1 sa získal čistý 2-alyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazol s t.t. 156,5 až 158,5 ’C.The reaction was carried out according to Example 1 and using allyl bromide (3.65 g, 0.03 mol). A crude product with m.p. 155.5 to 185.5 in an amount of 9.2 g (84.9%). Crystallization according to Example 1 gave pure 2-allylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole, m.p. 156.5 to 158.5 ’C.

M. h.: 360,89M. h: 360.89

Pre C17H13CIN2OS2 vypočítané %: C 56,58 H 3,63 Cl 9,82 N 7,76 S 17,77 zistené %: 56,87 3,61 10.10 7,66 17,73For C17H13ClN2OS2 calculated%: C 56.58 H 3.63 Cl 9.82 N 7.76 S 17.77 found%: 56.87 3.61 10.10 7.66 17.73

Príklad 3Example 3

Príprava 6-/4-chlórbenzoylamino/-2-izopentyltiobenzotiazolu.Preparation of 6- (4-chlorobenzoylamino) -2-isopentylthiobenzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia izopentyljodídu (5,95 g, 0,03 mol). Získal sa produkt s t.t. 118,0 až 120,0 ’C v množstve 10,4 g (88,7 %). Kryštalizáciou zo zmesi etanol - voda v pomere 10 : 1 za použitia aktívneho uhlia sa získal čistý 6-/4-chlórbenzoylamino/-2-izopentyltiobenzotiazol s t. t. 119,5 až 121,0’C.The reaction was carried out according to Example 1 using isopentyl iodide (5.95 g, 0.03 mol). The product with m.p. 118.0 to 120.0 ’C at 10.4 g (88.7%). Crystallization from ethanol: water (10: 1) with activated carbon gave pure 6- (4-chlorobenzoylamino) -2-isopentylthiobenzothiazole with m.p. t. 119.5 to 121.0’C.

M. h.: 390,96M. h .: 390.96

Pre C|₀HwC1N2OS2 vypočítané %: C 58,37 H 4,90 Cl 9,07 N 7,17 S 16,40 zistené %: 58,58 4,79 9,29 7,09 16,52For C | HwC1N2OS2 _0% calculated: C 58.37 H 4.90 Cl 9.07 N 7.17 S 16.40 Found%: 58.58 4.79 9.29 7.09 16.52

Príklad 4Example 4

Príprava 2-cyklopentyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazolu.Preparation of 2-cyclopentylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole.

Reakcia sa uskutočnila podľa príkladu 1 za použitia cyklopentyljodidu (5,9 g, 0,03 mol). Získal sa produkt s t.t. 162 až 165 ’C v množstve 9,9 g (84,8 %). Kryštalizáciou podľa príkladu 1 sa získal čistý 2cyklopentyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazol s t. t. 163,0 až 165,5’C.The reaction was carried out according to Example 1 using cyclopentyl iodide (5.9 g, 0.03 mol). The product with m.p. 162 to 165 ’C in 9.9 g (84.8%). Crystallization according to Example 1 gave pure 2-cyclopentylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole with m.p. t. 163.0 to 165.5’C.

M. h.: 388,94M. h: 388.94

Pre C1QH17CIN2OS2 vypočítané %: C 58,67 H 4,41 Ci 9,12 N 7,20 S 16,49 zistené %: 58,50 4,35 9,41 7,01 16,34Calcd for CQH17ClN2OS2%: C 58.67 H 4.41 Ci 9.12 N 7.20 S 16.49%% found: 58.50 4.35 9.41 7.01 16.34

Príklad 5Example 5

Príprava 2-n-hexyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazolu.Preparation of 2-n-hexylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia n-liexyljodidu (6,4 g, 0,03 mol). Získal sa produkt s t.t. 133 až 136 ’C v množstve 8,65 g (71,4 %). Kryštalizáciou podľa príkladu 1 sa získal čistý 2-n-hexyltio-6-/4-chlórbenzoyiamino/benzotiazol s t.t. 134 až 137 ’C.The reaction was carried out according to Example 1 using n-lexyl iodide (6.4 g, 0.03 mol). The product with m.p. 133 to 136 ’C at 8.65 g (71.4%). Crystallization according to Example 1 gave pure 2-n-hexylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole with m.p. 134-137 ’C.

M. h.: 404,98M. h: 404.98

Pre C20H21CIN2OS2 vypočítané %: C 59,32 H 5,22 Cl 8,76 N 6,92 S 15,83 zistené %: 59,20 5,13 8,84 6,83 15,84Calculated% for C20H21ClN2OS2: C 59.32 H 5.22 Cl 8.76 N 6.92 S 15.83%% found: 59.20 5.13 8.84 6.83 15.84

Príklad 6Example 6

Príprava 2-n-heptyltio-6-/4-chlóbenzoylamino/benzotiazolu.Preparation of 2-n-heptythio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia n-heptyljodidu (6,8 g, 0,03 mol). Premytím surového produktu zmesou etanolu a vody v pomere 1 : 1 sa získal čistý 2-n-heptyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazol s t.t. 124 až 125 ’C v množstve 11,9 g (94,7 %).The reaction was carried out according to Example 1 using n-heptyl iodide (6.8 g, 0.03 mol). Washing the crude product with 1: 1 ethanol: water gave pure 2-n-heptylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole m.p. 124 to 125 ’C at 11.9 g (94.7%).

M. h : 419,01M. h: 419.01

Pre C21H23CIN2OS2 vypočítané %: C 60,20 H 5,53 Cl 8,46 N 6,69 S 15,30 zistené %: 60,29 5,57 8,45 6,71 15,41For C21H23ClN2OS2 calculated%: C 60.20 H 5.53 Cl 8.46 N 6.69 S 15.30 found%: 60.29 5.57 8.45 6.71 15.41

Príklad 7Example 7

Príprava 6-/4-chlórbenzoylamino/-2-n-nonyltiobenzotiazolu.Preparation of 6- (4-chlorobenzoylamino) -2-n-nonylthiobenzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia n-nonyljodidu (7,6 g, 0,03 mol). Premytím surového produktu zmesou etanolu a vody v pomere 1 : 1 sa získal čistý 6-/4-chlórbenzoylamino/-2-n-nonyltiobenzotiazol s t.t. 130 až 132 °C v množstve 11,5 g (85,8 %).The reaction was carried out according to Example 1 using n-nonyl iodide (7.6 g, 0.03 mol). Washing the crude product with 1: 1 ethanol: water gave pure 6- (4-chlorobenzoylamino) -2-n-nonylthiobenzothiazole with m.p. 130 DEG-132 DEG C. in an amount of 11.5 g (85.8%).

M. h.: 447,06 Pre C_2JH₂₇C1N₂OS₂ vypočítané %: C 61,79 H 6,09 CI 7,93 N 6,27 S 14,37 zistené %: 62,04 6,04 8,02 6,15 14,36A. H .: 447.06 C for _{2 J} H ₂₇ C1N ₂ OS ₂ Calculated%: C 61.79 H 6.09 Cl 7.93 N 6.27 S 14.37 Found%: 62.04 6.04 8 , 02 6.15 14.36

Príklad 8Example 8

Príprava 2-benzyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazolu.Preparation of 2-benzylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole.

Reakcia bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia benzylchloridu (3,8 g, 0,03 mol). Premytím surového produktu zmesou etanolu a vody v pomere 1 : 1 sa získal čistý 2-benzyltio-6-/4-chlórbenzoylamino/benzotiazol v množstve 11,3 g (91,6 %).The reaction was carried out according to Example 1 using benzyl chloride (3.8 g, 0.03 mol). Washing the crude product with 1: 1 ethanol: water gave pure 2-benzylthio-6- (4-chlorobenzoylamino) benzothiazole 11.3 g (91.6%).

M. h.: 410,95 Pre C₂|HisC1N₂OS₂ vypočítané %: C 61.38 H 3.68 CI 8,63 N 6,82 S 15,60 zistené %: 61,61 3,59 8.68 6,97 15,64M. h .: 410.95 For C ₂ H ₃ Cl ₂ N ₂ OS ₂ calculated%: C 61.38 H 3.68 CI 8.63 N 6.82 S 15.60 found%: 61.61 3.59 8.68 6.97 15, 64

Príklad 9Example 9

Antihelmintická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu voči modelovému helmintu Nippostrongylus brasiliensis.The anthelmintic activity of the compounds of the invention against a model helminth of Nippostrongylus brasiliensis.

Antihelmintická účinnosť bola stanovená na krysách - samcoch vo veku 4 až 6 týždňov a váhy 120 až 140 g. Pokusnú skupinu tvorilo 6 krýs (pri látke podľa príkladu 5 iba 2 krysy). Dve skupiny boli kontrolné, nakazené a neliečené, jedna skupina liečená štandardným preparátom levamisol a ďalšej skupine bola aplikovaná zlúčenina podľa vynálezu. Invázia sa vykonávala čerstvými larvami Nippostrongylus brasiliensis Hl. invázneho štádia v počte 500 lariev na jednu krysu. Prvá aplikácia sa vykonala 3. deň po invázii (4. deň pokusu), druhá aplikácia 6. deň po invázii (7. deň pokusu). Veľkosť dávky bola dvakrát po 150 mg.kg'¹ živej lunoty. Aplikácia bola vykonaná bez prechádzajúcej hladovky. Látky boli suspendované v Dorfmanovom činidle a aplikované podľa hmotnosti v objeme 0,65 až 12 cm⁵. Krysám v kontrolných neliečených skupinách bolo zhodným spôsobom aplikované per os samotné Dorfmanovo činidlo. Koprologické vyšetrenie trusu bolo vykonané v 6. deň po invázii (7. deň pokusu) pred druhou aplikáciou testovanej látky alebo Dorfmanovho činidla v kontrolných skupinách. Pokus bol ukončený hladovkou na 7. deň po invázii a zabitím krýs na 8. deň po invázii (9. deň pokusu). Účinnosť bola vyhodnotená vykonaním helmintologickej pitvy prvých dvoch tretín tenkého čreva. Účinnosť liečby bola vyjadrená v percentách metódou nepriamej aktivity podľa Stewarda. Pri uvedenom modelovom helminte sa považuje za pozoruhodnú účinnosť 20 % účinnosti štandardu, levamisolu.The anthelmintic efficacy was determined in male rats 4-6 weeks of age and weighed 120-140 g. The experimental group consisted of 6 rats (only 2 rats for Example 5). Two groups were control, infected and untreated, one group treated with the standard levamisole formulation and the other group treated with the compound of the invention. Invasion was performed with fresh larvae of Nippostrongylus brasiliensis H1. invasive stage of 500 larvae per rat. The first application was performed on day 3 after invasion (day 4 of the experiment), the second application on day 6 after invasion (day 7 of the experiment). The dose size was twice at 150 mg.kg ^{-1 of} live lunot. The application was performed without a hunger strike. The substances were suspended in Dorfman's reagent and applied by weight in a volume of 0.65 to 12 cm ⁵ . The rats in the untreated control groups were treated per se with Dorfman's reagent alone. Droppings were screened on day 6 after invasion (day 7 of the experiment) before the second administration of test substance or Dorfman reagent in control groups. The trial was terminated by hunger strike on day 7 after invasion and killing of rats on day 8 after invasion (day 9 of the experiment). Efficacy was evaluated by performing a helminthologic autopsy on the first two thirds of the small intestine. The treatment efficacy was expressed as a percentage of the Steward indirect activity method. In the model helminth mentioned, the remarkable efficiency of 20% of the standard, levamisole, is considered remarkable.

Tabuľka k príkladu 9Table for example 9

Príklad 10Example 10

Antihelmintická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti modelovému helmintu Hymenolepis nana var. fra terna.The anthelmintic activity of the compounds of the invention against the model helminth of Hymenolepis nana var. fra terna.

Antihelmintická účinnosť bola stanovená na myšiach - samcoch kmeňa NMRI so živou hmotnosťou 12 až 15 g. Počet myši v skupine tvoril vždy 6 kusov. Dve skupiny boli kontrolné, nakazené a neliečené, jedna skupina liečená štandardným preparátom (piperazínová soľ niklosamidu) a ďalšej skupine bola aplikovaná zlúčenina podľa vynálezu. Invázia sa vykonávala štandardným množstvom zrelých vajíčok Hymenolepis nana per os. Zlúčenina podľa vynálezu sa aplikovala na 17. a 18. deň po invázii vajíčok, rozpustená v Dorfmanovom činidle v dávke 150 mg.kg'¹ živej hmoty. Myšiam v kontrolných neliečených skupinách sa zhodným spôsobom podalo Dorfmanovo činidlo. Po hladovke na 20. deň po invázii vajíčok bol pokus na 21. deň ukončený zabitím myši a helmintologickou pitvou tenkého čreva. Počítali sa celé pásomnice Hymenolepis nana s hlavičkou. Pri uvedenom modelovom helminte sa považuje za pozoruhodnú účinnosť 50 % účinnosti štandardu, piperazínovej soli niklosamidu.The anthelmintic efficacy was determined in male NMRI mice of 12-15 g body weight. The number of mice in the group consisted of 6 pieces each. Two groups were control, infected and untreated, one group treated with a standard preparation (niclosamide piperazine salt) and the other group treated with a compound of the invention. Invasion was performed with a standard amount of mature Hymenolepis nana per os eggs. The compound of the invention was administered on days 17 and 18 after egg invasion, dissolved in Dorfman's reagent at a dose of 150 mg.kg ^{-1 of} live matter. Mice in control untreated groups were treated in an identical manner with Dorfman's reagent. After hunger on day 20 after egg invasion, the day 21 experiment was terminated by killing the mouse and dissecting the small intestine by helminthology. The whole tapeworm Hymenolepis nana with the head was counted. In this model helminth, 50% of the efficiency of the standard, niclosamide piperazine salt, is considered to be remarkable.

Tabuľka k príkladu 10Table for Example 10

Zlúčenina podľa 1 2 4 7 8 príkladu1 2 4 7 8 Example

Účinnosť v % účinnosti piperazínovej soli niklosamidu__________46.4 45,9 58,6 66,3 61,3Efficiency in% potency of the niclosamide piperazine salt __________ 46.4 45.9 58.6 66.3 61.3

Významná je skutočnosť, že doteraz neznáme zlúčeniny prejavili pozoruhodnú účinnosť proti modelovým helmintom Nippostrongylus brasiliensis a Hymenolepis nana.Significantly, the previously unknown compounds showed remarkable activity against model helminths of Nippostrongylus brasiliensis and Hymenolepis nana.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno používať ako účinnú zložku antihelmintických prípravkov alebo ako medziprodukty pre ďalšie syntézy.The compounds of the invention may be used as an active ingredient of anthelmintic preparations or as intermediates for further syntheses.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. 2-Alkyltio-6/4-chlórbenzoylamino/benzotiazoly všeobecného vzorca kde R znamená alkyl s 2 až 9 atómami uhlíka, cyklopentyl, alyl alebo benzyl.CLAIMS 1. 2-Alkylthio-6/4-chlorobenzoylamino / benzothiazoles of the general formula: EMI2.1 wherein R is alkyl of 2 to 9 carbon atoms, cyclopentyl, allyl or benzyl. 2. Spôsob prípravy zlúčenín podľa bodu 1, v y z n a čujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať 6-/4chlórbenzoylamino/-2-benzotiazolíntión vzorca2. A process for the preparation of compounds according to claim 1, which comprises reacting 6- (4-chlorobenzoylamino) -2-benzothiazolinothione of the formula: Zlúčeniny podľa účinnosti Compounds by potency 3 3 5 5 6 6 Účinnosť v % účiii- Efficiency% efficiency- nosti levamisolu levamisole 28,9 28.9 35,0 35.0 35,0 35.0 s alkylhalogenidmi všeobecného vzorcawith alkyl halides of the general formula RX m kde R má význam uvedený v bode 1 a X znamená chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti ekvivalentného množstva hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody pri teplote varu rozpúšťadla.RX m wherein R is as defined in 1 and X is chlorine, bromine or iodine, in the presence of an equivalent amount of potassium hydroxide in a mixture of ethanol and water at the boiling point of the solvent.