SK19062000A3

SK19062000A3 - Použitie (-)-norcisapridu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na liečenie apnoe, bulímie a iných porúch

Info

Publication number: SK19062000A3
Application number: SK1906-2000A
Authority: SK
Inventors: Paul D. Rubin; Timothy J. Barberich
Original assignee: Sepracor, Inc.
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2001-07-10
Also published as: TR200103757T2; ATE291916T1; TR200003707T2; AU764474B2; DE69924488D1; AR020327A1; US7064138B2; JP2003522103A; NO20006358D0; BG105097A; TR200103760T2; BR9911302A; CN1312716A; TR200103758T2; CA2334369A1; NZ526108A; NO20006358L; TR200103762T2; IS5755A; NZ508825A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobov prevencie, liečby alebo manažmentu apnoe, apnoe porúch, bulímie, iných porúch alebo ich symptómov.

Doterajší stav techniky

Apnoe je definované v Stedman’s Medical Dictionary, 26. vydanie, Williams a Wilkins (1995), ako absencia dýchania. Existuje množstvo porúch asociovaných s apnoe, ktoré sa vyznačujú prerušením dýchania, pri ktorom osoba prestane dýchať dostatočne dlho na to, aby pokleslo množstvo kyslíka a zvýšilo sa množstvo oxidu uhličitého v krvi a mozgu. Každý typ apnoe zahŕňa absenciu prietoku vzduchu v nose alebo ústach, typicky na najmenej desať sekúnd.

Existujú rôzne apnoe poruchy zahŕňajúc: centrálne apnoe, ktoré je výsledkom dreňovej depresie a inhibuje dýchacie pohyby; prehítacie apnoe, čo je inhibicia dýchania počas prehítania; obštrukčné alebo periférne apnoe, ktoré je buď výsledkom obštrukcie priechodov vzduchu alebo neadekvátnej aktivity dýchacích svalov; spánkové apnoe, ktoré je centrálnym a/alebo obštrukčným apnoe počas spánku; a apnoe indukované spánkom, ktoré je výsledkom neschopnosti respiračného centra stimulovať adekvátne dýchanie počas spánku.

Obštrukčné apnoe zvyčajne nastáva u obéznych mužov a je oveľa menej bežné u žien. Obezita, možno v kombinácii so starnutím telesných tkanív a s inými faktormi, vedie k zúženiu horných dýchacích ciest. Fajčenie tabaku, nadmerné užívanie alkoholu a ochorenia pľúc, ako napríklad emfyzéma, zvyšujú riziko vývinu obštrukčného apnoe.

Pre ľudí, ktorí trpia spánkovým apnoe sú prvými behaviorálnymi krokmi na liečbu poruchy vzdanie sa fajčenia, vylúčenie nadmerného užívania alkoholu a zníženie telesnej hmotnosti. Aby sa potlačilo alebo vylúčilo apnoe, ťažký fajčiari a ·· ···· • · • ··· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · -2ľudia, ktorý sa často dusia v spánku, by nemali brať ukľudňujúce prostriedky, prostriedky na napomáhanie spánku alebo iné utišujúce lieky.

Spánkové apnoe je jedným z najbežnejších apnoe. Zriedkavo potrebuje osoba, ktorá má ťažkú formu spánkového apnoe, tracheostómiu, chirurgický zákrok, ktorým sa cez krk vytvára trvalý otvor v priedušnici. Niekedy sa uskutočňujú iné chirurgické postupy na rozšírenie horných dýchacích ciest a na uľahčenie problému. Avšak takéto extrémne postupy sú zriedkavo potrebné a nikdy nie sú želateľné.

Apnoe je možné liečiť aj neinvazívnymi prostriedkami, podávaním terapeutického činidla pacientovi. US patent č. 5075290 opisuje medicínske ošetrenie obštrukčného spánkového apnoe a asociovaných symptómov, ako je chrápanie, podávaním blokátora príjmu nukleozidov, dipyridamolu, počas spánku. US patenty č. 5502067 a 5407953 opisujú spôsob liečby spánkového apnoe, hyponoe a chrápania u ľudského pacienta podávaním pilodarpínovej zlúčeniny. US patent č. 5422374 opisuje spôsob liečby spánkového apnoe podávaním ubidekarenónu pacientovi. US. patent č. 5356934 opisuje spôsob využitia (/?)fluoxetínu na liečbu spánkového apnoe.

Bulímia nervosa alebo bulímia je porucha opísaná v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie, Američan Psychiatrie Association, 1996 (DSM-IV), ktorá sa vyznačuje pravidelnými prípadmi nadmerného jedenia, počas ktorého pacient stráca kontrolu, čo vedie k prejedeniu sa a dáveniu indukovanému pacientom. Porucha primárne postihuje ženy s vyšším a stredným socioekonomickým statusom, najmä ženy v študentskom veku.

V súčasnosti sa používajú dva postupy na liečbu bulímie: kognitívnobehaviorálny a farmakologický. Tradičná farmakologická liečba zahŕňa antidepresíva. Avšak súčasný výskum základných príčin bulímie naznačil iné farmakologické liečby. Konkrétne niektorý výskumníci argumentovali, že patofyziologické charakteristiky, ktoré riadia behaviorálne vlastnosti bulímie, zahŕňajú zvýšenie základného tonusu bludného nervu, a navrhli, že na liečbu bulímie môže byť užitočný racemický ondasetrón. Faris, P. L. a ďalší, Biol. Psychiatry, 32:462-466 (1992); Dumuis a ďalší, N.S. Árch. Pharmacol., 340:403-410 (1989).

Cisaprid, chemicky označený ako c/s-4-amino-5-chlór-/V-[1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid, je benzamidový derivát, pričom ·· ···· • · • ··· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

-3rodičovskou zlúčeninou je metoklopramid. Schapir a ďalší, Acta Gastroenterolog. Belg., Ll II :446-457 (1990). Benzamidové deriváty majú niekoľko prominentných farmakologických vlastností vďaka ich účinkom na neurologické systémy, ktoré sú modulované neurotransmiterom serotonínom.

Mnohé benzamidové deriváty sú kvôli ich modulácii seroton í nového nervového systému v gastrointestinálnom trakte účinnými antiemetickými činidlami a bežne sa používajú na kontrolu dávenia počas chemoterapie alebo rádioterapie rakoviny. Costall a ďalší, Neuropharmacology, 26:1321-1326 (1987). Tento účinok je takmer určite výsledkom schopnosti blokovať serotonín na špecifických miestach, najmä na receptoroch typu 3,5-hydroxytryptamín (5-HT3). Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences, 10:385-386 (1989). Teoreticky môže chemoterapia a rádioterapia indukovať nauzénu a dávenie poškodením enterochromafínových buniek v gastrointestinálnom trakte. Následkom toho sa vylučuje neurotransmiter serotonín a stimuluje tak vzostupné vlákna bludného nervu (a tak iniciuje reflex dávenia), ako aj serotonínové receptory v zóne spúšťania receptora v oblasti postrémového regiónu mozgu. Nerozriešeným ostáva anatomické miesto tohto účinku benzamidových derivátov, a to či je tento účinok centrálny (CNS), periférny alebo kombinovaný. Barnes a ďalší, J. Pharm. Pharmacol., 40:586-588 (1988).

Racemický cisaprid sa primárne používa na liečbu gastroezofagiálnej refluxovej choroby (GERD), ktorá sa vyznačuje spätným pohybom obsahov žalúdka do ezofágu. Cisaprid je komerčne dostupný ako racemická zmes cis diastereomérnych enantiomérov cisapridu, známa ako PROPULSID®.

Spoločné podávanie racemického cisapridu s inými terapeutickými činidlami spôsobuje inhibičné problémy s metabolizmom cisapridu prostredníctvom pečene. Napríklad ketokonazol má zrejmý účinok na cisapridové kinetiky, ktorý je výsledkom inhibície metabolickej eliminácie cisapridu a vedie k 8-násobnému zvýšeniu stálych hladín v plazme. Physician’s Desk Reference® 52. vydanie, Medical Economics Co., Inc., 1998. Interakcia racemického cisapridu s inými terapeutickými činidlami môže aj zvyšovať potenciál kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, ako napríklad kardiotoxicity. Toto zvyšovanie účinku nastáva, keď liečivá prítomné v pacientovom systéme interferujú s metabolizmom cisapridu, a tým zabuduvávajú racemický cisaprid do tela.

• ·	····	• ·	• · e *	·· ·
•	•	• ·	•	• · ··
• ·	···	• ·	•	• · ·
• ·	···	• ·	• ·	• · · ·

Tieto interakcie sú významnou brzdou použitia racemického cisapridu; najmä kvôli tomu, že racemický cisaprid je často používaný pred, spolu s alebo hneď po inom terapeutickom činidle. Okrem toho sa zistilo, že podanie racemického cisapridu človeku spôsobuje nežiadúce účinky, ako napríklad srdcovú arytmiu, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácia, predĺženia Q_T, a torsades de pointes, má nežiadúce účinky na centrálny nervový systém (CNS), zvyšuje systolický tlak, interaguje s inými liečivami, spôsobuje hnačky, brušné kŕče a srdcovú depresiu.

Racemický cisaprid sa po orálnom podaní ľuďom takmer kompletne absorbuje, ale biodostupnosť cisapridu je len 40 až 50 % kvôli rýchlemu metabolizmu prebiehajúcemu v pečeni v prvej fáze. Van Peer a ďalší, v Progress in the Treatment of Gastrointestinal Molity Disorders: The Role of Cisapride, Proceedings of a Symposium in Frankfurt, Germany, November 1986, Excerpta Medica, A. G. Johnson and G Lux Vyd., Amsterdam, str. 23 až 29 (1988). Viac ako 90 % dávky racemického cisapridu sa v ľuďoch metabolizuje najmä oxidatívnou Ndealkyláciou piperid í nového dusíka alebo nastáva aromatická hydroxylácia buď na 4-fluórfenoxylovom, alebo benzamidovom kruhu. Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419 (1988); a Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409 (1988). Norcisaprid, chemicky označený ako 4-amino-5-chlór-/\/-(3metoxy-4-piperidinyl-2-metoxybenzamid, je metabolit cisapridu.

V súčasnosti výskumníci publikovali, že optický čistý (-) stereoizomér cisapridového metabolitu norcisaprid vykazuje mnohé užitočné vlastnosti, ale bez určitých sprievodných vedľajších účinkov racemického cisapridu. US patent č. 5712293 opisuje spôsoby liečby gastroezofagiálneho refluxu a iných stavov vrátane dávenia, dyspepsie, zácpy, gastroparézy, črevnej pseudo-obštrukcie a pooperačného ileusu použitím (-) norcisapridu.

Je želateľné poskytnúť bezpečné a účinné spôsoby prevencie, liečby a manažmentu apnoe, apnoe porúch, bulímie nervosa a príbuzných porúch alebo ich symptómov, najmä liečbu, ktorá umožňuje pacentovi podstúpiť aj iné príbuzné terapie bez nežiadúcich účinkov alebo bez interakcií liečiv.

-5·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· · · « · • · 444 44 4 · 4 • · 4 4444 4·· «· ··· ·· ·· ·· ···

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez (+) stereoizoméru na prevenciu, liečbu a manažment apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, náhleho prechodného bezvedomia, bradycardie, bradyarytmie alebo ich symptómov. Treba tomu rozumieť tak, že vynález zahŕňa akúkoľvek kombináciu prevencie, liečby alebo manažmentu každej z porúch alebo viacerých porúch.

Tento vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov uspôsobených na prevenciu, liečbu alebo manažment pacientov trpiacich poruchou sprostredkovanou blúdivým nervom alebo jej symptómami, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vhodne bez jeho (+) stereoizoméru.

Tento vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov uspôsobených na prevenciu, liečbu alebo manažment pacientov trpiacich apnoe, apnoe poruchami alebo ich symptómami, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vhodne bez jeho (+) stereoizoméru.

Tento vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky uspôsobené na prevenciu, liečbu alebo manažment bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, bradycardie, bradyarytmie, náhleho prechodného bezvedomia, príbuzných porúch a ich symptómov u cicavcov, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pričom uvedené množstvo je dostatočné na zmiernenie symptómov uvedených stavov a zároveň redukuje alebo vylučuje nežiadúce účinky spojené s podávaním racemického cisapridu.

Vynález zahŕňa aj jednotkové dávkové formy opticky čistého (-) norcizapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, ktoré obsahujú od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky v stlačenej tablete. Táto dávková forma je vhodná najmä na prevenciu, liečbu alebo manažment apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, • · ···· • · · ·· ···· • · 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9 9 9

-6astmy, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, náhleho prechodného bezvedomia, príbuzných porúch alebo ich symptómov.

Predložený vynález zahŕňa použitie opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na prevenciu, liečbu alebo manažment porúch, vrátane, ale bez obmedzenia na apnoe, apnoe poruchy, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, náhleho prechodného bezvedomia a príbuzných porúch alebo ich symptómov. Apnoe alebo apnoe poruchy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na centrálne apnoe, prehítacie apnoe, obštrukčné alebo periférne apnoe, spánkové apnoe a spánkom indukované apnoe alebo ich kombinácie.

Predložený vynález zahŕňa aj použitie opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na prevenciu, liečbu alebo manažment, apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, náhleho prechodného bezvedomia a príbuzných porúch alebo ich symptómov, pričom výhodne redukujú alebo vylučujú nežiaduce účinky spojené s podávaním racemického cisapridu.

V jednom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo manažmentu bulímie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo manažmentu apnoe alebo apnoe porúch, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo manažmentu stavov sprostredkovaných aktivitou blúdivého nervu, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

Predložený vynález zahŕňa aj spôsob prevencie, liečby alebo manažmentu syndrómu podráždených vnútornosti, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného

-7·· ···· ·· MM ·· • · · ·· ···· • · ··· · e · · · množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobov prevencie, liečby alebo manažmentu náhleho prechodného bezvedomia, najmä vazovagálneho krátkodobého prechodného bezvedomia a kardiatického alebo karotidového sínusového krátkodobého prechodného bezvedomia, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

Predložený vynález ďalej zahŕňa spôsoby prevencie, liečby alebo manažmentu bradykardie alebo bradyarytmie, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, liečby alebo manažmentu astmy alebo symptómov astmy, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

Predložený vynález zahŕňa aj spôsob prevencie, liečby alebo manažmentu urinárnej inkontinencie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, pacientovi.

V inom uskutočnení tento vynález zahŕňa jednotkové dávkové formy (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, ktoré obsahujú od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky v stlačenej tablete. Táto dávková forma je vhodná najmä na prevenciu, liečbu alebo manažment apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, náhleho prechodného bezvedomia, príbuzných porúch alebo ich symptómov.

Blúdivý nerv je najväčším z kraniálnych nervov. Blúdivý nerv má dve hlavné vetvy, z ktorých každá poskytuje tak motorickú, ako aj senzorickú funkciu. Blúdivé nervy obsahujú vzostupné vlákna, ktoré nesú impulzy z počiatkov nervu v medulla obligata mozgu do tkaniva alebo vnútorného orgánu, a zostupné vlákna, ktoré nesú impulzy z orgánu späť do mozgu. Nachádza sa vo veľkej časti tela, pričom vybieha «· ···· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • · ··· · · · e z mozgového kmeňa do orgánov krku, hrude a brucha. Stimulácia blúdivého nervu nastáva v mnohých orgánoch, vrátane srdca, pľúc, priedušiek, priedušnice, ezofágu, žalúdka, pankreasu, tenkého čreva, hrubého čreva, pečene, žlčníka a častí močového traktu.

Bez obmedzenia teóriou sa verí, že symptómy bulímie, syndrómu podráždených vnútornosti, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, astmy a náhleho krátkodobého bezvedomia, najmä vazovagálneho náhleho krátkodobého bezvedomia a kardiatického alebo karotidového sínusového náhleho krátkodobého bezvedomia, sú ovplyvňované bazálnym tonusom blúdivého nervu.

Bez obmedzenia teóriou sa ďalej verí, že prostredníctvom blokovania 5-HTindukovanej depolarizácie blúdivého nervu (-) norcisaprid znižuje alebo inhibuje symptómy týchto porúch. Preto sa jedno uskutočnenie predloženého vynálezu týka použitia opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na prevenciu, liečbu alebo manažment bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, astmy, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, náhleho krátkodobého bezvedomia a príbuzných porúch alebo ich symptómov.

Okrem toho vynález zahŕňa použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru v kombinácii s inými terapeutickými činidlami. Príklady iných terapeutických činidiel zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na fluoxetín alebo jeho R alebo S stereoizomér; deskarboetoxyloratidín; ondasetrón alebo jeho R alebo S stereoizomér, výhodne R ondasetrón; ubidekarenón; dipyridamol; pilokarpín alebo jeho stereoizoméry; primodón alebo jeho R alebo S stereoizomér; citrát orfenandrínu; a podobne, ako aj ich akékoľvek účinné metabolity. Podanie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, v kombinácii s týmito inými terapeutickými činidlami na prevenciu, liečbu alebo manažment apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, astmy, náhleho krátkodobého bezvedomia alebo ich symptómov sa v spôsoboch podľa predloženého vynálezu môže uskutočňovať buď súbežne, alebo postupne, tzn. (-) norcisaprid a najmenej jedno iné terapeutické činidlo môžu byť podávané ako kombinácia súbežne, ale oddelene, alebo postupným podaním.

·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · -9Prostriedky podávané v súlade s každým z týchto spôsobov môžu byť súbežné, postupné alebo akákoľvek kombinácia súbežných a postupných.

Spôsoby a prostriedky podľa tohto vynálezu zahŕňajú aj výhodu redukcie alebo vylúčenia nežiadúcich účinkov spojených s podávaním racemického cisapridu. Vynález umožňuje aj súbežné alebo následné použitie antidepresívnych liečiv, ako napríklad trlcyklických antidepresiv, fluoxetínu alebo jeho R alebo S stereoizoméru, Zolft®-u, a podobne, a iných liečiv, ako napríklad liečiv proti úzkosti.

Výraz pacient, ako je tu používaný, znamená cicavce, najmú ľudí.

Spôsoby podľa predloženého vynálezu na prevenciu, liečbu alebo manažment bulímie sú užitočné najmä pre adolescentov a mladých dospelých ľudí. Vo výhodnom uskutočnení je spôsob na prevenciu, liečbu alebo manažment bulímie určený ženám vo veku 13 až 25 rokov. Treba zdôrazniť, že spôsoby podľa predloženého vynálezu môžu byť použité na prevenciu, liečbu alebo manažment bulímie tak u mužov, ako aj u žien, vrátane detí a dospelých, bez ohľadu na vyššie uvedené preferencie.

Spôsoby podľa predloženého vynálezu na prevenciu, liečbu alebo manažment apnoe alebo apnoe porúch sú užitočné najmä pre obéznych mužov. Vo výhodnom uskutočnení sú spôsoby určené na prevenciu, liečbu alebo manažment obštrukčného apnoe u obéznych mužov. Treba zdôrazniť, že spôsoby môžu byť použité na prevenciu, liečbu alebo manažment apnoe alebo apnoe porúch tak u mužov, ako aj u žien, vrátane detí a dospelých, bez ohľadu na vyššie uvedené preferencie.

Tu používané výrazy nežiadúce účinky a nežiadúce vedľajšie účinky zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na srdcovú arytmiu, poruchu srdcového vedenia, stimuláciu apetitu, naberanie hmotnosti, útlm, gastrointestinálne obtiaže, bolesť hlavy, suchosť v ústach, zápchu, hnačku a interakcie liečiv. Pozri napríklad Physician’s Desk Reference®, 52. vydanie, Medical Economics Co., Inc., str. 13081309, 1998. Výraz srdcová arytmia zahŕňa, ale nie je obmedzený na ventrikulárnu tachyrytmiu, torsades de pointes, Qt prolongáciu a ventrikulárnu fibriláciu.

Tu používaný výraz racemický znamená zmes (-) a (+) enantiomérov zlúčeniny, pričom (-) a (+) enantioméry sú prítomné približne v pomere 1:1.

-10·· ···· 99 999999

9 9 9 9 9 9 99

9 999 9 9 9 99

Výrazy v podstate opticky čistý, opticky čistý a opticky čisté enantioméry, ako sú používané tu, znamenajú, že prostriedok obsahuje viac ako približne 90 % hmotn. (-) norcisapridového stereoizoméru, výhodne viac ako približne 95 % hmotn. želaného enantioméru, a najvýhodnejšie viac ako približne 99 % hmotn. želaného enantioméru, vztiahnuté na celkovú hmotnosť norcisapridu. Inými slovami výraz v podstate bez znamená, že v súlade s vynálezom je prítomných menej ako 10 % hmotn., výhodne menej ako 5 % hmont. a najvýhodnejšie menej ako 1 % hmotn. (+) norcisapridu.

Výrazy 5-hydroxytryptamínový receptorový antagonista, serotonínový receptorový antagonista a 5-HT₃ receptorový antagonista, ako sú tu používané, znamenajú zlúčeninu schopnú reverzibilne sa viazať na 5-hydroxytryptaminový receptor, či už v blúdivom nerve, alebo hocikde v cicavcovi.

Výrazy bulímia a bulímia nervosa, ako sú tu používané, sú v súlade s definíciou podľa DSM-IV.

Výrazy apnoe a apnoe porucha, ako sú tu používané zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na poruchu, ktorá sa vyznačuje prerušením dýchania, pri ktorom osoba prestane dýchať dostatočne dlho na to, aby pokleslo množstvo kyslíka a zvýšilo sa množstvo oxidu uhličitého v krvi a mozgu.

Tu používaný výraz astma je definovaný ako porucha, ktorá sa vyznačuje zvýšením responzívnosti priedušnice a priedušiek na rôzne stimuly, čo vedie k symtómom, ktoré zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na sípanie, kašľanie, krátenie dychu, dyspnoe a podobne. Astma zahŕňa napríklad alergickú astmu.

Tu používané výrazy náhle krátkodobé bezvedomie alebo synkopa sú definované ako porucha, ktorá sa vyznačuje stratou vedomia a pozičným napätím, ktoré sú spôsobené znížením prietoku krvi v mozgu. Synkopa zahŕňa napríklad Adams-Stokesovú synkopu, kardiatickú synkopu, karotidovú sínusovú synkopu, hysterickú synkopu, laryngeálnu synkopu, lokálnu dynkopu, synkopu spojenú s častým nútením na močenie, ortostatickú synkopu, napäťovú synkopu, prehítaciu synkopu, synkopu spôsobenú záchvatmi, synkopu spôsobenú pľúcnou embóliou, synkopu s postupným nábehom, kašľovú synkopu, vazodepresnú synkopu alebo vazovagálnu synkopu.

·· ···· ·· ···· ··· · · ···· • · ··· · · · · ·

- 11 Výraz terapeuticky účinné množstvo (-) norcisapridu, ako je tu používaný, znamená množstvo v podstate opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré samo alebo v kombinácii s inými liečivami poskytuje terapeutický úžitok pri prevencii, liečbe alebo manažmente apnoe, apnoe porúch, bulímie, syndrómu podráždených vnútorností, urinárnej inkontinencie, bradykardie, bradyarytmie, astmy, synkopy alebo jedného alebo viacerých ich symptómov. Pre každú poruchu môžu byť použité rôzne terapeuticky účinné množstvá, ako bude jednoducho zrejmé pre priemerných odborníkov v oblasti.

V podstate čistý (-) norcisaprid sa môže získať z racemickej zmesi cisapridu chemickou syntézou, ktorá sa môže uskutočňovať spôsobom opísaným v európskej prihláške vynálezu č. 076530 A2, zverejnenej 13. apríla 1983, v US patentoch č. 4962115, 5057525, 5137896, ktorých opis je tu začlenený ich citáciou. Pozri aj Van Daele a ďalší, Drug Development Res., 8:225-232 (1986). Metabolizmus cisapridu na norcisaprid je opísaný v Meuldermans, W. a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419 (1988); a Meuldermans, W. a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):403409 (1988). Príprava racemického norcisapridu je pre odborníkov v oblasti tiež známa, najmä berúc do úvahy EP 076530 A2 a US patent č. 5137896 v mene Van Daele, ktorých opis je tu začlenený ich citáciou.

Optický čistý (-) norcisaprid sa môže získať aj z racemického norcisapridu HPLC separáciou alebo rozdelením enantiomérov použitím bežných prostriedkov, napríklad z opticky čistej aktívnej rozdeľovacej kyseliny. Aj rozdelenie racemického norcisapridu je známe pre priemerných odborníkov z oblasti, najmä z Jacques, J., a ďalší, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. H. a ďalší, Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hiil, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, str. 268 (E.L. Eliel, vyd. Univ. of Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972).

Okrem vyššie opísaných rozdeľovacích techník je možné (-) norcisaprid syntetizovať stereošpecifickou syntézou použitím metodológie, ktorá je dobre známa priemerným odborníkom v oblasti. Výsledkom chirálnej syntézy môžu byť produkty s vysokou enantiomérnou čistotou. Avšak v niektorých prípadoch nie je enantiomérna čistota produktu dostatočne vysoká. Priemernému odborníkovi v

·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	··
··	···	··	··	··	··

oblasti bude zrejmé, že vyššie opísané separačné metódy môžu byť použité na ďalšie zlepšenie enantiomérnej čistoty (-) norcisapridu získaného chirálnou syntézou.

Opticky čistý (-) norcisaprid môže byť pripravený aj z racemickej zmesi enzymatickým rozdeľovaním. Pozri napríklad US patenty č. 5057427 a 5077217, ktorých opis je tu začlenený ich citáciou.

Množstvo profylaktickej alebo terapeutickej dávky (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na akútny alebo chronický manažment tu opísaných ochorení a porúch sa bude meniť v závislosti na obtiažnosti stavu, ktorému sa má predchádzať, alebo ktorý má byť liečený alebo manažovaný, a v závislosti na spôsobe podania. Napríklad, môže byť použité orálne, mukózne (vrátane rektálneho), parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, bolusovej injekcie a intravenózneho), sublinguálne, transdermálne, riazálne, bukálne podanie a podobne. Dávkové formy zahŕňajú tablety, pastilky, zdravotnícke cukríky, disperzie, suspenzie, čipky, roztoky, kapsuly, mäkké elastické želatínové kapsuly, náplaste a podobne. Meniť sa bude aj dávka a pravdepodobne aj frekvencia dávok v závislosti na veku, telesnej hmotnosti a reakcii jednotlivého pacienta. Priemerný odborník v oblasti môže jednoducho vybrať vhodné dávkové režimy na základe zodpovedného zváženia takýchto faktorov. Vo všeobecnosti je celková denná dávka pre tu opísané stavy od približne 0,5 mg do približne 500 mg (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru. Výhodne je denná dávka v rozsahu od približne 1 mg do približne 250 mg a výhodnejšie je denná dávka v rozsahu od približne 1 mg do približne 100 mg. Výhodne sa účinná zložka podáva v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach orálne, a to raz až štyri krát denne, alebo pomalou intravenóznou injekciou. Najvýhodnejším spôsobom podávania podľa predloženého vynálezu je orálne podávanie. Orálne dávkové formy môžu byť vhodne pripravené ako jednotkové dávkové formy akýmkoľvek spôsobom dobre známym v oblasti farmácie.

Pri organizovaní pacientovej terapie sa táto môže začať nižšími dávkami, napr. od približne 0,5 mg do približne 10 mg, a môže sa zvyšovať na odporúčanú dennú dávku alebo vyššie v závislosti na pacientovej celkovej reakcii. Ďalej sa

·· • · • e	9999 9 999	99 9 9 • ·	···· • •	99 9 9	9 •	• ·
9 9	9	• ·	• 9	9	•
9 9	999	• ·	99	99		··

odporúča, aby deti, pacienti nad 65 rokov a pacienti s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene najprv dostávali nízke dávky, a aby boli titrovaný na základe individuálnej reakcie a na základe hladiny v krvi. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné použiť dávky mimo týchto rozsahov, ako bude pre priemerných odborníkov v oblasti zrejmé. Navyše treba poznamenať, že klinický alebo ošetrujúci lekár bude vedieť ako a kedy prerušiť, upraviť alebo ukončiť terapiu vzhľadom na individuálnu reakciu pacienta.

Použitý môže byť akýkoľvek vhodný spôsob podania, aby sa pacientovi poskytla účinná dávka (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru. V ktoromkoľvek konkrétnom prípade bude najvhodnejší spôsob závisieť na povahe a obtiažnosti stavu, ktorému sa má predchádzať, alebo ktorý sa má liečiť alebo manažovať.

Farmaceutické prostriedky na použitie podľa predloženého vynálezu obsahujú opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, ako aktívnu zložku, a môžu obsahovať aj farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne iné terapeutické zložky. Tu používaný výraz farmaceutický prijateľná soľ znamená soľ pripravená z farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny vrátane anorganických kyselín, organických kyselín, solvátov, hydrátov alebo ich klatrátov. Príkladmi takýchto anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami môžu byť napríklad alifatické, aromatické, karboxylové a sulfónové triedy organických kyselín, príkladom ktorých je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina kamforsulfónová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina izetionová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina slizová, kyselina vinná, kyselina paratoluénsulfónová, kyselina glykolová, kyselina glukurónová, kyselina maleínová, kyselina furoová, kyselina glutámová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina mandelová, kyselina embonová (pamoová), kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina pantoténová, kyselina benzénsulfónová (bezylát), kyselina stearová, kyselina sulfanilová, kyselina alginová, kyselina galakturónová a podobne. Výhodnými kyselinami sú najmä

·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	···· • •	··	• e
• •	···
··	···	• ·	··	• ·		··

kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová. Vo výhodnom uskutočnení sa (-) norcisaprid podáva ako voľná báza alebo ako hydrát.

Pri praktickom použití môže byť (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, kombinovaný ako účinná zložka s farmaceutickým nosičom v súlade s bežnými technikami na vytváranie farmaceutických prostriedkov. Nosič môže nadobúdať široké množstvo foriem a môže obsahovať množstvo zložiek v závislosti na forme prípravku požadovanej na podanie. Prostriedky podľa predloženého vynálezu zahŕňajú, bez obmedzenia, suspenzie, roztoky a elixíry; aerosól; alebo nosiče zahŕňajúce, bez obmedzenia, škroby, sacharidy, mikrokryštalickú celulózu, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikanty, spájadlá, desintegračné činidlá a podobne. Keďže vďaka ich jednoduchému podávaniu sú výhodnými tablety a kapsuly, a predstavujú tiež najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, používajú sa v ich prípade tuhé farmaceutické nosiče. Ak je to želateľné, môžu byť tablety potiahnuté štandardnými vodnými alebo nevodnými technikami.

Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu vhodné na orálne podanie môžu byť ako diskrétne farmaceutické jednotkové dávkové formy, ako napríklad kapsuly, oplátky, mäkké elastické želatínové kapsuly, tablety alebo aerosólové spreje, z ktorých každá obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky vo forme prášku alebo granúl, alebo ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej tekutine, ako emulzia oleja vo vode alebo ako emulzia vody v oleji. Takéto prostriedky je možné pripraviť akýmkoľvek spôsobom z oblasti farmácie, ale všetky metódy zahŕňajú uvedenie účinnej zložky do kontaktu s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými nevyhnutnými zložkami. Vo všeobecnosti sa prostriedky pripravujú uniformným a tesným premiešavanim účinnej zložky s kvapalnými nosičmi alebo s jemne rozdrobenými tuhými nosičmi, alebo s oboma, a potom, ak je to nevyhnutné, tvarovaním produktu do požadovaného vzhľadu. Orálne tuhé prípravky sú výhodnejšie ako orálne kvapalné prípravky. Jedným výhodným orálnym tuhým prípravkom sú kapsuly, ale najvýhodnejším orálnym tuhým prípravkom sú tablety.

• •	·· • •	···· • ···	• ·	···· • •	··	• ·
• •	• •	• •	• •
•	•	•	•	•	• ·	•	•
	··	···		• ·	··	··		• ·

Tablety môžu byť pripravené napríklad stláčaním alebo odlievaním do formy, voliteľne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Stlačené tablety môžu byť pripravené stláčaním účinnej zložky vo vhodnom stroji do voľne plynúcej formy, akou je napríklad prášok alebo granuly, pričom voliteľne sa mieša so spájadlom, lubrikantom, inertným riedidlom, granulačným činidlom, povrchovo aktívnym činidlom, disperzným činidlom alebo podobne. Odlievané tablety sa môžu vyrábať vo vhodnom stroji tvarovaním zmesi práškovej zlúčeniny navlhčenej s inertným kvapalným riedidlom. Výhodne každá tableta obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 250 mg. Výhodne každá oplátka alebo kapsula obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg účinnej zložky, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 250 mg. Avšak množstvo účinnej zložky nachádzajúce sa v prostriedku môže byť rôzne, v závislosti od množstva účinnej zložky, ktoré sa má podať pacientovi.

Opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, sa môže formulovať ako farmaceutický prostriedok do mäkkej elastickej želatínovej kapsulovej jednotkovej dávkovej formy použitím bežný spôsobov známych v oblasti, ako napríklad z Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44.50 (1977). Mäkké želatínové kapsuly majú mäkký guľovitý želatínový obal o niečo hrubší ako obal tvrdých želatínových kapsúl, pričom želatína je plastifikovaná pridaním plastizujúceho činidla, napr. glycerínu, sorbitolu alebo podobného polyolu. Tvrdosť kapsulového obalu sa môže meniť obmieňaním typu použitej želatíny a množstiev plastifikátora a vody. Mäkké želatínové obaly môžu obsahovať konzervačné látky, ako napríklad metyl- a propylparabény a kyselinu sorbovú, aby sa zabránilo rastu plesní. Účinná zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná v kvapalnom excipiente alebo nosiči, akými sú napríklad rastlinné alebo minerálne oleje, glykoly, ako polyetylénglykol a propylénglykol, triglyceridy, povrchovo aktívne činidlá, ako polysorbáty, alebo ich kombinácia.

Okrem bežných vyššie uvedených dávkových foriem, môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané aj spôsobom s riadeným uvoľňovaním, dodávacími zariadeniami alebo oboma spôsobmi, ako je pre priemerných odborníkov v oblasti dobre známe napríklad z US patentov č.: 3845770; 3916899;

3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543;

··	···· • ···	·· • •	• •	• · · • •	··	• ·
• •	• •	• •	• •
•	•	•	•	•	• ·	•	•
	··	···	··		··	··		• ·

5639476; 5354556 a 5733566, ktorých opis je tu začlenený ich citáciou. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť použité na poskytnutie pomalého alebo riadeného uvoľňovania účinnej zložky použitím napríklad hydropropylmetylcelulózy v rôznych pomeroch, aby sa poskytol požadovaný vylučovací profil, použitím iných polymérnych matríc, gélov, permeabilných membrán, osmotických systémov, viacvrstvových obalov, mikročastíc, lipozómov, mikrosfér alebo podobne, alebo ich kombinácie. Je možné jednoducho vybrať vhodné formulácie s riadeným uvoľňovaním známe priemerným odborníkom v oblastí, vrátane tých, ktoré tu boli opísané, na použitie s (-) norcisapridovými prostriedkami podľa vynálezu. Takže predložený vynález zahŕňa jednotkové dávkové formy vhodné na orálne podanie, ako napríklad tablety, kapsuly, želatínové kapsuly, oplátky a podobne, ktoré sú prispôsobené na riadené uvoľňovanie.

Spoločným cieľom všetkých farmaceutických produktov s riadeným uvoľňovaním je zlepšenie terapie v porovnaní s terapiou dosiahnutou prostredníctvom ich nekontrolovaných náprotivkov. Ideálne sa použite optimálne navrhnutého prípravku s riadeným uvoľňovaním vyznačuje v medicínskej liečbe tým, že sa použije minimálne množstvo liečivej látky na liečbu alebo kontrolu stavu, ktoré trvá minimálny čas. Výhody prostriedkov s riadeným uvoľňovaním môžu zahŕňať: 1) predĺženie účinku liečiva; 2) redukciu frekvencie dávok; a 3) väčšiu vhodnosť pre pacienta.

Väčšina formulácií s riadeným uvoľňovaním je navrhnutá tak, aby sa na začiatku vylučovalo množstvo liečiva, ktoré promptne vytvorí požadovaný terapeutický účinok, a ďalej sa postupne a kontinuálne vylučovalo iné množstvo liečiva, aby sa udržala táto úroveň terapeutického účinku počas predĺženej časovej periódy. Aby sa udržala táto konštantná úroveň liečiva v tele, musí byť liečivo vylučované z dávkovej formy rýchlosťou, ktorá nahradí množstvo liečiva, ktoré sa metabolizuje a vylučuje z tela.

Riadené vylučovanie účinnej zložky je možné stimulovať rôznymi induktormi, napríklad pH, teplotou, enzýmami, vodou alebo inými fyziologickými podmienkami alebo zlúčeninami. Výraz zlúčenina s riadeným vylučovaním je v kontexte predloženého vynálezu definovaný ako zlúčenina alebo zlúčeniny, vrátane polymérov, polymérnych matríc, gélov, permeabilných membrán, lipozómov,

·· • •	• •	···· • ···	• ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
• •	• •
•	•	•	•	•	• ·	• ·
··		···	• ·		··	··	··

mikrosfér alebo podobne, alebo ich kombinácie, ktoré uľahčujú riadené uvoľňovanie účinnej zložky (napr. (-) norcisapridu) vo farmaceutickom prostriedku.

Opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, môže byť formulovaný aj na parenterálne podanie injekciou (subkutánnou, bolusovou injekciou, intramuskulárnou alebo intravenóznou injekciou) a môže byť pripravený v jednotkovej dávkovej forme, ako napríklad v multidávkovej nádobe alebo ampule. Prostriedky (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na parenterálne podanie môžu byť vo forme suspenzií, roztokov, emulzii alebo podobne, vo vodných alebo olejových excipientoch, a okrem účinnej zložky môžu obsahovať jeden alebo viacero formulačných činidiel, ako napríklad dispergačné činidlá, suspendačné činidlá, stabilizačné činidlá, konzervačné látky a podobne.

V prípade, že sa použije intravenózna injekcia alebo infúzny prostriedok, vhodná denná dávka je v rozsahu napr. od približne 0,5 mg do približne 500 mg celkovej dennej dávky, výhodne od približne 1 mg do približne 250 mg, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 100 mg.

Iným výhodným spôsobom podania je transdermálne podanie, napríklad abdominálnou kožnou náplasťou.

Vynález je ďalej definovaný odvolaním sa na nasledujúce príklady podrobne opisujúce prípravu zlúčeniny a prostriedkov podľa predloženého vynálezu, ako aj ich využitie. Pre priemerných odborníkov v oblasti bude zrejmé, že je možné uskutočniť mnoho modifikácií, tak materiálov, ako aj metód, bez toho, aby sa vybočilo z rozsahu tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Biotostupnosť

Jednotková dávka testovanej látky alebo excipientu sa podáva samcom psov plemena beagle buď intravenózne ako bolus jednu minútu použitím 23 kalibrovanej motýlikovitej ihly do safénnej žili, alebo ako jednotková dávka orálne potravou. 2 ml

-18·· ···· ·· ···· ·» • · · ·· · · · · • · ··· · · · B · kompletnej krvi sa odoberá z každého psa pred podaním, a v intervaloch 0,083, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 a 24 hodín po intravenóznom alebo orálnom podaní optických izomérov alebo racemickej zmesi cisapridu alebo norcisapridu. Psi sa umiestnia do popruhového držadla pred podaním testovanej látky a premiestnia sa do metabolických klietok po odobratí vzorky krvi v 0,083. hodine. Všetky vzorky krvi sa odoberajú z angiokatetra umiestneného v cefalickej žile ráno.

Krv sa odoberá do 3ml striekačky. Prvé 1 až 2 ml krvi sa vyhodia. Ďalšie 2 ml kompletnej krvi sa rýchlo premiestnia do heparinizovanej skúmavky. Heparinizované skúmavky sa držia v ľade dovtedy, kým sa do nich nepridá krv. Po pridaní krvi do skúmavky sa obsahy skúmavky zmiešajú a centrifugujú sa, aby sa získala plazma. Plazma sa opatrne dekantuje a prenesie sa do testovacej skúmavky s vyznačeným: číslom zvieraťa, dávkou testovanej látky, ktorá sa podala, spôsobom podania, dátumom podania a časom, kedy bola odobratá vzorka krvi. Skúmavky sa uskladnia pri -20 °C do ďalšej analýzy.

Analýza koncentrácie optických izomérov alebo racemátov norcisapridu v každej vzorke plazmy sa uskutočňuje použitím kvapalnej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou. Pre každú testovanú látku sa vynesie do grafu koncentrácia v plazme s ohľadom na čas odobratia vzorky, pre oba spôsoby podania. Orálna biodostupnosť každej testovanej látky sa stanovuje porovnaním Cmax a AUC pre orálne podanie versus intravenózne podanie. Ako indikátor trvania účinku sa vypočíta ti/₂ pre každú testovanú látku, a to pre oba spôsoby podania.

Príklad 2

Receptorová aktivita

5-HTia receptorová aktivita

Na stanovenie potenciálneho agonistického a/alebo antagonistického účinku racemického norcisapridu, cisapridu a ich enantiomérov na subtypy klonovaného ľudského serotonínového 5-HTia receptora exprimované v NIH 3T3 bunkách sa použila receptorová selekčná a amplifikačná technológia (R-SAT) (Receptor

Technologies Inc., Winooski, VT), ako napríklad v Burstein a ďalší, J.Biol Chem., ·· ····

-19•N ···· • · · e · ··· • · · · • · · ·· ···

270:3141-3146 (1995); a Messier a ďalší, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311 (1995).

Test zahŕňa koexpresiu markerového enzýmu, β-galaktozidázy, so študovaným serotonínovým receptorom. Ligandy stimulujú proliferáciu buniek, ktoré exprimujú receptor, a teda aj markér. Ligandom indukované účinky môžu byť stanovené testovaním markera.

NIH 3T3 bunky sa inkubujú, umiestnia sa na platne a potom sa transfekujú použitím ľudských 5-HTia serotonínových receptorov, pSV-p-galaktozidázy a lososej spermatickej DNA. Médium sa vymení o deň neskôr a po dvoch dňoch, alikvoty trypsinizovaných buniek sa umiestnia do jamiek 96 jamkovej platne. Po piatich dňoch s prítomnosťou ligandu sa v kultúre odmerajú hladiny β-galaktozidázy. Bunky sa potom premyjú a inkubujú sa so substrátom, o-nitrofenyl-p-Dgalaktopyranozidom. Po 16 hodinách sa platne odčítajú pri 405 nm na platňovom snímači. Každá zlúčenina sa testuje z hľadiska účinku trojmo, v siedmych odlišných koncentráciách (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).

Žiadna z testovaných zlúčenín nevykazuje agonistický účinok na ľudské 5HTia serotonínové receptory. Údaje z antagonistickej inhibície zlúčenín zodpovedajú rovnici:

(minimálna odpoveď) odpoveď = maximálna odpoveď + +(ligand konc/ECso)

IC50 hodnoty (koncentrácia potrebná na inhibiciu 50 % špecifickej väzby) sa vypočítajú pre antagonistickú aktivitu proti koncentrácii 2 μΜ 5-HT použitím nelineárnej analýzy najmenších štvorcov podľa KaleidaGraph, pričom hodnoty sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.

5-HT2 receptorová aktivita

Na stanovenie potenciálneho agonistického a/alebo antagonistického účinku racemického norcisapridu, cisapridu a ich enantiomérov na subtypy klonovaného ľudského seroton í nového 5-HT₂ receptora exprimované v NIH 3T3 bunkách sa ·· ···· ·· ······ • · · ····· • · ··· · ·· · · ·· · · · ····· • · · ···· ·· ·· ··· ·· ····

-20použila receptorová selekčná a amplifikačná technológia (R-SAT) (Receptor Technologies Inc., Winooski, VT), ako napríklad v Burstein a ďalší, J.Biol Chem., 270:3141-3146 (1995); a Messier a ďalší, Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311 (1995).

Test zahŕňa koexpresiu markerového enzýmu, β-galaktozidázy, so študovaným serotonínovým receptorom. Ligandy stimulujú proliferáciu buniek, ktoré exprimujú receptor, a teda aj marker. Ligandom indukované účinky môžu byť stanovené testovaním markera.

NIH 3T3 bunky sa inkubujú, umiestnia sa na platne a potom sa transfekujú použitím ľudských 5-HT2 seroton í nových receptorov, pSVJ-galaktozidázy a lososej spermatickej DNA. Médium sa vymení o deň neskôr a po dvoch dňoch, alikvoty trypsinizovaných buniek sa umiestnia do jamiek 96 jamkovej platne. Po piatich dňoch s prítomnosťou ligandu sa v kultúre odmerajú hladiny β-galaktozidázy. Bunky sa potom premyjú a inkubujú sa so substrátom, o-nitrofenyl-p-D-galaktopyranozidom. Po 16 hodinách sa platne odčítajú pri 405 nm na platňovom snímači. Každá zlúčenina sa testuje z hľadiska účinku trojmo, v siedmych odlišných koncentráciách (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).

Žiadna z testovaných zlúčenín nevykazuje agonistický účinok na ľudské 5HT₂ serotoninové receptory. Údaje z antagonistickej inhibície zlúčenín zodpovedajú rovnici:

(minimálna odpoveď) odpoveď = maximálna odpoveď + +(ligand konc/EC₅₀)

IC50 hodnoty sa vypočítajú pre antagonistickú aktivitu proti koncentrácii 2 μΜ 5-HT použitím nelineárnej analýzy najmenších štvorcov podľa KaleidaGraph, pričom hodnoty sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.

-21 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • * ··· · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ···

Tabuľka 1

Vypočítané IC50 hodnoty (μΜ) pre 5-HTia a 5-HT2 receptory

Zlúčenina	5-HT_1Ä	5-HT₂
(±) norcisaprid	7,48	2,21
(+) norcisaprid	0,0054	0,38
(-) norcisaprid	1,30

Tabuľka 2

Vypočítané IC₅₀ hodnoty (μΜ) pre 5-HTia a 5-HT₂ receptory

Zlúčenina	5-HTia	5-HT2
(±) cisaprid		0,26
(+) cisaprid		0,0050
(-) cisaprid		7,08

Príklad 3

Viazanie receptora

5-HT3 receptor

Testovali sa racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry (Cerep, Celie l’Evescault, Francúzsko), či sa viažu na 5-HT3 receptorové subtypy odvodené od N1E-115 buniek.

Po inkubovaní s príslušnými ligandami sa prípravky rýchlo prefiltrujú vo vákuu cez GF/B sklenené vláknité filtre a premyjú sa s na ľade vychladeným tlmivým roztokom použitím Brandel alebo Packard prístroja na zhromažďovanie buniek. Viazaná rádioaktivita sa stanoví kvapalným scintilačným snímačom (LS 6000, Beckman) použitím kvapalného scintilačného koktejlu (Formula 989).

Špecifické naviazanie sa rádioaktívneho ligandu na receptor je definované ako rozdiel medzi celkovým naviazaním sa a nešpecifickým naviazaním sa, ktoré je stanovené v prítomnosti nadbytku neznačeného ligandu. Výsledky sú vyjadrené ako • · · · · · • · ·· ···· • · · ······ • ···· e ·· · · • · ········ • · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·· · -22percento inhibície špecifického viazania sa získané v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovujú použitím koncentrácií v rozsahu od 3 x 1O'¹⁰ M do 10‘⁵ M, aby sa získali úplné kompetičné krivky, a vypočítava sa nelineárnou regresnou analýzou. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.

5-HT4 receptor

Testovali sa racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (+) a (-) stereoizoméry (Cerep, Celie l’Evescault, Francúzsko), či sa viažu na 5-HT4 receptorové subtypy odvodené od striate morského prasaťa.

Špecifické naviazanie sa rádioaktívneho ligandu na receptor je definované ako rozdiel medzi celkovým naviazaním sa a nešpecifickým naviazaním sa, ktoré je stanovené v prítomnosti nadbytku neznačeného ligandu. Výsledky sú vyjadrené ako percento inhibície špecifického viazania sa získané v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovujú použitím koncentrácií v rozsahu od 3 x 1O’¹⁰ M do 10'⁵ M, aby sa získali úplné kompetičné krivky, a vypočítava sa nelineárnou regresnou analýzou. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.

Tabuľka 3

IC₅₀ hodnoty (nM) pre viazanie sa na 5-HT₃ a 5-HT₄ miesta

Zlúčenina	5-HT3	5-HT4	5-HT3/5-HT4 pomer
(±) norcisaprid	8,2	686	0,012
(+) norcisaprid	4,5	331	0,014
(-) norcisaprid	30,4	1350	0,023

• · ····

-23Tabuľka 4

IC50 hodnoty (nM) pre viazanie sa na 5-HT₃ a 5-HT₄ miesta

Zlúčenina	5-HT3	5-HT4	5-HT3/5-HT4 pomer
(±) cisaprid	365	169	2,2
(+) cisaprid	310	340	0,9
(-) cisaprid	2790	199	14,0

Agonistická aktivita na 5-HT4 receptorových miestach môže byť stanovená aj použitím testu založenom na schopnosti aktívnych zlúčenín zvyšovať produkciu cyklického AMP v myšacích embryotických vedľa seba umiestnených neurónoch rastúcich v tkanivovej kultúre, ako napríklad v Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacolo., 340:403-410 (1989).

Príklad 4

Orálna formulácia

Tablety

Zložka	Množstvo na tabletu v mg
	A	B	C
účinná zložka, (-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
laktóza BP	62,0	57,0	42,0
škrob BP	20,0	20,0	20,0
mikrokryštalická celulóza	10,0	10,0	10,0
hydrogenovaný rastlinný olej	1,5	1,5	1,5
Polyvinylpyrolidinón	1,5	1.5	1,5
Hmotnosť v stlačenom stave	100,0	100,0	100,0

Účinná zložka, (-) norcisaprid, sa preoseje cez vhodné sito a zmiešava sa s laktózou, až kým sa nevytvorí uniformná zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granuly preberú a zmiešajú sa so zostávajúcimi • · · · · · • ·

-24·· ···· • · • ··· ·· ··· ·· ·· excipientmi. Výsledné granuly sa potom stláčajú do tabliet požadovaného tvaru. Je možné pripraviť tablety s rôznou silou prostredníctvom menenia pomeru účinnej zložky a excipientu (excipientov) alebo menením hmotnosti v stlačenom stave.

Príklad 5

Orálna formulácia

Tablety

Zložka	Množstvo na tabletu v mg
	A	B	C
účinná zložka, (-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
laktóza BP	48,5	43,5	28,5
škrob BP	30,0	30,0	30,0
predželatinizovaný kukuričný škrob BP	15,0	15,0	15,0
stearan horečnatý BP	1,5	1,5	1,5
Hmotnosť v stlačenom stave	100,0	100,0	100,0

Účinná zložka, (-) norcisaprid, sa preoseje cez vhodné sito a zmiešava sa s laktózou, škrobom a predželatinizovaným kukuričným škrobom, až kým sa nevytvorí uniformná zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granuly preberú a zmiešajú sa so zostávajúcimi excipientmi. Výsledné granuly sa potom stláčajú do tabliet požadovaného tvaru. Je možné pripraviť tablety s rôznou silou prostredníctvom menenia pomeru účinnej zložky a excipientu (excipientov) alebo menením hmotnosti v stlačenom stave.

Príklad 6

Orálna formulácia

Kapsuly

-25·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • · ··· · · · · · • · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·

Zložka	Množstvo na kapsulu v mg
	A	B	C
účinná zložka, (-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
škrob 1500	94,0	89,0	74,0
stearan horečnatý BP	1,0	1,0	1,0
celková hmotnosť	100,0	100,0	100,0

Účinná zložka sa preoseje a zmieša s excipientami. Zmes sa naplní do tvrdých želatínových kapsúl č. 2 použitím vhodného stroja. Je možné pripraviť iné dávky menením napĺňacej hmotnosti, a ak je to nevyhnutné, menením veľkosti kapsuly.

Príklad 7

Intravenózna formulácia

Zložka

Účinná zložka, (-) norcisaprid zriedená kyselina chlorovodíková BP injekcia chloridu sodného BP

1000 pg/ml do pH 3,5 ml

Účinná zložka sa rozpusti v nariedenej kyseline chlorovodíkovej BP, aby sa vytvoril roztok, ktorý má koncentráciu 1000 pg/ml (-) norcisapridu. Roztok sa potom pred použitím zmieša s injekciou chloridu sodného BP.

Hoci bol predložený vynález opísaný s ohľadom na konkrétne uskutočnenia, pre priemerných odborníkov v oblasti bude zrejmé, že je možné uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby sa vybočilo z rámca a rozsahu vynálezu ako je definovaný v nárokoch. Takéto modifikácie tiež spadajú do rozsahu pripojených nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie bulímie u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým,že(-) norcisaprid sa podáva orálne.
4. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým,že(-) norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
6. Použitie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.
7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým,že(-) norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
8. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým,že(-) norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.
9. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým,že(-) norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.
10. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie porúch ·· ···· ·· ·· ···· • · • ··· sprostredkovaných účinkom blúdivého nervu u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
11. Použitie podľa nároku 10, vy z n a č u j ú c e sa t ý m , že cicavcom je človek.
12. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva orálne.
13. Použitie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
14. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
15. Použitie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.
16. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
17. Použitie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.
18. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.
19. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie syndrómu podráždených vnútorností u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.

·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · ··· · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·

-2820. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.
21. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce norcisaprid sa podáva orálne.

sa t ý m , že (-)
22. Použitie podľa nároku 21, vyznačujúce norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.

sa t ý m , že (-)
23. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce sa množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
24. Použitie podľa nároku 23, vyznačujúce sa množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.
25. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce tým, že podávané tým, že podávané sa norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
26. Použitie podľa nároku 21, vyznačujúce sa norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.
27. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, tým, tým, že že že norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.

(-) (-) (-)
28. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie bradykardie a bradyarytmie u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
29. Použitie podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.

·· ···· • ·

9 9 · • · • · ·· ·

-2930. Použitie podľa nároku norcisaprid sa podáva orálne.

28, vyznačujúce
30, vyznačujúce norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
31. Použitie podľa nároku ·· ···· • · • ··· • · • · · · ·· 999 99 sa tým, sa tým, že že (-) (-)
32. Použitie podľa nároku 28, vyznačujúce sa množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.

tým, že podávané
33. Použitie podľa nároku 32, vyznačujúce sa množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.

tým, že podávané
34. Použitie podľa nároku 28, vyznačujúce sa norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

tým, že (-)
35. Použitie podľa nároku 30, vyznačujúce sa norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.

tým, že (-)
36. Použitie podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.

(-)
37. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie astmy u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
38. Použitie podľa nároku 37, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.
39. Použitie podľa nároku 37, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva orálne.

·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • · ··· · · · · · • · · · · · ····
40. Použitie podľa nároku 39, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.
41. Použitie podľa nároku 37, vyznačujúce sa tým, že podávané • množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
42. Použitie podľa nároku 41, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.
43. Použitie podľa nároku 37, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
44. Použitie podľa nároku 39, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.
45. Použitie podľa nároku 37, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.
46. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie urinárnej inkontinencie u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
47. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.
48. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva orálne.
49. Použitie podľa nároku 48, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.

-31
50. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa tým, že podávané množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
51. Použitie podľa nároku 50, vyznačujúce sa tým, že podávané • množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.
52. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa t ý m , že (-) norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
53. Použitie podľa nároku 48, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.
54. Použitie podľa nároku 46, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.
55. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na liečenie apnoe a apnoe porúch u cicavca, ktorý potrebuje takúto liečbu.
56. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce sa tým, že apnoe, ktoré sa má liečiť zahŕňa centrálne apnoe, prehítacie apnoe, obštrukčné apnoe, spánkové apnoe alebo spánkom indukované apnoe.
57. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce sa tým, že cicavcom je človek.
58. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva orálne.
59. Použitie podľa nároku 58, vyznačujúce sa tým, že (-) norcisaprid sa podáva vo forme tablety alebo kapsuly.

·· ····

-3260. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.

sa ·· ···· • · · · · • · ··· · · • · · · · · ·· • · · · • · · • · · · ·· ··· ·· ·· t ý m , že podávané
61. Použitie podľa nároku 60, vyznačujúce množstvo je od približne 1 mg do približne 250 mg.

sa tým, že podávané sa norcisaprid sa podáva spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
62. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce tým, že (-)
63. Použitie podľa nároku 58, vyznačujúce sa norcisaprid sa podáva jeden až štyri krát denne.

tým, že (-)
64. Použitie podľa nároku 55, vyznačujúce sa že norcisaprid sa podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.

(-)
65. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment bulímie u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
66. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment porúch spôsobených účinkom blúdivého nervu u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
67. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment syndrómu podráždených vnútorností u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
68. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • · ··· · · · · · • · · · · · ····

-33manažment bradykardie alebo bradyarytmie u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
69. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment astmy u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
70. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment astmy u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.
71. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru, na výrobu lieku na prevenciu alebo manažment apnoe alebo apnoe porúch u pacienta, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo manažment.