SK184899A3 - Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol - Google Patents
Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol Download PDFInfo
- Publication number
- SK184899A3 SK184899A3 SK1848-99A SK184899A SK184899A3 SK 184899 A3 SK184899 A3 SK 184899A3 SK 184899 A SK184899 A SK 184899A SK 184899 A3 SK184899 A3 SK 184899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- powder
- powder according
- tocopherol
- dmpc
- active component
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Abstract
Description
Prolipozómové prášky stabilizované tokoferolom na inhaláciuProliposome powders stabilized with tocopherol for inhalation
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka prolipozómových práškov, najmä na inhaláciu, spôsobu výroby prolipozómových práškov, prostriedkov obsahujúcich prolipozómové prášky a spôsobu ich použitia.The invention relates to proliposome powders, in particular for inhalation, to a process for the production of proliposome powders, to compositions comprising proliposome powders and to a method for their use.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Lipozómy sú membránovíté mechúriky, pozostávajúce z radu koncentrických lipidových dvojvrstiev, alternujúcich s hydrofilnými oddielmi. Môžu sa vytvoriť z rôznych prírodných a syntetických lipidov, ako sú prírodné alebo syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Jedným z hlavných použití pre lipozómy je použitie ako nosiča pre rôzne druhy.farmaceutický účinných komponentov, aby sa zlepšilo podávanie liekov a minimalizovali sa vedľajšie účinky niektorých liečebných postupov. Farmaceutický účinné komponenty sa môžu inkorporovať do lipozómov buď enkapsuláciou do hydrof ilných oddielov lipozómu (keď je účinný komponent rozpustný vo vode) alebo enkapsuláciou do lipidových dvojvrstiev, keď je účinný komponent lipofilný.Liposomes are membrane-shaped vesicles, consisting of a series of concentric lipid bilayers alternating with hydrophilic compartments. They can be formed from a variety of natural and synthetic lipids, such as natural or synthetic phosphoglycerolipids, sphingolipids, and digalactosylglycerolipids. One of the major uses for liposomes is the use as a carrier for different kinds of pharmaceutical active components to improve drug delivery and minimize the side effects of some treatments. Pharmaceutically active components can be incorporated into liposomes either by encapsulation into the hydrophilic compartments of the liposome (when the active component is water soluble) or by encapsulation into the lipid bilayers when the active component is lipophilic.
Jedným z hlavných problémov, spojených s farmaceutickými lipozomálnymi prostriedkami, je dlhodobá stabilita. Vodné lipozómové disperzie majú obmedzenú stabilitu v dôsledku agregácie, straty enkapsulovaného účinného komponentu do vonkajšej fázy, chemickej degradácie účinného komponentu alebo lipidového materiálu, atď..One of the major problems associated with pharmaceutical liposomal formulations is long-term stability. Aqueous liposome dispersions have limited stability due to aggregation, loss of the encapsulated active component to the external phase, chemical degradation of the active component or lipid material, etc.
Tieto problémy sa môžu do značnej miery prekonať, ak sa použije pevný prostriedok. Takýto pevný prostriedok môže obsahovať lipozómový prášok, to znamená vysušenú lipozómovú disperziu alebo prolipozómový prášok.These problems can be largely overcome if a solid formulation is used. Such a solid composition may comprise a liposome powder, i.e., a dried liposome dispersion or a proliposome powder.
WO 96/19199 rozoberá rôznu literatúru o lipozómoch a pro2 lipozómoch a opisuje prolipozómový prášok. Tento prášok obsahuje v jedinej fáze diskrétne častice, ktoré obsahujú biologicky účinný komponent a lipid alebo zmes lipidov, ktoré majú teplotu fázového prechodu (Tc) nižšiu ako 37eC.WO 96/19199 discusses various literature on liposomes and pro2 liposomes and describes a proliposome powder. This powder contains discrete particles in a single phase which comprise a biologically active component and a lipid or lipid mixture having a phase transition temperature (Tc) of less than 37 e C.
Zistilo sa, že stabilita prolipozómového prášku podľa WO 96/19199 sa môže do značnej miery zvýšiť.It has been found that the stability of the proliposome powder of WO 96/19199 can be greatly increased.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predmetom vynálezu je prolipozómový prášok, ktorý obsahuje diskrétne častice, z ktorých každá je tvorená v jedinej fáze (1) biologicky účinným komponentom, (2) stabilizujúcim podielom tokoferolu a (3) lipidom alebo zmesou lipidov s teplotou prechodovej fázy nižšou ako 37°C.The present invention provides a proliposome powder comprising discrete particles, each of which is made up in a single phase of (1) a biologically active component, (2) a tocopherol stabilizing moiety, and (3) a lipid or lipid mixture having a transition phase temperature below 37 ° C.
Tokoferol je výhodne α-tokoferol a výhodnejšie racemický α-tokoferol.The tocopherol is preferably α-tocopherol and more preferably racemic α-tocopherol.
t at a
II
Prášok je vhodný najmä na aplikáciu inhaláciou.The powder is particularly suitable for administration by inhalation.
Prášok s jedinou fázou môže byť alternatívne opísaný tak, že obsahuje homogénnu molekulárnu zmes biologicky účinného komponentu, lipidu alebo zmesi lipidov, ktoré majú teplotu prechodovej fázy nižšiu ako 37°C, a tokoferolu.Alternatively, the single phase powder may be described as comprising a homogeneous molecular mixture of a biologically active component, a lipid or a mixture of lipids having a transition phase temperature below 37 ° C and tocopherol.
Z výrazov jediná fáza a homogénna molekulárna zmes je zrejmé, že v prášku podľa vynálezu nie je žiadna samostatná kryštalická fáza účinného komponentu, lipidu alebo tokoferolu.It is clear from the terms single phase and homogeneous molecular mixture that there is no separate crystalline phase of the active component, lipid or tocopherol in the powder of the invention.
Prášok s jedinou fázou môže byť priamo inhalovaný a vytvorí in situ, napríklad v horných alebo dolných dýchacích cestách, lipozómy, v ktorých je účinný komponent celkom inkorporovaný.The single phase powder may be directly inhaled and form in situ, for example in the upper or lower airways, liposomes in which the active component is fully incorporated.
Všeobecne je možné podľa vynálezu použiť ľubovoľný amfipatický lipid alebo zmes lipidov, o ktorých je známe, že sa hodia na prípravu lipozómov známymi metódami. Lipid alebo zmes lipidov musia mať teplotu fázového prechodu nižšiu ako je telesná teplota (37°C), aby produkt, ktorým je prolipozómový prášok, bol schopný hydratácie za fyziologických podmienok (to znamená aby bol schopný vytvoriť lipozómy v dýchacom ústrojenstve) . Teploty fázového prechodu pre rôzne zmesi lipidov sa ľahko zistia použitím dobre známych metód, napríklad metód diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC) - pozri napríklad J. Suurkuusk a kol., Biochemistry, zväzok 15, č. 7, strana 1393 (1976) . Všeobecne je každý prírodný alebo syntetický lipid alebo zmes lipidov s teplotou fázového prechodu nižší ako 37°C použiteľný podľa vynálezu.In general, any amphipathic lipid or mixture of lipids known to be suitable for the preparation of liposomes by known methods can be used according to the invention. The lipid or lipid mixture must have a phase transition temperature below body temperature (37 ° C) so that the proliposome powder product is capable of hydrating under physiological conditions (i.e., capable of forming liposomes in the respiratory tract). Phase transition temperatures for various lipid mixtures are readily determined using well known methods, such as differential scanning calorimetry (DSC) methods - see, for example, J. Suurkuusk et al., Biochemistry, Volume 15, no. 7, page 1393 (1976). In general, any natural or synthetic lipid or lipid mixture having a phase transition temperature of less than 37 ° C is useful in the present invention.
Ako príklady potenciálne použiteľných lipidov je možné uviesť prírodné a syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Medzi prírodnými lipidmi je možné uviesť sfingolipidy (SL) ako sfingomyelín (SM), ceramid a cerebrozid, galaktozylglycerolipidy ako digalaktozyldiacylglycerol (DGalDG), fosfoglycerolipidy ako fosfatidylcholín vaječného žĺtka (e-PC) a fosfatidylcholín sójových bôbov (s-PC), a lecitíny ako lecitín vaječného žĺtka (e-lecitín) a lecitín sójových bôbov (s-lecitín). Zo syntetických lipidov je možné uviesť dimyristoylfosfatidylcholín (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholín (DPPC), distearoylfosfatidylcholín (DSPC), dilaurylfosfatidylcholín (DLPC), l-myristoyl-2-palmitoylfosfatidylcholín (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoylfosfatidylcholín (PMPC) a dioleoylfosfatidylcholín (DOPC). Zo zmesí lipidov je možné uviesť nasledujúce: SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitín/cholesterol a s-lecitín/cholesterol. Naviac ku každému už skôr uvedenému sa môže pridať lipid iónového charakteru, ako napríklad dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difospamitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dimyristoylfosfatídová kyselina (DMPA), dipalmitoylfosfatídová kyselina (DPPA) alebo stearylamín (SA).Examples of potentially useful lipids include natural and synthetic phosphoglycerolipids, sphingolipids and digalactosylglycerolipids. Natural lipids include sphingolipids (SL) such as sphingomyelin (SM), ceramide and cerebroside, galactosylglycerolipids such as digalactozyldiacylglycerol (DGalDG), phosphoglycerolipids such as egg yolk phosphatidylcholine (e-PC), and sosolecin phosphatidylsolines (s-lecins). egg yolk lecithin (e-lecithin) and soybean lecithin (s-lecithin). Amongst synthetic lipids may be mentioned dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dilauryl (DLPC), l-myristoyl-2-palmitoyl phosphatidylcholine (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoyl phosphatidylcholine (PMPC), and dioleoyl ( DOPC). Lipid mixtures include the following: SM / PC, SM / cholesterol, ePC / cholesterol, sPC / cholesterol, PC / PS / cholesterol, DMPC / DPPC, DMPC / DPPC / CH, DMPC / CH, DPPC / DOPC, DPPC / DOPC / CH, DLPC / DPPC, DLPC / DPPC / CH, DLPC / DMPC, DLC / DMPC / CH, DOPC / DSPC, DPSM / DMSM, e-lecithin / cholesterol, and s-lecithin / cholesterol. In addition to each of the foregoing, an ionic lipid such as dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), diphospamitoylphosphatidylglycerol (DPPG), dimyristoylphosphatidic acid (DMPA), dipalmitoylphosphatidic acid (DPPA), or stearlamine (DPPA) may be added.
Zvlášť zaujímavé lipidy podľa vynálezu sú DPPC alebo/aParticularly interesting lipids of the invention are DPPC and / or
DMPC. Prednosť sa dáva zmesi DPPC a DMPC obsahujúcej najmenej 10 % hmotnostných DMPC, napríklad 10 až 50 % DMPC. Výhodná je najmä zmes DPPC a DMPC obsahujúca naviac najmenej jeden lipid iónového charakteru, ako je DMPG, DPPG, DMPA alebo SA, napríklad v množstve do 5 % hmotnostných. K iným výhodným zmesiam patria DPSM a DMSM, obsahujúce prípadne najmenej ·jeden lipid iónového charakteru, a zmesi cholesterolu buď s e-lecitínom alebo s s-lecitínom, ktoré prípadne obsahujú najmenej jeden lipid iónového charakteru a ktoré majú Tc menšiu ako 37°C. Iné zmesi sa môžu ľahko vybrať odborníkom v odbore s odkazom napríklad na publikáciu Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), str. 427 až 435.DMPC. Mixtures of DPPC and DMPC containing at least 10% by weight of DMPC, for example 10 to 50% DMPC, are preferred. Particularly preferred is a mixture of DPPC and DMPC containing in addition at least one ionic lipid such as DMPG, DPPG, DMPA or SA, for example in an amount of up to 5% by weight. Other preferred mixtures include DPSM and DMSM, optionally containing at least one ionic lipid and cholesterol mixtures with either e-lecithin or s-lecithin, optionally containing at least one ionic lipid and having a T c of less than 37 ° C. . Other mixtures can be readily selected by those skilled in the art with reference to, for example, Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), p. 427 to 435.
Tokoferol je výhodne prítomný v množstve 0,05 až 1,0 %, výhodnejšie 0,1 až 0,6 % hmotnostných celkovej jedinej fázy obsahujúcej lipid (lipidy) a biologicky účinný kompotent.The tocopherol is preferably present in an amount of 0.05 to 1.0%, more preferably 0.1 to 0.6% by weight of the total single phase comprising the lipid (s) and the biologically active component.
Účinný komponent má výhodne molekulárnu štruktúru, ktorá môže byť inkorporovaná do lipidových dvojvrstiev, aby pomohla enkapsulácii do lipozómov v priebehu hydratácie. Ako príklad takej molekulárnej štruktúry je možné uviesť ester mastnej kyseliny, ktorý má dlhý uhľovodíkový reťazec postačujúci na to, aby mohol pôsobiť ako hydrofóbne zakotvenie.Preferably, the active component has a molecular structure that can be incorporated into lipid bilayers to aid encapsulation into liposomes during hydration. An example of such a molecular structure is a fatty acid ester having a long hydrocarbon chain sufficient to act as a hydrophobic anchor.
Vhodné účinné komponenty môžu byť identifikované odborníkom v odbore a môžu zahŕňať napríklad protizápalové a bronchorelaxačné liečivá, antihistaminiká, inhibítory cyklooxygenázy, inhibítory syntézy leukotriénov, antagonisty leukotriénov, inhibítory fosfolipázy-A2 (PLA2), antagonisty faktora agregácie krvných doštičiek (PAF) a profylaktiká astmy. Antiarytmické liečivá, trankvilizéry, kardiálne glukozidy, hormóny, antihypertenzívne liečivá, antidiabetické, antiparazitárne a antikancerózne lieky, sedatíva, analgetiká, antibiotiká, antireumatické lieky, imunoterapeutiká, antifungálne lieky, antihypotenzívne lieky, vakcíny, protivírusové lieky, proteíny, peptidy a vitamíny môžu byť tiež zaujímavé.Suitable active components may be identified by those skilled in the art and may include, for example, anti-inflammatory and bronchorelaxant drugs, antihistamines, cyclooxygenase inhibitors, leukotriene synthesis inhibitors, leukotriene antagonists, phospholipase-A2 (PLA2) inhibitors, platelet aggregation factor factor (PAF) antagonists. Antiarrhythmic drugs, tranquillizers, cardiac glucosides, hormones, antihypertensive drugs, antidiabetic, antiparasitic and anticancer drugs, sedatives, analgesics, antibiotics, anti-rheumatic drugs, immunotherapeutics, antifungal drugs, antihypertensive drugs, protein therapies, vaccines, vaccines, vaccines, vaccines, vaccines, vaccines, vaccines, vaccines interesting.
Užitočné podľa vynálezu môžu byť najmä glukokortikostero idy ako budezonid, flutikazonpropionát, ciklezonid, rofleponid, napr. ako je palmitát, mometazón, napríklad ako jeho furoát, tipredán, RPR 106541, dexametazón, betametazón, fluocinolón, flumetazôn, triamcinolónacetonid, flunizolid, beklometazón a 16,17-acetaly pregnanových derivátov a zlúčeniny odvodené od ničh, a S-2 agonisti ako terbutalín, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol a broxaterol. Účinný komponent môže byť tiež zmes farmaceutický účinných látok, napríklad zmes glukokortikosteroidu s bronchodilatátorom ako je formoterol, salmeterol, terbutalín alebo salbutamol a môže byť užitočný. Aby neboli žiadne pochybnosti o tom, na čo sa vzťahuje výraz účinný komponent, je potrebné uviesť, že tento pojem má zahŕňať tiež farmaceutický prijateľné estery, soli a hydráty uvedených zlúčenín.In particular, glucocorticosteroids such as budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide, rofleponide, e.g. such as palmitate, mometasone, for example as its furoate, tipredane, RPR 106541, dexamethasone, betamethasone, fluocinolone, flumethasone, triamcinolone acetonide, flunizolide, beclomethasone and 16,17-acetals of pregnane derivatives and agonist-derived compounds 2, and S-2-agonists , salmeterol, salbutamol, formoterol, phenoterol, clenbuterol, prokaterol, bitolterol and broxaterol. The active component may also be a mixture of pharmaceutically active substances, for example a mixture of a glucocorticosteroid with a bronchodilator such as formoterol, salmeterol, terbutaline or salbutamol, and may be useful. For the avoidance of doubt as to the term active ingredient, it is to be understood that the term should also include pharmaceutically acceptable esters, salts and hydrates of the compounds.
Keď je účinný komponent steroid, je to výhodne ester steroidu.When the active component is a steroid, it is preferably a steroid ester.
• t• t
Účinný komponent je výhodne steroid, výhodne steroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 nasýtenou alebo nenasýtenou mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 8, napríklad najmenej 10 alebo najmenej 12 atómov uhlíka. Mastná kyselina môže obsahovať napríklad až 24 atómov uhlíka, napríklad až 20 atómov uhlíka alebo až 18 atómov uhlíka. Výhodnejšie je účinný komponent steroid-21-palmitát, myristát, laurát, kaprát, kaprylát alebo stearát. Najvýhodnejší účinný komponent podľa vynálezu je zlúčenina (22R)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluôr-llS-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-én-3,20-dión, to znamená rofleponidpalmitát.The active component is preferably a steroid, preferably a steroid which is esterified at the 21-position with a saturated or unsaturated fatty acid containing at least 8, for example at least 10 or at least 12 carbon atoms. The fatty acid may contain, for example, up to 24 carbon atoms, for example up to 20 carbon atoms or up to 18 carbon atoms. More preferably, the active component is steroid-21-palmitate, myristate, laurate, caprate, caprylate or stearate. The most preferred active component of the invention is (22R) -16α, 17α-butylidenedioxy-6α, 9α-difluoro-11S-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-ene-3,20-dione, i.e. rofleponide palmitate.
Keď je účinným komponentom ester, musí byť hydrolyzovateľný na účinnú základnú látku. Prolipozómový prášok s jedinou fázou podľa vynálezu umožňuje neočakávane potrebnú hydrolýzu in situ, zatiaľ čo estery v kryštalickom stave obvykle nebudú hydrolyzované.When the active component is an ester, it must be hydrolyzable to the active base. The single-phase proliposome powder of the invention allows the unexpectedly needed hydrolysis in situ, while esters in the crystalline state will usually not be hydrolyzed.
Keď je žiaduca aplikácia inhaláciou, malo by čo najväčšie možné množstvo prolipozómového prášku pozostávať z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad 0,01 až 10 mikrometrov alebo 0,1 až 6 mikrometrov, napríklad 0,1 až 5 mikrometrov, alebo z aglomerátov týchto častíc. Výhodne najmenej 50 % prášku pozostáva z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti. Napríklad najmenej 60 %, výhodne menej ako 70 %, výhodnejšie najmenej 80 % a najvýhodnejšie najmenej 90 % prášku pozostáva buď z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti alebo z aglomerátov uvedených častíc.Where desirable administration by inhalation, the greatest possible amount of proliposome powder should consist of particles with a diameter of less than 10 microns, for example 0.01 to 10 microns or 0.1 to 6 microns, for example 0.1 to 5 microns, or agglomerates of these particles. Preferably at least 50% of the powder consists of particles in the desired size range. For example, at least 60%, preferably less than 70%, more preferably at least 80% and most preferably at least 90% of the powder consists of either particles in the desired size range or agglomerates of said particles.
Prolipozómové prášky podľa vynálezu nemusia obsahovať žiadne iné ingrediencie. Avšak farmaceutické prostriedky obsahujúce prášky podľa vynálezu môžu obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné prísady ako farmaceutický prijateľné adjuvanty, riedidlá a nosiče. Tieto sa môžu pridať k prolipozómovému prostriedku po prípadnom mikromletí alebo pred prípadným mikromletín s podmienkou, že sa rozpúšťadlo dokonale odstránilo. Nosič je výhodne kryštalická, hydrofilná látka. Výhodným nosičom je kryštalický monohydrát laktózy. Ako iné vhodné nosiče je možné uviesť glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafinózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, manitol, myoinozitol a podobne a ich hydráty, a aminokyseliny, napríklad alanín, glycín a betaín.The proliposome powders of the invention need not contain any other ingredients. However, the pharmaceutical compositions containing the powders of the invention may also contain other pharmaceutically acceptable excipients such as pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents and carriers. These may be added to the proliposome composition after optional micronizing or prior to optional micronizing, provided that the solvent is completely removed. The carrier is preferably a crystalline, hydrophilic substance. A preferred carrier is crystalline lactose monohydrate. Other suitable carriers include glucose, fructose, galactose, trehalose, sucrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stachyose, lactitol, palatinite, starch, xylitol, mannitol, myoinositol and the like, and their hydrates, and amino acids, and their amino acids, glycine and betaine.
Množstvo prísad prítomných v prostriedku sa môže pohybovať vo veľmi širokých rozsahoch. V niektorých prípadoch môže byť potrebných málo prísad alebo žiadne prísady, zatiaľ čo je napríklad často výhodné zriediť prášok prísadou, aby sa zlepšili vlastnosti prášku na použitie v inhalátore. V tomto prípade môže prostriedok obsahovať napríklad najmenej 50 %, napríklad najmenej 70 % alebo najmenej 80 % prísad, pričom zvyšok je prolipozómový prášok. Percento prísad môže tiež závisieť na účinnosti biologicky účinnej zlúčeniny a na optimálnom množstve prášku na inhaláciu.The amount of ingredients present in the composition may vary within very wide ranges. In some cases, little or no additives may be needed, while it is often advantageous to dilute the powder with an additive to improve the properties of the powder for use in an inhaler. In this case, the composition may contain, for example, at least 50%, for example at least 70% or at least 80% of the ingredients, the remainder being a proliposome powder. The percentage of ingredients may also depend on the potency of the biologically active compound and on the optimum amount of powder for inhalation.
V prípade, že je prítomná prísada, napríklad nosič, môže celý prostriedok tvoriť častica s rozmerom v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Alebo môže nosič obsahovať hrubšie častice, napríklad so stredným priemerom hmoty väčším ako 20 mikrometrov alebo môže obsahovať aglomeráty menších častíc, pričom aglomeráty majú stredný priemer hmoty napríklad väčší ako 20 mikrometrov, takže v každom prípade sa, vytvorí usporiadaná zmes prolipozómu' a nosiča.In the case where an additive, for example a carrier, is present, the entire composition may consist of particles having a size in the respirable particle size range. Alternatively, the carrier may comprise coarser particles, for example having a mean mass diameter greater than 20 microns, or may contain agglomerates of smaller particles, wherein the agglomerates have a mean mass diameter greater than 20 micrometers, so that an ordered mixture of proliposome and carrier is formed.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby prolipozómového prášku podľa vynálezu, to znamená spôsob poskytujúci prolipozómový prášok v jedinej fáze.It is a further object of the invention to provide a process for producing a proliposome powder of the invention, that is, a process providing a proliposome powder in a single phase.
Predmetom vynálezu je teda tiež spôsob prípravy prolipozómového prášku na inhaláciu, ktorý spočíva v tom, že sa rozpustí lipid alebo zmes lipidov, tokoferol a lipofilný biologicky účinný komponent v rozpúšťadle, pričom uvedený lipid alebo zmes lipidov má teplotu fázového prechodu nižšiu ako 37°C, čím sa získa kryštalický rozpúšťadlový základ a jediná lipidová fáza vo svojom sklovitom stave zmrazením roztoku, pričom uvedené zmrazenie sa uskutoční pri teplote nižšej ako je teplota fázového prechodu lipidovej fázy, a zmrazené rozpúšťadlo sa odparí pri teplote nižšej ako je teplota fázového prechodu lipidovej fázy.Accordingly, the present invention also provides a process for preparing a proliposome powder for inhalation, comprising dissolving a lipid or lipid mixture, tocopherol and a lipophilic biologically active component in a solvent, wherein said lipid or lipid mixture has a phase transition temperature of less than 37 ° C, thereby obtaining a crystalline solvent base and a single lipid phase in its glassy state by freezing the solution, said freezing being performed at a temperature below the lipid phase phase transition temperature, and the frozen solvent is evaporated at a temperature below the lipid phase phase transition temperature.
Zmrazenie roztoku a odparenie rozpúšťadla je možno uskutočniť obvyklými metódami, napríklad v obvyklom lyofilizátore. Je možné napríklad naliať roztok lipidov a biologicky účinného komponentu na poličky lyofilizátora a znížiť teplotu, aby roztok zmrzol. Odparenie rozpúšťadla sa môže potom uskutočniť napríklad znížením tlaku v lyofilizačnej komore. Výsledný prášok sa môže zoškrabať z poličiek v komore a prípadne preosiať.Freezing of the solution and evaporation of the solvent can be carried out by conventional methods, for example in a conventional lyophilizer. For example, it is possible to pour a solution of lipids and a biologically active component onto the lyophilizer shelves and lower the temperature to freeze the solution. The evaporation of the solvent can then be carried out, for example, by reducing the pressure in the lyophilization chamber. The resulting powder may be scraped off the shelves in the chamber and optionally sieved.
Lyofilizovaný prášok sa môže prípadne podrobiť ďalšiemu spracovaniu, aby sa získali častice v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Napríklad sa lyofilizovaný prášok môže mikropomlieť, napríklad s použitím tryskového mlyna, aby sa získali respirovateľné častice.The lyophilized powder may optionally be subjected to further processing to obtain particles within the respirable particle size range. For example, the lyophilized powder can be micro-milled, for example using a jet mill, to obtain respirable particles.
Zmrazenie roztoku biologicky účinného komponentu, tokofe rolu a lipidov sa uskutočňuje spôsobom, ktorý poskytuje jedinú lipidovú fázu v zmrazenom rozpúšťadlovom základe. Príprava jedinej lipidovej fázy je regulovaná finálnou teplotou a rýchlosťou zmrznutia roztoku. Optimálna rýchlosť mrznutia ktoréhokoľvek partikulárneho roztoku bude niekde v rozsahu času potrebného na kryštalizáciu príslušného rozpúšťadla a časom potrebným na kryštalizáciu lipidu (lipidov), tokoferolu a účinného komponentu a môže sa stanoviť odborníkom v odbore jednoducho metódou pokusov a chýb. Optimálna finálna teplota by mala byť 10 až 20 °C pod teplotou sklovitého prechodu lipidovej fázy. Na monitorovanie kryštalinity sa môže použiť napríklad rôntgenová metóda a na monitorovanie stupňa inkorporácie biologicky účinného komponentu do lipozómov po hydratácii sa môže použiť diferenčný skanovací kalorimeter.The freezing of the solution of the biologically active component, the tocopherol and the lipids is carried out in a manner that provides a single lipid phase in a frozen solvent base. The preparation of a single lipid phase is regulated by the final temperature and freezing rate of the solution. The optimum freezing rate of any particulate solution will be somewhere within the time required to crystallize the respective solvent and the time required to crystallize the lipid (s), the tocopherol and the active component, and can be readily determined by one of skill in the art by trial and error. The optimum final temperature should be 10-20 ° C below the glass transition temperature of the lipid phase. For example, an X-ray method can be used to monitor crystallinity, and a differential scanning calorimeter can be used to monitor the degree of incorporation of a biologically active component into liposomes after hydration.
Rozpúšťadlo musí mať schopnosť úplne rozpustiť lipidy, tokoferol a biologicky účinný komponent, pretože je dôležité, aby sa všetky komponenty nachádzali v roztoku pred zmrazovaním, čím sa zabráni vyzrážaniu alebo oddeleniu fáz, čo spôsobuje vznik prášku s viac ako jednou fázou. Okrem toho by rozpúšťadlo malo byť toxikologický prijateľné, malo by mať zodpovedajúcu teplotu tuhnutia a výhodne vysokú tenziu pár. Rozpúšťadlom môže byť napríklad organické rozpúšťadlo, napríklad alkohol alebo zmes vodných a organických rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom na použitie podľa vynálezu je terciárny butanol.The solvent must have the ability to completely dissolve the lipids, tocopherol and the biologically active component, since it is important that all components are in solution before freezing, thereby preventing precipitation or phase separation, resulting in powder formation with more than one phase. In addition, the solvent should be toxicologically acceptable, have an appropriate pour point and preferably have a high vapor pressure. The solvent may be, for example, an organic solvent, for example an alcohol, or a mixture of aqueous and organic solvents. A preferred solvent for use in the present invention is tertiary butanol.
Prášok môže byť prípadne aglomerovaný do malých guľôčok, aby sa regulovala súdržnosť prášku. Guľôčky by výhodne nemali byť väčšie ako 1 mm v priemere. Guľôčky väčšie ako 1 mm v priemere by sa mali odstrániť preosiatím. Všetky aglomeráty by sa mali drobiť, aby sa ľahko deaglomerovali napríklad v práškovom inhalátore.The powder may optionally be agglomerated into small spheres to regulate the cohesion of the powder. Preferably, the beads should not be larger than 1 mm in diameter. Balls larger than 1 mm in diameter should be removed by sieving. All agglomerates should be crumbled to easily deagglomerate in, for example, a powder inhaler.
Prolipozómový prášok podľa vynálezu je užitočný na lokálne alebo systémové liečenie ochorení a môže sa aplikovať napríklad cestou horného a dolného respiračného traktu vrátane nazálnej cesty. Predmetom vynálezu je tiež uvedený prolipozómový prášok na použitie v terapii, použitie prolipozómového prášku na výrobu liečiva na liečbu ochorení cestou respiračného traktu a spôsob liečby pacienta, ktorý potrebuje liečenie, spočívajúci v tom, že sa tomuto pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množstvo prolipozómového prášku podľa vynálezu.The pro-liposome powder of the invention is useful for the topical or systemic treatment of diseases and can be administered, for example, through the upper and lower respiratory tract, including the nasal route. The present invention also provides said proliposome powder for use in therapy, the use of proliposome powder in the manufacture of a medicament for treating diseases via the respiratory tract, and a method of treating a patient in need of treatment by administering to said patient a therapeutically effective amount of proliposome powder.
t > t >
Prolipozómový prášok podľa vynálezu sa môže napríklad použiť na liečbu zápalových ochorení respiračného traktu, napríklad astmy, nádchy, alveolitídy, bronchiolitídy a bronchitídy.For example, the pro-liposome powder of the invention can be used to treat inflammatory diseases of the respiratory tract, for example, asthma, rhinitis, alveolitis, bronchiolitis and bronchitis.
Aplikácia do respiračného traktu sa môže uskutočniť napríklad použitím inhalátora na suchý prášok alebo tlakového aerosólového inhalátora.Administration to the respiratory tract can be accomplished, for example, using a dry powder inhaler or a pressurized aerosol inhaler.
Vhodné práškové inhalátory sú dávkovacie inhalátory, napríklad inhalátory na jedinú dávku, známe pod ochrannou známkou MonohalerR a inhalátory na viac dávok, napríklad viacdávkový, dychom ovládaný inhalátor na suchý prášok, známy pod ochrannou známkou TurbuhalerR.Suitable powder inhalers are metered-dose inhalers, for example single dose inhalers known under the trademark Monohaler R and multi-dose inhalers, for example multi-dose, breath actuated dry powder inhalers known under the trademark Turbuhaler R.
Aj keď je prolipozómový prášok podľa vynálezu určený najmä na aplikáciu inhaláciou, môže byť tiež obsiahnutý v prostriedkoch určených na iné formy aplikácie. Napríklad sa môžu pripraviť orálne, topické a injekčné prostriedky na použitie na liečbu zápalových ochorení kĺbov, napríklad artritídy, ochorení kože a ochorení čriev.Although the proliposome powder of the invention is particularly intended for administration by inhalation, it may also be included in formulations intended for other forms of administration. For example, oral, topical and injectable compositions may be prepared for use in the treatment of inflammatory diseases of the joints, for example arthritis, skin and intestinal diseases.
Nasledujúce príklady majú za cieľ ilustrovať, ale nie obmedzovať rozsah vynálezu. Uvedené diely sú diely váhové.The following examples are intended to illustrate but not limit the scope of the invention. The parts are weight parts.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Palmitát rofleponidu (10 dielov), (24 dielov), NaDPPG (3 diely) a (0,1 dielu) sa rozpustili pri 80°CRofleponide palmitate (10 parts), (24 parts), NaDPPG (3 parts) and (0.1 parts) were dissolved at 80 ° C
DPPC (63 dielov), DMPC racemický a-tokoferol v terciárnom butanole (1300 dielov). Roztok sa nalial na poličky lyofilizátora och ladeného na -35°C. Roztok dosiahol asi za 30 minút túto teplotu. V lyofilizátore sa znížil tlak, aby sa vyvolala sublimácia roztoku. Zatiaľ čo rýchlosť sublimácie sa mohla upraviť znížením tlaku a zvýšením teploty, nenechala sa teplota v priebehu procesu vystúpiť tak, aby presiahla -10°C. V lyofilizácii saDPPC (63 parts), DMPC racemic α-tocopherol in tertiary butanol (1300 parts). The solution was poured onto lyophilizer shelves tuned to -35 ° C. The solution reached this temperature in about 30 minutes. The freeze-dryer was depressurized to induce sublimation of the solution. While the sublimation rate could be adjusted by reducing the pressure and increasing the temperature, the temperature was not allowed to rise above -10 ° C during the process. In lyophilization
F 1 , pokračovalo tak dlho, až sa rozpúšťadlo odstránilo. Výsledný prášok sa zoškrabal z poličiek lyofilizátora a preosial sa.F 1 , continued until the solvent was removed. The resulting powder was scraped off the lyophilizer shelves and sieved.
Tento prášok sa mikropomlel v tryskovom mlyne na častice prášku s veľkosťou menšou ako 5 gm. Mikropomletý prášok sa zmiešal s monohydrátom laktózy (20 dielov prášku : 80 dielom monohydrátu laktózy) preosievaním a zmes sa potom ďalej homogenizovala pri nízkom tlaku mikromletím v tryskovom mlyne.This powder was micro-ground in a jet mill to powder particles of less than 5 gm. The micronized powder was mixed with lactose monohydrate (20 parts powder: 80 parts lactose monohydrate) by sieving, and the mixture was then further homogenized at low pressure by micronising in a jet mill.
Prášková zmes sa aglomerovala na guľôčky nie väčšie ako 1 mm s použitím štandardných metód. Väčšie guľôčky sa odstránili preosiatím. Aglomerovaný prášok sa naplnil do inhalátora na suchý prášok Turbuhaler^.The powder mixture was agglomerated to beads no larger than 1 mm using standard methods. Larger beads were removed by sieving. The agglomerated powder was filled into a Turbuhaler® dry powder inhaler.
V jednotlivých pokusoch sa množstvo α-tokoferolu v už skôr uvedenom prostriedku zmenilo na 0,06 dielu a 0,6 dielu.In the individual experiments, the amount of α-tocopherol in the above formulation was changed to 0.06 parts and 0.6 parts, respectively.
Zistilo sa, že prolipozómové prostriedky podľa príkladu 1 sú stabilnejšie ako ekvivalentné prostriedky obsahujúce iné antioxidanty.The proliposome formulations of Example 1 were found to be more stable than equivalent formulations containing other antioxidants.
Analýza práškuPowder analysis
Rôntgenový difraktogram práškovej zmesi z príkladu 1 ukázal, že v prášku nebol prítomný žiadny kryštalický stav.The X-ray diffractogram of the powder mixture of Example 1 showed that no crystalline state was present in the powder.
Inkorporácia účinného komponentu do lipozómovIncorporation of the active component into liposomes
Prolipozómové prášky z príkladu 1 sa hydratovali a stupeň inkorporácie účinného komponentu sa odmeral použitím metód diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC). DSC ukázala, že účinný komponent je celkom inkorporovaný do lipozómov.The proliposome powders of Example 1 were hydrated and the degree of incorporation of the active component was measured using Differential Scanning Calorimetry (DSC) methods. DSC has shown that the active component is fully incorporated into the liposomes.
Claims (24)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88441997A | 1997-06-27 | 1997-06-27 | |
| PCT/SE1998/001090 WO1999000111A1 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-08 | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK184899A3 true SK184899A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=25384589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1848-99A SK184899A3 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-08 | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001749A1 (en) |
| JP (1) | JP2002510311A (en) |
| KR (1) | KR20010014163A (en) |
| CN (1) | CN1260713A (en) |
| AU (1) | AU729100B2 (en) |
| BR (1) | BR9810280A (en) |
| CA (1) | CA2295028A1 (en) |
| EE (1) | EE9900601A (en) |
| HU (1) | HUP0003207A3 (en) |
| ID (1) | ID23192A (en) |
| IL (1) | IL133478A0 (en) |
| IS (1) | IS5304A (en) |
| NO (1) | NO996439L (en) |
| NZ (1) | NZ501672A (en) |
| PL (1) | PL337723A1 (en) |
| SK (1) | SK184899A3 (en) |
| TR (1) | TR199903271T2 (en) |
| WO (1) | WO1999000111A1 (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| EP1138310A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Proliposomes |
| EP1138311A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Proliposomes |
| EP1138313A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Proliposomes |
| PL1888033T3 (en) * | 2005-06-09 | 2014-09-30 | Meda Ab | Method and composition for treating inflammatory disorders |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2014180827A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Dsm Ip Assets B. V. | Powderous vitamin e formulation |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| CN105078963B (en) * | 2015-09-29 | 2018-06-22 | 中山大学 | Alpha-tocopherol is preparing the application in treating snail fever drug |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA95160463B1 (en) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | powders for inhalation |
-
1998
- 1998-06-08 CN CN98806377A patent/CN1260713A/en active Pending
- 1998-06-08 IL IL13347898A patent/IL133478A0/en unknown
- 1998-06-08 JP JP50548099A patent/JP2002510311A/en active Pending
- 1998-06-08 WO PCT/SE1998/001090 patent/WO1999000111A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 BR BR9810280-0A patent/BR9810280A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PL PL98337723A patent/PL337723A1/en unknown
- 1998-06-08 KR KR1019997012234A patent/KR20010014163A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 AU AU79456/98A patent/AU729100B2/en not_active Ceased
- 1998-06-08 CA CA002295028A patent/CA2295028A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-08 ID IDW991656A patent/ID23192A/en unknown
- 1998-06-08 EE EEP199900601A patent/EE9900601A/en unknown
- 1998-06-08 NZ NZ501672A patent/NZ501672A/en unknown
- 1998-06-08 EP EP98929963A patent/EP1001749A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-08 SK SK1848-99A patent/SK184899A3/en unknown
- 1998-06-08 TR TR1999/03271T patent/TR199903271T2/en unknown
- 1998-06-08 HU HU0003207A patent/HUP0003207A3/en unknown
-
1999
- 1999-12-15 IS IS5304A patent/IS5304A/en unknown
- 1999-12-23 NO NO996439A patent/NO996439L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010014163A (en) | 2001-02-26 |
| EE9900601A (en) | 2000-08-15 |
| AU7945698A (en) | 1999-01-19 |
| JP2002510311A (en) | 2002-04-02 |
| CN1260713A (en) | 2000-07-19 |
| NO996439L (en) | 2000-02-28 |
| EP1001749A1 (en) | 2000-05-24 |
| WO1999000111A1 (en) | 1999-01-07 |
| NO996439D0 (en) | 1999-12-23 |
| CA2295028A1 (en) | 1999-01-07 |
| HUP0003207A3 (en) | 2001-03-28 |
| IL133478A0 (en) | 2001-04-30 |
| IS5304A (en) | 1999-12-15 |
| AU729100B2 (en) | 2001-01-25 |
| ID23192A (en) | 2000-03-23 |
| HUP0003207A2 (en) | 2001-02-28 |
| PL337723A1 (en) | 2000-08-28 |
| NZ501672A (en) | 2001-06-29 |
| BR9810280A (en) | 2000-09-12 |
| TR199903271T2 (en) | 2000-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6045828A (en) | Powders for inhalation | |
| US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
| US5270305A (en) | Medicaments | |
| AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| CA2024872C (en) | Medicaments | |
| KR20030038541A (en) | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use | |
| US20100269825A1 (en) | Inhalation particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1h)-quinolinone and a corticosteroid | |
| CA2591767C (en) | Solid lipidic particles as pharmaceutically acceptable fillers or carriers for inhalation | |
| CZ466799A3 (en) | Proliposome powders stabilized by tocopherol for inhalation purposes | |
| MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
| MXPA98004357A (en) | New combination | |
| MXPA99011676A (en) | New combination of antiasthma medicaments | |
| CZ466899A3 (en) | Novel combination of anti-asthmatic medicaments |