SK17482000A3 - Antiviral compounds, method for inhibiting viruses and pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of Formula (I), which inhibit the growth of picornaviruses, Hepatitus viruses, enteroviruses, cardioviruses, polioviruses, coxsackieviruses of the A and B groups, echo virus and Mengo virus. In said Formula, A is phenyl, pyridyl, substituted phenyl, substituted pyridyl, or benzyl; R is hydrogen, COR<4>, or COCF3; X is N-OH, O, or CHR<1>; R<1> is hydrogen, halo, CN, C1-C4 alkyl, -CCH, CO(C1-C4 alkyl), CO2(C1-C4 alkyl), or CONR<2>R<3>; R<2> and R<3> are independently hydrogen or C1-C4 alkyl; A' is hydrogen, halo, C1-C6 alkyl, benzyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrollyl, COR<4>, S(O)nR<4>, or a group of formula (II); R<4> is C1-C6 alkyl, phenyl, or substituted phenyl; n is 0, 1, or 2; R<5> is independently at each occurance hydrogen or halo; m is 1, 2, 3, or 4; and R<6> is hydrogen, halo, CF3, OH, CO2H, NH2, NO2, CONHOCH3, C1-C4 alkyl, or CO2(C1-C4 alkyl), C1-C4 alkoxy; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predložený vynález sa týka antivírusových zlúčenín a ich použitia vo farmaceutickej a lekárskej chémii.The present invention relates to antiviral compounds and their use in pharmaceutical and medical chemistry.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Výskyt vírusových ochorení horných ciest dýchacích, nazývaných nachladenie, je obrovský. Odhaduje sa, že len v Spojených štátoch sa ročne vyskytne jedna miliarda prípadov. Rinovírus, člen skupiny picornaviridae, je hlavnou príčinou výskytu nachladenia u človeka. Pretože sa identifikovalo viac ako 110 kmeňov rinovírusu, vývoj univerzálnej vakcíny proti rinovírusom nieje praktický. V dôsledku toho sa chemoterapia javí ako vhodnejší prístup. Ďalšie picornavírusy sú enterovírusy, ktoré zahrňujú približne 80 ľudských patogénov. Niektoré z týchto enterovírusov spôsobujú príznaky podobné nachladeniu; iné môžu spôsobovať závažnejšie ochorenia ako je detská obrna, konjunktivitída, aseptická meningitída a myokarditída.The incidence of upper respiratory tract viral diseases, called colds, is enormous. It is estimated that there are one billion cases per year in the United States alone. The rhinovirus, a member of the picornaviridae group, is a major cause of colds in humans. Since more than 110 strains of rhinovirus have been identified, the development of a universal rhinovirus vaccine is not practical. As a result, chemotherapy seems to be a more appropriate approach. Other picornaviruses are enteroviruses that include approximately 80 human pathogens. Some of these enteroviruses cause cold-like symptoms; others may cause more serious diseases such as polio, conjunctivitis, aseptic meningitis and myocarditis.

Ochorenia vzťahujúce sa k rinovírusovým infekciám sa prejavujú nazálnym výtokom a obštrukciou. Okrem toho sa objavuje otitída, predispozícia k vývoju bronchitídy, exacerbuje sinusitída a zúčastňujú sa vzniku astmatického ochorenia. Hoci sa tieto ochorenia mnohými pokladajú len za nepríjemnosť, ich častý výskyt u inak zdravých osôb a z toho vznikajúce ekonomické dôsledky vytvorili z rinovírusových infekcií predmet intenzívneho výskumu.Diseases related to rhinovirus infections are manifested by nasal discharge and obstruction. In addition, otitis, a predisposition to the development of bronchitis, exacerbates sinusitis and is involved in the development of asthmatic disease. Although these diseases are considered by many to be an inconvenience, their frequent incidence in otherwise healthy persons and the resulting economic consequences have made rhinovirus infections the subject of intensive research.

Schopnosť chemických zlúčenín potláčať rast vírusov in vitro sa môže ľahko demonštrovať testom potlačenia vírusových plakov alebo testom cytopatického účinku (CPB), pozri Siminoff, Applied Microbiology, 9, 1, 66 (1961). Hoci sa zistil rad chemických zlúčenín, ktoré inhibujú Picornavírusy, veľa z nich je neprijateľných v dôsledku:The ability of chemical compounds to suppress viral growth in vitro can be readily demonstrated by the viral plaque suppression assay or the cytopathic effect (CPB) assay, see Siminoff, Applied Microbiology, 9, 1, 66 (1961). Although a number of chemical compounds have been found to inhibit Picornaviruses, many of them are unacceptable due to:

568/B568 / B

1. obmedzeného spektra účinku,1. limited spectrum of effect;

2. nežiaducich vedľajších účinkov alebo2. undesirable side effects; or

3. neschopnosti prevencie infekcie alebo ochorenia u zvieraťa alebo človeka.3. incapacity to prevent infection or disease in the animal or human.

Pozri Textbook of Human Virology, editor Róbert B. Belshe, kap. 16, „Rhinoviruses,,, Roland A. Levandowski, 391 - 405 (1985). Preto i napriek uznávanému terapeutickému potenciálu predstavovaného inhibítormi rinovírusov a doteraz dosiahnutého výskumného úsilia sa doteraz neobjavilo vhodné terapeutické činidlo. Napríklad antivírusové benzimidazolové zlúčeniny boli opísané v U.S. patentoch č. 4,008,243, 4,018,790, 4,118,573, 4,118,742 a 4,174,454.See Textbook of Human Virology, edited by Robert B. Belsh, chap. 16, &quot; Rhinoviruses &quot;, Roland A. Levandowski, 391-405 (1985). Therefore, despite the recognized therapeutic potential represented by rhinovirus inhibitors and the research efforts achieved to date, a suitable therapeutic agent has not yet emerged. For example, antiviral benzimidazole compounds have been described in U.S. Pat. U.S. Pat. 4,008,243, 4,018,790, 4,118,573, 4,118,742 and 4,174,454.

Predkladaný vynález preto prináša nové pyridoimidazolové zlúčeniny, ktoré inhibujú rast picornavírusov ako sú rinovírusy (hovädzí a ľudský) a podobne; enterovírusov ako sú poliovírusy a podobne; coxsackievírusov skupín A a B alebo echo vírusov; kardiovírusov ako je encefalomyokarditis vírus (EMC) a podobne; aptovírusov ako sú vírusy ochorenia nôh a úst a podobne; a Hepatitis vírusov, ako je vírus hepatitídy C a podobne.The present invention therefore provides novel pyridoimidazole compounds that inhibit the growth of picornaviruses such as rhinoviruses (bovine and human) and the like; enteroviruses such as polioviruses and the like; group A and B coxsack viruses or echo viruses; cardioviruses such as encephalomyocarditis virus (EMC) and the like; aptoviruses such as foot and mouth disease viruses and the like; and Hepatitis viruses such as hepatitis C virus and the like.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):The present invention relates to compounds of formula (I):

AA

NHRNHR

X v ktorom:X in which:

(I)(I)

568/B568 / B

A predstavuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl alebo benzyl,A represents phenyl, pyridyl, substituted phenyl, substituted pyridyl or benzyl,

R predstavuje atóm vodíka, COR⁴ alebo COCF₃,R represents a hydrogen atom, COR ⁴ or COCF ₃ ,

X predstavuje N-OH, O alebo CHR¹,X is N-OH, O or CHR ¹ ,

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CN, Ci-C₄ alkyl, -C^CH, CO(Ci-C₄ alkyl), CO₂(Ci-C₄ alkyl) alebo CONR²R³,R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, CN, C 1 -C ₄ alkyl, -C 1 CH 4, CO (C 1 -C ₄ alkyl), CO ₂ (C 1 -C ₄ alkyl) or CONR ² R ³ ,

R² a R³ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo Ci-C₄ alkyl,R ² and R ³ are each independently hydrogen or C 1 -C ₄ alkyl,

A' predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Ο^Οβ alkyl, benzyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrolyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorca:A 'is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, benzyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, COR ⁴ , S (O) _n R ^4, or a group of the formula:

R⁴ predstavuje Ci-C₆ alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl; n sa rovná 0, 1 alebo 2,R ⁴ represents C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or substituted phenyl; n equals 0, 1 or 2,

R⁵ predstavuje nezávisle v každom svojom výskyte atóm vodíka alebo atóm halogénu, m sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, aR ⁵ is independently at each occurrence a hydrogen atom or a halogen atom, m is 1, 2, 3 or 4, and

R⁶ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CF₃, OH, CO₂H, NH₂, NO₂, CONHOCH3, Ci-C₄ alkyl alebo CO₂(C₁-C₄ alkyl), Ci-C₄ alkoxy, alebo jej farmaceutický prijateľné soli.R ⁶ represents a hydrogen atom, a halogen atom, CF ₃ , OH, CO ₂ H, NH ₂ , NO ₂ , CONHOCH 3, C 1 -C ₄ alkyl or CO ₂ (C ₁ -C ₄ alkyl), C 1 -C ₄ alkoxy, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prípravku, zahrňujúceho zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

568/B568 / B

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu inhibície picornavírusov, zahrňujúceho podávanie príjemcovi, ktorý ju potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.The present invention also relates to a method of inhibiting picornaviruses, comprising administering to a recipient in need thereof an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu inhibície vírusu hepatitídy C, zahrňujúceho podávanie príjemcovi, ktorý ju potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.The present invention also relates to a method of inhibiting hepatitis C virus, comprising administering to a recipient in need thereof an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) na inhibíciu picornavírusu, rinovírusu alebo vírusu Hepatitis.The present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) for inhibiting picornavirus, rhinovirus or Hepatitis virus.

Detailný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako boli opísané vyššie, ktoré sú použiteľné ako antivírusové činidlá.The present invention relates to compounds of formula (I) as described above, which are useful as antiviral agents.

Všetky teploty uvádzané v predloženej prihláške vynálezu sú v stupňoch Celzia (°C). Všetky použité jednotky merania sú hmotnostné jednotky s výnimkou tekutín, u ktorých sa množstvo uvádza v jednotkách objemu.All temperatures reported in the present application are in degrees Celsius (° C). All units of measurement used are weight units, with the exception of fluids, in which quantities are given in units of volume.

Výraz „Ci-C₆ alkyl,,, ako sa tu používa, predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka. Typické Ci-C₆ alkylové skupiny zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobne. Výraz „C^Ce alkyl,, zahrňuje vo svojej definícii výraz „C1-C4 alkyl,, a zahrňuje vo svojej definícii cykloalkylová skupiny, v ktorých alkylová skupina tvorí kruh.The term "C 1 -C ₆ alkyl", as used herein, represents a straight or branched alkyl chain having from 1 to 6 carbon atoms. Typical C 1 -C ₆ alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like. The term "C 1 -C 6 alkyl" includes within its definition the term "C 1 -C 4 alkyl" and includes within its definition cycloalkyl groups in which the alkyl group forms a ring.

Výraz „atóm halogénu,, predstavuje chlór, fluór, bróm alebo jód.The term "halogen" represents chlorine, fluorine, bromine or iodine.

Výraz „substituovaný fenyl,,, ak sa tu používa, predstavuje fenylový kruh substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, C_rC₄ alkyl, Ci-C₆ alkoxy alebo trifluórmetyl.The term "substituted phenyl ,,, as used herein, represents a phenyl ring substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _r C ₄ alkyl, C ₆ alkoxy, or trifluoromethyl.

Výraz „substituovaný pyridyl,,, ak sa tu používa, predstavuje pyridylový kruh substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, C1-C4 alkyl, CrC₆ alkoxy alebo trifluórmetyl.The term "substituted pyridyl", when used herein, represents a pyridyl ring substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy or trifluoromethyl.

568/B568 / B

Ako je uvedené vyššie, predložený vynález zahrňuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definované všeobecným vzorcom (I). Hoci sú všeobecne neutrálne, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu mať dostatočne kyslé a dostatočne bázické alebo obe funkčné skupiny, a preto môžu reagovať s množstvom anorganických báz a anorganických kyselín a organických kyselín, kvôli vytváraniu farmaceutický prijateľných solí.As mentioned above, the present invention includes the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). Although generally neutral, the compounds of the present invention may have sufficiently acidic and sufficiently basic or both functional groups and therefore may react with a number of inorganic bases and inorganic acids and organic acids to form pharmaceutically acceptable salts.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ,,, ako sa tu používa, sa týka solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú v zásade netoxické pre živé organizmy. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú tie soli, ktoré sú pripravené reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo anorganickými bázami. Takéto soli sú známe ako adičné soli kyselín a báz.The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to salts of compounds of formula I that are substantially non-toxic to living organisms. Typical pharmaceutically acceptable salts include those salts that are prepared by reacting the compounds of the present invention with inorganic or organic acids or inorganic bases. Such salts are known as acid and base addition salts.

Kyseliny bežne používané na vytváranie adičných solí kyselín zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom anorganické kyseliny ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne; a organické kyseliny ako sú kyselina ptoluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina pbrómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne.Acids commonly used to form acid addition salts include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like; and organic acids such as ptoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like.

Príklady takýchto farmaceutický prijateľných solí zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom sírany, hydrogensirany, siričitany, hydrogensiričitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propiónany, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravčany, izomaslany, kapronáty, heptanoáty, propioláty, šťaveľany, malónany, jantarany, korkany, sebakany, fumarany, maleínany, butín-1,4-dioáty, hexín-1,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylmaslany, citrónany, mliečnany, gama-hydroxymaslany, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftaién-2-sulfonáty, mandľany a podobne. Výhodné farmaceutický prijateľnéExamples of such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, sulfates, hydrogensulfates, sulfites, hydrogensulfites, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, mates, propionates, propionates, propionates, propionates. propiolates, oxalates, malonates, succinates, corkans, sebacans, fumarates, maleates, butyne-1,4-dioates, hexine-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, xylenes phenylacetates, phenylpropionates, phenylmaslans, citrates, lactates, gamma-hydroxymaslans, glycolates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, mandelates and the like. Preferred pharmaceutically acceptable

568/B adičné soli sú soli vytvorené s anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková a s organickými kyselinami ako sú kyselina maleínová a kyselina metánsulfónová.568 / B addition salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric and hydrobromic acids and with organic acids such as maleic acid and methanesulfonic acid.

Adičné soli báz zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom soli odvodené od anorganických báz ako je amoniak alebo hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, uhličitany, hydrogénuhiičitany a podobne. Takéto bázy sú použiteľné na prípravu solí podľa predloženého vynálezu a zahrňujú teda hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne. Draselné a sodné soli sú obzvlášť výhodné.Base addition salts include, but are not limited to, salts derived from inorganic bases such as ammonia or alkali and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, and the like. Such bases are useful for preparing the salts of the present invention and thus include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like. Potassium and sodium salts are particularly preferred.

Je potrebné si uvedomiť, že konkrétny protiión, vytvárajúci časť ktorejkoľvek soli podľa predloženého vynálezu nemá kritickú povahu, pokiaľ je soľ ako celok farmakologicky prijateľná a pokiaľ tento ión neprispieva k nežiaducim vlastnostiam soli ako celku.It will be appreciated that the particular counterion forming part of any salt of the present invention is not critical as long as the salt as a whole is pharmacologically acceptable and as long as the ion does not contribute to the undesirable properties of the salt as a whole.

Farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu sa vytvárajú typicky reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom kyseliny alebo bázy. Reaktanty sa zvyčajne skombinujú v neutrálnom rozpúšťadle ako je dietyléter, benzén a podobne kvôli vytváraniu adičných solí kyselín alebo vo vode, alkoholoch a podobne pre adičné soli báz. Soli normálne precipitujú z roztoku v priebehu približne jednej hodiny až približne desiatich dní a môžu sa izolovať filtráciou alebo ďalšími bežnými spôsobmi.The pharmaceutically acceptable salts of the present invention are typically formed by reacting a compound of formula (I) with an equimolar amount or excess of acid or base. The reactants are usually combined in a neutral solvent such as diethyl ether, benzene and the like to form acid addition salts or in water, alcohols and the like for base addition salts. Salts normally precipitate from solution within about one hour to about ten days and can be isolated by filtration or other conventional methods.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať v cis alebo trans konfigurácii, v ktorej cis označuje tie zlúčeniny, v ktorých substituent na alkénovej časti je v polohe cis vzhľadom ku kruhu označenému „A„ a trans označuje tie zlúčeniny, v ktorých substituent na alkénovej časti je v polohe trans ku kruhu označenému „A„. Oba izoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu.The compounds of the present invention may exist in the cis or trans configuration in which cis denotes those compounds in which the substituent on the alkene moiety is in the cis position relative to the ring labeled "A" and trans denotes those compounds in which the substituent on the alkene moiety is in the trans position to the circle marked "A". Both isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention.

568/B568 / B

Nasledujúce odseky, označené písmenami, predstavujú výhodné vyhotovenie predloženého vynálezu, je však zrejmé, že predložený vynález nie je obmedzený len na tieto vyhotovenia a zahrňuje tiež ďalšie vyhotovenia. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých:The following paragraphs, indicated by letters, represent a preferred embodiment of the present invention, but it will be understood that the present invention is not limited to these embodiments and also includes other embodiments. Preferred compounds of formula (I) are those wherein:

a) A predstavuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl,a) A represents phenyl, pyridyl, substituted phenyl or substituted pyridyl,

b) A predstavuje fenyl alebo substituovaný fenyl,b) A represents phenyl or substituted phenyl,

c) A predstavuje difluórfenyl alebo fluórfenyl,c) A represents difluorophenyl or fluorophenyl,

d) A predstavuje pyridyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl,d) A represents pyridyl, substituted phenyl or substituted pyridyl,

e) R predstavuje atóm vodíka,e) R represents a hydrogen atom,

f) R predstavuje COCF₃,f) R represents COCF ₃ ;

g) X predstavuje NOH,(g) X is NOH;

h) X predstavuje CH R¹,(h) X is CH R ¹ ;

i) R¹ predstavuje CONR²R³, CO₂(Ci-C₄ alkyl) alebo CN,i) R ¹ represents CONR ² R ³ , CO ₂ (C 1 -C ₄ alkyl) or CN;

j) R¹ predstavuje CONR²R³,j) R ¹ represents CONR ² R ³ ,

k) R¹ predstavuje CO₂(C₁-C₄ alkyl),k) R ¹ represents CO ₂ (C ₁ -C ₄ alkyl),

l) R² a R³ predstavujú nezávisle od seba metyl alebo atóm vodíka,l) R ² and R ³ are independently methyl or hydrogen,

m) A' predstavuje Ci-C₆ alkyl, naftyl, tienyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorca (R⁵) mm) A 1 represents C 1 -C ₆ alkyl, naphthyl, thienyl, COR ⁴ , S (O) _n R ⁴ or a group of formula (R ⁵ ) m

n) A' predstavuje C1-C6 alkyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorcan) A 1 represents C 1 -C 6 alkyl, COR ⁴ , S (O) _n R ⁴ or a group of the formula

568/B568 / B

mm

o) A' predstavuje skupinu všeobecného vzorcao) A 'represents a group of the general formula

p) A' predstavuje Ci-C₆ alkyl, COR⁴ alebo S(O)_nR⁴,p) A 1 represents C 1 -C ₆ alkyl, COR ⁴ or S (O) _n R ⁴ ,

q) A' predstavuje COR⁴ alebo S(O)_nR⁴,q) A 'represents COR ⁴ or S (O) _n R ⁴ ,

r) R⁵ predstavuje fluór a m sa rovná 5,(r) R ⁵ is fluorine and m is 5,

s) m sa rovná 1, 2, 3 alebo 5,(s) m is 1, 2, 3 or 5;

t) R⁶ predstavuje CF₃, OH, CO₂H, NH₂, NO₂, CONHOCH₃, Ο,-Ο₄ alkyl, C1-C4 alkoxy,t) R ⁶ represents CF ₃ , OH, CO ₂ H, NH ₂ , NO ₂ , CONHOCH ₃ , Ο, Ο ₄ alkyl, C 1 -C 4 alkoxy,

u) R⁶ predstavuje CF₃, OH, CONHOCH₃, θ!-θ₄ alkyl, 0^04 alkoxy, au) R ⁶ represents CF ₃ , OH, CONHOCH ₃ , C _1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, and

v) R⁶ predstavuje CF₃, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy.v) R ⁶ represents CF ₃ , OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy.

Schémyschemes

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť spôsobmi syntézy, známymi zo stavu techniky a spôsobmi, ktoré tu budú opísané. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A' predstavuje atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrolyl alebo skupinu všeobecného vzorca:Compounds of formula (I) may be prepared by methods of synthesis known in the art and by methods described herein. Compounds of formula (I) wherein A 'is hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl or a group of the formula:

568/B —_{r5) 568 / B - _{r5)

K.sŕ’ľ ^} K.sŕ'ľ ^}

R' sa môžu pripraviť spôsobom podľa schémy I uvedenej nižšie.R 'can be prepared by the method of Scheme I below.

Schéma IScheme I

L predstavuje odštiepiteľnú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho: atóm halogénu, O-triflát, O-mesylát, O-tosylát a podobne.L represents a leaving group selected from the group consisting of: halogen atom, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate and the like.

Z predstavuje atóm vodíka, C_rC₆ alkyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrolyl alebo skupinu všeobecného vzorca:Z is H, C _r C ₆ alkyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl or a group of the formula:

O®⁵)O® ⁵ )

R^e R ^e

563/B563 / B

Zlúčeniny všeobecného vzorca (A) sa môžu pripraviť spôsobmi syntézy, známymi zo stavu techniky a spôsobmi, ktoré tu budú opísané. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (A) sa môžu pripraviť spôsobom podľa schémy II uvedenej nižšie.Compounds of formula (A) may be prepared by synthetic methods known in the art and by methods described herein. For example, compounds of formula (A) may be prepared by the method of Scheme II below.

Schéma IIScheme II

Vhodne substituovaná arylová skupina sa môže acylovať za FriedelCraftových podmienok, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, s vhodne substituovaným anhydridom kyseliny, karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny kvôli vytvoreniu zlúčenín všeobecného vzorca (H) (pozri napríklad Friedel-Crafts and Related Reactions, ed. G. A. Olah, J. Wiley and Sons, N.Y., kapitoly 31, 32 (1964)). Vhodné katalyzátory tvorené Lewisovými kyselinami zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom anhydrid kyseliny trifluóroctovej/fosforečnej, trifluórmetánsulfónovú kyselinu, chlorid železitý, chlorid zinočnatý, triflát medi (CuOTf), oxychlorid fosforečný, trifluóroctovú kyselinu, chlorid hlinitý a podobne. Chlorid hlinitý je výhodná Lewisova kyselina. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom metylénchlorid, acetonitril, 1,2-dichlóretán, nitrometán, nižšie alkoholy, acetonitril, dimetylsulfoxid a podobne. Reakcia sa výhodne vykonáva bez dodatočnéhoA suitably substituted aryl group may be acylated under FriedelCraft conditions, in the presence of a Lewis acid, with a suitably substituted acid anhydride, carboxylic acid, or acid chloride to form compounds of Formula (H) (see, e.g., Friedel-Crafts and Related Reactions, ed. GA Olah, J. Wiley and Sons, NY, Chapters 31, 32 (1964). Suitable Lewis acid catalysts include, but are not limited to, trifluoroacetic / phosphoric anhydride, trifluoromethanesulfonic acid, ferric chloride, zinc chloride, copper triflate (CuOTf), phosphorus oxychloride, trifluoroacetic acid, aluminum chloride, and the like. Aluminum chloride is the preferred Lewis acid. Suitable solvents include, but are not limited to, methylene chloride, acetonitrile, 1,2-dichloroethane, nitromethane, lower alcohols, acetonitrile, dimethylsulfoxide, and the like. The reaction is preferably carried out without additional

568/B rozpúšťadla, používajúc substituovanú arylovú skupinu ako výhodné rozpúšťadlo. Substituovaná arylová skupina sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Napríklad približne 3 až 10 násobný molárny nadbytok vzhľadom k 6-chlórnikotinoylchloridu sa používa všeobecne. Molárny nadbytok približne 3,8 je typicky výhodný. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote zhruba 80 °C.568 / B solvent, using a substituted aryl group as the preferred solvent. The substituted aryl group is generally used in a substantial molar excess. For example, an approximately 3 to 10 fold molar excess relative to 6-chloronicotinoyl chloride is generally used. A molar excess of about 3.8 is typically preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature of about 80 ° C.

Alternatívne zlúčeniny všeobecného vzorca (H) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (G) s arylovým aniónom spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Weinrebove amidy všeobecného vzorca (G) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej 1-chlór-5-nikotínovej kyseliny spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Podobne acylové anióny, používané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (H) sú dobre známe zo stavu techniky a môžu sa pripraviť spôsobmi opísanými v stave techniky. Napríklad vhodne substituovaná brómová alebo jódová arylová skupina sa môže vystaviť podmienkam výmeny kovu a halogénu, čo vytvorí arylový anión s kovom spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky a spôsobmi opísanými tu, pozri Organic Reactions, zv. 6, str. 339, (1951) pre všeobecnú diskusiu o podmienkach výmeny kovu a halogénu.Alternatively, compounds of formula (H) may be prepared by reacting a compound of formula (G) with an aryl anion by methods well known in the art. Weinreb amides of formula (G) can be prepared from the corresponding 1-chloro-5-nicotinic acid by methods well known in the art. Similarly, the acyl anions used to prepare compounds of formula (H) are well known in the art and can be prepared by methods described in the art. For example, a suitably substituted bromine or iodine aryl group may be subjected to metal and halogen exchange conditions to form an aryl anion with the metal by methods well known in the art and methods described herein, see Organic Reactions, Vol. 6, p. 339, (1951) for a general discussion of the conditions of metal and halogen exchange.

Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, dietyléter, acetonitril, tetrahydrofurán a podobne. Tetrahydrofurán je výhodné rozpúšťadlo. Vhodné zdroje kovu zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom molekulárne lítium, alkyllítium a podobne, do toho počítajúc predovšetkým výhodne t-butyllítium. N-butyllítium je výhodný zdroj kovu. Kov sa všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 1 až 1,1 molárny nadbytok. Typicky výhodný je 1,03 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote zhruba -78 °C počas približne 15 minút.Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, diethyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like. Tetrahydrofuran is a preferred solvent. Suitable metal sources include, but are not limited to, molecular lithium, alkyl lithium, and the like, including particularly preferably t-butyl lithium. N-butyllithium is a preferred metal source. The metal is generally used in a slight molar excess. In general, for example, about 1 to 1.1 molar excess is used. Typically, a 1.03 molar excess is preferred. The reaction is preferably carried out at about -78 ° C for about 15 minutes.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (H) sa môžu aminovať amoniak za vysokých tlakov, čo poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (J). Zlúčenina všeobecného vzorca (H) sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, pridá sa kvapalný amoniak a reakčná zmes sa uzatvorí v nádobe odolnej voči vysokýmCompounds of formula (H) can be aminated with ammonia at high pressures to provide compounds of formula (J). The compound of formula (H) is dissolved in a suitable solvent, liquid ammonia is added and the reaction mixture is sealed in a high-resistant vessel.

568/B tlakom. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, nižšie alkoholy, acetonitril, etyléter, tetrahydrofurán, dimetylformamid, chloroform, metylénchlorid a podobne. Etanol je výhodné rozpúšťadlo. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 145 °C počas približne 16 hodín.568 / B pressure. Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, lower alcohols, acetonitrile, ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, and the like. Ethanol is a preferred solvent. The reaction is preferably carried out at about 145 ° C for about 16 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (A) sa môžu pripraviť spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Napríklad sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (J) tosylovať v inertnom rozpúšťadle adíciou bázy a tosylchloridu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom tetrahydrofurán, nižšie alkoholy, etylacetát, metylénchlorid, acetonitril, chloroform a podobne. Vhodné bázy zahrňujú trietylamín, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, imidazol a podobne. Pyridín je výhodná báza a rozpúšťadlo. Tosylchlorid sa všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Používa sa všeobecne napríklad približne 1 až 2 molárny nadbytok, vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (J). 1,1 molárny nadbytok je typicky výhodný. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 90 °O počas približne 16 hodín.Compounds of formula (A) may be prepared by methods well known in the art. For example, the compound of formula (J) may be tosylated in an inert solvent by addition of a base and tosyl chloride. Suitable solvents include, but are not limited to, tetrahydrofuran, lower alcohols, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, chloroform, and the like. Suitable bases include triethylamine, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, imidazole and the like. Pyridine is a preferred base and solvent. Tosyl chloride is generally used in a slight molar excess. In general, for example, about 1 to 2 molar excess is used relative to the compound of formula (J). A 1.1 molar excess is typically preferred. The reaction is preferably carried out at about 90 ° C for about 16 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (B) sa môžu pripraviť spôsobmi syntézy známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (B), v ktorom L je bromid, sa môžu pripraviť spôsobom podľa schémy III, uvedenej nižšie.Compounds of formula (B) may be prepared by synthetic methods known in the art and by the methods described herein. For example, compounds of formula (B) wherein L is bromide can be prepared by the method of Scheme III below.

Schéma IIIScheme III

Vhodne substituovaná octová kyselina všeobecného vzorca (K) sa brómuje vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti iniciátora radikálov, čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Vhodné brómujúce činidlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom molekulárny bróm, N-brómsukcínimid a podobne.The appropriately substituted acetic acid of formula (K) is brominated in a suitable solvent in the presence of a radical initiator to form compounds of formula (1). Suitable brominating agents include, but are not limited to, molecular bromine, N-bromosuccinimide, and the like.

568/B568 / B

N-brómsukcínimid je výhodné brómujúce činidlo. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom dietyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform, acetonitril, benzén, dimetylsulfoxid, tetrachlórmetán a podobne. Tetrachlórmetán je výhodné rozpúšťadlo. Vhodné iniciátory radikálov zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom chlorid fosforečný, molekulárny fosfor, benzoylperoxid, UV žiarenie a podobne. Výhodné iniciátory sú benzoylperoxid a UV žiarenie. Brómujúce činidlo sa všeobecne používa v stechiometrickom množstve. Napríklad 1 ekvivalent vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (K) sa všeobecne používa a je typicky výhodný. Iniciátor sa všeobecne používa v katalytickom množstve. Napríklad približne 0,1 až 1 molárne percento vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (K) sa všeobecne používa. 0,4 molárnych % je typicky výhodných. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 77 °C počas približne 5 hodín.N-bromosuccinimide is a preferred brominating agent. Suitable solvents include, but are not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, dimethylsulfoxide, carbon tetrachloride, and the like. Carbon tetrachloride is the preferred solvent. Suitable radical initiators include, but are not limited to, phosphorus pentachloride, molecular phosphorus, benzoyl peroxide, UV radiation, and the like. Preferred initiators are benzoyl peroxide and UV radiation. The brominating agent is generally used in a stoichiometric amount. For example, 1 equivalent to a compound of formula (K) is generally used and is typically preferred. The initiator is generally used in catalytic amounts. For example, about 0.1 to 1 mole percent relative to the compound of formula (K) is generally used. 0.4 mole% is typically preferred. The reaction is preferably carried out at about 77 ° C for about 5 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (M) sa môžu pripraviť amidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1) spôsobmi známymi zo stavu techniky. Napríklad transformácia sa môže vykonávať rozpúšťaním alebo suspendovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo vhodnom rozpúšťadle a potom pridaním nukleofilného zdroja chlóru, čo vytvorí zodpovedajúce chloridy kyseliny, ktoré sa môžu amidovať in situ plynným amoniak. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom alkány, dimetylformamid, nižšie alkoholy, etylacetát, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dietyléter, acetonitril, chloroform a podobne. Dimetylformamid, metylénchlorid, hexány a toluén sú výhodné rozpúšťadlá. Vhodné chloračné činidlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom tionylchlorid, chlorid fosforečný, bis(trichlórmetyl) uhličitan, alylchlórmravčan, chlorid fosforitý, trifosgén, oxalylchlorid a podobne. Oxalylchlorid je výhodné chloračné činidlo. Chloračné činidlo sa všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Používa sa všeobecne napríklad približne 1 až 2 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (1).Compounds of formula (M) may be prepared by amidation of a compound of formula (1) by methods known in the art. For example, the transformation can be carried out by dissolving or suspending the compound of formula (1) in a suitable solvent and then adding a nucleophilic source of chlorine to form the corresponding acid chlorides which can be amidated in situ with ammonia gas. Suitable solvents include, but are not limited to, alkanes, dimethylformamide, lower alcohols, ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, chloroform, and the like. Dimethylformamide, methylene chloride, hexanes and toluene are preferred solvents. Suitable chlorinating agents include, but are not limited to, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, bis (trichloromethyl) carbonate, allyl chloroformate, phosphorus trichloride, triphosgene, oxalyl chloride, and the like. Oxalyl chloride is a preferred chlorinating agent. The chlorinating agent is generally used in a slight molar excess. In general, for example, about 1 to 2 molar excess relative to the compound of formula (1) is used.

Typicky výhodný je 1,6 molárny nadbytok. Amoniak sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Napríklad sa plynný čpavok výhodne prebubláva reakčnou zmesou počas približne jednej hodiny, čoTypically, a 1.6 molar excess is preferred. Ammonia is generally used in a substantial molar excess. For example, ammonia gas is preferably bubbled through the reaction mixture for about one hour, i

568/B prináša nešpecifikované množstvo amoniaku. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 0 °C v priebehu pridávania chloračného činidla a potom počas približne 3 hodín pri teplote približne 22 °C pred pridaním plynného čpavku v priebehu približne 1 hodiny pri teplote približne 22 °C.568 / B yields an unspecified amount of ammonia. The reaction is preferably carried out at a temperature of about 0 ° C during the addition of the chlorinating agent and then for about 3 hours at a temperature of about 22 ° C before the ammonia gas is added for about 1 hour at a temperature of about 22 ° C.

Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (B), v ktorom L predstavuje O-tosylát, pripraviť spôsobom podľa schémy IV uvedenej nižšie.In addition, compounds of formula (B) wherein L is O-tosylate can be prepared by the method of Scheme IV below.

Schéma IVScheme IV

o (R)o (R)

OHOH

nh₂ o (Q)nh ₂ o (Q)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (O) sa môžu pripraviť z vhodne substituovaných aldehydov spôsobmi známymi zo stavu techniky. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (N) sa zmieša s acylovým aniónovým ekvivalentom karboxylátu, ako je trimetylsilylkyanid, čo vytvorí po vykonaní hydrolýzy zlúčeniny všeobecného vzorca (O). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom nižšie alkoholy, etylacetát, metylénchlorid, acetonitril, chloroform a podobne. Reakcia sa výhodne vykonáva bez dodatočného rozpúšťadla, pokiaľ aldehyd alebo ekvivalent acylového aniónu je kvapalina. Ekvivalent acylového aniónu sa všeobecne používa v stechiometrickom pomere. Napríklad 1 ekvivalent acylového aniónu vzhľadom k benzaldehydu sa všeobecne používa a je typicky výhodný. Reakcia saCompounds of formula (O) may be prepared from suitably substituted aldehydes by methods known in the art. For example, a compound of formula (N) is mixed with an acyl anionic equivalent of a carboxylate, such as trimethylsilyl cyanide, to form a compound of formula (O) after hydrolysis. Suitable solvents include, but are not limited to, lower alcohols, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, chloroform, and the like. The reaction is preferably carried out without additional solvent if the aldehyde or acyl anion equivalent is a liquid. The acyl anion equivalent is generally used in a stoichiometric ratio. For example, 1 equivalent of an acyl anion relative to benzaldehyde is generally used and is typically preferred. The reaction was

568/B výhodne vykonáva pri teplote približne 25 °C počas približne 72 hodín po pridaní ekvivalentu acylového aniónu a potom pri teplote približne 100 °C počas približne 18 hodín, čo poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (O).Preferably, 568 / B is performed at about 25 ° C for about 72 hours after the addition of the acyl anion equivalent, and then at about 100 ° C for about 18 hours to give the compound of formula (O).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (P) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (O) spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Acetylácia hydroxykyseliny je opísaná v literatúre, napríklad pozri Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).Compounds of formula (P) may be prepared from compounds of formula (O) by methods well known in the art. Acetylation of the hydroxy acid is described in the literature, for example, see Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Q) sa môžu pripraviť amidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (P) spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky a tu opísanými. Amidácia sa v zásade analogickým spôsobom používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (M) zo zlúčenín všeobecného vzorca (1).Compounds of formula (Q) may be prepared by amidation of compounds of formula (P) by methods well known in the art and described herein. Amidation is used essentially in a similar manner to prepare compounds of formula (M) from compounds of formula (1).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Q) sa môžu pripraviť odobratím acetylovej ochrannej skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (P) spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky, napríklad pozri Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).Compounds of formula (Q) may be prepared by removing an acetyl protecting group in compounds of formula (P) by methods well known in the art, for example, see Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (R), ktoré obsahujú alkoholovú skupinu, premenenú na odštiepiteľnú skupinu, sa pripravia spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky, napríklad pozri Stang a koľ, Synthesis, str. 85 - 1266 (1982).Compounds of formula (R) which contain an alcohol group converted to a leaving group are prepared by methods well known in the art, for example, see Stang et al., Synthesis, p. 85-1266 (1982).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (C) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (A) sa skombinuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (B), čo vytvorí zlúčeninu všeobecného vzorca (C). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, tetrahydrofurán, metylénchlorid, dietyléter, acetonitril a podobne. Dimetylformamid je typické výhodné rozpúšťadlo. Vhodné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom fluorid cézny, uhličitan cézny, bránené alkylamíny a podobne, do toho počítajúc najmä diizopropyletylamín. Hydrid sodný je typická výhodná báza. Báza sa všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Používa sa napríklad približne 1 ažCompounds of formula (C) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, a compound of formula (A) is combined with a compound of formula (B) to form a compound of formula (C). Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, diethyl ether, acetonitrile, and the like. Dimethylformamide is typically a preferred solvent. Suitable bases include, but are not limited to, cesium fluoride, cesium carbonate, hindered alkylamines and the like, including, in particular, diisopropylethylamine. Sodium hydride is a typical preferred base. The base is generally used in a slight molar excess. For example, about 1 to about 10 are used

1,25 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (A). Typicky výhodný je 1,1 molárny nadbytok. Zlúčenina všeobecného vzorca (B) sa1.25 molar excess relative to the compound of formula (A). Typically, a 1.1 molar excess is preferred. The compound of formula (B) is

568/B všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 1 až 1,1 molárny nadbytok, vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (A). Typicky výhodný je 1,05 molárny nadbytok. Deprotonizácia sa výhodne vykonáva pri teplote okolia počas približne 1,5 hodiny. Po pridaní zlúčeniny všeobecného vzorca (B) sa reakcia typicky výhodne vykonáva pri teplote okolia počas zhruba 7 dní.568 / B is generally used in a slight molar excess. In general, for example, about 1 to 1.1 molar excess is used relative to the compound of formula (A). Typically, a 1.05 molar excess is preferred. The deprotonation is preferably carried out at ambient temperature for about 1.5 hours. After the addition of the compound of formula (B), the reaction is typically carried out at ambient temperature for about 7 days.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (D) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (C) sa môže cyklizovať rozpustením zlúčeniny všeobecného vzorca (C) vo vhodnom rozpúšťadle a pridaním anhydridu kyseliny trifluóroctovej, čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (D). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, tetrahydrofurán, dietyléter, acetonitril a podobne. Metylénchlorid je typicky výhodné rozpúšťadlo. Anhydrid kyseliny trifluóroctovej sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Používa sa napríklad približne 5 až 20 molárny nadbytok, vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (C). 12,4 molárny nadbytok je typicky výhodný. Reakcia sa typicky výhodne vykonáva pri zhruba teplote spätného toku metylénchloridu (40 °C) počas približne 3 hodín.Compounds of formula (D) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, a compound of formula (C) may be cyclized by dissolving a compound of formula (C) in a suitable solvent and adding trifluoroacetic anhydride to form compounds of formula (D). Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, and the like. Methylene chloride is typically a preferred solvent. Trifluoroacetic anhydride is generally used in a substantial molar excess. For example, about 5 to 20 molar excess is used relative to the compound of formula (C). A 12.4 molar excess is typically preferred. The reaction is typically carried out at about reflux temperature of methylene chloride (40 ° C) for about 3 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými.Compounds of formula (E) may be prepared by methods known in the art and methods described herein.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E), v ktorých X predstavuje CHR¹ a R¹ predstavuje CONH2, CO(Ci-C4 alkyl), CONR²R³ alebo CO2(Ci-C4 alkyl), sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (D) spôsobmi známymi zo stavu techniky rovnako tak ako spôsobmi tu opísanými. Napríklad vhodne substituovaný Horner-Emmonov reagent (pozri Organic Reactions, 1977, zv. 25, str. 73) sa deprotonizuje silnou bázou v aprotickom rozpúšťadle a pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca (D), čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (E). Vhodné silné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom alkyllítium, lítiumdiizopropylamín, lítiumbistrimetylsilylamid a podobne, t-butoxid draselný je výhodná báza. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom dietyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform, dimetylsulfoxid aCompounds of formula (E) wherein X is CHR ¹ and R ¹ is CONH 2, CO (C 1 -C 4 alkyl), CONR ² R ³ or CO 2 (C 1 -C 4 alkyl) may be prepared from compounds of formula (D) methods known in the art as well as those described herein. For example, a suitably substituted Horner-Emmon reagent (see Organic Reactions, 1977, vol. 25, page 73) is deprotonated with a strong base in an aprotic solvent and a compound of formula (D) is added to form compounds of formula (E). Suitable strong bases include, but are not limited to, alkyl lithium, lithium diisopropylamine, lithium bistrimethylsilylamide, and the like, potassium t-butoxide is the preferred base. Suitable solvents include, but are not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dimethylsulfoxide, and the like.

568/B podobne. Dimetylformamid a tetrahydrofurán sú výhodné rozpúšťadlá. HornerEmmonov reagent sa všeobecne používa v inertnom molárnom nadbytku. Bežný je napríklad od približne 1 do 2 molárneho nadbytku vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (D). Typicky výhodný je 1,1 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 0 °C v priebehu pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca (A) a potom pri teplote približne 25 °C počas približne 1 hodiny.568 / B similarly. Dimethylformamide and tetrahydrofuran are preferred solvents. The HornerEmmon reagent is generally used in an inert molar excess. For example, from about 1 to 2 molar excess relative to the compound of formula (D) is common. Typically, a 1.1 molar excess is preferred. The reaction is preferably carried out at about 0 ° C during the addition of the compound of formula (A) and then at about 25 ° C for about 1 hour.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E), v ktorom X predstavuje NOH, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (D) spôsobmi známymi zo stavu techniky rovnako tak ako spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (D) sa môžu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodnom rozpúšťadle s pridaním hydroxylamínu, čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (E). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom nižšie alkoholy, etylacetát, metylénchlorid, chloroform a podobne. Metanol alebo pyridín sú výhodné rozpúšťadlá.Compounds of formula (E) wherein X is NOH can be prepared from compounds of formula (D) by methods known in the art as well as by the methods described herein. For example, compounds of formula (D) may be dissolved or suspended in a suitable solvent with the addition of hydroxylamine to form compounds of formula (E). Suitable solvents include, but are not limited to, lower alcohols, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, and the like. Methanol or pyridine are preferred solvents.

Hydroxylamín sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Bežný je napríklad od približne 3 do 10 molárneho nadbytku vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (E). Typicky výhodný je 5,0 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 25 °C počas približne 24 hodín.Hydroxylamine is generally used in a substantial molar excess. For example, from about 3 to about 10 molar excess relative to the compound of formula (E) is common. A 5.0 molar excess is typically preferred. The reaction is preferably carried out at about 25 ° C for about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E), v ktorom X predstavuje CHR¹ a R¹ predstavuje H alebo CN, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (D) spôsobmi známymi zo stavu techniky rovnako tak ako spôsobmi tu opísanými. Napríklad vhodne substituovaný Petersonov olefinačný reagent (pozri Organic Reactions, 1990, zv. 38, str. 1) sa môže rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle a deprotonizovať silnou bázou. Zlúčenina všeobecného vzorca (D) sa môže pridať k produktu. Vhodné silné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom tbutoxid draselný, alkyllítium, lítiumdiizopropylamin, lítiumbistrimetylsilylamid a podobne. N-butyllítium je výhodná báza. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom dietyléter, metylénchlorid, chloroform, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a podobne. Tetrahydrofurán je výhodnéCompounds of formula (E) wherein X is CHR ¹ and R ¹ is H or CN can be prepared from compounds of formula (D) by methods known in the art as well as by the methods described herein. For example, a suitably substituted Peterson olefinic reagent (see Organic Reactions, 1990, vol. 38, page 1) can be dissolved in a suitable solvent and deprotonated with a strong base. The compound of formula (D) may be added to the product. Suitable strong bases include, but are not limited to, potassium t-butoxide, alkyl lithium, lithium diisopropylamine, lithium bistrimethylsilylamide, and the like. N-butyllithium is the preferred base. Suitable solvents include, but are not limited to, diethyl ether, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like. Tetrahydrofuran is preferred

568/B rozpúšťadlo. Petersonov reagent sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Bežný je napríklad od približne 3 do 10 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (D). Typicky výhodný je 5,0 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne -78 °C počas deprotonizácie s Petersonovým reagentom a počas pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca (D) a potom pri teplote približne 25 °C počas približne 24 hodín.568 / B solvent. The Peterson reagent is generally used in a substantial molar excess. For example, from about 3 to 10 molar excess relative to the compound of formula (D) is common. A 5.0 molar excess is typically preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature of about -78 ° C during deprotonation with the Peterson reagent and during the addition of the compound of formula (D) and then at a temperature of about 25 ° C for about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (E), v ktorom X predstavuje CHR¹ a R¹ je atóm halogénu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (E), v ktorom X predstavuje CH₂, spôsobmi známymi zo stavu techniky rovnako tak ako spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (E), v ktorom X predstavuje CH_2l sa môže rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle a pridá sa vhodné haiogenačné činidlo kvôli vytvoreniu produktu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom metylénchlorid, tetrahydrofurán, chloroform, acetonitril, kyselinu octovú a podobne. Tetrahydrofurán a tetrachlórmetán sú výhodné rozpúšťadlá. Vhodné haiogenačné činidlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom benzénseleninyl chlorid/chlorid hlinitý, tionylchlorid, molekulárny bróm, CsSO₄F, NFTh a podobne. Haiogenačné činidlo sa používa všeobecne v miernom molárnom nadbytku, napríklad približne 1 až 2 molárny nadbytok, vzhľadom k východiskovému materiálu. Typicky výhodný je 1,1 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne -10 °C počas pridávania halogenačného činidla a potom pri teplote približne 22 °C počas približne 1 hodiny.Compounds of formula (E) wherein X is CHR ¹ and R ¹ is halogen may be prepared from compounds of formula (E) wherein X is CH _{2 by} methods known in the art as well as those described herein. For example, a compound of formula (E) wherein X is CH ₂ may be dissolved in a suitable solvent and a suitable halogenating agent is added to form the product. Suitable solvents include, but are not limited to, methylene chloride, tetrahydrofuran, chloroform, acetonitrile, acetic acid, and the like. Tetrahydrofuran and carbon tetrachloride are preferred solvents. Suitable halogenating agents include, but are not limited to, benzeneseleninyl chloride / aluminum chloride, thionyl chloride, molecular bromine, CsSO ₄ F, NFTh and the like. The halogenating agent is generally used in a slight molar excess, for example about 1 to 2 molar excess, relative to the starting material. Typically, a 1.1 molar excess is preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature of about -10 ° C during the addition of the halogenating agent and then at a temperature of about 22 ° C for about 1 hour.

Odborníkovi je zrejmé, že pomer cis/trans produktov vytvorených v tu opísaných schémach sa môže meniť v širokých medziach, od výhradne cis alebo trans až po rovnaký podiel oboch, v závislosti od východiskových materiálov, ktoré sa používajú a použitých reakčných podmienok.The skilled artisan will appreciate that the ratio of cis / trans products formed in the schemes described herein can vary within wide limits, ranging exclusively from cis or trans to the same proportion of both, depending on the starting materials used and the reaction conditions used.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A' predstavuje COR⁵, sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v schéme V podanej ďalej.Compounds of formula (I) wherein A 1 is COR ⁵ may be prepared as described in Scheme V below.

568/B568 / B

Schéma VScheme V

Zlúčeniny všeobecného vzorca (S) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (H) sa môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (S) spôsobom v zásade analogickým spôsobu, ktorý bol opísaný pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca (D) na zlúčeniny všeobecného vzorca (E).Compounds of formula (S) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, compounds of formula (H) may be converted to compounds of formula (S) in a manner substantially analogous to that described for converting compounds of formula (D) to compounds of formula (E).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (T) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (S) a zlúčenina všeobecného vzorca BrCH₂COR⁵ sa môžu rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti aniónu jódu, čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (T). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dietyléter, acetonitril a podobne. Acetonitril je výhodné rozpúšťadlo. Vhodné zdroje aniónu jódu zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom jodidové soli ako sú jodid sodný, draselný a amónny a podobne. Jodid sodný je výhodným zdrojom aniónu jódu. Všeobecne sa používa v podstatnom molárnom nadbytku zlúčenina všeobecného vzorca BrCH^COR⁵. Všeobecne sa používa napríklad približne 2 až 10 moíárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (S). 3,7Compounds of formula (T) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, a compound of formula (S) and a compound of formula BrCH ₂ COR ⁵ can be dissolved in a suitable solvent in the presence of an iodine anion to form compounds of formula (T). Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, and the like. Acetonitrile is a preferred solvent. Suitable sources of iodine anion include, but are not limited to, iodide salts such as sodium, potassium and ammonium iodide and the like. Sodium iodide is a preferred source of iodine anion. It is generally employed in a substantial molar excess of the compound of the formula BrCH ^ COR ^fifth In general, for example, about 2 to 10 molar excess relative to the compound of formula (S) is used. 3.7

568/B molárny nadbytok je typicky výhodný. Anión jódu sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Napríklad sa používa približne 2 až 10 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (S). 3,8 molárny nadbytok je typicky výhodný. Reakcia sa výhodne vykonáva pri zhruba teplote spätného toku rozpúšťadla počas približne 40 hodín.A 568 / B molar excess is typically preferred. The iodine anion is generally used in a substantial molar excess. For example, about 2 to 10 molar excess relative to the compound of formula (S) is used. A 3.8 molar excess is typically preferred. The reaction is preferably carried out at about the reflux temperature of the solvent for about 40 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (U) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (T), aminonitril a báza sa môžu skombinovať a rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, čo vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca (U). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dietyléter, acetonitril a podobne. Acetonitril je výhodné rozpúšťadlo. Vhodné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom uhličitany, hydroxidy a podobne. Uhličitan draselný je výhodná báza. Aminonitril sa všeobecne používa v miernom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 1 až 1,05 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (T). Typicky výhodný je 1,02 molárny nadbytok. Báza sa všeobecne používa v podstatnom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 2 až 5 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (T). 3,05 molárny nadbytok je typicky výhodný. Reakcia sa typicky výhodne vykonáva pri zhruba teplote spätného toku rozpúšťadla počas približne 14 hodín.Compounds of formula (U) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, the compound of formula (T), aminonitrile and base may be combined and dissolved in a suitable solvent to form compounds of formula (U). Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, and the like. Acetonitrile is a preferred solvent. Suitable bases include, but are not limited to, carbonates, hydroxides, and the like. Potassium carbonate is the preferred base. Aminonitrile is generally used in a slight molar excess. In general, for example, about 1 to 1.05 molar excess relative to the compound of formula (T) is used. Typically, a 1.02 molar excess is preferred. The base is generally used in a substantial molar excess. Generally, about 2 to 5 molar excess relative to the compound of formula (T) is used. A 3.05 molar excess is typically preferred. The reaction is typically carried out at about the reflux temperature of the solvent for about 14 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A' predstavuje S(O)_nR⁵, sa môžu pripraviť spôsobom podľa schémy VI uvedenej nižšie.Compounds of formula (I) wherein A 1 is S (O) _n R ⁵ may be prepared by the method of Scheme VI below.

568/B568 / B

Schéma VIScheme VI

Zlúčeniny všeobecného vzorca (W) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (W) spôsobom v zásade analogickým ku spôsobu, ktorý bol opísaný na premenu zlúčenín všeobecného vzorca (D) na zlúčeniny všeobecného vzorca (E).Compounds of formula (W) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, compounds of formula (V) may be converted to compounds of formula (W) in a manner substantially analogous to that described for converting compounds of formula (D) to compounds of formula (E).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (W) rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle a môže sa pridať jodičné činidlo kvôli vytvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca (X). Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dietyléter, acetonitril a podobne. Výhodné rozpúšťadlo je acetonitril. Vhodné jodičné činidlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom molekulárny jód, N-jódsukcínimid a podobne. N-jódsukcínimid je výhodné jodičné činidlo. Jodičné činidlo sa všeobecne a výhodne používa v stechiometrickom alebo ekvimolárnom množstve vzhľadom k zlúčenineCompounds of formula (X) may be prepared by methods known in the art and methods described herein. For example, compounds of formula (W) may be dissolved in a suitable solvent and iodine reagent may be added to form a compound of formula (X). Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, acetonitrile, and the like. A preferred solvent is acetonitrile. Suitable iodine reagents include, but are not limited to, molecular iodine, N-iodosuccinimide, and the like. N-iodosuccinimide is a preferred iodine reagent. The iodine reagent is generally and preferably used in a stoichiometric or equimolar amount relative to the compound

568/B všeobecného vzorca (W). Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote zhruba 0 °C počas približne 15 minút.568 / B of formula (W). The reaction is preferably carried out at about 0 ° C for about 15 minutes.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Y) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky a v ňom opísanými. Napríklad sa môžu vhodne substituované sulfidy nechať reagovať s imidazopyridylovým aniónom alebo ekvivalentom aniónu spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Vhodné sulfidy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom symetrické sulfidy, nesymetrické disulfidy a tiolsulfonáty. Tiolsulfonáty sa môžu pripraviť zo všeobecne komerčne dostupných disulfidov spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky a opísanými v J. Am. Chem. Soc., 1977, 4405.Compounds of formula (Y) may be prepared by methods known in the art and described therein. For example, suitably substituted sulfides can be reacted with an imidazopyridyl anion or anion equivalent by methods well known in the art. Suitable sulfides include, but are not limited to, symmetrical sulfides, unsymmetrical disulfides, and thiol sulfonates. Thiol sulfonates can be prepared from commercially available disulfides by methods well known in the art and described in J. Am. Chem. Soc., 1977, 4405.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Y) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (X) spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky a spôsobmi tu opísanými. Napríklad reakcia výmeny kovu a halogénu so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), ktorá je v zásade analogická spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (H), nasledovaná adíciou vhodne substituovaného sulfidu.Compounds of formula (Y) may be prepared from compounds of formula (X) by methods well known in the art and methods described herein. For example, the reaction of the metal and halogen exchange with a compound of formula (X), which is essentially analogous to the process for preparing compounds of formula (H), followed by the addition of a suitably substituted sulfide.

Odborník ľahko pozná, že na rozdiel od prípravy fenylového aniónu, ktorý sa používa na vytvorenie zlúčenín všeobecného vzorca (H), u ktorých neexistujú kyslé protóny, analogické zlúčeniny všeobecného vzorca (X) majú jeden kyslý protón, a preto by sa mali deprotonizovať bázou pred pokusom vykonať reakciu výmeny kovu a halogénu. Vhodné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom molekulárne lítium, alkyllítium, lítiumamíny ako je lítiumdiizopropylamín, hydrid lítny a podobne. Fenyllítium je výhodná báza, tbutyllítium je výhodný zdroj kovu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, acetonitril, dietyléter, tetrahydrofurán a podobne. Tetrahydrofurán je výhodné rozpúšťadlo. Báza sa všeobecne používa v miernom až podstatnom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 1,5 až 3 násobný molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (X). Typicky výhodný jeOne skilled in the art will readily recognize that, unlike the preparation of the phenyl anion used to form compounds of formula (H) in which there are no acidic protons, analogous compounds of formula (X) have one acidic proton and should therefore be deprotonated with a base before by attempting to perform a metal-halogen exchange reaction. Suitable bases include, but are not limited to, molecular lithium, alkyl lithium, lithium amines such as lithium diisopropylamine, lithium hydride, and the like. Phenyllithium is the preferred base, butyllithium is the preferred metal source. Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, and the like. Tetrahydrofuran is a preferred solvent. The base is generally used in a slight to substantial molar excess. In general, for example, a molar excess of about 1.5 to 3 times relative to the compound of formula (X) is used. Typically, it is preferred

2,2 molárny nadbytok.2.2 molar excess.

568/B568 / B

Kov sa všeobecne používa v miernom až podstatnom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad približne 1,5 až 3 molárny nadbytok vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (X). Typicky výhodný je 2,5 molárny nadbytok. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne -78 °C počas približne 3 minút po pridaní bázy, počas približne 10 minút po pridaní zdroja kovu a počas približne 30 minút po pridaní sulfidu.The metal is generally used in a slight to substantial molar excess. In general, for example, about 1.5 to 3 molar excess relative to the compound of formula (X) is used. A 2.5 molar excess is typically preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature of about -78 ° C for about 3 minutes after the addition of the base, for about 10 minutes after the addition of the metal source, and for about 30 minutes after the addition of the sulfide.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (Y) pripraviť z ekvivalentu imidazopyridylového aniónu, pripraveného zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X) za podmienok podobných Ullmannovým kopulačným podmienkam, pozri Synthesis, 9 - 21 (1974) kvôli prehľadu Ullmannovej reakcie. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa môže rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle a pridať zdroj medi, nasledovaný vhodne substituovaným sulfidom. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom toluén, dimetylformamid, metylénchlorid, acetonitril, dietyléter, tetrahydrofurán, pyridin a podobne. Pyridin je výhodné rozpúšťadlo. Vhodné zdroje medi zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom molekulárnu meď, oxid meďný a podobne. Medený bronz alebo prášková med sú výhodné zdroje. Meď sa všeobecne používa v miernom až podstatnom molárnom nadbytku. Všeobecne sa používa napríklad 1,2 až 3 molárny nadbytok vzhľadom zlúčenine všeobecného vzorca (X). Typicky výhodný je 1,5 molárny nadbytok. Sulfid sa všeobecne používa v miernom molárnom deficite. Používa sa napríklad približne 50 až 95 molárnych % vzhľadom k zlúčenine všeobecného vzorca (X). Typicky výhodných je 78 molárnych %. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote približne 100 °C počas približne 80 hodín.Alternatively, compounds of formula (Y) may be prepared from an imidazopyridyl anion equivalent prepared from a compound of formula (X) under conditions similar to Ullmann coupling conditions, see Synthesis, 9-21 (1974) for a review of the Ullmann reaction. For example, a compound of formula (X) can be dissolved in a suitable solvent and a copper source is added, followed by a suitably substituted sulfide. Suitable solvents include, but are not limited to, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, and the like. Pyridine is a preferred solvent. Suitable copper sources include, but are not limited to, molecular copper, cuprous oxide, and the like. Copper bronze or powdered honey are preferred sources. Copper is generally used in a slight to substantial molar excess. In general, for example, a 1.2 to 3 molar excess is used relative to the compound of formula (X). Typically, a 1.5 molar excess is preferred. Sulfide is generally used in moderate molar deficits. For example, about 50 to 95 mole% of the compound of formula (X) is used. Typically, 78 mole% is preferred. The reaction is preferably carried out at a temperature of about 100 ° C for about 80 hours.

Ako ďalšia alternatíva sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (Y) pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (X) použitím paládiom katalyzovanej krížovej kopulačnej reakcie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (X) a vhodne substituovaným trimetyl-tio-cínom, t.j. R⁴S-Sn(alkyl)₃, pozri napríklad Synth. Commun., 22, 5, s. 683 (1992).As a further alternative, compounds of formula (Y) may be prepared from compounds of formula (X) using a palladium catalyzed cross-coupling reaction between a compound of formula (X) and an appropriately substituted trimethylthiocin, ie R ⁴ S-Sn (alkyl) ₃ , see, for example, Synth. Commun., 22, 5, p. 683 (1992).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Z) sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (Y) spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky aCompounds of formula (Z) may be prepared by oxidation of compounds of formula (Y) by methods well known in the art and

568/B spôsobmi tu opísanými. Kvôli všeobecnému prehľadu oxidácie sulfidov na sulfóny pozri Comprehensive Organic Synthesis, zv. 7, kap. 6.2, str. 762, Pergamon Press Inc., New York (1991).568 / B by the methods described herein. For a general review of the oxidation of sulfides to sulfones, see Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 7, chap. 6.2, p. 762, Pergamon Press Inc., New York (1991).

Odborníkovi je zrejmé, že môže byť výhodné, i keď nie nutné, odstrániť trifluóracetylovú ochrannú skupinu, ktorá sa nachádza vo vyššie uvedených schémach, a to v rôznych etapách syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Odstránenie tejto ochrannej skupiny sa môže vykonať spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky a tu spôsobmi opísanými. Napríklad sa môže trifluóracetylová skupina odstrániť rozpustením zlúčenín všeobecného vzorca (D), (E), (V), (W), (X), (Y) alebo (Z) vo vhodnom rozpúšťadle a potom pridaním bázy, čo vytvorí zodpovedajúce deprotektované produkty. Vhodné bázy zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom hydroxidy, uhličitany, amíny a podobne. Výhodná báza je diizopropyletylamín. Alternatívne sa môže ochranná skupina hydrolyzovat’ na silikagélovom nosiči, pozri tiež Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).The skilled artisan will appreciate that it may be advantageous, although not necessary, to remove the trifluoroacetyl protecting group found in the above schemes at various stages in the synthesis of the compounds of the present invention. Removal of this protecting group may be accomplished by methods well known in the art and described herein. For example, a trifluoroacetyl group can be removed by dissolving compounds of formula (D), (E), (V), (W), (X), (Y) or (Z) in a suitable solvent and then adding a base to form the corresponding deprotected products. . Suitable bases include, but are not limited to, hydroxides, carbonates, amines, and the like. A preferred base is diisopropylethylamine. Alternatively, the protecting group may be hydrolyzed on a silica gel support, see also Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981).

Všeobecne sú reakcie podľa schém I - VI v zásade skončené po uplynutí približne 15 minút až 72 hodín, ak sú vykonávané v teplotnom rozsahu od približne -78 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi. Odborníkovi je jasné, že rýchlosť reakcie všeobecne narastá s nárastom teploty. Často je výhodné, i keď nie nutné, vykonávať reakcie pomalším spôsobom, aby sa mohol lepšie riadiť počet a množstvo vytváraných vedľajších produktov. Voľba reakčného rozpúšťadla nie je kritická, pokiaľ používané rozpúšťadlo je inertné vzhľadom k prebiehajúcej reakcii a reakčné zložky sú dostatočne rozpustené na to, aby mohla prebehnúť požadovaná reakcia. Len čo je reakcia skončená, medziproduktová zlúčenina sa môže izolovať, ak sa to požaduje, spôsobmi známymi zo stavu techniky. Napríklad sa zlúčenina môže kryštalizovať a potom zhromaždiť filtráciou alebo reakčné rozpúšťadlo sa môže odstrániť extrakciou, odparením alebo usadzovaním. Medziprodukt sa môže ďalej čistiť, ak sa to požaduje, rekryštalizáciou alebo chromatografiou na pevných nosičoch ako sú silikagél alebo oxid hlinitý. Zlúčeniny všeobecného vzorca A - Z sú výhodne izolované pred použitím v následných reakciách.In general, the reactions of Schemes I-VI are substantially complete after about 15 minutes to 72 hours when performed in a temperature range of about -78 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. The skilled artisan will appreciate that the rate of reaction generally increases as the temperature rises. It is often advantageous, although not necessary, to carry out the reactions in a slower manner so that the number and amount of by-products produced can be better controlled. The choice of the reaction solvent is not critical as long as the solvent used is inert to the ongoing reaction and the reagents are sufficiently dissolved to allow the desired reaction to proceed. Once the reaction is complete, the intermediate compound can be isolated, if desired, by methods known in the art. For example, the compound may be crystallized and then collected by filtration, or the reaction solvent may be removed by extraction, evaporation, or settling. The intermediate can be further purified, if desired, by recrystallization or chromatography on solid supports such as silica gel or alumina. The compounds of formula A-Z are preferably isolated prior to use in subsequent reactions.

568/B568 / B

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Nasledujúce Prípravy a Príklady ďalej ilustrujú špecifické vyhotovenia predloženého vynálezu. Je však zrejmé, že tieto príklady sú uvedené iba ako ilustrácie vynálezu a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom a nemôžu sa ako obmedzenie chápať.The following Preparations and Examples further illustrate specific embodiments of the present invention. It is to be understood, however, that these examples are given merely to illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the present invention in any way and should not be construed as limiting.

Zlúčeniny používané ako východiskové materiály pri syntéze zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú známe zo stavu techniky a ak nie sú komerčne dostupné, môžu sa ľahko pripraviť štandardnými spôsobmi používanými podľa stavu techniky.The compounds used as starting materials in the synthesis of the compounds of the present invention are known in the art and, if not commercially available, can be readily prepared by standard methods used in the art.

Odborník chápe, že pri vykonávaní spôsobov opísaných vyššie môže byť žiaduce vložiť chemické ochranné skupiny do molekúl reakčných zložiek, aby sa zabránilo priebehu sekundárnych reakcií. Napríklad ľubovoľná amínová, alkoholová, alkylamínová alebo karboxy skupina, ktorá sa v reakčnej zložke môže nachádzať, sa môže chrániť použitím štandardných ochranných skupín, ktoré neovplyvňujú nepriaznivým spôsobom schopnosť zvyšku molekuly reagovať požadovaným spôsobom. Rôzne ochranné skupiny potom môžu byť odstránené súčasne alebo postupne použitím spôsobov známych zo stavu techniky.It will be appreciated by those skilled in the art that, when carrying out the methods described above, it may be desirable to incorporate chemical protecting groups into reactant molecules to prevent secondary reactions from occurring. For example, any amine, alcohol, alkylamine, or carboxy group that may be present in the reactant may be protected using standard protecting groups that do not adversely affect the ability of the rest of the molecule to react in the desired manner. The various protecting groups may then be removed simultaneously or sequentially using methods known in the art.

Formy cis a trans zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu separovať použitím stĺpcovej chromatografie, napríklad HPLC s obrátenými fázami. Zlúčeniny sa môžu vymývať z kolóny použitím vhodných pomerov acetonitrilu a vody alebo metanolu a vody.The cis and trans forms of the compounds of the present invention can be separated using column chromatography, for example reverse phase HPLC. Compounds can be eluted from the column using appropriate proportions of acetonitrile and water or methanol and water.

V nasledujúcich Prípravách a Príkladoch sú výrazy teplota topenia, nukleárne magnetické rezonančné spektrum, elektrónové impaktné hmotové spektrum, hmotové spektrum desorpcie poľa (FD), hmotové spektrum s rýchlym bombardovaním atómov (FAB), hmotové spektrum s vysokým rozlíšením (HR), infračervené spektrum, ultrafialové spektrum, elementárna analýza, vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, chromatografia na tenkej vrstve, dusík, voda, etylacetát, etyléter, dichlórmetán, dimetylformamid, chloroform,In the following Preparations and Examples the terms melting point, nuclear magnetic resonance spectrum, electron impact mass spectrum, field desorption mass spectrum (FD), fast atom bombardment mass spectrum (FAB), high resolution mass spectrum (HR), infrared spectrum, ultraviolet spectrum, elemental analysis, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, nitrogen, water, ethyl acetate, ethyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, chloroform,

568/B metanol, etanol, acetonitril, tetrahydrofurán, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, hydroxid amónny, siričitan sodný, hydrogensiričitan sodný, dusitan sodný, síran sodný, nasýtený chlorid sodný, bromid sodný, chlorid amónny, síran sodný, octan sodný a teplota okolia sa označujú „teplota topenia.....NMR,,, „EIMS,,, „MS (FD),„ „MS (FAB),,, „MS (HR),„ „IR.....UV„, „Analýza,,, „HPLC,, a „TLC,,, „N₂.....H₂O.....EtOAc,,, „E₂O„, „CH₂CI₂„, „DMF,,, „CHCI₃,„ „MeOH,,, „EtOH,,, „CH₃CN„, „THF,,, „NaOH.....KOH.....NaHCO₃,„ „H₂SO₄„, „HBr„, „HCI,„ „NH₄OH„, „Na₂SO₃„, „NaHSO₃„, „NaNO₂„, „Na₂SO₄„, „soľanka.....NaBr,„ „NH₄CI,„ „MgSO₄„, „NaOAc,, a „RT„. Hodnoty udávané ako568 / B methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, ammonium hydroxide, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium nitrite, sodium sulfate, saturated sodium chloride, sodium bromide , ammonium chloride, sodium sulfate, sodium acetate and ambient temperature are referred to as "melting point ... NMR", "EIMS", "MS (FD),""MS(FAB)","MS (HR) ), "IR ..... UV", "Analysis", "HPLC" and "TLC", "N ₂ ..... H ₂ O ..... EtOAc", "E ₂ O "," CH ₂ Cl ₂ "," DMF "," CHCl ₃ , "" MeOH "," EtOH "," CH ₃ CN "," THF "," NaOH ..... KOH ..... NaHCO ₃ , "H ₂ SO ₄ ", "HBr", "HCl," NH ₄ OH "," Na ₂ SO ₃ "," NaHSO ₃ "," NaNO ₂ "," Na ₂ SO ₄ "," brine ..... NaBr, "" NH ₄ Cl, "" MgSO ₄ "," NaOAc "and" RT ". Values given as

MS (FD) zodpovedajú hmotnostným číslam, ak nie je uvedené inak. Okrem toho sú absorpčné maximá uvádzané pre IR spektrum iba tie, ktoré sú v danom prípade zaujímavé a nie všetky pozorované maximá.MS (FD) refer to mass numbers unless otherwise indicated. In addition, the absorption maxima reported for the IR spectrum are only those of interest in the present case and not all observed maxima.

NMR spektrá sa získali na prístroji Bruker Corp. 270 MHz alebo na prístroji General Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené ako hodnoty delta (delta) (ppm - pokles v častiach na milión proti tetrametylsilánu). MS (FD) spektrum sa meralo na spektrometri Varian - MAT 731 použitím uhlíkových emitorov. EIMS spektrum sa získalo na prístroji CEC 21-110 spoločnosti Consolidated Electrodynamics Corporation. IR spektrum sa získalo na zariadení Perkin - Elmer 281. UV spektrum sa získalo na prístroji Čary 118. TLC sa vykonávala na E. Merck silikagélových doskách. Teploty topenia sú nekorigované.NMR spectra were obtained on a Bruker Corp. instrument. 270 MHz or on General Electric QE-300 300 MHz. Chemical shifts are expressed as delta (ppm) values in parts per million over tetramethylsilane. The MS (FD) spectrum was measured on a Varian-MAT 731 spectrometer using carbon emitters. The EIMS spectrum was obtained on a CEC 21-110 instrument from Consolidated Electrodynamics Corporation. The IR spectrum was obtained on a Perkin-Elmer 281. The UV spectrum was obtained on a Line 118 apparatus. TLC was performed on E. Merck silica gel plates. Melting points are uncorrected.

V súvislosti s NMR spektrom sa používajú nasledujúce skratky: „s„ predstavuje singlet, „d„ predstavuje dublet, „dd„ predstavuje dublet dubletov, „t„ predstavuje triplet, „q„ predstavuje kvartet, „m„ predstavuje multiplet, „dm„ predstavuje dublet multipletov a „br. s.,„ „br. d.,„ „br. t.„ a „br. m.„ sú široký singlet, dublet, triplet a multiplet. „J„ označuje kopulačnú konštantu v Hertzoch (Hz). Pokiaľ nie je uvedené inak, NMR dáta sa vzťahujú k voľnej báze danej zlúčeniny.In the NMR spectrum, the following abbreviations are used: "s" represents singlet, "d" represents doublet, "dd" represents doublet of doublets, "t" represents triplet, "q" represents quartet, "m" represents multiplet, "dm" represents a doublet of multiplets and "br. s., '' Br. d., '' Br. t. "and" br. m. "are a wide singlet, doublet, triplet and multiplet. "J" refers to the coupling constant in Hertz (Hz). Unless otherwise indicated, NMR data refers to the free base of the compound.

Pokiaľ sú uvedené v Prípravách výrazy „MS„, „Analýza,,, „IR„, „UV„ a „NMR„, označujú, že zodpovedajúce hmotnostné spektrum, elementárnaAs used in the Preparations, the terms "MS", "Analysis", "IR", "UV" and "NMR" indicate that the corresponding mass spectrum, elemental

568/B analýza, infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a nukleárne magnetické rezonančné spektrum boli v súlade so štruktúrou požadovaného produktu.568 / B analysis, infrared, ultraviolet and nuclear magnetic resonance spectra were consistent with the desired product structure.

Príprava 1Preparation 1

2-chlór-5-benzoylpyridín2-chloro-5benzoylpyridine

Chlorid hlinitý (100 g, 0,730 mol) sa suspendoval v 200 ml benzénu pod atmosférou N₂. Roztok 6-chlórnikotinoylchloridu (53 g, 0,30 mol) v 100 ml benzénu sa pridal do rýchlo miešanej suspenzie a potom zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes bola chladená na teplotu okolia, pridal sa 1 I EtOAc a pH sa upravilo na hodnotu 8,5 pomocou 5N NaOH. Hlinité soli precipitovali a odfiltrovali sa. Filtrát sa premýval H₂O, sušil nad Na₂SO₄ a koncentroval za zníženého tlaku. Výsledná hnedá pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi 3 : 2 Et₂O : hexány, čo poskytlo 54,6 g (83 %) produktu vo forme hnedých kryštálov. EA, MS (FD).Aluminum chloride (100 g, 0.730 mol) was suspended in 200 mL benzene under N ₂ atmosphere. A solution of 6-chloronicotinoyl chloride (53 g, 0.30 mol) in 100 mL of benzene was added to the rapidly stirred suspension and then heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, 1 L EtOAc was added and the pH was adjusted to 8.5 with 5N NaOH. The aluminum salts precipitated and were filtered off. The filtrate was washed with H ₂ O, dried over Na ₂ SO _4, and concentrated under reduced pressure. The resulting brown solid was recrystallized from 3: 2 Et ₂ O: hexanes to give 54.6 g (83%) of the product as brown crystals. EA, MS (FD).

Príprava 2Preparation 2

2-chlór-5-(4-fluórbenzoyl)pyrÍdín2-chloro-5- (4-fluorobenzoyl) -pyridine

Fluórbenzén (150 ml, 1,60 mmol) a 6-chlórnikotinoylchlorid (17,7 g, 100 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 1, čo poskytlo 15,2 g (66,1 %). EA, MS (FD), NMR.Fluorobenzene (150 mL, 1.60 mmol) and 6-chloronicotinoyl chloride (17.7 g, 100 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 1 to give 15.2 g (66.1%) . EA, MS (FD), NMR.

Príprava 3Preparation

2-amino-5-benzoylpyridín2-amino-5benzoylpyridine

2-chlór-5-benzoylpyridín (100 g, 0,460 mol) sa rozpustil v 500 ml 3A EtOH a 400 ml bezvodého amoniaku, vložil do bomby, potom zahrieval na teplotu 145 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku a zvyšná hnedá pevná látka sa rekryštalizovala z EtOH/H₂O, čo poskytlo2-Chloro-5-benzoylpyridine (100 g, 0.460 mol) was dissolved in 500 mL of 3A EtOH and 400 mL of anhydrous ammonia, placed in a bomb, then heated to 145 ° C for 16 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the residual brown solid was recrystallized from EtOH / H ₂ O to give

77,4 g (85 %) produktu vo forme hnedej pevnej látky. EA, MS (FD).77.4 g (85%) of the product as a brown solid. EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 4Preparation 4

2-amino-5-(4-fluórbenzoyl)pyridín2-amino-5- (4-fluorobenzoyl) pyridine

2-chlór-5-(4-fíuórbenzoyl)pyridín (59,1 g, 251 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 3, čo poskytlo 35,4 g (65,3 %). EA, MS (FD).2-Chloro-5- (4-fluorobenzoyl) pyridine (59.1 g, 251 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 3 to give 35.4 g (65.3%). EA, MS (FD).

Príprava 5Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-5-benzoylpyridín1,2-dihydro-2toluenesulfonimido-5benzoylpyridine

N TosN Tos

2-amino-5-benzoylpyridín (77,44 g, 0,390 mol) a p-toluénsulfonylchlorid (82,03 g, 0,43 mol) sa skombinovali v 300 ml pyridínu a zahrievali na 90 °C pod atmosférou N₂ počas 16 hodín. Pyridín sa odstránil za zníženého tlaku a pevné látky sa miešali v 1,5 I H₂O počas 1 hodiny. Pevné látky sa odfiltrovali a rekryštalizovali z EtOAc, čo poskytlo 118,7 g (86 %) produktu vo forme šedobielych kryštálov. EA, MS (FD).2-Amino-5-benzoylpyridine (77.44 g, 0.390 mol) and p-toluenesulfonyl chloride (82.03 g, 0.43 mol) were combined in 300 mL pyridine and heated to 90 ° C under N ₂ for 16 hours . The pyridine was removed under reduced pressure and the solids were stirred in 1.5 H ₂ O for 1 hour. The solids were filtered off and recrystallized from EtOAc to give 118.7 g (86%) of the product as off-white crystals. EA, MS (FD).

Príprava 6Preparation 6

1,2-dihydro-2-toluénsulfónimído-5-(4-fluórbenzoyl)pyridín1,2-dihydro-2toluenesulfonimido-5- (4-fluorobenzoyl) pyridine

2-amino-5-(4-fluórbenzoyl)pyridín (35,0 g, 162 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 5, čo poskytlo 47,7 g (79,6 %). MS (FD), NMR.2-Amino-5- (4-fluorobenzoyl) pyridine (35.0 g, 162 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 5 to afford 47.7 g (79.6%). MS (FD), NMR.

563/B563 / B

Príprava 7 a-bróm-(4-fluórfenyl)octová kyselinaPreparation 7 α-Bromo- (4-fluorophenyl) acetic acid

4-fluórfenyloctová kyselina (20 g, 0,13 mol), benzoylperoxid (130 mg, 0,540 mmol) a N-brómsukcínimid (23,1 g, 0,130 mol) sa skombinovali v 500 ml tetrachlórmetánu pod atmosférou N₂ a zahrievali na teplotu spätného toku pod UV ožarovaním (GE sunlamp) počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a sukcínimid sa odfiltroval. Tetrachlórmetán sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšný olej sa rekryštalizoval z hexánov, čo poskytlo 26,2 g (87 g) produktu vo forme svetložltej pevnej látky. EA, MS (FD).4-Fluorophenylacetic acid (20 g, 0.13 mol), benzoyl peroxide (130 mg, 0.540 mmol) and N-bromosuccinimide (23.1 g, 0.130 mol) were combined in 500 mL of carbon tetrachloride under N ₂ and heated to reflux temperature. flow under UV irradiation (GE sunlamp) for 5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the succinimide was filtered off. The carbon tetrachloride was removed under reduced pressure and the residual oil was recrystallized from hexanes to give 26.2 g (87 g) of the product as a pale yellow solid. EA, MS (FD).

Príprava 8 a-bróm-(4-metoxyfenyl)octová kyselinaPreparation 8 α-Bromo- (4-methoxyphenyl) acetic acid

4-metoxyfenyloctová kyselina (25,0 g, 150 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 36,6 g (100 %). MS (FD), NMR.4-Methoxyphenylacetic acid (25.0 g, 150 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 36.6 g (100%). MS (FD), NMR.

Príprava 9 a-bróm-(naft-2-yl)octová kyselina (naft-2-yl)octová kyselina (37,2 g, 200 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 34,5 g (65 %). MS (FD), NMR.Preparation 9 α-Bromo- (naphth-2-yl) acetic acid (Naphth-2-yl) acetic acid (37.2 g, 200 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to afford 34.5 g (65%). MS (FD), NMR.

568/B568 / B

Príprava 10 α-bróm-naftyloctová kyselinaPreparation 10 α-Bromo-naphthylacetic acid

Naftyloctová kyselina (37,2 g, 200 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 32,4 g (60,8 %). MS (FD), NMR.Naphthylacetic acid (37.2 g, 200 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 32.4 g (60.8%). MS (FD), NMR.

Príprava 11 a-bróm-(2-fluórfenyl)octová kyselina (2-fluórfenyl)octová kyselina (19,9 g, 129 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 24,0 g (79,9 %).Preparation 11 α-bromo- (2-fluorophenyl) acetic acid (2-fluorophenyl) acetic acid (19.9 g, 129 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 24.0 g. (79.9%).

Príprava 12 a-bróm-(3-fluórfenyl)octová kyselina (3-fluórfenyl)octová kyselina (20,0 g, 130 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 24,3 g (80,0 %).Preparation 12 α-Bromo- (3-fluorophenyl) acetic acid (3-fluorophenyl) acetic acid (20.0 g, 130 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 24.3 g. (80.0%).

Príprava 13 a-bróm-(2,4-difluórfenyl)octová kyselinaPreparation 13 α-Bromo- (2,4-difluorophenyl) acetic acid

2,4-difluórfenyloctová kyselina (21,3 g, 124 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 24,8 g (79,5 %). NMR.2,4-difluorophenylacetic acid (21.3 g, 124 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 24.8 g (79.5%). NMR.

568/B568 / B

Príprava 14 a-bróm-(3,5-difluórfenyl)octová kyselina (3,5-difluórfenyl)octová kyselina (20,4 g, 118 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Prípravy 7, čo poskytlo 21,0 g (70,9 %). NMR.Preparation 14 α-Bromo- (3,5-difluorophenyl) acetic acid (3,5-difluorophenyl) acetic acid (20.4 g, 118 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to afford 21.0 g (70.9%). NMR.

Príprava 15 a-bróm-(2,5-difluórfenyl)octová kyselina (2,5-difluórfenyl)octová kyselina (20,5 g, 119 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 27,3 g (91,0%). NMR.Preparation 15 α-Bromo- (2,5-difluorophenyl) acetic acid (2,5-difluorophenyl) acetic acid (20.5 g, 119 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to afford 27.3 g (91.0%). NMR.

Príprava 16 a-bróm-(3-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (3-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (20 g, 90 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 27,7 g (100%). NMR.Preparation 16 α-Bromo- (3-trifluoromethylphenyl) acetic acid (3-Trifluoromethylphenyl) acetic acid (20 g, 90 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 27.7 g (100 g). %). NMR.

Príprava 17 a-bróm-(4-brómfenyl)octová kyselina (4-brómfenyl)octová kyselina (25,8 g, 120 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 30,2 g (85,7 %). NMR.Preparation 17 α-bromo- (4-bromophenyl) acetic acid (4-bromophenyl) acetic acid (25.8 g, 120 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 30.2 g. (85.7%). NMR.

568/B568 / B

Príprava 18 a-bróm-(2,3,4-trifluórfenyl)octová kyselina (2,3,4-trifluórfenyl)octová kyselina (9,55 g, 50,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 13,5 g (100%). NMR.Preparation 18 α-Bromo- (2,3,4-trifluorophenyl) acetic acid (2,3,4-trifluorophenyl) acetic acid (9.55 g, 50.3 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Preparation 7 to give 13.5 g (100%). NMR.

Príprava 19 a-bróm-(3,4-difluórfenyl)octová kyselina (3,4-difluórfenyl)octová kyselina (15,2 g, 88,2 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 22,2 g (100%). NMR.Preparation 19 α-Bromo- (3,4-difluorophenyl) acetic acid (3,4-difluorophenyl) acetic acid (15.2 g, 88.2 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7, to give 22.2 g (100%). NMR.

Príprava 20 a-bróm-(3,4-dichlórfenyl)octová kyselina (3,4-dichlórfenyl)octová kyselina (25,0 g, 122 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 34,6 g (100 %). NMR.Preparation 20 α-Bromo- (3,4-dichlorophenyl) -acetic acid (3,4-dichlorophenyl) -acetic acid (25.0 g, 122 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to afford 34.6 g (100%). NMR.

Príprava 21 a-bróm-(2,4,5-trifluórfenyl)octová kyselina (2,4,5-trifluórfenyl)octová kyselina (9,56 g, 50,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 13,6 g (100 %). NMR.Preparation 21 α-Bromo- (2,4,5-trifluorophenyl) acetic acid (2,4,5-trifluorophenyl) acetic acid (9.56 g, 50.3 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Preparation 7 to give 13.6 g (100%). NMR.

Príprava 22 a-bróm-(2-chlórfenyl)octová kyselinaPreparation 22 α-Bromo- (2-chlorophenyl) acetic acid

568/B (2-chlórfenyl)octová kyselina (25,3 g, 148 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 22,8 g (62,0 %). MS (FD), NMR.568 / B (2-Chloro-phenyl) -acetic acid (25.3 g, 148 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 22.8 g (62.0%). MS (FD), NMR.

Príprava 23 a-bróm-(3-chlórfenyl)octová kyselina (3-chlórfenyl)octová kyselina (20,9 g, 123 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 30,5 g (104 %). NMR.Preparation 23 α-Bromo- (3-chlorophenyl) acetic acid (3-chlorophenyl) acetic acid (20.9 g, 123 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 30.5 g. (104%). NMR.

Príprava 24 a-bróm-(4-chlórfenyl)octová kyselina (4-chlórfenyl)octová kyselina (25,0 g, 147 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 21,7 g (60,0%). NMR.Preparation 24 α-bromo- (4-chlorophenyl) acetic acid (4-chlorophenyl) acetic acid (25.0 g, 147 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 21.7 g. (60.0%). NMR.

Príprava 25 a-bróm-(4-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (4-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (9,91 g, 45,1 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 13,5 g (100 %). NMR.Preparation 25 α-Bromo- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (4-Trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (9.91 g, 45.1 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 7 to give 13, 5 g (100%). NMR.

Príprava 26 a-bróm-(3-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (3-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (9,75 g, 44,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa PrípravyPreparation 26 α-Bromo- (3-trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (3-Trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (9.75 g, 44.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation

7, čo poskytlo 13,3 g (100 %). NMR.7 to give 13.3 g (100%). NMR.

5S8/B5S8 / B

Príprava 27 a-bróm-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (9,56 g, 43,1 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 13,0 g (100 %). NMR.Preparation 27 α-Bromo- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetic acid (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetic acid (9.56 g, 43.1 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to the method of Preparation 7 to give 13.0 g (100%). NMR.

Príprava 28 a-bróm-(2-metoxyfenyl)octová kyselina (2-metoxyfenyl)octová kyselina (25,0 g, 150 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 26,5 g (72 %). MS (FD), NMR.Preparation 28 α-Bromo- (2-methoxyphenyl) acetic acid (2-methoxyphenyl) acetic acid (25.0 g, 150 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 7 to give 26.5 g. (72%). MS (FD), NMR.

Príprava 29 a-bróm-(4-nitrofenyl)octová kyselina (4-nitrofenyl)octová kyselina (25,5 g, 141 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 7, čo poskytlo 36,6 g (100%). NMR.Preparation 29 α-Bromo- (4-nitrophenyl) acetic acid (4-nitrophenyl) acetic acid (25.5 g, 141 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 7 to give 36.6 g. (100%). NMR.

Príprava 30 a-bróm-(3-tienyl)octová kyselina (tiofén-3-yl)mandľová kyselina (8,60 g, 54,4 mmol) sa rozpustila v 100 ml 30 % HBr v kyseline octovej. Roztok sa miešal počas 18 hodín pri teplote okolia. Číry čierny roztok sa vlial do 2,5 I ľadovej vody a okamžite extrahoval Et₂O (4 x 400 ml). Éter sa sušil nad Na₂SO₄ a spracoval kvôli ofarbeniu uhlím. Et₂O sa odparil a rezíduum sa azeotropovalo pomocou toluénu kvôli odstráneniu zvyšnej kyseliny octovej. Surový pevný produkt sa rekryštalizovalPreparation 30 α-Bromo- (3-thienyl) acetic acid (thiophen-3-yl) mandelic acid (8.60 g, 54.4 mmol) was dissolved in 100 mL of 30% HBr in acetic acid. The solution was stirred for 18 hours at ambient temperature. The clear black solution was poured into 2.5 L of ice water and immediately extracted with Et ₂ O (4 x 400 mL). The ether was dried over Na ₂ SO ₄ and treated for charcoal dyeing. Et ₂ O was evaporated and the residue azeotroped with toluene to remove residual acetic acid. The crude solid product was recrystallized

568/B z hexánov, čo poskytlo 9,07 g (75 %). EA, MS (FD).568 / B from hexanes to give 9.07 g (75%). EA, MS (FD).

Príprava 31 α-bróm-benzyloctová kyselinaPreparation 31 α-Bromo-benzylacetic acid

Do roztoku 1-fenylalanínu (55,0 g, 330 mmol) a NaBr (130 g, 1,09 mol) rozpustených v 550 ml 3N H₂SO₄ ochladenej na teplotu 0 °C sa pomaly pridal NaNO₂ (32,0 g, 469 mmol) udržiavajúc teplotu reakčnej zmesi medzi 0 a 5 °C. Miešanie pokračovalo pri teplote asi 0 °C počas 1 hodiny a potom počas 1,5 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa extrahovala Et₂O (4 x 300 ml). Et₂O sa premývalo nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 500 ml), sušil nad MgSO₄ a potom odstránil za zníženého tlaku. Rezíduum sa rekryštalizovalo z 50 ml cyklohexánu kvôli získaniu fenylalanínového východiskového materiálu vo forme kryštálov. Pevné látky sa filtrovali a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku, čo poskytlo 64 g surového produktu, ktorý sa mohol používať bez ďalšieho čistenia (84,7 %).To a solution of 1-phenylalanine (55.0 g, 330 mmol) and NaBr (130 g, 1.09 mol) dissolved in 550 mL of 3N H ₂ SO ₄ cooled to 0 ° C was slowly added NaNO ₂ (32.0 g). , 469 mmol) maintaining the reaction mixture temperature between 0 and 5 ° C. Stirring was continued at about 0 ° C for 1 hour and then for 1.5 hours at ambient temperature. The mixture was extracted with Et ₂ O (4 x 300 mL). The Et ₂ O was washed with saturated sodium chloride solution (2 x 500 mL), dried over MgSO ₄ and then removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from 50 ml of cyclohexane to give the phenylalanine starting material as crystals. The solids were filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 64 g of crude product which could be used without further purification (84.7%).

Príprava 32 a-bróm-(4-fluórfenyl)acetamidPreparation 32 α-Bromo- (4-fluorophenyl) acetamide

a-bróm-(4-fluórfenyl)octová kyselina (26,1 g, 112 mmol) v 175 ml bezvodého CH₂CI₂ a 3 kvapky DMF sa ochladili v ľadovom kúpeli pod atmosférou N₂. Oxalylchlorid (25,0 g, 224 mmol) v 25 ml bezvodého CH₂CI₂ sa pridal po kvapkách v priebehu 25 minút. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčnáα-bromo- (4-fluorophenyl) acetic acid (26.1 g, 112 mmol) in 175 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ and 3 drops of DMF was cooled in an ice bath under N ₂ . Oxalyl chloride (25.0 g, 224 mmol) in 25 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ was added dropwise over 25 minutes. The ice bath was removed and reaction

568/B zmes sa miešala počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, potom azeotropovalo toluénom (3 x 25 ml). Zvyšný olej sa rozpustil v 300 ml toluénu a 300 ml hexánov a miešal intenzívne mechanickým miešadlom.The 568 / B mixture was stirred for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure, then azeotroped with toluene (3 x 25 mL). The residual oil was dissolved in 300 ml of toluene and 300 ml of hexanes and stirred vigorously with a mechanical stirrer.

Plynný čpavok sa potom prebublával trubicou v hornej časti tohto roztoku počas 1 hodiny. Výsledná pevná látka sa filtrovala a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Pevná látka sa rozpustila v EtOAc/H₂O a premývala 1N HCI, nasýteným NaHCO₃, nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sušila nad Na₂SO₄. Na₂SO₄ sa filtroval a EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rekryštalizovala z EtOAc/hexány, čo poskytlo 19,6 g (75 %) požadovaného produktu. MS (FD), NMR.Ammonia gas was then bubbled through the tube at the top of the solution for 1 hour. The resulting solid was filtered and the solvents were removed under reduced pressure. The solid was dissolved in EtOAc / H ₂ O and washed with 1N HCl, saturated NaHCO ₃ , saturated brine, then dried over Na ₂ SO ₄ . The ₂ SO ₄ was filtered and the EtOAc was removed under reduced pressure. The residual solid was recrystallized from EtOAc / hexanes to give 19.6 g (75%) of the desired product. MS (FD), NMR.

Príprava 33 a-bróm-(4-metoxyfenyl)acetamid a-bróm-(4-metoxyfenyl)octová kyselina (36,6 g, 150 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 13,5 g (37 %). MS (FD), NMR.Preparation 33 α-Bromo- (4-methoxyphenyl) acetamide α-Bromo (4-methoxyphenyl) acetic acid (36.6 g, 150 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32 to give 13 .5 g (37%). MS (FD), NMR.

Príprava 34 a-bróm-(naft-2-yl)fenylacetamid a-bróm-(naft-2-yl)octová kyselina (34,5 g, 130 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 11,5 g (33,5 %). EA, MS (FD).Preparation 34 α-Bromo- (naphth-2-yl) phenylacetamide α-Bromo- (naphth-2-yl) acetic acid (34.5 g, 130 mmol) was converted to the title product by a method substantially analogous to Preparation 32 to give 11.5 g (33.5%). EA, MS (FD).

Príprava 35 a-bróm-naftylacetamid α-bróm-naftyloctová kyselina (32,4 g, 122 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32,Preparation 35 α-Bromo-naphthylacetamide α-Bromo-naphthylacetic acid (32.4 g, 122 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32,

568/B čo poskytlo 14,6 g (46 %). MS (FD), NMR.568 / B to give 14.6 g (46%). MS (FD), NMR.

Príprava 36 a-bróm-(2-fluórfenyl)acetamid a-bróm-(2-fluórfenyl)octová kyselina (24,0 g, 103 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 14,0 g (60 %). MS (FD), NMR.Preparation 36 α-Bromo- (2-fluorophenyl) acetamide α-Bromo- (2-fluorophenyl) acetic acid (24.0 g, 103 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 14 0 g (60%). MS (FD), NMR.

Príprava 37 a-bróm-(3-fluórfenyl)acetamid a-bróm-(3-fluórfenyl)octová kyselina (24,3 g, 104 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 16,3 g (67,0 %). MS (FD), NMR.Preparation 37 α-Bromo- (3-fluorophenyl) acetamide α-Bromo- (3-fluorophenyl) acetic acid (24.3 g, 104 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 16. 3 g (67.0%). MS (FD), NMR.

Príprava 38 a-bróm-(2,4-difluórfenyl)acetamid a-bróm-(2,4-difiuórfenyl)octová kyselina (23,3 g, 93,0 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 7,88 g (34,3 %). NMR.Preparation 38 α-Bromo- (2,4-difluorophenyl) acetamide α-Bromo- (2,4-difluorophenyl) acetic acid (23.3 g, 93.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Preparations 32 to give 7.88 g (34.3%). NMR.

Príprava 39 a-bróm-(3,5-difluórfenyl)acetamid a-bróm-(3,5-difluórfenyl)octová kyselina (21,0 g, 83,8 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 14,4 g (68,7 %). NMR.Preparation 39 α-Bromo- (3,5-difluorophenyl) acetamide α-Bromo- (3,5-difluorophenyl) acetic acid (21.0 g, 83.8 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Preparations 32 to give 14.4 g (68.7%). NMR.

568/B568 / B

Príprava 40 a-bróm-(2,5-difluórfenyl)acetamid a-bróm-(2,5-difluórfenyl)octová kyselina (27,3 g, 109 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Prípravy 32, čo poskytlo 18,5 g (68,0 %). MS (FD), NMR.Preparation 40 α-Bromo- (2,5-difluorophenyl) acetamide α-Bromo- (2,5-difluorophenyl) acetic acid (27.3 g, 109 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32. to give 18.5 g (68.0%). MS (FD), NMR.

Príprava 41 a-bróm-(3-trifluórmetylfenyl)acetamid cc-bróm-(3-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (27,7 g, 98,0 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 14,2 g (51,4 %). MS (FD), NMR.Preparation 41? -Bromo- (3-trifluoromethylphenyl) acetamide? -Bromo- (3-trifluoromethylphenyl) acetic acid (27.7 g, 98.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32, giving yielded 14.2 g (51.4%). MS (FD), NMR.

Príprava 42 a-bróm-(4-brómfenyl)acetamid a-bróm-(4-brómfenyl)octová kyselina (30,2 g, 103 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 23,5 g (78,1 %). MS (FD), NMR.Preparation 42 α-Bromo- (4-bromophenyl) acetamide α-Bromo- (4-bromophenyl) acetic acid (30.2 g, 103 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32 to give 23. .5 g (78.1%). MS (FD), NMR.

Príprava 43 a-bróm-(2,3,4-trifluórfenyl)acetamid a-bróm-(2,3,4-trifluórfenyl)octová kyselina (13,5 g, 50,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 10,2 g (75,7 %). MS (FD), NMR.Preparation 43 α-Bromo- (2,3,4-trifluorophenyl) acetamide α-Bromo- (2,3,4-trifluorophenyl) acetic acid (13.5 g, 50.3 mmol) was converted to the title product by the method of in a manner analogous to Preparation 32, yielding 10.2 g (75.7%). MS (FD), NMR.

568/B568 / B

Príprava 44 a-bróm-(3,4-difluórfenyl)acetamid a-bróm-(3,4-difluórfenyl)octová kyselina (22,2 g, 88,0 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 7,88 g (35,7 %). MS (FD), NMR.Preparation 44 α-Bromo- (3,4-difluorophenyl) acetamide α-Bromo- (3,4-difluorophenyl) acetic acid (22.2 g, 88.0 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Preparations 32 to give 7.88 g (35.7%). MS (FD), NMR.

Príprava 45 a-bróm-(3,4-dichlórfenyl)acetamid a-bróm-(3,4-dichlórfenyl)octová kyselina (34,6 g, 122 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 11,8 g (34,2 %). MS (FD), NMR.Preparation 45 α-Bromo- (3,4-dichlorophenyl) -acetamide α-Bromo- (3,4-dichlorophenyl) -acetic acid (34.6 g, 122 mmol) was converted to the title product by a method substantially analogous to Preparation 32 to give 11.8 g (34.2%). MS (FD), NMR.

Príprava 46 a-bróm-(2,4,5-trifluórfenyl)acetamid a-bróm-(2,4,5-trifluórfenyl)octová kyselina (13,6 g, 50,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 7,34 g (54,4 %). NMR.Preparation 46 α-Bromo- (2,4,5-trifluorophenyl) acetamide α-Bromo- (2,4,5-trifluorophenyl) acetic acid (13.6 g, 50.3 mmol) was converted to the title product as described in in a manner analogous to Preparation 32, yielding 7.34 g (54.4%). NMR.

Príprava 47 a-bróm-(2-chlórfenyl)acetamid a-bróm-(2-chlórfenyl)octová kyselina (22,8 g, 91,7 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 17,5 g (77 %). MS (FD), NMR.Preparation 47 α-Bromo- (2-chlorophenyl) acetamide α-Bromo- (2-chlorophenyl) acetic acid (22.8 g, 91.7 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32, giving yielded 17.5 g (77%). MS (FD), NMR.

568/B568 / B

Príprava 48 a-bróm-(3-chlórfenyl)acetamid a-bróm-(2-chlórfenyl)octová kyselina (30,5 g, 123 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 17,8 g (59 %). MS (FD), NMR.Preparation 48 α-Bromo- (3-chlorophenyl) acetamide α-Bromo (2-chlorophenyl) acetic acid (30.5 g, 123 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 17 .8 g (59%). MS (FD), NMR.

Príprava 49 a-bróm-(4-chlórfenyl)acetamid a-bróm-(4-chlórfenyl)octová kyselina (21,7 g, 86,9 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 15,7 g (73 %). MS (FD), NMR.Preparation 49 α-Bromo (4-chlorophenyl) acetamide α-Bromo (4-chlorophenyl) acetic acid (21.7 g, 86.9 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32, giving yielded 15.7 g (73%). MS (FD), NMR.

Príprava 50 a-bróm-(4-trifluórmetoxyfenyl)acetamid a-bróm-(4-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (13,5 g, 45,1 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 11,1 g (83 %). MS (FD), NMR.Preparation 50 α-Bromo- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetamide α-Bromo- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (13.5 g, 45.1 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 32, giving yielded 11.1 g (83%). MS (FD), NMR.

Príprava 51 a-bróm-(3-trifluórmetoxyfenyl)acetamid a-bróm-(3-trifluórmetoxyfenyl)octová kyselina (13,3 g, 44,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 9,43 g (71 %). MS (FD), NMR.Preparation 51 α-Bromo- (3-trifluoromethoxyphenyl) acetamide α-Bromo- (3-trifluoromethoxyphenyl) acetic acid (13.3 g, 44.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32, giving yielded 9.43 g (71%). MS (FD), NMR.

568/B568 / B

Príprava 52 a-bróm-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)acetamid a-bróm-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (13,0 g, 43,1 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 11,1 g (86 %). MS (FD), NMR.Preparation 52 α-Bromo- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetamide α-Bromo- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetic acid (13.0 g, 43.1 mmol) was converted to the title product by in a manner analogous to Preparation 32, yielding 11.1 g (86%). MS (FD), NMR.

Príprava 53 a-bróm-fenylacetamid α-bróm-fenyloctová kyselina (21,5 g, 100 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 16,8 g (78 %). NMR.Preparation 53 α-Bromo-phenylacetamide α-Bromo-phenylacetic acid (21.5 g, 100 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 16.8 g (78%). NMR.

Príprava 54 a-bróm-(tiofén-3-yl)acetamid a-bróm-(tiofén-3-yl)octová kyselina (9,07 g, 41,0 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 6,50 g (72,0 %). MS, NMR.Preparation 54 α-Bromo (thiophen-3-yl) acetamide α-Bromo (thiophen-3-yl) acetic acid (9.07 g, 41.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Preparations 32 to give 6.50 g (72.0%). MS, NMR.

Príprava 55 a-bróm-(2-metoxyfenyl)acetamid a-bróm-(2-metoxyfenyl)octová kyselina (26,5 g, 108 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 21,6 g (82,0 %). NMR.Preparation 55 α-Bromo- (2-methoxyphenyl) acetamide α-Bromo- (2-methoxyphenyl) acetic acid (26.5 g, 108 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 21. , 6 g (82.0%). NMR.

568/B568 / B

Príprava 56 α-bróm-izobutylacetamidPreparation 56 α-Bromo-isobutylacetamide

a-bróm-(4-metyl)pentánová kyselina (35,0 g, 179 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 20,9 g (60,1 %). EA, MS (El).α-bromo- (4-methyl) pentanoic acid (35.0 g, 179 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 20.9 g (60.1%). EA, MS (EI).

Príprava 57 a-bróm-benzylacetamid α-bróm-benzyloctová kyselina (64,0 g, 279 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 22,5 g (35,4 %). EA, MS (FD).Preparation 57 α-Bromo-benzylacetamide α-Bromo-benzylacetic acid (64.0 g, 279 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 22.5 g (35.4%). EA, MS (FD).

Príprava 58 a-bróm-(4-nitrofenyl)acetamid a-bróm-(4-nitrofenyl)octová kyselina (36,6 g, 141 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 32, čo poskytlo 19,3 g (52,9 %). NMR.Preparation 58 α-Bromo- (4-nitrophenyl) acetamide α-Bromo- (4-nitrophenyl) acetic acid (36.6 g, 141 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 32 to give 19 , 3 g (52.9%). NMR.

568/B568 / B

Príprava 59Preparation

2,6-difluórmandľová kyselina2,6-difluoromandelic acid

2,6-difluórbenzaldehyd (25,0 g, 176 mmol) a jodid zinočnatý (5,0 mg, 0,02 mmol) sa vložili do plameňom sušenej 250 ml trojhrdlovej banky pod atmosférou N₂. Trimetylsilylkyanid (17,45 g, 176,0 mmol) sa pridal po kvapkách v priebehu 20 minút a reakčná zmes sa nechala miešať počas 72 hodín. 9N HCI (200 ml) sa pridal a roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a extrahovala Et₂O. Et₂O sa extrahoval nasýteným NaHCO₃ a potom okyselil na pH 1 pomocou 5N HCI. Kyslý roztok sa extrahoval Et₂O a organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄. Na₂SO₄ sa filtroval a Et₂O sa odstránil za zníženého tlaku, čo poskytlo bielu pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala zCHCI₃, čo poskytlo 23,6 g (71 %) produktu vo forme bielej pevnej látky. NMR, MS, IR, EA.2,6-difluorobenzaldehyde (25.0 g, 176 mmol) and zinc iodide (5.0 mg, 0.02 mmol) were placed in a flame dried 250 mL three-necked flask under N ₂ atmosphere. Trimethylsilyl cyanide (17.45 g, 176.0 mmol) was added dropwise over 20 minutes and the reaction mixture was allowed to stir for 72 hours. 9N HCl (200 mL) was added and the solution was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and extracted with Et ₂ O. Et ₂ O was extracted with saturated NaHCO ₃ and then acidified to pH 1 with 5N HCl. The acidic solution was extracted with Et ₂ O and the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ . The ₂ SO ₄ was filtered and Et ₂ O was removed under reduced pressure to give a white solid which was recrystallized from CHCl ₃ to give 23.6 g (71%) of the product as a white solid. NMR, MS, IR, EA.

Príprava 60Preparation

2,3,4,5,6-pentafluórmandľová kyselina2,3,4,5,6-pentafluoromandelic acid

2,3,4,5,6-pentafluórbenzaldehyd (49,4 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 52,3 g (86,0 %). EA, MS (FD).2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldehyde (49.4 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to give 52.3 g (86.0%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 61Preparation 61

2-trifluórmetylmandľová kyselina2-Trifluoromethylmandelic acid

2-trifluórmetylbenzaldehyd (43,9 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 39,1 g (70,5 %). EA, MS (FD).2-Trifluoromethylbenzaldehyde (43.9 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to afford 39.1 g (70.5%). EA, MS (FD).

Príprava 62Preparation 62

Tiofén-3-ylmandľová kyselinaThiophen-3-yl-butyric acid

Tiofén-3-ylkarboxaldehyd (28,3 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 13,4 g (33,8 %). EA, MS (FD).Thiophen-3-ylcarboxaldehyde (28.3 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to give 13.4 g (33.8%). EA, MS (FD).

Príprava 63Preparation

2-trifluórmetyl·4-fluórmandľová kyselina2-Trifluoromethyl-4-fluoro-butyric acid

2-trifluórmetyl-4-fluórbenzaldehyd (48,4 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 50,1 g (84 %). EA, MS (FD).2-Trifluoromethyl-4-fluorobenzaldehyde (48.4 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to give 50.1 g (84%). EA, MS (FD).

Príprava 64Preparation

2-fluór-6-trifluórmetylmandľová kyselina2-Fluoro-6-trifluoromethyl-butyric acid

2-fluór-6-trifluórmetylbenzaldehyd (48,4 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 49,7 g (84 %). EA, MS (FD).2-Fluoro-6-trifluoromethylbenzaldehyde (48.4 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to give 49.7 g (84%). EA, MS (FD).

Príprava 65Preparation

568/B568 / B

4-karboxymandľová kyselina4-carboxymandelic acid

4-kyanobenzaldehyd (33,0 g, 252 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 59, čo poskytlo 27,0 g (54,6 %). MS (FD), NMR.4-Cyanobenzaldehyde (33.0 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 59 to give 27.0 g (54.6%). MS (FD), NMR.

Príprava 66 a-0-acetyl-(2,6-difluórfenyl)octová kyselinaPreparation 66 α-O-Acetyl- (2,6-difluorophenyl) acetic acid

OAcOAc

OH % HBr v octovej kyseline (150 ml) sa pridal do kyseliny 2,6-difluórmandľovej (16,9 g, 89,9 mmol) v 50 ml kyseliny octovej a miešal sa cez noc. Reakčná zmes sa vliala do 1,5 I ľadovej vody a miešala počas 1 hodiny. Vodný roztok sa extrahoval Et₂O a organická vrstva sa sušila nad Na₂SO₄. Na₂SO₄ sa filtroval a Et₂O sa odstránil za zníženého tlaku, čo nechalo bielu pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi Et₂O/hexány, čo poskytlo 18,54 g (90 %) produktu vo forme bielej pevnej látky. EA, MS (FD).OH% HBr in acetic acid (150 mL) was added to 2,6-difluoromandelic acid (16.9 g, 89.9 mmol) in 50 mL acetic acid and stirred overnight. The reaction mixture was poured into 1.5 L of ice water and stirred for 1 hour. The aqueous solution was extracted with Et ₂ O and the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ . Na ₂ SO _4, filtered, and Et ₂ O was removed under reduced pressure leaving a white solid which was recrystallized from Et ₂ O / hexanes to afford 18.54 g (90%) of a white solid. EA, MS (FD).

Príprava 67 a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)octová kyselinaPreparation 67 α-O-Acetyl- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetic acid

2,3,4,5,6-pentafluórmandľová kyselina (70,5 g, 291 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 66, čo poskytlo 82,8 g (100 %). EA, MS (FD).2,3,4,5,6-pentafluoromandelic acid (70.5 g, 291 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to afford 82.8 g (100%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 68 «-0-acetyl-(2-trífluórmetylfenyl)octová kyselinaPreparation 68 N -O-acetyl- (2-trifluoromethylphenyl) acetic acid

2-trifluórmetylmandľová kyselina (19,8 g, 90,0 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 66, čo poskytlo 20,8 g (88,0 %). EA, MS (FD).2-Trifluoromethyl-butyric acid (19.8 g, 90.0 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to give 20.8 g (88.0%). EA, MS (FD).

Príprava 69 a-O-acetyl-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)octová kyselinaPreparation 69 α-O-Acetyl- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetic acid

2-trifluórmetyl-4-fluórmandľová kyselina (49,4 g, 208 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 66, čo poskytlo 58,1 g (100 %). EA, MS (FD).2-Trifluoromethyl-4-fluoro-butyric acid (49.4 g, 208 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to give 58.1 g (100%). EA, MS (FD).

Príprava 70 a-O-acetyl-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)octová kyselinaPreparation 70 α-O-Acetyl- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) acetic acid

2-fluór-6-trifluórmetylmandľová kyselina (48,4 g, 252 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 66, čo poskytlo 50,1 g (84 %). EA, MS (FD).2-Fluoro-6-trifluoromethyl-butyric acid (48.4 g, 252 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to give 50.1 g (84%). EA, MS (FD).

Príprava 71 a-O-acetyl-(4-trifluórmetylfenyl)octová kyselinaPreparation 71 α-O-Acetyl- (4-trifluoromethylphenyl) acetic acid

4-trifluórmetylmandľová kyselina (19,8 g, 89,9 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 66, čo poskytlo 20,3 g (86 %). MS (FD), NMR.4-Trifluoromethyl-butyric acid (19.8 g, 89.9 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to give 20.3 g (86%). MS (FD), NMR.

Príprava 72 a-0-acetyl-(4-karboxyfenyl)octová kyselinaPreparation 72 α-O-Acetyl- (4-carboxyphenyl) acetic acid

568/B568 / B

4-karboxymandľová kyselina (27,0 g, 138 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Prípravy 66, čo poskytlo 27,5 g (83,9 %). MS (FD), NMR.4-Carboxymandelic acid (27.0 g, 138 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 66 to give 27.5 g (83.9%). MS (FD), NMR.

Príprava 73 a-O-acetyl-(2,6-difluórfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,6-difluórfenyl)octová kyselina (18,5 g, 80,4 mmol) v 200 ml bezvodého CH₂CI₂ a 3 kvapky DMF sa ochladili v ľadovom kúpeli pod atmosférou N₂. Oxalylchlorid (50,0 g, 448 mmol) v 50 ml bezvodého CH₂CI₂ sa pridal po kvapkách v priebehu 25 minút. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa nechala za miešania počas 3 hodín. Rozpúštádlo sa odstránilo za zníženého tlaku, potom azeotropovalo toluénom (3 x 25 ml). Zvyšný olej sa rozpustil v 100 ml toluénu a 700 ml hexánov a miešal intenzívne mechanickým miešadlom. Plynné čpavok sa potom prebublával trubicou v hornej časti tohto roztoku počas 1 hodiny. Výsledná pevná látka sa filtrovala a rozpúštádlá sa odstránili za zníženého tlaku. Pevná látka sa rozpustila v EtOAc/H₂O a organická vrstva sa premývala 1N HCI, nasýteným NaHCC>3, nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sušila nad Na₂SO₄. Na₂SO₄ sa filtroval a EtOAc odstránil za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi EtOAc/hexány, čo poskytlo 16,7 g (90 %) požadovaného produktu.Preparation 73 α-acetyl- (2,6-difluorophenyl) acetamide α-acetyl- (2,6-difluorophenyl) acetic acid (18.5 g, 80.4 mmol) in 200 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ and 3 drops of DMF were cooled in an ice bath under N ₂ atmosphere. Oxalyl chloride (50.0 g, 448 mmol) in 50 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ was added dropwise over 25 minutes. The ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure, then azeotroped with toluene (3 x 25 mL). The residual oil was dissolved in 100 ml of toluene and 700 ml of hexanes and stirred vigorously with a mechanical stirrer. Ammonia gas was then bubbled through the tube at the top of the solution for 1 hour. The resulting solid was filtered and the solvents were removed under reduced pressure. The solid was dissolved in EtOAc / H ₂ O and the organic layer was washed with 1N HCl, saturated NaHCO 3, saturated brine, then dried over Na ₂ SO ₄ . Na ₂ SO ₄ was filtered and EtOAc was removed under reduced pressure. The residual solid was recrystallized from EtOAc / hexanes to give 16.7 g (90%) of the desired product.

Príprava 74 a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)octová kyselina (106 g, 373 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 73, čo poskytlo 94,0 g (89 %). EA, MS (FD).Preparation 74 α-acetyl- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide and α-acetyl- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetic acid (106 g, 373 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 73, yielding 94.0 g (89%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 75 a-0-acetyl-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid a-0-acetyl-(2-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (20,8 g, 79,4 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 73, čo poskytlo 18,8 g (90,7 %). EA, MS (FD).Preparation 75 α-O-acetyl- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide α-O-acetyl- (2-trifluoromethylphenyl) acetic acid (20.8 g, 79.4 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Preparations 73, yielding 18.8 g (90.7%). EA, MS (FD).

Príprava 76 a-O-acetyl-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)octová kyselina (58,1 g, 208 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 73, čo poskytlo 52,4 g (90,0 %). EA, MS (FD).Preparation 76 α-acetyl- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetamide and α-acetyl- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetic acid (58.1 g, 208 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to of Preparation 73 to give 52.4 g (90.0%). EA, MS (FD).

Príprava 77 a-O-acetyl-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (53,4 g, 191 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 73, čo poskytlo 47,9 g (90 %). EA, MS (FD).Preparation 77 α-acetyl- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) acetamide and α-acetyl- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetic acid (53.4 g, 191 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to of Preparation 73 to give 47.9 g (90%). EA, MS (FD).

Príprava 78 a-O-acetyl-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(4-trifluórmetylfenyl)octová kyselina (20,3 g, 77,3 mmol) sa premenila na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 73, čo poskytlo 18,8 g (93 %).Preparation 78 α-O-acetyl- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide and α-acetyl- (4-trifluoromethylphenyl) -acetic acid (20.3 g, 77.3 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 73, yielding yielded 18.8 g (93%).

568/B568 / B

Príprava 79Preparation

Metyl-(a-hydroxy-4-karbometoxybenzyl)acetát a-O-acetyl-(4-karboxyfenyl)octová kyselina (23,2 g, 97,3 mmol) sa suspendovala v 300 ml CH₂CI₂ a pridali sa 3 kvapky DMF, zatiaľ čo reakčná zmes sa miešala pod atmosférou N₂ v ľadovom kúpeli. Oxalylchlorid (50,0 g, 448 mmol) v 50 ml bezvodého CH₂CI₂ sa pridal po kvapkách v priebehu 20 minút. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas zhruba 5 hodín (kým všetky pevné látky nevstúpili do roztoku). Rozpúšťadlá sa odstránili a rezíduum 200 ml MeOH sa umiestnilo do prídavného lievika a miešalo cez noc. Rozpúšťadlá sa potom odstránili a rezíduum vybralo v EtOAc. EtOAc sa premýval NaHCO₃ (3 x 100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sušil nad Na₂SO₄. EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku kvôli získaniu 22 g oleja (100 %). EA, MS (FD).Methyl (α-hydroxy-4-carbomethoxybenzyl) acetate and O-acetyl- (4-carboxyphenyl) acetic acid (23.2 g, 97.3 mmol) were suspended in 300 mL of CH ₂ Cl ₂ and 3 drops of DMF were added, while the reaction mixture was stirred under an N ₂ atmosphere in an ice bath. Oxalyl chloride (50.0 g, 448 mmol) in 50 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ was added dropwise over 20 minutes. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for about 5 hours (until all solids had dissolved). The solvents were removed and the residue of 200 mL MeOH was placed in an addition funnel and stirred overnight. The solvents were then removed and the residue taken up in EtOAc. The EtOAc was washed with NaHCO ₃ (3 x 100 mL), saturated brine and then dried over Na ₂ SO ₄ . EtOAc was removed under reduced pressure to give 22 g oil (100%). EA, MS (FD).

Príprava 80 a-hydroxy-(2,6-difluórfenyl)acetamíd a-O-acetyl-(2,6-difluórfenyl)acetamid (16,7 g, 73,0 mmol) sa rozpustil v 125 ml metanolu a 35 ml diizopropyletylamínu a potom zahrieval na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi EtOAc/hexány, čo poskytlo 11,42 g (84 %) produktu vo forme bielej pevnej látky. EA, MS (FD).Preparation 80 α-hydroxy- (2,6-difluorophenyl) acetamide α-O-acetyl- (2,6-difluorophenyl) acetamide (16.7 g, 73.0 mmol) was dissolved in 125 mL of methanol and 35 mL of diisopropylethylamine and then heated to reflux for 3 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the residual solid was recrystallized from EtOAc / hexanes to give 11.42 g (84%) of the product as a white solid. EA, MS (FD).

Príprava 81 a-hydroxy-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid (83,0 g, 293 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľaPreparation 81 α-hydroxy- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide and O-acetyl- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide (83.0 g, 293 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to that of

Prípravy 80, čo poskytlo 66,6 g (94 %). EA, MS (FD).Preparations 80 to give 66.6 g (94%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 82 a-hydroxy-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid (18,4 g, 70,6 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 80, čo poskytlo 14,3 g (92,4 %). MS (FD), NMR.Preparation 82 α-hydroxy- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide and O-acetyl- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide (18.4 g, 70.6 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 80 to give 14.3 g (92.4%). MS (FD), NMR.

Príprava 83 a-hydroxy-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)acetamid (50,4 g, 181 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 80, čo poskytlo 40,9 g (95 %). EA, MS (FD).Preparation 83 α-hydroxy- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetamide and O-acetyl- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetamide (50.4 g, 181 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to the method of Preparation 80 to give 40.9 g (95%). EA, MS (FD).

Príprava 84 a-hydroxy-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(2-fluórmetyl-6-trifluórmetylfenyl)acetamid (44,6 g, 150 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 80, čo poskytlo 32,1 g (85 %). EA, MS (FD).Preparation 84 α-hydroxy- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) acetamide and O-acetyl- (2-fluoromethyl-6-trifluoromethylphenyl) acetamide (44.6 g, 150 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to the method of Preparation 80 to give 32.1 g (85%). EA, MS (FD).

Príprava 85 a-hydroxy-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid a-O-acetyl-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid (18,8 g, 65,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 80, čo poskytlo 13,8 g (96,1 %). EA, MS (FD).Preparation 85 α-hydroxy- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide and O-acetyl- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide (18.8 g, 65.3 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 80 to give 13.8 g (96.1%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 86 a-hydroxy-(4-karbometoxyfenyl)acetamidPreparation 86 α-hydroxy- (4-carbomethoxyphenyl) acetamide

Čerstvo pripravený amoniak v metanole (300 ml) sa pridal do metyl-(ahydroxy-4-karbometoxybenzyl)acetátu (21,8 g, 97,3 mmol) a miešal cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa rekryštalizovalo z CH2CI2 kvôli získaniu 17,5 g produktu (85,7 %). EA, MS (FD).Freshly prepared ammonia in methanol (300 mL) was added to methyl (ahydroxy-4-carbomethoxybenzyl) acetate (21.8 g, 97.3 mmol) and stirred overnight. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from CH 2 Cl 2 to give 17.5 g of product (85.7%). EA, MS (FD).

Príprava 87 a-0-toluénsulfonylimido-(2,6-difluórfenyl)acetamidPreparation 87 α-O-Toluenesulfonylimido- (2,6-difluorophenyl) acetamide

NH₂ a-hydroxy-(2,6-difluórfenyl)acetamid (9,80 g, 52,4 mmol), 4-dimetylaminopyridín (500 mg, 4,10 mmol) a diizopropyletylamín (10,04 ml, 57,6 mmol) sa skombinovali v 300 ml bezvodého CH₂CI₂ pod atmosférou N₂. Pridal sa ptoluénsulfonylchlorid (11,0 g, 57,6 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšné pevné látky sa rozpustili v EtOAc. EtOAc sa premýval 1N HCI, nasýteným NaHCO₃, nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sušil nad Na₂SO₄. Na₂SO₄ sa odfiltroval a EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku, čo nechalo bielu pevnú látku. Pevné látky sa rekryštalizovali zo zmesi EtOAc/hexány, čo poskytlo 15,8 g (88 %) požadovaného produktu vo forme bieleho prášku. EA, MS (FD).NH ₂ α-hydroxy- (2,6-difluorophenyl) acetamide (9.80 g, 52.4 mmol), 4-dimethylaminopyridine (500 mg, 4.10 mmol) and diisopropylethylamine (10.04 mL, 57.6 mmol) ) were combined in 300 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ under N ₂ atmosphere. Ptoluenesulfonyl chloride (11.0 g, 57.6 mmol) was added and the reaction was stirred overnight. The solvents were removed under reduced pressure and the remaining solids were dissolved in EtOAc. The EtOAc was washed with 1N HCl, saturated NaHCO ₃ , saturated brine, then dried over Na ₂ SO ₄ . Na ₂ SO ₄ was filtered off and EtOAc was removed under reduced pressure leaving a white solid. The solids were recrystallized from EtOAc / hexanes to give 15.8 g (88%) of the desired product as a white powder. EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 88 a-O-toluénsulfonylimido-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid a-hydroxy-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid (12,1 g, 50,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 18,3 g (92 %). EA, MS (FD).Preparation 88 α-Toluenesulfonylimido- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide α-Hydroxy- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide (12.1 g, 50.0 mmol) was added. was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 87 to give 18.3 g (92%). EA, MS (FD).

Príprava 89 a-O-toluénsulfonylimido-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid a-hydroxy-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid (14,3 g, 65,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 21,0 g (86 %). EA, MS (FD).Preparation 89 α-Toluenesulfonylimido- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide α-hydroxy- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide (14.3 g, 65.2 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 87 to afford 21.0 g (86%). EA, MS (FD).

Príprava 90 a-O-toluénsulfonylimido-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)acetamid a-hydroxy-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)acetamid (11,9 g, 50,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 17,0 g (87 %). EA, MS (FD).Preparation 90 α-Toluenesulfonylimido- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetamide α-hydroxy- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) acetamide (11.9 g, 50.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially in an analogous manner to Preparation 87 to give 17.0 g (87%). EA, MS (FD).

Príprava 91 a-0-toluénsulfonylimido-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)acetamid a-hydroxy-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)acetamid (11,9 g, 50,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 17,8 g (91 %). EA, MS (FD).Preparation 91 α-O-Toluenesulfonylimido- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) acetamide α-hydroxy- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetamide (11.9 g, 50.0 mmol) was converted to the title product by method in a substantially analogous manner to Preparation 87, yielding 17.8 g (91%). EA, MS (FD).

558/B558 / B

Príprava 92 a-O-toluénsulfonylimido-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid a-hydroxy-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid (9,35 g, 42,7 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 12,7 g (80 %). EA, MS (FD).Preparation 92 α-O-toluenesulfonylimido- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide α-hydroxy- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide (9.35 g, 42.7 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 87 to give 12.7 g (80%). EA, MS (FD).

Príprava 93 a-O-toluénsulfonylimido-(4-karbometoxyfenyl)acetamid a-hydroxy-(4-karbometoxyfenyl)acetamid (10,5 g, 50,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 87, čo poskytlo 14,6 g (80,2 %). EA, MS (FD).Preparation 93 α-Toluenesulfonylimido- (4-carbomethoxyphenyl) acetamide α-hydroxy- (4-carbomethoxyphenyl) acetamide (10.5 g, 50.0 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 87 to afford 14.6 g (80.2%). EA, MS (FD).

Príprava 94Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,4-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,4-difluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) sa rozpustil v 75 ml DMF a miešal v plameňom sušenej banke pod atmosférou N₂. Pridal sa hydrid sodný (1,32 g, 33,0 mmol) a roztok sa miešal počas 1,5 hodiny. a-bróm-(2,4-difluórfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) sa potom pridal a roztok sa nechal za miešania pri teplote okolia počas 7 dní. Reakčná zmes sa spracovala vliatím roztoku do 2,5 I H₂O a miešaním počas 1 hodiny. Výsledný1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) was dissolved in 75 mL DMF and stirred in a flame-dried flask under N ₂ atmosphere. Sodium hydride (1.32 g, 33.0 mmol) was added and the solution was stirred for 1.5 hours. α-bromo- (2,4-difluorophenyl) acetamide (7.88 g, 31.5 mmol) was then added and the solution was allowed to stir at ambient temperature for 7 days. The reaction mixture was worked up by pouring the solution into 2.5 IH ₂ O and stirring for 1 hour. resultant

568/B precipitát sa zhromaždil filtráciou. Filtračný koláč sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán, čo poskytlo 13,2 g (84 %). EA, MS (FD).The 568 / B precipitate was collected by filtration. The filter cake was recrystallized from EtOAc / hexane to give 13.2 g (84%). EA, MS (FD).

Príprava 95Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-fluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (27,1 g, 77,0 mmol) a a-bróm-(4-fluórfenyl)acetamid (19,6 g, 84,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 35,0 g (90,4 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (27.1 g, 77.0 mmol) and α-bromo- (4-fluorophenyl) acetamide (19.6 g, 84.5 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 35.0 g (90.4%). EA, MS (FD).

Príprava 96Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-methoxy-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(4-metoxyfenyl)acetamid (8,05 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil fluorid cézny namiesto hydridu sodného a pridal sa jodid sodný (4,50 g, 30,0 mmol), čo poskytlo 6,32 g (41,0 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (4-methoxyphenyl) acetamide (8.05 g, 33.0 mmol) were converted to the product by the title in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that cesium fluoride was used instead of sodium hydride and sodium iodide (4.50 g, 30.0 mmol) was added to give 6.32 g (41.0 g). %). EA, MS (FD).

Príprava 97Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[naft-2-yl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [naphth-2-yl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (18,5 g, 52,7 mmol) a a-bróm-(naft-2-yl)acetamid (14,6 g, 55,3 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 15,0 g (53,3 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (18.5 g, 52.7 mmol) and α-bromo- (naphth-2-yl) acetamide (14.6 g, 55.3 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 15.0 g (53.3%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 98Preparation

1.2- dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-naftylkarbamoylmetyl)pyridín1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-naphthylcarbamoylmethyl) pyridine

1.2- dihydro-2-toíuénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (14,6 g, 41,5 mmol) a a-bróm-(naft-1-yl)acetamid (11,5 g, 43,6 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Prípravy 94, čo poskytlo 14,3 g (64 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-thienesulfonylimido-5-benzoylpyridine (14.6 g, 41.5 mmol) and α-bromo- (naphth-1-yl) acetamide (11.5 g, 43.6 mmol) were converted to the product the title method in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 14.3 g (64%). EA, MS (FD).

Príprava 99Preparation

1.2- dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine

1.2- dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (12,3 g, 35,1 mmol) a a-bróm-(2-fluórfenyl)acetamid (8,54 g, 36,8 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 16,5 g (93,6 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (12.3 g, 35.1 mmol) and α-bromo- (2-fluorophenyl) acetamide (8.54 g, 36.8 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 94, yielding 16.5 g (93.6%). EA, MS (FD).

Príprava 100100 ALIGN!

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-fluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (23,6 g, 66,9 mmol) a a-bróm-(3-fluórfenyl)acetamid (16,3 g, 70,3 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 29,8 g (88,5 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (23.6 g, 66.9 mmol) and α-bromo- (3-fluorophenyl) acetamide (16.3 g, 70.3 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 29.8 g (88.5%). EA, MS (FD).

Príprava 101Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3,5-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,5-difluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

568/B568 / B

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3,5-difluórfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 14,2 g (91,0 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3,5-difluorophenyl) acetamide (7.88 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 14.2 g (91.0%). EA, MS (FD).

Príprava 102Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,5-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,5-difluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(2,5-difluórfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 15,3 g (98 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (2,5-difluorophenyl) acetamide (7.88 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 15.3 g (98%). EA, MS (FD).

Príprava 103Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3-trifluórmetylfenyl)acetamid (8,88 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 12,7 g (76 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3-trifluoromethylphenyl) acetamide (8.88 g, 31.5 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 12.7 g (76%). EA, MS (FD).

Príprava 104Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-brómfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-bromophenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(4-brómfenyl)acetamid (9,23 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 13,7 g (81 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (4-bromophenyl) acetamide (9.23 g, 31.5 mmol) were converted to the product of the title in a manner essentially analogous to Preparation 94, yielding 13.7 g (81%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 105Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,3,4-trifluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,3,4-trifluorophenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(2,3,4-trifluórfenyl)acetamid (8,44 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 11,3 g (70 %).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (2,3,4-trifluorophenyl) acetamide (8.44 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 11.3 g (70%).

Príprava 106Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3,4-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,4-difluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3,4-difluórfenyl)acetamid (7,88 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 9,53 g (61 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3,4-difluorophenyl) acetamide (7.88 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 9.53 g (61%). EA, MS (FD).

Príprava 107Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3,4-dichlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridin1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,4-dichloro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3,4-dichlórfenyl)acetamid (9,00 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 13,8 g (83 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3,4-dichlorophenyl) acetamide (9.00 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 13.8 g (83%). EA, MS (FD).

Príprava 108Preparation

568/B568 / B

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,4,5-trifluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,4,5-trifluorophenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (9,18 g, 26,1 mmol) a a-bróm-(2,4,5-trifluórfenyl)acetamid (7,34 g, 27,4 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 11,6 g (83 %). MS (FAB), NMR.1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (9.18 g, 26.1 mmol) and α-bromo- (2,4,5-trifluorophenyl) acetamide (7.34 g, 27.4 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 11.6 g (83%). MS (FAB) NMR.

Príprava 109Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-chloro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-2-chlórfenylacetamid (7,83 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Prípravy 94, čo poskytlo 10,4 g (69 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo-2-chlorophenylacetamide (7.83 g, 31.5 mmol) were converted to the title product by method in a substantially analogous manner to Preparation 94 to give 10.4 g (69%). EA, MS (FD).

Príprava 110Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-chloro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3-chlórfenyl)acetamid (7,83 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 13,4 g (77 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3-chlorophenyl) acetamide (7.83 g, 31.5 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 13.4 g (77%). EA, MS (FD).

Príprava 111Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-chloro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(4-chlórfenyl)acetamid (7,81 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (4-chlorophenyl) acetamide (7.81 g, 31.5 mmol) were converted to the product

568/B z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 13,8 g (88 %). EA, MS (FD).568 / B of the title method in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 13.8 g (88%). EA, MS (FD).

Príprava 112Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-trifluórmetoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-trifluoromethoxyphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(4-trifluórmetoxyfenyl)acetamid (9,83 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil fluorid cézny namiesto hydridu sodného, čo poskytlo 13,2 g (77 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetamide (9.83 g, 33.0 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that cesium fluoride was used instead of sodium hydride to give 13.2 g (77%). EA, MS (FD).

Príprava 113Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-trifluórmetoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-trifluoromethoxy-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(3-trifluórmetoxyfenyl)acetamid (9,43 g, 31,6 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 12,5 g (73 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (3-trifluoromethoxyphenyl) acetamide (9.43 g, 31.6 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 12.5 g (73%). EA, MS (FD).

Príprava 114Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-fluór-4-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (7,04 g, 20,0 mmol) a a-bróm-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)acetamid (6,50 g, 21,7 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 10,1 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (7.04 g, 20.0 mmol) and α-bromo- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetamide (6.50 g, 21.7 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 10.1 g (88%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 115Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-fenylkarbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-phenyl-carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brómfenylacetamid (6,74 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil fluorid cézny namiesto hydridu sodného, čo poskytlo 13,3 g (91 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromophenylacetamide (6.74 g, 31.5 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Preparation 94, except that cesium fluoride was used instead of sodium hydride to give 13.3 g (91%). EA, MS (FD).

Príprava 116Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,0 g, 28,5 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(4-trifluórmetylfenyl)acetamid (11,1 g, 29,9 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 13,9 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.0 g, 28.5 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide (11.1 g, 29.9 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 13.9 g (88%). EA, MS (FD).

Príprava 117Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-fluór-6-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(2-trifluórmetyl-6-fluórfenyl)acetamid (12,9 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil diizopropyletylamín namiesto hydridu sodného a reakcia sa vykonávala pri teplote v rozmedzí medzi 90 a 100 °C, čo poskytlo 2,90 g (16,9 %). MS (FD), NMR.1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) acetamide (12.9 g, 33.0 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that diisopropylethylamine was used in place of sodium hydride and the reaction was carried out at a temperature between 90 and 100 ° C to give 2.90 g (16, 9%). MS (FD), NMR.

Príprava 118Preparation

568/B568 / B

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[2,3,4,5,6-pentafluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,3,4,5,6-pentafluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (5,28 g, 15,0 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)acetamid (5,93 g, 15,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil uhličitan cézny namiesto hydridu sodného a reakcia sa vykonávala pri teplote 60 °C, čo poskytlo 5,07 g (59 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (5.28 g, 15.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetamide (5.93 g, 15 (0 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to Preparation 94 except that cesium carbonate was used instead of sodium hydride and the reaction was carried out at 60 ° C to give 5.07 g (59%). ). EA, MS (FD).

Príprava 119Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,6-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,6-difluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(2,6-difluórfenyl)acetamid (10,7 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa reakcia vykonávala pri teplote 60 °C, čo poskytlo 7,44 g (48 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2,6-difluorophenyl) acetamide (10.7 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that the reaction was carried out at 60 ° C to give 7.44 g (48%). EA, MS (FD).

Príprava 120Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-0-toluénsulfonylimido-(2-trifluórmetylfenyl)acetamid (11,8 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že reakcia sa vykonávala pri teplote 70 °C, čo poskytlo 7,37 g (44,4 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide (11.8 g, 31.5 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that the reaction was carried out at 70 ° C to give 7.37 g (44.4%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 121Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[tiofén-3-yl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [thiophen-3-yl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsuIfonylimido-5-benzoylpyridín (9,90 g, 28,1 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(tiofén-3-yl)acetamid (6,50 g, 29,6 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 11,3 g (81,7 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (9.90 g, 28.1 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (thiophen-3-yl) acetamide (6.50 g, 29.6 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 11.3 g (81.7%). EA, MS (FD).

Príprava 122Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-trifluoromethyl-4-fluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyrídín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(2-trifluórmetyl-6-fluórfenyl)acetamid (12,9 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, stou výnimkou, že sa použil diizopropyletylamín namiesto hydridu sodného a reakcia sa vykonávala pri teplote v rozmedzí medzi 50 a 60 °C, čo poskytlo 14,5 g (84 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2-trifluoromethyl-6-fluorophenyl) acetamide (12.9 g, 33.0 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that diisopropylethylamine was used in place of sodium hydride and the reaction was carried out at a temperature between 50 and 60 ° C to give 14.5 g (84%). . EA, MS (FD).

Príprava 123Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-benzylkarbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-brómbenzylacetamid (7,52 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 802 mg (5,36 %). MS (FD), NMR.1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromobenzylacetamide (7.52 g, 33.0 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Preparation 94 to give 802 mg (5.36%). MS (FD), NMR.

Príprava 124Preparation

568/B568 / B

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -izobutylkarbamoylmetyl)pyridín1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-isobutylcarbamoylmethyl) pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (7,04 g, 20,0 mmol) a a-brómizobutylacetamid (8,54 g, 44,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, stou výnimkou, že sa použil uhličitan cézny namiesto hydridu sodného, čo poskytlo 3,35 g (36,0 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (7.04 g, 20.0 mmol) and α-bromoisobutylacetamide (8.54 g, 44.0 mmol) were converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Preparation 94, except that cesium carbonate was used instead of sodium hydride to give 3.35 g (36.0%). EA, MS (FD).

Príprava 125Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-methoxy-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(2-metoxyfenyl)acetamid (7,69 g, 31,5 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 10,4 g (68 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (2-methoxyphenyl) acetamide (7.69 g, 31.5 mmol) were converted to the product the title method in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 10.4 g (68%). EA, MS (FD).

Príprava 126Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-karbometoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-carbomethoxyphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (12,0 g, 34,2 mmol) a a-O-toluénsulfonylimido-(4-karbometoxyfenyl)acetamid (13,0 g, 35,9 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 15,5 g (83 %). EA, MS (FD).1,2-Dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (12.0 g, 34.2 mmol) and α-O-toluenesulfonylimido- (4-carbomethoxyphenyl) acetamide (13.0 g, 35.9 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94, yielding 15.5 g (83%). EA, MS (FD).

Príprava 127Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-nitrofenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-nitro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

568/B568 / B

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (10,6 g, 30,0 mmol) a a-bróm-(4-nitrofenyl)acetamid (8,55 g, 33,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 15,3 g (96,2 %). MS (FD), NMR.1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (10.6 g, 30.0 mmol) and α-bromo- (4-nitrophenyl) acetamide (8.55 g, 33.0 mmol) were converted to the product of the title in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 15.3 g (96.2%). MS (FD), NMR.

Príprava 128Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-(4-fluórbenzoyl)-N-(1-[4-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5- (4-fluorobenzoyl) -N- (1- [4-fluoro-phenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-(4-fluórbenzoyl)pyridín (7,40 g, 20,0 mmol) a a-bróm-(4-fluórfenyl)acetamid (5,10 g, 22,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, čo poskytlo 9,15 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5- (4-fluorobenzoyl) pyridine (7.40 g, 20.0 mmol) and α-bromo- (4-fluorophenyl) acetamide (5.10 g, 22.0 mmol) ) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 to give 9.15 g (88%). EA, MS (FD).

Príprava 129Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-(4-fluórbenzoyl)-N-(1-[2-fluór-4trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5- (4-fluorobenzoyl) -N- (1- [2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) -pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoylpyridín (7,40 g, 20,0 mmol) a a-bróm-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)acetamid (8,60 g, 22,0 mmol) sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 94, s tou výnimkou, že sa použil diizopropyletylamín namiesto hydridu sodného, čo poskytlo 8,95 g (76 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoylpyridine (7.40 g, 20.0 mmol) and α-bromo- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acetamide (8.60 g, 22.0 mmol) were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 94 except that diisopropylethylamine was used in place of sodium hydride to give 8.95 g (76%). EA, MS (FD).

Príprava 130Preparation

2-amino-5-karbometoxypyridín2-amino-5-carbomethoxy-pyridine

6-aminonikotínová kyselina (50,0 g, 0,362 mol) sa rozpustila v 3,5 I MeOH pod atmosférou N₂ a ochladila na 0 °C. Plynný chlorovodík sa prebublával roztokom počas 45 minút, pričom teplota roztoku sa udržiavala medzi 0 - 15 °C. Reakčná zmes sa potom zahrievala na teplotu 65 °C počas 46-Aminonicotinic acid (50.0 g, 0.362 mol) was dissolved in 3.5 L of MeOH under N ₂ and cooled to 0 ° C. Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 45 minutes while maintaining the temperature of the solution between 0-15 ° C. The reaction mixture was then heated to 65 ° C for 4 hours

568/B hodín. MeOH sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa vybralo v 400 ml H₂O. pH sa upravilo na hodnotu zhruba 6,3 nasýteným NaHCO3 kvôli získaniu precipitátu. Precipitát sa filtroval a premýval H₂O. Filtračný koláč sa sušil za zníženého tlaku pri teplote 80 °C kvôli získaniu 48,9 g produktu (88,7 %). EA, MS (FD).568 / B hours. The MeOH was removed under reduced pressure and the residue was taken up in 400 mL H ₂ O. The pH was adjusted to about 6.3 with saturated NaHCO 3 to give a precipitate. The precipitate was filtered and washed with H ₂ O. The filter cake was dried under reduced pressure at 80 ° C to give 48.9 g of product (88.7%). EA, MS (FD).

Príprava 131Preparation

2-toluénsulfonylimido-5-karbometoxypyridín2-toluenesulfonylimido-5-carbomethoxy-pyridine

MeO₂C s xNHTosMeO ₂ C with xNHTos

2-amino-5-karbometoxypyridín (48,9 g, 0,321 mol) sa rozpustil v 400 ml pyridínu pod atmosférou N₂. Pridala sa kyselina p-toluénsulfónová (73,5 g, 0,386 mol) a roztok sa zahrieval na teplotu zhruba 77,5 °C počas 16 hodín. Objem sa znížil na 3/4 za zníženého tlaku a pridalo sa 3,5 I H₂O. Výsledný precipitát sa filtroval, premýval H₂O a sušil na vzduchu kvôli získaniu 78,4 g produktu (79,7 %). MS (FD), NMR.2-Amino-5-carbomethoxypyridine (48.9 g, 0.321 mol) was dissolved in 400 mL pyridine under N ₂ atmosphere. P-Toluenesulfonic acid (73.5 g, 0.386 mol) was added and the solution was heated to about 77.5 ° C for 16 hours. The volume was reduced to 3/4 under reduced pressure and 3.5 IH ₂ O was added. The resulting precipitate was filtered, washed with H ₂ O and air dried to give 78.4 g of product (79.7%). MS (FD), NMR.

Príprava 132Preparation

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-karbometoxy-(1-fenylkarbamoylmetyl)pyridín1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-carbomethoxy (1-phenyl-carbamoylmethyl) -pyridine

568/B568 / B

2-toluénsulfonylimidO“5~metoxykarbonylpyridín (73,4 g, 0,240 mol) sa suspendoval v 465 ml DMF pod atmosférou N₂. Hydrid sodný (60 %, 10,1 g, 0,253 mol) sa pridal v dvoch častiach. Keď všetky reaktanty vstúpili do roztoku (okolo 45 minút), pridal sa a-brómfenylacetamid (53,8 g, 0,252 mol) a roztok sa nechal miešať počas 64 hodín. Objem sa znížil na 2/3 za zníženého tlaku a zmes sa vliala do 3 l H₂O a zmes sa miešala počas 2 hodín. Precipitát sa filtroval a premýval H₂O. Filtračný koláč sa sušil za zníženého tlaku pri teplote 60 °C kvôli získaniu 103,4 g produktu (98,2 %). MS (FD), NMR.2-Toluenesulfonylimide O-5-methoxycarbonylpyridine (73.4 g, 0.240 mol) was suspended in 465 mL DMF under N ₂ atmosphere. Sodium hydride (60%, 10.1 g, 0.253 mol) was added in two portions. When all the reactants had entered the solution (about 45 minutes), α-bromophenylacetamide (53.8 g, 0.252 mol) was added and the solution was allowed to stir for 64 hours. The volume was reduced to 2/3 under reduced pressure and the mixture was poured into 3 L H ₂ O and stirred for 2 hours. The precipitate was filtered and washed with H ₂ O. The filter cake was dried under reduced pressure at 60 ° C to give 103.4 g of product (98.2%). MS (FD), NMR.

Príprava 133Preparation

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-(karbometoxy)imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6 (carbomethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-karbometoxy-N-(1-fenylkarbamoylmetyl)pyridín (103,3 g, 0,235 mol), anhydrid kyseliny trifluóroctovej (286 ml, 2,03 mol) a 573 ml CH₂CI₂ sa skombinovalo pod atmosférou N₂ a zahrievalo na teplotu spätného toku. Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 6 hodín pred koncentrovaním za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozpustilo v 1,5 I CH₂CI₂ a premývalo nasýteným NaHCO₃ (3 x 500 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 500 ml), sušilo nad Na₂SO₄ a filtrovalo. Matečná tekutina sa koncentrovala za zníženého tlaku, rezíduum sa vybralo v 250 ml horúceho EtOAc a produkt sa precipitoval so 700 ml hexánov. Precipitujúca zmes sa uložila do chladničky na dobu 18 hodín, potom filtrovala, premývala hexánom a sušila za zníženého tlaku pri teplote 40 °C kvôli získaniu 75,3 g produktu (kvantitatívny výťažok). NMR.1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-carbomethoxy-N- (1-phenylcarbamoylmethyl) pyridine (103.3 g, 0.235 mol), trifluoroacetic anhydride (286 ml, 2.03 mol) and 573 ml CH ₂ Cl ₂ was combined under N ₂ atmosphere and heated to reflux. The solution was heated to reflux for 6 hours before being concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1.5 L of CH ₂ Cl ₂ and washed with saturated NaHCO ₃ (3 x 500 mL), saturated sodium chloride solution (2 x 500 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The mother liquor was concentrated under reduced pressure, the residue was taken up in 250 mL hot EtOAc and the product precipitated with 700 mL hexanes. The precipitated mixture was stored in a refrigerator for 18 hours, then filtered, washed with hexane and dried under reduced pressure at 40 ° C to give 75.3 g of the product (quantitative yield). NMR.

568/B568 / B

Príprava 134Preparation

2-amino-3-fenyl-6-(karbometoxy)imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6 (carbomethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine

MeO2CMeO2C

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-(karbometoxy)imidazo[1,2-a]py rid í n (136 g, 0,440 mol) sa rozpustil v 845 ml MeOH. Pridal sa diizopropyletylamín (280 ml,2-Trifluoroacetamido-3-phenyl-6- (carbomethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine (136 g, 0.440 mol) was dissolved in 845 mL of MeOH. Diisopropylethylamine (280 ml,

1,61 mol) v priebehu 15 minút. Reakčná zmes sa pomaly zahrievala na teplotu spätného toku a miešala počas 68 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a precipitát sa filtroval. Filtračný koláč sa premýval studeným MeOH a sušil na vzduchu kvôli získaniu 84,0 g produktu (71,4 %). EA, MS (FD).1.61 mol) over 15 minutes. The reaction mixture was slowly heated to reflux and stirred for 68 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and the precipitate was filtered. The filter cake was washed with cold MeOH and air dried to give 84.0 g of product (71.4%). EA, MS (FD).

Príprava 135Preparation

2-amino-3-fenyl-6-(karboxy)imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (carboxy) imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl-6-(karbometoxy)imidazo[1,2-a]pyridín (83,9 g, 0,314 mol), monohydrát hydroxidu lítneho (65,9 g, 1,57 mol), 1113 ml THF a 371 ml H₂O sa skombinovalo a miešalo počas 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a rezíduum sa vybralo v 5 I H₂O. pH sa upravilo na hodnotu 5 pomocou 5N HCI. Výsledný precipitát sa filtroval a sušil na vzduchu počas 72 hodín kvôli získaniu 80,5 g produktu (kvantitatívny výťažok). NMR, MS (FD).2-amino-3-phenyl-6- (carbomethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine (83.9 g, 0.314 mol), lithium hydroxide monohydrate (65.9 g, 1.57 mol), 1113 mL of THF and 371 mL H ₂ O was combined and stirred for 18 hours at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was taken up in 5 H ₂ O. The pH was adjusted to 5 with 5N HCl. The resulting precipitate was filtered and air dried for 72 hours to give 80.5 g of the product (quantitative yield). NMR, MS (FD).

568/B568 / B

Príprava 136Preparation

2-amino-3-fenyl-6-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl-6-(karboxy)imidazo[1,2-a]pyridín (80,4 g, 0,317 mol) a hydrochlorid N,O-dimetylhydroxylamínu (92,8 g, 0,951 mol) sa rozpustili v 500 ml DMF pod atmosférou N₂. Pridal sa diizopropyletylamín (123 g, 0,951 mol) a zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote okolia. Pridal sa hydrochlorid 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (122 g, 0,634 mol) a nechal sa za miešania počas 19 hodín pri teplote okolia. DMF sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa vlialo do 4 I H₂O. Vodná vrstva sa extrahovala CH₂CI₂ (3 x 500 ml) a organické extrakty sa premývali nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili nad Na₂SO₄, filtrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Rezíduum sa vybralo v 400 ml EtOAc a miešalo počas 1 hodiny pri teplote okolia kvôli vytvoreniu precipitátu. Precipitát sa filtroval a premýval studeným EtOAc. Filtračný koláč sa sušil za zníženého tlaku pri teplote 40 °O, čo poskytlo2-Amino-3-phenyl-6- (carboxy) imidazo [1,2-a] pyridine (80.4 g, 0.317 mol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (92.8 g, 0.951 mol) were dissolved in 500 ml DMF under N ₂ . Diisopropylethylamine (123 g, 0.951 mol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (122 g, 0.634 mol) was added and allowed to stir at ambient temperature for 19 hours. The DMF was removed under reduced pressure and the residue was poured into 4 IH ₂ O. The aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 x 500 mL) and the organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in 400 mL EtOAc and stirred for 1 hour at ambient temperature to form a precipitate. The precipitate was filtered and washed with cold EtOAc. The filter cake was dried under reduced pressure at 40 ° C to give

55,5 g produktu (59,2 %). MS (FD), NMR.55.5 g of product (59.2%). MS (FD), NMR.

Príprava 137Preparation

2-jódpyridín2-iodo-pyridine

Zmes 2-brómpyridínu (48,0 g, 303 mmol) a 240 ml 47 % roztoku kyseliny jodovodíkovej sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 8 hodín a potom miešala pri teplote okolia počas 3,5 dní. Reakčná zmes sa vliala do vodnéhoA mixture of 2-bromopyridine (48.0 g, 303 mmol) and 240 mL of a 47% hydroiodic acid solution was heated to reflux for 8 hours and then stirred at ambient temperature for 3.5 days. The reaction mixture was poured into aqueous

568/B568 / B

NaOH (240 ml 40 % NaOH a 250 g ľadu). Zmes sa extrahovala Et₂O (3 x 200 ml) a éter sa premýval 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušil nad Na₂SO₄, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa dvakrát destilovalo za zníženého tlaku zhromažďujúc frakcie pri teplotách 83 a 88 °C, čo poskytlo 18,6 g produktu (30 %). EA, MS (FD).NaOH (240 mL 40% NaOH and 250 g ice). The mixture was extracted with Et ₂ O (3 x 200 mL) and the ether was washed with 100 mL of saturated sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled twice under reduced pressure collecting fractions at 83 and 88 ° C to give 18.6 g of product (30%). EA, MS (FD).

Príprava 138Preparation

4-jódpyridín4-iodo-pyridine

4-brómpyridínhydrochlorid (50,0 g, 257 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 137, čo poskytlo 32,9 g (62,4 %). MS (FD), NMR.4-bromopyridine hydrochloride (50.0 g, 257 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 137 to give 32.9 g (62.4%). MS (FD), NMR.

Príprava 139Preparation

N-(3-fenyl-6-[N-metyl-N-karbamoyl]imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-2,2,5,5tetrametyl-1-aza-2,5-disilacyklopentánN- (3-phenyl-6- [N-methyl-N-carbamoyl] imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2,5,5tetrametyl-1-aza-2,5-disilacyclopentane

MeO'MeO '

2-amino-3-fenyl-6-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)imidazo[1,2-a]pyridín (0,592 g, 2,00 mmol) sa suspendoval v 20 ml xylénu. Pridali sa 1,ľ-etylénbis(N,N,1,1-tetrametylsilánamín) (1,227 g, 5,28 mmol) a jodid zinočnatý (10 mg, 0,031 mmol) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt sa použil v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.2-Amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2-a] pyridine (0.592 g, 2.00 mmol) was suspended in 20 mL xylene. 1,1'-Ethylenebis (N, N, 1,1-tetramethylsilane amine) (1.227 g, 5.28 mmol) and zinc iodide (10 mg, 0.031 mmol) were added and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was used in subsequent reactions without further purification.

568/B568 / B

Príprava 140Preparation

1-karbamoylmetyl-1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-6-benzoylpyridín1-carbamoylmethyl-1,2-dihydro-2toluenesulfonimido-6-benzoylpyridin

CONH₂ CONH ₂

OABOUT

Do miešanej suspenzie 1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-5-benzoylpyridínu (11,65 g, 32,10 mmol) v 100 ml bezvodého DMF sa pridal diizopropyletylamín (6,34 ml, 34,2 mmol). Po uplynutí 15 minút sa roztok stal čírym. Potom sa pridal jódacetamid (6,749, 34,2 mmol). Zmes sa miešala počas 24 hodín a potom vliala do H₂O (2 I) a miešala počas ďalšej hodiny. Pevné látky sa zhromaždili a sušili na vzduchu, čo poskytlo 13,15 g (97 %) bielej pevnej látky. EIMS, NMR.To a stirred suspension of 1,2-dihydro-2-toluenesulfonimido-5-benzoylpyridine (11.65 g, 32.10 mmol) in 100 mL of anhydrous DMF was added diisopropylethylamine (6.34 mL, 34.2 mmol). After 15 minutes, the solution became clear. Iodoacetamide (6.749, 34.2 mmol) was then added. The mixture was stirred for 24 hours and then poured into H ₂ O (2 L) and stirred for an additional hour. The solids were collected and air dried to give 13.15 g (97%) of a white solid. EIMS, NMR.

Príprava 141Preparation

Dietyl-(N-metylkarbamoylmetyl)fosfonát oDiethyl (N-methylcarbamoylmethyl) phosphonate o

EtO'EtO '

CONHMeCONHMe

Roztok 4,12 ml 40 % metylamínu (vodný, 47 mmol) v 8,3 ml MeOH sa ochladil na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridal trietylfosfonoacetát (8,85 ml,A solution of 4.12 mL of 40% methylamine (aqueous, 47 mmol) in 8.3 mL of MeOH was cooled to -78 ° C. Triethyl phosphonoacetate (8.85 ml,

44,2 mmol) v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu44.2 mmol) over 10 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to temperature

568/B okolia a potom sa miešala pri tejto teplote počas 29 hodín (TLC : MeOH/CH₂CI₂ : 1/9). Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku pri teplote 35 °C a výsledná bezfarebná kvapalina sa čistila destiláciou (0,5 mmHg/130 °C) (87 %). NMR.568 / B ambient and then stirred at this temperature for 29 hours (TLC: MeOH / CH ₂ Cl ₂ : 1/9). The solvents were removed under reduced pressure at 35 ° C and the resulting colorless liquid was purified by distillation (0.5 mmHg / 130 ° C) (87%). NMR.

Príprava 142Preparation

Izopropyl ízopropántiolsulfonát iPr-S(O)₂-S-(iPr)Isopropyl isopropanethiol sulfonate iPr-S (O) ₂ -S- (iPr)

Do roztoku diizopropyipropántiolsulfonátu (10,0 g, 66,5 mmol) v 55 ml kyseliny octovej sa pridal po kvapkách 33 % peroxid vodíka (14,4 g, 140 mol) v priebehu 30 minútovej periódy pri teplote 0 °C. Po uplynutí miešania počas 24 hodín pri teplote okolia sa rozpúšťadlá odparili do sucha a surový olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (EtOAc/hexán) kvôli získaniu 8,5 g bezfarebného olejovitého produktu (70 %). ¹H NMR, ¹³C-NMR.To a solution of diisopropyl propane thiol sulfonate (10.0 g, 66.5 mmol) in 55 mL of acetic acid was added dropwise 33% hydrogen peroxide (14.4 g, 140 mol) over a 30 minute period at 0 ° C. After stirring for 24 hours at ambient temperature, the solvents were evaporated to dryness and the crude oil was purified by column chromatography (EtOAc / hexane) to give 8.5 g of a colorless oil (70%). ¹ H NMR, ¹³ C-NMR.

Príprava 143Preparation

1-karbamoylmetyl-1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-6-(karbometoxy)pyridín1-carbamoylmethyl-1,2-dihydro-2toluenesulfonimido-6- (carbomethoxy) pyridine

N-TosN-Tos

MeO₂C /X/MeO ₂ C

N, ,C0NH₂ N, C0NH ₂

1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-5-metoxykarbonylpyridín (20 g, 65,3 mmol) sa suspendoval v bezvodom DMF (120 ml) a miešal pod argónovou atmosférou. Diizopropyletylamín (125,2 ml, 71,82 mmol) a 2-jódacetamid (13,28 g, 71,82 mmol) sa pridali do reakčnej zmesi a tá sa miešala pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa vliala do H₂O (60 ml) a miešala počas1,2-Dihydro-2-toluenesulfonimido-5-methoxycarbonylpyridine (20 g, 65.3 mmol) was suspended in anhydrous DMF (120 mL) and stirred under an argon atmosphere. Diisopropylethylamine (125.2 mL, 71.82 mmol) and 2-iodoacetamide (13.28 g, 71.82 mmol) were added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into H ₂ O (60 mL) and stirred for

568/B minút. Pevná látka sa zhromaždila filtráciou, premývala H₂O (1 I), Et₂O (200 ml) a sušila za zníženého tlaku kvôli získaniu 21,8 g (91,7 %) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB), NMR.568 / B minutes. The solid was collected by filtration, washed with H ₂ O (1 L), Et ₂ O (200 mL) and dried under reduced pressure to afford 21.8 g (91.7%) of the desired product as a white solid. MS (FAB) NMR.

Príprava 144Preparation

2-trífluóracetamido-6-karbometoxyimidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-6-carbomethoxyimidazo [1,2-a] pyridine

NHCOCF3NHCOCF3

MeC>2CMeC> 2C

Do suspenzie 1 -karbamoylmetyl-1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-6(karbometoxy)pyridínu (5,00 g, 13,8 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (75 ml), pod argónovou atmosférou sa pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (60 ml, 425 mmol). Výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Rezíduum sa vybralo v EtOAc (150 ml) a suspenzia sa miešala počas 30 minút. Pevné látky sa zhromaždili, vliali do H₂O (50 ml) a miešali počas 30 minút. Pevné látky sa zhromaždili a sušili za zníženého tlaku kvôli získaniu 1,92 g (49 %) produktu vo forme bielej pevnej látky. MS (FAB), NMR.To a suspension of 1-carbamoylmethyl-1,2-dihydro-2-toluenesulfonimido-6 (carbomethoxy) pyridine (5.00 g, 13.8 mmol) in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (75 mL) under an argon atmosphere was added acid anhydride trifluoroacetic acid (60 mL, 425 mmol). The resulting solution was heated to reflux for 3 hours. The solvents were removed under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc (150 mL) and the suspension was stirred for 30 minutes. The solids were collected, poured into H ₂ O (50 mL) and stirred for 30 minutes. The solids were collected and dried under reduced pressure to give 1.92 g (49%) of the product as a white solid. MS (FAB) NMR.

Príprava 145Preparation

2-trifluóracetamido-6-(N-metoxy-N-metylamido)-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-6- (N-methoxy-N-methylamide) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

Do chladeného roztoku (-20 °C) 2-trifluóracetamido-6-karbometoxyimidazo[1,2-a]pyridínu (1,50 g, 5,23 mmol) a N,O-dimetylaminohydrochloridu (893 mg, 9,15 mmol) v 30 ml THF sa pridal po kvapkách izopropylchlorid horečnatý (12,0 ml, 24,1 mmol) v priebehu 20 minút. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -20 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a rezíduum sa rozpustilo v EtOAc a premývalo nasýteným NH₄CI. Skombinované organické extrakty sa sušili (Na2SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku kvôli získaniu 1,23 g bielej pevnej látky (75 %).To a cooled solution (-20 ° C) of 2-trifluoroacetamido-6-carbomethoxyimidazo [1,2-a] pyridine (1.50 g, 5.23 mmol) and N, O-dimethylaminohydrochloride (893 mg, 9.15 mmol) in 30 mL THF was added dropwise isopropyl magnesium chloride (12.0 mL, 24.1 mmol) over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 1 hour. The solvent was removed and the residue was dissolved in EtOAc and washed with saturated NH ₄ Cl. The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to give 1.23 g of a white solid (75%).

HRMS vypočítané pre C²H¹N₄O3F₃: 316,0783. Nájdené: 316,0782.HRMS calcd for C ² H ¹ N ₄ O ₃ F ₃ : 316.0783. Found: 316.0782.

Príprava 146Preparation

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)-imidazo[1,2ajpyridín2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2ajpyridín

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-karbometoxy-imidazo[1,2-a]pyridín (12,0 g, 33 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 189, čo poskytlo 8,0 g (68 %). MS (FAB), NMR.2-Trifluoroacetamido-3-phenyl-6-carbomethoxy-imidazo [1,2-a] pyridine (12.0 g, 33 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 189 to give 8.0 g (68%). MS (FAB) NMR.

Príprava 147Preparation

2-chlór-5-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)pyridín2-chloro-5- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) pyridine

568/B568 / B

Do roztoku 2,6-dichlórnikotínu (880 mg, 5 mmol) v 20 ml acetónu sa pridal N-metoxy-N-metylamino hydrochlorid (500 mg, 5,13 mmol) a diizopropyletylamín (1,33 g, 10,2 mol). Reakčná zmes sa miešala počas 10 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a výsledné rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou kvôli získaniu 950 mg produktu vo forme oleja (95 %).To a solution of 2,6-dichloronicotin (880 mg, 5 mmol) in 20 mL of acetone was added N-methoxy-N-methylamino hydrochloride (500 mg, 5.13 mmol) and diisopropylethylamine (1.33 g, 10.2 mol) . The reaction mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was purified by column chromatography to give 950 mg of the product as an oil (95%).

Príprava 148Preparation

2-chlór-5-(1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)pyridín2-chloro-5- (1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) pyridine

ClCl

MeNHOCMeNHOC

Do roztoku hexametyldisilazidu draselného (9,2 g, 46 mmol) v 25 ml bezvodého DMF pod argónovou atmosférou pri teplote 0 °C sa pridal roztok dietyl-(N-metylkarbamoylmetyl)fosfonátu (4,81 g, 23,0 mmol) v 50 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas zhruba 2 hodín. Roztok 2-chlór-5-benzoylpyridínu (2,5 g, 11,5 mmol) v 25 ml bezvodého DMF sa pridal kanylou. Ľadový kúpeľ sa odstránil a výsledný hnedý roztok sa nechal zahriať na teplotu okolia a miešal sa počas 16 hodín. Reakcia sa zastavila nasýteným NH₄CI (30 ml) a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc. Organické vrstvy sa skombinovali a premývali nasýteným NH₄CI a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad Na₂SO₄ sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a výsledné rezíduum sa nechalo prechádzať chromatografickou kolónou (Hex/AcOEt 1:1) kvôli získaniu 1,5 g (50 %) zmesi izomérov E : Z v pomere 1 : 1,5. Izoméry sa separovali kryštalizáciou. Z-izomér, IR, NMR a E-izomér, IR, NMR.To a solution of potassium hexamethyldisilazide (9.2 g, 46 mmol) in 25 mL of anhydrous DMF under argon at 0 ° C was added a solution of diethyl (N-methylcarbamoylmethyl) phosphonate (4.81 g, 23.0 mmol) in 50 mL ml of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for about 2 hours. A solution of 2-chloro-5-benzoylpyridine (2.5 g, 11.5 mmol) in 25 mL of anhydrous DMF was added via cannula. The ice bath was removed and the resulting brown solution was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 16 hours. The reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl (30 mL) and the reaction mixture was extracted with EtOAc. The organic layers were combined and washed with saturated NH ₄ Cl and then with saturated sodium chloride solution. After drying over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was passed through a chromatography column (Hex / AcOEt 1: 1) to give 1.5 g (50%) of a 1: 1 mixture of E: Z isomers, 5th The isomers were separated by crystallization. Z-isomer, IR, NMR and E-isomer, IR, NMR.

568/B568 / B

Príprava 149Preparation

2-chlór-5-(2,3-difluórbenzoyl)pyridín2-chloro-5- (2,3-difluorobenzoyl) pyridine

Do roztoku 1-bróm-2,3-difluórbenzénu (0,114 g, 0,746 mmol) v 3 ml bezvodého THF sa pridalo pri teplote -78 °C n-butyllítium (1,6 M v hexáne, 0,47 ml, 0,749 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote počas 1 hodiny. Roztok 6-chlór-N-metoxy-N-metyl-nikotínamidu (0,13 g, 0,68 mmol) v 5 ml THF sa pridal a reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala počas 6 hodín. Pridal sa nasýtený NH₄CI a zmes sa extrahovala CH₂CI₂ (3x10 ml). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali nasýteným roztokom chloridu sodného a sušili nad Na₂SO₄. Rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku a rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (Hex/AcOEt 9:1) kvôli získaniu 130 mg (77 %) olejovitého produktu. IR, NMR.To a solution of 1-bromo-2,3-difluorobenzene (0.114 g, 0.746 mmol) in 3 mL of anhydrous THF was added n-butyllithium (1.6 M in hexane, 0.47 mL, 0.749 mmol) at -78 ° C. . The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. A solution of 6-chloro-N-methoxy-N-methyl-nicotinamide (0.13 g, 0.68 mmol) in 5 mL of THF was added and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 6 hours. Saturated NH ₄ Cl was added and the mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3x10 mL). The organic layers were combined, washed with saturated sodium chloride solution and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (Hex / AcOEt 9: 1) to give 130 mg (77%) of an oily product. IR, NMR.

Príprava 150Preparation

2-chlór-5-(1-(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl)pyridín2-chloro-5- (1- (2,3-difluorophenyl) -2-Nmethylcarbamoylvinyl) pyridine

2-chlór-5-(2,3-difluórbenzoyl)pyridín sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 203 kvôli získaniu zmesi dvoch izomérov. Po kryštalizácii z EtOAc sa Z izomér izoloval s výťažkom 35 % výťažok, IR, NMR, zatiaľ čo E izomér sa získal z filtrátu s výťažkom 17 %, IR, NMR.2-Chloro-5- (2,3-difluorobenzoyl) pyridine was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 203 to afford a mixture of the two isomers. After crystallization from EtOAc, the Z isomer was isolated in 35% yield, IR, NMR, while the E isomer was obtained from the filtrate in a yield of 17%, IR, NMR.

568/B568 / B

Príprava 151Preparation

1-(2-oxo-2-fenyletyl)-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl)pyridínium jodid1- (2-oxo-2-phenylethyl) -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl) pyridinium iodide

MeNHOCMeNHOC

Do zmesi 2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)pyridínu (100 mg, 0,367 mmol) a brómacetofenónu (0,270 g, 1,35 mmol) v 5 ml CH₃CN sa pridal Nal (0,21 g, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 40 hodín. CH₃CN sa odstránil za zníženého tlaku a výsledné rezíduum sa rozpustilo v horúcom EtOH (40 - 45 °C). Po rýchlej filtrácii sa filtrát odstránil za zníženého tlaku a výsledná pevná látka sa premývala 100 ml Et₂O a potom studeným EtOAc, čo poskytlo produkt vo forme pevnej látky s výťažkom 85 %. IR, NMR.To a mixture of 2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl) pyridine (100 mg, 0.367 mmol) and bromoacetophenone (0.270 g, 1.35 mmol) in 5 mL of CH ₃ CN was added NaI (0.21 g, 1.4 mmol). The reaction mixture was heated to reflux for 40 hours. The CH ₃ CN was removed under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in hot EtOH (40-45 ° C). After rapid filtration, the filtrate was removed under reduced pressure and the resulting solid was washed with 100 mL of Et ₂ O and then with cold EtOAc to give the product as a solid in 85% yield. IR, NMR.

Príprava 152Preparation

1-[2-oxo-2-(4-fluórfenyl)etyl]-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvínyl)pyridínium jodid1- [2-oxo-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoyl-vinyl) -pyridinium iodide

OABOUT

568/B568 / B

2-chlór-5-[(E]-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]pyridín (300 mg, 1,10 mmol) a 4-fluórbrómacetofenón sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 151, čo poskytlo 395 mg (67 %). IR, NMR.2-chloro-5 - [(E] -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] pyridine (300 mg, 1.10 mmol) and 4-fluorobromoacetophenone were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 151, to give 395 mg (67%) IR, NMR.

Príprava 153Preparation

1-[2-oxopropyl]-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl)pyridínium jodid1- [2-Oxopropyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl) pyridinium iodide

2-chlór-5-[(E]-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyI]pyridín (300 mg, 1,10 mmol) a chlórpropanón sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 151, čo poskytlo 297 mg (60 %). NMR.2-Chloro-5 - [(E] -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] pyridine (300 mg, 1.10 mmol) and chloropropanone were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 151 to give 297 mg (60%) NMR.

Príprava 154Preparation

1-[2-oxo-3,3-dimetylbutyl]-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl)pyridínium jodid1- [2-oxo-3,3-dimethylbutyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl) pyridinium iodide

2-chlór-5-[(E]-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]pyridín (300 mg, 1,10 mmol) a chlórpinakolón sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 151 kvôli získaniu 141 mg (26 %). IR.2-Chloro-5 - [(E] -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] pyridine (300 mg, 1.10 mmol) and chlorpinacolone were converted to the title product by a method substantially analogous to Preparation 151 to afford 141 mg (26%), IR.

568/B568 / B

Príprava 155Preparation

1-(N,N-dietylacetamidyl)-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl)pyridínium jodid1- (N, N-diethylacetamidyl) -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl) pyridinium iodide

2-chlór-5-[(E]-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]pyridín (140 mg, 0,514 mmol) a 2-chlór-N,N-dietylacetamid sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 151 kvôli získaniu 75 mg (29 %). NMR.2-Chloro-5 - [(E] -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] pyridine (140 mg, 0.514 mmol) and 2-chloro-N, N-diethyl acetamide were converted to the title product by a method essentially analogous to the method of Preparation 151 to afford 75 mg (29%).

Príprava 156Preparation

-[2-oxo-3,3-dimetylbutyl]-2-chlór-5-[(E)-1 -(2,3-difluórfenyl)-2-Nmetylkarbamoylvinyl)pyridínium jodid- [2-oxo-3,3-dimethylbutyl] -2-chloro-5 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-N-methylcarbamoylvinyl) pyridinium iodide

2-chlór-5-[(E]-1-(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl]pyridín (250 mg, 0,810 mmol) a chlórpinakolón sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 151 kvôli získaniu 199 mg (46 %). IR.2-Chloro-5 - [(E] -1- (2,3-difluorophenyl) -2-N-methylcarbamoylvinyl] pyridine (250 mg, 0.810 mmol) and chlorpinacolone were converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 151 to yield 199 mg (46%) IR.

568-B568-B

PríkladyExamples

Príklad 1Example 1

2-trifluóracetamido-3-(2,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,5-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (14,9 g, 28,6 mmol) sa rozpustil v 400 ml CH₂CI₂ a pridal sa anhydrid kyseliny trifluóroctovej (50 ml, 354 mmol). Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku (kondenzátor so suchým ľadom sa použil na udržanie prchavých látok pri teplote spätného toku) a nechal sa miešať počas 3 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa vybralo v 700 ml EtOAc. Roztok sa premýval nasýteným NaHCO₃ (3 x 100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 100 m), sušil nad Na₂SO₄, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexány, čo poskytlo 12,1 g (94,6 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,5-difluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (14.9 g, 28.6 mmol) was dissolved in 400 mL of CH ₂ Cl ₂ and trifluoroacetic anhydride (50 mL, 354 mmol) was added. The solution was heated to reflux (a dry ice condenser was used to maintain the volatiles at reflux) and allowed to stir for 3 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was taken up in 700 mL EtOAc. The solution was washed with saturated NaHCO ₃ (3 x 100 mL), saturated sodium chloride solution (3 x 100 m), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from EtOAc / hexanes to give 12.1 g (94.6%). EA, MS (FD).

Príklad 2Example 2

2-trifluóracetamido-3-(4-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

OMeOMe

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,2 g, 23,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,6 g (92 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-methoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.2 g, 23.3 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 1 to give 10.6 g (92%). EA, MS (FD).

Príklad 3Example 3

2-trifluóracetamido-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (naphth-2-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

_<zHNC0CF₃ fo o _< zHNCO0F ₃ fo o

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[naft-2-yl]karbamoylmetyl)pyridín (14,7 g, 27,4 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,4 g (82,4 %).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [naphth-2-yl] carbamoylmethyl) pyridine (14.7 g, 27.4 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 1 afforded 10.4 g (82.4%).

EA, MS (FD).EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 4Example 4

2-trifluóracetamido-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-napthyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-naftylkarbamoylrnetyl)pyridín (11,3 g, 22,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 1 kvôli získaniu 8,25 g (82 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-naphthylcarbamoylmethyl) pyridine (11.3 g, 22.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 1 to afford 8 25 g (82%). EA, MS (FD).

Príklad 5Example 5

2-trifluóracetamido-3-(2-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

NN

O“^Nc°^cF3 O ' ^Nc ° ^cF3

1,2-dihydrotoluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-fluórfenylkarbamoylmetyl)pyridín (12,3 g, 24,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 1 kvôli získaniu 10,2 g (97 %).1,2-dihydrotoluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluorophenylcarbamoylmethyl) pyridine (12.3 g, 24.5 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 1 to afford 10, 2 g (97%).

EA, MS (FD).EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 6Example 6

2-trifluóracetamido-3-(3-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (26,6 g, 52,8 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1 kvôli získaniu 21,6 g (95,8 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (26.6 g, 52.8 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Of Example 1 to obtain 21.6 g (95.8%). EA, MS (FD).

Príklad 7Example 7

2-trifluóracetamido-3-(2,4-difluóiíenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,4-difluóiíenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,4-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (11,0 g, 21,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 9,24 g (98,5 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,4-difluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (11.0 g, 21.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 1 to give 9.24 g (98.5%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 8Example 8

2-trifluóracetamido-3-(3,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyrid in2-Trifluoroacetamido-3- (3,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3,5-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,3 g, 25,6 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,2 g (90,1 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,5-difluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.3 g, 25.6 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 1 to give 10.2 g (90.1%). EA, MS (FD).

Príklad 9Example 9

2-trifluóracetamido-3-(4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-fluôrfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (35,0 g, 69,6 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 18,6 g (62,7 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (35.0 g, 69.6 mmol) was converted to the title product by a method substantially analogous to that described in Example 1 to give 18.6 g (62.7%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 10Example 10

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[3-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,3 g, 24,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 9,08 g (80 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.3 g, 24.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 9.08 g (80%). EA, MS (FD).

Príklad 11Example 11

2-trifluóracetamido-3-(4-brómfenyl)-6-benzoyl-imídazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-bromophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-brómfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (12,7 g, 22,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,5 g (95,4 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-bromophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (12.7 g, 22.5 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Of Example 1 to give 10.5 g (95.4%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 12Example 12

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[2,3,4-trifluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (11,3 g, 20,9 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 8,43 g (87 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,3,4-trifluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (11.3 g, 20.9 mmol) was converted to the title product as described in Following an essentially analogous method to Example 1, yielding 8.43 g (87%). EA, MS (FD).

Príklad 13Example 13

2-trifluóracetamido-3-(3,4-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3,4-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (9,53 g, 18,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 7,44 g (91 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,4-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (9.53 g, 18.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 1 afforded 7.44 g (91%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 14Example 14

2-trifluóracetamido-3-(3,4-dichlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3,4-dichlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[3,4-dichlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,8 g, 24,9 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 1, čo poskytlo 9,91 g (83 %). EA, MS (FAB).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3,4-dichlorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.8 g, 24.9 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 1 to afford 9.91 g (83%). EA, MS (FAB).

Príklad 15Example 15

2-trifluóracetamido-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[2,4,5-trifluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (11,6 g, 21,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 9,28 g (93 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,4,5-trifluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (11.6 g, 21.5 mmol) was converted to the title product as described in in a manner analogous to Example 1 afforded 9.28 g (93%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 16Example 16

2-trifluóracetamido-3-(2-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyndín2-trifluoroacetamido-3- (2-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (14,2 g, 27,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,8 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-chlorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (14.2 g, 27.3 mmol) was converted to the title product by a method substantially analogous to that described in Example 1 to give 10.8 g (88%). EA, MS (FD).

Príklad 17Example 17

2-trifluóracetamido-3-(3-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[3-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (12,0 g, 23,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 8,97 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-chlorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (12.0 g, 23.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 8.97 g (88%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 18Example 18

2-trifluóracetamido-3-(4-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-chlórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,8 g, 26,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,7 g (91 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-chlorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.8 g, 26.5 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 10.7 g (91%). EA, MS (FD).

Príklad 19Example 19

2-trifluóracetamido-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-trifluórmetoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,2 g, 23,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,6 g (92 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-trifluoromethoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.2 g, 23.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 10.6 g (92%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 20Example 20

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[3-trifluórmetoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (12,5 g, 22,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,4 g (96 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [3-trifluoromethoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (12.5 g, 22.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 1 to give 10.4 g (96%). EA, MS (FD).

Príklad 21Example 21

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyi-N-(1 -[2-fluór-4trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (10,1 g, 17,7 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 8,03 g (92 %). EA. MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (10.1 g, 17.7 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 1 afforded 8.03 g (92%). EA. MS (FD).

558/B558 / B

Príklad 22Example 22

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridin2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-fenylkarbamoylmetyl)pyridín (13,3 g, 27,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,0 g (90 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-phenylcarbamoylmethyl) pyridine (13.3 g, 27.3 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 1 to give 10.0 g (90%). EA, MS (FD).

Príklad 23Example 23

2-trifluóracetamido-3-(2,6-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,6-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,6-difluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (7,44 g, 14,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 5,26 g (82,8 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,6-difluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (7.44 g, 14.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 1 to give 5.26 g (82.8%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 24Example 24

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2ajpyridín

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2,3,4,5,6pentafluórfenyl]-karbamoylmetyl)pyridín (3,00 g, 5,22 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 1,58 g (60,8 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2,3,4,5,6pentafluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (3.00 g, 5.22 mmol) was converted to the product from of the title in a manner substantially analogous to that of Example 1 afforded 1.58 g (60.8%). EA, MS (FD).

Príklad 25Example 25

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[2-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (7,37 g, 13,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 6,22 g (98 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (7.37 g, 13.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 6.22 g (98%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 26Example 26

2-trifluóracetamido-3-(tiofén-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (thiophen-3-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[tiofén-3-yl]karbamoylmetyl)pyridín (11,4 g, 23,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 8,88 g (92,6 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [thiophen-3-yl] carbamoylmethyl) pyridine (11.4 g, 23.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 1 afforded 8.88 g (92.6%). EA, MS (FD).

Príklad 27Example 27

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín ncocf₃ 2-Trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine ncocf ₃

CF₃ CF ₃

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-trifluórmetyl-4fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (14,5 g, 25,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 1, čo poskytlo 11,0 g (88 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (14.5 g, 25.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 1 to afford 11.0 g (88%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 28Example 28

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1 -[2-f luór-6trifluórmetylfenyl]-karbamoylmetyl)pyridín (2,90 g, 5,08 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 2,37 g (94 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (2.90 g, 5.08 mmol) was converted to the title product as described in in a manner analogous to Example 1, to give 2.37 g (94%). EA, MS (FD).

Príklad 29Example 29

2-trifluóracetamido-3-(4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[4-trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (13,3 g, 24,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 10,1 g (88,1 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (13.3 g, 24.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1, yielding 10.1 g (88.1%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 30Example 30

2-trifluóracetamido-3-(2-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (10,4 g, 20,3 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 7,40 g (83 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-methoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (10.4 g, 20.3 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 1 to give 7.40 g (83%). EA, MS (FD).

Príklad 31Example 31

2-trifluóracetamido-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-díhydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (15,5 g, 28,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 12,6 g (94,5 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-methoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (15.5 g, 28.5 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 1 to give 12.6 g (94.5%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 32Example 32

2-trifluóracetamido-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-nitrophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-[2-metoxyfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (15,3 g, 28,9 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 11,2 g (85,1 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1- [2-methoxyphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (15.3 g, 28.9 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 1 to give 11.2 g (85.1%). EA, MS (FD).

Príklad 33Example 33

2-trifluóracetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-benzylkarbamoylmetyl)pyridín (3,44 g, 6,89 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 2,19 g (74 %).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-benzylcarbamoylmethyl) pyridine (3.44 g, 6.89 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 1 to give 2.19 g (74%).

EA, MS (FD).EA, MS (FD).

56S/B56S / B

Príklad 34Example 34

2-trifluóracetamido-3-izobutyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

ncocf₃ xPrncocf ₃ xPr

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-benzoyl-N-(1-izobutylkarbamoylmetyl)pyridín (3,30 g, 7,09 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 2,37 g (85,9 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5-benzoyl-N- (1-isobutylcarbamoylmethyl) pyridine (3.30 g, 7.09 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 1 to give 2.37 g (85.9%). EA, MS (FD).

Príklad 35Example 35

2-trifluóracetamido-3-(4-fluórfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (4-fluorophenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylimido-5-(4-fluórbenzoyl)-N-(1-[4-fluórfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (9,15 g, 17,6 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 7,11 g (91 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5- (4-fluorobenzoyl) -N- (1- [4-fluorophenyl] carbamoylmethyl) pyridine (9.15 g, 17.6 mmol) was converted to the title product as described in in a manner analogous to that of Example 1, to give 7.11 g (91%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

Príklad 36Example 36

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

1,2-dihydro-2-toluénsulfonylímido-5-(4-fluórbenzoyl)-N-(1-[2-fluór-4trifluórmetylfenyl]karbamoylmetyl)pyridín (8,95 g, 15,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 1, čo poskytlo 6,75 g (87 %). EA, MS (FD).1,2-dihydro-2-toluenesulfonylimido-5- (4-fluorobenzoyl) -N- (1- [2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl] carbamoylmethyl) pyridine (8.95 g, 15.2 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 1, yielding 6.75 g (87%). EA, MS (FD).

Príklad 37Example 37

2-trifluóracetamido-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

Do suspenzie 1-karbamoylmetyl-1,2-dihydro-2-toluénsulfónimido-6benzoylpyridínu (7,15 g, 17,46 mmol) v 85 ml bezvodého CH₂CI₂ sa pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (62 ml, 439 mmol). Zmes sa miešala počas 2,5To a suspension of 1-carbamoylmethyl-1,2-dihydro-2-toluenesulfonimido-6-benzoylpyridine (7.15 g, 17.46 mmol) in 85 mL of anhydrous CH ₂ Cl ₂ was added trifluoroacetic anhydride (62 mL, 439 mmol). The mixture was stirred for 2.5

568/B hodiny pri teplote 30 °O pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku a pena sa vybrala v EtOAc (600 ml), potom premývala NaHCO₃ (2 x 250 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 250 ml). Organická vrstva sa sušila nad (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku, čo vytvorilo 5,5 g (92 %) produktu vo forme bielej pevnej látky. EIMS, NMR.568 / B hours at 30 ° C under argon. The solvents were removed under reduced pressure and the foam was taken up in EtOAc (600 mL), then washed with NaHCO ₃ (2 x 250 mL) and saturated sodium chloride solution (1 x 250 mL). The organic layer was dried over (Na ₂ SO ₄ ) and the solvents were removed under reduced pressure to give 5.5 g (92%) of the product as a white solid. EIMS, NMR.

Príklad 38Example 38

2-trifluóracetamido-3-jód-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-iodo-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

Do roztoku 2-trifluóracetamido-6-benzoyl-imidazo[1,2-3jpyridínu (2,0 g, 6,0 mmol) v 50 ml bezvodého CH₃CN ochladenom pri teplote 0 °C, sa pridal Njódsukcínimid (1,35 g, 6,0 mmol) po častiach. Zmes sa miešala počas 10 minút. Acetonitril sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa rozpustilo v EtOAc (250 ml), premýval NaHSO₃ (40 % p/v, 2 x 200 ml) a NaHCO₃ (2 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila nad (Na₂SO₄) a EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku, čo vytvorilo 2,60 g (95 %) produktu vo forme žltej pevnej látky. EIMS, NMR.To a solution of 2-trifluoroacetamido-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.0 g, 6.0 mmol) in 50 mL of anhydrous CH ₃ CN cooled at 0 ° C was added N-iodosuccinimide (1.35 g) (6.0 mmol) in portions. The mixture was stirred for 10 minutes. Acetonitrile was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc (250 mL), washed with NaHSO ₃ (40% w / v, 2 x 200 mL) and NaHCO ₃ (2 x 200 mL). The organic layer was dried over (Na ₂ SO ₄ ) and EtOAc was removed under reduced pressure to give 2.60 g (95%) of the product as a yellow solid. EIMS, NMR.

568/B568 / B

Príklad 39Example 39

2-trifluóracetamido-3-metyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-jód-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,00 g, 2,17 mmol) sa rozpustil v 20 ml pyridínu (vopred sušený nad KOH a potom molekulárnymi sitami 3A, 0,04 % H₂O) pod argónovou atmosférou. Pridal sa medený bronz (207 mg, 3,25 mmol). Do zlatej suspenzie v hnedom roztoku sa pridal striekačkou metyldisulfid (160 μΙ, 2,17 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala počas 1 hodiny pri teplote 104 °C a potom 68 hodín pri teplote 100 °C. Vývoj reakcie sa sledoval pomocou Nal (zakaždým sa odobrala vzorka, hydrolyzovala a premývala zmesou amoniak/NH₄CI (1 : 9) pred kontrolou pomocou NMR). Keď reakcia sa skončila, reakčná zmes bola zriedená v 3 I EtOAc a miešala sa počas 15 minút. Dva litre NH₄OH/NH₄CI 1 : 9 sa pridali a zmes sa silno miešala počas 30 minút v 10 I lieviku. Vrstvy sa oddelili a 2 I NH₄OH/NH₄CI (1 : 9) sa pridali do organickej vrstvy. Zmes sa znova miešala počas 30 minút a potom nechala bez miešania počas 5 až 10 minút. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa odstránili za zníženého tlaku a výsledná hnedá pevná látka sa vystavila veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografii (MeOH/CH2CI_2l 2 : 98) kvôli získaniu 670 mg (81 %) žltej pevnej látky. NMR.2-Trifluoroacetamido-3-iodo-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.00 g, 2.17 mmol) was dissolved in 20 mL pyridine (pre-dried over KOH and then 3A, 0 molecular sieves). , 04% H ₂ O) under an argon atmosphere. Copper bronze (207 mg, 3.25 mmol) was added. Methyl disulfide (160 μΙ, 2.17 mmol) was added via syringe to the gold suspension in the brown solution. The reaction mixture was heated at 104 ° C for 1 hour and then at 100 ° C for 68 hours. The progress of the reaction was monitored by NaI (each time a sample was taken, hydrolyzed and washed with ammonia / NH ₄ Cl (1: 9) prior to NMR control). When the reaction was complete, the reaction mixture was diluted in 3 L EtOAc and stirred for 15 minutes. Two liters of NH ₄ OH / NH ₄ Cl 1: 9 was added and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes in a 10 L funnel. The layers were separated and 2 L of NH ₄ OH / NH ₄ Cl (1: 9) was added to the organic layer. The mixture was stirred again for 30 minutes and then left without stirring for 5-10 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with saturated sodium chloride solution. The organic layers were removed under reduced pressure and the resulting brown solid was subjected to flash column chromatography (MeOH / CH ₂ Cl 2: 98) to afford 670 mg (81%) of a yellow solid. NMR.

568/B568 / B

100100

Príklad 40Example 40

2-trifluóracetamido-3-metylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-metyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (500 mg, 1,37 mmol) sa zmiešal s mCPBA (563 mg, 2,62 mmol) v 20 ml bezvodého CH2CI2. Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote 0 °C a potom premývala 1 ml nasýteného NaHCO₃. Zmes sa filtrovala cez celit a premývala EtOAc. Filtrát sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou, čo poskytlo 385 mg (67 %) bieložltej pevnej látky. NMR.2-Trifluoroacetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (500 mg, 1.37 mmol) was mixed with mCPBA (563 mg, 2.62 mmol) in 20 mL of anhydrous CH 2 Cl 2. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C and then washed with 1 mL saturated NaHCO ₃ . The mixture was filtered through celite and washed with EtOAc. The filtrate was removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography to give 385 mg (67%) of a white-yellow solid. NMR.

Príklad 41Example 41

2-trifluóracetamido-3-izopropyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-isopropylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-jód-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustil v bezvodom pyridíne (10 ml) pri teplote okolia pod2-Trifluoroacetamido-3-iodo-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (100 mg, 0.22 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (10 mL) at ambient temperature below

568/B568 / B

101 argónovou atmosférou. Pridal sa medený bronz (21 mg, 0,33 mmol) nasledovaný diizopropyldisulfidom (35 μΙ, 0,22 mmol). Zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 100 - 102 °C počas 83 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do 1 I EtOAc a miešala počas 1 hodiny. Potom sa pridal 9 : 1 roztok NH4CI/NH4OH (750 ml) a zmes sa miešala počas 15 minút mechanickým miešadlom. Vodná vrstva zmenila farbu na svetlomodrú a organický extrakt sa premýval znova 750 ml 9 : 1 roztoku NH4CI/NH4OH (15 minút) nasledovaným nasýteným roztokom chloridu sodného (750 ml). EtOAc sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou EtOAc : hexán 1:1). Produkt sa získal vo forme hnedého oleja s výťažkom 20 % (18 mg). ¹H NMR, ¹³C-NMR.101 with an argon atmosphere. Copper bronze (21 mg, 0.33 mmol) was added followed by diisopropyldisulfide (35 μΙ, 0.22 mmol). The mixture was stirred and heated to 100-102 ° C for 83 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into 1 L of EtOAc and stirred for 1 hour. A 9: 1 solution of NH 4 Cl / NH 4 OH (750 mL) was then added and the mixture was stirred for 15 minutes with a mechanical stirrer. The aqueous layer turned light blue and the organic extract was washed again with 750 mL of 9: 1 NH 4 Cl / NH 4 OH solution (15 min) followed by saturated sodium chloride solution (750 mL). The EtOAc was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc: hexane 1: 1). The product was obtained as a brown oil in 20% yield (18 mg). ¹ H NMR, ¹³ C-NMR.

Príklad 42Example 42

2-trifluóracetamido-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2a] pyridín2-Trifluoroacetamido-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2a] pyridine

nhcocf₃ nhcocf ₃

Dietyl-(N-metylkarbamoylmetyl)fosfonát (1,88 g, 9,00 mmol) a 250 ml bezvodého THF sa vložili do plameňom sušenej banky pod argónovou atmosférou. Roztok sa ochladil na teplotu -78 °C pred adíciou po kvapkách hexametyldisilazidu draselného (30 ml, 22,5 mmol, 0,5 M v toluéne). Zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote -78 °C. Roztok 2-trifluóracetamido-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridínu (2,00 g, 6,00 mmol) v 100 ml bezvodého THF sa pridal po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 2 hodín a potom nechala zahriať sa na teplotu okolia. Výsledný hnedý roztok sa miešal pri teplote okolia počas 60 hodín. THF sa odstránil za zníženého tlaku aDiethyl (N-methylcarbamoylmethyl) phosphonate (1.88 g, 9.00 mmol) and 250 mL of anhydrous THF were placed in a flame-dried flask under an argon atmosphere. The solution was cooled to -78 ° C before dropwise addition of potassium hexamethyldisilazide (30 mL, 22.5 mmol, 0.5 M in toluene). The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C. A solution of 2-trifluoroacetamido-6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 6.00 mmol) in 100 mL of anhydrous THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then allowed to warm to ambient temperature. The resulting brown solution was stirred at ambient temperature for 60 hours. THF was removed under reduced pressure and

568/B568 / B

102 rezíduum sa vybralo v 400 ml EtOAc a premývalo nasýteným NH₄CI (2 x 100 ml) a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad MgSO₄ sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku kvôli získaniu hnedej pevnej látky. NMR analýza surového produktu ukázala iba izomér „E„ spolu s niektorými vedľajšími produktmi, ktoré neboli identifikované. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou CH₃CN : CH₂CI₂ (2:1) kvôli získaniu 920 mg (40 % produktu. EIMS, NMR.The 102 residue was taken up in 400 mL EtOAc and washed with saturated NH ₄ Cl (2 x 100 mL) and once with brine. After drying over MgSO ₄ , the solvents were removed under reduced pressure to give a brown solid. NMR analysis of the crude product showed only the "E" isomer together with some by-products not identified. The crude product was purified by CH ₃ CN: CH ₂ Cl ₂ (2: 1) column chromatography to afford 920 mg (40% of product. EIMS, NMR).

Príklad 43Example 43

2-trifluóracetamido-3-jód-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2ajpyridín2-trifluoroacetamido-3-iodo-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2ajpyridín

nhcocf₃ nhcocf ₃

Do roztoku 2-trifluóracetamido-6-[(E)-2-N-metylkarbamoyl-1 -fenylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridínu (423 mg, 1,22 mmol) v 20 ml bezvodého CH₃CN ochladeného na teplotu 0 °C sa pridal po častiach N-jódsukcínimid (1,34 mmol, 302 mg) a zmes sa miešala počas 10 minút. Požadované precipitáty produktu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa filtrovala a sušila na vzduchu, poskytli 375 mg surového produktu. CH₃CN sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa rozpustilo v EtOAc (50 ml). EtOAc sa premýval NaHCO₃ (40 % p/v) (2 x 50 ml) a NaHCO₃ (2 x 50 ml). Organická vrstva sa sušila nad (Na₂SO₄) a EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku, čo poskytlo 240 mg (98 % celkový výťažok) produktu vo forme bielej pevnej látky. EIMS, NMR.To a solution of 2-trifluoroacetamido-6 - [(E) -2-N-methylcarbamoyl-1-phenylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine (423 mg, 1.22 mmol) in 20 mL of anhydrous CH ₃ CN cooled to 0 ° C was added portionwise N-iodosuccinimide (1.34 mmol, 302 mg) and the mixture was stirred for 10 minutes. The desired product precipitates as a white solid, which was filtered and air dried, gave 375 mg of crude product. The CH ₃ CN was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc (50 mL). EtOAc was washed with NaHCO ₃ (40% w / v) (2 x 50 mL) and NaHCO ₃ (2 x 50 mL). The organic layer was dried over (Na ₂ SO ₄ ) and EtOAc was removed under reduced pressure to give 240 mg (98% overall yield) of the product as a white solid. EIMS, NMR.

568/B568 / B

103103

Príklad 44Example 44

2-trifluóracetamido-3-izopropylsulfonyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyljimidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-isopropylsulfonyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-metylkarbamoylvinyljimidazo [1,2-a] pyridine

Do roztoku 2-trifluóracetamido-3-jód-6-[(E)-2-N-metylkarbamoyl-1 fenylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridínu (70 mg, 0,15 mmol) v 5 ml THF ochladeného na teplotu -78 °C sa pridal fenyllítium (230 μΙ, 0,33 mmol) pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala počas 3 minút pred injekciou t-butyllítia (310 μΙ, 0,38 mmol). Po miešaní počas 10 minútovej periódy sa pridal roztok izopropylizopropántiol-sulfonátu (109 mg, 0,60 mmol) v 5 ml THF. Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote -78 ’C a potom sa reakcia skončila s 2 kvapkami H₂O a 10 ml THF. Pridal sa etylacetát (15 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia. Roztok sa filtroval cez celit a rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku. Rezíduum sa potom rozpustilo v bezvodom CH2CI2 (10 ml) a ochladilo na teplotu 0 °C. Vopred vysušený mCPBA (208 mg, 5 ekvivalentov prebytku vypočítaný k 100 % teoretickému výťažku sulfidového kopulačného produktu) rozpustený v CH2CI₂ (40 ml) sa potom pridával po kvapkách, kým východiskový materiál sa úplne nepremenil na sulfón (monitorované pomocou TLC). Roztok sa potom premýval Na₂SO3 (50 ml) a NaHCO₃ (2 x 50 ml). Organické zložky sa sušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou v silikagéli (CH₃CN : CH₂CI₂1 : 1) kvôli získaniu 47 mg produktu vo forme bielej pevnej látky (63 %). NMR.To a solution of 2-trifluoroacetamido-3-iodo-6 - [(E) -2-N-methylcarbamoyl-1-phenylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (70 mg, 0.15 mmol) in 5 mL of THF cooled Phenyllithium (230 μΙ, 0.33 mmol) was added to -78 ° C under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 minutes before injection of t-butyllithium (310 μΙ, 0.38 mmol). After stirring for 10 minutes, a solution of isopropyl isopropanethiol sulfonate (109 mg, 0.60 mmol) in 5 mL of THF was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at -78 ° C and then quenched with 2 drops of H ₂ O and 10 mL of THF. Ethyl acetate (15 mL) was added and the mixture was allowed to warm to ambient temperature. The solution was filtered through celite and the solvents were removed under reduced pressure. The residue was then dissolved in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) and cooled to 0 ° C. Pre-dried mCPBA (208 mg, 5 equivalents of excess calculated to 100% theoretical yield of sulfide coupling product) dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was then added dropwise until the starting material was completely converted to sulfone (monitored by TLC). The solution was then washed with Na ₂ SO 3 (50 mL) and NaHCO ₃ (2 x 50 mL). The organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography in silica gel (CH ₃ CN: CH ₂ Cl ₂ 1: 1) to give 47 mg of the product as a white solid (63%). NMR.

568/B568 / B

104104

Príklad 45Example 45

2-trifluóracetamido-6-(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

nhcocf₃ nhcocf ₃

Do roztoku 1-bróm-2,3-difluórbenzénu (480 ml, 4,32 mmol) v THF sa pridalo n-butyllítium (2,05 ml, 4,42 mmol) v 10 ml bezvodého THF pri teplote -78 °C pod argónovou atmosférou. Po uplynutí 10 minút miešania sa pridal po kvapkách roztok 2-trifluóracetamido-6-(N-metoxy-N-metylamido)-imidazo[1,2a]pyridínu (513 mg, 1,88 mmol) v THF (15 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 1 hodiny. NH₄CI sa potom pridal a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc (25 ml) a premývala NH₄CI (2 x 20 ml) Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou na silikagéli (CH₂CI₂ : CH₃CN 2,5 : 1), čo poskytlo 395 mg produktu vo forme bielej pevnej látky (57 %). EIMS, NMR.To a solution of 1-bromo-2,3-difluorobenzene (480 mL, 4.32 mmol) in THF was added n-butyllithium (2.05 mL, 4.42 mmol) in 10 mL of anhydrous THF at -78 ° C below. argon atmosphere. After stirring for 10 minutes, a solution of 2-trifluoroacetamido-6- (N-methoxy-N-methylamido) -imidazo [1,2a] pyridine (513 mg, 1.88 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. NH ₄ Cl was then added and the reaction mixture was extracted with EtOAc (25 mL) and washed with NH ₄ Cl (2 x 20 mL) The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (CH ₂ Cl ₂ : CH ₃ CN). 2.5: 1) to give 395 mg of the product as a white solid (57%). EIMS, NMR.

Príklad 46Example 46

2-trifluóracetamido-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

105105

2-trifluóracetamido-6-(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyrid í n (0,454 g,2-Trifluoroacetamido-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (0.454 g,

1,27 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Prípravy 183, čo poskytlo 120 mg (23 %). ¹H-NMR, ¹³C-NMR.1.27 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Preparation 183 to give 120 mg (23%). ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR.

Príklad 47Example 47

2-trifluóracetamido-3-jód-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-iodo-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-Nmethylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

Do roztoku 2-trifluóracetamido-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridínu (116 mg, 0,27 mmol) v 10 ml bezvodého CH₃CN ochladeného na teplotu 0 °C sa pridal N-jódsukcínimid (67 mg, 0,30 mmol) po častiach. Reakčná zmes sa miešala počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, rezíduum sa rozpustilo v EtOAc (25 ml), premývalo NaHCO₃ (40 % p/v, 2 x 25 ml) a potom NaHCO₃ (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila nad (Na₂SO₄) a EtOAc sa odstránil za zníženého tlaku, čo poskytlo 130 mg (86 %) produktu. ¹H-NMR, ¹³C-NMR.To a solution of 2-trifluoroacetamido-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (116 mg, 0.27 mmol) in 10 mL of anhydrous CH ₃ CN cooled to 0 ° C was added N-iodosuccinimide (67 mg, 0.30 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred for 15 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in EtOAc (25 mL), washed with NaHCO ₃ (40% w / v, 2 x 25 mL) and then with NaHCO ₃ (2 x 25 mL). The organic layer was dried over (Na ₂ SO ₄ ) and EtOAc was removed under reduced pressure to give 130 mg (86%) of the product. ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR.

568/B568 / B

106106

Príklad 48Example 48

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

Do roztoku 2,3-difluórbrómbenzénu (471 ml, 4,206 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pridal roztok n-butyllítia (1,6 M v hexánoch, 2,63 ml) pri teplote -78 °C. Výsledný žltý roztok sa miešal pri tej istej teplote počas 70 minút, potom sa pridal po kvapkách roztok 2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-(N-metyl-Nmetoxykarbamoyl)-imidazo[1,2-a]pyridínu (0,500 g, 1,28 mmol) v bezvodom THF (20 ml) kanylou. Červenooranžový roztok sa nechal zahriať v priebehu 60 minút. Pridal sa nasýtený NH₄CI a zmes sa miešala počas 25 minút pred extrakciou EtOAc. Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad Na₂SO₄, koncentrovala za zníženého tlaku a čistila stĺpcovou chromatografiou (ΟΗ₂ΟΙ₂/ΟΗ₃ΟΝ 4/1) kvôli získaniu 390 mg oranžovej pevnej látky (69 %). MS (FAB), NMR.To a solution of 2,3-difluorobromobenzene (471 mL, 4.206 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added a solution of n-butyllithium (1.6 M in hexanes, 2.63 mL) at -78 ° C. The resulting yellow solution was stirred at the same temperature for 70 minutes, then a solution of 2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (0.500 g, 1.28 mmol) in anhydrous THF (20 mL) via cannula. The red-orange solution was allowed to warm for 60 minutes. Saturated NH ₄ Cl was added and the mixture was stirred for 25 minutes before extraction with EtOAc. The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography (ΟΗ ₂ ΟΙ ₂ / ΟΗ ₃ ΟΝ 4/1) to give 390 mg of an orange solid (69%). MS (FAB) NMR.

Príklad 49Example 49

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine

558/B558 / B

107107

Dietyl-(N-metylkarbamoylmetyl)fosfonát (217 mg, 1,04 mmol) v 250 ml bezvodého THF sa vložil do plameňom sušenej banky pod argónovou atmosférou. Roztok sa ochladil na teplotu -78 °C pred adíciou po kvapkách hexametyldisilazidu draselného (5,13 ml, 2,56 mmol; 0,5 M v toluéne). Zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote -78 °C. Roztok 2-trifluóracetamido-3-fenyl-6(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridínu (300 mg, 0,693 mmol) v 100 ml bezvodého THF sa pridal po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 2 hodín a potom sa nechala zahriať na teplotu okolia. Výsledný hnedý roztok sa miešal pri teplote okolia počas 48 hodín (za povšimnutie stojí, že je potrebný veľký objem rozpúšťadla, aby sa predišlo spracovávaniu heterogénneho média, len čo sa reagenty zmiešali). THF sa odstránil za zníženého tlaku a zmes sa zriedila v 400 ml EtOAc a premývala nasýteným NH₄CI (2 x 100 ml) a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení nad MgSO₄ sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku kvôli získaniu hnedej pevnej látky. Rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (CH3CN : CH2CI2, 2:1) kvôli získaniu 57,6 mg produktu (22 %). ¹H NMR, ¹³C NMR.Diethyl (N-methylcarbamoylmethyl) phosphonate (217 mg, 1.04 mmol) in 250 mL of anhydrous THF was placed in a flame-dried flask under an argon atmosphere. The solution was cooled to -78 ° C before dropwise addition of potassium hexamethyldisilazide (5.13 mL, 2.56 mmol; 0.5 M in toluene). The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C. A solution of 2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (300 mg, 0.693 mmol) in 100 mL of anhydrous THF was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then allowed to warm to ambient temperature. The resulting brown solution was stirred at ambient temperature for 48 hours (note that a large volume of solvent was required to avoid processing of the heterogeneous medium once the reagents were mixed). THF was removed under reduced pressure and the mixture was diluted in 400 mL EtOAc and washed with saturated NH ₄ Cl (2 x 100 mL) and once with brine. After drying over MgSO ₄ , the solvents were removed under reduced pressure to give a brown solid. The residue was purified by column chromatography (CH 3 CN: CH 2 Cl 2, 2: 1) to give 57.6 mg of the product (22%). ¹ H NMR, ¹³ C NMR.

Príklad 50Example 50

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2ajpyridín2-trifluoroacetamido-3-phenyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2ajpyridín

568/B568 / B

108108

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (618 mg,2-Trifluoroacetamido-3-phenyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (618 mg,

1,27 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49, čo poskytlo 526 mg (75 %). EIMS, NMR.1.27 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 49 to give 526 mg (75%). EIMS, NMR.

Príklad 51Example 51

2-trifluóracetamido-3-(2,5-difluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2,5-difluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (500 mg, 1,15 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom vzásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49 kvôli získaniu 483 mg (86 %). EIMS, NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (2,5-difluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (500 mg, 1.15 mmol) was converted to the title product in a manner analogous to Example 49 to afford 483 mg (86%). EIMS, NMR.

Príklad 52Example 52

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-Nmetylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmetylkarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

109109

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2ajpyridín (500 mg, 1,04 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49 kvôli získaniu 439 mg (79 %). EIMS, NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2a] pyridine (500 mg, 1.04 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 49 to afford 439 mg (79%). EIMS, NMR.

Príklad 53Example 53

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[ 1,2-a]py rid in2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamído-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (303 mg, 0,672 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49 kvôli získaniu 168 mg (50 %). NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (303 mg, 0.672 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 49 to afford 168 mg (50%). NMR.

Príklad 54Example 54

2-trifluóracetamido-3-(3,5-difluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridín2-trifluoroacetamido-3- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

110110

2-trifluóracetamido-3-(3,5-difluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (240 mg, 0,554 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49 kvôli získaniu 161 mg dvoch izomérov E : Z v pomere 1:1. Výťažok: 60 %. E IMS, NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (3,5-difluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (240 mg, 0.554 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 49 to afford 161 mg of two E: Z isomers in a 1: 1 ratio. Yield: 60%. E IMS, NMR.

Príklad 55Example 55

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a] pyrid ín2-Trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (228 mg, 0,491 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 49 kvôli získaniu 228 mg (57 %). EIMS, NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (228 mg, 0.491 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 49 to afford 228 mg (57 %). EIMS, NMR.

5S8/B5S8 / B

111111

Príklad 56Example 56

2-amino-3-(2,4-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

FF

2-trifluóracetamido-3-(2,4-difluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (9,24 g, 20,8 mmol) sa rozpustil v 250 ml MeOH a 170 ml 1N NaOH. Roztok sa miešal pri teplote okolia pod atmosférou N₂ počas 2 týždňov. Precipitát sa filtroval a filtračný koláč sa rozpustil v 900 ml EtOAc. Roztok sa premýval nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 50 m), sušil nad Na₂SO₄ filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa rekryštalizovalo z EtOAc/hexán kvôli získaniu 2 dávok, čo poskytlo 5,57 g (76,8 %). EA, MS (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,4-difluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (9.24 g, 20.8 mmol) was dissolved in 250 mL MeOH and 170 mL 1N NaOH. The solution was stirred at ambient temperature under N ₂ for 2 weeks. The precipitate was filtered and the filter cake was dissolved in 900 mL EtOAc. The solution was washed with saturated sodium chloride solution (3 x 50 m), dried over Na ₂ SO _4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from EtOAc / hexane to give 2 batches, yielding 5.57 g (76.8%). EA, MS (FD).

Príklad 57Example 57

2-amino-3-(3,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (3,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

FF

568/B568 / B

112112

2-trifluóracetamido-3-(3,5-difluórfenyl)-6-benzoylimidazo[1,2-a]pyridín (10,2 g, 22,9 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 4,93 g (61,6 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (3,5-difluorophenyl) -6-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine (10.2 g, 22.9 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 56 to give 4.93 g (61.6%). EA, MS, (FD).

Príklad 58Example 58

2-amino-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (naphth-2-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (6,05 g,2-Trifluoroacetamido-3- (naphth-2-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (6.05 g,

13,7 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 3,50 g (70,4 %). MS, (FD), NMR.13.7 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 56 to give 3.50 g (70.4%). MS, (FD), NMR.

Príklad 59Example 59

2-amino-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a] pyrid ín2-Amino-3-naphthyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

113113

2-trifluóracetamido-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (8,25 g, 18,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 4,73 g (73 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3-naphthyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (8.25 g, 18.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 56 to give 4 73 g (73%). EA, MS, (FD).

Príklad 60Example 60

2-amino-3-(2,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

FF

2-trifluóracetamido-3-(2,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (12,1 g, 27,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 6,10 g (64,6 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (12.1 g, 27.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 56 to give 6.10 g (64.6%). EA, MS, (FD).

Príklad 61Example 61

2-amino-3-(2,6-difluórfenyl)-6-benzoyI-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,6-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

114114

2-trifluóracetamido-3-(2,6-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (6,01 g, 13,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 3,42 g (72,6 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,6-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (6.01 g, 13.5 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 56 to give 3.42 g (72.6%). EA, MS, (FD).

Príklad 62Example 62

2-amino-3-(4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (10,1 g, 21,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 4,43 g (54,8 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (10.1 g, 21.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 56 to give 4 , 43 g (54.8%). EA, MS, (FD).

Príklad 63Example 63

2-amino-3-(2-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

115115

2-trifluóracetamido-3-(2-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (9,46 g, 22,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 6,70 g (91,4 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (9.46 g, 22.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 56 to give 6.70 g (91.4%). EA, MS, (FD).

Príklad 64Example 64

2-amino-3-(3-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (14,3 g, 33,6 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 8,30 g (74,7 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (3-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (14.3 g, 33.6 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 56 to yield 8.30 g (74.7%). EA, MS, (FD).

Príklad 65Example 65

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

FF

568/B568 / B

116116

2-trifluóracetamido-3-(4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (18,6 g, 43,7 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 11,2 g (77,2 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (18.6 g, 43.7 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 56 to give 11.2 g (77.2%). EA, MS, (FD).

Príklad 66Example 66

2-amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,14 g, 5,06 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 56, čo poskytlo 1,29 g (78,2 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.14 g, 5.06 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Example 56 to give 1 29 g (78.2%). EA, MS, (FD).

Príklad 67Example 67

2-amino-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,231 568/B2-Trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,231,568 / B

117117

a]pyridín (9,39 g, 19,7 mmol) sa rozpustil v 200 ml MeOH a pridal sa diizopropyletylamín (100 ml, 574 mmol). Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku a potom miešal pri teplote spätného toku pod atmosférou N₂ počas 2 dní. Roztok sa koncentroval za zníženého tlaku a rezíduum sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán, čo poskytlo 6,59 g produktu (87,9 %). EA, MS (FD).a] pyridine (9.39 g, 19.7 mmol) was dissolved in 200 mL MeOH and diisopropylethylamine (100 mL, 574 mmol) was added. The solution was heated to reflux and then stirred at reflux under N ₂ for 2 days. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from EtOAc / hexane to give 6.59 g of product (87.9%). EA, MS (FD).

Príklad 68Example 68

2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(4-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (4,89 g, 11,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 3,08 g (80 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (4.89 g, 11.1 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 3.08 g (80%). EA, MS, (FD).

Príklad 69Example 69

2-amino-3-(4-brómfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-bromophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

118118

2-trifluóracetamido-3-(4-brómfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (3,00 g, 6,15 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 1,80 g (75 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-bromophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (3.00 g, 6.15 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 1.80 g (75%). EA, MS, (FD).

Príklad 70Example 70

2-amino-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (8,43 g, 18,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 5,82 g (87 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (8.43 g, 18.2 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 67 gave 5.82 g (87%). EA, MS, (FD).

Príklad 71Example 71

2-amino-3-(3,4-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

119119

2-trifluóracetamido-3-(3,4-difluóiíenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (7,44 g, 16,7 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 5,09 g (87,2 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (3,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (7.44 g, 16.7 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 67 to give 5.09 g (87.2%). EA, MS, (FD).

Príklad 72Example 72

2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

ClCl

ClCl

2-trifluóracetamido-3-(3,4-dichlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (9,91 g, 20 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 7,17 g (90,4 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (3,4-dichlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (9.91 g, 20 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 7.17 g (90.4%). EA, MS, (FD).

Príklad 73Example 73

2-amino-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,4,5-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

120120

2-trifluóracetamido-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (9,28 g, 20,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 7,28 g (98,9 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,4,5-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (9.28 g, 20.0 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 67 gave 7.28 g (98.9%). EA, MS, (FD).

Príklad 74Example 74

2-amino-3-(2-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín nh₂ ci2-Amino-3- (2-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine n _2- ci

2-trifluóracetamido-3-(2-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyrid í n (10,8 g, 24,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 7,45 g (88,5 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (10.8 g, 24.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 67 to give 7.45 g (88.5%). EA, MS, (FD).

Príklad 75Example 75

2-amino-3-(3-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

ClCl

568/B568 / B

121121

2-trifluóracetamido-3-(3-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (8,97 g, 20,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 6,05 g (86,1 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (3-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (8.97 g, 20.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 6.05 g (86.1%). EA, MS, (FD).

Príklad 76Example 76

2-amino-3-(4-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(4-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridin (10,8 g, 24,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 7,17 g (85,2 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (10.8 g, 24.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 7.17 g (85.2%). EA, MS, (FD).

Príklad 77Example 77

2-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

122122

2-trifluóracetamido-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (10,6 g, 21,5 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 8,24 g (96,7 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (10.6 g, 21.5 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 8 , 24 g (96.7%). EA, MS, (FD).

Príklad 78Example 78

2-amino-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (10,4 g, 21,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 7,89 g (94,4 %). MS, (FD), NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (10.4 g, 21.1 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 7 89 g (94.4%). MS, (FD), NMR.

Príklad 79Example 79

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

123123

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (8,03 g, 16,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 6,00 g (92,8 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (8.03 g, 16.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 6.00 g (92.8%). EA, MS, (FD).

Príklad 80Example 80

2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (5,03 g, 10,1 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 3,79 g (93,3 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (5.03 g, 10.1 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 67 to give 3.79 g (93.3%). EA, MS, (FD).

Príklad 81Example 81

2-amino-3-(2-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ cf₃ NH ₂ cf ₃

568/B568 / B

124124

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (6,22 g, 13,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 4,25 g (85,5 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (6.22 g, 13.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 4 25 g (85.5%). EA, MS, (FD).

Príklad 82Example 82

2-amino-3-(tiofén-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (thiophen-3-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(tiofén-3-yl)-6-benzoyI-imidazo[1,2-a]pyridín (8,88 g, 21,4 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 5,51 g (80,7 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (thiophen-3-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (8.88 g, 21.4 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 67 to give 5.51 g (80.7%). EA, MS, (FD).

Príklad 83Example 83

2-amino-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

125125

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (11,0 g, 22,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 8,60 g (97,2 %). MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (11.0 g, 22.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to yield 8.60 g (97.2%). MS, (FD).

Príklad 84Example 84

2-amino-3-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín 2-trifluóracetamido-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,80 g, 3,64 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 1,28 g (88,3 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine 2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.80 g, 3.64 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 67 to give 1.28 g (88.3%). EA, MS, (FD).

Príklad 85Example 85

2-amino-3-(2-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

126126

2-trifluóracetamido-3-(2-metoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (7,40 g, 16,8 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 5,0 g (87 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-methoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (7.40 g, 16.8 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 5.0 g (87%). EA, MS, (FD).

Príklad 86Example 86

2-amino-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2ajpyridín (2,13 g, 16,8 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 1,44 g (85 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (2.13 g, 16.8 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 1 44 g (85%). EA, MS, (FD).

Príklad 87Example 87

2-amino-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-nitrophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

127127

2-trifluóracetamido-3-(4-nitrofenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (8,59 g, 18,9 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 5,04 g (74,4 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (4-nitrophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (8.59 g, 18.9 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 67 to give 5.04 g (74.4%). EA, MS, (FD).

Príklad 88Example 88

2-amino-3-izobutyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-izobutyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a] pyrid in (2,37 g, 6,09 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 1,49 g (83,5 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.37 g, 6.09 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 67 to give 1.49 g (83.5%). EA, MS, (FD).

Príklad 89Example 89

2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-carboxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

128128

2-amino-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (3,00 g, 8,09 mmol) sa rozpustil v 25 ml THF a 8 ml H₂O a miešal pri teplote okolia. Pridal sa hydroxid lítny (968 mg, 40,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili a H₂O sa pridal k pevným látkam, ktoré sa potom filtrovali a premývali H₂O. Pevné látky sa rekryštalizovali z MeOH, čo poskytlo 2,62 g produktu (91 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (3.00 g, 8.09 mmol) was dissolved in 25 mL THF and 8 mL H ₂ O and stirred at ambient temperature. Lithium hydroxide (968 mg, 40.4 mmol) was added and the reaction was stirred overnight. The solvents were removed and H ₂ O was added to the solids, which were then filtered and washed with H ₂ O. The solids were recrystallized from MeOH to give 2.62 g of product (91%). EA, MS (FD).

Príklad 90Example 90

2-amino-3-(4-N-metoxyamido)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-N-methoxy amide) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (714 mg, 2,00 mmol), hydrochlorid metoxyamínu (1,34 g, 16,0 mmol) a diizopropyletylamín (2,93 ml, 16,0 mmol) sa suspendovali v 20 ml bezvodého DMF pod atmosférou N₂. Po 20 minútach sa roztok stal čírym až žltooranžovým. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. DMF sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa vlialo do H₂O a miešalo počas 1 hodiny. Pevné látky sa potom filtrovali a sušili na vzduchu. Surový produkt sa rekryštalizoval z EtOAc kvôli získaniu 317 mg produktu (41,0 %). EA, MS (FD).2-amino-3- (4-carboxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (714 mg, 2.00 mmol), methoxyamine hydrochloride (1.34 g, 16.0 mmol) and diisopropylethylamine (2.93 mL, 16.0 mmol) was suspended in 20 mL of anhydrous DMF under N ₂ . After 20 minutes the solution became clear to yellow-orange. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. DMF was removed under reduced pressure and the residue was poured into H ₂ O and stirred for 1 hour. The solids were then filtered and air dried. The crude product was recrystallized from EtOAc to give 317 mg of the product (41.0%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

129129

Príklad 91Example 91

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(4-fluórfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2a]pyridín (7,11 g, 16,0 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 4,80 g (86,2 %). MS, (FD), NMR.2-Trifluoroacetamido-3- (4-fluorophenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2a] pyridine (7.11 g, 16.0 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 67 to give 4.80 g (86.2%). MS, (FD), NMR.

Príklad 92Example 92

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1_>2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo _[1> 2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)imidazo [1,2-a]pyridín (6,75 g, 13,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 67, čo poskytlo 4,66 g (85 %). EA, MS, (FD).2-Trifluoroacetamido-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) imidazo [1,2-a] pyridine (6.75 g, 13.2 mmol) was converted to the title product by method in a substantially analogous manner to Example 67 to give 4.66 g (85%). EA, MS, (FD).

568/B568 / B

130130

Príklad 93Example 93

2-amino-3-fenyl-6-(a-fenylacetyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (a-phenylacetyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

N-(3-fenyl-6-[N-metyl-N-metoxykarbamoyl]-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)2,2,5,5-tetrametyl-1-aza-2,5-disilacyklopentán (812 mg, 4 mmol) sa rozpustil v 30 ml THF pod atmosférou N₂ a pridal sa benzylchlorid horečnatý (2 M v THF, 6 ml, 12,0 mmol). Zmes sa nechala miešať počas 18 hodín pri teplote okolia pred pridaním 15 ml MeOH a 3 ml kyseliny octovej. Zmes sa ďalej nechala miešať počas 1 hodiny pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa vybralo v 400 ml EtOAc a 60 ml NaHCO3. EtOAc sa separoval a premýval nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 75 ml), sušil nad Na₂SO₄ a potom koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou s normálnou fázou (EtOAc). Frakčné produkty sa rekryštalizovali z EtOAc, čo poskytlo 398 mg produktu (31,6 %). MS, (FD), NMR.N- (3-phenyl-6- [N-methyl-N-methoxycarbamoyl] imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2,5,5-tetramethyl-1-aza-2,5 -disilacyclopentane (812 mg, 4 mmol) was dissolved in 30 mL of THF under N ₂ and benzyl magnesium chloride (2 M in THF, 6 mL, 12.0 mmol) was added. The mixture was allowed to stir at ambient temperature for 18 hours before adding 15 mL of MeOH and 3 mL of acetic acid. The mixture was further allowed to stir for 1 hour at ambient temperature. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was taken up in 400 mL EtOAc and 60 mL NaHCO 3. EtOAc was separated and washed with saturated sodium chloride solution (2 x 75 mL), dried over Na ₂ SO _4, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase flash chromatography (EtOAc). Fraction products were recrystallized from EtOAc to give 398 mg of the product (31.6%). MS, (FD), NMR.

Príklad 94Example 94

2-amino-3-fenyl-6-(pokolinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (pokolinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

131131

2-jódpyridín (1,23 g, 6,00 mmol) sa rozpustil v 40 ml THF pod atmosférou N₂ a pridal sa etylbromid horečnatý (2 ml, 3 N, 6 mmol). Zmes sa nechala miešať počas 30 minút pri teplote okolia pred pridaním N-(3-fenyl-6[karboxyl]-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-2,2,5,5-tetrametyl-1-aza-2,5disilacyklopentánu (820 mg, 2 mmol) v 25 ml THF kanylou. Výsledná zmes sa nechala miešať počas 18 hodín pri teplote okolia. Pridal sa metanol (4 ml) a 2 ml kyseliny octovej a zmes sa nechala miešať počas 1 hodiny pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa čistilo chromatografiou s normálnou fázou. Frakčné produkty sa rekryštalizoval i z EtOAc, čo poskytlo 205 mg produktu (10,9 %). MS (FD), NMR.2-Iodopyridine (1.23 g, 6.00 mmol) was dissolved in 40 mL of THF under N ₂ and ethyl magnesium bromide (2 mL, 3 N, 6 mmol) was added. The mixture was allowed to stir for 30 minutes at ambient temperature before the addition of N- (3-phenyl-6 [carboxyl] -imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2,5,5-tetramethyl-1 -aza-2,5-disilacyclopentane (820 mg, 2 mmol) in 25 mL THF via cannula. The resulting mixture was allowed to stir for 18 hours at ambient temperature. Methanol (4 mL) and 2 mL of acetic acid were added and the mixture was allowed to stir for 1 hour at ambient temperature. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by normal phase chromatography. Fractions were recrystallized from EtOAc to give 205 mg of the product (10.9%). MS (FD), NMR.

Príklad 95Example 95

2-amino-3-fenyl-6-(nikotinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (nicotinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

558/B558 / B

132132

N-(3-fenyl-6-[karboxyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,5,5-tetrametyl-1aza-2,5-disilacyklopentán (820 mg, 2,00 mmol) sa premenil na produkt použitímN- (3-phenyl-6- [carboxyl] -imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2,5,5-tetramethyl-1aza-2,5-disilacyclopentane (820 mg, 2 (00 mmol) was converted to the product using

3-jódpyridinu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 94, čo poskytlo 271 mg (14,4 %). EA, MS, (FD).3-iodopyridine by a method substantially analogous to the procedure of Example 94 to give 271 mg (14.4%). EA, MS, (FD).

Príklad 96Example 96

2-amino-3-fenyl-6-(izonikotinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (isonicotinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

N-(3-fenyl-6-[karboxyl]-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-2,2,5,5-tetrametyl-1aza-2,5-disilacyklopentán (3,28 g, 8,00 mmol) bol premenený na produkt z názvu použitím 4-jódpyridínu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 94, čo poskytlo 1,74 g (69,3 %). EA, MS, (FD).N- (3-phenyl-6- [carboxyl] -imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2,5,5-tetramethyl-1aza-2,5-disilacyclopentane (3.28 g) , 8.00 mmol) was converted to the title product using 4-iodopyridine in a manner substantially analogous to that of Example 94 to give 1.74 g (69.3%). EA, MS, (FD).

Príklad 97Example 97

2-amino-3-(2,4-difluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,4-difluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

133133

2-amino-3-(2,4-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,00 g, 2,87 mmol) sa rozpustil v 40 ml 80 % EtOH/H₂O. Hydrochlorid hydroxylamínu (2,35 g, 34,4 mmol) a NaOAc (2,82 g, 34,4 mmol) sa pridali a táto zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín, monitorujúc postup reakcie pomocou HPLC. Reakčná zmes sa spracovala odstránením rozpúšťadiel za zníženého tlaku a vybratím rezídua v 900 ml EtOAc. Roztok sa premýval nasýteným NaHCO3 (3 x 100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 100 ml), sušil nad Na₂SO₄, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa rekryštalizovalo pomocou EtOAc a ďalej čistilo pomocou HPLC, čo poskytlo 130 mg E-izoméru (17,2 %). MS (FD), UV.2-Amino-3- (2,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.00 g, 2.87 mmol) was dissolved in 40 mL of 80% EtOH / H ₂ O Hydroxylamine hydrochloride (2.35 g, 34.4 mmol) and NaOAc (2.82 g, 34.4 mmol) were added and the mixture was heated to reflux for 4 hours, monitoring the progress of the reaction by HPLC. The reaction mixture was worked up by removing the solvents under reduced pressure and removing the residue in 900 mL of EtOAc. The solution was washed with saturated NaHCO 3 (3 x 100 mL), saturated sodium chloride solution (3 x 100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized with EtOAc and further purified by HPLC to give 130 mg of the E-isomer (17.2%). MS (FD), UV.

Príklad 98Example 98

2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-6-(benzyloxím-a-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -6- (benzyloxy-a-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-6-benzyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,83 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 490 mg E-produktu (24,0 %), EA, MS (FD), a malé, ale nešpecifikované množstvo Z-produktu. EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -6-benzyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.83 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Example 97 to give 490 mg of E-product (24.0%), EA, MS (FD), and a small but unspecified amount of Z-product. EA, MS (FD).

Príklad 99Example 99

2-amino-3-(naft-2-yl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (naphth-2-yl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

134134

2-amino-3-(naft-2-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,51 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 115 mg E-produktu (5,52 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (naphth-2-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.51 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 97 to give 115 mg of E-product (5.52%). EA, MS (FD).

Príklad 100Example 100

2-amino-3-naftyl-6-(benzyloxím-a-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3-napthyl-6- (benzyloxy-a-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-naftyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,51 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 470 mg E-produktu (22,6 %), EA, MS (FD), a 810 mg Z-produktu (38,9 %). NMR.2-Amino-3-naphthyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.51 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 470 mg of E-product (22.6%), EA, MS (FD), and 810 mg of Z-product (38.9%). NMR.

Príklad 101Example 101

2-amino-3-(2-fluórfenyl)-6-[(E)-(benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluorophenyl) -6 - [(E) - (Benzyloxy-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

135135

2-amino-3-(2-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,62 g, 7,92 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 1,08 g E-produktu (39,3 %). MS (FD), NMR.2-Amino-3- (2-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.62 g, 7.92 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 1.08 g of the E-product (39.3%). MS (FD), NMR.

Príklad 102Example 102

2-amino-3-(3-fluórfenyl)-6-[(E)-1-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-fluorophenyl) -6 - [(E) -1-benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 6,04 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 463 mg E-produktu (22,2 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (3-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 6.04 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 463 mg of E-product (22.2%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

136136

Príklad 103Example 103

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (3,00 g, 9,06 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 2,78 g E-produktu (88,8 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (3.00 g, 9.06 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 2.78 g of the E-product (88.8%). EA, MS (FD).

Príklad 104Example 104

2-amino-3-(3,5-difluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (3,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,00 g, 2,87 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 65 mg E-produktu (6,22 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (3,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.00 g, 2.87 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 97 to give 65 mg of E-product (6.22%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

137137

Príklad 105Example 105

2-amino-3-(2,5-difluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2,5-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridin (1,00 g, 2,87 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 315 mg E-produktu (30,2 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2,5-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.00 g, 2.87 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 97 to give 315 mg of E-product (30.2%). EA, MS (FD).

Príklad 106Example 106

2-amino-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g,2-amino-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g,

5,24 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 579 mg E-produktu (27,9 %). EA, MS (FD).5.24 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 97 to give 579 mg of E-product (27.9%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

138138

Príklad 107Example 107

2-amino-3-(4-brómfenyl)-6-(benzyloxím-a-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-bromophenyl) -6- (benzyloxy-a-yl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-brómfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,80 g, 4,59 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 1,20 g 1 : 1 zmes E a Z izomérov produktu (64,2 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-bromophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.80 g, 4.59 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 1.20 g of a 1: 1 mixture of the E and Z isomers of the product (64.2%). EA, MS (FD).

Príklad 108Example 108

2-amino-3-(2,3_l4-trifluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,3 _liter 4-trifluoro-phenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g,2-amino-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (2.00 g,

5,45 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 508 mg E-produktu (24,1 %). EA, MS (FD).5.45 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Example 97 to give 508 mg of E-product (24.1%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

139139

Príklad 109Example 109

2-amino-3-(3,4-difluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3,4-difluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3,4-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,73 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 507 mg E-produktu (24,2 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (3,4-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.73 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 97 to give 507 mg of E-product (24.2%). EA, MS (FD).

Príklad 110Example 110

2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3,4-dichlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyrid í n (2,00 g,2-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (2.00 g,

5,25 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 643 mg E-produktu (31,1 %). EA, MS (FD).5.25 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 97 to give 643 mg of E-product (31.1%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

140140

Príklad 111Example 111

2-amino-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2,4,5-trifluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyrid í n (2,00 g, 5,45 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 344 mg E-produktu (16,6 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2,4,5-trifluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.45 mmol) was converted to the title product as described in in a manner analogous to Example 97, yielding 344 mg of E-product (16.6%). EA, MS (FD).

Príklad 112Example 112

2-amino-3-(2-chlórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-chlorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,76 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 180 mg E-produktu (8,61 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.76 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 180 mg of E-product (8.61%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

141141

Príklad 113Example 113

2-amino-3-(3-chlórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-ot-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-chlorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(3-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,75 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 97, čo poskytlo 551 mg E-produktu (26,4 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (3-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.75 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 551 mg of E-product (26.4%). EA, MS (FD).

Príklad 114Example 114

2-amino-3-(4-chlórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-chlorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-chlórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,75 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 180 mg E-produktu (8,61 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-chlorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.75 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 180 mg of E-product (8.61%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

142142

Príklad 115Example 115

2-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,04 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 97, čo poskytlo 393 mg E-produktu (18,4 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.04 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 393 mg of E-product (18.4%). EA, MS (FD).

Príklad 116Example 116

2-amino-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)-6-[(E)-benzyIoxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -6 - [(E) -benzyIoxím-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amíno-3-(3-trifluórmetoxyfenyl)-6-benzoyl-ímidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,04 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 224 mg E-produktu (10,8 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.04 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 224 mg of E-product (10.8%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

143143

Príklad 117Example 117

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-(benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2ajpyridín2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6- (benzyloxy-a-yl] -imidazo [1,2ajpyridín

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,01 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 742 mg E-produktu (35,7 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.01 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 97 to give 742 mg of E-product (35.7%). EA, MS (FD).

Príklad 118Example 118

2-amino-3-fenyl-6-[(E)-benzyloxím-a-y1]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6 - [(E) -benzyloxim-a-y1] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl~6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (133 mg, 0,426 mmol) sa spracoval hydrochloridom hydroxylamínu (500 mg, 7,20 mmol), 2,5 ml pyridínu a 7,5 ml bezvodého EtOH. Po zahrievaní na teplotu spätného toku2-Amino-3-phenyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (133 mg, 0.426 mmol) was treated with hydroxylamine hydrochloride (500 mg, 7.20 mmol), 2.5 mL pyridine and 7, 5 mL of anhydrous EtOH. After heating to reflux

568/B568 / B

144 počas 2,5 hodiny sa pridalo 200 ml EtOAc a roztok sa premýval dvakrát nasýteným NaHSO₃. Organická vrstva sa sušila nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt vykryštalizoval v EtOAc, čo poskytlo 64 mg E-produktu (45,7 %). MS (FD) a 68 mg Z-izoméru (48,6 %). MS (FD).144 over 2.5 hours, 200 mL EtOAc was added and the solution was washed twice with saturated NaHSO ₃ . The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The product crystallized in EtOAc to give 64 mg of E-product (45.7%). MS (FD) and 68 mg of the Z-isomer (48.6%). MS (FD).

Príklad 119Example 119

2-amino-3-(2,6-difluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,6-difluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2,6-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,73 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 383 mg E-produktu (18,4 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2,6-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.73 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that described in Example 97 to give 383 mg of E-product (18.4%). EA, MS (FD).

Príklad 120Example 120

2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxim-a-yl]-imidazo[1,2a]pyridín2-Amino-3- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) -6 - [(E) benzyloxy-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

145145

2-amino-3-(2,6-difluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (4,52 g, 11,2 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 940 mg E-produktu (20 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2,6-difluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (4.52 g, 11.2 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 97 to give 940 mg of E-product (20%). EA, MS (FD).

Príklad 121Example 121

2-amino-3-(2-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g,2-amino-3- (2-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g,

5,25 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 146 mg E-produktu (7,02 %). EA, MS (FD).5.25 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 97 to give 146 mg of E-product (7.02%). EA, MS (FD).

Príklad 122Example 122

2-amino-3-(tiofén-3-yl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (thiophen-3-yl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

146146

2-amino-3-(tiofén-3-yl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 6,27 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 497 mg E-produktu (23,8 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (thiophen-3-yl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 6.27 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that described in Example 97 to give 497 mg of E-product (23.8%). EA, MS (FD).

Príklad 123Example 123

2-amino-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2a] pyridín nh₂ cf₃ 2-Amino-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine _{NH2 CF3}

2-amino-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,01 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom vzásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 288 mg E-produktu (13,8 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.01 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to the method according to Example 97 to give 288 mg of E-product (13.8%). EA, MS (FD).

Príklad 124Example 124

2-amino-3-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-benzyIoxím-a-yI]-imidazo[1,2a]pyridín2-Amino-3- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -benzyIoxím-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

147147

2-amino-3-(2-fluór-6-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridin (1,28 g, 3,21 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 75,0 mg E-produktu (5,64 %). EA, MS (FD) a 395 mg Z-produktu (29,7 %). MS (FD), NMR.2-Amino-3- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.28 g, 3.21 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 97 to give 75.0 mg of E-product (5.64%). EA, MS (FD) and 395 mg of Z-product (29.7%). MS (FD), NMR.

Príklad 125Example 125

2-amino-3-(4-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-trifluórmetylfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridin (2,00 g,2-amino-3- (4-trifluoromethylphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2a] pyridine (2.00 g,

5,25 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 512 mg E-produktu (24,6 %). EA, MS (FD).5.25 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to Example 97 to give 512 mg of E-product (24.6%). EA, MS (FD).

Príklad 126Example 126

2-amino-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-[(E)-benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6 - [(E) -benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

148148

2-amino-3-(4-karbometoxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,00 g, 2,70 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 437 mg E-produktu (43,5 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-carbomethoxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.00 g, 2.70 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 437 mg of E-product (43.5%). EA, MS (FD).

Príklad 127Example 127

2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-[benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-carboxyphenyl) -6- [benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(4-karboxyfenyl)-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,60 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 990 mg zmesi izomérov E a Z (46,6 % celkový výťažok). NMR.2-Amino-3- (4-carboxyphenyl) -6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.60 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 990 mg of a mixture of E and Z isomers (46.6% overall yield). NMR.

Príklad 128Example 128

2-amino-3-benzyl-6-[benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-benzyl-6- [benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

149149

2-amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,60 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 210 mg E izoméru produktu (16,5 %). EA, MS (FAB).2-Amino-3-benzyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.60 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 210 mg of the E isomer of the product (16.5%). EA, MS (FAB).

Príklad 129Example 129

2-amino-3-izobutyl-6-[benzyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-isobutyl-6- [benzyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-izobutyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (820 mg, 2,80 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 120 mg E izoméru produktu (13,9 %). EA, MS (FAB).2-Amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (820 mg, 2.80 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97 to give 120 mg of E isomer of the product (13.9%). EA, MS (FAB).

Príklad 130Example 130

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-[(E)-1-(4-fluórbenzyl)oxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6 - [(E) -1- (4-fluoro-benzyl) oxime-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

150150

2-amino-3-(4-fluórfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (2,00 g, 5,73 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 572 mg E-produktu (27,4 %). EA, MS (FD) a 198 mg Z-produktu (9,47 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (4-fluorophenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (2.00 g, 5.73 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of Example 97 to give 572 mg of E-product (27.4%). EA, MS (FD) and 198 mg of Z-product (9.47%). EA, MS (FD).

Príklad 131Example 131

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-1-(4-fluórbenzyl)oxím-a-yl]imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -1- (4-fluoro-benzyl) oxime-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-(2-fluór-4-trifluórmetylfenyl)-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2ajpyridín (2,00 g, 4,80 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 310 mg Eproduktu (15 %). EA, MS (FD).2-Amino-3- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -6- (4-fluorobenzoyl) imidazo [1,2a] pyridine (2.00 g, 4.80 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 97 to give 310 mg of the Eproduct (15%). EA, MS (FD).

Príklad 132Example 132

2-amino-3-fenyl-6-[(E)-fenylacetoxim-a-yl]-imidazo[1,2-a] pyrid In2-Amino-3-phenyl-6 - [(E) -phenylacetoxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

151151

2-amino-3-fenyl-6-(a-fenylacetyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (732 mg, 2,24 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 97, čo poskytlo 485 mg E-produktu (63,3 %). EA, MS (FD).2-Amino-3-phenyl-6- (α-phenylacetyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (732 mg, 2.24 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 97, giving yielded 485 mg of E-product (63.3%). EA, MS (FD).

Príklad 133Example 133

2-amino-3-fenyl-6-(pokolinyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (picolinyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

Do suspenzie 2-amino-3-fenyl-6-(pokolinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín u (1,57 g, 5,00 mmol) v 100 ml 80 % vodného EtOH sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (4,17 g, 60,0 mmol) a NaOAc (4,92 g, 60,0 mmol). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 6 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozdelilo medzi 900 ml EtOAc a 100 ml nasýteného NaHCO3. EtOAc sa separoval a premýval nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil nad Na₂SO₄, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa rekryštalizovalo z EtOAc, čo poskytlo zmes oboch izomérov produktov. Zmes sa rozotrela s CH₂CI₂ a pevné látky sa filtrovali. Filtrát sa chromatografoval (normálna fáza), čo poskytlo 75,8 mg cis produktu (4,6 %). EA, MS (FD). Pevné látky sa rekryštalizovali dvakrát z MeOH, čo poskytlo 134 mg trans produktu (8,1 %). EA, MS (FD).To a suspension of 2-amino-3-phenyl-6- (pocolinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (1.57 g, 5.00 mmol) in 100 mL of 80% aqueous EtOH was added hydroxylamine hydrochloride (4). , 17 g, 60.0 mmol) and NaOAc (4.92 g, 60.0 mmol). The mixture was heated to reflux for 6 hours and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between 900 mL EtOAc and 100 mL saturated NaHCO 3. The EtOAc was separated and washed with saturated sodium chloride solution, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from EtOAc to give a mixture of both product isomers. The mixture was triturated with CH ₂ Cl ₂ and the solids were filtered. The filtrate was chromatographed (normal phase) to give 75.8 mg of the cis product (4.6%). EA, MS (FD). The solids were recrystallized twice from MeOH to give 134 mg of the trans product (8.1%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

152152

Príklad 134Example 134

2-amino-3-fenyl-6-(nikotinyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (nicotinyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl-6-(nikotinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (1,18 g, 3,75 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 78, čo poskytlo 127 mg cis produktu (10,3 %), MS (FD), NMR a2-Amino-3-phenyl-6- (nicotinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (1.18 g, 3.75 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 78, giving gave 127 mg of cis product (10.3%), MS (FD), NMR and

20,5 mg 80 % trans produktu (1,3 % upravené). MS (FD), NMR.20.5 mg of 80% trans product (1.3% adjusted). MS (FD), NMR.

Príklad 135Example 135

2-amino-3-fenyl-6-(cis-izonikotinyloxím-a-yl]-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (cis-isonicotinyloxim-a-yl] -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl-6-(izonikotinoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (1,57 g, 5,00 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 78, čo poskytlo 466 mg cis (28,3 %), EA, MS (FD), NMR a 230 mg trans (14 %). EA, MS (FD).2-Amino-3-phenyl-6- (isonicotinoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (1.57 g, 5.00 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 78, giving gave 466 mg of cis (28.3%), EA, MS (FD), NMR and 230 mg of trans (14%). EA, MS (FD).

568/B568 / B

153153

Príklad 136Example 136

2-amino-3-fenyl-6-(1-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (1-phenyl-2-cyanovinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-amino-3-fenyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,57 g, 5,00 mmol) sa rozpustil v 30 ml THF a pridal sa dietylkyanofosfonát (1,63 g, 10,0 mmol) nasledovaný bistrimetylsilylamidom (0,5 M v toluéne, 5 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 5 dní. THF sa odstránil za zníženého tlaku a rezíduum sa rozpustilo v 500 ml EtOAc. EtOAc sa premýval 50 ml H₂O, nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml), sušil nad Na₂SO₄, potom koncentroval za zníženého tlaku. Rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou s normálnou fázou (EtOAc), čo poskytlo 250 mg produktu, ktorý sa rekryštalizoval z EtOAc, čo poskytlo 98 mg Z-produktu (5,82 %), EA, MS (FD) a 128 mg E-produktu (7,60 %). EA, MS (FD).2-Amino-3-phenyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.57 g, 5.00 mmol) was dissolved in 30 mL of THF and diethyl cyanophosphonate (1.63 g, 10, 0 mmol) followed by bistrimethylsilylamide (0.5 M in toluene, 5 mL, 10 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 5 days. THF was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 500 mL EtOAc. The EtOAc was washed with 50 mL H ₂ O, saturated sodium chloride solution (2 x 50 mL), dried over Na ₂ SO ₄ , then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase flash chromatography (EtOAc) to give 250 mg of product which was recrystallized from EtOAc to give 98 mg of Z-product (5.82%), EA, MS (FD) and 128 mg of E-product (7.60%). EA, MS (FD).

Príklad 137Example 137

2-amino-3-izobutyl-6-(1-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-isobutyl-6- (1-phenyl-2-cyanovinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

154154

2-amino-3-izobutyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (1,46 g, 5,00 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 136, čo poskytlo 200 mg Z-produktu (12,7 %), MS (FD), NMR a 130 mg E-produktu (8,23 %). EA, MS (FD).2-Amino-3-isobutyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (1.46 g, 5.00 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 136 to give 200 mg of Z-product (12.7%), MS (FD), NMR and 130 mg of E-product (8.23%). EA, MS (FD).

Príklad 138Example 138

2-amino-3-metyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

nh₂ nh ₂

2-trifluóracetamido-3-metyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (100 mg, 263 mmol) sa rozpustil v 20 ml zmesi MeOH/CH₂CÍ2 1:1a pridalo sa 5 g silikagélu. Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 dní. Rezíduum sa filtrovalo a premývalo CH₂CI₂ a roztok sa koncentroval za zníženého tlaku kvôli získaniu 63 mg (85 %) žltej pevnej látky.2-Trifluoroacetamido-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (100 mg, 263 mmol) was dissolved in 20 mL MeOH / CH ₂ Cl ₂ 1: 1 and 5 g silica gel was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 days. The residue was filtered and washed with CH ₂ Cl ₂ and the solution was concentrated under reduced pressure to give 63 mg (85%) of a yellow solid.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ 2,12 (s, 3H, SMe), 4,40 (bs, 2H, NH₂), 7,46 - 7,80 (m, 7H, ArH + H₇ + H₈), 8,68 (d, J₅₇ = 1,7, H₅). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.12 (s, 3H, SMe), 4.40 (bs, 2H, NH ₂ ), 7.46-7.80 (m, 7H, ArH + H) ₇ + H ₈ ), 8.68 (d, J ₅₇ = 1.7, H ₅ ).

¹³C-NMR (50 MHz, CDCI₃) δ: 18,0 (SMe), 95,0, 122,7, 125,8, 127,7, 128,5, 129,6, 132,6, 137,4, 145,3, 156,1, 193,5. ¹³ C-NMR (50 MHz, CDCl ₃ ) δ: 18.0 (SMe), 95.0, 122.7, 125.8, 127.7, 128.5, 129.6, 132.6, 137, 4, 145.3, 156.1, 193.5.

Príklad 139Example 139

2-amino-3-metylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

155155

2-trifluóracetamido-3-metylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (160 mg, 0,438 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 138 kvôli získaniu 92 mg (78 %).2-Trifluoroacetamido-3-methylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (160 mg, 0.438 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 138 to afford 92 mg (78%). .

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) 5 3,06 (s, 3H, SO₂Me), 4,82 (bs, 2H, NH₂), 7,53 7,82 (m, 6H, ArH + H₇ + H₈), 8,78 (d, J₅₇ = 1,6, H_s). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.06 (s, 3H, SO ₂ Me), 4.82 (bs, 2H, NH ₂ ), 7.53 7.82 (m, 6H, ArH + H ₇ + H ₈ ), 8.78 (d, J ₅₇ = 1.6, H _s ).

Príklad 140Example 140

2-amino-3-izopropyltio-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3-isopropylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-izopropylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridín (16 mg, 0,0393 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 138 kvôli získaniu 11 mg (88 %).2-Trifluoroacetamido-3-isopropylsulfonyl-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (16 mg, 0.0393 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 138 to afford 11 mg (88 mg). %).

EIMS m/z 311 M⁺(28), 268 (100), 224 (27), 105 (41), 77 (29).EIMS m / z 311 M &lt; ^{+ &gt;} (28), 268 (100), 224 (27), 105 (41), 77 (29).

¹H-NMR (CDCI₃) δ 8,75 (s, 1H, H₅), 7,79 - 7,47 (m, 7H, Ar), 4,62 (široký s, 2H, NH₂), 3,09 (hept., 1H, J = 6,4 Hz, CH-(CH₃)₂), 1,22 (d, 6H, J = 6,7 Hz, (CH₃)₂CH). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 8.75 (s, 1H, H ₅ ), 7.79-7.47 (m, 7H, Ar), 4.62 (broad s, 2H, NH ₂ ), 3 09 (hept., 1H, J = 6.4 Hz, CH- (CH ₃ ) ₂ ), 1.22 (d, 6H, J = 6.7 Hz, (CH ₃ ) ₂ CH).

¹³C-NMR (CDCb) δ: 199,3, 157,1, 145,2, 137,3, 132,6, 129,5, 128,4, 127,9, ¹³ C-NMR (CDCl 3) δ: 199.3, 157.1, 145.2, 137.3, 132.6, 129.5, 128.4, 127.9,

126,0, 122,8, 113,6,40,8, 23,4.126.0, 122.8, 113.6, 40.8, 23.4.

568/B568 / B

156156

Príklad 141Example 141

2-amino-3-fenyl-6-(2-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (2-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

Do roztoku 1-bróm-2-fluórbenzénu (191 ml, 1,75 mmol) v bezvodom THF (2 ml) pod argónovou atmosférou sa pridalo po kvapkách t-butyllítium. Po miešaní počas 50 minút pri teplote -78 °C sa pridal roztok 2-amino-3-fenyl-6-(Nmetyl-N-metoxykarbamoyl)imidazo[1,2-aJpyridínu (148 mg, 0,5 mmol) v bezvodom THF (3 ml). Výsledný červenooranžový roztok sa miešal pri rovnakej teplote počas ďalších 50 minút a potom nechal zahriať na teplotu okolia. Roztok sa vlial do H₂O (20 ml) a extrahoval EtOAc (2 x 20 ml). Organická vrstva sa premývala H₂O, sušila nad (Na₂SO₄) a odstránila za zníženého tlaku kvôli získaniu hnedej pevnej látky. Surová pevná látka sa čistila stĺpcovou chromatografiou (CH₂CI₂/CH₃CN 2,5/1) kvôli získaniu 84,0 mg (50,6 %) produktu vo forme žltej pevnej látky.To a solution of 1-bromo-2-fluorobenzene (191 mL, 1.75 mmol) in anhydrous THF (2 mL) under argon was added t-butyllithium dropwise. After stirring for 50 minutes at -78 ° C, a solution of 2-amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2-a] pyridine (148 mg, 0.5 mmol) in anhydrous THF was added. (3 mL). The resulting red-orange solution was stirred at the same temperature for an additional 50 minutes and then allowed to warm to ambient temperature. The solution was poured into H ₂ O (20 mL) and extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The organic layer was washed with H ₂ O, dried over (Na ₂ SO ₄ ) and removed under reduced pressure to give a brown solid. The crude solid was purified by column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / CH ₃ CN 2.5 / 1) to afford 84.0 mg (50.6%) of the product as a yellow solid.

MS (FAB) m/z 332,2 M⁺+1,51,99),MS (FAB) m / z 332.2 M ⁺ +1.51.99),

NMR (200 MHz, CDCI₃) δ: 4,27 (bs, 2H, NH), 7,12 - 7,58 (m, 11 H, ArH + H₇ + H₈), 8,71 (s, H₅).NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 4.27 (bs, 2H, NH), 7.12-7.58 (m, 11 H, Ar H + H ₇ + H ₈ ), 8.71 (s, H ₅ ).

Príklad 142Example 142

2-amino-3-fenyl-6-(3-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (3-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

157157

ΝΗ₂ ΝΗ ₂

2-amino-3-fenyl-6-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (148 mg, 0,500 mmol) a 1-bróm-3-fluórbenzén sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 141 kvôli získaniu 37 mg (37 %).2-Amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (148 mg, 0.500 mmol) and 1-bromo-3-fluorobenzene were converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 141 to obtain 37 mg (37%).

MS (FAB+) m/z 332,2 (M⁺+1, 86,6).MS (FAB +) m / z 332.2 (M ⁺ +1, 86.6).

NMR (200 MHz, CDCI₃) δ: 4,22 (bs, 2H, NH₃), 7,21 - 7,55 (m, 11 H, ArH + H₇ + H₈), 8,69 (d, J₅₇=1,1,H₅).NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 4.22 (bs, 2H, NH ₃ ), 7.21-7.55 (m, 11 H, Ar H + H ₇ + H ₈ ), 8.69 (d, J ₅₇ = 1.1, H ₅ ).

Príklad 143Example 143

2-amino-3-fenyl-6-(4-fluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (4-fluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ NH ₂

2-amino-3-fenyl-6-(N-metyl-N-metoxykarbamoyl)imidazo[1,2-a]pyridín (584 mg, 1,97 mmol) a 1-bróm-4-fluórbenzén sa premenili na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 141, čo poskytlo 205 mg (52 %).2-Amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2-a] pyridine (584 mg, 1.97 mmol) and 1-bromo-4-fluorobenzene were converted to the product from of the title in a manner substantially analogous to that of Example 141 to give 205 mg (52%).

568/B568 / B

158158

NMR (200 ΜΗζ, CDClj δ: 4,31 (bs, 2H, NH), 7,15 (m, 2H, F-ArH), 7,25 - 7,56 (m, 7H, Ar/7 + H₇ + H₈), 7,78 (m, 2H, F-ArH), 8,69 (s, H₅).NMR (200 ° C, CDCl 3 δ: 4.31 (bs, 2H, NH), 7.15 (m, 2H, F-ArH), 7.25-7.56 (m, 7H, Ar / 7 + H ₇₎ + H ₈ ), 7.78 (m, 2H, F-Ar H), 8.69 (s, H ₅ ).

Príklad 144Example 144

2-amino-3-fenyl-6-(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ NH ₂

Do roztoku 2,3-difluórbrómbenzénu (0,945 g, 8,44 mmol) v bezvodom THF (20 ml), sa pridal n-butyllítium (1,6 M v hexánoch, 5,27 ml) pri teplote -78 °C. Výsledný žltý roztok sa miešal pri rovnakej teplote počas 70 minút, potom sa pridal po kvapkách kanylou roztok 2-amino-3-fenyl-6-(N-metyl-Nmetoxykarbamoyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (500 mg, 1,69 mmol) v bezvodom THF (20 ml) pod atmosférou argónu. Výsledný oranžový roztok sa nechal zahriať veľmi pomaly na teplotu okolia v priebehu 2,5 hodinovej periódy. Pridal sa nasýtený NH₄CI a zmes sa miešala počas 25 minút a potom sa extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom chloridu sodného a sušila (NažSOJ. Rozpúšťadlá sa odparili a rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (CH2CI2/CH3CN, 4/1) kvôli získaniu 440 mg (74,7 %) produktu vo forme žltej pevnej látky.To a solution of 2,3-difluorobromobenzene (0.945 g, 8.44 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added n-butyllithium (1.6 M in hexanes, 5.27 mL) at -78 ° C. The resulting yellow solution was stirred at the same temperature for 70 minutes, then a solution of 2-amino-3-phenyl-6- (N-methyl-N-methoxycarbamoyl) imidazo [1,2-a] pyridine (500 mg, 1 mL) was added dropwise via cannula. , 69 mmol) in anhydrous THF (20 mL) under argon. The resulting orange solution was allowed to warm very slowly to ambient temperature over a 2.5 hour period. Saturated NH ₄ Cl was added and the mixture was stirred for 25 minutes and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution and dried (Na 2 SO 4). The solvents were evaporated and the residue was purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 / CH 3 CN, 4/1) to give 440 mg (74.7%) of the product as a yellow solid.

MS (FAB) m/z 350,1 (M⁺+1, 100,0).MS (FAB) m / z 350.1 (M ⁺ +1, 100.0).

NMR (200 MHz, DMSO d₆) δ 5,71 (bs, 2H, NH), 7,27- 7,70 (m, 11 H, F-ArH + ArH + H₇ + H₈), 8,58 (dd, J₅₇ = 1,8, J₅₈ = 0,9, H₅).NMR (200 MHz, DMSO d ₆ ) δ 5.71 (bs, 2H, NH), 7.27-7.70 (m, 11H, F-Ar H + Ar H + H ₇ + H ₈ ), 8.58 (dd, J ₅₇ = 1.8, J ₅₈ = 0.9, H ₅ ).

568/B568 / B

159159

Príklad 145Example 145

2-amino-3-metyltio-6-(1-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3-methylthio-6- (1-phenyl-2-cyanovinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ NH ₂

Do roztoku 2-amino-3-metyltio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a]pyridínu (40 mg, 0,14 mmol) v 4 ml bezvodého THF sa pridal po kvapkách dietylfosfononitril (265 mg, 1,5 mmol) pri teplote -78 °C. Vytvorila sa oranžová pevná látka. Pridali sa 2 ml THF a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia v priebehu 3 hodín. Roztok sa sfarbil do zelena. Zmes sa hydrolyzoval kvapkou H₂O, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a rezíduum sa vystavilo stĺpcovej chromatografii (EtOAc), čo poskytlo 23 mg (51 %) E-izoméru.To a solution of 2-amino-3-methylthio-6-benzoyl-imidazo [1,2-a] pyridine (40 mg, 0.14 mmol) in 4 mL of anhydrous THF was added dropwise diethylphosphononitrile (265 mg, 1.5 mmol) ) at -78 ° C. An orange solid formed. 2 ml THF was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature over 3 hours. The solution turned green. The mixture was hydrolyzed with a drop of H ₂ O, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography (EtOAc) to give 23 mg (51%) of the E-isomer.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ 2,22 (s, 3H, SMe), 4,43 (bs, 2H, NH₂), 5,75 (s, 1H, H vinyl), 7,04 (dd, 1H, J₅₇ = 2,0, J₇₈ = 9,1, H₇), 7,32 - 7,50 (m, 6H, ArH + H₈), 8,54 (dd, Jss = 0,9, J₅₇ = 2,0, H₅). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.22 (s, 3H, SMe), 4.43 (bs, 2H, NH ₂ ), 5.75 (s, 1H, H vinyl), 7.04 (dd, 1H, J ₅₇ = 2.0, J ₇₈ = 9.1, H ₇ ), 7.32-7.50 (m, 6H, Ar H + H ₈ ), 8.54 (dd, Jss = 0) 9, J ₅₇ = 2.0, H ₅ ).

a 14 mg (32 %) Z-izoméru.and 14 mg (32%) of the Z-isomer.

¹H-NMR (200 MHz, CDCb) δ 2,10 (s, 3H, SMe), 4,40 (bs, 2H, NH₂), 5,79 (s, 1H, H vinyl), 7,13 (dd, 1H, J₅₇ = 1,9, J₇₈ = 9,2, H₇), 7,32 (dd, J₅₈ = 0,8, J₇₈ = 9,2, H₈), 7,47 - 7,53 (m, 5H, ArH), 8,07 (dd, J₅₈ = 0,8, J₅₇ = 1,9, H₅). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl 3) δ 2.10 (s, 3H, SMe), 4.40 (bs, 2H, NH ₂ ), 5.79 (s, 1H, H vinyl), 7.13 ( dd, 1H, J ₅₇ = 1.9, J ₇₈ = 9.2, H ₇ ), 7.32 (dd, J ₅₈ = 0.8, J ₇₈ = 9.2, H ₈ ), 7.47- 7.53 (m, 5H, ArH), 8.07 (dd, J ₅₈ = 0.8, J ₅₇ = 1.9, H ₅ ).

Príklad 146Example 146

2-amino-3-metylsulfonyl-6-(1-fenyl-2-kyanovinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-methylsulfonyl-6- (1-phenyl-2-cyanovinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

160160

2-amino-6-benzoyl-3-(metylsulfonyl)imidazo[1,2-a]pyridín sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 145 kvôli získaniu vinylnitrilu vo forme zmesi 2 izomérov E : Z v pomere 1 : 2 a 77 % celkovom výťažku. Z-izomér sa izoloval stĺpcovou chromatografiou (izopropanol : EtOAc/ 3:7).2-Amino-6-benzoyl-3- (methylsulfonyl) imidazo [1,2-a] pyridine was converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 145 to give vinylnitrile as a 2: 1 E: Z isomer mixture in a ratio of 1 : 2 and 77% of the total yield. The Z-isomer was isolated by column chromatography (isopropanol: EtOAc / 3: 7).

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ 3,17 (s, 3H, SO₂Me), 4,66 (bs, 2H, NH₂), 5,77 (s, 1H, vinyl), 7,10 (dd, 1H, J₅₇ = 1,8, J₇₈ = 9,3, H₇), 7,30 - 7,46 (m, 6H, ArH + H₈), 8,82 (dd, J₅₈ = 0,8, J₅₇= 1,8, H₅). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.17 (s, 3H, SO ₂ Me), 4.66 (bs, 2H, NH ₂ ), 5.77 (s, 1H, vinyl), 7, 10 (dd, 1H, J ₅₇ = 1.8, J ₇₈ = 9.3, H ₇ ), 7.30-7.46 (m, 6H, Ar H + H ₈ ), 8.82 (dd, J ₅₈₎ = 0.8, J ₅₇ = 1.8, H ₅ ).

Príklad 147Example 147

2-amino-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinylJ-imidazo[1,2ajpyridín (300 mg, 0,77 mmol) sa miešal v prítomnosti 0,5 N NaOH (17 ml) pri teplote okolia počas 5 hodín. Roztok sa neutralizoval na pH = 7 pomocou HCI2-Trifluoroacetamido-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (300 mg, 0.77 mmol) was stirred in the presence of 0.5 N NaOH (17 mL) at temperature ambient for 5 hours. The solution was neutralized to pH = 7 with HCl

558/B558 / B

161 (5 % vodný roztok) a extrahoval CHCI₃ (3 x 50 ml). Skombinované organické extrakty sa sušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čo poskytlo 130 mg (58 %) produktu vo forme svetlohnedej pevnej látky.161 (5% aqueous solution) and extracted with CHCl ₃ (3 x 50 mL). The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to give 130 mg (58%) of the product as a light brown solid.

Teplota topenia: 97 - 99 °C.Melting point: 97-99 ° C.

NMR (CDCI3) δ 7,61 (d, 1 H, J = 1,4 Hz, H₅), 7,47 - 7,41 (m, 3H, Ar), 7,33 - 7,27 (m, 3H, Ar), 7,12 (dd, 1H, J = 9,3, 1,8 Hz, H₇ + H₈), 6,77 (s, 1H, H₃), 6,36 (s, 1H, H vinyl), 5,13 (široký d, 1H, J = 4,9 Hz, NHMe), 3,90 (široký s, 2H, NH₂),NMR (CDCl 3) δ 7.61 (d, 1H, J = 1.4 Hz, H ₅ ), 7.47-7.41 (m, 3H, Ar), 7.33-7.27 (m, 3H, Ar), 7.12 (dd, 1H, J = 9.3, 1.8 Hz, H ₇ + H ₈ ), 6.77 (s, 1H, H ₃ ), 6.36 (s, 1H , vinyl H), 5.13 (br d, 1H, J = 4.9 Hz, NHMe), 3.90 (br s, 2H, NH _2),

2,62 (d, 3H, J = 4,9 Hz, CH3NH).2.62 (d, 3H, J = 4.9 Hz, CH 3 NH).

EIMS m/z 292 M⁺ (100), 262 (32), 234 (20), 223 (15), 215 (13), 178 (8), 160 (10),117 (6),105 (9), 77 (9).EIMS m / z 292 M &lt; ^{+ &gt;} (100), 262 (32), 234 (20), 223 (15), 215 (13), 178 (8), 160 (10), 117 (6), 105 (9) 77 (9).

Príklad 148Example 148

2-amino-3-izopropyltio-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2ajpyridín2-Amino-3-isopropylthio-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2ajpyridín

Do roztoku 2-trifluóracetamido-3-jód-6-[(E)-1 -fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridínu (72 mg, 0,15 mmol) v 5 ml THF ochladeného na teplotu -78 °C sa pridal fenyllítium (230 μΙ, 0,33 mmol) pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala počas 3 minút pred injekciou t-butyllítia (310 μΙ, 0,38 mmol). Po miešaní počas 10 minútovej periódy sa pridal roztok izopropylizopropántiolsulfonátu (109 mg, 0,600 mmol) v 5 ml THF. Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa reakcia zastavila 2 kvapkami H₂O a 10 ml THF. Pridal sa etylacetát (15 ml) a zmes sa nechalaTo a solution of 2-trifluoroacetamido-3-iodo-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine (72 mg, 0.15 mmol) in 5 mL of THF cooled Phenyllithium (230 μΙ, 0.33 mmol) was added to -78 ° C under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 3 minutes before injection of t-butyllithium (310 μΙ, 0.38 mmol). After stirring for 10 minutes, a solution of isopropyl isopropanethiol sulfonate (109 mg, 0.600 mmol) in 5 mL THF was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at -78 ° C and then quenched with 2 drops of H ₂ O and 10 mL of THF. Ethyl acetate (15 mL) was added and the mixture was left

568/B568 / B

162 zahriať na teplotu okolia. Roztok sa filtroval cez celit a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Radiálna chromatografia poskytla izopropylsulfid s odštiepenou trifluóracetylovou skupinou a medziprodukt v čistej forme. Pomer medziprodukt/produkt závisí od rýchlosti radiálnej chromatografie. Trifluóracetylový materiál sa zmiešal so silikagélom v MeOH/CH₂CI₂ a koláč sa miešal počas 2 dní. Po filtrácii sa získal produkt s celkovým výťažkom 73 %. EIMS m/z 366 M⁺ (33), 323 (100), 293 (18), 237 (15), 196 (10), 178 (7), 102 (6).162 to warm to ambient temperature. The solution was filtered through celite and the solvents were removed under reduced pressure. Radial chromatography yielded the trifluoroacetyl-cleaved isopropyl sulfide and the intermediate in pure form. The intermediate / product ratio depends on the speed of the radial chromatography. The trifluoroacetyl material was mixed with silica gel in MeOH / CH ₂ Cl ₂ and the cake was stirred for 2 days. After filtration, the product was obtained in a total yield of 73%. EIMS m / z 366 M &lt; ^{+ &gt;} (33), 323 (100), 293 (18), 237 (15), 196 (10), 178 (7), 102 (6).

NMR ¹H-(ODCI₃) δ 8,01 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H₅), 7,47 - 7,20 (a, 7H, Ar), 6,40 (s, 1H, H vinyl), 5,20 (široký s, 1H, J = 4,9 Hz, NHMe), 4,26 (široký s, 2H, NH₂), ¹ H- (ODCl ₃ ) δ 8.01 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H ₅ ), 7.47-7.20 (a, 7H, Ar), 6.40 (s, 1H , vinyl H), 5.20 (br s, 1 H, J = 4.9 Hz, NHMe), 4.26 (br s, 2H, NH _2),

2,97 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH(CH₃)₂), 2,65 (d, 3H, J = 4,9 Hz, CH₃NH), 1,13 (d, 6H, J = 6,8 Hz, (CH₃)₂CH).2.97 (hept, 1 H, J = 6.8 Hz, CH _{(CH3) 2),} 2.65 (d, 3H, J = 4.9 Hz, CH ₃ NH), 1.13 (d, 6 H , J = 6.8 Hz, (CH ₃ ) ₂ CH).

Príklad 149Example 149

2-amino-3-izopropylsulfonyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyI)imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3-isopropylsulfonyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-metylkarbamoylvinyI) imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-izopropylsulfonyl-6-[(E)-1 -fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (45 mg, 0,09 mmol) sa rozpustil v 1 : 1 zmesi MeOH : CH₂CI₂ a silikagél sa pridával do získania koláča. Koláč sa intenzívne miešal počas 2 dní. Po filtrácii cez celit sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (33 mg, 89 %).2-Trifluoroacetamido-3-isopropylsulfonyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (45 mg, 0.09 mmol) was dissolved in 1: 1 of MeOH: CH ₂ Cl ₂ and silica gel was added to obtain a cake. The cake was stirred vigorously for 2 days. Filtration through celite gave the product as a white solid (33 mg, 89%).

568/B568 / B

163163

EIMS m/z 398 M⁺ (44), 292 (100), 262 (27), 233 (15), 215 (9), 205 (8), 178 (7), 77 (6), 58 (8).EIMS m / z 398 M &lt; ^{+ &gt;} (44), 292 (100), 262 (27), 233 (15), 215 (9), 205 (8), 178 (7), 77 (6), 58 (8) .

NMR (CDCI₃) δ 8,46 (s, 1H, H₅), 7,53 - 7,30 (m, 7H, Ar), 6,41 (s, 1H, H vinyl), 5,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz, NHMe), 5,17 (široký s, 2H, NH₂), 3,26 (hept, 1 H, J = 7,0 Hz, CH(CH₃)₂), 2,12 (d, 3H, J = 4,8 Hz, CH₃NH), 1,34 (d, 6H, J = 7,0 Hz, (CH₃)₂CH).NMR (CDCl ₃ ) δ 8.46 (s, 1H, H ₅ ), 7.53-7.30 (m, 7H, Ar), 6.41 (s, 1H, H vinyl), 5.30 (d) 1 H, J = 4.8 Hz, NHMe), 5.17 (broad s, 2H, NH ₂ ), 3.26 (hept, 1H, J = 7.0 Hz, CH (CH ₃ ) ₂ ), 2.12 (d, 3H, J = 4.8 Hz, CH ₃ NH), 1.34 (d, 6H, J = 7.0 Hz, (CH ₃ ) ₂ CH).

Príklad 150Example 150

2-amino-3-fenyl-6-(1-(2,3-difluórfenyl)oxím)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6- (1- (2,3-difluorophenyl) oxime) imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ NH ₂

2-amino-3-fenyl-6-(2,3-difluórbenzoyl)-imidazo[1,2-a]pyridín (0,15 g, 0,43 mmol) sa zmiešal s hydrochloridom hydroxylamínu (0,357 g, 5,16 mmol) a NaOAc (0,424 g, 5,16 mmol) v 80 % roztoku EtOH (9 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod argónovou atmosférou počas 20 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a rezíduum sa vybralo v EtOAc-H₂O. Organická vrstva sa premývala nasýteným NaHCO₃ (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml) a potom sušila (Na₂SO4) a odparila kvôli získaniu produktu kvantitatívne vo forme žltej pevnej látky. Pomer E : Z, určený pomocou NMR, sa rovnal (2/1).2-Amino-3-phenyl-6- (2,3-difluorobenzoyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (0.15 g, 0.43 mmol) was mixed with hydroxylamine hydrochloride (0.357 g, 5.16) mmol) and NaOAc (0.424 g, 5.16 mmol) in 80% EtOH (9 mL). The reaction mixture was heated to reflux under argon for 20 hours. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was taken up in EtOAc-H ₂ O. The organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ (2 x 20 mL) and saturated sodium chloride solution (2 x 25 mL) and then dried (Na ₂ SO 4) and dried. evaporated to give the product quantitatively as a yellow solid. The E: Z ratio, determined by NMR, was equal to (2/1).

NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 5,34 (bs, NH₂ E), 5,38 (NH₂ Z), 8,04 (s, H₅ B),NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (bs, NH ₂ E), 5.38 (NH ₂ Z), 8.04 (s, H ₅ B),

8,91 (H₅ Z), 11,77 (s, OH E), 12,14 (s, OH Z).8.91 (H ₅ Z), 11.77 (s, OH E), 12.14 (s, OH Z).

Príklad 151Example 151

568/B568 / B

164164

2-amino-3-fenyl-6-(1 -(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2ajpyridín2-Amino-3-phenyl-6- (1- (2,3-difluorophenyl) -2-N-methylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (0,13 g, 0,26 mmol) sa rozpustil v zmesi MeOH/diízopropyletylamín (4 ml 1/1 obj.) a zahrieval na teplotu spätného toku pod argónovou atmosférou počas 4 dní. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zmes sa čistila stĺpcovou chromatografiou (CH₂CI₂/CH₃CN/MeOH 55/40/5) kvôli získaniu 27 mg (32,5 %) produktu.2-Trifluoroacetamido-3-phenyl-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (0.13 g, 0.26 mmol) was dissolved in MeOH / diisopropylethylamine (4 mL 1/1 vol) and heated to reflux under argon for 4 days. The solvents were removed under reduced pressure and the mixture was purified by column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / CH ₃ CN / MeOH 55/40/5) to afford 27 mg (32.5%) of the product.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃) δ 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 3H, CONHCH₃), 4,15 (bs, 2H, NH), 6,64 (s, H vinyl), 7,02 - 7,45 (m, 10H, F-ArH + ArH + H₇ + H₈), 8,14 (d, J₅₇ = 1,5, H₅). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 3H, CONHCH ₃ ), 4.15 (bs, 2H, NH), 6.64 (s, H vinyl) 7.02-7.45 (m, 10H, F-ArH + ArH + H ₇ + H ₈ ), 8.14 (d, J ₅₇ = 1.5, H ₅ ).

ⁿC NMR (50 MHz, CDCI₃) δ 33,7, 114,6, 118,0, 118,4, 121,0, 121,6, 122,4, 122,6, 123,2, 124,2, 127,7, 127,7, 128,9, 129,7, 147,0, 148,7, 161,9. ⁿ C NMR (50 MHz, _CDCl3) δ 33.7, 114.6, 118.0, 118.4, 121.0, 121.6, 122.4, 122.6, 123.2, 124.2 , 127.7, 127.7, 128.9, 129.7, 147.0, 148.7, 161.9.

Príklad 152Example 152

2-amino-3-fenyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-phenyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

568/B568 / B

165165

2-trifluóracetamido-3-fenyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]imidazo[1,2-a]pyridin (190 mg, 0,420 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom vzásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 151 kvôli získaniu 127 - 135 mg (85 -90 %).2-Trifluoroacetamido-3-phenyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] imidazo [1,2-a] pyridine (190 mg, 0.420 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to of the method of Example 151 to obtain 127-135 mg (85-90%).

NMR (200 MHz, CD₃OD) δ 2,60 (s, 3H, NHCH₃), 6,44 (s, 1H, Hvinyl), 7,20 7,42 (m, 12H, ArH + H₇+ H₈), 7,91 (bs, 1H, H₅).NMR (200 MHz, CD ₃ OD) δ 2.60 (s, 3H, NHCH ₃ ), 6.44 (s, 1H, vinyl), 7.20 7.42 (m, 12H, ArH + H ₇ + H) ₈ ), 7.91 (bs, 1H, H ₅ ).

Príklad 153Example 153

2-amino-3-(2,5-difluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3- (2,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(2,5-difluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (333 mg, 0,682 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 151 kvôli získaniu 227 - 241 mg (85 - 90 %).2-Trifluoroacetamido-3- (2,5-difluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (333 mg, 0.682 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 151 to afford 227-241 mg (85-90%).

EIMS m/z 404 M⁺ (100), 374 (17), 345 (12), 207 (9), 152 (7), 140 (7), 105 (7), 77(11).EIMS m / z 404 M &lt; ^{+ &gt;} (100), 374 (17), 345 (12), 207 (9), 152 (7), 140 (7), 105 (7), 77 (11).

NMR (CDCI₃) δ 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 1,2 Hz, H₅), 7,45 - 6,99 (m, 10H, Ar), 6,35 (s, 1H, H vinyl), 5,19 (d, 1H, J= 4,9 Hz, NH), 4,18 (široký s, 2H, NH₂), 2,63 (d, 3H, J = 5,0 Hz, CH₃).NMR (CDCl ₃ ) δ 7.62 (dd, 1H, J = 2.1, 1.2 Hz, H ₅ ), 7.45-6.99 (m, 10H, Ar), 6.35 (s, 1H, H vinyl), 5.19 (d, 1 H, J = 4.9 Hz, NH), 4.18 (br s, 2H, _NH2), 2.63 (d, 3H, J = 5.0 Hz, CH ₃ ).

568/B568 / B

166166

Príklad 154Example 154

2-amino-3-(2-trifluórmetyI-4-fluóríenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2-a] pyridine

NH₂ NH ₂

2-trifluóracetamido-3-(2-trifluórmetyl-4-fluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-Nmetylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (310 mg, 0,576 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podlá Príkladu 151 kvôli získaniu 216 - 229 mg (85 - 90 %).2-Trifluoroacetamido-3- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (310 mg, 0.576 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to that of Example 151 to give 216-229 mg (85-90%).

MS (FD) (EI+) m/z 454 M⁺ (100), 424 (19), 395 (12), 356 (7), 279 (10), 209 (11), 77 (9).MS (FD) (EI &lt; + &gt;) m / z 454 M &lt; ^{+ &gt;} (100), 424 (19), 395 (12), 356 (7), 279 (10), 209 (11), 77 (9).

NMR (CDCla) δ 7,52 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, H₇ + H₈), 7,47 - 7,16 (m, 9H, Ar), 6,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz, H₇ + H₈) 6,16 (s, 1H, Hvinyl), 5,39 (široký d, 1H, J = 4,6 Hz, NHMe), 3,92 (široký s, 2H, NH₂), 2,55 (d, 3H, J = 4,7 Hz, CH₃).NMR (CDCl 3) δ 7.52 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, H ₇ + H ₈ ), 7.47-7.16 (m, 9H, Ar), 6.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz, H ₇ + H ₈ ) 6.16 (s, 1H, vinyl), 5.39 (broad d, 1H, J = 4.6 Hz, NHMe), 3.92 (broad s, 2H, _NH2), 2.55 (d, 3H, J = 4.7 Hz, CH _3).

Príklad 155Example 155

2-amino-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-2-Amino-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -

568/B568 / B

167167

2-trifluóracetamido-3-(2,3,4-trifluórfenyl)-6-[(E)-1 -fenyl-2-Νmetylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (134 mg, 0,265 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 151 kvôli získaniu 92,3 - 97,7 mg (85 - 90 %).2-Trifluoroacetamido-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (134 mg, 0.265 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to that of Example 151 to afford 92.3 - 97.7 mg (85 - 90%).

EIMS m/z 423 M⁺ (6), 422 (25), 392 (6), 353 (14), 259 (14), 105 (16), 84 (100).EIMS m / z 423 M &lt; ^{+ &gt;} (6), 422 (25), 392 (6), 353 (14), 259 (14), 105 (16), 84 (100).

NMR (CDCb) δ 7,70 (s, 1H, C₇H₃N₂), 7,44 - 7,00 (m, 9H, Ar), 6,63 (s, 1H, CH=C), 5,20 (s široký, 1H, NH-CH₃), 4,13 (s široký, 2H, NH₂), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NH-CH₃).NMR (CDCl 3) δ 7.70 (s, 1H, C ₇ H ₃ N ₂ ), 7.44-7.00 (m, 9H, Ar), 6.63 (s, 1H, CH = C), δ , 20 (br s, 1H, N-CH _3), 4.13 (br s, 2H, _NH2), 2.62 (d, J = 4.9 Hz, 3H, _NH-CH3).

Príklad 156Example 156

2-amino-3-(3,5-difluórfenyl)-6-(1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2a]pyridín2-amino-3- (3,5-difluorophenyl) -6- (1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3,5-difluórfenyl)-6-(1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (113 mg, 0,232 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 151 kvôli získaniu 77,3 - 81,8 mg (85 - 90 %).2-Trifluoroacetamido-3- (3,5-difluorophenyl) -6- (1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine (113 mg, 0.232 mmol) was converted to the title product by a method substantially analogous to that of Example 151 to obtain 77.3 - 81.8 mg (85 - 90%).

EIMS m/z 405 M⁺ (34), 404 (100), 374 (22), 345 (17), 84 (14).EIMS m / z 405 M &lt; ^{+ &gt;} (34), 404 (100), 374 (22), 345 (17), 84 (14).

NMR (CDCb) δ 8,28 a 7,92 (s, 1H, C₇H₃N₂), 7,5 - 6,7 (a, 10H, Ar), 6,36 a 6,28 (s, 1H, CH=C), 5,71 - 5,24 (s široký, 1H, NH-CH₃), 4,22 (s široký, 2H, NH₂), 2,82 a 2,65 (d, J = 4,9 a 4,9 Hz, 3H, NH-CH₃).NMR (CDCl 3) δ 8.28 and 7.92 (s, 1H, C ₇ H ₃ N ₂ ), 7.5-6.7 (a, 10H, Ar), 6.36 and 6.28 (s, 1H, CH = C), 5.71 to 5.24 (br s, 1H, N-CH _3), 4.22 (br s, 2H, _NH2), 2.82 and 2.65 (d, J = 4.9, 4.9 Hz, 3H, _NH-CH3).

568/B568 / B

168168

Príklad 157Example 157

2-amino-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)imidazo[1,2-a]pyridín2-Amino-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2-a] pyridine

2-trifluóracetamido-3-(3-trifluórmetylfenyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl]-imidazo[1,2-a]pyridín (142 mg, 0,273 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 151 kvôli získaniu 98,4 - 104 mg (85 - 90 %).2-Trifluoroacetamido-3- (3-trifluoromethylphenyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl] -imidazo [1,2-a] pyridine (142 mg, 0.273 mmol) was converted to the product of the title in a manner substantially analogous to that of Example 151 to afford 98.4-104 mg (85-90%).

EIMS m/z 437 M⁺ (36), 436 (100), 406 (18), 377 (16), 279 (10), 77 (6).EIMS m / z 437, M ⁺ (36), 436 (100), 406 (18), 377 (16), 279 (10), 77 (6);

NMR (CDCb) δ 7,83 (s, 1H, C₇H₃N₂), 7,64 (m, 11H, Ar), 6,42 a 6,38 (s, 1H, CR=C) 5,13 (s široký, 1H, NH-CH₃), 4,11 (s široký, 2H, NH₂), 2,62 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NH-CH₃).NMR (CDCl 3) δ 7.83 (s, 1H, C ₇ H ₃ N ₂ ), 7.64 (m, 11H, Ar), 6.42 and 6.38 (s, 1H, CR = C) δ, 13 (br s, 1H, N-CH _3), 4.11 (br s, 2H, _NH2), 2.62 (d, J = 4.9 Hz, 3H, _NH-CH3).

Príklad 158Example 158

2-amino-3-benzoyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imídazo[1,2a] pyrid í n2-Amino-3-benzoyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-N-methylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2a] pyridine

568/B568 / B

169169

1-(2-oxo-2-fenyietyl)-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl]pyridínium jodid (0,250 g, 0,482 mmol) sa zmiešal s aminonitrilom (220 mg, 0,49 mmol) a K2CO3 (200 mg, 1,47 mmol) v 10 ml CH₃CN. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 14 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes filtrovala a filtračný koláč sa premýval CH₃CN. Matečná tekutina sa odparila a rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (acetón/EtOAc 1 : 1) kvôli získaniu 62,8 mg produktu vo forme mierne zafarbenej pevnej látky s 39 % výťažkom. MS (HR), NMR.1- (2-oxo-2-phenylethyl) -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl] pyridinium iodide (0.250 g, 0.482 mmol) was mixed with aminonitrile (220 mg, 0, 49 mmol) and K 2 CO 3 (200 mg, 1.47 mmol) in 10 mL CH ₃ CN. The reaction mixture was heated to reflux for 14 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was filtered and the filter cake was washed with CH ₃ CN. The mother liquor was evaporated and the residue was purified by column chromatography (acetone / EtOAc 1: 1) to give 62.8 mg of the product as a slightly colored solid in 39% yield. MS (HR) NMR.

Príklad 159Example 159

2-amino-3-(4-fluórbenzoyl)-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)imidazo[1,2-ajpyridín2-Amino-3- (4-fluorobenzoyl) -6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2-ajpyridín

FF

1-[2-oxo-2-(4-fluórfenyl)etyl]-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyljpyridínium jodid (400 mg, 0,740 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 158 kvôli získaniu 118 mg (38%).1- [2-oxo-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl] pyridinium iodide (400 mg, 0.740 mmol) was converted to the title product as follows in a substantially analogous manner to Example 158 to obtain 118 mg (38%).

IR (KBr) (cm'¹): 3676, 3457, 3283, 3102, 1735, 1640, 1448, 1352, 1154, 849, 700.IR (KBr) (cm ^-1 ): 3676, 3457, 3283, 3102, 1735, 1640, 1448, 1352, 1154, 849, 700.

NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,56 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 5,12), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 8,79), 7,3 - 7,2 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 5.12), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 8.79), 7.3-7.2 (m, 5H), 7.15 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

MS (HR): vypočítané pre C24H19N4O2 414,1492, nájdené 414,1498.MS (HR): calcd for C 24 H 19 N 4 O 2 414.1492, found 414.1498.

568/B568 / B

170170

Príklad 160Example 160

2-amino-3-acetyl-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-acetyl-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2-a] pyridine

1-[2-oxopropyl]-2-chlór-5-[(E)-1-fenyl-2-metylkarbamoylvinyl]pyridínium jodid (400 mg, 0,870 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 158 kvôli získaniu 118 mg (40 %).1- [2-Oxopropyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl] pyridinium iodide (400 mg, 0.870 mmol) was converted to the title product by a method essentially analogous to Example 158 to obtain 118 mg (40%).

MS (HR) m/z vypočítané pre C19H18N4O2 334,1430, nájdené 334,1430.MS (HR) m / z calcd for C 19 H 18 N 4 O 2 334.1430, found 334.1430.

IR (KBr) (cm’¹): 3440, 1614, 1530, 1458, 1348, 820.IR (KBr) (cm ^-1 ): 3440, 1614, 1530, 1458, 1348, 820.

Príklad 161Example 161

2-amino-3-t-butylacetyI-6-[(E)-1-fenyl-2-N-metylkarbamoylvinyl)-imidazo[1,2ajpyridín2-amino-3-t-butylacetyI-6 - [(E) -1-phenyl-2-Nmethylcarbamoylvinyl) -imidazo [1,2ajpyridín

568/B568 / B

171171

-[2-oxo-3,3-dimetyIbutyl]-2-chIór-5-[(E)-1 -fenyI-2-metyíkarbamoylvinyľJpyridínium jodid (140 mg, 0,280 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 158 kvôli získaniu 31,9 mg (30 %).- [2-oxo-3,3-dimethylbutyl] -2-chloro-5 - [(E) -1-phenyl-2-methylcarbamoylvinyl] pyridinium iodide (140 mg, 0.280 mmol) was converted to the title product in a manner substantially analogous to the method of Example 158 to obtain 31.9 mg (30%).

MS (HR): vypočítané pre C22H24N4O2 376,1899, nájdené 376,1900.MS (HR): calcd for C22H24N4O2 376.1899, found 376.1900.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,22 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 4,4), 7,4 - 7,3 (m, 4H), 7,18 (d, 1 H, J = 4), 7,16 (d, 1 H,J = 2,5), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 2,52 (d, 3H, J = 4,4), 1,17 (s, 9H).NMR (300 MHz, _DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.8 (d, 1 H, J = 4.4), 7.4 to 7.3 (m, 4H), 7, 18 (d, 1H, J = 4), 7.16 (d, 1H, J = 2.5), 6.43 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 2.52 (s) d, 3H, J = 4.4), 1.17 (s, 9H).

Príklad 162Example 162

2-amino-3-t-butylacetyl-6-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-N-metylkarbamoylvinyl)imidazo[1,2-a]pyridín2-amino-3-tert-butylacetyl-6 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-Nmethylcarbamoylvinyl) imidazo [1,2-a] pyridine

MeHNOCMeHNOC

1-[2-oxo-3,3-dimetylbutyl]-2-chlór-5-[(E)-1-(2,3-difluórfenyl)-2-metylkarbamoylvinyljpyridínium jodid (120 mg, 0,220 mmol) sa premenil na produkt z názvu spôsobom v zásade analogickým spôsobu podľa Príkladu 158 kvôli získaniu 11,2 mg (12 %).1- [2-oxo-3,3-dimethylbutyl] -2-chloro-5 - [(E) -1- (2,3-difluorophenyl) -2-methylcarbamoylvinyl] pyridinium iodide (120 mg, 0.220 mmol) was converted to the product of the title method in a manner substantially analogous to that of Example 158 to afford 11.2 mg (12%).

MS (HR): vypočítané pre C22H22N4O2F2 412,1711, nájdené 412,1713.MS (HR): calcd for C22H22N4O2F2 412.1711, found 412.1713.

NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 9,4 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 1,1), 7,21 - 7,14 (m, 3H),NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.4 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 1.1), 7.21-7.14 (m, 3H),

6,98 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J = 4,76),6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.78 (d, 3H, J = 4.76) .

1,32 (s, 9H).1.32 (s, 9H).

568/B568 / B

172172

Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné ako antivírusové činidlá. Vykazujú inhibičnú aktivitu proti rôznym kmeňom enterovírusov a rinovírusov. Vyhotovením predloženého vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie picornavírusovej infekcie zahrňujúci podávanie príjemcovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.As mentioned above, the compounds of the present invention are useful as antiviral agents. They exhibit inhibitory activity against various strains of enteroviruses and rhinoviruses. An embodiment of the present invention is a method of treating or preventing a picornavirus infection comprising administering to a recipient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výraz „účinné množstvo,,, ako sa tu používa, znamená množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré je schopné inhibovať vírusovú replikáciu. Inhibícia picornavírusov uvažovaná v spôsobe podľa predloženého vynálezu zahrňuje podľa potreby buď terapeutické alebo profylaktické pôsobenie. Konkrétna dávka zlúčeniny, podávaná v spôsobe podľa predloženého vynálezu kvôli získaniu terapeutického alebo profylaktického účinku bude prirodzene určená s ohľadom na konkrétne okolnosti daného prípadu, ktoré zahrňujú napríklad podávanú zlúčeninu, spôsob podávania, ošetrovaný stav a liečené indivíduum. Typická denná dávka zahrňuje dávkové úrovne od približne 0,01 mg/kg do približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti účinnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Výhodné denné dávky sú všeobecne od približne 0,05 mg/kg do približne 20 mg/kg a ideálne od približne 0,1 mg/kg do približne 10 mg/kg.The term "effective amount," as used herein, means an amount of a compound of formula (I) capable of inhibiting viral replication. Inhibition of picornaviruses contemplated in the method of the present invention includes either therapeutic or prophylactic treatment as appropriate. The particular dose of the compound administered in the method of the present invention to obtain a therapeutic or prophylactic effect will naturally be determined having regard to the particular circumstances of the case, including, for example, the compound being administered, the mode of administration, the condition being treated and the individual being treated. A typical daily dose comprises dosage levels of from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg of body weight of the active compound of the present invention. Preferred daily dosages are generally from about 0.05 mg / kg to about 20 mg / kg and ideally from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg.

Zlúčeniny sa môžu podávať radom rôznych ciest, ktoré zahrňujú cestu orálnu, rektálnu, transdermálnu, subkutánnu, intravenóznu, intramuskulárnu a intranazálnu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodne pred podávaním upravené ako farmaceutické prípravky. Preto je ďalším vyhotovením predloženého vynálezu farmaceutický prípravok, zahrňujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič, rozpúšťadlo alebo excipient.The compounds can be administered by a variety of routes, including the oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intranasal routes. The compounds of the present invention are preferably formulated as pharmaceutical preparations prior to administration. Accordingly, a further embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

Účinná zložka v takomto prípravku zahrňuje od 0,1 % do 99,9 % hmotn. zlúčeniny. Pod „farmaceutický prijateľným,, sa myslí nosič, rozpúšťadlo alebo excipient, ktoré sú zlúčiteľné s ďalšími zložkami prípravku a nie sú škodlivé jeho príjemcovi.The active ingredient in such a preparation comprises from 0.1% to 99.9% by weight. compound. By "pharmaceutically acceptable" is meant a carrier, diluent or excipient that is compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

568/B568 / B

173173

Opisovaný farmaceutický prípravok sa pripraví známymi spôsobmi za použitia dobre známych a ľahko dostupných zložiek. Pri výrobe kompozícií podľa predloženého vynálezu sa účinná zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo zriedi nosičom alebo sa obklopí nosičom vo forme kapsuly, vrecka, tobolky alebo ďalšieho obalu. Pokiaľ nosič slúži ako rozpúšťadlo, môže ním byť pevný, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako vehikulum, excipient alebo médium pre účinnú zložku. Kompozície teda môžu mať formu tabliet, piluliek, práškov, oplátok, toboliek, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (vo forme pevnej látky alebo v kvapalnom médiu), mastí, obsahujúcich napríklad až do 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, Čapíkov, sterilných injektovateľných roztokov, sterilné balených práškov a podobne.The described pharmaceutical preparation is prepared by known methods using well known and readily available ingredients. In the manufacture of the compositions of the present invention, the active ingredient is usually admixed with a carrier or diluted with a carrier or surrounded by a carrier in the form of a capsule, sachet, capsule or other container. When the carrier serves as a solvent, it may be a solid, semi-solid or liquid material that acts as a vehicle, excipient, or medium for the active ingredient. Thus, the compositions may take the form of tablets, pills, powders, cachets, capsules, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as solids or in liquid media), ointments containing, for example, up to 10% by weight. the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, sterile packaged powders and the like.

Nasledujúci príklad prípravku je iba ilustratívny a nemyslí sa ako obmedzenie rozsahu predmetu vynálezu akýmkoľvek spôsobom.The following formulation example is illustrative only and is not intended to limit the scope of the invention in any way.

Prípravok 1Preparation 1

Tvrdé želatínové kapsuly sa pripravili z nasledujúcich zložiekHard gelatin capsules were prepared from the following ingredients

Množstvo Účinná zložka Sušený škrob Stearan horečnatý Celkovo (mg/kapsula)Active ingredient Dried starch Magnesium stearate Total (mg / capsule)

250250

200200

460 mg460 mg

Spôsob testovaniaTesting method

Ľadvinové bunky africkej zelenej opice (BSC-1) alebo bunky Hela (5 - 3) sa pestovali v 25 ml Falcon bankách pri teplote 37 °C v médiu 199 s 5 % inaktivovaného fetálneho hovädzieho séra (FBS), penicilínom (150 jednotiek 1 ml) a streptomycínom (150 mikrogramov na jeden mililiter (pg/ml)). Keď saAfrican Green Monkey kidney cells (BSC-1) or Hela cells (5-3) were grown in 25 ml Falcon flasks at 37 ° C in medium 199 with 5% inactivated fetal bovine serum (FBS), penicillin (150 units of 1 ml) ) and streptomycin (150 micrograms per milliliter (pg / ml)). When

568/B568 / B

174 vytvorili súvislé vrstvy, supernatant rastového média sa odstránil a 0,3 ml vhodného zriedenia vírusu (napríklad echo, Mengo, Coxsackie, polio alebo rinovírus) sa pridali do každej banky. Po absorpcii počas jednej hodiny pri teplote okolia bola vírusom infikovaná bunková vrstva zakrytá a médiom zahrňujúcim jedna 1 % lonagar č. 2 a jednak dvojnásobné médium 199 s FBS, penicilínom a streptomycínom, ktoré obsahovalo testovanú látku v koncentráciách 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 pg/ml. Banka bez obsahu testovanej látky slúžila ako kontrola pre test. Zásobné roztoky zlúčenín sa zriedili dimetylsulfoxidom na koncentrácie 10⁴ pg/ml. Banky sa potom inkubovali počas 72 hodín pri teplote 37 °C pre poiio, Coxsackie, echo a Mengo vírus a 120 hodín pri teplote 32 °C pre rinovírus. Vírusové plaky sa pozorovali v tých oblastiach, ktoré sa infikovali vírusom a kde vírus sa reprodukoval v bunkách. Roztok 10 % formalínu a 2 % octanu sodného sa pridal do každej banky kvôli inaktivácii vírusu a kvôli fixácii vrstvy buniek k povrchu banky. Vírusové plaky, bez ohľadu na ich veľkosť, sa počítali po ofarbení okolitých oblastí buniek kryštalickou violetou. Počet plakov sa pozoroval pre každú koncentráciu testovanej látky s kontrolným počtom. Aktivita testovanej zlúčeniny sa môže vyjadriť ako percento zníženia plakov alebo percento inhibicie. Alternatívne sa môže koncentrácia látky, ktorá inhibuje vytváranie plakov o 50 %, použiť ako miera aktivity. 50 % inhibicie zodpovedá hodnote, označovanej ako „IC₅o„· Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú 30 %, výhodne 50 % a najvýhodnejšie viac ako 85 % inhibicie vytvárania plakov pri koncentrácii 50 pmol. Dávkové titrácie odozvy na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu preukazujú hodnoty IC50 menšie ako 10 μΜ.174 were continuous, the growth medium supernatant was discarded, and 0.3 ml of a suitable dilution of the virus (e.g. echo, Mengo, Coxsackie, polio or rhinovirus) was added to each flask. After absorption for one hour at ambient temperature, the virus-infected cell layer was covered with a medium comprising one 1% lonagar no. 2 and, on the other hand, double medium 199 with FBS, penicillin and streptomycin, which contained the test substance at concentrations of 100, 50, 25, 12, 6, 3 and 0 pg / ml. A test-free flask served as a control for the test. Stock solutions of compounds were diluted with dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 ⁴ pg / ml. The flasks were then incubated for 72 hours at 37 ° C for poiio, Coxsackie, echo and Mengo virus and 120 hours at 32 ° C for rhinovirus. Viral plaques were observed in those areas that were infected with the virus and where the virus reproduced in the cells. A solution of 10% formalin and 2% sodium acetate was added to each flask to inactivate the virus and to fix the cell layer to the surface of the flask. Viral plaques, regardless of size, were counted after staining the surrounding cell areas with crystalline violet. The plaque count was observed for each test compound concentration with a control count. Test compound activity can be expressed as percent plaque reduction or percent inhibition. Alternatively, the concentration of a substance that inhibits plaque formation by 50% can be used as a measure of activity. 50% inhibition corresponds to the value referred to as "IC ₅₀ o". The compounds of the present invention show 30%, preferably 50% and most preferably more than 85% inhibition of plaque formation at a concentration of 50 pmol. Dose titrations of the response to the compounds of the present invention show IC50 values of less than 10 μΜ.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Antivirálna zlúčenina všeobecného vzorca (I):1. An antiviral compound of formula (I): AA NHRNHR X v ktorom:X in which: A predstavuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl alebo benzyl,A represents phenyl, pyridyl, substituted phenyl, substituted pyridyl or benzyl, R predstavuje atóm vodíka, COR⁴ alebo COCF₃,R represents a hydrogen atom, COR ⁴ or COCF ₃ , X predstavuje O;X is O; R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CN, C1-C4 alkyl, -C=CH, 00(0^4 alkyl), CO₂(C_rC₄ alkyl) alebo CONR²R³,R ¹ is H, halogen, CN, C 1 -C 4 alkyl, -C? CH, 00 (0 ^ 4 alkyl), CO ₂ (C _r C ₄ alkyl) or CONR ² R ^3, R² a R³ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C1-C4 alkyl,R ² and R ³ are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, A' predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, C1-C6 alkyl, benzyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrolyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorca:A 'is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, benzyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, COR ⁴ , S (O) _n R ^4, or a group of the formula: 31 568/B31,568 / B 176176 R⁴ predstavuje Ci-C₆ alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl; n sa rovná 0, 1 alebo 2,R ⁴ represents C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or substituted phenyl; n equals 0, 1 or 2, R⁵ predstavuje nezávisle v každom svojom výskyte atóm vodíka alebo atóm halogénu, m sa rovná 1,2,3 alebo 4, aR ⁵ is independently at each occurrence hydrogen or halogen, m is 1,2,3 or 4, and R⁶ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CF_3| OH, CO₂H, NH₂, NO_2| CONHOCH₃, O1-C4 alkyl alebo CO₂(Ci-C₄ alkyl), Ci-C₄ alkoxy, alebo jej farmaceutický prijateľné soli.R ⁶ represents a hydrogen atom, a halogen atom, CF _{3 |} OH, CO ₂ H, NH ₂ , NO _{2 |} CONHOCH ₃ , O ₁ -C 4 alkyl or CO ₂ (C 1 -C ₄ alkyl), C 1 -C ₄ alkoxy, or pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R predstavuje atóm vodíka.A compound according to claim 1, wherein R represents a hydrogen atom. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorom:The compound of claim 2, wherein: A predstavuje fenyl alebo substituovaný fenyl; aA is phenyl or substituted phenyl; and A' predstavuje Ci-C₆ alkyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorca:A 1 represents C 1 -C ₆ alkyl, COR ⁴ , S (O) _n R ⁴ or a group of the formula: 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):4. Compound of formula (I): 31 568/B31,568 / B 177 v ktorom:177 in which: A predstavuje fenyl, pyridyl, substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl alebo benzyl,A represents phenyl, pyridyl, substituted phenyl, substituted pyridyl or benzyl, R predstavuje atóm vodíka, COR⁴ alebo COCF₃,R represents a hydrogen atom, COR ⁴ or COCF ₃ , X predstavuje N-OH alebo CHR¹;X is N-OH or CHR ¹ ; R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CN, C1-C4 alkyl, -CsCH, 00(0,-0₄ alkyl), CO₂(C,-C4 alkyl) alebo CONR²R³,R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, CN, C 1 -C 4 alkyl, -C 8 CH, 00 (O, O- ₄ alkyl), CO ₂ (C 1 -C 4 alkyl) or CONR ² R ³ , R² a R³ predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C1-C4 alkyl,R ² and R ³ are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, A' predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C₆ alkyl, benzyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrolyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecného vzorca:A 'is hydrogen, halogen, C 1 -C ₆ alkyl, benzyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, COR ⁴ , S (O) _n R ^4, or a group of the formula: mm R⁴ predstavuje Ci-C₆ alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl; n sa rovná 0, 1 alebo 2,R ⁴ represents C 1 -C ₆ alkyl, phenyl or substituted phenyl; n equals 0, 1 or 2, R⁵ predstavuje nezávisle v každom svojom výskyte atóm vodíka alebo atóm halogénu, m sa rovná 1,2,3 alebo 4; aR ⁵ is, independently at each occurrence, hydrogen or halogen, m is 1,2,3 or 4; and R⁶ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, CF₃, OH, CO2H, NH₂, NO₂, CONHOCH3, C1-C4 alkyl alebo CO₂(C_rC4 alkyl), 0,-04 alkoxy, alebo jej farmaceutický prijateľné soli.R ⁶ is H, halogen, CF _3, OH, CO 2 H, _{NH2, NO2,} CONHOCH3, C1-C4 alkyl or CO ₂ (C _r C 4 alkyl), 0, -04 alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorom:The compound of claim 4, wherein: A predstavuje fenyl alebo substituovaný fenyl; aA is phenyl or substituted phenyl; and A' predstavuje Ο,-Οθ alkyl, COR⁴, S(O)_nR⁴ alebo skupinu všeobecnéhoA 'represents Ο, -Οθ alkyl, COR ⁴ , S (O) _n R ⁴ or a group of the general formula 31 568/B31,568 / B 178 vzorca:178 formula: 6. Zlúčenina podlá nároku 5, v ktorom:A compound according to claim 5, wherein: X predstavuje CHR¹,X is CHR ¹ , R¹ predstavuje CN, CO(Ci-C₄ alkyl) alebo CONR²R³, A predstavuje fluórfenyl alebo difluórfenyl,R ¹ is CN, CO (C 1 -C ₄ alkyl) or CONR ² R ³ , A is fluorophenyl or difluorophenyl, A' predstavuje skupinu všeobecného vzorca:A 'represents a group of the general formula: R⁵ predstavuje atóm halogénu.R ⁵ represents a halogen atom. 7. Spôsob inhibície vírusu hepatitídy C, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie príjemcovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.A method of inhibiting hepatitis C virus, comprising administering to a recipient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 6. 8. Spôsob inhibície picornavírusu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie príjemcovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.A method of inhibiting picornavirus, comprising administering to a recipient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 6. 9. Farmaceutický prípravok, zahrňujúci ako účinnú zložku zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, excipientmi alebo riedidlami.A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 6, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.