RU2089553C1 - Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis - Google Patents
Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2089553C1 RU2089553C1 SU925052879A SU5052879A RU2089553C1 RU 2089553 C1 RU2089553 C1 RU 2089553C1 SU 925052879 A SU925052879 A SU 925052879A SU 5052879 A SU5052879 A SU 5052879A RU 2089553 C1 RU2089553 C1 RU 2089553C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- compound according
- pyridine
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым производным тетрагидротиено[3,2-с]пиридина и их фуро- и пирроло-аналогам, к способам получения этих производных, а также к способам и композициям, предназначенным для ингибирования агрегации тромбоцитов. The invention relates to new derivatives of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and their furo- and pyrrolo analogs, to methods for producing these derivatives, as well as to methods and compositions for inhibiting platelet aggregation.
Многие производные тетрагидротиенопиридина и тетрагидрофуропиридина хорошо известны, и некоторые из указанных производных обладают способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. Например, в патентах NN 4051141, 4075215, 4127580, 4464377 и 4529596 раскрываются соединения, из которых все относятся к соединению указанного выше типа, хотя и не все их них раскрываются как ингибиторы агрегации тромбоцитов. Из вышеуказанных работ наиболее близким прототипом является патент США N 4051141, в котором раскрывается inter alia, 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено- [3,2-с] -пиридин, и патент США N 4529596, в котором раскрывается inter alia, 5- (2-хлоро-метоксикарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-[3,2-с]-пиридин. Many tetrahydrothienopyridine and tetrahydrofuroopyridine derivatives are well known, and some of these derivatives have the ability to inhibit platelet aggregation. For example, in patents NN 4051141, 4075215, 4127580, 4464377 and 4529596 disclose compounds, of which all belong to the compound of the above type, although not all of them are disclosed as inhibitors of platelet aggregation. Of the above works, the closest prototype is US patent N 4051141, which discloses inter alia, 5- (2-chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, and US patent N 4,529,596, which discloses inter alia, 5- (2-chloro-methoxycarbonylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Однако указанные выше соединения прототипов имеют некоторые недостатки, в частности, большинство из них обнаруживают свою активность лишь через длительное время после их введения. Поэтому необходимость в получении новых соединений указанного типа, обладающих улучшенной активностью и способностью к более быстрой реакции, является достаточно очевидной. However, the above compounds of the prototypes have some disadvantages, in particular, most of them find their activity only a long time after their introduction. Therefore, the need to obtain new compounds of this type, which have improved activity and the ability to faster reaction, is quite obvious.
В настоящем патенте раскрываются новые производные тетрагидротиено-[3,2-с] -пиридина и их фуро- и пирроло-аналоги, обладающие улучшенной способностью к ингибированию агрегации тромбоцитов. The present patent discloses novel tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives and their furo- and pyrrolo analogs having improved ability to inhibit platelet aggregation.
Основной целью настоящего изобретения является получение новых соединений указанного выше типа. The main objective of the present invention is to obtain new compounds of the above type.
Еще одной и более конкретной целью настоящего изобретения является получение соединений, обладающих необходимой ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов. Another and more specific objective of the present invention is to provide compounds having the necessary inhibitory activity against platelet aggregation.
Другие цели настоящего изобретения будут раскрыты в процессе его описания. Other objectives of the present invention will be disclosed in the process of its description.
Соединения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (I):
где R1 представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; гидроксильную группу, алкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу, алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; галогеналканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; карбоксильную группу; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу, алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; и сульфамоильную группу;
R2 представляет собой алканоильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-10 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; алкеноильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; замещенную алкеноильную группу, которая имеет 3-6 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-8 атомов углерода; замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая имеет 4-8 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже; замещенную бензоильную группу, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных ниже; или 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил группу;
R3 представляет собой атом водорода; гидроксильную группу; алкоксильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; замещенную алкоксильную группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей С, определенных ниже; аралкилокси-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; алканоилокси-группу, имеющую 1-18 атома углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-6 атомов углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-8 атомов углерода; арилкарбонилокси-группу, имеющую арильную часть такую, как она определена ниже; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; аралкилоксикарбонилокси-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метокси группу; (5-фенил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил) метокси группу; группу формулы NRaRb, где Ra и Rb являются независимо выбранными из группы, включающей в себя: атомы водорода; алкильные группы с 1-4 атомами углерода; и замещенные алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода и по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей С, определенных ниже; аралкиламино-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; алканоиламино-группу, имеющую 3-6 атома углерода; циклоалкилкарбониламино-группу, имеющую 4-8 атомов углерода; арилкарбониламино-группу, имеющую арильную часть такую, как она определена ниже; алкоксикарбониламино-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; аралкоксикарбониламино-группу, имеющую аралкильную часть такую, как она определена ниже; фталидиламино-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метиламино-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиламино-группу; или нитро-группу;
Y представляет собой группу формулы -NH или атом серы или кислорода; и
n является целым числом от 1 до 5; и если n является целым числом от 2 до 5, то группы, представленные R1, могут быть одинаковыми или различными;
причем заместители А выбираются из группы, включающей атомы галогена, гидрокси-группы, алкокси-группы с 1-4 атомами углерода и циано-группы;
заместители В выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1-4 атомами углерода, атомы галогена и алкокси-группы с 1-4 атомами углерода;
заместители С выбираются из группы, включающей алкокси-группы с 1-4 атомами углерода; алканоилокси-группы с 1-6 атомами углерода и арилкарбонилокси-группы, арильная часть которых определена ниже;
аралкильные части указанных аралкилокси-, аралкилоксикарбонилокси-, аралкиламино- и аралкилоксикарбониламино- групп представляют собой алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода и замещенные по крайней мере одной арильной группой, определенной ниже;
указанные арильные группы и арильные части указанных арилкарбонилокси-групп и арилкарбониламино-групп имеют 6-10 атомов углерода в углеродном кольце, которое является замещенным или незамещенным, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей D, определенных ниже; и
указанные заместители D выбираются из группы, включающей группы и атомы, определенные выше для R1, за исключением атома водорода;
кроме того, настоящее изобретение относится к таутомерам вышеописанных соединений формулы (I), а также к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и их таутомеров.Compounds of the present invention are compounds of formula (I):
where R 1 represents a hydrogen atom; an alkyl group having 1-4 carbon atoms; halogen atom; a haloalkyl group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1-4 carbon atoms; a haloalkoxyl group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; an alkylthio group having 1-4 carbon atoms; a haloalkylthio group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; an amino group, an alkanoyl group having 1-5 carbon atoms; a haloalkanoyl group having 2-5 carbon atoms and at least one halogen atom; carboxyl group; alkoxycarbonyl group having 2-5 carbon atoms; carbamoyl group; cyano group; a nitro group, an alkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; and sulfamoyl group;
R 2 represents an alkanoyl group having 1-10 carbon atoms; a substituted alkanoyl group which has 2-10 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of substituents A as defined below; an alkenoyl group having 3-6 carbon atoms; a substituted alkenoyl group which has 3-6 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of substituents A as defined below; cycloalkylcarbonyl group having 4-8 carbon atoms; a substituted cycloalkylcarbonyl group which has 4-8 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of substituents A as defined below; a substituted benzoyl group having at least one substituent selected from the group of substituents B as defined below; or a 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl group;
R 3 represents a hydrogen atom; hydroxyl group; alkoxyl group having 1-4 carbon atoms; a substituted alkoxyl group which has 1-4 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents C defined below; an aralkyloxy group having an aralkyl moiety as defined below; alkanoyloxy group having 1-18 carbon atoms; an alkenoyloxy group having 3-6 carbon atoms; cycloalkylcarbonyloxy group having 4-8 carbon atoms; an arylcarbonyloxy group having an aryl moiety as defined below; alkoxycarbonyloxy group having 2-5 carbon atoms; an aralkyloxycarbonyloxy group having an aralkyl moiety as defined below; phthalidyloxy group; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy group; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy group; a group of the formula NR a R b , where R a and R b are independently selected from the group consisting of: hydrogen atoms; alkyl groups with 1-4 carbon atoms; and substituted alkyl groups having 1-4 carbon atoms and at least one substituent selected from the group of substituents C defined below; an aralkylamino group having an aralkyl moiety such as that defined below; alkanoylamino group having 3-6 carbon atoms; cycloalkylcarbonylamino group having 4-8 carbon atoms; an arylcarbonylamino group having an aryl moiety as defined below; alkoxycarbonylamino group having 2-5 carbon atoms; an aralkoxycarbonylamino group having an aralkyl moiety as defined below; phthalidylamino group; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methylamino group; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methylamino group; or a nitro group;
Y represents a group of the formula —NH or a sulfur or oxygen atom; and
n is an integer from 1 to 5; and if n is an integer from 2 to 5, then the groups represented by R 1 may be the same or different;
moreover, substituents A are selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy groups, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms and cyano groups;
substituents B are selected from the group consisting of alkyl groups with 1-4 carbon atoms, halogen atoms and alkoxy groups with 1-4 carbon atoms;
substituents C are selected from the group consisting of alkoxy groups with 1-4 carbon atoms; alkanoyloxy groups with 1-6 carbon atoms and arylcarbonyloxy groups, the aryl part of which is defined below;
the aralkyl moieties of said aralkyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, aralkylamino and aralkyloxycarbonylamino groups are alkyl groups having 1-4 carbon atoms and substituted with at least one aryl group as defined below;
said aryl groups and aryl parts of said arylcarbonyloxy groups and arylcarbonylamino groups have 6-10 carbon atoms in the carbon ring, which is substituted or unsubstituted with at least one substituent selected from the group consisting of substituents D as defined below; and
said substituents D are selected from the group consisting of groups and atoms defined above for R 1 , with the exception of a hydrogen atom;
in addition, the present invention relates to tautomers of the above compounds of formula (I), as well as pharmaceutically acceptable salts of these compounds and their tautomers.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и профилактики тромбоза или эмболии и содержащим эффективное количество ингибитора агрегации тромбоцитов в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где указанным ингибитором является по крайней мере одно соединение формулы (I), или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль. The present invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of thrombosis or embolism and containing an effective amount of a platelet aggregation inhibitor in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, wherein said inhibitor is at least one compound of formula (I), or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Настоящее изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений, который более подробно будет описан ниже. The present invention also relates to methods for producing the above compounds, which will be described in more detail below.
Если соединения настоящего изобретения имеют амино- или гидрокси-группу в 2- или 3-положении (т.е. R3 представляет собой амино- или гидрокси-группу в 2- или 3-положении), они могут существовать в виде кето-энольных таутомеров, а именно:
где Y, R1, R3 и n определены выше, а Z представляет собой группу формулы NH или атом кислорода.If the compounds of the present invention have an amino or hydroxy group at the 2- or 3-position (i.e., R 3 represents an amino or hydroxy group at the 2- or 3-position), they can exist as keto-enol tautomers, namely:
where Y, R 1 , R 3 and n are defined above, and Z represents a group of the formula NH or an oxygen atom.
Указанные таутомеры могут быть и могут не быть легко разделимыми, и в случае, если они являются разделимыми, то это разделение может быть осуществлено хорошо известными способами. В любом случае объем настоящего изобретения включает в себя как отдельные таутомеры, так и их смеси, и при этом как отдельные таутомеры, так и их смеси могут быть использованы в композициях и способах настоящего изобретения. Особенно предпочтительными таутомерами являются таутомеры формулы (Iа). These tautomers may and may not be easily separable, and if they are separable, then this separation can be accomplished by well-known methods. In any case, the scope of the present invention includes both individual tautomers and mixtures thereof, while both individual tautomers and mixtures thereof can be used in the compositions and methods of the present invention. Particularly preferred tautomers are tautomers of formula (Ia).
Если в соединениях настоящего изобретения R1 представляет собой алкильную группу, то она может быть прямой или разветвленной алкильной группой с 1-4 атомами углерода, и в качестве примеров этой алкильной группы могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, а более предпочтительными являются метильная и этильная группы.If in the compounds of the present invention R 1 represents an alkyl group, then it can be a straight or branched alkyl group with 1-4 carbon atoms, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert-butyl. Of these, alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl and ethyl groups are more preferred.
Если R1 является атомом галогена, то таким атомом может быть, например, атом фтора, хлора, йода или брома, а предпочтительно атомом фтора или хлора.If R 1 is a halogen atom, then such an atom may be, for example, a fluorine, chlorine, iodine or bromine atom, and preferably a fluorine or chlorine atom.
Если R1 является галоидалкильной группой, то алкильной частью этой группы может быть любая из указанных выше групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкильной группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2- иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторпропил, 3- фторпропил, 3-хлорпропил, 2-фторбутил и 4-фторбутил. При этом предпочтительными являются фтор-замещенные и хлорзамещенные группы. Наиболее предпочтительными являются фторметильная, дифторметильная и трифторметильная группы, а особенно предпочтительной является трифторметильная группа.If R 1 is a haloalkyl group, then the alkyl part of this group may be any of the above groups, which may be substituted by one or more halogen atoms (for example, a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom). In principle, there are no restrictions on the number of halogen substituents on the alkyl group; they can be limited only by the number of replaced atoms. However, in general, a preferred number of halogen substituents is 1-5, and a more preferred number is from 1 to 3. Specific examples of these groups are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2- bromoethyl, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 2-fluorobutyl and 4-fluorobutyl. Fluoro-substituted and chloro-substituted groups are preferred. Fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl groups are most preferred, and trifluoromethyl group is particularly preferred.
Если R1 представляет собой алкокси-группу, то этой группой может быть прямая или разветвленная алкокси-группа с 1-4 атомами углерода, примерами которой могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, вторбутокси- и т-бутокси-группы. Из этих групп предпочтительными являются алкокси-группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метокси и этокси-группы.If R 1 represents an alkoxy group, then this group may be a straight or branched alkoxy group with 1-4 carbon atoms, examples of which are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy - and t-butoxy groups. Of these groups, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxy and ethoxy groups are more preferred.
Если R1 представляет собой галоидалкокси-группу, то ее алкокси-часть может быть любой из указанных выше алкокси-групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкокси-группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных галоидалкоксигрупп являются фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2- иодэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4- хлорбутокси- и 4-фторбутокси-группы. Предпочтительными являются фторалкокси-группы. Наиболее предпочтительными являются фторметокси-, дифторметокси- и трифторметокси-группы, а особенно предпочтительной является трифторметокси-группа.If R 1 represents a haloalkoxy group, then its alkoxy part may be any of the above alkoxy groups, which may be substituted by one or more halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms). In principle, there are no restrictions on the number of halogen substituents of the alkoxy group; they can be limited only by the number of replaced atoms. However, in general, the preferred number of halogen substituents is 1-5, and a more preferred number is from 1 to 3. Specific examples of these haloalkoxy groups are fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2- iodoethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 2-fluorobutoxy, 3-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy and 4-fluorobutoxy groups. Fluoroalkoxy groups are preferred. Fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy groups are most preferred, and trifluoromethoxy is particularly preferred.
Если R1 представляет собой алкилтио-группу, то она может быть прямой или разветвленной алкилтио-группой с 1-4 атомами углерода, и в качестве примеров этой алкильной группы могут служить метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио- и трет-бутилтио-группы. Из них предпочтительными являются алкилтио-группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, а более предпочтительными являются метилтио- и этилтио-группы.If R 1 is an alkylthio group, then it may be a straight or branched alkylthio group with 1-4 carbon atoms, and methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio and tert-butylthio groups. Of these, alkylthio groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methylthio and ethylthio groups are more preferred.
Если R1 является галоидалкилтио-группой, то ее алкилтио-часть может быть любой из указанных выше алкилтио-групп и может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкильной группы, они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных галоидалкилтио-групп являются фторметилтио-, дифторметилтио-, трифторметилтио-, 2-фторэтилтио-, 2-хлорэтилтио-, 2-бромэтилтио-, 2- йодэтилтио-, 2,2,2-трихлорэтилтио-, 2,2,2-трифторэтилтио-, 2-фторпропилтио-, 3-фторпропилтио-, 3-хлорпропилтио-, 2-фторбутилтио-, 4-хлорбутилтио- и 4-фторбутилтио. Предпочтительными являются фтор-замещенные группы. Наиболее предпочтительными являются фторметилтио-, дифторметилтио- и трифторметилтио-группы, а особенно предпочтительной является трифторметилтио-группа.If R 1 is a haloalkylthio group, then its alkylthio moiety may be any of the above alkylthio groups and may be substituted with one or more halogen atoms (for example, a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom). In principle, there are no restrictions on the number of halogen substituents on the alkyl group; they can be limited only by the number of substituted atoms. However, in general, the preferred number of halogen substituents is 1-5, and a more preferred number is from 1 to 3. Specific examples of these haloalkylthio groups are fluoromethylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, 2-fluoroethylthio, 2-chloroethylthio, 2 -bromethylthio, 2-iodoethylthio, 2,2,2-trichloroethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio, 2-fluoropropylthio, 3-fluoropropylthio, 3-chloropropylthio, 2-fluorobutylthio, 4-chlorobutylthio - and 4-fluorobutylthio. Fluoro substituted groups are preferred. Most preferred are fluoromethylthio, difluoromethylthio and trifluoromethylthio groups, and a trifluoromethylthio group is particularly preferred.
Если R1 представляет собой алканоильную группу, то эта группа имеет 1-5 атомов углерода и может иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами указанной группы являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил, из которых предпочтительными группами являются формил и ацетил.If R 1 represents an alkanoyl group, then this group has 1-5 carbon atoms and may have a straight or branched chain. Examples of this group are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl, of which formyl and acetyl are preferred.
Если R1 представляет собой галоидалканоильную группу, то эта группа имеет 2-5 атомов углерода и может иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами указанной группы являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, трихлорацетил, бромацетил, йодацетил, 3-фторпропионил, 4-фторбутирил и 5-фторвалерил. Из них предпочтительными являются фторзамещенные алканоильные группы, более предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная и трифторацетильная группы, и наиболее предпочтительной является трифторацетильная группа.If R 1 represents a haloalkanoyl group, then this group has 2-5 carbon atoms and may have a straight or branched chain. Examples of this group are fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, iodoacetyl, 3-fluoropropionyl, 4-fluorobutyryl and 5-fluorovaleryl. Of these, fluoro-substituted alkanoyl groups are preferred, fluoroacetyl, difluoroacetyl and trifluoroacetyl groups are more preferred, and trifluoroacetyl group is most preferred.
Если R1 представляет собой алкоксикарбонильную группу, то эта группа может иметь прямую или разветвленную цепь с 2-5 атомами углерода, где алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода. Примерами указанной группы являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и т-бутоксикарбонил. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метоксикарбонильные и этоксикарбонильные группы.If R 1 represents an alkoxycarbonyl group, then this group may have a straight or branched chain with 2-5 carbon atoms, where the alkoxy part has 1-4 carbon atoms. Examples of this group are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl. Of these, alkoxycarbonyl groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl groups are more preferred.
Если R1 представляет собой алкансульфонильную группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной алкансульфонильной группой с 1-4 атомами углерода. Примерами указанной группы являются метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил, изобутансульфонил, вторбутансульфонил и т-бутансульфонил. Из них предпочтительными являются алкансульфонильные группы, имеющие 1-3 атома углерода, а более предпочтительными являются метансульфонильная и этансульфонильная группы.If R 1 represents an alkanesulfonyl group, then this group may be a straight or branched alkanesulfonyl group with 1-4 carbon atoms. Examples of this group are methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, sec-butanesulfonyl and t-butanesulfonyl. Of these, alkanesulfonyl groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methanesulfonyl and ethanesulfonyl groups are more preferred.
Если R1 представляет собой галоидалкансульфонильную группу, то ее алкансульфонильная часть может быть любой из указанных выше алкансульфонильных групп, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома или йода). В принципе, нет каких-либо ограничений числа галоидных заместителей алкансульфонильной группы; они могут быть ограничены лишь числом замещаемых атомов. Однако, в основном, предпочтительное число галоидных заместителей составляет 1-5, а более предпочтительное число от 1 до 3. Конкретными примерами указанных групп являются фторметансульфонил, дифторметансульфонил, трифторметансульфонил, дихлорметансульфонил, трихлорметансульфонил, 2-фторэтансульфонил, 2-хлорэтансульфонил, 2-бромэтансульфонил, 2- йодоэтансульфонил, 2,2,2-трихлорэтансульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, 2-фторпропансульфонил, 3-фторпропансульфонил, 3-хлорпропансульфонил, 2-фторбутансульфонил, 3-фторбутансульфонил, 4-хлорбутансульфонил и 4-фторбутансульфонил. Предпочтительными являются фтор-замещенная алкансульфонильная и хлорзамещенные алкансульфонильная группы, а более предпочтительными являются фтор-алкансульфонильные группы. Из них наиболее предпочтительными являются фторметансульфонил, дифторметансульфонил и трифторметансульфонил группы, а особенно предпочтительным является трифторметансульфонил группа.If R 1 represents a haloalkanesulfonyl group, then its alkanesulfonyl moiety may be any of the above alkanesulfonyl groups, which may be substituted by one or more halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms). In principle, there are no restrictions on the number of halogen substituents of the alkanesulfonyl group; they can be limited only by the number of replaced atoms. However, in general, a preferred number of halogen substituents is 1-5, and a more preferred number is from 1 to 3. Specific examples of these groups are fluoromethanesulfonyl, difluoromethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, dichloromethanesulfonyl, trichloromethanesulfonyl, 2-fluoroethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2 2-iodoethanesulfonyl, 2,2,2-trichloroethanesulfonyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl, 2-fluoropropanesulfonyl, 3-fluoropropanesulfonyl, 3-chloropropanesulfonyl, 2-fluorobutanesulfonyl, 3-fluorobutanesulfonyl, 4-chlorobutanes lfonyl and 4-fluorobutanesulfonyl. Fluoro-substituted alkanesulfonyl and chloro-substituted alkanesulfonyl groups are preferred, and fluoro-alkanesulfonyl groups are more preferred. Of these, fluoromethanesulfonyl, difluoromethanesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl groups are most preferred, and a trifluoromethanesulfonyl group is particularly preferred.
Из указанных выше групп и атомов особенно предпочтительными для R1 являются: атом водорода, алкильная группа с 1-4 атомами углерода; атом галогена; фтор-замещенная алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; алкокси-группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная алкокси-группа, имеющая 1-4 атома углерода; алкилтио-группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная группа, имеющая 1-4 атома углерода; аминогруппа; алканоильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода; фтор-замещенная алканоильная группа, имеющая 2-5 атома углерода; алкоксикарбонильная группа, имеющая 2-5 атома углерода; карбамоильная группа; циано-группа; нитрогруппа; алкансульфонильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; фтор-замещенная алкансульфонильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; или сульфамоильная группа.Of the above groups and atoms, particularly preferred for R 1 are: a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms; halogen atom; fluorine-substituted alkyl group having 1-4 carbon atoms; alkoxy group having 1-4 carbon atoms; fluorine-substituted alkoxy group having 1-4 carbon atoms; an alkylthio group having 1-4 carbon atoms; fluorine-substituted group having 1-4 carbon atoms; amino group; alkanoyl group having 1-5 carbon atoms; fluoro-substituted alkanoyl group having 2-5 carbon atoms; alkoxycarbonyl group having 2-5 carbon atoms; carbamoyl group; cyano group; nitro group; alkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms; fluoro-substituted alkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms; or sulfamoyl group.
Более предпочтительно, если R1 представляет собой: атом водорода; метильную группу; этильную группу; атом галогена; фтор-замещенную метильную группу; гидроксильную группу, метокси-группу; этокси-группу; фтор-замещенную метокси-группу; метилтио-группу; фтор-замещенную метилтио-группу; формильную группу; ацетильную группу; фтор-замещенную ацетильную группу; метоксикарбонильную группу; этоксикарбонильную группу; пропоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу; метансульфонильную группу; этансульфонильную группу; фтор-замещенную метансульфонильную группу; или сульфамоильную группу.More preferably, if R 1 represents: a hydrogen atom; methyl group; ethyl group; halogen atom; fluoro-substituted methyl group; hydroxyl group, methoxy group; ethoxy group; fluoro substituted methoxy; methylthio group; fluoro substituted methylthio group; formyl group; acetyl group; fluoro substituted acetyl group; methoxycarbonyl group; ethoxycarbonyl group; propoxycarbonyl group; carbamoyl group; cyano group; nitro group; methanesulfonyl group; ethanesulfonyl group; fluoro-substituted methanesulfonyl group; or sulfamoyl group.
Еще более предпочтительно, если R1 представляет собой: атом водорода; трифторметильную группу; гидроксильную группу; дифторметокси-группу; трифторметокси-группу; дифторметилтио-группу; трифторметилтио-группу; формильную группу; ацетильную группу; трифторацетильную группу; цианогруппу; или нитро-группу.Even more preferably, if R 1 represents: a hydrogen atom; trifluoromethyl group; hydroxyl group; difluoromethoxy group; trifluoromethoxy group; difluoromethylthio group; trifluoromethylthio group; formyl group; acetyl group; trifluoroacetyl group; cyano group; or nitro group.
И наиболее предпочтительно, если R1 представляет собой: атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу; а особенно атом фтора или атом хлора.And most preferably, if R 1 represents: a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; and especially a fluorine atom or a chlorine atom.
Число заместителей n, представленных R1, составляет от 1 до 5, хотя в некоторых случаях, при пространственном затруднении, максимальное количество n может быть ниже 5. Предпочтительно, если n составляет 1-3, а более предпочтительно 1 или 2. Положение замещения радикалом R1 на фенильной группе является предпочтительно пара- или орто-положения, а более предпочтительно, орто-положение.The number of substituents n represented by R 1 is from 1 to 5, although in some cases, with spatial difficulty, the maximum number n can be lower than 5. Preferably, n is 1-3, and more preferably 1 or 2. The position of the radical substitution R 1 on the phenyl group is preferably the para or ortho position, and more preferably the ortho position.
Если R2 представляет собой алканоильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, примерами которой могут служить формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, и деканоил; причем из указанных групп предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительными являются пропионил и изобутирил, а наиболее предпочтительными являются ацетил и пропионил.If R 2 is an alkanoyl group having from 1 to 10 carbon atoms, then this group can be a straight or branched group, examples of which are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, and decanoyl; moreover, of these groups, groups having from 2 to 6 carbon atoms are preferred, propionyl and isobutyryl are more preferred, and acetyl and propionyl are most preferred.
Алканоильные группы, представленные R2 и имеющие от 2 до 10 атомов углерода, могут быть замещенными одним или несколькими заместителями А, определенными выше. Примерами указанных заместителей А являются: атомы галогена, например, атомы фтора, хлора, брома и йода; гидроксильные группы; алкоксильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие, как были указаны выше для R1; и циано-группы.Alkanoyl groups represented by R 2 and having from 2 to 10 carbon atoms may be substituted with one or more substituents A as defined above. Examples of the indicated substituents A are: halogen atoms, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; hydroxyl groups; alkoxyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, for example, as described above for R 1 ; and cyano groups.
Указанные замещенные группы и все замещенные группы, упоминаемые в настоящем описании, не имеют каких-либо конретных упоминаний в настоящем описании, не имеют каких-либо конкретных ограничений на число заместителей, за исключением тех случаев, когда это число ограничивается числом замещаемых положений, а также, возможно, стерическими затруднениями. Однака, в основном, предпочтительное число заместителей составляет от 1 до 3. These substituted groups and all substituted groups referred to in the present description do not have any specific references in the present description, do not have any specific restrictions on the number of substituents, except when this number is limited by the number of substituted positions, as well as possibly steric difficulties. However, a generally preferred number of substituents is from 1 to 3.
Конкретными примерами указанных замещенных алканоильных групп являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, трихлорацетил, бромоацетил, йодоацетил, 3-фторпропионил, 3-хлорпропионил, 3-бромпропионил, 3-йодопропионил, 4-фторбутирил, 4-хлорбутирил, 5-фторвалерил, гидроксиацетил, 3-гидроксипропионил, 4-гидроксибутирил, 5-гидроксивалерил, метоксиацетил, 3-метоксипропионил, 4- метоксибутирил, 5-метоксивалерил, этоксиацетил, 3-этоксипропионил, 4-этоксибутирил, 5-этоксивалерил, цианоацетил, 3-цианопропионил, 4-цианобутирил, и 5-циановалерил; причем из указанных групп более предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3- фторпропионил, 3-хлорпропионил, гидроксиацетил, 3-гидроксипропионил, метоксиацетил, 3-метоксипропионил, этоксиацетил, цианоацетил и 3- цианопропионил. Еще более предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3-фторпропионил, гидроксиацетил, метоксиацетил, этоксиацетил и цианоацетил. И наконец, наиболее предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, хлорацетил, 3-фторпропионил, гидроксиацетил, метоксиацетил и цианоацетил, из которых особенно предпочтительными являются фторацетил, дифторацетил и трифторацетил. Specific examples of these substituted alkanoyl groups are fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, iodoacetyl, 3-fluoropropionyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl, 3-iodo-chloro-fluoro-butyl-fluoro-butyl-fluoro-butyl-fluoro-butyl-fluoro-butyl , 3-hydroxypropionyl, 4-hydroxybutyryl, 5-hydroxyvaleryl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 4-methoxybutyryl, 5-methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3-ethoxypropionyl, 4-ethoxybutyryl, 5-ethoxyvaleryl, cyanoacetylyl, 3-cyanoacetyl-3-cyanoacetyrion , and 5-cyanovaler l; of which, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, 3-fluoropropionyl, 3-chloropropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, cyanoacetyl and 3-cyanopropyl are more preferred. Fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, 3-fluoropropionyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, ethoxyacetyl and cyanoacetyl are even more preferred. Finally, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, 3-fluoropropionyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl and cyanoacetyl are most preferred, of which fluoroacetyl, difluoroacetyl and trifluoroacetyl are particularly preferred.
Если R2 представляет собой алкеноильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, например, такой, как акрилоильная, маетакрилоильная, 2-бутеноильная, 2-пентеноильная, и 2-гексеноильная группа, из которых препочтительными являются акрилоильная и метакрилоильная группы.If R 2 represents an alkenoyl group having from 3 to 6 carbon atoms, then this group may be a straight or branched group, for example, such as an acryloyl, mayacryloyl, 2-butenoyl, 2-pentenoyl, and 2-hexenoyl group, from which are preferred are acryloyl and methacryloyl groups.
Указанные алкеноильные группы могут быть также замещены одним или несколькими заместителями, определенными выше. Конкретными примерами этих замещенных групп являются 3-фторакрилоильная, 3-хлоракрилоильная и 3-цианоакрилоильная группы, из которых особенно предпочтительной является 3-фторакрилоильная группа. These alkenoyl groups may also be substituted with one or more substituents as defined above. Specific examples of these substituted groups are 3-fluoroacryloyl, 3-chloroacryloyl and 3-cyanoacryloyl groups, of which a 3-fluoroacryloyl group is particularly preferred.
Если R2 представляет собой циклоалкилкарбонильную группу, то эта группа имеет 4-8 атомов углерода, то есть сама циклоалкильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами указанных групп являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил, из которых более предпочтительными являются циклопропилкарбонил и циклобутилкарбонил.If R 2 represents a cycloalkylcarbonyl group, then this group has 4-8 carbon atoms, that is, the cycloalkyl group itself has from 3 to 7 ring carbon atoms. Examples of these groups are cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and cycloheptylcarbonyl, of which cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl are more preferred.
Указанные циклоалкилкарбонильные группы могут быть также замещены одним или несколькими заместителями А, определенными выше. Конкретными примерами таких замещенных групп являются 2- фторциклопропилкарбонил, 2,2-дифторциклопропилкарбонил, 2- хлорциклопропилкарбонил, 2-бромциклопропилкарбонил, 2- фторциклобутилкарбонил, 2-хлорциклобутилкарбонил, 2-фторциклопентилкарбонил, 2-хлорциклопентилкарбонил, 2- фторциклогексилкарбонил, 2-хлорциклогексилкарбонил, 2- гидроксициклопропилкарбонил, 2-гидроксициклоциклобутилкарбонил, 2- гидроксициклопентилкарбонил, 2-гидроксициклогексилкарбонил, 2- метоксициклопропилкарбонил, 2-метоксициклоциклобутилкарбонил, 2- метоксициклопентилкарбонил, 2-метоксициклогексилкарбонил, 2- этоксициклопропилкарбонил, 2-этоксициклоциклобутилкарбонил, 2- этоксициклопентилкарбонил, 2-этоксициклогексилкарбонил, 2- цианоциклопропилкарбонил, 2-цианоциклоциклобутилкарбонил, 2- цианоциклопентилкарбонил, 2-цианоциклогексилкарбонил; из которых предпочтительными являются 2-фторциклопропилкарбонил, 2,2- дифторциклопропилкарбонил, 2-хлорциклопропилкарбонил, 2- фторциклобутилкарбонил, 2-хлорциклобутилкарбонил, 2- фторциклопентилкарбонил, 2-фторциклогексилкарбонил, 2- гидроксициклопропилкарбонил, 2-метоксициклопропилкарбонил, 2- этоксициклопропилкарбонил, и 2-цианоциклопропилкарбонил. Более предпочтительными группами являются 2-фторциклопропилкарбонил, 2- хлорциклопропилкарбонил, 2-фторциклобутилкарбонил, и 2- метоксициклопропилкарбонил, а наиболее предпочтительной является 2-фторциклопропилкарбонильная группа. These cycloalkylcarbonyl groups may also be substituted with one or more substituents A as defined above. Specific examples of such substituted groups are 2-fluorocyclopropylcarbonyl, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl, 2-chlorocyclopropylcarbonyl, 2-bromocyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclobutylcarbonyl, 2-chlorocyclobutylcarbonyl, 2-fluorocyclopentylcarbonyl, 2-chloro-2-chloro-2-chloro-2-cyclo-2-cyclocyclocyclo hydroxycyclopropylcarbonyl, 2-hydroxycyclocyclobutylcarbonyl, 2-hydroxycyclopentylcarbonyl, 2-hydroxycyclohexylcarbonyl, 2-methoxycyclopropylcarbonyl, 2-methoxycyclopropylcarbonyl, 2-methoxycyclopropyl ethylcarbonyl, 2-methoxycyclohexylcarbonyl, 2-ethoxycyclopropylcarbonyl, 2-ethoxycyclocyclobutylcarbonyl, 2-ethoxycyclohexylcarbonyl, 2-ethoxycyclohexylcarbonyl, 2-cyanocyclopropylcarbonyl, 2-cyanocyclopropylcarbonyl-2-cyanocyclocylobylcarbonyl of which 2-fluorocyclopropylcarbonyl, 2,2-difluorocyclopropylcarbonyl, 2-chlorocyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclobutylcarbonyl, 2-chlorocyclobutylcarbonyl, 2-fluorocyclopentylcarbonyl-2-hydroxycyclopropyl-2-methylcarbonyl-2-hydroxycyclopropylcarbonyl-2-hydroxycyclopropylcarbonyl-2-hydroxycyclopropylcarbonyl-2-hydroxycyclopropylcarbonyl . More preferred groups are 2-fluorocyclopropylcarbonyl, 2-chlorocyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclobutylcarbonyl, and 2-methoxycyclopropylcarbonyl, and a 2-fluorocyclopropylcarbonyl group is most preferred.
Если R2 представляет собой замещенную бензоильную группу, то эта группа может быть замещенной по крайней мере одним из заместителей В, которые выбирают из группы, включающей в себя: алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем все они могут быть аналогичными указанным выше атомам и группам для R1. Число заместителей может составлять от 1 до 5 при условии отсутствия стерического затруднения; однако предпочтительно при этом, чтобы число заместителей составляло от 1 до 3, а более предпочтительно 1 или 2. Конкретными примерами указанных замещенных бензоильных групп являются 2-фторбензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил, 2,4-дифторбензоил, 2,4,6-трифторбензоил, 2,3,4,5,6-пентафторбензоил, 4-хлорбензоил, 2,4-дихлорбензоил, 4-метилбензоил, 2,4-диметилбензоил, 4-этилбензоил, 2,4-диэтилбензоил, 4-метоксибензоил, 2,4- диметоксибензоил, 4-этоксибензоил, 2,4-диэтоксибензоил, из которых предпочтительными являются 4-фторбензоил и 2,4-дифторбензоил.If R 2 is a substituted benzoyl group, then this group may be substituted by at least one of substituents B selected from the group consisting of: alkyl groups with 1-4 carbon atoms, all of which may be similar to the above atoms and groups for R 1 . The number of substituents may be from 1 to 5, provided there is no steric hindrance; however, it is preferred that the number of substituents is from 1 to 3, and more preferably 1 or 2. Specific examples of these substituted benzoyl groups are 2-fluorobenzoyl, 3-fluorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 2,4-difluorobenzoyl, 2,4, 6-trifluorobenzoyl, 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4-dichlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, 4-ethylbenzoyl, 2,4-diethylbenzoyl, 4-
Если R3 представляет собой алкокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной с 1-4 атомами, примерами которой могут служить любые алкокси-группы, указанные выше в отношении R1. Указанная группа может быть незамещенной, либо она может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей С, определенных выше. Примерами указанных заместителей могут служить:
алкокси-группы с 1-4 атомами углерода, например, такие, как алкокси-группы, указанные выше в отношении R1;
алканоилокси-группы с 1-6 атомами углерода, которые могут быть прямыми или разветвленными группами, например, такие, как формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, или гексаноилокси-группы, из которых предпочтительными являются группы с 1-5 атомами углерода, а наиболее предпочтительными являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- и пивалоилокси-группы;
арилкарбонилокси-группы, в которых арильная часть является такой, как она была определена выше и примеры которых представлены ниже в отношении R3.If R 3 represents an alkoxy group, then this group may be straight or branched with 1-4 atoms, examples of which are any alkoxy groups mentioned above with respect to R 1 . The specified group may be unsubstituted, or it may be substituted by one or more substituents selected from the group of substituents C defined above. Examples of these substituents are:
alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, for example, such as alkoxy groups mentioned above in relation to R 1 ;
alkanoyloxy groups with 1-6 carbon atoms, which may be straight or branched groups, for example, such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, or hexanoyloxy groups of which 1 to 5 carbon atoms are preferred, and acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and pivaloyloxy groups are most preferred;
arylcarbonyloxy groups in which the aryl moiety is as defined above and examples of which are presented below with respect to R 3 .
Конкретными примерами указанных замещенных алкокси-групп могут служить метоксиметокси-, этоксиметокси-, пропоксиметокси-, бутоксиметокси-, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси-, формилоксиметокси-, ацетоксиметокси-, пропионилоксиметокси-, 2- формилоксиэтокси-, 2-ацетоксиэтокси-, 2-пропионилоксиэтокси-, 3- ацетоксипропокси-, 4-ацетоксибутокси-, валерилоксиметокси-, пивалоилоксиметокси-, бензоилоксиметокси-, нафтоилоксиметокси-, n- толуолоксиметокси-, n-хлорбензилоксиметокси-, 2-бензоилоксиэтокси-, 3-бензоилоксипропокси-, и 4-бензоилоксибутирокси-группы, из которых наиболее предпочтительной является пивалоилкоксиметокси-группа. Specific examples of these substituted alkoxy groups include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, formyloxymethoxy, acetoxymethoxy, propionyloxymethoxy, 2-formyloxyethoxy, 2-acetoxyethoxy -propionyloxyethoxy-, 3- acetoxypropoxy-, 4-acetoxybutoxy-, valeryloxymethoxy-, pivaloyloxymethoxy-, benzoyloxymethoxy-, naphthoyloxymethoxy-, n-toluoloxymethoxy-, n-chlorobenzyloxymethoxy-3-benzoyloxy groups s, of which the pivaloyloxymethoxy group is most preferred.
Если R3 представляет собой аралкилокси-группу, то алкокси-частью указанной группы является алкокси-группа с 1-4, а предпочтительно с 1-3 атомами углерода, примерами которой могут служить любые группы, указанные выше в отношении R1, в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группы. Арильная часть указанной аралкилокси-группы определена выше и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы. Причем указанные арильные группы являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R1. Алкокси-часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений и, возможно, также от стерических затруднений. При этом, однако, предпочтительно, чтобы число арильных групп составляло 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилокси-групп могут служить 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, фенетилокси-, α-метилбензилокси, 3-фенилпропокси-, 2-фенилпропокси, 1-фенилпропокси-, 4-фенилбутокси-, бензгидрилокси- (т.е. дифенилметокси) и тритилокси- (т.е. трифенилметокси)-группы (из которых предпочтительными являются бензилокси- и фенетилокси-группы), и группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.If R 3 represents an aralkyloxy group, then the alkoxy part of this group is an alkoxy group with 1-4, and preferably 1-3 carbon atoms, examples of which are any of the groups mentioned above with respect to R 1 , in particular methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy groups. The aryl portion of said aralkyloxy group is as defined above and has 6-10, and preferably 6 or 10 ring carbon atoms. Examples of such aryl groups are phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl groups. Moreover, these aryl groups are substituted with one or more D substituents as defined above, for example, such as groups and atoms that may be represented by R 1 . The alkoxy moiety may be substituted with one or more aryl groups, the maximum number of which depends only on the number of substituted positions and, possibly, also on steric difficulties. In this case, however, it is preferable that the number of aryl groups is 1-3, more preferably 1 or 2, and most preferably 1. Specific examples of aralkyloxy groups are 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, phenethyloxy, α-methylbenzyloxy, 3-phenylpropoxy, 2-phenylpropoxy, 1-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, benzhydryloxy (i.e., diphenylmethoxy) and trityloxy (i.e., triphenylmethoxy) groups (of which benzyloxy and phenethyloxy are preferred groups) and groups substituted by one or more D.
Если R3 представляет собой алканоилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной и имеет от 1 до 18 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, гексаноилокси-, гептаноилокси-, октаноилокси-, ноналоилокси-, деканоилокси-, лауроилокси-, миристоилокси-, палмитоилокси- и стеаролокси-группы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 5 атомов углерода, в частности, наиболее предпочтительным являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, пивалоилокси-, нонаноилокси- и деканоилокси-группы, из которых особенно предпочтительными являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, пивалоилокси-группы.If R 3 represents an alkanoyloxy group, then this group may be straight or branched and has from 1 to 18 carbon atoms. Examples of such groups are formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonallyoyloxy, decanoyloxy, lauroloxy, myristium palmitoyloxy and stearoloxy groups, of which groups having from 1 to 12 carbon atoms are preferred, groups having from 2 to 10 carbon atoms are more preferred, and groups having from 2 to 5 carbon atoms are most preferred, in particular naib acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, nonanoyloxy and decanoyloxy groups are most preferred, of which acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy are particularly preferred.
Если R3 представляет собой алкенилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной, и имеет от 3 до 6, а более предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Примерами таких групп могут служить акрилоилокси-, метакрилоилокси-, 2-бутеноилокси-, 2- пентеноилокси- и 2-гексеноилокси-группы, из которых наиболее предпочтительными являются акрилокси и метакрилоилокси-группы.If R 3 represents an alkenyloxy group, then this group may be straight or branched, and has from 3 to 6, and more preferably 3 or 4 carbon atoms. Examples of such groups are acryloxy, methacryloyloxy, 2-butenoyloxy, 2-pentenoyloxy and 2-hexenoyloxy, of which acryloxy and methacryloyloxy are most preferred.
Если R3 представляет собой циклоалкилкарбонилокси-группу, то эта группа имеет от 4 до 8, а более предпочтительно от 4 до 7 атомов углерода, т.е. сама циклоалкильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропилкарбонилокси-, циклобутилкарбонилокси-, циклопентилкарбонилокси-, циклогексилкарбонилокси- и циклогептилкарбонилокси-группы, из которых циклопропилкарбонилокси- и циклобутилкарбонилокси-группы являются особенно предпочтительными.If R 3 is a cycloalkylcarbonyloxy group, then this group has from 4 to 8, and more preferably from 4 to 7 carbon atoms, i.e. the cycloalkyl group itself has from 3 to 7 ring carbon atoms. Examples of such groups are cyclopropylcarbonyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy and cycloheptylcarbonyloxy groups, of which cyclopropylcarbonyloxy and cyclobutylcarbonyloxy groups are particularly preferred.
Если R3 представляет собой арилкарбонилокси-группу, то эта группа имеет арильную часть, определенную выше, и примерами таких групп могут служить бензоилокси, 1-нафтоилокси-, 2- нафтоилокси-, o-, m- и n-толуоилокси, o-, m- и n-хлорбензоилокси, o-, m- и n-фторбензоилокси, o-, m- и n-метоксибензоилокси, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-дихлорбензилокси-, 2,4-дифторбензилокси и 2,4,6-трифторбензилокси-группы, из которых предпочтительной является бензоилокси-группа.If R 3 is an arylcarbonyloxy group, then this group has an aryl moiety as defined above, and benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy, o-, m- and n-toluoyloxy, o-, are examples of such groups. m- and n-chlorobenzoyloxy, o-, m- and n-fluorobenzoyloxy, o-, m- and n-methoxybenzoyloxy, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 and 3,5-dichlorobenzyloxy, 2,4-difluorobenzyloxy and 2,4,6-trifluorobenzyloxy groups, of which a benzoyloxy group is preferred.
Если R3 представляет собой алкоксикарбонилокси-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной с 2-5 атомами углерода, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атома углерода. Примерами таких групп могут служить метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, изобутоксикарбонилокси-, втор-бутоксикарбонилокси- и т-бутоксикарбонилокси-группы. Из них предпочтительными являются те группы, которые в своей алкокси-части имеют 1-3 атома углерода, а также т-бутоксикарбонилокси-группа, а более предпочтительными являются метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси- и т-бутоксикарбонилокси-группы.If R 3 represents an alkoxycarbonyloxy group, then this group may be straight or branched with 2-5 carbon atoms, in which the alkoxy part has 1-4 carbon atoms. Examples of such groups are methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy and t-butoxycarbonyloxy groups. Of these, those groups are preferred which have 1 to 3 carbon atoms in their alkoxy part, as well as a t-butoxycarbonyloxy group, and more preferred are methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy and t-butoxycarbonyloxy groups.
Если R3 представляет собой аралкилоксикарбонилокси-группу, то ее алкокси-часть является алкокси-группой, имеющей от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, например, такой, как группы, указанные выше в отношении R1, в частности, метокси, этокси, пропокси или изопропокси-группы. Арильная часть вышеупомянутой группы является такой, как она определена выше, и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенил, 1-нафтил и 2- нафтил, а также группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R1. Алкокси-часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений и, возможно, также стерическими затруднениями; однако предпочтительное число арильных групп составляет 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилоксикарбонилокси-групп могут служить 1-нафтилметоксикарбонилокси-, 2- нафтилметоксикарбонилокси-, фенетилоксикарбонилокси-, a-метилбензилоксикарбонилокси-, 3-фенилпропоксикарбонилокси-, 2- фенилпропоксикарбонилокси-, 1-фенилпропоксикарбонилокси-, 4- фенилбутоксикарбонилокси-, бензгидрилоксикарбонилокси- и тритилоксикарбонилокси-группы (из которых предпочтительными является карбонилокси-группа), а также группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.If R 3 represents an aralkyloxycarbonyloxy group, then its alkoxy part is an alkoxy group having from 1 to 4, preferably from 1 to 3 carbon atoms, for example, such as the groups mentioned above with respect to R 1 , in particular methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy groups. The aryl portion of the aforementioned group is as defined above, and has 6-10, and preferably 6 or 10 ring carbon atoms. Examples of such aryl groups are phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, as well as groups which are substituted with one or more D substituents as defined above, for example, such as groups and atoms that may be represented by R 1 . The alkoxy moiety may be substituted by one or more aryl groups, the maximum number of which depends only on the number of substituted positions and, possibly, also steric difficulties; however, the preferred number of aryl groups is 1-3, more preferably 1 or 2, and most preferably 1. Specific examples of aralkyloxycarbonyloxy groups include 1-naphthylmethoxycarbonyloxy, 2-naphthylmethoxycarbonyloxy, phenethyloxycarbonyloxy, a-methylbenzyloxycarbonyloxy, 3-phenylpropoxy 2- phenylpropoxycarbonyloxy, 1-phenylpropoxycarbonyloxy, 4- phenylbutoxycarbonyloxy, benzhydryloxycarbonyloxy and trityloxycarbonyloxy groups (of which carbonyloxy-gr is preferred uppa), as well as groups substituted by one or more D.
Если R3 представляет собой -NRaRb, где Ra и Rb являются независимо выбранными из группы, включающей в себя атомы водорода; алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; и замещенные алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода и которые являются замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей С, определенных выше. Примеры алкильных групп, которые могут быть представлены радикалами Ra и Rb, аналогичны тем, что приведены выше для R1, а примерами замещенных алкильных групп, которые могут быть представлены Ra и Rb, являются замещенные алкильные группы, соответствующие алкокси-группам, указанным выше в отношении R3. Конкретными примерами указанных групп формулы -NRaRb являются амино-, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор- бутиламино-, т-бутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, метиленэтиламино-, метилпропламино, N-(метоксиметил)-амино-, N-(2-метоксиэтил)-амино-, N-(ацетоксиметил)-амино-, N-(пивалоилоксиметил)-амино-, N-(бензоилоксиметил)-амино-, N-(2-ацетоксиэтил)-амино-, N-(2-пивалоилоксиэтил)-амино-, N-(2-бензоилэтил)-амино-группы, из которых предпочтительными являются амино-, метиламино, этиламино, N-(ацетоксиметил)-амино-, N-(пивалоилоксиметил)-амино-группы.If R 3 is —NR a R b , where R a and R b are independently selected from the group consisting of hydrogen atoms; alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms; and substituted alkyl groups which have from 1 to 4 carbon atoms and which are substituted by at least one substituent selected from the group of substituents C defined above. Examples of alkyl groups that can be represented by the radicals R a and R b are similar to those given above for R 1 , and examples of substituted alkyl groups that can be represented by R a and R b are substituted alkyl groups corresponding to alkoxy groups above with respect to R 3 . Specific examples of these groups of the formula —NR a R b are amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, t-butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino , diisopropylamino, dibutylamino, methyleneethylamino, methylprolamino, N- (methoxymethyl) amino, N- (2-methoxyethyl) amino, N- (acetoxymethyl) amino, N- (pivaloyloxymethyl) amino, N- (benzoyloxymethyl) amino, N- (2-acetoxyethyl) amino, N- (2-pivaloyloxyethyl) amino, N- (2-benzoyl ethyl) amino groups, of which are preferred amino, methylamino, ethylamino, N- (acetoxymethyl) amino, N- (pivaloyloxymethyl) amino groups.
Если R3 представляет собой аралкиламино-группу, то ее алкильная часть является алкильной группой с 1-4, а предпочтительно с 1-3 атомами углерода, примерами которой могут служить любые группы, указанные выше в отношении R1, в частности, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы. Арильная часть указанной аралкиламино-группы определена выше и имеет 6-10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп могут служить фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы, а также группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, например, такими, как группы и атомы, которые могут быть представлены R1. Алкильная часть может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых зависит только от числа замещаемых положений, и, возможно, также от стерических затруднений. При этом, однако, предпочтительно, чтобы число арильных групп составляло 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкиламино-групп могут служить N-(1-нафтилметил)амино, N-(2-нафтилметил)амино, фенетиламино, N-(a-метилбензил)амино, N-(3-фенилпропил)амино, N-(2-фенилпропил)амино, N-(1-фенилпропил)амино, N-(4-фенилбутил)амино, бензгидриламино- и тритиламино-группы (из которых предпочтительной являются бензиламино-группы), и группы, замещенные одним или несколькими заместителями D.If R 3 is an aralkylamino group, then its alkyl part is an alkyl group with 1-4, and preferably 1-3 carbon atoms, examples of which are any of the groups mentioned above with respect to R 1 , in particular methyl, ethyl propyl or isopropyl groups. The aryl part of said aralkylamino group is as defined above and has 6-10, and preferably 6 or 10 ring carbon atoms. Examples of such aryl groups are phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl groups, as well as groups which are substituted with one or more D substituents as defined above, for example, such as groups and atoms that may be represented by R 1 . The alkyl part may be substituted by one or more aryl groups, the maximum number of which depends only on the number of substituted positions, and, possibly, also on steric difficulties. In this case, however, it is preferable that the number of aryl groups is 1-3, more preferably 1 or 2, and most preferably 1. N- (1-naphthylmethyl) amino, N- (2-naphthylmethyl) amino can be specific examples of aralkylamino groups. , phenethylamino, N- (a-methylbenzyl) amino, N- (3-phenylpropyl) amino, N- (2-phenylpropyl) amino, N- (1-phenylpropyl) amino, N- (4-phenylbutyl) amino, benzhydrylamino and tritylamino groups (of which benzylamino groups are preferred), and groups substituted with one or more D.
Если R3 представляет собой алканоиламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной и имеет от 1 до 18 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить формамидо-, ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, изобутирамидо-, валериламино-, изовалериламино-, пивалоиламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, лауроиламино-, миристоиламино-, пальмитоиламино- и стеароиламино-группы, из которых предпочтительными являются группы, имеющие 1-12 атомов углерода, более предпочтительными являются группы, имеющие от 2-10, а наиболее предпочтительными группы, с 2-5 атомами углерода, в частности, ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, пивалоиламино-, нонаноиламино- и деканоиламино-группы, из которых наиболее предпочтительными являются ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, пивалоиламино-группы.If R 3 represents an alkanoylamino group, then this group may be straight or branched and has from 1 to 18 carbon atoms. Examples of such groups are formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, isobutyramido-, valerylamino-, isovalerylamino-, pivaloylamino-, hexanoylamino-, heptanoylamino-, octanoylamino-, nonanoylamino-, lauroylamino-, myristoylamino- and palmit stearoylamino groups, of which preferred are groups having 1-12 carbon atoms, more preferred are groups having from 2-10, and most preferred groups, with 2-5 carbon atoms, in particular acetamido, propionamido, butyramido -, pivaloylamino -, nonanoylamino and decanoylamino groups, of which acetamido, propionamido, butyramido, pivaloylamino groups are most preferred.
Если R3 представляет собой алкеноиламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются акрилоиламино-, метакрилоиламино-, 2-бутеноиламино-, 2-пентеноиламино- и 2-гексеноиламино-группы, из которых предпочтительными являются акрилоиламино- и метакрилоиламино-группы.If R 3 represents an alkenoylamino group, then this group may be a straight or branched group having from 3 to 6 carbon atoms. Examples of such groups are acryloylamino, methacryloylamino, 2-butenoylamino, 2-pentenoylamino and 2-hexenoylamino groups, of which acryloylamino and methacryloylamino groups are preferred.
Если R3 представляет собой циклоалкилкарбониламино-группу, то эта группа имеет от 4 до 8 атомов углерода, то есть сама циклоалькильная группа имеет от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропилкарбониламино-, циклобутилкарбониламино-, циклопентилкарбониламино-, циклогексилкарбониламино- и циклогептилкарбониламино-группы, из которых циклопропилкарбониламино- и циклобутилкарбониламино-группы являются особенно предпочтительными.If R 3 represents a cycloalkylcarbonylamino group, then this group has from 4 to 8 carbon atoms, that is, the cycloalkyl group itself has from 3 to 7 ring carbon atoms. Examples of such groups are cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and cycloheptylcarbonylamino groups, of which cyclopropylcarbonylamino and cyclobutylcarbonylamino groups are particularly preferred.
Если R3 представляет собой арилкарбониламино-группу, то ее арильная часть является такой, как она определена выше; а примерами указанной арилкарбониламино-группы могут служить бензамидо-, 1-нафтоиламино-, 2-нафтоиламино-, o-, m- и n-толуоламино, o-, m- и n-хлорбензамидо-, o-, m- и n-фторбензамидо-, o-, m- и n-метоксибензамидо-, 2,4- дихлорбензамидо-, 2,4-дифторбензамидо- и 2,4,6-трифторбензамидо-группы, а предпочтительно бензамидо-группа.If R 3 represents an arylcarbonylamino group, then its aryl moiety is as defined above; and examples of said arylcarbonylamino group are benzamido, 1-naphthoylamino, 2-naphthoylamino, o-, m- and n-toluolamino, o-, m- and n-chlorobenzamido-, o-, m- and n- fluorobenzamido-, o-, m- and n-methoxybenzamido-, 2,4-dichlorobenzamido-, 2,4-difluorobenzamido- and 2,4,6-trifluorobenzamido groups, and preferably a benzamido group.
Если R3 представляет собой алкоксикарбониламино-группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной алкоксикарбониламино-группой, имеющей от 2 до 5 атомов углерода, где алкокси-часть имеет от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп могут служить метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, пропоксикарбониламино-, изопропоксикарбониламино-, бутоксикарбониламино-, изобутоксикарбониламино-, втор-бутоксикарбониламино- и т-бутоксикарбониламино-группы. Из них предпочтительными являются те алкоксикарбониламино-группы, которые в своей алкокси-части имеют 1-3 атома углерода, а также т-бутоксикарбониламино-группа, а более предпочтительными являются метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино- и т-бутоксикарбониламино-группы.If R 3 represents an alkoxycarbonylamino group, then this group may be a straight or branched alkoxycarbonylamino group having from 2 to 5 carbon atoms, where the alkoxy part has from 1 to 4 carbon atoms. Examples of such groups are methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino groups. Of these, those alkoxycarbonylamino groups which have 1-3 carbon atoms in their alkoxy part, as well as the t-butoxycarbonylamino group, are more preferred, and methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino groups are more preferred.
Если R3 представляет собой аралкилоксикарбониламино-группу, то ее алкокси-частью является алкокси-группа, имеющая от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, например, такая, как группы, приведенные выше в качестве примеров для R1, а в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группы. Арильная часть вышеуказанной аралкоксикарбониламино-группы является такой, как она была определена выше, и имеет от 6 до 10, а предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода. Примерами таких арильных групп являются фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа и группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D, определенными выше, и примеры, которых приведены выше в отношении тех же групп и атомов, которые могут быть представлены R1. Алкокси-часть вышеупомянутой аралкоксикарбониламино-группы может быть замещенной одной или несколькими арильными группами, максимальное число которых диктуется лишь числом замещаемых положений и, возможно, также стерическими затруднениями; однако при этом предпочтительное число арильных групп составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1. Конкретными примерами аралкилоксикарбониламино-групп является бензилоксикарбониламино-, N-(1-нафтилметоксикарбонил)амино-, N-(2-нафтилметоксикарбонил)амино-, фенетилоксикарбониламино-, N-(альфа-метилбензилоксикарбонил)амино-, N-(3-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(2-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(1-фенилпропоксикарбонил)амино-, N-(4-фенилбутоксикарбонил)амино-, бензгидрилоксикарбониламино- и тритилоксикарбониламино-группы (из них предпочтительной является бензилоксикарбониламино-группа), и группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями D.If R 3 is an aralkyloxycarbonylamino group, then its alkoxy part is an alkoxy group having from 1 to 4, preferably from 1 to 3 carbon atoms, for example, such as the groups exemplified above for R 1 , and in particular, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy groups. The aryl portion of the above aralkoxycarbonylamino group is as defined above, and has from 6 to 10, and preferably 6 or 10, ring carbon atoms. Examples of such aryl groups are phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl group and groups which are substituted with one or more D substituents as defined above, and examples which are given above with respect to the same groups and atoms that may be represented by R 1 . The alkoxy part of the aforementioned aralkoxycarbonylamino group may be substituted with one or more aryl groups, the maximum number of which is dictated only by the number of substituted positions and, possibly, also steric difficulties; however, the preferred number of aryl groups is from 1 to 3, more preferably 1 or 2, and most preferably 1. Specific examples of the aralkyloxycarbonylamino groups are benzyloxycarbonylamino, N- (1-naphthylmethoxycarbonyl) amino, N- (2-naphthylmethoxycarbonyl) amino, phenyloxycarbonylamino, N- (alpha-methylbenzyloxycarbonyl) amino, N- (3-phenylpropoxycarbonyl) amino, N- (2-phenylpropoxycarbonyl) amino, N- (1-phenylpropoxycarbonyl) amino, N- (4 -phenylbutoxycarbonyl) amino, benzhydryloxycarbonylamino and trityloxycarbonyl ino group (of which preferred is a benzyloxycarbonylamino group), and groups that are substituted by one or more substituents D.
Y представляет собой группу формулы -NH- или атом кислорода или серы, предпочтительно атом кислорода или серы, а более предпочтительно атом серы. Y represents a group of the formula —NH— or an oxygen or sulfur atom, preferably an oxygen or sulfur atom, and more preferably a sulfur atom.
R3 может быть либо в 2-, либо в 3-положении тетрагидропирролопиридильной, тетрагидротиенопиридильной или тетрагидрофуропиридильной группы, но предпочтительно во 2-положении, особенно если Y является атомом кислорода или серы, то есть на тетрагидротиенопиридильной или тетрагидрофуропиридильной группе.R 3 can be either at the 2- or 3-position of the tetrahydropyrrolopyridyl, tetrahydrothienopyridyl or tetrahydrofuropyridyl group, but preferably at the 2-position, especially if Y is an oxygen or sulfur atom, i.e., on a tetrahydrothienopyridyl or tetrahydrofuropyridyl group.
В соединениях настоящего изобретения атом углерода, с которым связана группа, представленная R2, является ассиметрическим атомом углерода; причем другой атом углерода также может быть ассиметрическим, в соответствии с чем указанные соединения образуют оптические изомеры. Хотя все они в данном описании представлены одной молекулярной формулой, однако настоящее изобретение включает в себя как отдельные, выделенные изомеры, так и их смеси, включая рацемические смеси. Если используется техника стереоспецифического синтеза или в качестве исходных соединений используются оптически активные соединения, то могут быть получены непосредственно отдельные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с помощью стандартной техники разделения.In the compounds of the present invention, the carbon atom to which the group represented by R 2 is attached is an asymmetric carbon atom; moreover, the other carbon atom may also be asymmetric, in accordance with which these compounds form optical isomers. Although all of them are represented by the same molecular formula in this description, however, the present invention includes both individual, isolated isomers and mixtures thereof, including racemic mixtures. If a stereospecific synthesis technique is used or optically active compounds are used as starting compounds, individual isomers can be obtained directly; on the other hand, if a mixture of isomers is obtained, then individual isomers can be obtained using standard separation techniques.
Кроме того, если соединения настоящего изобретения имеют одну или несколько углерод-углеродных двойных связей или одну или несколько двузамещенных циклоалкильных частей, то они образуют цис- и транс-изомеры. Объем настоящего изобретения включает в себя как отдельные, изолированные изомеры, так и их смеси. In addition, if the compounds of the present invention have one or more carbon-carbon double bonds or one or more disubstituted cycloalkyl moieties, they form cis and trans isomers. The scope of the present invention includes both individual, isolated isomers, and mixtures thereof.
Соединения настоящего изобретения могут образовывать кислые аддитивные соли. Эти соли могут быть практически любой природы, при условии, что они являются пригодными для использования в терапевтических целях, то есть они являются фармацевтически приемлемыми. Если эти соли не предназначены для терапевтического использования, например, они могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении других и возможно более активных соединений, то в этом случае даже указанное выше ограничение может не приниматься во внимание. Примерами таких кислых аддитивных солей являются соли минеральных кислот, в частности, галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная или хлористоводородная кислота, азотной кислоты, карбоновой кислоты, серной кислоты или фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; и соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота. The compounds of the present invention can form acid addition salts. These salts can be of almost any nature, provided that they are suitable for therapeutic use, that is, they are pharmaceutically acceptable. If these salts are not intended for therapeutic use, for example, they can be used as intermediates in the preparation of other and possibly more active compounds, then even the above limitation may not be taken into account. Examples of such acid addition salts are salts of mineral acids, in particular hydrohalic acids such as hydrofluoric, hydrobromic, hydroiodic or hydrochloric acid, nitric acid, carboxylic acid, sulfuric acid or phosphoric acid; salts of lower alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or ethanesulfonic acid; salts of arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; and salts of organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid or lemon acid.
Соединения настоящего изобретения могут также образовывать гидраты, которые также являются частью настоящего изобретения. The compounds of the present invention can also form hydrates, which are also part of the present invention.
Кроме того, если R3 является аминогруппой или замещенной аминогруппой, то соответствующее соединение может образовывать комплексные соли с ионами металлов, и указанные комплексные соли также являются частью настоящего изобретения. Примерами таких комплексных солей являются соли, образованные с хлоридами кальция, магния, цинка, железа, олова и никеля.In addition, if R 3 is an amino group or a substituted amino group, then the corresponding compound can form complex salts with metal ions, and these complex salts are also part of the present invention. Examples of such complex salts are salts formed with chlorides of calcium, magnesium, zinc, iron, tin and nickel.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также их таутомеры и соли, в которых:
(А) R1 представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; фторалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; гидроксильную группу; алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; аминогруппу; алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; фторалканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом фтора; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; карбомоильную группу; циано-группу; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; фторалкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом фтора; или сульфамоильную группу.Preferred compounds of the present invention are compounds of formula (I), as well as their tautomers and salts, in which:
(A) R 1 represents a hydrogen atom; an alkyl group having 1-4 carbon atoms; halogen atom; a fluoroalkyl group having 1-4 carbon atoms and at least one fluorine atom; hydroxyl group; alkoxy group having 1-4 carbon atoms; a fluoroalkoxy group having 1-4 carbon atoms and at least one fluorine atom; an alkylthio group having 1-4 carbon atoms; a fluoroalkylthio group having 1-4 carbon atoms and at least one fluorine atom; an amino group; alkanoyl group having 1-5 carbon atoms; a fluoroalkanoyl group having 2-5 carbon atoms and at least one fluorine atom; alkoxycarbonyl group having 2-5 carbon atoms; carbomoyl group; cyano group; nitro group; alkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms; a fluoroalkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms and at least one fluorine atom; or sulfamoyl group.
(В) R2 представляет собой алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-6 атомов углерода и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A', определенных ниже; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-7 атомов углерода; замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая имеет 4-7 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A', определенных ниже; замещенную бензоильную группу, имеющую по крайней мере один фтор-заместитель; или 5,6-дигидро-1,4,2- диоксазин-3-ил-группу; причем указанных заместителей А выбирают из группы, включающей атомы фтора; атомы хлора; гидроксильные группы; метокси-группы; этокси-группы и циано-группы.(B) R 2 represents an alkanoyl group having 2-6 carbon atoms; a substituted alkanoyl group which has 2-6 carbon atoms and which is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents A ′ defined below; cycloalkylcarbonyl group having 4-7 carbon atoms; a substituted cycloalkylcarbonyl group which has 4-7 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents A ′ defined below; a substituted benzoyl group having at least one fluoro substituent; or a 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl group; wherein said substituents A are selected from the group consisting of fluorine atoms; chlorine atoms; hydroxyl groups; methoxy groups; ethoxy groups and cyano groups.
(С) R3 представляет собой атом водорода; гидроксильную группу, алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; алкоксиметокси-группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атома углерода; алканоилоксиметокси-группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов; бензилокси-группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алканоилокси-группу, имеющую 1-18 атомов углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-4 атома углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-7 атома углерода; бензоилокси-группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атома углерода; бензолоксикарбонилокси-группа, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере один заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метокси-группу; группу формулы -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбирают из группы, из атомов водорода, метильной и этильной групп; либо Ra является атомом водорода, а Rb является алканоилоксиметильной группой, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода; бензиламино-группу; алканоиламино-группу, имеющую 1-18 атомов углерода; алкеноиламино-группу, имеющую 3 или 4 атома углерода; циклоалкилкарбониламино-группу, имеющую 6 или 7 атомов углерода; бензоиламино-группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; алкоксикарбониламино-группу, имеющую 2-5 атомов; или бензилоксикарбониламино-группу, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей D', определенных ниже; причем указанных заместителей D' выбирают из группы, состоящей из атомов хлора, атомов фтора, метильных групп и метокси-групп.(C) R 3 represents a hydrogen atom; a hydroxyl group, an alkoxy group having 1-4 carbon atoms; alkoxymethoxy group in which the alkoxy part has 1-4 carbon atoms; alkanoyloxymethoxy group in which the alkanoyl moiety has 1-5 atoms; a benzyloxy group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group of substituents D ′ defined below; alkanoyloxy group having 1-18 carbon atoms; an alkenoyloxy group having 3-4 carbon atoms; cycloalkylcarbonyloxy group having 4-7 carbon atoms; a benzoyloxy group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group of substituents D ′ defined below; alkoxycarbonyloxy group having 2-5 carbon atoms; a benzyloxycarbonyloxy group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group of substituents D ′ defined below; phthalidyloxy group; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy group; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy group; a group of the formula —NR a R b , where R a and R b are independently selected from the group of hydrogen atoms, methyl and ethyl groups; or R a is a hydrogen atom, and R b is an alkanoyloxymethyl group in which the alkanoyl moiety has 1-5 carbon atoms; benzylamino group; alkanoylamino group having 1-18 carbon atoms; an alkenoylamino group having 3 or 4 carbon atoms; cycloalkylcarbonylamino group having 6 or 7 carbon atoms; a benzoylamino group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group of substituents D ′ defined below; alkoxycarbonylamino group having 2-5 atoms; or a benzyloxycarbonylamino group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent selected from the group of substituents D ′ defined below; moreover, these substituents D 'selected from the group consisting of chlorine atoms, fluorine atoms, methyl groups and methoxy groups.
(Д) Y является атомом кислорода или серы. (E) Y is an oxygen or sulfur atom.
Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, в которых R1 является таким, как он определен в п. (А) (см. выше), R2 является таким, как он определен в п. (В), R3 является таким, как он определен в п. (С), и Y является таким, как он определен в п. (Д).Of these compounds, preferred are those in which R 1 is as defined in (A) (see above), R 2 is as defined in (B), R 3 is as it is defined in paragraph (C), and Y is as defined in paragraph (D).
Более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (1) и их таутомеры и соли, в которых:
(E) R1 представляет собой атом водорода; метильную группу; этильную группу; атом галогена; метильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; гидрокси-группу; метокси-группу; этокси-группу; метокси-группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; метилтио-группу; метилтио-группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; формильную группу; ацетильную группу; ацетильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-4 атома углерода; карбамоильную группу; циано-группу; нитро-группу; метансульфонильную группу; этансульфонильную группу; метансульфонильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора; или сульфамоильную группу.More preferred classes of compounds of the present invention are compounds of formula (1) and their tautomers and salts, in which:
(E) R 1 represents a hydrogen atom; methyl group; ethyl group; halogen atom; a methyl group substituted by at least one fluorine atom; hydroxy group; methoxy group; ethoxy group; a methoxy group substituted with at least one fluorine atom; methylthio group; a methylthio group substituted with at least one fluorine atom; formyl group; acetyl group; an acetyl group substituted by at least one fluorine atom; alkoxycarbonyl group having 2-4 carbon atoms; carbamoyl group; cyano group; nitro group; methanesulfonyl group; ethanesulfonyl group; a methanesulfonyl group substituted with at least one fluorine atom; or sulfamoyl group.
(F) R2 представляет собой алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, которая имеет 2-6 атомов углерода и которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора; циклоалкилкарбонильную группу, имеющую 4-7 атома углерода; или замещенную циклоалкилкарбонильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора.(F) R 2 represents an alkanoyl group having 2-6 carbon atoms; a substituted alkanoyl group which has 2-6 carbon atoms and which is substituted by at least one fluorine atom; cycloalkylcarbonyl group having 4-7 carbon atoms; or a substituted cycloalkylcarbonyl group which is substituted with at least one fluorine atom.
(C) R3 представляет собой атом водорода; гидрокси-группу; метокси-группу; этокси-группу; т-бутокси-группу; метоксиметокси-группу; алканоилоксиметокси-группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода; бензилокси-группу; алканоилокси-группу, имеющую 1-12 атомов углерода; алкеноилокси-группу, имеющую 3-4 атома углерода; циклоалкилкарбонилокси-группу, имеющую 4-7 атомов углерода; бензилокси-группу; алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода; бензилоксикарбонилокси-группу; фталидилокси-группу; (5-метил-2-оксо-диоксолен-4-ил)метокси-группу; (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу; амино-группу; или т-бутоксикарбониламино-группу.(C) R 3 represents a hydrogen atom; hydroxy group; methoxy group; ethoxy group; t-butoxy group; methoxymethoxy group; alkanoyloxymethoxy group in which the alkanoyl moiety has 1-5 carbon atoms; benzyloxy group; alkanoyloxy group having 1-12 carbon atoms; an alkenoyloxy group having 3-4 carbon atoms; cycloalkylcarbonyloxy group having 4-7 carbon atoms; benzyloxy group; alkoxycarbonyloxy group having 2-5 carbon atoms; benzyloxycarbonyloxy group; phthalidyloxy group; (5-methyl-2-oxo-dioxolen-4-yl) methoxy group; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy group; amino group; or t-butoxycarbonylamino group.
Из указанных соединений, предпочтительными являются соединения, где R1 определен в (E) (см. выше), R2 определен в (F), R3 определен в (C) и Y определен в (D).Of these compounds, preferred are those wherein R 1 is defined in (E) (see above), R 2 is defined in (F), R 3 is defined in (C), and Y is defined in (D).
Еще более предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их таутомеры и соли, в которых:
(H) R1 представляет собой атом галогена, трифтометильную группу, гидрокси-группу, дифторметокси-группу, трифтометокси-группу, дифторметилтио-группу, трифторметилтио-группу, формильную группу, ацетильную группу, трифторацетильную группу, циано-группу, или нитро-группу.An even more preferred class of compounds of the present invention are compounds of formula (I) and their tautomers and salts, in which:
(H) R 1 represents a halogen atom, a trifluomethyl group, a hydroxy group, a difluoromethoxy group, a trifthomethoxy group, a difluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a formyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a cyano group, or a nitro group .
(I) R3 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, пивалоилоксиметокси-группу, алканоилокси-группу с 2-10 атомами углерода, алкоксикарбонилокси-группу с 2-5 атомами углерода, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метокси-группу.(I) R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a pivaloyloxymethoxy group, an alkanoyloxy group with 2-10 carbon atoms, an alkoxycarbonyloxy group with 2-5 carbon atoms, or (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methoxy group.
(J) Y представляет собой атом серы. (J) Y represents a sulfur atom.
Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, где R1 определен в (H) (см. выше), R2 является таким, как он определен в (F), (см. выше), R3 является таким, как он определен в (I), а Y является таким, как он определен в (J).Of these compounds, preferred are compounds where R 1 is defined in (H) (see above), R 2 is as defined in (F), (see above), R 3 is as defined in ( I), and Y is as defined in (J).
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), их таутомеры и соли, в которых:
(K) R1 представляет собой атом фтора или хлора.The most preferred compounds of the present invention are compounds of formula (I), their tautomers and salts, in which:
(K) R 1 represents a fluorine or chlorine atom.
(L) R2 представляет собой ацетильную группу, пропионильную группу; замещенную ацетильную или пропионильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора; циклопропилкарбонильную группу; циклобутилкарбонильную группу; или замещенную циклопропилкарбонильную группу или циклобутилкарбонильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним атомом фтора.(L) R 2 represents an acetyl group, a propionyl group; a substituted acetyl or propionyl group which is substituted by at least one fluorine atom; cyclopropylcarbonyl group; cyclobutylcarbonyl group; or a substituted cyclopropylcarbonyl group or a cyclobutylcarbonyl group which is substituted with at least one fluorine atom.
(M) R3 представляет собой атом водорода; гидрокси-группу; пивалоилоксиметокси-группу; алканоилокси-группу, имеющую 2-6 атомов углерода; или алкоксикарбонилокси-группу, имеющую 2-5 атомов углерода.(M) R 3 represents a hydrogen atom; hydroxy group; pivaloyloxymethoxy group; alkanoyloxy group having 2-6 carbon atoms; or an alkoxycarbonyloxy group having 2-5 carbon atoms.
Из указанных соединений предпочтительными являются соединения, в которых R1 является таким, как он определен в (K) (см. выше), R2 является таким, как он определен в (L), (см. выше), R3 является таким, как он определен в (M) (см. выше), а Y является таким, как он определен в (J) (см. выше).Of these compounds, preferred are compounds in which R 1 is as defined in (K) (see above), R 2 is as defined in (L), (see above), R 3 is as as defined in (M) (see above), and Y is as defined in (J) (see above).
Конретными примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (II) или (IIa), в которых Rx, R2, R3/Z и Y являются такими, как они определены в приведенной ниже табл. 1. В колонке, озаглавленной "R3/Z", "R3" относится к соединениям формулы (II), а "Z" относится к соединениям формулы (IIa):
В указанной табл. 1 были использованы следующие сокращения, относящиеся к некоторым группам-заместителям: Ac ацетил; Ac акрилоил; tBoc - т-бутоксикарбонил; Boz бензоил; cBu циклобутил; tBu т-бутил; Bun - бутеноил; Byr бутирил; iByr изобутирил; Bz бензил; Bzc - бензилоксикарбонил; Car карбамоил; Dcn деканоил; Ddoz - 5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил; Et этил; Etc этоксикарбонил; Fo - формил; cHp циклогептил; cHx циклогексил; Hxn гексаноил; Lau лауроил; Me метил; Mec метоксикарбонил; Mod - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; Nnn нонаноил; PIt пальмитоил; Ph фенил; Phth фталидил; Piv пивалоил; cPn циклопентил; cPr - циклопропил; Prn пропионил; Va валерил; iVa изовалерил. 0
Из перечисленных выше соединений предпочтительными являются соединения NN 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 24, 26, 29, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 98, 99, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149, 151, 156, 160, 168, 177, 184, 186, 187, 188, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 103, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 и 290, из которых более предпочтительными являются соединения NN 9, 10, 19, 20, 59, 60, 63, 64, 66, 69, 71, 72, 75, 76, 83, 84, 85, 86, 98, 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 188, 188, 190, 182, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 284, 285 и 286.Specific examples of preferred compounds of the present invention are compounds of formula (II) or (IIa) in which R x , R 2 , R 3 / Z and Y are as defined in the table below. 1. In the column entitled "R 3 / Z", "R 3 " refers to compounds of formula (II), and "Z" refers to compounds of formula (IIa):
In the specified table. 1, the following abbreviations were used for certain substituent groups: Ac acetyl; Ac acryloyl; tBoc is t-butoxycarbonyl; Boz benzoyl; cBu cyclobutyl; tBu t-butyl; Bun - butenoyl; Byr butyryl; iByr isobutyryl; Bz benzyl; Bzc - benzyloxycarbonyl; Carbamoyl; Dcn decanoyl; Ddoz - 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl; Et ethyl; Etc ethoxycarbonyl; Fo is formyl; cHp cycloheptyl; cHx cyclohexyl; Hxn hexanoyl; Lau Lauroil; Me methyl; Mec methoxycarbonyl; Mod - (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl; Nnn nonanoyl; PIt palmitoyl; Ph phenyl; Phth phthalidyl; Piv pivaloyl; cPn cyclopentyl; cPr is cyclopropyl; Prn propionyl; Va valeryl; iVa isovaleryl. 0
Of the above compounds, compounds
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются Соединения NN:
19. 5-(2-фтор-α-пропионилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин;
59. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
60. 5-(2-Хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
190. 2-Ацетокси-5-(a-циклопропилкарбоил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
192. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пропионилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
194 2-Бутирилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
196. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
197. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-валерилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
198. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-гексаноилокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
203. 2-т-Бутоксикарбонилокси-5-(a-Циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
207. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2- пивалоилоксиметокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
233. 5-(2-Хлор-a-циклопропилкарбонилоксибензил)-2-оксо- 2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
234. 5-(2-фторо-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
235. 5-(a-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его таутомер;
252. 2-Ацетокси-5-(2-хлоро-a-циклопропилкарбонилбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
275. 5-(a-2-Фтороциклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин или его таутомер;
276. 2-Ацетокси-5-(a-(2-фтороциклопропилкарбонил-2-фторобензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.The most preferred compounds of the present invention are NN compounds:
19. 5- (2-fluoro-α-propionylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
59. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
60. 5- (2-Chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
190. 2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarboyl-2-fluorobenzyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
192. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-propionyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
194 2-Butyryloxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
196. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-pivaloyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
197. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-valeryloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
198. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-hexanoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
203. 2-t-Butoxycarbonyloxy-5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
207. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-pivaloyloxymethoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
233. 5- (2-Chloro-a-cyclopropylcarbonyloxybenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine and its tautomer;
234. 5- (2-fluoro-a-propionylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine and its tautomer;
235. 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine and its tautomer;
252. 2-Acetoxy-5- (2-chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
275. 5- (a-2-Fluorocyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine or its tautomer;
276. 2-Acetoxy-5- (a- (2-fluorocyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, обычно используемыми для получения соединений этого типа и хорошо известными специалистам. Например, они могут быть получены посредством реакции соединения формулы (III):
(где R1, R2 и n определены выше, а X является атомом галогена, например, атомом фтора, хлора, брома или йода, а предпочтительно атомом хлора или брома) с соединением формулы (IV):
(где Y определен выше, а R3а является атомом водорода или нитро-группой), с получением соединения формулы (Iс):
(где R1, R2, R3а, n и Y определены выше).The compounds of the present invention can be prepared by various methods commonly used to prepare compounds of this type and are well known in the art. For example, they can be obtained by reaction of a compound of formula (III):
(where R 1 , R 2 and n are defined above, and X is a halogen atom, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a chlorine or bromine atom) with a compound of formula (IV):
(where Y is as defined above, and R 3a is a hydrogen atom or a nitro group), to give a compound of formula (Ic):
(where R 1 , R 2 , R 3a , n and Y are as defined above).
При необходимости соединение формулы (Iс) может быть затем подвергнуто одной или нескольким реакциям (как будет более подробно описано ниже) для превращения гидрокси- или нитро-группы, представленной R3а, в любую другую группу, представленную R3 (см. выше).If necessary, the compound of formula (Ic) can then be subjected to one or more reactions (as will be described in more detail below) to convert the hydroxy or nitro group represented by R 3a to any other group represented by R 3 (see above).
Эти реакции могут быть схематично представлены следующей реакционной схемой А:
В формулах указанной схемы R1, R2, R3, R3а, X, Y и n являются такими, как они были определены выше.These reactions can be schematically represented by the following reaction scheme A:
In the formulas of this scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 3a , X, Y and n are as defined above.
В стадии А1 указанной реакционной схемы замещенный бензилгалид формулы (III) подвергают реакции с конденсированным гидропиридиловым соединением формулы (IV) и получают соединение формулы (Iс). Эта реакция может быть проведена в отсутствии или в присутствии инертного растворителя (предпочтительно в присутствии инертного растворителя) и в отсутствии или в присутствии основания (предпочтительно в присутствии основания). In step A1 of the above reaction scheme, the substituted benzyl halide of formula (III) is reacted with a fused hydropyridyl compound of formula (IV) to give a compound of formula (Ic). This reaction can be carried out in the absence or in the presence of an inert solvent (preferably in the presence of an inert solvent) and in the absence or in the presence of a base (preferably in the presence of a base).
На природу основания нет каких-либо конкретных ограничений, и в данном случае может быть использовано любое основание, которое обычно используется в реакциях данного типа. Примерами подходящих оснований могут служить: органические амины, такие, как триэтиламин, трибутиламин, N-метилмофролин, пиридин, 4-диметиламинопиридин; пиколин, лутидин, коллидин, 1,8-диазабицикло[5,4.0]-ндек-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен; алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия или т-бутоксидкалия; карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия; и гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или гидроксид калия. Из указанных оснований предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов. Количество используемого основания не является критическим параметром для данной реакции; однако в основном рекомендуемое количество основания может составлять в пределах от эквимолярного количества до количества, в 5 раз превышающего эквимолярное количество, по отношению к исходному материалу формулы (III). Если исходное соединение формулы (III) используется в избытке, то оно может также играть роль основания. Аналогичным образом, если присутствует избыток органического амина, используемого в качестве основания, то он может, кроме того, служить в качестве растворителя. There are no specific restrictions on the nature of the base, and in this case, any base that is commonly used in reactions of this type can be used. Examples of suitable bases include: organic amines, such as triethylamine, tributylamine, N-methylmofrolin, pyridine, 4-dimethylaminopyridine; picoline, lutidine, collidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] endec-7-ene or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or t-butoxy potassium; alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate; and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Of these bases, alkali metal carbonates are preferred. The amount of base used is not a critical parameter for this reaction; however, in general, the recommended amount of base may range from an equimolar amount to an
Обычно и предпочтительно реакция протекает в присутствии растворителя. В данной реакции может быть использован растворитель любой природы без каких-либо конкретных ограничений, при условии, однако, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять используемые реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтиловый кетон; сложные эфиры, такие, как этилацетат; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол; нитрилы, такие, как ацетонитрил; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N,N- диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметил-триамод фосфорной кислоты; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды или сульфоксиды. Usually and preferably, the reaction proceeds in the presence of a solvent. A solvent of any nature can be used in this reaction without any specific restrictions, provided, however, that it does not adversely affect the reaction or reagents and is capable of dissolving the reagents used, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include: ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate; alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; nitriles, such as acetonitrile; amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or hexamethyl-triamode phosphoric acid; and sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide. Of these solvents, amides or sulfoxides are preferred.
Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, однако, реакция может быть осуществлена при температуре от 0 oC до 200 oC, а более предпочтительно при температуре от комнатной до 150 oC. Время проведения реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. При вышеуказанных предпочтительных условиях проведения реакции период времени осуществления реакции, составляющий 1-24 ч (более предпочтительно от 2 до 15 ч), обычно является достаточным.The reaction can take place over a wide range of temperatures, and the exact magnitude of the reaction temperature is not critical to the present invention. Basically, however, the reaction can be carried out at a temperature of from 0 o C to 200 o C, and more preferably at a temperature of from room to 150 o C. The reaction time can also vary widely depending on many factors, in particular the reaction temperature and nature of the used reagents and solvents. Under the above preferred reaction conditions, a reaction time period of 1-24 hours (more preferably 2 to 15 hours) is usually sufficient.
После завершения реакции целевое соединение (Iс) может быть выделено стандартными способами. Например, если это соединение получено в виде кристаллов, то оно может быть выделено путем простой фильтрации. Альтернативно соответствующая процедура выделения включает в себя: добавление воды, нейтрализацию смеси (если это необходимо), экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем; осушение экстракта и отгонку растворителя. Если необходимо, полученный таким образом продукт может быть очищен стандартными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно, колоночная хроматография. After completion of the reaction, the target compound (Ic) can be isolated by standard methods. For example, if this compound is obtained in the form of crystals, then it can be isolated by simple filtration. Alternatively, an appropriate isolation procedure includes: adding water, neutralizing the mixture (if necessary), extracting the mixture with a water-immiscible organic solvent; draining the extract and distilling off the solvent. If necessary, the product thus obtained can be purified by standard methods, such as recrystallization or chromatography, for example, thin layer chromatography or column chromatography, and preferably column chromatography.
В необязательной второй стадии описываемой реакции, Стадии А2, полученное соединение формулы (Iс) превращают (по желанию) в соединение формулы (I). Эта реакция может включать в себя одну или несколько следующих реакций:
(1) если R3а является гидроксильной группой, то реакцию аралкилирования или ацилирования этой гидроксильной группы;
(2) если R3а является нитро-группой, то реакцию восстановления ее в аминогруппу;
(3) реакцию алкилирования, аралкилирования или ацилирования амино-группы, полученной согласно описанию в п.(2).In an optional second step of the described reaction, Step A2, the resulting compound of formula (Ic) is converted (optionally) into a compound of formula (I). This reaction may include one or more of the following reactions:
(1) if R 3a is a hydroxyl group, then an aralkylation or acylation reaction of this hydroxyl group;
(2) if R 3a is a nitro group, then the reaction of its reduction to an amino group;
(3) an alkylation, aralkylation or acylation reaction of an amino group obtained as described in paragraph (2).
Реакцию алкилирования, аралкилирования или ацилирования гидрокси-группы в Стадии А2 (I) осуществляют в инертном растворителе и в присутствии основания посредством реакции гидрокси-соединения формулы (Iс) (R3а является гидроксильной группой) с соответствующим алкилирующим, аралкилирующим или ацилирующим агентом, например, таким, как алкилгалогенид, аралкилгалогенид, ацилгалогенид или ангидрид кислоты. Природа этой соединения, конечно, будет зависеть от природы группы, которая должна быть введена в соединение формулы (I). В качестве примеров могут быть приведены следующие соединения:
алкилгалиды, имеющие 1-4 атома углерода, такие, как метилиодид, этилбромид, этилиодид, пропилхлорид, пропилбромид, бутилхлорид или бутилиодид;
аралкилгалогениды, имеющие 7-14 атомов углерода, такие, как бензилхлорид, n-метилбензилхлорид, бензилбромид, n-метоксибензилхлорид, n-хлоробензилхлорид, n-фторобензилхлорид или нафтилметилхлорид;
алкилгалогениды с 1-4 атомами углерода, которые являются замещенными алкокси-группой, имеющей 1-4 атома углерода; алканоилокси-группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или арилкарбонилокси-группой, имеющей 7-11 атомов углерода, и примерами которых могут служить: метоксиметилхлорид, 1-метоксиэтилхлорид, 2- метоксиэтилхлорид, 1-метоксипропилхлорид, 1-метоксибутилхлорид, этоксиметилхлорид, пропоксиметилхлорид, бутоксиметилхлорид, ацетоксиметилхлорид, 1-ацетоксиэтилхлорид, 2-ацетоксиэтилхлорид, 1- ацетоксипропилхлорид, 1-ацетоксибутилхлорид, пропионилоксиметилхлорид, бутирилоксиметилхлорид, валерилоксиметилхлорид, пивалоилоксиметилхлорид, бензоилоксиметилхлорид, 1-бензоилоксиэтилхлорид, n-метилбензоилоксиметилхлорид, n-метоксибензоилоксиметилхлорид, n-хлоробензоилоксиметилхлорид, n-фторобензоилоксиметилхлорид или нафтоилоксиметилхлорид;
алканоилгалогениды, имеющие 2-18 атомов углерода, или смешанные ангидриды одной из соответствующих кислот с муравьиной кислотой; например, ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, валерилхлорид, изовалерилхлорид, пивалоилхлорид, гексаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, лауроилхлорид, пальмитоилхлорид, стеароилхлорид, смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислоты, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропионовой кислоты, или ангидрид масляной кислоты;
алкеноилхлориды, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как акрилоилхлорид, метакрилоилхлорид, кротоноилхлорид или 2- гексеноилхлорид;
циклоалканкарбонилгалогениды, имеющие от 3 до 7 атомов углерода в циклоалкановой части, такие как циклопропанкарбонилхлорид, циклобутанкарбонилхлорид, циклопентанкарбонилхлорид, циклогексанкарбонилхлорид или циклогептанкарбонилхлорид;
арилкарбонилгалогениды, имеющие от 6 до 10 атомов углерода в арильной части, такие как бензоилхлорид, n-метилбензоилхлорид, n-метоксибензоилхлорид, n-хлоробензоилхлорид, n-фторобензоилхлорид, нафтоилхлорид;
алкоксикарбонилгалогениды, имеющие от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-части, или алкилкарбонат-ангидрид, имеющий от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части; например, метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, пропоксикарбонилхлорид, изопропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид, т-бутоксикарбонилхлорид, диметилбикарбонат, диэтилбикарбонат, дипропилбикарбонат, диизопропилбикарбонат, дибутилбикарбонат, или ди-т-бутилбикарбонат;
аралкилоксикарбонилгалогениды, имеющие в своей аралкильной части от 7 до 14 атомов углерода; например, такие как бензилоксикарбонилхлорид, n-метилбензилоксикарбонилхлорид, n-метоксибензилоксикарбонилхлорид, n-хлоробензилоксикарбонилхлорид, n- фторобензилоксикарбонилхлорид, или нафтилметоксикарбонилхлорид;
фталидилгалогениды, такие, как фталидилхлорид; или
замещенные метилгалогениды, такие, как (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилхлорид.The alkylation, aralkylation or acylation of the hydroxy group in Step A2 (I) is carried out in an inert solvent and in the presence of a base by reacting a hydroxy compound of formula (Ic) (R 3a is a hydroxyl group) with an appropriate alkylating, aralkylating or acylating agent, for example such as an alkyl halide, an aralkyl halide, an acyl halide or an acid anhydride. The nature of this compound, of course, will depend on the nature of the group to be introduced into the compound of formula (I). The following compounds may be given as examples:
alkyl halides having 1-4 carbon atoms, such as methyl iodide, ethyl bromide, ethyl iodide, propyl chloride, propyl bromide, butyl chloride or butyl iodide;
aralkyl halides having 7-14 carbon atoms, such as benzyl chloride, n-methylbenzyl chloride, benzyl bromide, n-methoxybenzyl chloride, n-chlorobenzyl chloride, n-fluorobenzyl chloride or naphthylmethyl chloride;
alkyl halides with 1-4 carbon atoms, which are substituted alkoxy group having 1-4 carbon atoms; an alkanoyloxy group having 1-6 carbon atoms, or an arylcarbonyloxy group having 7-11 carbon atoms, and examples of which are: methoxymethyl chloride, 1-methoxyethyl chloride, 2-methoxyethyl chloride, 1-methoxypropyl chloride, 1-methoxybutyl chloride, ethoxymethymethyl chloride , butoxymethyl chloride, acetoxymethyl chloride, 1-acetoxyethyl chloride, 2-acetoxyethyl chloride, 1-acetoxypropyl chloride, 1-acetoxybutyl chloride, propionyloxymethyl chloride, butyryloxymethyl chloride, valeryloxymethyl chloride, pivaloyloxymethyl, benzoyloxymethyl lchloride, 1-benzoyloxyethyl chloride, n-methylbenzoyloxymethyl chloride, n-methoxybenzoyloxymethyl chloride, n-chlorobenzoyloxymethyl chloride, n-fluorobenzoyloxymethyl chloride or naphthoyloxymethyl chloride;
alkanoyl halides having 2-18 carbon atoms, or mixed anhydrides of one of the corresponding acids with formic acid; for example, acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeryl chloride, isovaleryl chloride, pivaloyl chloride, hexanoyl chloride, nonanoyl chloride, decanoyl chloride, lauroyl chloride, palmitoyl chloride, anhydrous acid anhydride, manic acid anhydride, anhydrous acid anhydride
alkenoyl chlorides having from 3 to 6 carbon atoms, such as acryloyl chloride, methacryloyl chloride, crotonoyl chloride or 2-hexenoyl chloride;
cycloalkanecarbonyl halides having 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkane portion, such as cyclopropanecarbonyl chloride, cyclobutanecarbonyl chloride, cyclopentanecarbonyl chloride, cyclohexanecarbonyl chloride or cycloheptanecarbonyl chloride;
arylcarbonyl halides having from 6 to 10 carbon atoms in the aryl part, such as benzoyl chloride, n-methylbenzoyl chloride, n-methoxybenzoyl chloride, n-chlorobenzoyl chloride, n-fluorobenzoyl chloride, naphthoyl chloride;
alkoxycarbonyl halides having from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, or alkyl carbonate anhydride having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; for example, methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, propoxycarbonyl chloride, isopropoxycarbonyl chloride, butoxycarbonyl chloride, t-butoxycarbonyl chloride, dimethyl bicarbonate, diethyl bicarbonate, dipropyl bicarbonate, diisopropyl bicarbonate, dibutyl butyl bicarbonate;
aralkyloxycarbonyl halides having from 7 to 14 carbon atoms in their aralkyl part; for example, such as benzyloxycarbonyl chloride, n-methylbenzyloxycarbonyl chloride, n-methoxybenzyloxycarbonyl chloride, n-chlorobenzyloxycarbonyl chloride, n-fluorobenzyloxycarbonyl chloride, or naphthylmethoxycarbonyl chloride;
phthalidyl halides such as phthalidyl chloride; or
substituted methyl halides such as (5-methyl- or 5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl chloride.
Природа используемого основания не имеет решающего значения для настоящего изобретения при условии, что оно не оказывает нежелательного воздействия на другие части молекулы; и поэтому в основном может быть использовано любое основание, обычно использующееся в реакциях данного типа. Примерами подходящих оснований могут служить: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития или натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, или т-бутоксид натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия или калия. Из указанных оснований предпочтительными являются гидриды щелочных металлов. The nature of the base used is not critical to the present invention, provided that it does not adversely affect other parts of the molecule; and therefore basically any base commonly used in reactions of this type can be used. Examples of suitable bases include: alkali metal hydrides, such as lithium or sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or sodium t-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide. Of these, alkali metal hydrides are preferred.
Обычно и предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты и способен растворять реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат; нитрилы, такие как ацентонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды. Usually and preferably, the reaction is carried out in the presence of a solvent. In this case, any solvent can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents used and is capable of dissolving the reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acentonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; and sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide. Of these solvents, amides are preferred.
Реакция может протекать в широких пределах температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, реакционная температуре составляет от -10 oC до 100 oC (а более предпочтительно от 0 oC до 50 oC, хотя она может варьироваться в зависимости от природы соединения формулы (Iс) и природы растворителя. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.The reaction can take place over a wide range of temperatures, and the exact magnitude of the reaction temperature is not critical to the present invention. Basically, the reaction temperature is from −10 ° C. to 100 ° C. (and more preferably from 0 ° C. to 50 ° C., although it may vary depending on the nature of the compound of formula (Ic) and the nature of the solvent. Time required for implementation the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used.However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of time from 30 minutes to 24 hours (more preferably from 1 to 10 h) usually is sufficient.
Реакционную Стадию А2 (2), которая предусматривает конверсию нитро-группы, представленной R3а, в соединении формулы (Iс), предпочтительно осуществляют в инертном растворителе и в присутствии кислоты посредством реакции нитро-соединения формулы (Iс) (в котором R3а является нитро-группой) с восстанавливающим агентом, например, таким, как металлический порошок. Подходящими для этой цели являются порошки железа, олова или цинка. Из них более предпочтительными являются порошок железа или олова.The reaction Step A2 (2), which involves the conversion of the nitro group represented by R 3a , into a compound of formula (Ic), is preferably carried out in an inert solvent and in the presence of an acid by reaction of a nitro compound of formula (Ic) (in which R 3a is nitro -group) with a reducing agent, for example, such as a metal powder. Suitable powders are iron, tin or zinc. Of these, iron or tin powder is more preferred.
Подходящими кислотами являются минеральные кислоты, такие, как соляная или серная кислота; и органические кислоты, такие, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, или n-толуолсульфоновая кислота. Из них предпочтительной является соляная или уксусная кислота. Suitable acids are mineral acids, such as hydrochloric or sulfuric acid; and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or n-toluenesulfonic acid. Of these, hydrochloric or acetic acid is preferred.
Обычно и предпочтительно данная реакция протекает в присутствии растворителя. В данной реакции может быть использован практически любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, если только он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворить реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются вода; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол или этанол; кислоты, используемые для реакции, например, такие, как были указаны выше; или смесь любых двух или нескольких вышеуказанных растворителей. Из этих растворителей предпочтительней всего использовать смесь воды с кислотой. Usually and preferably, this reaction proceeds in the presence of a solvent. Almost any solvent can be used in this reaction without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents and is capable of dissolving the reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents are water; ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; alcohols, such as methanol or ethanol; acids used for the reaction, for example, as described above; or a mixture of any two or more of the above solvents. Of these solvents, it is most preferable to use a mixture of water with acid.
Рассматриваемая реакция может протекать в широких диапазонах температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном реакционная температуре составляет от -10 oC до 100 oC (более предпочтительно от 0 oC до 50 oC), хотя она может варьироваться в зависимости от природы исходного соединения формулы (Iс) и от природы используемого растворителя. Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 15 мин до 20 ч (более предпочтительно от 30 мин до 10 ч) обычно является достаточным. Если эту реакцию проводят в органической кислоте и в присутствии одного из ангидридов кислоты, упомянутых ниже в связи с реакцией Стадии А2 (3), то в результате этой реакции получают амино-ацилированное соединение.The reaction in question can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. In general, the reaction temperature is from -10 ° C to 100 ° C (more preferably from 0 ° C to 50 ° C), although it may vary depending on the nature of the starting compound of formula (Ic) and the nature of the solvent used. The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular, the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 15 minutes to 20 hours (more preferably from 30 minutes to 10 hours) is usually sufficient. If this reaction is carried out in an organic acid and in the presence of one of the acid anhydrides mentioned below in connection with the reaction of Step A2 (3), an amino-acylated compound is obtained as a result of this reaction.
Превращение нитро-группы в амино-группу может быть также и аналогичным образом осуществлено в Стадии С2 (4) реакционной схемы С, описанной ниже, и в этом случае любая нитро-группа, содержащаяся в R1, превращается в амино-группу за то же самое время.The conversion of the nitro group to an amino group can also be carried out in a similar manner in Step C2 (4) of reaction scheme C described below, in which case any nitro group contained in R 1 is converted to an amino group for the same it's time.
Алкилирование, араликилирование или ацилирование аминогруппы может быть осуществлено с помощью реакции амино-соединения формулы (Iс), в котором R3а является амино-группой, с соответствующим алкилгалогенидом, аралкилгалогенидом, ацилгалогенидом или ангидридом кислоты (например, c алкилгалогенидом, имеющим 1-4 атома углерода; алкилгалогенидом, имеющим 1-4 атома углерода и замещенным алкокси-группой с 1-4 атомами углерода, алканоилокси-группой, с 1-6 атомами углерода, или арилкарбонилокси-группой, имеющей в своей арильной части 6-10 атомов углерода; аралкилгалогенидом, имеющим 7-14 атомов углерода, алканоилгалогенидом, имеющим 2-18 атомов углерода, или смешанным ангидридом соответствующей кислоты с муравьиной кислотой; алкеноилгалогенидом, имеющим 3-6 атомов углерода; циклоалканкарбонилгалидом, имеющим 3-7 атомов углерода в циклоалкановой части; арилкарбонилгалидом, имеющим 6-10 атомов углерода в арильной части; алкоксикарбонилгалидом, имеющим 1-4 атома углерода в алкокси-части; алкилкарбонат-ангидридом, имеющим 1-4 атома углерода в алкильной части; аралкоксикарбонилгалидом, имеющим 7-14 атомов углерода в аралкильной части; фталидилгалогенидом; или (5-метил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен- 4-ил)метилгалогенидом; причем все приведенные выше примеры относятся к Стадии А2 (I)). Обычно и предпочтительно эта реакция протекает в инертном растворителе и в присутствии основания. Если необходимо получить моно-алкиламино-соединение, имеющее 1-4 атома углерода, то предпочтительно использовать примерно эквимолярное количество алкилгалида, имеющего 1-4 атома углерода, по отношению к соединению формулы (I); с другой стороны, если необходимо получить ди-алкиламино-соединение, имеющее 1-4 атома углерода в каждой алкильной части, то предпочтительно использовать приблизительно более 2 М алкилгалогенида с 1-4 атомами углерода на один моль соединения формулы (I).Alkylation, aralylation or acylation of the amino group can be carried out by reacting an amino compound of formula (Ic) in which R 3a is an amino group with the corresponding alkyl halide, aralkyl halide, acyl halide or acid anhydride (for example, with an alkyl halide having 1-4 atoms carbon; an alkyl halide having 1-4 carbon atoms and substituted with an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, an alkanoyloxy group with 1-6 carbon atoms, or an arylcarbonyloxy group having 6-10 carbon atoms in its aryl part a; an aralkyl halide having 7-14 carbon atoms, an alkanoyl halide having 2-18 carbon atoms, or mixed anhydride of the corresponding acid with formic acid; an alkenoyl halide having 3-6 carbon atoms; a cycloalkanecarbonyl halide having 3-7 carbon atoms in the cycloalkane portion; an aryl carbonyl halide having 6-10 carbon atoms in the aryl part; an alkoxycarbonyl halide having 1-4 carbon atoms in the alkoxy part; an alkyl carbonate anhydride having 1-4 carbon atoms in the alkyl part; an aralkoxycarbonyl halide having 7-14 carbon atoms in the aralkyl part; phthalidyl halide; or (5-methyl- or 5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl halide; moreover, all of the above examples relate to Stage A2 (I)). Usually and preferably, this reaction proceeds in an inert solvent and in the presence of a base. If it is necessary to obtain a mono-alkylamino compound having 1-4 carbon atoms, it is preferable to use an approximately equimolar amount of an alkyl halide having 1-4 carbon atoms with respect to the compound of formula (I); on the other hand, if it is necessary to obtain a di-alkylamino compound having 1-4 carbon atoms in each alkyl part, it is preferable to use approximately more than 2 M alkyl halide with 1-4 carbon atoms per mole of the compound of formula (I).
Эта реакция, в основном, аналогична реакции, используемой в Стадии (А1), и может быть осуществлена с использованием тех же реакционных условий, основания и растворителя, которые были описаны выше. This reaction is basically similar to the reaction used in Step (A1), and can be carried out using the same reaction conditions, base and solvent as described above.
После завершения этой реакции или любой из реакций, описанных выше, целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Один из таких способов, например, включает в себя следующие процедуры: отфильтровывание нерастворимого вещества; добавление воды к фильтрату; нейтрализация полученной смеси (если это необходимо); экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; высушивание; и отгонка растворителя. По желанию, полученный таким образом продукт может быть очищен стандартными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно, колоночная хроматография. After completion of this reaction or any of the reactions described above, the target compound can be isolated from the reaction mixture by standard methods. One such method, for example, includes the following procedures: filtering off the insoluble matter; adding water to the filtrate; neutralization of the resulting mixture (if necessary); extracting the mixture with a water-immiscible organic solvent, such as ethyl acetate; drying; and distilling off the solvent. Optionally, the product thus obtained can be purified by standard methods, such as recrystallization or chromatography, for example, thin layer chromatography or column chromatography, and preferably column chromatography.
Соль соединения формулы (I) может быть получена стандартными способами, хорошо известными специалистам. Например, соединение формулы (I) обрабатывают кислотой, такой, как соляная кислота или малеиновая кислота, в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, и полученные кристаллы выделяют путем фильтрации. A salt of a compound of formula (I) can be prepared by standard methods well known in the art. For example, a compound of formula (I) is treated with an acid, such as hydrochloric acid or maleic acid, in an inert solvent, such as diethyl ether or diisopropyl ether, and the resulting crystals are isolated by filtration.
Оптические активное соединение формулы (I) может быть получено путем использования соответствующего оптически активного бензилгалида формулы (II) в качестве исходного материала или путем оптического разделения рацемического соединения формулы (I) с использованием стандартной техники, такой, как фракционированная кристаллизация или жидкостная хроматография. An optical active compound of formula (I) can be prepared by using the corresponding optically active benzyl halide of formula (II) as a starting material or by optical resolution of a racemic compound of formula (I) using standard techniques such as fractional crystallization or liquid chromatography.
Конденсированное гидропиридильное соединение формулы (IV), используемое в качестве одного из исходных материалов, является хорошо известным и может быть легко получено известным способом (см. например, M.Podesta и др. Eur.J. Med.Chem.-Chim.Ther. 9 (5), 487-490 (1974); и пат. заявку Японии Kokai N Sho 61-246186). Соединения формулы (IV), где R3а является нитро-группой, являются известными и могут быть получены следующим образом.The condensed hydropyridyl compound of formula (IV), used as one of the starting materials, is well known and can be easily prepared by a known method (see, for example, M. Podesta et al. Eur.J. Med. Chem. Chim. Ter. 9 (5), 487-490 (1974); and Japanese Patent Application Kokai N Sho 61-246186). The compounds of formula (IV), where R 3a is a nitro group, are known and can be obtained as follows.
Осуществляют блокирование имино-группы в соединении, соответствующем соединению формулы (IV), но в котором R3а является атомом водорода (которое может быть легко получено известным способом (например, как описано в заявке на патент Японии Kokai N Sho 61-103088). Реакция блокирования может быть проведена в соответствии с описанием, приведенным выше для Стадии А2 (3) реакционной схемы А. Защитной группой может быть, например, ацильная группа, такая, как алканоильная группа, имеющая от 1 до 18 атомов углерода, примеры которой представлены выше. Затем защитное соединение подвергают реакции в интерном растворителе (который может быть, например, жирной кислотой, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота; или ангидридом кислоты, таким, как ангидрид уксусной или пропионовой кислоты; или смесью двух или нескольких указанных растворителей) с нитрующим агентом (таким, как дымящая азотная кислота или безводная азотная кислота) при соответствующей температуре, например, при температуре от 0 oC до 50 oC, в течение периода времени, например, от 15 мин до 5 ч; после чего проводят обработку кислотой (такой, как водная соляная кислота или водная серная кислота) при соответствующей температуре, например, от 20 oC до 100 oC, в течение периода времени, например, от 15 мин до 5 ч, в целях удаления защитной группы.The imino group is blocked in the compound corresponding to the compound of formula (IV), but in which R 3a is a hydrogen atom (which can be easily obtained in a known manner (for example, as described in Japanese patent application Kokai N Sho 61-103088). blocking can be carried out as described above for Step A2 (3) of reaction scheme A. The protecting group can be, for example, an acyl group, such as an alkanoyl group having from 1 to 18 carbon atoms, examples of which are presented above. Then protective the compound is reacted in an internal solvent (which may be, for example, a fatty acid such as acetic acid or propionic acid; or an acid anhydride such as acetic or propionic anhydride; or a mixture of two or more of these solvents) with a nitrating agent ( such as fuming nitric acid or anhydrous nitric acid) at an appropriate temperature, for example, at a temperature of from 0 ° C to 50 ° C, for a period of time, for example from 15 minutes to 5 hours; after which they are treated with an acid (such as aqueous hydrochloric acid or aqueous sulfuric acid) at an appropriate temperature, for example, from 20 ° C to 100 ° C, for a period of time, for example, from 15 minutes to 5 hours, in order to remove the protective groups.
Соединение формулы (III), которое является другим исходным материалом, может быть легко получено способами, например, показанными ниже в Реакционных схемах B, C, D и E. A compound of formula (III), which is another starting material, can be easily prepared by methods, for example, shown below in Reaction Schemes B, C, D, and E.
В этих формулах R1, X и n являются такими, как они были определены выше.
In these formulas, R 1 , X and n are as defined above.
R1а представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; гидроксильную группу; алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу; защищенную алканоильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода в алканоильной части; защищенную галоидалканоильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена в галоидалканоильной части; карбамоильную группу; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; галоидалкансульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена; или сульфамоильную группу. Таким образом, R1а представляет те же группы, что и R1, за исключением того, что она не включает циано-, карбокси- и алкоксикарбонильную группу, а его алканоильные и галоидаканоильные группы являются защищенными.R 1a represents a hydrogen atom; an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; halogen atom; a haloalkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and at least one halogen atom; hydroxyl group; alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms; a haloalkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms and at least one halogen atom; an alkylthio group having from 1 to 4 carbon atoms; a haloalkylthio group having from 1 to 4 carbon atoms and at least one halogen atom; an amino group; a protected alkanoyl group having from 1 to 5 carbon atoms in the alkanoyl moiety; a protected haloalkanoyl group having from 2 to 5 carbon atoms and at least one halogen atom in the haloalkanoyl portion; carbamoyl group; nitro group; alkanesulfonyl group having from 1 to 4 carbon atoms; a haloalkanesulfonyl group having from 1 to 4 carbon atoms and at least one halogen atom; or sulfamoyl group. Thus, R 1a represents the same groups as R 1 , except that it does not include a cyano, carboxy and alkoxycarbonyl group, and its alkanoyl and haloacanoyl groups are protected.
R1b представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; атом галогена; галоидалкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; защищенную гидрокси-группу; алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; алкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкилтио-группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена; аминогруппу; защищенную алканоильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода в алканоильной части; защищенную галоидалканоильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере один атом галогена в галоидалканоильной части; нитро-группу; алкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; галоидалкансульфонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода и по крайней мере один атом галогена. Таким образом, R1b представляет те же группы, что и R1, за исключением амино-, циано-, карбокси-, карбамоильной, сульфамоильной и алкоксикарбонильной групп, а его алканоильные галоидаканоильные и гидрокси-группы являются защищенными.R 1b represents a hydrogen atom; an alkyl group having 1-4 carbon atoms; halogen atom; a haloalkyl group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; protected hydroxy group; alkoxy group having 1-4 carbon atoms; a haloalkoxy group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; an alkylthio group having 1-4 carbon atoms; a haloalkylthio group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom; an amino group; a protected alkanoyl group having 1-5 carbon atoms in the alkanoyl moiety; a protected haloalkanoyl group having 2-5 carbon atoms and at least one halogen atom in the haloalkanoyl moiety; nitro group; alkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms; a haloalkanesulfonyl group having 1-4 carbon atoms and at least one halogen atom. Thus, R 1b represents the same groups as R 1 , with the exception of amino, cyano, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl and alkoxycarbonyl groups, and its alkanoyl haloacanoyl and hydroxy groups are protected.
R1с представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R1, за исключением того, что алканоильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода и галоидалканоильная группа, имеющая 2-5 атомов углерода, являются защищенными.R 1c represents groups similar to the groups indicated above for R 1 , except that the alkanoyl group having 1-5 carbon atoms and the haloalkanoyl group having 2-5 carbon atoms are protected.
R2а представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R2, за исключением дигидродиоксазинильной группы.R 2a represents groups similar to the groups indicated above for R 2 , with the exception of the dihydrodioxazinyl group.
R4 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.R 4 represents an alkyl group having 1-4 carbon atoms.
R5 представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-9 атомов углерода; замещенную алкильную группу, которая имеет 1-9 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; алкенильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; замещенную алкенильную группу, которая имеет 2-5 атомов углерода, и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода; замещенную циклоалкильную группу, которая имеет 3-7 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей A, определенных выше; замещенную фенильную группу, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных выше и при условии, что любая гидрокси-группа в заместителях А является защищенной. Таким образом, R5 представляет те же группы (за исключением дигидродиоксанильной группы), что и группы, указанные выше для R2, но без конечной карбонильной группы.R 5 represents a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms; a substituted alkyl group which has 1 to 9 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents A as defined above; an alkenyl group having 2-5 carbon atoms; a substituted alkenyl group which has 2-5 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents A as defined above; cycloalkyl group having 3-7 carbon atoms; a substituted cycloalkyl group which has 3-7 carbon atoms and is substituted by at least one substituent selected from the group of substituents A as defined above; a substituted phenyl group having at least one substituent selected from the group of substituents B as defined above and provided that any hydroxy group in substituents A is protected. Thus, R 5 represents the same groups (with the exception of the dihydrodioxanilic group) as the groups indicated above for R 2 , but without the final carbonyl group.
R5а представляет собой группы, аналогичные группам, указанным выше для R5, за исключением того, что гидроксильная группа заместителя А не должна быть защищенной.R 5a represents groups similar to the groups indicated above for R 5 , except that the hydroxyl group of substituent A should not be protected.
Защитная группа для алканоильной группы, имеющей 1-5 атомов углерода, или для галоидалканольной группы, имеющей 2-5 атомов углерода, может быть любой природы без каких-либо конкретных ограничений, и любая такая группа обычно используется для защиты альдегидов и кетонов специалистами в органической химии. Примерами могут служить ацеталь или кеталь, содержащий карбонильную часть и имеющий формулу:
где R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода (такую, как метил, этил, пропил, изопропил или бутил), или R6 и R7 вместе образуют алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 атома углерода (такую, как этилен или триметилен). Предпочтительным является ацеталь или кеталь, в котором R6 и R7 каждый являются метильной или этильной группой, либо R6 и R7 вместе образуют этиленовую или триметиленовую группу.The protecting group for an alkanoyl group having 1-5 carbon atoms, or for a haloalkanol group having 2-5 carbon atoms, can be of any nature without any specific restrictions, and any such group is usually used to protect aldehydes and ketones by specialists in organic chemistry. Examples are acetal or ketal containing a carbonyl moiety and having the formula:
where R 6 and R 7 may be the same or different and independently represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl), or R 6 and R 7 together form an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms (such as ethylene or trimethylene). Preferred is acetal or ketal, in which R 6 and R 7 are each a methyl or ethyl group, or R 6 and R 7 together form an ethylene or trimethylene group.
Природа гидрокси-защитных групп, которые могут быть использованы в данной реакции, не имеет решающего значения, и практически могут быть использованы любые гидрокси-защитные группы, которые обычно используются в реакциях такого типа. Примерами таких групп могут служить группы, происходящие от циклических эфиров, такие, как тетрагидропиранильная или тетрагидрофуранильная группа. The nature of the hydroxy protecting groups that can be used in this reaction is not critical, and any hydroxy protecting groups that are commonly used in reactions of this type can be practically used. Examples of such groups include groups derived from cyclic ethers, such as a tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranyl group.
В реакционной схеме В получают соединения формулы (IIIa), то есть соединения формулы (III), в котором R2 является дигидродиоксазинильной группой.In reaction Scheme B, compounds of formula (IIIa) are obtained, i.e., compounds of formula (III) in which R 2 is a dihydrodioxazinyl group.
В стадии В1 этой реакционной схемы соединение формулы (VI) получают с помощью реакции соединения формулы (V) с гидроксиламином или с гидроксиламиновой солью минеральной кислоты (такой как гидрохлорид или сульфат) в инертном растворителе (например, в спирте, таком как метанол или этанол) и в присутствии основания (например, алкоксида щелочного металла, такого, как метоксид натрия, этоксид натрия или т-бутоксид калия) при соответствующей температуре, предпочтительно от 0 oC до 150 oC, более предпочтительно от комнатной температуры до 100 oC, в соответствующий период времени, предпочтительно от 1 до 24 ч (более предпочтительно от 2 до 15 ч).In step B1 of this reaction scheme, a compound of formula (VI) is prepared by reacting a compound of formula (V) with hydroxylamine or with a hydroxylamine salt of a mineral acid (such as hydrochloride or sulfate) in an inert solvent (for example, in an alcohol such as methanol or ethanol) and in the presence of a base (for example, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium t-butoxide) at an appropriate temperature, preferably from 0 ° C to 150 ° C, more preferably from room temperature to 100 ° C, according the existing period of time, preferably from 1 to 24 hours (more preferably from 2 to 15 hours).
В стадии В2 данной реакционной схемы соединение формулы (VII) получают с помощью реакции соединения формулы (VI) с соединением (XVIII):
XaCH2CH2Xb (XVIII)
где Xa и Xb могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом галогена. Обычно и предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии растворителя. В этой реакции может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты, и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: вода; спирты, такие, как метанол или этанол. Предпочтительно также, если эта реакция протекает в присутствии основания, природа которого не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Примерами таких оснований могут служить: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; и гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия или калия. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0 oC до 200 oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 150 oC). Время, требуемое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а в частности, от реакционной температуры и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени осуществления реакции от 1 до 24 ч (а более предпочтительно, от 2 до 15 ч), обычно является достаточным.In step B2 of this reaction scheme, a compound of formula (VII) is prepared by reacting a compound of formula (VI) with compound (XVIII):
X a CH 2 CH 2 X b (XVIII)
where X a and X b may be the same or different, and each represents a halogen atom. Usually and preferably, the reaction is carried out in the presence of a solvent. Any solvent can be used in this reaction without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents used, and is capable of dissolving said reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include: water; alcohols, such as methanol or ethanol. It is also preferable if this reaction proceeds in the presence of a base, the nature of which is not critical to the present invention. Examples of such bases are: alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate; and alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. A generally preferred reaction temperature is from 0 ° C. to 200 ° C. (more preferably from room temperature to 150 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, and in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and the solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a reaction period of from 1 to 24 hours (and more preferably from 2 to 15 hours) is usually sufficient.
Стадия В3 указанной реакционной схемы является необязательной для получения соединения формулы (VIII) и может включать одну или несколько из нижеприведенных реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R1а;
(2) превращение атома галогена, входящего в R1а, в цианогруппу;
(3) превращение атома галогена, входящего в R1а, в карбоксильную группу, с последующим превращением карбоксильной группы (если это необходимо) в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода в алкокси-части.Stage B3 of the specified reaction scheme is optional for obtaining the compounds of formula (VIII) and may include one or more of the following reactions:
(1) removal of an alkanoyl or haloalkanoyl protecting group included in R 1a ;
(2) the conversion of a halogen atom of R 1a to a cyano group;
(3) the conversion of the halogen atom of R 1a to a carboxyl group, followed by the conversion of the carboxyl group (if necessary) to an alkoxycarbonyl group having 1-4 carbon atoms in the alkoxy part.
В Стадии В3 (1) данной реакционной схемы удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы может быть осуществлено стандартными способами, обычно используемыми специалистами в органической химии. Например, если защитной группой является ацеталь или кеталь, то соответствующее соединение формулы (VII) подвергают реакции с кислотой (например, с минеральной кислотой, такой, как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота; или с органической кислотой, такой, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или n-толуолсульфокислота). Обычно и предпочтительно реакция протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или используемые реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить: вода; спирты, такие, как метанол или этанол. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном, предпочтительная реакционная температура составляет от 0 oC до 100 oC (более предпочтительно, при температуре примерно от комнатной до 50 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени протекания реакции от 10 мин до 5 ч (а более предпочтительно, от 30 мин до 2 ч), обычно является достаточным.In Step B3 (1) of this reaction scheme, the removal of the alkanoyl or haloalkanoyl protecting group can be carried out by standard methods commonly used by those skilled in organic chemistry. For example, if the protecting group is acetal or ketal, then the corresponding compound of formula (VII) is reacted with an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid; or with an organic acid such as acetic acid , trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or n-toluenesulfonic acid). Usually and preferably, the reaction proceeds in the presence of a solvent. In this case, any solvent can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents used and is capable of dissolving these reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include: water; alcohols, such as methanol or ethanol. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. In general, a preferred reaction temperature is from 0 ° C. to 100 ° C. (more preferably, from about room temperature to about 50 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvents used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a reaction time period of from 10 minutes to 5 hours (and more preferably from 30 minutes to 2 hours) is usually sufficient.
В Стадии В3 (2) данной реакционной схемы превращение атома галогена в циано-группу предпочтительно осуществляют с помощью реакции соответствующего соединения формулы (VI) с цианидом металла, таким, как цианид натрия, калия или меди. Эта реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются: амиды, такие, как диметилформамид или диметилацетамид; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0 oC до 200 oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 150 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно, от 2 до 15 ч) обычно является достаточным.In Step B3 (2) of this reaction scheme, the conversion of the halogen atom to a cyano group is preferably carried out by reacting the corresponding compound of formula (VI) with a metal cyanide such as sodium, potassium or copper cyanide. This reaction preferably proceeds in the presence of a solvent. In this case, any solvent can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents and is capable of dissolving these reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents are: amides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide; ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. A generally preferred reaction temperature is from 0 ° C. to 200 ° C. (more preferably from room temperature to 150 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a reaction period of from 1 to 24 hours (and more preferably from 2 to 15 hours) is usually sufficient.
В Стадии В3 (3) данной реакционной схемы превращение атома галогена в карбоксильную группу предпочтительно осуществляют с помощью реакции соответствующего соединения формулы (VII) с магнием. Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован любой растворитель без каких-либо конкретных ограничений при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию и реагенты, и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0-150 oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 100 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Полученный реактив Гриньяра затем подвергают реакции с газообразной двуоксью углерода при температуре, например, от 0 oC до 150 oC (более предпочтительно от комнатной температуры до 100 oC) в период времени например, от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно, от 1 до 10 ч).In Step B3 (3) of this reaction scheme, the conversion of the halogen atom to a carboxyl group is preferably carried out by reacting the corresponding compound of formula (VII) with magnesium. This reaction is usually and preferably carried out in the presence of a solvent. In this case, any solvent can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction and reagents, and is capable of dissolving these reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. A generally preferred reaction temperature is 0-150 ° C. (and more preferably from room temperature to 100 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvents used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a reaction period of from 30 minutes to 24 hours (more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient. The resulting Grignard reagent is then reacted with gaseous carbon dioxide at a temperature of, for example, from 0 ° C. to 150 ° C. (more preferably from room temperature to 100 ° C.) for a period of time, for example, from 30 minutes to 24 hours (more preferably, from 1 to 10 hours).
По желанию превращение полученной карбокси-группы в алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, может быть осуществлено с помощью реакции соответствующей карбоновой кислоты со спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, в присутствии кислоты (например, минеральной кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота, или азотная кислота; или органической кислоты, такой, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или n-толуолсульфоновая кислота). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет от 0 oC до 100 oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 50 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период реакционного времени от 30 мин до 5 ч (более предпочтительно от 1 до 2 ч) обычно является достаточным. Вместо использования какого-либо дополнительного растворителя эту реакцию обычно проводят с использованием в качестве растворителя большого избытка спирта с 1-4 атомами углерода, который является одним из реагентов.Optionally, the conversion of the resulting carboxy group to an alkoxycarbonyl group having from 1 to 4 carbon atoms can be carried out by reacting the corresponding carboxylic acid with an alcohol having from 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, in the presence of an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or n-toluenesulfone I acid). This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. A generally preferred reaction temperature is from 0 ° C. to 100 ° C. (and more preferably from room temperature to 50 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a reaction period of from 30 minutes to 5 hours (more preferably from 1 to 2 hours) is usually sufficient. Instead of using any additional solvent, this reaction is usually carried out using a large excess of alcohol with 1-4 carbon atoms as a solvent, which is one of the reagents.
В Стадии В4 соединение формулы (IIIa) получают с помощью реакции соединения формулы (VIII) с галоидимидом, таким, как N-хлорсукцимид, N-бромсукцимид, N-иодосукцимид, в присутствии радикального инициатора, такого, как бензоилпероксид; или с помощью реакции указанного соединения формулы (VIII) с галогеном, таким, как хлор, бром или йод, в присутствии инертного растворителя (например, галоидированного углеводорода, предпочтительно, галоидированного алифатического углеводорода, такого, как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. В основном предпочтительная реакционная температура составляет 0-100 oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 50 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 20 ч (более предпочтительно от 1 до 15 ч) является вполне достаточным.In Step B4, a compound of formula (IIIa) is prepared by reacting a compound of formula (VIII) with a haloimide, such as N-chlorosuccimide, N-bromosuccimide, N-iodosuccimide, in the presence of a radical initiator, such as benzoyl peroxide; or by reacting said compound of formula (VIII) with a halogen such as chlorine, bromine or iodine in the presence of an inert solvent (for example, a halogenated hydrocarbon, preferably a halogenated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride). This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise temperature is not critical to the present invention. A generally preferred reaction temperature is 0-100 ° C. (more preferably from about room temperature to about 50 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 minutes to 20 hours (more preferably from 1 to 15 hours) is sufficient.
В реакционной схеме С получают соединение формулы (III), то есть соединение формулы (III), в котором R2 заменяется R2а, который представляет такие же группы, что и R2, за исключением дигидродиоксазинильной группы.In the reaction scheme C, a compound of formula (III) is obtained, that is, a compound of formula (III) in which R 2 is replaced by R 2a , which represents the same groups as R 2 , with the exception of the dihydrodioxazinyl group.
В стадии С1 указанной реакционной схемы соединения формулы (X) получают с помощью реакции соединения формулы (XI) с магнием в присутствии инертного растворителя (например, простого эфира, такого, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), в результате чего получают реактив Гриньяра. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 oC до 150 oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Затем полученный реагент Гриньяра подвергают реакции с соединением формулы (XIX), (XX) или (XXI):
R5b-CN (XIX)
R5с-COX (XX) или
R5-CO-O-CO-R5c (XXI)
где R5 и X определены выше; R5b представляет собой любую из групп, определенных для R5, кроме группы, имеющей цианозаместилель; и R5с представляет собой любую из групп, определенных для R5, кроме атома водорода. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 oC до 150 oC (более предпочтительно примерно, от комнатной температуры до 100 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.In step C1 of said reaction scheme, compounds of formula (X) are prepared by reacting a compound of formula (XI) with magnesium in the presence of an inert solvent (for example, an ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran), whereby a Grignard reagent is obtained. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from 0 ° C. to 150 ° C. (more preferably from about room temperature to about 100 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvents used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 minutes to 24 hours (and more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient. Then, the resulting Grignard reagent is reacted with a compound of formula (XIX), (XX) or (XXI):
R 5b -CN (XIX)
R 5c —COX (XX) or
R 5 -CO-O-CO-R 5c (XXI)
where R 5 and X are as defined above; R 5b represents any of the groups defined for R 5 , except for the group having a cyano substituent; and R 5c represents any of the groups defined for R 5 except the hydrogen atom. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from 0 ° C. to 150 ° C. (more preferably from about room temperature to about 100 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvents used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 minutes to 24 hours (more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient.
Стадия С2 реакционной схемы C включает в себя одну или несколько из указанных ниже необязательных реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R1b;
(2) удаление гидрокси-защитной группы, входящей в R1b, R5 и т.п.Step C2 of reaction scheme C includes one or more of the following optional reactions:
(1) removal of an alkanoyl or haloalkanoyl protecting group included in R 1b ;
(2) removing the hydroxy protecting group included in R 1b , R 5, and the like.
(3) замещение атома галогена, входящего в R1b, в цианогруппу, с последующими и необязательными превращениями в карбамоильную группу, затем в карбокси-группу, и наконец, в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода в алкокси-части;
(4) превращение нитро-группы, входящей в R1b, в аминогруппу; и
(5) превращение алкилтио-группы, входящей в R1b, в сульфамоильную группу.(3) substitution of a halogen atom of R 1b in a cyano group, with subsequent and optional conversions to a carbamoyl group, then to a carboxy group, and finally to an alkoxycarbonyl group having 1-4 carbon atoms in the alkoxy part;
(4) the conversion of the nitro group of R 1b to an amino group; and
(5) the conversion of the alkylthio group of R 1b to a sulfamoyl group.
Удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы в стадии С2 (1) и удаление гидрокси-защиты циклической эфирной группы в стадии С2 (2) может быть осуществлено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (1) реакционной схемы В. The removal of the alkanoyl or haloalkanoyl protecting group in step C2 (1) and the removal of the hydroxy protection of the cyclic ether group in step C2 (2) can be carried out in a manner analogous to the method used in the above described step B3 (1) of reaction scheme B.
Превращение атома галогена в циано-группу в стадии С2 (3) может быть осуществлено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (2) реакционной схемы В. В этой реакции лучше не использовать в качестве исходного материала соединение формулы (Х), содержащее атом галогена в заместителе R5. Но если такое соединение используется, то указанная конверсия атома галогена в циано-группу также может быть осуществлена.The conversion of the halogen atom to the cyano group in step C2 (3) can be carried out in a manner analogous to the method used in step B3 (2) of reaction scheme B described above. In this reaction, it is better not to use the compound of formula (X) as a starting material, containing a halogen atom in the substituent R 5 . But if such a compound is used, then the indicated conversion of a halogen atom to a cyano group can also be carried out.
Последовательное превращение циано-группы в карбамоильную группу может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с водной минеральной кислотой (такой, как водная серная, соляная или водная азотная кислоты). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 oC до 200 oC (более предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (более предпочтительно, от 2 до 15 ч) обычно является достаточным. В этой реакции по желанию может быть получено либо карбамоильное, либо карбоксильное соединение, что осуществляется путем корректировки концентрации кислоты. Например, карбамольное соединение может быть получено с помощью реакции, примерно, в 90-й серной кислоте, а затем оно может быть превращено в карбокси-соединение с помощью реакции, примерно, в 60-й серной кислоте.Subsequent conversion of the cyano group to a carbamoyl group can be accomplished by reacting the corresponding compound of formula (X) with an aqueous mineral acid (such as aqueous sulfuric, hydrochloric or aqueous nitric acid). This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from 0 ° C. to 200 ° C. (more preferably from about room temperature to about 100 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 1 to 24 hours (more preferably from 2 to 15 hours) is usually sufficient. In this reaction, either a carbamoyl or a carboxy compound can be obtained, if desired, by adjusting the acid concentration. For example, a carbamol compound can be obtained by reaction in approximately 90th sulfuric acid, and then it can be converted to a carboxy compound by reaction in approximately 60th sulfuric acid.
Превращение карбоксильной группы в алкоксикарбонильную группу, имеющую 1-4 атома углерода в алкокси-части, может быть проведено способом, аналогичным способу, используемому в описанной выше стадии В3 (3) реакционной схемы В. The conversion of the carboxyl group to an alkoxycarbonyl group having 1-4 carbon atoms in the alkoxy part can be carried out in a manner analogous to the method used in the above described step B3 (3) of reaction scheme B.
Превращение нитро-группы в аминогруппу на стадии С2 (4) может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с газообразным водородом (предпочтительно при 1-5 атм) в инертном растворителе (например, в спирте, таком, как метанол или этанол) и в присутствии восстановительного катализатора (такого, как никелевый катализатор Ренея, палладированный уголь или окись платины). Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 0 oC до 150 oC (предпочтительно от комнатной температуры до 100 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 до 24 ч (более предпочтительно, от 1 до 10 ч) обычно является достаточным.The conversion of the nitro group to the amino group in step C2 (4) can be carried out by reacting the corresponding compound of formula (X) with hydrogen gas (preferably at 1-5 atm) in an inert solvent (for example, in an alcohol such as methanol or ethanol ) and in the presence of a reducing catalyst (such as a Raney nickel catalyst, palladium carbon, or platinum oxide). This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from 0 ° C. to 150 ° C. (preferably from room temperature to 100 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 to 24 hours (more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient.
Превращение алкилтио-группы в сульфамоильную группу в стадии С2 (5) может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего соединения формулы (Х) с галоидирующим агентом (таким, как хлор или бром) в инертном растворителе (например, в воде, органической кислоте, такой, как уксусная кислота или пропионовая кислота, или в смеси из любых двух или более указанных растворителей), с получением в результате сульфонилгалогенида. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина температуры реакции не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от 10 oC до 100 oC (а более предпочтительно от -5 oC до 50 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч) обычно является достаточным. Полученный сульфонилгалогенид затем подвергают реакции с аммиаком в инертном растворителе (например, в воде или спирте, таком, как метанол или этанол), например, при температуре 0 oC-100 oC (а более предпочтительно от комнатной температуры до 50 oC) в течение периода времени, например, от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно от 1 до 10 ч).The conversion of the alkylthio group to a sulfamoyl group in step C2 (5) can be carried out by reacting the corresponding compound of formula (X) with a halogenating agent (such as chlorine or bromine) in an inert solvent (for example, water, an organic acid such as acetic acid or propionic acid, or in a mixture of any two or more of these solvents), resulting in a sulfonyl halide. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from 10 ° C to 100 ° C (and more preferably from -5 ° C to 50 ° C). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 minutes to 24 hours (and more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient. The resulting sulfonyl halide is then reacted with ammonia in an inert solvent (for example, water or an alcohol, such as methanol or ethanol), for example, at a temperature of 0 ° C.-100 ° C. (and more preferably from room temperature to 50 ° C.) over a period of time, for example, from 30 minutes to 24 hours (and more preferably from 1 to 10 hours).
В стадии С3 реакционной схемы C соединение формулы (IIIb) получают путем галоидирования соединения формулы (XI), полученного в стадии С2. Эта реакция в основном аналогична реакции в стадии В4 реакционной схемы В (см. выше) и может быть проведена с использованием тех же реагентов и тех же реакционных условий. In step C3 of reaction scheme C, a compound of formula (IIIb) is prepared by halogenation of a compound of formula (XI) obtained in step C2. This reaction is basically similar to the reaction in step B4 of reaction scheme B (see above) and can be carried out using the same reagents and the same reaction conditions.
Реакционная схема D представляет альтернативный вариант для получения соединения формулы (XI), которое получают также в стадии С2 реакционной схемы С. Reaction Scheme D is an alternative for the preparation of a compound of formula (XI), which is also obtained in step C2 of Reaction Scheme C.
В стадии D1 реакционной схемы D соединение формулы (XIII) получают с помощью реакции соединения формулы (XII) с соединением формулы (XXII):
O2-CH2-R5a (XXII)
где R5a определен выше. Эта реакция обычно и предпочтительно протекает в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован растворитель любой природы без каких-либо конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить органические кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота. Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии основания, например, аммониевой соли органической кислоты, такой, как ацетат аммония, пропионат аммония или бензоат аммония. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная величина реакционной температуры не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре примерно от комнатной температуры до 200 oC (а более предпочтительно от 50 oC до 150 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно от 2 до 15 ч) обычно является достаточным.In step D1 of reaction scheme D, a compound of formula (XIII) is prepared by reacting a compound of formula (XII) with a compound of formula (XXII):
O 2 -CH 2 -R 5a (XXII)
where R 5a is as defined above. This reaction usually and preferably proceeds in the presence of a solvent. In this case, a solvent of any nature can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents and is capable of dissolving these reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include organic acids, such as acetic acid or propionic acid. This reaction is usually and preferably carried out in the presence of a base, for example, an ammonium salt of an organic acid such as ammonium acetate, ammonium propionate or ammonium benzoate. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the precise reaction temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from about room temperature to about 200 ° C. (and more preferably, from about 50 ° C. to about 150 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 1 to 24 hours (and more preferably from 2 to 15 hours) is usually sufficient.
В стадии D2 реакционной схемы D соединение формулы (XIV) получают с помощью реакции соединения формулы (XIII) с восстанавливающим агентом (таким, как цинк или железо) в инертном растворителе (например, органической кислоте, такой, как уксусная или пропионовая кислота), а также в присутствии воды. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако, в основном, реакцию проводят при температуре примерно от комнатной до 250 oC (а более предпочтительно от 50 oC до 150 oC). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 30 мин до 24 ч (а более предпочтительно, от 1 до 10 ч), обычно является достаточным.In step D2 of reaction Scheme D, a compound of formula (XIV) is prepared by reacting a compound of formula (XIII) with a reducing agent (such as zinc or iron) in an inert solvent (e.g., an organic acid such as acetic or propionic acid), and also in the presence of water. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the exact temperature is not critical to the present invention. However, in general, the reaction is carried out at a temperature of from about room temperature to about 250 ° C. (and more preferably from 50 ° C. to 150 ° C.). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 30 minutes to 24 hours (and more preferably from 1 to 10 hours) is usually sufficient.
Стадия D3 этой реакционной схемы является необязательной и предусматривает удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R1с. Эта реакция удаления, в основном, аналогична реакции, используемой в стадии В3 реакционной схемы В и может быть проведена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.Stage D3 of this reaction scheme is optional and involves the removal of an alkanoyl or haloalkanoyl protecting group included in R 1c . This removal reaction is basically similar to the reaction used in step B3 of reaction scheme B and can be carried out using the same reagents and reaction conditions.
Реакционная схема E представляет собой альтернативный вариант получения соединения формулы (XI), которое получают также в стадии С2 реакционной схемы C, когда R2а в соединении формулы (XI) является формильной группой, то есть соединения формулы (XIa).Reaction Scheme E is an alternative preparation of a compound of formula (XI), which is also obtained in step C2 of reaction scheme C, when R 2a in a compound of formula (XI) is a formyl group, i.e. a compound of formula (XIa).
В стадии Е1 реакционной схемы E соединение формулы (XVI) получают с помощью реакции соединения формулы (XV) с восстанавливающим агентом (например, гидридом алюминия, таким, как три т-бутокси алюмогидрид лития или алюмогидрид лития). Эту реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В данном случае может быть использован растворитель любой без каких-либо конкретных ограничений при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию и реагенты и способен растворять указанные реагенты, по крайней мере, до определенной степени. Примерами подходящих растворителей могут служить простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Эта реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Однако в основном реакцию проводят при температуре от -30 oC до 50 oC (а более предпочтительно от 0 oC до комнатной температуры). Время, необходимое для осуществления реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в частности, от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, период времени от 1 до 24 ч (а более предпочтительно от 2 до 15 ч) является обычно достаточным.In step E1 of reaction scheme E, a compound of formula (XVI) is prepared by reacting a compound of formula (XV) with a reducing agent (for example, aluminum hydride such as three t-butoxy lithium aluminum hydride or lithium aluminum hydride). This reaction is usually and preferably carried out in the presence of a solvent. In this case, any solvent can be used without any specific restrictions, provided that it does not adversely affect the reaction and the reagents and is capable of dissolving these reagents, at least to a certain extent. Examples of suitable solvents include ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran. This reaction can take place over a wide range of temperatures, and the exact temperature is not critical to the present invention. However, the reaction is generally carried out at a temperature of from -30 ° C to 50 ° C (and more preferably from 0 ° C to room temperature). The time required to carry out the reaction can also vary widely depending on many factors, in particular on the reaction temperature and the nature of the reagents and solvent used. However, under the preferred reaction conditions outlined above, a period of from 1 to 24 hours (and more preferably from 2 to 15 hours) is usually sufficient.
Стадия Е2 реакционной схемы E является необязательной и включает в себя одну или несколько из указанных ниже реакций:
(1) удаление алканоил- или галоидалканоил-защитной группы, входящей в R1а;
(2) превращение атома галогена, входящего в R1а, в цианогруппу, которая может быть затем, если это необходимо, превращена в карбоксильную группу, которая в свою очередь, если это необходимо, может быть превращена в алкоксикарбонильную группу.Stage E2 of reaction scheme E is optional and includes one or more of the following reactions:
(1) removal of an alkanoyl or haloalkanoyl protecting group included in R 1a ;
(2) the conversion of the halogen atom of R 1a to a cyano group, which can then, if necessary, be converted to a carboxyl group, which in turn, if necessary, can be converted to an alkoxycarbonyl group.
Эти реакции, в основном, аналогичны реакциям, описанным выше для стадии С2 реакционной схемы C, и могут быть проведены с использованием тех же реагентов и реакционных условий. These reactions are basically similar to the reactions described above for step C2 of reaction scheme C, and can be carried out using the same reagents and reaction conditions.
После завершения любой из указанных реакций целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, нерастворимое вещество, если оно имеется, отфильтровывают, а реакционный раствор, если он является кислым или щелочным, нейтрализуют. Нужный продукт может быть затем выделен путем отгонки растворителя или путем добавления воды и экстрагирования полученной смеси органическим несмешивающимся с водой растворителем, таким, как этилацетат, с последующей осушкой экстракта и отгонкой растворителя. По желанию полученный таким образом продукт может быть затем очищен известными способами, такими, как перекристаллизация или хроматография, например, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография, а предпочтительно колоночная хроматография. After completion of any of these reactions, the target compound can be isolated from the reaction mixture by standard methods. For example, insoluble matter, if any, is filtered off, and the reaction solution, if it is acidic or alkaline, is neutralized. The desired product can then be isolated by distilling off the solvent, or by adding water and extracting the resulting mixture with an organic water-immiscible solvent, such as ethyl acetate, followed by drying of the extract and distilling off the solvent. If desired, the product thus obtained can then be purified by known methods, such as recrystallization or chromatography, for example, thin layer chromatography or column chromatography, and preferably column chromatography.
Альтернативно, если целевое соединение является производным карбоновой кислоты, то оно может быть выделено из реакционной среды с помощью следующей процедуры: получение щелочного реакционного раствора; экстрагирование полученной смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; нейтрализациия водного слоя; экстрагирование нужного соединения несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; осушивание экстракта; и наконец, отгонка растворителя. Alternatively, if the target compound is a derivative of a carboxylic acid, then it can be isolated from the reaction medium using the following procedure: obtaining an alkaline reaction solution; extracting the resulting mixture with a water-immiscible organic solvent, such as ethyl acetate; neutralization of the aqueous layer; extracting the desired compound with a water-immiscible organic solvent, such as ethyl acetate; draining the extract; and finally, distillation of the solvent.
Соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии с приведенным выше описанием, могут быть превращены в их кислые аддитивные соли и/или в комплексы этих соединений с ионами металла хорошо известными способами. The compounds of the present invention, obtained in accordance with the above description, can be converted into their acid addition salts and / or complexes of these compounds with metal ions by well known methods.
Биологическая активность
Соединения формулы (I), а также их таутомеры, соли и комплексы, входящие в объем настоящего изобретения, обладают прекрасной ингибирующей активностью против агрегации тромбоцитов, а поэтому могут быть использованы для предупреждения и лечения тромбоза или эмболии. Указанная активность соединений настоящего изобретения может быть продемонстрирована с помощью приведенных ниже примеров испытаний, где использовалась хорошо известная специалистам техника получения модели указанной активности у человека и других млекопитающих.Biological activity
The compounds of formula (I), as well as their tautomers, salts and complexes included in the scope of the present invention, have excellent inhibitory activity against platelet aggregation, and therefore can be used to prevent and treat thrombosis or embolism. The indicated activity of the compounds of the present invention can be demonstrated using the following test examples, which used a well-known technique for obtaining a model of this activity in humans and other mammals.
Пример испытаний I. Продление времени кровотечения у мышей. Test Example I. Extension of Bleeding Time in Mice.
Для проведения настоящего испытания мышей (самцов) штамма ICR (поставляемых Japan Charles River Inc.) разделяли на группы по 10 мышей в каждой. Образец испытуемого лекарственного средства суспендировали в 5-м (мас. /об. ) водном растворе аравийской камеди и перорально вводили мышам в дозе 3 мг/кг в течение 3-х последующих дней, а именно за 48 ч, 24 ч и 4 ч до начала теста на кровотечение. Для этого теста каждую мышь закрепляли с помощью специального устройства и отрезали хвост 5 мм от конца. Оставшиеся 2 см хвоста погружали в физиологический раствор, поддерживаемый при температуре 37 oC. Время, при котором наблюдалось прекращение кровотечения в течение последующих 15 с, рассматривалось как время остановки кровотечения, а время, начиная от отрезания хвоста и вплоть до момента прекращения кровотечения, регистрировалось как время кровотечения. Максимальное время, в течение которого наблюдали кровотечение, составило 5 мин, и даже если кровотечение продолжалось более 5 мин, то и в этом случае время кровотечения регистрировали как 5 мин (300 с). Результаты испытаний представлены в табл. 2. Испытание проводили с использованием нескольких соединений настоящего изобретения, а также двух соединений прототипов.For the present test, mice (males) of the ICR strain (supplied by Japan Charles River Inc.) were divided into groups of 10 mice each. A sample of the test drug was suspended in a 5 m (w / v) aqueous solution of Arabian gum and was orally administered to mice at a dose of 3 mg / kg for the next 3 days, namely 48 hours, 24 hours and 4 hours before start a bleeding test. For this test, each mouse was fixed using a special device and the tail was cut 5 mm from the end. The remaining 2 cm of the tail was immersed in physiological saline maintained at a temperature of 37 o C. The time at which the bleeding stopped during the next 15 s was considered as the time to stop bleeding, and the time from the cutting of the tail to the moment the bleeding stopped was recorded like bleeding time. The maximum time during which bleeding was observed was 5 minutes, and even if the bleeding lasted more than 5 minutes, then in this case the bleeding time was recorded as 5 minutes (300 s). The test results are presented in table. 2. The test was carried out using several compounds of the present invention, as well as two compounds of the prototypes.
Для каждого соединения настоящего изобретения, представленного в этой таблице, приводится номер, который это соединение имело в табл. 1, и номер, соответствующий номеру примера, в котором описывается получение этого соединения. В качестве соединений прототипа были использованы следующие соединения:
Соединение А: 5-(2-Хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин;
Соединение В: 5-(2-Хлор-α-метоксикарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.For each compound of the present invention presented in this table, the number that this compound had in table. 1, and a number corresponding to the number of an example that describes the preparation of this compound. The following compounds were used as prototype compounds:
Compound A: 5- (2-Chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine;
Compound B: 5- (2-Chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Пример испытаний 2. Ингибирование агрегации тромбоцитов. Test Example 2. Inhibition of platelet aggregation.
Для проведения настоящего испытания крыс (самок) штамма SD (поставляемых Japan Charles River Inc.) разделяли на группы по 4 в каждой. Образец испытуемого лекарственного средства суспендировали в 5-м (мас./об.) водном растворе аравийской камеди и вводили перорально крысам за 4 ч до начала испытания. Контрольной группе крыс вводили только 5-й (мас./об.) водный раствор аравийской камеди, не содержащий лекарственного средства. Тест на агрегацию тромбоцитов проводили по методу P. Lumfey и P.P.A. Humphrey [J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981)] с небольшими модификациями. 5,4 мл пробы крови, взятой из брюшной аорты анестезированной крысы, вливали в 0,6 мл 3,8-го (мас./об.) раствора цитрата натрия, служащего в качестве антикоагулянта. Полученные цитрат-содержащие пробы крови вливали в кюветы (1,2 мл в каждой кювете) и размешивали (1000 об/мин) при 37 oC. После предварительного нагревания в течение 2 мин из каждой кюветы брали 0,3 мл пробы крови и подсчитывали количество тромбоцитов с помощью автоматического счетчика форменных элементов крови (Е-4000, Sysmex) и это количество регистрировали как число тромбоцитов перед добавлением. Затем 0,9 мл пробы крови в кювете смешивали с 0,1 мл 0,05 М раствора аденозиндифосфата (АДФ) или с 0,1 мл суспензии коллагена (0,06 мг/мл) для индуцирования агрегации тромбоцитов. Через 2 мин после добавления АДФ, или через 4 мин после добавления коллагена, брали 0,3 мл пробы крови и подсчитывали число тромбоцитов, которое затем регистрировали как число тромбоцитов после добавления. Степень агрегации тромбоцитов определяли по следующему уравнению: 100•(число тромбоцитов перед добавлением число тромбоцитов после добавления)/число тромбоцитов перед добавлением. Ингибирующую активность соединения расчитывали как процент ингибирования обработанных групп по отношению к контрольным группам. Полученные результаты представлены в табл. 2.For the present test, rats (females) of SD strain (supplied by Japan Charles River Inc.) were divided into groups of 4 each. A sample of the test drug was suspended in a 5 m (w / v) aqueous solution of gum arabic and was administered orally to
Соединения настоящего изобретения, используемые в терапевтических или профилактических целях, могут быть введены как в чистом виде, так и в виде смеси с одним или несколькими стандартными носителями, разбавителями или добавками. Такое введение может быть осуществлено любым стандартным способом, например, перорально или парентерально, с соответствующим выбором формы композиции, подходящей для данного способа введения. Соединения настоящего изобретения могут быть, например, введены в виде порошков, гранул, таблеток, капсул и растворов для инъекций. Дозы вводимого соединения могут варьироваться в зависимости от тяжести, природы и симптомов заболевания, а также от возраста и веса пациента и способа введения лекарственного средства; однако в случае перорального введения рекомендуемая доза составляет от 1 до 1000 мг, более предпочтительно от 10 до 500 мг, а в случае внутривенного введения рекомендуемая доза составляет от 0,5 до 500 мг, более предпочтительно от 5 до 250 мг. Соединение настоящего изобретения может быть введено в разовой или разделенной дозе, например, от 1 до 3 раз в день, в зависимости от симптомов. The compounds of the present invention used for therapeutic or prophylactic purposes can be administered either in pure form or as a mixture with one or more standard carriers, diluents or additives. Such administration can be carried out by any standard method, for example, orally or parenterally, with the appropriate choice of the form of the composition suitable for this method of administration. The compounds of the present invention can, for example, be administered in the form of powders, granules, tablets, capsules and injectable solutions. Doses of the administered compound may vary depending on the severity, nature and symptoms of the disease, as well as the age and weight of the patient and the method of administration of the drug; however, in the case of oral administration, the recommended dose is from 1 to 1000 mg, more preferably from 10 to 500 mg, and in the case of intravenous administration, the recommended dose is from 0.5 to 500 mg, more preferably from 5 to 250 mg. The compound of the present invention can be administered in a single or divided dose, for example, from 1 to 3 times a day, depending on the symptoms.
Пример 1. 5-(2-Хлор-a-трифторацетилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение N 113). Example 1. 5- (2-Chloro-a-trifluoroacetylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound N 113).
К 0,39 г (2,6 мМ) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и 0,28 г (2,6 мМ) карбоната натрия добавляли 10 мл метиленхлорида, а затем к полученной смеси, перемешивая при комнатной температуре, медленно добавляли раствор 0,67 г (2,2 мМ) 2- хлор-a-трифторацетилбензилбромида в 10 мл метиленхлорида. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100: 4, по объему), в результате чего получали 0,31 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости. To 0.39 g (2.6 mmol) of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and 0.28 g (2.6 mmol) of sodium carbonate was added 10 ml of methylene chloride, and then while stirring at room temperature, a solution of 0.67 g (2.2 mmol) of 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide in 10 ml of methylene chloride was slowly added. After this, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. At the end of this time, 200 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (100: 4, by volume), whereby 0.31 g of the target compound was obtained as a colorless oily liquid.
ИК-спектр (тонкая пленка) nмакс см-1: 1685, 1705.IR spectrum (thin film) n max cm -1 : 1685, 1705.
ЯМР (CDCl3) δ млн.дол. (м.д.) 2,90-3,04 (2H, мультиплет м.); 3,90 (1Н, триплет т, J=6,0 Гц); 4,01 (1Н, т, J=6,0 Гц); 5,51 (1Н, дублет д, J=7,3 Гц); 5,58 (1Н, д, J= 7,3 Гц); 6,82 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,19 (2Н, д, J=5,4 Гц); 7,36-7,58 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm. (ppm) 2.90 - 3.04 (2H, multiplet m); 3.90 (1H, triplet t, J = 6.0 Hz); 4.01 (1H, t, J = 6.0 Hz); 5.51 (1H, doublet of doublets, J = 7.3 Hz); 5.58 (1H, d, J = 7.3 Hz); 6.82 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.19 (2H, d, J = 5.4 Hz); 7.36-7.58 (4H, m).
МС (CI, m/z): 360 (M++1). Здесь и далее в масс-спектрах "CI" означает "химическую ионизацию".MS (CI, m / z): 360 (M + +1). Hereinafter in the mass spectra, “CI” means “chemical ionization”.
Пример 2. 5-(2-Хлор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 3). Example 2. 5- (2-Chloro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) benzyl)) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-s ] pyridine and its hydrochloride (compound 3).
2(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-хлор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 77
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,77-2,94 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=14,4 Гц); 3,79 (1Н, д, J= 14,4 Гц); 3,96-4,02 (1H, м); 4,08-4,14 (1H, м); 4,27-4,32 (1H, м); 4,36-4,42 (1H, м); 4,75 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,07 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,90 (4Н, м).2 (a) The procedure described in Example 1 was repeated, except that instead of 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide, an equivalent amount of 2-chloro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3 was used -yl) benzyl bromide, whereby the target compound is obtained in the form of a colorless oily substance with a yield of 77
NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.77-2.94 (4H, m); 3.63 (1 H, doublet, J = 14.4 Hz); 3.79 (1H, d, J = 14.4 Hz); 3.96-4.02 (1H, m); 4.08-4.14 (1H, m); 4.27-4.32 (1H, m); 4.36-4.42 (1H, m); 4.75 (1H, s); 6.70 (1H, doublet, J = 5.4 Hz); 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.20-7.90 (4H, m).
МС (CI, m/z): 349 (M++1).MS (CI, m / z): 349 (M + +1).
2(b) 2,7 целевого соединения, полученного, как описано в стадии (а), растворяли в 100 мл диэтилового эфира, а хлороводородный газ вдували в полученное соединение при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали и получали 2,3 г гидрохлорида в виде бесцветного порошка, т.пл. 104-107 oC.2 (b) 2.7 of the target compound obtained as described in step (a) was dissolved in 100 ml of diethyl ether, and hydrogen chloride gas was blown into the obtained compound at room temperature. Precipitated crystals were collected and 2.3 g of hydrochloride were obtained as a colorless powder, mp. 104-107 o C.
Элементный анализ для: C17H17ClN2O2S HCl 3/2H2O:
Вычислено, C 49,52; H 5,13; N 6,80.Elemental analysis for: C 17 H 17 ClN 2 O 2 S HCl 3 / 2H 2 O:
Calculated, C 49.52; H 5.13; N, 6.80.
Найдено, C 49,81; H 4,73; N 6,56. Found C, 49.81; H 4.73; N, 6.56.
Пример 3. 5-(2-Фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 2). Example 3. 5- (2-Fluoro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) benzyl)) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-s ] pyridine and its hydrochloride (compound 2).
3(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида (полученного, как описано в получении 19), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 50
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,73-2,98 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=13,8 Гц); 3,79 (1Н, д, J=13,8 Гц); 3,95-4,18 (2H, м); 4,23-4,45 (2H, м); 4,61 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,09 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,80 (4Н, м).3 (a) The procedure described in Example 1 was repeated, except that instead of 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide, an equivalent amount of 2-fluoro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3 was used -yl) benzyl bromide (obtained as described in Preparation 19), whereby the target compound is obtained in the form of a colorless oily substance with a yield of 50
NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.73-2.98 (4H, m); 3.63 (1H, d, J = 13.8 Hz); 3.79 (1H, d, J = 13.8 Hz); 3.95-4.18 (2H, m); 4.23-4.45 (2H, m); 4.61 (1H, s); 6.70 (1H, doublet, J = 5.4 Hz); 7.09 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.20-7.80 (4H, m).
МС (CI, m/z): 333 (M++1).MS (CI, m / z): 333 (M + +1).
3(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное, как описано в стадии (а), в результате получали гидрохлорид в виде бесцветного порошка, т.пл. 108-112 oC, с выходом 81
Элементный анализ для: C17H17FN2O2S HCl H2O:
Вычислено, C 52,78; H 5,21; N 7,24.3 (b) The procedure described in example 2 (c) was repeated using the target compound obtained as described in stage (a), the hydrochloride was obtained as a colorless powder, mp. 108-112 o C,
Elemental analysis for: C 17 H 17 FN 2 O 2 S HCl H 2 O:
Calculated, C 52.78; H 5.21; N, 7.24.
Найдено, C 53,19; H 4,99; N 7,16. Found, C, 53.19; H 4.99; N, 7.16.
Пример 4. Example 4
5-(2,6-Дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензил))-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 7). 5- (2,6-Difluoro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl) benzyl)) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-s] pyridine (compound 7).
3(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2,6-дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромида (полученного, как описано в получении 20), в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного порошка с выходом 8 т.пл. 151-153 oC.3 (a) The procedure described in Example 1 was repeated, except that instead of 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide, an equivalent amount of 2,6-difluoro-a- (5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine was used -3-yl) benzyl bromide (obtained as described in Preparation 20), whereby the target compound is obtained in the form of a colorless powder with a yield of 8 mp. 151-153 o C.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,81-2,93 (4H, м); 3,62 (1Н, д, J=14,0 Гц); 3,79 (1Н, д, J=14,0 Гц); 4,00-4,10 (2H, м); 4,26-4,36 (2H, м); 4,59 (1H, c); 6,70 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,08 (1Н, д, J=5,4 Гц); 7,20-7,80 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.81-2.93 (4H, m); 3.62 (1H, d, J = 14.0 Hz); 3.79 (1H, d, J = 14.0 Hz); 4.00-4.10 (2H, m); 4.26-4.36 (2H, m); 4.59 (1H, s); 6.70 (1H, doublet, J = 5.4 Hz); 7.08 (1H, d, J = 5.4 Hz); 7.20-7.80 (4H, m).
МС (CI, m/z): 351 (M++1).MS (CI, m / z): 351 (M + +1).
Элементный анализ для: C17H16F2N2O2S:
Вычислено, C 58,27; H 4,60; N 8,00.Elemental analysis for: C 17 H 16 F 2 N 2 O 2 S:
Calculated, C 58.27; H 4.60; N, 8.00.
Найдено, C 58,22; H 4,61; N 7,79. Found C, 58.22; H 4.61; N, 7.79.
Пример 5. 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его сульфат (соединение 60). Example 5. 5- (2-Chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its sulfate (compound 60).
5(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензилбромида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества с выходом 66
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,78-0,90 (2H, м); 0,96-1,06 (2H, м); 2,15-2,29 (1H, м); 2,83-2,94 (4H, м); 3,56 (1Н, д, J=4,3 Гц); 3,72 (1Н, д, J=4,3 Гц); 5,06 (1H, c); 6,68 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,06 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,10-7,70 (4Н, м).5 (a) The procedure described in Example 1 was repeated, except that instead of 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide, an equivalent amount of 2-chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl bromide was used, whereby the target compound was obtained as a yellow oily substance in 66 yield
NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.78-0.90 (2H, m); 0.96-1.06 (2H, m); 2.15-2.29 (1H, m); 2.83-2.94 (4H, m); 3.56 (1 H, doublet, J = 4.3 Hz); 3.72 (1H, d, J = 4.3 Hz); 5.06 (1H, s); 6.68 (1H, d, J = 4.9 Hz); 7.06 (1H, d, J = 4.9 Hz); 7.10-7.70 (4H, m).
МС (CI, m/z): 332 (M++1).MS (CI, m / z): 332 (M + +1).
5(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное, как описано в стадии (а), за исключением того, что вместо продувки газообразного хлороводорода через смесь добавляли концентрированную серную кислоту, в результате получали сульфат целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 184-186 oC, с выходом 70
Элементный анализ для: C18H18ClNOS H2SO4:
Вычислено, C 50,28; H 4,69; N 3,26.5 (b) The procedure described in Example 2 (c) was repeated using the target compound obtained as described in step (a), except that concentrated sulfuric acid was added through the mixture instead of purging gaseous hydrogen chloride, resulting in the desired sulfate being obtained compounds in the form of white crystals, so pl. 184-186 o C,
Elemental analysis for: C 18 H 18 ClNOS H 2 SO 4 :
Calculated, C 50.28; H 4.69; N, 3.26.
Найдено, C 50,43; H 4,53; N 2,87. Found, C, 50.43; H 4.53; N, 2.87.
Пример 6. 5-(2-Фтор-a-пропионилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 19). Example 6. 5- (2-Fluoro-a-propionylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 19).
6(а) 1,85 г (11,13 мМ) 1-(2-фторфенил)-2-бутанон (полученный в соответствии с получением 9) растворяли в 30 мл тетрахлорметана, а затем к полученному раствору при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 1,78 г брома в 15 мл тетрахлорметана. После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и к реакционной смеси добавляли воду. Затем реакционную смесь экстрагировали хлороформом, а экстракт высушивали безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получали сырой 2-Фтор-альфа-пропионилбензилбромид. К полученному таким образом сырому продукту добавляли 1,95 г (11,13 мМ) 4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида, 3,38 г (24,45 м М) безводного карбоната калия и 30 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли толуол, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации, а фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженному давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (19:1, по объему), и получали 1,17 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 6 (a) 1.85 g (11.13 mmol) 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone (obtained in accordance with Preparation 9) was dissolved in 30 ml of carbon tetrachloride and then to the resulting solution at room temperature for 30 min. a solution of 1.78 g of bromine in 15 ml of carbon tetrachloride was added dropwise. Thereafter, the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and water was added to the reaction mixture. Then the reaction mixture was extracted with chloroform, and the extract was dried with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, crude 2-Fluoro-alpha-propionylbenzyl bromide was obtained. To the crude product thus obtained was added 1.95 g (11.13 mmol) of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, 3.38 g (24.45 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 30 ml of dimethylformamide and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. At the end of this time, toluene was added to the reaction mixture, insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (19: 1, v / v), and 1.17 g of the target compound was obtained as a pale yellow oily substance.
ИК-спектр (тонкая пленка) nмакс см-1: 1715.IR spectrum (thin film) n max cm -1 : 1715.
ЯМР(CDCl3) δ м. д. 1,03 (3Н, т, J=7,0 Гц); 2,50 (2Н, квартет кв, J=7,0 Гц); 2,80-2,95 (4H, м); 3,53 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,63 (1Н, д, J=11,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,67 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz); 2.50 (2H, quartet q, J = 7.0 Hz); 2.80-2.95 (4H, m); 3.53 (1 H, doublet, J = 11.0 Hz); 3.63 (1H, d, J = 11.0 Hz); 4.75 (1H, s); 6.67 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.05 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 304 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 304 (M + + +), 246.
6(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через реакционную смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 101- 103 oC,(выход 54).6 (b) The procedure described in Example 2 (c) was repeated using the target compound prepared as described in step (a) (see above), except that maleic acid was added instead of purging through the reaction mixture of hydrogen chloride and received maleate of the target compound in the form of a white powder, so pl. 101-103 o C, (yield 54).
Элементный анализ для: C17H18FNOS C4H4O4 1/2H2O:
Вычислено, C 58,86; H 5,41; N 3,27.Elemental analysis for: C 17 H 18 FNOS C 4 H 4 O 4 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 58.86; H 5.41; N, 3.27.
Найдено, C 59,19; H 5,33; N 3,19. Found C, 59.19; H 5.33; N, 3.19.
Пример 7. 5-(a-Ацетил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 10). Example 7. 5- (a-Acetyl-2-chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 10).
7(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-пропанона (полученного согласно описанию в получении 10) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества с выходом 44
ИК-спектр (тонкая пленка) nмакс см-1: 1715.7 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-chlorophenyl) -2-propanone (obtained as described in Preparation 10) was used. ) and obtained the target compound as a pale yellow oily substance with a yield of 44
IR spectrum (thin film) n max cm -1 : 1715.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 2,13 (3Н, c); 2,70-2,95 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=10,0 Гц); 3,70 (1Н, д, J=10,0 Гц); 4,93 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,75 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 2.13 (3H, s); 2.70-2.95 (4H, m); 3.50 (1H, d, J = 10.0 Hz); 3.70 (1H, d, J = 10.0 Hz); 4.93 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.05 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.10-7.75 (4H, m).
МС (CI, m/z): 306 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 306 (M + + +), 262.
7(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием, в стадии (а) ( см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т. пл. 98-101 oC, (выход 70).7 (b) The procedure described in Example 2 (c) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above) to obtain the hydrochloride of the target compound as a pale yellow powder, i.e. pl. 98-101 o C, (yield 70).
Элементный анализ для: C16H16ClNOS HCl 1/2H2O:
Вычислено, C 54,70; H 5,16; N 3,98.Elemental analysis for: C 16 H 16 ClNOS HCl 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 54.70; H 5.16; N, 3.98.
Найдено, C 55,09; H 4,97; N 3,80. Found, C 55.09; H 4.97; N, 3.80.
Пример 8. 5-(2-хлор-a-пропионилхлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 20). Example 8. 5- (2-chloro-a-propionylchlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 20).
6(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-бутанона (полученного согласно описанию в получении 11) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 32). 6 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-chlorophenyl) -2-butanone (obtained as described in Preparation 11) was used. ) and the desired compound was obtained in the form of a pale yellow oily substance (yield 32).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,05 (3Н, т, J=6,5 Гц); 2,31-2,58 (2Н, м); 2,75-3,00 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,68 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,97 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,65 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.05 (3H, t, J = 6.5 Hz); 2.31-2.58 (2H, m); 2.75-3.00 (4H, m); 3.48 (1H, d, J = 14.5 Hz); 3.68 (1H, d, J = 14.5 Hz); 4.97 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.05 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.65 (4H, m).
МС (CI, m/z): 320 (M++1).MS (CI, m / z): 320 (M + +1).
8(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(в), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т. пл. 110-115oC, (выход 25).8 (b) The procedure described in Example 2 (c) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above) to obtain the hydrochloride of the target compound as a pale yellow powder, mp . 110-115 o C, (yield 25).
Элементный анализ для: C17H18ClNOS HCl H2O:
Вычислено, C 54,55; H 5,92; N 3,74.Elemental analysis for: C 17 H 18 ClNOS HCl H 2 O:
Calculated, C 54.55; H 5.92; N 3.74.
Найдено, C 54,39; H 5,59; N 3,73. Found, C 54.39; H 5.59; N, 3.73.
Пример 9. 5-(2-хлор-a-гексаноилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 125). Example 9. 5- (2-chloro-a-hexanoylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 125).
Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-хлорфенил)-2-гептанона (полученного в соответствии с получении 12) и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 10). The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-chlorophenyl) -2-heptanone (obtained in accordance with Preparation 12) was used and the desired compound in the form of a yellow oily substance (yield 10).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц); 1,10-1,60 (6H, м); 2,40 (2Н, т, J= 8,0 Гц); 2,75-3,00 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,70 (1Н, д, J= 14,5 Гц); 5,00 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,60 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz); 1.10-1.60 (6H, m); 2.40 (2H, t, J = 8.0 Hz); 2.75-3.00 (4H, m); 3.50 (1H, d, J = 14.5 Hz); 3.70 (1H, d, J = 14.5 Hz); 5.00 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.05 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.60 (4H, m).
МС (CI, m/z): 362 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 362 (M + + +), 262.
Пример 10. 5-(a-ацетил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 9). Example 10. 5- (a-acetyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 9).
(10а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-пропанона и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 55). (10a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-fluorophenyl) -2-propanone was used and the target compound was obtained as a pale yellow oily substance (yield 55).
ИК-спектр (тонкая пленка) nмакс см-1: 1715.IR spectrum (thin film) n max cm -1 : 1715.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 2,18 (3H, м); 2,80-2,95 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=12,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J=12,0 Гц); 4,72 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,5 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,5 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 2.18 (3H, m); 2.80-2.95 (4H, m); 3.55 (1 H, doublet, J = 12.0 Hz); 3.65 (1H, d, J = 12.0 Hz); 4.72 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz); 7.05 (1H, d, J = 5.5 Hz); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 290 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 290 (M + + +), 246.
10(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали целевое соединение малеат в виде бледно-желтого порошка, т.пл. 104-106 oC, (выход 61).10 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that maleic acid was added instead of purging through a mixture of hydrogen chloride to obtain the target compound maleate in the form of a pale yellow powder, so pl. 104-106 o C, (yield 61).
Элементный анализ для: C16H16FNOS C4H4O4 1/2H2O:
Вычислено, C 57,96; H 5,10; N 3,38.Elemental analysis for: C 16 H 16 FNOS C 4 H 4 O 4 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 57.96; H 5.10; N, 3.38.
Найдено, C 58,36; H 4,94; N 3,39. Found, C, 58.36; H 4.94; N, 3.39.
Пример 11. 5-(альфа-циклобутилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 106). Example 11. 5- (alpha-cyclobutylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 106).
(11а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклобутил-2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 13) и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 24). (11a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of cyclobutyl-2-fluorobenzylketone (obtained in accordance with Preparation 13) was used and the target compound was obtained as a pale yellow oily substance (yield 24).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,70-2,55 (6H, м); 2,80-3,00 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J= 11,0 Гц); 3,62 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,70-3,90 (1Н, м); 4,73 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.70-2.55 (6H, m); 2.80-3.00 (4H, m); 3.50 (1H, d, J = 11.0 Hz); 3.62 (1H, d, J = 11.0 Hz); 3.70-3.90 (1H, m); 4.73 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.05 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.50 (4H, m).
МС (CI, m/z): 330 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 330 (M + + +), 246.
11(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту, в результате чего получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 99-104 oC, (выход 57).11 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that maleic acid was added instead of purging through a mixture of hydrogen chloride, resulting in the maleate of the target compound in the form of a colorless powder, so pl. 99-104 o C, (yield 57).
Элементный анализ для: C16H16FNOS C4H4O4 1/2H2O:
Вычислено, C 60,78; H 5,54; N 3,08.Elemental analysis for: C 16 H 16 FNOS C 4 H 4 O 4 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 60.78; H 5.54; N, 3.08.
Найдено, C 60,97; H 5,48; N 2,94. Found, C, 60.97; H 5.48; N, 2.94.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,70-2,30 (6H, м); 3,10-3,30 (4H, м); 3,68-3,82 (1H, м); 4,30 (2Н, шир.с.); 5,55 (1H, c); 6,30 (2H, c); 6,72 (1Н, д, J=6,5 Гц); 7,20 (1Н, д, J=6,5 Гц); 7,25-7,56 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.70-2.30 (6H, m); 3.10-3.30 (4H, m); 3.68-3.82 (1H, m); 4.30 (2H, broad s); 5.55 (1H, s); 6.30 (2H, s); 6.72 (1H, d, J = 6.5 Hz); 7.20 (1H, d, J = 6.5 Hz); 7.25-7.56 (4H, m).
Пример 12. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 59). Example 12. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 59).
(12а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклопропил-2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 8), и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 69). (12a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of cyclopropyl-2-fluorobenzylketone (obtained in accordance with Preparation 8) was used, and the desired compound was obtained in as a colorless oily substance (yield 69).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,78-0,90 (2H, м); 0,98-1,11 (2H, м); 2,22-2,34 (1H, м); 2,72-2,98 (4H, м); 3,58 (1Н, д, J=4,2 Гц); 3,68 (1Н, д, J=4,2 Гц); 4,85 (1H, c); 6,68 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,06 (1Н, д, J=4,9 Гц); 7,20-7,60 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.78-0.90 (2H, m); 0.98-1.11 (2H, m); 2.22-2.34 (1H, m); 2.72-2.98 (4H, m); 3.58 (1 H, doublet, J = 4.2 Hz); 3.68 (1H, d, J = 4.2 Hz); 4.85 (1H, s); 6.68 (1H, d, J = 4.9 Hz); 7.06 (1H, d, J = 4.9 Hz); 7.20-7.60 (4H, m).
МС (CI, m/z): 316 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 316 (M + + +), 246.
12(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, описанного в стадии (а) (см. выше), в результате чего получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-173 oC, (выход 75).12 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound described in step (a) (see above), whereby the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 171-173 o C, (yield 75).
Элементный анализ для: C18H18FNOS HCl:
Вычислено, C 61,44; H 5,44; N 3,98.Elemental analysis for: C 18 H 18 FNOS HCl:
Calculated, C 61.44; H 5.44; N, 3.98.
Найдено, C 61,37; H 5,74; N 3,85. Found, C, 61.37; H 5.74; N, 3.85.
Пример 13. 5-(альфа-бутирил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 116). Example 13. 5- (alpha-butyryl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 116).
13(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-пентанона (полученного в соответствии с получением 5), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 41). 13 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-fluorophenyl) -2-pentanone (obtained in accordance with Preparation 5) was used. ), and the desired compound was obtained in the form of a pale yellow oily substance (yield 41).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,82 (3Н, т, J=9,5 Гц); 1,45-1,70 (2H, м); 2,41 (2Н, т, J= 8,0 Гц); 2,75-2,95 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=13,0 Гц); 3,62 (1Н, д, J= 13,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.82 (3H, t, J = 9.5 Hz); 1.45-1.70 (2H, m); 2.41 (2H, t, J = 8.0 Hz); 2.75-2.95 (4H, m); 3.55 (1 H, doublet, J = 13.0 Hz); 3.62 (1H, d, J = 13.0 Hz); 4.75 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.05 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 318 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 318 (M + + +), 246.
13(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 89-90 oC, (выход 36).13 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that maleic acid was added instead of purging through a mixture of hydrogen chloride and received maleate of the target compound in the form of a colorless powder, so pl. 89-90 o C, (yield 36).
Элементный анализ для: C18H20FNOS C4H4O4:
Вычислено, C 60,96; H 5,58; N 3,23.Elemental analysis for: C 18 H 20 FNOS C 4 H 4 O 4 :
Calculated, C 60.96; H 5.58; N, 3.23.
Найдено, C 60,69; H 5,43; N 3,01. Found, C, 60.69; H 5.43; N, 3.01.
Пример 14. 5-(2-фтор-a-валерилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его малеат (соединение 120). Example 14. 5- (2-Fluoro-a-valerylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 120).
14(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-гексанона (полученного в соответствии с получением 6), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 46). 14 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-fluorophenyl) -2-hexanone (obtained in accordance with Preparation 6) was used. ), and the desired compound was obtained in the form of a pale yellow oily substance (yield 46).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,83 (3Н, т, J=8,0 Гц); 1,12-1,35 (2H, м); 1,40-1,70 (2H, м); 2,45 (2Н, т, J=8,2 Гц); 2,60-2,90 (4H, м); 3,52 (1Н, д, J=14,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J=14,0 Гц); 4,75 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,05 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.83 (3H, t, J = 8.0 Hz); 1.12-1.35 (2H, m); 1.40-1.70 (2H, m); 2.45 (2H, t, J = 8.2 Hz); 2.60-2.90 (4H, m); 3.52 (1H, d, J = 14.0 Hz); 3.65 (1H, d, J = 14.0 Hz); 4.75 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.05 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.50 (4H, m).
МС (CI, m/z): 332 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 332 (M + + +), 246.
14(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки хлороводорода через смесь использовали малеиновую кислоту и получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 92-93 oC, (выход 26).14 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that maleic acid was used instead of blowing hydrogen chloride through the mixture and received maleate of the target compound in the form of a colorless powder, so pl. 92-93 o C, (yield 26).
Элементный анализ для: C19H22FNOS C4H4O4:
Вычислено, C 61,73; H 5,86; N 3,13.Elemental analysis for: C 19 H 22 FNOS C 4 H 4 O 4 :
Calculated, C 61.73; H 5.86; N, 3.13.
Найдено, C 61,38; H 5,88; N 2,59. Found, C, 61.38; H 5.88; N, 2.59.
Пример 15. 5-(2-фтор-a-пивалоилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его гидрохлорид (соединение 122). Example 15. 5- (2-Fluoro-a-pivaloylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride salt (compound 122).
15(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-3,3-диметил-2-бутанона (полученного в соответствии с получением 7), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 87). 15 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 1- (2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-2-butanone ( obtained in accordance with obtaining 7), and received the target compound in the form of a pale yellow oily substance (yield 87).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,10 (9H, c); 2,74-3,00 (4H, м); 3,55 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,66 (1Н, д, J=15,0 Гц); 5,23 (1H, c); 6,63 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,03 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.10 (9H, s); 2.74-3.00 (4H, m); 3.55 (1H, d, J = 15.0 Hz); 3.66 (1H, d, J = 15.0 Hz); 5.23 (1H, s); 6.63 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.03 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 332 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 332 (M + + +), 246.
15(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде бледно-желтого порошка, т.пл. 85-90 oC, (выход 34).15 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained as a pale yellow powder, i.e. pl. 85-90 o C, (yield 34).
Элементный анализ для: C19H22FNOS HCl H2O:
Вычислено, C 59,14; H 6,23; N 3,63.Elemental analysis for: C 19 H 22 FNOS HCl H 2 O:
Calculated, C 59.14; H 6.23; N, 3.63.
Найдено, C 58,99; H 6,57; N 3,17. Found, C, 58.99; H 6.57; N, 3.17.
Пример 16. 5-[2-фтор-a-(4-фторбензоил)бензил] -4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 149). Example 16. 5- [2-fluoro-a- (4-fluorobenzoyl) benzyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 149).
(16а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 2-хлорбензил-4-фторфенилкетона (полученного в соответствии с получением 22), и получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества (выход 58). (16a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 2-chlorobenzyl-4-fluorophenylketone (obtained in accordance with Preparation 22) was used and the desired compound in the form of a pale yellow oily substance (yield 58).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,80-3,00 (4H, м); 3,63 (1Н, д, J=16,0 Гц); 3,80 (1Н, д, J= 16,0 Гц); 5,80 (1H, c); 6,63 (1Н, д, J=6,0 Гц); 7,00-7,60 (6Н, м); 7,98-8,15 (2Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.80-3.00 (4H, m); 3.63 (1H, d, J = 16.0 Hz); 3.80 (1H, d, J = 16.0 Hz); 5.80 (1H, s); 6.63 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.00-7.60 (6H, m); 7.98-8.15 (2H, m).
МС (CI, m/z): 386 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 386 (M + + +), 262.
16(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевое соединение, полученное в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде желтовато-коричневого порошка, т.пл. 121-130 oC, (выход 40).16 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of a tan powder, i.e. pl. 121-130 o C, (yield 40).
Элементный анализ для: C21H17ClFNOS HCl 1/2H2O:
Вычислено, C 58,47; H 4,44; N 3,23.Elemental analysis for: C 21 H 17 ClFNOS HCl 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 58.47; H 4.44; N, 3.23.
Найдено, C 58,25; H 4,86; N 3,48. Found C, 58.25; H 4.86; N, 3.48.
Пример 17. 5-(2-фтор-a-изобутерилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин и его малеат (соединение 118). Example 17.5- (2-Fluoro-a-isobutylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its maleate (compound 118).
17(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество 2-фторбензилизопропилкетона (полученного в соответствии с получением 23), и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 44). 17 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of 2-fluorobenzylisopropyl ketone (obtained in accordance with Preparation 23) was used, and the target compound was obtained as yellow oily substance (yield 44).
ЯМР (CDCl3) d м. д. 0,95 (3Н, д, J=7,0 Гц); 1,10 (3Н, д, J=7,0 Гц); 2,60-2,80 (1H, м); 2,80-2,95 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=11,0 Гц); 3,65 (1Н, д, J= 11,0 Гц); 4,90 (1H, c); 6,65 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,05 (1Н, д, J=5,7 Гц); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz); 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz); 2.60-2.80 (1H, m); 2.80-2.95 (4H, m); 3.50 (1H, d, J = 11.0 Hz); 3.65 (1 H, doublet, J = 11.0 Hz); 4.90 (1H, s); 6.65 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.05 (1H, d, J = 5.7 Hz); 7.10-7.50 (4H, m).
МС (CI, m/z): 318 (M++1), 246.MS (CI, m / z): 318 (M + + +), 246.
17(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо продувки через смесь хлороводорода добавляли малеиновую кислоту, в результате чего получали малеат целевого соединения в виде бесцветного порошка, т.пл. 96-98 oC, (выход 42).17 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that maleic acid was added instead of purging through a mixture of hydrogen chloride, as a result, the maleate of the target compound was obtained in the form of a colorless powder, so pl. 96-98 o C, (yield 42).
Элементный анализ для: C18H20FNOS C4H4O4:
Вычислено, C 61,02; H 5,59; N 3,23.Elemental analysis for: C 18 H 20 FNOS C 4 H 4 O 4 :
Calculated, C 61.02; H 5.59; N, 3.23.
Найдено, C 60,74; H 5,52; N 3,23. Found, C, 60.74; H 5.52; N, 3.23.
Пример 18. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 175). Example 18. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 175).
18(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-(2-фторфенил)-2-бутанона использовали эквивалентное количество циклопропил 2-фторбензилкетона (полученного в соответствии с получением 8), а также вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2- с]пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с получением 24), и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 72). 18 (a) The procedure described in Example 6 was repeated, except that instead of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone, an equivalent amount of cyclopropyl 2-fluorobenzylketone (obtained in accordance with Preparation 8) was used, and instead of 4, 5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride used an equivalent amount of 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride (obtained in accordance with obtaining 24), and obtained the target compound as a brown oily substance (yield 72).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,82-0,92 (2H, м); 1,01-1,11 (2H, м); 2,00-2,20 (1H, м); 2,75-3,05 (4H, м); 3,61 (2H, c); 4,91 (1H, c); 7,10-7,45 (4Н, м); 7,55 (1H, c)
МС (CI, m/z): 361 (M++1), 291.NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.82-0.92 (2H, m); 1.01-1.11 (2H, m); 2.00-2.20 (1H, m); 2.75-3.05 (4H, m); 3.61 (2H, s); 4.91 (1H, s); 7.10-7.45 (4H, m); 7.55 (1H, s)
MS (CI, m / z): 361 (M + + +), 291.
18(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 161-168 oC, (выход 79).18 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 161-168 o C, (yield 79).
Элементный анализ для: C18H17FN2O3S HCl:
Вычислено, C 54,47; H 4,57; N 7,06.Elemental analysis for: C 18 H 17 FN 2 O 3 S HCl:
Calculated, C 54.47; H 4.57; N, 7.06.
Найдено, C 54,47; H 4,63; N 6,89. Found, C 54.47; H 4.63; N, 6.89.
Пример 19. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 168). Example 19. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 168).
19(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 12, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с получением 25), и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 21). 19 (a) The procedure described in Example 12 was repeated, except that instead of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, an equivalent amount of 4,5,6,7-tetrahydrofuro [3] was used , 2-c] pyridine hydrochloride (obtained in accordance with obtaining 25), and received the target compound as a brown oily substance (yield 21).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,75-0,95 (2H, м); 0,98-1,10 (2H, м); 2,15-2,31 (1H, м); 2,65-3,05 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,90 (1H, c); 6,15 (1Н, д, J=5,0 Гц); 7,05-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.75-0.95 (2H, m); 0.98-1.10 (2H, m); 2.15-2.31 (1H, m); 2.65-3.05 (4H, m); 3.40-3.60 (2H, m); 4.90 (1H, s); 6.15 (1H, d, J = 5.0 Hz); 7.05-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 300 (M++1), 230.MS (CI, m / z): 300 (M + + +), 230.
19(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 154-155 oC, (выход 39).19 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 154-155 o C, (yield 39).
Элементный анализ для: C18H18FNO2 HCl:
Вычислено, C 64,38; H 5,70; N 4,17.Elemental analysis for: C 18 H 18 FNO 2 HCl:
Calculated, C 64.38; H 5.70; N, 4.17.
Найдено, C 64,37; H 5,80; N 4,19. Found, C, 64.37; H 5.80; N, 4.19.
Пример 20. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 235). Example 20. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 235).
20(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 12, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 32). К этому соединению для кристаллизации добавляли диизопропиловый эфир и получали белые кристаллы, т.пл. 123-125 oC. Полученный 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение N 235) содержал небольшое количество таутомерного 5-(a-циклопропилкарбонил-2- фторбензил)-2-гидрокси-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (Соединение 188), от которого он не отделялся.20 (a) The procedure described in Example 12 was repeated, except that instead of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, an equivalent amount of 2-oxo-2,4,5,6 was used , 7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and the title compound was obtained as a brown oily substance (yield 32). Diisopropyl ether was added to this compound for crystallization, and white crystals were obtained, m.p. 123-125 o C. The obtained 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound N 235) contained a small amount of the tautomeric 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-hydroxy-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (Compound 188) from which it did not separate .
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,75-0,96 (2H, м); 0,99-1,14 (2H, м); 1,83-2,01 (1H, м); 2,02-2,17 (1H, м); 2,25-2,45 и 2,47-2,62 (вместе 2H, каждый мультиплет); 2,85-3,10 (вместе 2H, каждый дублет, J= 12,0 Гц); 3,88-4,01 и 4,03-4,16 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,85 и 4,89 (вместе 1H, каждый синглет); 6,03-6,06 (вместе 1Н, каждый синглет); 7,10- 7,45 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.75-0.96 (2H, m); 0.99-1.14 (2H, m); 1.83-2.01 (1H, m); 2.02-2.17 (1H, m); 2.25-2.45 and 2.47-2.62 (together 2H, each multiplet); 2.85-3.10 (together 2H, each doublet, J = 12.0 Hz); 3.88-4.01 and 4.03-4.16 (together 2H, each multiplet); 4.85 and 4.89 (together 1H, each singlet); 6.03-6.06 (together 1H, each singlet); 7.10-7.45 (4H, m).
МС (CI, m/z): 332 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 332 (M + + +), 262.
Элементный анализ для: C18H18FNO2S (%):
Вычислено: C 65,23% H 5,48% N 4,23%
Найдено: C 65,09% H 5,55% N 4,20%
20(b) Повторяли процедуру, описанную в Примере 2(b), c использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 104-109oC, (выход 46%).Elemental analysis for: C 18 H 18 FNO 2 S (%):
Calculated: C 65.23% H 5.48% N 4.23%
Found: C 65.09% H 5.55% N 4.20%
20 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of white crystals, m.p. 104-109 o C, (yield 46%).
Пример 21. 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а- гексагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 234). Example 21. 5- (2-Fluoro-a-propionylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 234).
21(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 20, за исключением того, что вместо циклопропил-2-фторбензилкетона использовали эквивалентное количество 1-(2-фторфенил)-2-бутанона (полученного в соответствии с получением 9) и получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества (выход 38). Полученный 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а- гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение N 234), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-(2-фтор-a-пропионилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин пиридина (соединение 187). 21 (a) The procedure described in Example 20 was repeated, except that instead of cyclopropyl-2-fluorobenzylketone, an equivalent amount of 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone (obtained in accordance with Preparation 9) was used and the target compound was obtained as a brown oily substance (yield 38). The resulting 5- (2-fluoro-a-propionylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound N 234) apparently contained a small amount of tautomeric 5- (2-fluoro-a-propionylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine pyridine (compound 187).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,00 (3Н, т, J=9,1 Гц); 1,82-1,98 (1H, м); 2,25-2,50 (4H, м); 2,85 и 3,05 (вместе 2H, каждый дублет, J=14,0 Гц); 3,84-3,95 и 4,04-4,17 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,72 и 4,76 (вместе 1H, каждый синглет); 6,03 и 6,07 (вместе 1Н, каждый сигнглет); 7,15-7,40 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.00 (3H, t, J = 9.1 Hz); 1.82-1.98 (1H, m); 2.25-2.50 (4H, m); 2.85 and 3.05 (together 2H, each doublet, J = 14.0 Hz); 3.84-3.95 and 4.04-4.17 (together 2H, each multiplet); 4.72 and 4.76 (together 1H, each singlet); 6.03 and 6.07 (together 1 H, each siglet); 7.15-7.40 (4H, m).
МС (CI, m/z): 320 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 320 (M + + +), 262.
21(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), c использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), и получали гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл.110-115 oC, (выход 78).21 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), and the hydrochloride of the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 110-115 o C, (yield 78).
Пример 22. 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 233). Example 22.5- (2-Chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 233).
Повторяли процедуру, описанную в примере 5, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и получали желтое маслянистое вещество. Маслянистое вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-коричневых кристаллов с т.пл. 119-123 oC (выход 8 ). Полученный 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (Соединение 233), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-(2-хлор-a-циклопропилкарбонилбензил)-2-гидрокси-2,4,5,6,7-7а-тетрагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 186).The procedure described in Example 5 was repeated, except that instead of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, an equivalent amount of 2-oxo-2,4,5,6,7-7a was used -hexahydrotieno [3,2-c] pyridine hydrochloride to give a yellow oily substance. The oily substance was crystallized from diisopropyl ether, whereby the target compound was obtained in the form of pale brown crystals with a melting point of 119-123 o C (yield 8). The resulting 5- (2-chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (Compound 233) apparently contained a small amount of tautomeric 5 - (2-chloro-a-cyclopropylcarbonylbenzyl) -2-hydroxy-2,4,5,6,7-7a-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 186).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,75-1,10 (4H, м); 1,75-2,10 (2H, м); 2,25-2,70 (2H, м); 2,90-3,30 (2H, м); 3,75-4,20 (2H, м); 5,09 и 5,10 (вместе 1H, каждый синглет); 5,98 и 6,07 (вместе 1H, каждый синглет); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.75-1.10 (4H, m); 1.75-2.10 (2H, m); 2.25-2.70 (2H, m); 2.90-3.30 (2H, m); 3.75-4.20 (2H, m); 5.09 and 5.10 (together 1H, each singlet); 5.98 and 6.07 (together 1H, each singlet); 7.10-7.50 (4H, m).
МС (CI, m/z): 348 (M++1), 278.MS (CI, m / z): 348 (M + + +), 278.
Пример 23. 2-Ацетокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 190). Example 23. 2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 190).
2,6 г (7,8 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 20) растворяли в смеси 10 мл диметилформамида и 5 мл уксусного ангидрида, а затем к полученному раствору добавляли 0,35 г (8,6 мМ) 60 (мас. /мас. ) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, охлаждая при этом льдом; после этого смесь перемешивали 20 мин при той же температуре и затем перемешивали еще 3 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к смеси добавляли 300 мл этилацетата, а затем промывали четыре раза (каждый раз 50 мл) насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100: 3, по объему), и получали желтое маслянистое вещество. Это маслянистое вещество кристаллизовали из диизопропилового эфира, в результате чего получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 120-121,5 oC, (выход 65).2.6 g (7.8 mmol) of 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (obtained in as described in example 20), 10 ml of dimethylformamide and 5 ml of acetic anhydride were dissolved in a mixture, and then 0.35 g (8.6 mmol) of 60 (w / w) sodium hydride dispersion in mineral oil was added to the resulting solution, while cooling with ice; after that, the mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature and then stirred for another 3 hours at room temperature. After this time, 300 ml of ethyl acetate was added to the mixture, and then washed four times (50 ml each time) with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer was separated and dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (100: 3, by volume), and a yellow oily substance was obtained. This oily substance was crystallized from diisopropyl ether, whereby the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 120-121.5 o C, (yield 65).
ИК-спектр (KBr) nмакс см-1: 1758, 1704.IR spectrum (KBr) n max cm -1 : 1758, 1704.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,80-0,95 (2H, м); 0,99-1,16 (2H, м); 2,27 (3H, c); 2,21-2,34 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,47 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,57 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,83 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.80-0.95 (2H, m); 0.99-1.16 (2H, m); 2.27 (3H, s); 2.21-2.34 (1H, m); 2.70-2.95 (4H, m); 3.47 (1H, d, J = 15.0 Hz); 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz); 4.83 (1H, s); 6.27 (1H, s); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 375 (M++1), 304.MS (CI, m / z): 375 (M + + +), 304.
Элементный анализ для: C20H20FNO3S:
Вычислено, C 64,32; H 5,40; N 3,75.Elemental analysis for: C 20 H 20 FNO 3 S:
Calculated, C 64.32; H 5.40; N, 3.75.
Найдено, C 64,46; H 5,39; N 3,73. Found, C, 64.46; H 5.39; N, 3.73.
Пример 24. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пропионилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 192). Example 24. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-propionyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 192).
Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество пропионового ангидрида и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 101-102 oC (выход 16).The procedure described in Example 23 was repeated, except that instead of acetic anhydride, an equivalent amount of propionic anhydride was used and the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 101-102 o C (yield 16).
ИК-спектр (KBr) nмакс см-1: 1705, 1760.IR spectrum (KBr) n max cm -1 : 1705, 1760.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,75-0,90 (2H, м); 0,90-1,10 (2H, м); 1,21 (3Н, т, J= 6,7 Гц); 2,15-2,37 (1H, м); 2,55 (2Н, квартет, J=6,7 Гц); 2,65-2,95 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,80 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.75-0.90 (2H, m); 0.90-1.10 (2H, m); 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz); 2.15-2.37 (1H, m); 2.55 (2H, quartet, J = 6.7 Hz); 2.65-2.95 (4H, m); 3.40-3.60 (2H, m); 4.80 (1H, s); 6.25 (1H, s); 7.05-7.55 (4H, m).
Элементный анализ для: C21H22FNO3S (%):
Вычислено, C 65,10; H 5,72; N 3,61.Elemental analysis for: C 21 H 22 FNO 3 S (%):
Calculated, C 65.10; H 5.72; N, 3.61.
Найдено, C 64,80; H 5,72; N 3,61. Found, C, 64.80; H 5.72; N, 3.61.
Пример 25. 2-Бутирилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 194). Example 25. 2-Butyryloxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 194).
Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ангидрида масляной кислоты и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т. пл. 84-85 oC (выход 39).The procedure described in Example 23 was repeated, except that instead of acetic anhydride, an equivalent amount of butyric acid anhydride was used and the target compound was obtained in the form of white crystals, mp 84-85 o C (yield 39).
ИК-спектр (KBr) nмакс см-1: 1756, 1706.IR Spectrum (KBr) n max cm -1 : 1756, 1706.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,75-1,10 (7H, м); 1,65-1,85 (2H, м); 2,21-2,34 (1H, м); 2,49 (2Н, т, J=7,0 Гц); 2,70-3,00 (4H, м); 3,52 (2Н, шир. т, J=16,0 Гц); 4,82 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,05- 7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.75-1.10 (7H, m); 1.65-1.85 (2H, m); 2.21-2.34 (1H, m); 2.49 (2H, t, J = 7.0 Hz); 2.70-3.00 (4H, m); 3.52 (2H, br t, J = 16.0 Hz); 4.82 (1H, s); 6.25 (1H, s); 7.05-7.55 (4H, m).
MC (CI, m/z): 402 (M++1), 332.MS (CI, m / z): 402 (M + +1), 332.
Элементный анализ для C22H24FNO3S:
Вычислено, C 65,81; H 6,03; N 3,49.Elemental analysis for C 22 H 24 FNO 3 S:
Calculated, C 65.81; H 6.03; N, 3.49.
Найдено, C 65,92; H 5,91; N 3,41. Found, C, 65.92; H 5.91; N, 3.41.
Пример 26. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 196). Example 26. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-pivaloyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 196).
Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ангидрида пивалиновой кислоты и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 91-94 oC (выход 44).The procedure described in Example 23 was repeated, except that instead of acetic anhydride, an equivalent amount of pivalic acid anhydride was used and the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 91-94 o C (yield 44).
ИК-спектр (KBr) nмакс см-1: 1749, 1700.IR spectrum (KBr) n max cm -1 : 1749, 1700.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,79-0,92 (2H, м); 0,98-1,09 (2H, м); 1,31 (9Н, c); 2,23-2,36 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,47 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,58 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,83 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.79-0.92 (2H, m); 0.98-1.09 (2H, m); 1.31 (9H, s); 2.23-2.36 (1H, m); 2.70-2.95 (4H, m); 3.47 (1H, d, J = 14.5 Hz); 3.58 (1 H, doublet, J = 14.5 Hz); 4.83 (1H, s); 6.26 (1H, s); 7.05-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 416 (M++1), 346.MS (CI, m / z): 416 (M + + +), 346.
Элементный анализ для C23H26FNO3S:
Вычислено, C 66,48; H 6,31; N 3,37.Elemental analysis for C 23 H 26 FNO 3 S:
Calculated, C 66.48; H 6.31; N, 3.37.
Найдено, C 66,21; H 6,40; N 3,38. Found, C, 66.21; H 6.40; N, 3.38.
Пример 27. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нонаилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 199). Example 27. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-nonaoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 199).
1,0 г (3,0 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 20) растворяли в 15 мл диметилформамида, а затем к полученной смеси по очереди добавляли 0,18 г (4,5 мМ) 60 (мас./мас.) дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и 0,82 мл (4,5 мМ) нонаноилхлорида, охлаждая при этом льдом. Полученную смесь перемешивали 30 мин при той же температуре 30 мин, а затем еще 5 ч при комнатной температуре. После этого к смеси добавляли 300 мл этилацетата и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и высушивали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100:2 по объему), и получали желтое маслянистое вещество. Это вещество кристаллизовали из петролейного эфира и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 45-48 oC, (выход 40).1.0 g (3.0 mmol) of 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (obtained in as described in example 20) was dissolved in 15 ml of dimethylformamide, and then 0.18 g (4.5 mmol) 60 (w / w) sodium hydride dispersion in mineral oil and 0.82 ml were added to the resulting mixture in turn (4.5 mmol) nonanoyl chloride, while cooling with ice. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature for 30 minutes, and then another 5 hours at room temperature. After that, 300 ml of ethyl acetate was added to the mixture and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was separated and dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (100: 2 by volume), and a yellow oily substance was obtained. This material was crystallized from petroleum ether to give the title compound as white crystals, mp. 45-48 o C, (yield 40).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-1,80 (19H, м); 2,21-2,32 (1H, м); 2,53 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,95 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,57 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,84 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,05-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-1.80 (19H, m); 2.21-2.32 (1H, m); 2.53 (2H, t, J = 7.5 Hz); 2.70-2.95 (4H, m); 3.48 (1H, d, J = 15.0 Hz); 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz); 4.84 (1H, s); 6.27 (1H, s); 7.05-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 472 (M++1), 402.MS (CI, m / z): 472 (M + + +), 402.
Элементный анализ для C27H34FNO3S:
Вычислено, C 68,76; H 7,27; N 2,97.Elemental analysis for C 27 H 34 FNO 3 S:
Calculated, C 68.76; H 7.27; N, 2.97.
Найдено, C 68,56; H 7,49; N 2,97. Found, C, 68.56; H 7.49; N, 2.97.
Пример 28. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-деканоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 200). Example 28. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-decanoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 200).
28(a) Повторяли процедуру, описанную в примере 27, за исключением того, что вместо нонаноилхлорида использовали эквивалентное количество деканоилхлорида и получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества с выходом 40
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-1,80 (21H, м); 2,18-2,32 (1H, м); 2,52 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,97 (4H, м); 3,50 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,59 (1Н, д, J=14,5 Гц); 4,85 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,20-7,55 (4Н, м).28 (a) The procedure described in Example 27 was repeated, except that instead of nonanoyl chloride an equivalent amount of decanoyl chloride was used and the target compound was obtained as a yellow oily substance in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-1.80 (21H, m); 2.18-2.32 (1H, m); 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz); 2.70-2.97 (4H, m); 3.50 (1H, d, J = 14.5 Hz); 3.59 (1 H, doublet, J = 14.5 Hz); 4.85 (1H, s); 6.26 (1H, s); 7.20-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 486 (M++1), 416.MS (CI, m / z): 486 (M + + +), 416.
28(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), с использованием целевого соединения, полученного в соответствии с описанием в стадии (а) (см. выше), за исключением того, что вместо диэтилового эфира использовали в качестве растворителя диизопропиловый эфир и получали целевое соединение в качестве желтых кристаллов, т.пл. 62-64 oC, (выход 81).28 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the target compound obtained as described in step (a) (see above), except that diisopropyl ether was used as a solvent instead of diethyl ether and obtained the target compound as yellow crystals, so pl. 62-64 o C, (yield 81).
Элементный анализ для C28H36FNO3S HCl:
Вычислено, C 64,41; H 7,14; N 2,68.Elemental analysis for C 28 H 36 FNO 3 S HCl:
Calculated, C 64.41; H 7.14; N, 2.68.
Найдено, C 64,12; H 7,05; N 2,63. Found, C, 64.12; H 7.05; N, 2.63.
Пример 29. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пальмитоилокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (cоединение 201). Example 29. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-palmitoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 201).
Повторяли процедуру, описанную в примере 27, за исключением того, что вместо нонаноилхлорида использовали эквивалентное количество пальмитоилхлорида и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 66-68 oC, (выход 21).The procedure described in Example 27 was repeated, except that instead of nonanoyl chloride an equivalent amount of palmitoyl chloride was used and the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 66-68 o C, (yield 21).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-1,80 (33H, м); 2,20-2,32 (1H, м); 2,51 (2Н, т, J= 7,5 Гц); 2,70-2,95 (4H, м); 3,48 (1Н, д, J=15,0 Гц); 3,58 (1Н, д, J=15,0 Гц); 4,84 (1H, c); 6,26 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-1.80 (33H, m); 2.20-2.32 (1H, m); 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz); 2.70-2.95 (4H, m); 3.48 (1H, d, J = 15.0 Hz); 3.58 (1 H, doublet, J = 15.0 Hz); 4.84 (1H, s); 6.26 (1H, s); 7.10-7.55 (4H, m).
МС (CI, m/z): 570 (M++1), 500.MS (CI, m / z): 570 (M + + +), 500.
Элементный анализ для C34H48FNO3S:
Вычислено, C 71,66; H 8,49; N 2,46.Elemental analysis for C 34 H 48 FNO 3 S:
Calculated, C 71.66; H 8.49; N, 2.46.
Найдено, C 71,72; H 8,62; N 2,43. Found, C, 71.72; H 8.62; N, 2.43.
Пример 30. 2-t-бутоксикарбонилокси-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 203). Example 30. 2-t-butoxycarbonyloxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 203).
Повторяли процедуру, описанную в примере 23, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество ди-t-бутилдикарбоната и получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 98-99 oC (выход 15).The procedure described in Example 23 was repeated, except that instead of acetic anhydride, an equivalent amount of di-t-butyl dicarbonate was used and the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 98-99 o C (yield 15).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-0,90 (2H, м); 0,98-1,09 (2H, м); 1,55 (9H, c); 2,20-2,34 (1H, м); 2,70-2,95 (4H, м); 3,40-3,60 (2H, м); 4,83 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,07-7,52 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-0.90 (2H, m); 0.98-1.09 (2H, m); 1.55 (9H, s); 2.20-2.34 (1H, m); 2.70-2.95 (4H, m); 3.40-3.60 (2H, m); 4.83 (1H, s); 6.27 (1H, s); 7.07-7.52 (4H, m).
MC (CI, m/z): 432 (M++1), 362
Элементный анализ для C23H26FNO4S:
Вычислено, C 64,02; H 6,07; N 3,25.MC (CI, m / z): 432 (M + +1), 362
Elemental analysis for C 23 H 26 FNO 4 S:
Calculated, C 64.02; H 6.07; N, 3.25.
Найдено, C 63,57; H 6,03; N 3,27. Found C 63.57; H 6.03; N, 3.27.
Пример 31. 2-Амино-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 177). Example 31. 2-amino-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 177).
5 мл соляной кислоты добавляли к 0,4 г 5-(a- циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида (полученного в соответствии с описанием в примере 18), а затем к полученной смеси добавляли 0,23 г порошка олова, перемешивая при этом, после чего смесь перемешивали еще час при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 10 мл воды и затем экстрагировали метиленхлоридом. Слой метиленхлорида уделяли, а водный слой концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении, а затем кристаллизовали из диэтилового эфира, в результате чего получали комплекс целевого соединения с хлоридом олова в виде бледно-желтого порошка (выход 72). 5 ml of hydrochloric acid was added to 0.4 g of 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride (prepared as described in example 18), and then 0.23 g of tin powder was added to the resulting mixture while stirring, after which the mixture was stirred for another hour at room temperature. 10 ml of water was added to the reaction mixture, and then extracted with methylene chloride. A methylene chloride layer was prepared, and the aqueous layer was concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure, and then crystallized from diethyl ether, whereby the target compound was complexed with tin chloride as a pale yellow powder (yield 72).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,95-1,05 (2H, м); 1,20-1,35 (2H, м); 1,85-1,99 (1H, м); 3,60-3,80 (2H, м); 6,07 (1H, c); 7,35-7,80 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.95-1.05 (2H, m); 1.20-1.35 (2H, m); 1.85-1.99 (1H, m); 3.60-3.80 (2H, m); 6.07 (1H, s); 7.35-7.80 (4H, m).
Пример 32. 2-Ацетамидо-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 179). Example 32. 2-Acetamido-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 179).
1,85 г (5,13 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 18) растворяли в смеси 20 мл уксусной кислоты и 2 мл уксусного ангидрида, а затем к раствору добавляли 1,85 г порошка железа, перемешивая при комнатной температуре; после этого смесь перемешивали при той же температуре 90 мин. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли воду и хлороформ, а смесь нейтрализовали карбонатом натрия. Осажденную таким образом неорганическую соль отфильтровывали, оставшийся органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракт объединяли и высушивали безводным сульфатом магния, а затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (6:4, по объему) и получали 1,86 г целевого соединения. Это соединение кристаллизовали из диизопропилового эфира и получали 1,37 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 155-159 oC.1.85 g (5.13 mmol) 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (prepared as described in Example 18) were dissolved in a mixture of 20 ml of acetic acid and 2 ml of acetic anhydride, and then 1.85 g of iron powder was added to the solution, stirring at room temperature; then the mixture was stirred at the same temperature for 90 minutes. After this time, water and chloroform were added to the reaction mixture, and the mixture was neutralized with sodium carbonate. The inorganic salt thus precipitated was filtered off, the remaining organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer and the extract were combined and dried with anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (6: 4, by volume), and 1.86 g of the target compound was obtained. This compound was crystallized from diisopropyl ether to give 1.37 g of the target compound as white crystals, mp. 155-159 o C.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,78-0,94 (2H, м); 0,98-1,12 (2H, м); 2,17 (3H, c); 2,15-2,32 (1H, м); 2,70-2,99 (4H, м); 3,50 (2Н, д, J=11,4 Гц); 3,60 (1Н, д, J= 11,4 Гц); 4,86 (1H, c); 6,27 (1H, c); 7,10-7,55 (4Н, м); 7,80-8,00 (1H, шир.с).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.78-0.94 (2H, m); 0.98-1.12 (2H, m); 2.17 (3H, s); 2.15-2.32 (1H, m); 2.70-2.99 (4H, m); 3.50 (2H, d, J = 11.4 Hz); 3.60 (1H, d, J = 11.4 Hz); 4.86 (1H, s); 6.27 (1H, s); 7.10-7.55 (4H, m); 7.80-8.00 (1H, br s).
МС (CI, m/z): 373 (M++1), 303.MS (CI, m / z): 373 (M + + +), 303.
Элементный анализ для C20H21FN2O2S:
Вычислено, C 64,49; H 5,68; N 7,52.Elemental analysis for C 20 H 21 FN 2 O 2 S:
Calculated, C 64.49; H 5.68; N, 7.52.
Найдено, C 64,38; H 5,50; N 7,38. Found, C, 64.38; H 5.50; N, 7.38.
Пример 33. 2-Бутириламино-5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 181). Example 33. 2-Butyrylamino-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 181).
Повторяли процедуру, описанную в примере 32, за исключением того, что вместо уксусной кислоты и уксусного ангидрида использовали эквивалентное количество масляной кислоты и ангидрида масляной кислоты, в результате чего получали целевое соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 154-157 oC (выход 61).The procedure described in Example 32 was repeated, except that instead of acetic acid and acetic anhydride, an equivalent amount of butyric acid and butyric anhydride was used, whereby the target compound was obtained in the form of white crystals, mp. 154-157 o C (yield 61).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,78-0,94 (2H, м); 0,90-1,10 (5H, м); 1,65-1,82 (2H, м); 2,21-2,39 (3H, м); 2,69-2,95 (4Н, м); 3,47 (2Н, д, J=11,4 Гц); 3,56 (1Н, д, J=11,4 Гц); 4,81 (1H, c); 6,25 (1H, c); 7,10-7,60 (4Н, м); 7,70 (1H, с).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.78-0.94 (2H, m); 0.90-1.10 (5H, m); 1.65-1.82 (2H, m); 2.21-2.39 (3H, m); 2.69-2.95 (4H, m); 3.47 (2H, d, J = 11.4 Hz); 3.56 (1 H, doublet, J = 11.4 Hz); 4.81 (1H, s); 6.25 (1H, s); 7.10-7.60 (4H, m); 7.70 (1H, s).
МС (CI, m/z): 401 (M++1), 331.MS (CI, m / z): 401 (M + + +), 331.
Элементный анализ для C22H25FN2O2S:
Вычислено, C 65,97; H 6,29; N 6,99.Elemental analysis for C 22 H 25 FN 2 O 2 S:
Calculated, C 65.97; H 6.29; N, 6.99.
Найдено, C 65,95; H 6,36; N 6,95. Found, C, 65.95; H 6.36; N, 6.95.
Пример 34. Оптически активный 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 59). Example 34. Optically active 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 59).
0,3 г 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в соответствии с описанием в примере 12) разделяли на фракции с помощью жидкостной хроматографии [колонка: Daicel Chiralpac AD (торговая марка) 1 см•25 см); элюент смесь гексана, изопропанола и диэтиламина 1000 40 1 (по объему); температура колонки 35 oC; скорость потока 4 мл/мин] в результате чего получали оптически активный изомер А [время удерживания 8,3 минуты; определенный угол вращения [α]
Гидрохлорид изомера А
Т.пл. 106-110 oC
Элементный анализ для C18H18FNOS 3/4H2O:
Вычислено, C 59,17; H 5,65; N 3,83.Isomer A Hydrochloride
Mp 106-110 o C
Elemental analysis for C 18 H 18 FNOS 3 / 4H 2 O:
Calculated, C 59.17; H 5.65; N, 3.83.
Найдено, C 59,06; H 5,74; N 3,90. Found, C 59.06; H 5.74; N, 3.90.
Гидрохлорид изомера B
Т.пл. 105-110 oC
Элементный анализ для C18H18FNOS HCI 1/2H2O:
Вычислено, C 59,91; H 5,59; N 3,88.Isomer B Hydrochloride
Mp 105-110 o C
Elemental analysis for C 18 H 18 FNOS HCI 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 59.91; H 5.59; N, 3.88.
Найдено, C 59,80; H 5,84; N 3,79. Found C, 59.80; H 5.84; N, 3.79.
Пример 35. 5-(α-Циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-пивалоилоксиметокси- 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 207). Example 35. 5- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-pivaloyloxymethoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 207).
1,0 г (3,0 мМ) 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного согласно описанию в примере 20) растворяли в 20 мл диметилформамида, а затем к этому раствору при комнатной температуре добавляли 100 мг (0,6 мМ) иодида калия и 0,13 г (3,3 мМ) 60-й дисперсии гидрида натрия в минеральном масле; после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. По истечении этого времени к полученной смеси по капле в течение 10 мин добавляли раствор 0,43 мл (3,0 мМ) пивалоилоксиметилхлорида в 5 мл диметилформамида; полученную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси добавляли 300 мл этилацетата и полученную смесь промывали три раза (50 мл•3) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (100:3, по объему), и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 15%). 1.0 g (3.0 mM) 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (prepared according to the description in Example 20) was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, and then 100 mg (0.6 mmol) of potassium iodide and 0.13 g (3.3 mmol) of the 60th dispersion of sodium hydride in mineral oil were added to this solution at room temperature ; after which the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes After this time, a solution of 0.43 ml (3.0 mmol) pivaloyloxymethyl chloride in 5 ml of dimethylformamide was added dropwise to the resulting mixture over 10 minutes; the resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. After that, 300 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was washed three times (50 ml x 3) with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (100: 3, by volume), and the target compound was obtained as a colorless oily substance (yield 15%).
ИК (тонкая пленка) nмакс см-1: 1715, 1702
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,79-0,93 (2H, м); 0,99-1,14 (2H, м); 1,22 (9H, c); 2,18-2,31 (1H, м); 2,65-2,95 (4H, м); 3,44 (1Н, д, J=15,5 Гц); 3,55 (1Н, д, J=15,5 Гц); 4,84 (1H, c); 5,57 (2H, c); 6,04 (1H, c); 7,05-7,50 (4Н, м).IR (thin film) n max cm -1 : 1715, 1702
NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.79-0.93 (2H, m); 0.99-1.14 (2H, m); 1.22 (9H, s); 2.18-2.31 (1H, m); 2.65-2.95 (4H, m); 3.44 (1H, d, J = 15.5 Hz); 3.55 (1 H, doublet, J = 15.5 Hz); 4.84 (1H, s); 5.57 (2H, s); 6.04 (1H, s); 7.05-7.50 (4H, m).
МС (CI, m/z): 446 (M++1), 376.MS (CI, m / z): 446 (M + + +), 376.
Пример 36. 5-(a-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-метокси-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин и его гидрохлорид (соединение 210). Example 36. 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-methoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its hydrochloride (compound 210).
36(а) Повторяли процедуру, описанную в примере 35, за исключением того, что вместо пивалоилоксиметиохлорида и иодида натрия использовали эквивалентное количество метилиодида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 45). 36 (a) The procedure described in Example 35 was repeated, except that instead of pivaloyloxymethiochloride and sodium iodide, an equivalent amount of methyl iodide was used, whereby the target compound was obtained as a yellow oily substance (yield 45).
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-0,92 (2H, м); 1,01-1,10 (2H, м); 2,20-2,36 (1H, м); 2,65-2,96 (4H, м); 3,42 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,55 (1Н, д, J=14,5 Гц); 3,80 (3H, c); 4,82 (1H, c); 5,80 (1H, c); 7,10-7,60 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-0.92 (2H, m); 1.01-1.10 (2H, m); 2.20-2.36 (1H, m); 2.65-2.96 (4H, m); 3.42 (1H, d, J = 14.5 Hz); 3.55 (1 H, doublet, J = 14.5 Hz); 3.80 (3H, s); 4.82 (1H, s); 5.80 (1H, s); 7.10-7.60 (4H, m).
МС (CI, m/z): 346 (M++1), 276.MS (CI, m / z): 346 (M + + +), 276.
36(b) Повторяли процедуру, описанную в примере 2(b), используя целиком соединение, полученное в стадии (а) (см. выше), и получали в результате гидрохлорид целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 102-106 oC, (выход 78).36 (b) The procedure described in Example 2 (b) was repeated using the whole compound obtained in stage (a) (see above) and the resulting hydrochloride of the target compound as white crystals, mp 102-106 o C, (yield 78).
Элементный анализ для: C19H20FNO2S HCl 1/2H2O:
Вычислено, C 58,38; H 5,67; N 3,58.Elemental analysis for: C 19 H 20 FNO 2 S HCl 1 / 2H 2 O:
Calculated, C 58.38; H 5.67; N, 3.58.
Найдено, C 59,08; H 5,77; N 3,53. Found C, 59.08; H 5.77; N, 3.53.
Пример 37. 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] -2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 275). Example 37. 5- [a- (2-fluorocyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl] -2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 275).
Повторяли процедуру, описанную в примере 35, за исключением того, что вместо 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида и 2-хлор-a-трифторацетилбензилбромида использовали эквивалентное количество 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида и 2-фторо-a-(2-фторциклопропилкарбонил)бензилбромида (полученного согласно описанию в получении 27), в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества (выход 31). Полученный 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] - 2-оксо-2,4,5,6,7-7а-гексагидротиено[3,2-с] пиридин (соединение 275), очевидно, содержал небольшое количество таутомерного 5-[a-(2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил] -2-гидрокси-2,4,5,6,7-гексагидротиено[3,2-с]пиридин (соединение 274), от которого он не отделялся. The procedure described in Example 35 was repeated except that an equivalent amount of 2-oxo-2,4 was used instead of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and 2-chloro-a-trifluoroacetylbenzyl bromide , 5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and 2-fluoro-a- (2-fluorocyclopropylcarbonyl) benzyl bromide (obtained as described in Preparation 27), whereby the desired compound is obtained as yellow oily substance (yield 31). The resulting 5- [a- (2-fluorocyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl] - 2-oxo-2,4,5,6,7-7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 275) apparently contained a small the amount of tautomeric 5- [a- (2-fluorocyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl] -2-hydroxy-2,4,5,6,7-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (compound 274) from which it did not separate .
ИК (тонкая пленка) nмакс см-1: 1680.IR (thin film) n max cm -1 : 1680.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,48-1,55 (2H, м); 1,85-2,01 (1H, м); 2,30-2,51 (2H, м); 2,53-2,90 (1H, м); 3,00-3,20 (2H, м); 3,83- 4,01 и 4,03-4,18 (вместе 2H, каждый мультиплет); 4,46-4,60 и 4,79- 4,92 (вместе 2H, каждый мультиплет); 6,05 и 6,09 (вместе 1H, каждый синглет); 7,10-7,45 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 1.48-1.55 (2H, m); 1.85-2.01 (1H, m); 2.30-2.51 (2H, m); 2.53-2.90 (1H, m); 3.00-3.20 (2H, m); 3.83-4.01 and 4.03-4.18 (together 2H, each multiplet); 4.46-4.60 and 4.79-4.92 (together 2H, each multiplet); 6.05 and 6.09 (together 1H, each singlet); 7.10-7.45 (4H, m).
МС (CI, m/z): 350 (M++1), 262.MS (CI, m / z): 350 (M + + +), 262.
Получение 1. 3-(2-Хлорбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.
Раствор 5,0 г (29,3 мМ) о-хлорфенилуксусной кислоты и 0,3 моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты в 50 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 3,1 г (44 мМ) гидроксиламингидрохлорида, а затем 2,1 г метоксида натрия. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 10 ч. Затем к этой смеси добавляли 14,2 г (103 мМ) карбоната калия и 5,1 мл 1,2-дибромметана, а после этого добавляли 15 мл воды. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 10 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата; после чего органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осушали безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (9:1, по объему) и получали 4,9 г целевого соединения в виде маслянистого вещества. A solution of 5.0 g (29.3 mmol) of o-chlorophenylacetic acid and 0.3 p-toluenesulfonic acid monohydrate in 50 ml of methanol was heated under reflux for 6 hours. After this time, 3.1 g was added to the reaction mixture ( 44 mM) hydroxylamine hydrochloride followed by 2.1 g of sodium methoxide. The resulting reaction mixture was refluxed for 10 hours. Then, 14.2 g (103 mmol) of potassium carbonate and 5.1 ml of 1,2-dibromomethane were added to this mixture, and then 15 ml of water was added. The resulting reaction mixture was heated under reflux for another 10 hours. At the end of this time, 200 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture; after which the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (9: 1, by volume), and 4.9 g of the target compound were obtained as an oily substance.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 3,67 (2H, c); 4,05 (2H, т, J=4,2 Гц); 4,29 (2H, т, J= 4,2 Гц); 7,10-7,40 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 3.67 (2H, s); 4.05 (2H, t, J = 4.2 Hz); 4.29 (2H, t, J = 4.2 Hz); 7.10-7.40 (4H, m).
МС (CI, m/z): 212 (M++1), 176.MS (CI, m / z): 212 (M + + +), 176.
Получение 2. 3-(2-фторбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.
Повторяли процедуру, описанную в получении 1, за исключением того, что вместо о-хлорфенилуксусной кислоты использовали эквивалентное количество о-фторфенилуксусной кислоты и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 45). The procedure described in
Масс-спектр (CI, m/z): 196 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 196 (M + +1), 109.
Получение 3. 3-(2,6-дифторбензол)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин.
Повторяли процедуру, описанную в получении 1, за исключением того, что вместо о-хлорфенилуксусной кислоты использовали эквивалентное количество 2,6-дифторфенилуксусной кислоты и получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 45
ЯМР (CDCl3) d м.д. 3,61 (2H, c); 4,04 (2H, т, J=4,1 Гц); 4,30 (2H, т, J= 4,1 Гц); 6,80-7,30 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 3.61 (2H, s); 4.04 (2H, t, J = 4.1 Hz); 4.30 (2H, t, J = 4.1 Hz); 6.80-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 214 (M++1), 127.Mass spectrum (CI, m / z): 214 (M + +1), 127.
Получение 4. 2-Хлорбензилциклопропилкетон. Getting 4. 2-Chlorobenzylcyclopropyl ketone.
10 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 0,45 г (18,5 мМ) металлического магния и к полученной смеси, перемешивая, медленно, по каплям добавляли раствор 2,0 мл (15,4 мМ) 2-хлорбензилбромида в 10 мл диэтилового эфира; после чего перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор медленно, по каплям, добавляли к раствору 1,1 мл циклопропилцианида в 10 мл диэтилового эфира и полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата; затем органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали безводным сульфатом натрия, затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью толуола и этилацетата (9:1, по объему) и получали 2,0 г целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. 10 ml of anhydrous diethyl ether was added to 0.45 g (18.5 mmol) of magnesium metal, and a solution of 2.0 ml (15.4 mmol) of 2-chlorobenzyl bromide in 10 ml of diethyl ether was added dropwise by stirring slowly. ; then stirred for 1 h at room temperature. The resulting solution was slowly dropwise added to a solution of 1.1 ml of cyclopropyl cyanide in 10 ml of diethyl ether, and the resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. After this time, a saturated solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Thereafter, 200 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture; then the organic layer was separated, washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride and dried with anhydrous sodium sulfate, then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (9: 1, v / v), and 2.0 g of the target compound was obtained as a colorless oily substance.
ИК (тонкая пленка) nмакс см-1: 1695.IR (thin film) n max cm -1 : 1695.
ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,86-0,92 (2Н, м); 1,06-1,12 (2Н, м); 1,96-2,02 (1Н, м); 3,98 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) δ ppm 0.86-0.92 (2H, m); 1.06-1.12 (2H, m); 1.96-2.02 (1H, m); 3.98 (2H, s); 7.10-7.50 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M++1), 159.Mass spectrum (CI, m / z): 195 (M + +1), 159.
Получение 5. 1-2-фторфенил-2-пентанон. Getting 5. 1-2-fluorophenyl-2-pentanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентное количество 2-фторбензилбромида и бутилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 36). The procedure described in
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,52-1,73 (2Н, м); 2,45 (2H, т, J=8,0 Гц); 3,70 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.90 (3H, t, J = 8.0 Hz); 1.52-1.73 (2H, m); 2.45 (2H, t, J = 8.0 Hz); 3.70 (2H, s); 7.00-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 181 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 181 (M + +1), 109.
Получение 6. 1-2-фторфенил-2-гексанон. Getting 6. 1-2-fluorophenyl-2-hexanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и циклопропилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (выход 46 ). The procedure described in
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,20-1,39 (2Н, м); 1,50-1,65 (2Н, м); 2,50 (2H, т, J=8,0 Гц); 3,70 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.90 (3H, t, J = 8.0 Hz); 1.20-1.39 (2H, m); 1.50-1.65 (2H, m); 2.50 (2H, t, J = 8.0 Hz); 3.70 (2H, s); 7.00-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 195 (M + +1), 109.
Получение 7. 1-(2-фторбензил)-3,3-диметил-2-бутанон. Getting 7. 1- (2-fluorobenzyl) -3,3-dimethyl-2-butanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и т-бутилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 42
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,25 (9H, c); 3,80 (2H, c); 7,00- 7,30 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.25 (9H, s); 3.80 (2H, s); 7.00-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 195 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 195 (M + +1), 109.
Получение 8. Циклопропил 2-фторбензилкетон. Getting 8. Cyclopropyl 2-fluorobenzylketone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентное количество 2-фторбензилбромида и циклопропилцианида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 70
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,82-0,98 (2Н, м); 1,03-1,17 (2Н, м); 1,92-2,06 (1Н, м); 3,86 (2H, c); 7,10-7,30 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.82-0.98 (2H, m); 1.03-1.17 (2H, m); 1.92-2.06 (1H, m); 3.86 (2H, s); 7.10-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 179 (M++1).Mass spectrum (CI, m / z): 179 (M + +1).
Получение 9. 1-(2-фторфенил)-2-бутанон 9(а) 1-(2-фторфенил)-2-нитро-1-бутен. Preparation 9.1- (2-fluorophenyl) -2-butanone 9 (a) 1- (2-fluorophenyl) -2-nitro-1-butene.
30 мл уксусной кислоты добавляли к 4,73 г (38,11 мМ) 2-фторбензальдегида, 4,41 (49,49 мМ) нитропропана и 3,23 г (41,90 мМ) ацетата аммония и полученную смесь нагревали с обратным холодильником, размешивая при этом в течение 4 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт осушали безводным сульфатом натрия, а затем к раствору добавляли ксилол. Смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении и получали в результате 7,4 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 30 ml of acetic acid was added to 4.73 g (38.11 mmol) of 2-fluorobenzaldehyde, 4.41 (49.49 mmol) of nitropropane and 3.23 g (41.90 mmol) of ammonium acetate, and the resulting mixture was heated under reflux while stirring for 4 hours. At the end of this time, the reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and then xylene was added to the solution. The mixture was concentrated by evaporation under reduced pressure to give 7.4 g of the target compound as a pale yellow oily substance.
ЯМР (CDCl3) d м. д. 1,25 (3H, т, J=6,5 Гц); 2,80 (2H, кв, J=6,5 Гц); 7,00-7,60 (4Н, м); 8,03 (1H, c).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.25 (3H, t, J = 6.5 Hz); 2.80 (2H, q, J = 6.5 Hz); 7.00-7.60 (4H, m); 8.03 (1H, s).
Масс-спектр (CI, m/z): 196 (M++1), 149.Mass spectrum (CI, m / z): 196 (M + +1), 149.
9(b) 1-(2-фторфенил)-2-бутанон
100 мл 90 об/об водной уксусной кислоты добавляли к 7,4 г 1-(2-фторфенил)-2-нитро-1-бутена (полученного согласно описанию в стадии (а), см. выше), а затем к полученному раствору, нагревая при этом, частями добавляли 12,11 г (190 мМ) цинкового порошка. Смесь нагревали с обратным холодильником, размешивая при этом, в течение 4 ч. По истечении этого времени реакционную смесь оставляли на ночь, и осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали толуолом. Фильтрат объединяли с толуоловыми промывками, и полученную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя толуолом, и получали в результате 1,85 г целевого соединения в виде бледно-коричневого маслянистого вещества.9 (b) 1- (2-fluorophenyl) -2-butanone
100 ml of 90 v / v aqueous acetic acid was added to 7.4 g of 1- (2-fluorophenyl) -2-nitro-1-butene (obtained as described in step (a), see above), and then to the resulting solution while heating, 12.11 g (190 mmol) of zinc powder was added in portions. The mixture was heated under reflux while stirring for 4 hours. At the end of this time, the reaction mixture was left overnight, and the precipitated crystals were filtered off and washed with toluene. The filtrate was combined with toluene washes, and the resulting mixture was concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with toluene, to obtain 1.85 g of the target compound as a pale brown oily substance.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,05 (3H, т, J=7,0 Гц); 2,53 (2H, кв, J=7,0 Гц); 3,73 (2H, c); 7,00-7,40 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz); 2.53 (2H, q, J = 7.0 Hz); 3.73 (2H, s); 7.00-7.40 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 167 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 167 (M + +1), 109.
Получение 10. 1-(2-фторфенил)-2-пропанон. Getting 10. 1- (2-fluorophenyl) -2-propanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида и нитропропана использовали эквивалентные количества 2-хлорбензальдегида и нитроэтана, в результате чего получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,20 (3H, c); 3,85 (2H, c); 7,15- 7,45 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.20 (3H, s); 3.85 (2H, s); 7.15-7.45 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 169 (M++1), 125.Mass spectrum (CI, m / z): 169 (M + +1), 125.
Получение 11. 1-(2-хлорфенил)-2-бутанон. Getting 11. 1- (2-chlorophenyl) -2-butanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида использовали эквивалентное количество 2-хлорбензальдегида, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества, выход 17
Масс-спектр (CI, m/z): 183 (M++1), 125.The procedure described in
Mass spectrum (CI, m / z): 183 (M + +1), 125.
Получение 12. 1-(2-хлорфенил)-2-гептанон. Getting 12. 1- (2-chlorophenyl) -2-heptanone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 9, за исключением того, что вместо 2-фторбензальдегида и нитропропана использовали эквивалентное количество 2-хлорбензальдегида и нитрогексана, в результате чего получали целевое соединение в виде бледно-желтого вещества, выход 17
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,90 (3H, т, J=8,0 Гц); 1,20-1,40 (4Н, м); 1,50-1,70 (2Н, м); 2,50 (2H, т, J=10,0 Гц); 3,80 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.90 (3H, t, J = 8.0 Hz); 1.20-1.40 (4H, m); 1.50-1.70 (2H, m); 2.50 (2H, t, J = 10.0 Hz); 3.80 (1H, s); 7.20-7.60 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 225 (M++1), 125.Mass spectrum (CI, m / z): 225 (M + +1), 125.
Получение 13. Циклобутил-2-фторбензилкетон. Getting 13. Cyclobutyl-2-fluorobenzylketone.
20 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 1,06 г (44 мМ) металлического магния, а затем, размешивая, к полученной смеси, медленно по капле добавляли раствор 7,56 г (40 мМ) 2-фторбензилбромида в 10 мл диэтилового эфира; после чего смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор медленно по капле добавляли к раствору 4,74 мл (40 мМ) циклобутанкарбонилхлорида в 30 мл тетрагидрофурана, охлаждая при этом в бане из метанола и сухого льда в течение 2 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли 100 мл воды и 150 мл диэтилового эфира; после чего органический слой отделяли, осушали безводным сульфатом магния и концентрировать путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и гексана (9:1), в результате чего получали 2,97 г целевого соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества. 20 ml of anhydrous diethyl ether was added to 1.06 g (44 mmol) of magnesium metal, and then, while stirring, a solution of 7.56 g (40 mmol) of 2-fluorobenzyl bromide in 10 ml of diethyl ether was slowly added dropwise; after which the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solution was slowly added dropwise to a solution of 4.74 ml (40 mmol) of cyclobutanecarbonyl chloride in 30 ml of tetrahydrofuran, while cooling in a bath of methanol and dry ice for 2 hours. after this time, 100 ml of water and 150 ml of diethyl ether were added to the reaction mixture; after which the organic layer was separated, dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and hexane (9: 1), to give 2.97 g of the target compound as a pale yellow oily substance.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,65-2,40 (6Н, м); 3,31-3,48 (1Н, м); 3,67 (2H, c); 7,00-7,30 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.65-2.40 (6H, m); 3.31-3.48 (1H, m); 3.67 (2H, s); 7.00-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 193 (M++1), 137.Mass spectrum (CI, m / z): 193 (M + +1), 137.
Получение 14. 5-хлор-1-(2-хлорфенил)-2-пентанон.
Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо 2-фторбензилбромида и циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентные количества 2-хлорбензилбромида и 4-хлорбутирилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества, выход 79
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,96-2,15 (2Н, м); 2,69 (2H, т, J=7,7 Гц); 3,56 (2H, т, J=7,7 Гц); 3,86 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.96-2.15 (2H, m); 2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz); 3.56 (2H, t, J = 7.7 Hz); 3.86 (2H, s); 7.10-7.50 (4H, m).
Получение 15. 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанон.
10 мл безводного диэтилового эфира добавляли к 0,9 г (37,0 мМ) металлического магния, а затем, тщательно размешивая, к полученной смеси в течение 30 мин, медленно, по капле добавляли раствор 3,9 мл (30,8 мМ) 2-хлорбензилхлорида в 10 мл диэтилового эфира; после чего размешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор медленно, по капле, добавляли к раствору 4,3 мл (30,8 мМ) трифторуксусного ангидрида в 40 мл тетрагидрофурана, охлаждая при этом примерно до -70 oC, а затем смесь оставляли, размешивая в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего смесь оставляли на ночь. По истечении этого времени к полученной реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, затем органический слой отделяли, последовательно промывали 1 н соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом натрия и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:2, по объему), в результате чего получали 5,7 г целевого соединения в виде маслянистого желтого вещества.10 ml of anhydrous diethyl ether was added to 0.9 g (37.0 mmol) of magnesium metal, and then, thoroughly stirring, a solution of 3.9 ml (30.8 mmol) was slowly added dropwise to the resulting mixture over 30 minutes. 2-chlorobenzyl chloride in 10 ml of diethyl ether; after which it was stirred for 1 h at room temperature. The resulting solution was slowly added dropwise to a solution of 4.3 ml (30.8 mmol) of trifluoroacetic anhydride in 40 ml of tetrahydrofuran, while cooling to about -70 ° C, and then the mixture was left stirring for 1 h at room temperature after which the mixture was left overnight. After this time, 200 ml of ethyl acetate was added to the obtained reaction mixture, then the organic layer was separated, washed successively with 1 N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (10: 2, by volume), whereby 5.7 g of the target compound was obtained as an oily yellow substance.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 4,16 (2H, c); 7,10-7,50 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 4.16 (2H, s); 7.10-7.50 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 223 (M++1), 125.Mass spectrum (CI, m / z): 223 (M + +1), 125.
Получение 16. 2-Хлоро-a-трифторацетилбензилбромид.
2,0 г (9,0 мМ) 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанона растворяли в 30 мл тетрахлорметана и к раствору добавляли 0,46 мл (9,0 мМ) бромида, после чего полученный раствор перемешивали 10 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляля бисульфат натрия натрия, полученную смесь размешивали 15 мин при комнатной температуре и после этого удаляли нерастворимые вещества путем фильтрации. Фильтрат концентрирования путем выпаривания при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (10:2, по объему), в результате чего получали 0,87 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества. 2.0 g (9.0 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) -3,3,3-trifluoro-2-propanone was dissolved in 30 ml of carbon tetrachloride and 0.46 ml (9.0 mmol) of bromide was added to the solution, after which the resulting solution was stirred for 10 hours at room temperature. At the end of this time, sodium bisulfate was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature, and then insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (10: 2, by volume), whereby 0.87 g of the target compound was obtained as a yellow oily substance.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 6,39 (2H, c); 7,30-7,70 (4Н, м).NMR (CDCl 3 ) d ppm 6.39 (2H, s); 7.30-7.70 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 302 (M++2), 300 (M+), 221.Mass spectrum (CI, m / z): 302 (M + +2), 300 (M + ), 221.
Получение 17. 2-Хлоро-a-(4-хлорбутирил)бензилбромид.
Повторяли процедуру, описанную в получении 16, за исключением того, что вместо 1-(2-Хлорфенил)-3,3,3-трифтор-2-пропанона использовали эквивалентное количество 1-(2-Хлорфенил)-5-хлор-2- пентанона, в результате получали целевое соединение в виде желтого маслянистого вещества, выход 72
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,01-2,14 (2Н, м); 2,40-2,90 (2Н, м); 3,49-3,61 (2Н, м); 5,98 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.01-2.14 (2H, m); 2.40-2.90 (2H, m); 3.49-3.61 (2H, m); 5.98 (1H, s); 7.20-7.60 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 311 (M++1), 231.Mass spectrum (CI, m / z): 311 (M + +1), 231.
Получение 18. 2-Хлоро-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.
4,0 г (19 мМ) 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина (полученного согласно описанию в получении 1) растворяли в 40 мл тетрахлорметана и к полученному раствору добавляли 4,1 г (23 мМ) N- бромсукцинимида и 0,2 г бензоилпероксида, после чего смесь перемешивали при нагревании в течение 8 ч. По истечении этого времени к раствору добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл гексана и полученную смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре с последующим удалением нерастворимых веществ путем фильтрации. Фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получали 4,8 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества. 4.0 g (19 mmol) of 3- (2-chlorobenzyl) -5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine (obtained as described in Preparation 1) was dissolved in 40 ml of carbon tetrachloride and 4.1 was added to the resulting solution. g (23 mmol) of N-bromosuccinimide and 0.2 g of benzoyl peroxide, after which the mixture was stirred under heating for 8 hours. After this time, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of hexane were added to the solution, and the resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature with subsequent removal of insoluble substances by filtration. The filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure, whereby 4.8 g of the target compound were obtained as a yellow oily substance.
Масс-спектр (CI, m/z): 292 (M++3), 290 (M++1), 212.Mass spectrum (CI, m / z): 292 (M + +3), 290 (M + +1), 212.
Получение 19. 2-Фтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.
Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 3-(2-фторбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина (полученного согласно описанию в получении 2), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества, выход 98
Масс-спектр (CI, m/z): 276 (M++3), 194.The procedure described in
Mass spectrum (CI, m / z): 276 (M + +3), 194.
Получение 20. 2,6-Дифтор-a-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)бензилбромид.
Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 3-(2,6-дифторбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина, полученного согласно описанию в получении 3), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества, выход 57
Масс-спектр (CI, m/z): 294 (M++3), 214.The procedure described in
Mass spectrum (CI, m / z): 294 (M + +3), 214.
Получение 21. 2-Хлор-a-циклопропилкарбонилбензилбромид.
Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 2-хлорбензилциклопропилового кетона (полученного согласно описанию в получении 4), в результате чего получали целевое соединение в виде красного маслянистого вещества с выходом 83
ЯМР (CDCl3) d м.д. 0,80-1,20 (4Н, м); 2,04-2,16 (1Н, м); 6,18 (1H, c); 7,20-7,60 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 0.80-1.20 (4H, m); 2.04-2.16 (1H, m); 6.18 (1H, s); 7.20-7.60 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 275 (M++1), 193.Mass spectrum (CI, m / z): 275 (M + +1), 193.
Получение 22. 2-Хлорбензил-4-фторофенилкетон. Getting 22. 2-Chlorobenzyl-4-fluorophenyl ketone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо 2-фторбензилбромида и циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентные количества 2-хлорбензилбромида и 4-фторбензоилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного порошка, выход 34
ЯМР (CDCl3) d м.д. 4,40 (2H, c); 7,10-7,45 (6Н, м) 8,04-8,10 (2Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 4.40 (2H, s); 7.10-7.45 (6H, m); 8.04-8.10 (2H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 249 (M++1), 213.Mass spectrum (CI, m / z): 249 (M + +1), 213.
Получение 23. 2-фторбензилизопропилкетон. Getting 23. 2-fluorobenzylisopropyl ketone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 4, за исключением того, что вместо 2-хлорбензилбромида и циклопропилцианида использовали эквивалентные количества 2-фторбензилбромида и изобутиронитрила, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 25
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,15 (6H, д, J=7,5 Гц); 2,75 (1H, септет, J=7,5 Гц); 3,78 (2H, c); 6,97-7,30 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.15 (6H, d, J = 7.5 Hz); 2.75 (1H, septet, J = 7.5 Hz); 3.78 (2H, s); 6.97-7.30 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 181 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 181 (M + +1), 109.
Получение 24. 2-Нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид 24 (а) 2-Ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.
К 200 мл этанола добавляли 35,1 г (200 мМ) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида и 38,57 (200 мМ) 28 мас./об. метоксида натрия в метаноле и полученную смесь размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осажденную таким образом неорганическую смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении. Затем, размешивая, к остатку добавляли целиком 50 мл уксусного ангидрида и полученную смесь размешивали 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола и этилацетата (6:4, по объему), и получали 29,32 г целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества. To 200 ml of ethanol was added 35.1 g (200 mmol) of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and 38.57 (200 mmol) of 28 wt./about. sodium methoxide in methanol and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The inorganic mixture thus precipitated was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure. Then, whilst stirring, whole 50 ml of acetic anhydride was added to the residue, and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. After this, the reaction mixture was concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure, and the residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, eluting with a mixture of toluene and ethyl acetate (6: 4, by volume), and 29.32 g of the target compound was obtained as a yellow oily substance .
24(b) 5-Ацетил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин. 24 (b) 5-Acetyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
20 мл раствора уксусного ангидрида, содержащего 5,43 г (30 мМ) 2-Ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина (полученного в стадии (а)), по каплям, в течение одного часа и при температуре 10-18 oC добавляли к 30 мл раствора уксусной кислоты, содержащей 4,2 г (60 мМ) 90-й дымящей азотной кислоты; полученную смесь перемешивали 1 ч при температуре не выше 18 oC. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали метиленхлоридом. После этого органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и осушали безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из смеси гексана и толуола, в результате чего получали 4,46 г целевого соединения в виде желтых кристаллов.20 ml of acetic anhydride solution containing 5.43 g (30 mmol) of 2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (obtained in step (a)), dropwise, over one hour and at a temperature of 10-18 o C was added to 30 ml of a solution of acetic acid containing 4.2 g (60 mm) of the 90th fuming nitric acid; the resulting mixture was stirred for 1 h at a temperature not higher than 18 o C. Then the reaction mixture was poured into ice water and was extracted with methylene chloride. After that, the organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from a mixture of hexane and toluene, whereby 4.46 g of the target compound were obtained as yellow crystals.
ЯМР (CDCl3) d м.д. 2,19 и 2,21 (вместе 3H, каждый синглет); 2,83-3,05 (2Н, м); 3,80 и 3,95 (вместе 2H, каждый триплет); 4,55 и 4,66 (вместе 2H, каждый синглет); 7,66 (1H, c);
Масс-спектр (CI, m/z): 227 (M++1).NMR (CDCl 3 ) d ppm 2.19 and 2.21 (together 3H, each singlet); 2.83-3.05 (2H, m); 3.80 and 3.95 (together 2H, each triplet); 4.55 and 4.66 (together 2H, each singlet); 7.66 (1H, s);
Mass spectrum (CI, m / z): 227 (M + +1).
24(c) 2-Нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид. 24 (c) 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride.
2,38 г (10,53 мМ) 5-ацетил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2- с]пиридина (полученного на предыдущей стадии) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч в 60 мл 10-й (мас./об.) водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь концентрировали досуха путем выпаривания при пониженном давлении и получали 2,19 г целевого соединения в виде коричневых кристаллов. 2.38 g (10.53 mmol) of 5-acetyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (obtained in the previous step) was heated under reflux for 2 hours in 60 ml of 10th (w / v) aqueous hydrochloric acid. The reaction mixture was then concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure to obtain 2.19 g of the target compound as brown crystals.
ЯМР (CD3OD) d м.д. 3,22 (2H, т, J=6,2 Гц); 3,60 (2H, т, J=6,2 Гц); 4,31 (2H, c); 7,87 (1Н, c).NMR (CD 3 OD) d ppm 3.22 (2H, t, J = 6.2 Hz); 3.60 (2H, t, J = 6.2 Hz); 4.31 (2H, s); 7.87 (1H, s).
Масс-спектр (CI, m/z): 185 (M++1).Mass spectrum (CI, m / z): 185 (M + +1).
Получение 25. 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин. Getting 25. 4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-s] pyridine.
3,7 г (46 мМ) 37-го водного раствора формальдегида по каплям, при комнатной температуре, добавляли к 5,1 г (46 мМ) 2- фурилэтиламина (соединение, которое описано, например, в Brit. J. Pharmacol. 9, 376 (1954)) и полученную смесь перемешивали примерно 15 мин, после чего ее экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия, после чего диэтиловый эфир удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли 5 мл диметилформамида и полученный раствор по каплям добавляли к 15 мл диметилформамида, содержащего 3,6 г (100 мМ) сухого хлороводорода при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 3 ч. По истечении этого времени большую часть диметилформамида удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и к остатку добавляли воду и 0,1 н водный раствор гидроксида натрия, так чтобы pH раствора достигало примерно 11, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Органический экстракт промывали водой и осушали безводным сульфатом натрия. Хлороформ удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесь хлороформа и метанола (50:1, по объему), в результате чего получали целевое соединение в виде коричневого маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl3) d м.д. 3,10 (4H, м); 3,70-3,80 (2Н, м); 6,20 (1Н, c); 7,27 (1Н, c).3.7 g (46 mmol) of the 37th aqueous formaldehyde solution was added dropwise at room temperature to 5.1 g (46 mmol) of 2-furylethylamine (a compound as described, for example, in Brit. J. Pharmacol. 9 , 376 (1954)) and the resulting mixture was stirred for about 15 minutes, after which it was extracted with diethyl ether. The organic extract was washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate, after which diethyl ether was removed by distillation under reduced pressure. Then, 5 ml of dimethylformamide was added to the residue, and the resulting solution was added dropwise to 15 ml of dimethylformamide containing 3.6 g (100 mmol) of dry hydrogen chloride at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 hours. At the end of this time, most of the dimethylformamide was removed by distillation under reduced pressure, and water and a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide were added to the residue, so that the pH of the solution reached about 11, after which the mixture was extracted with chloroform. The organic extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Chloroform was removed by evaporation under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a mixture of chloroform and methanol (50: 1, v / v), whereby the target compound was obtained as a brown oily substance, yield 27
NMR (CDCl 3 ) d ppm 3.10 (4H, m); 3.70-3.80 (2H, m); 6.20 (1H, s); 7.27 (1H, s).
Масс-спектр (CI, m/z): 124 (M++1).Mass spectrum (CI, m / z): 124 (M + +1).
Получение 26. 2-Фторбензил-2-фтороциклопропилкетон. Getting 26. 2-Fluorobenzyl-2-fluorocyclopropyl ketone.
Повторяли процедуру, описанную в получении 13, за исключением того, что вместо циклобутанкарбонилхлорида использовали эквивалентное количество 2-фторциклопропилкарбонилхлорида, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 27
ЯМР (CDCl3) d м.д. 1,38-1,58 (2Н, м); 2,34-2,56 (1H, м); 3,90 (2H, c); 4,54-4,61 и 4,86-4,93 (вместе 1H, каждый мультиплет); 7,05-7,35 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.38-1.58 (2H, m); 2.34-2.56 (1H, m); 3.90 (2H, s); 4.54-4.61 and 4.86-4.93 (together 1H, each multiplet); 7.05-7.35 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 197 (M++1), 109.Mass spectrum (CI, m / z): 197 (M + +1), 109.
Получение 27. 2-Фтор-a-(2-фторциклопропилкарбонил)бензилбромид.
Повторяли процедуру, описанную в получении 18, за исключением того, что вместо 3-(2-хлорбензил)-5,6-дигидро-1,4,2-диоксазина использовали эквивалентное количество 2-фторбензил 2-фторциклопропилкетона, в результате получали целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества, выход 76
ЯМР (CDCl3) d м. д. 1,44-1,73 (2Н, м); 2,54-2,76 (1H, м); 4,54-4,68 и 4,85-4,99 (вместе 1H, каждый мультиплет); 5,93 (1H, c); 7,05-7,60 (4Н, м).The procedure described in
NMR (CDCl 3 ) d ppm 1.44-1.73 (2H, m); 2.54-2.76 (1H, m); 4.54-4.68 and 4.85-4.99 (together 1H, each multiplet); 5.93 (1H, s); 7.05-7.60 (4H, m).
Масс-спектр (CI, m/z): 277 (M++2), 275 (M+), 195.Mass spectrum (CI, m / z): 277 (M + +2), 275 (M + ), 195.
Claims (31)
где R1 водород или галоген;
R2 алканоильная группа, имеющая 1 10 атомов углерода, замещенная галогеном алканоильная группа, которая имеет 2 10 атомов углерода, циклоалкилкарбонильная группа, имеющая 4 8 атомов углерода, замещенная галогеном циклоалкилкарбонильная группа, которая имеет 4 8 атомов углерода, замещенная галогеном бензоильная группа, или 5,6 дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ильная группа;
R3 водород, гидроксильная группа, алкоксигруппа, имеющая 1 4 атомов углерода, алканоилоксигруппа, имеющая 1 18 атомов углерода, алканоилоксиалкоксигруппа, где алканоильная часть имеет 1 6 атомов углерода и алкоксичасть имеет 1 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксигруппа, имеющая 2 5 атомов углерода, аминогруппа, алканоиламиногруппа, имеющая 1 18 атомов углерода или нитрогруппа;
Y кислород или сера;
n 1 или 2, если n 2, то группы, представленные R1, могут быть одинаковыми или различными;
а также их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и указанных таутомеров.1. Derivatives of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or their furoanalogs of the general formula I
where R 1 is hydrogen or halogen;
R 2 is an alkanoyl group having 1 10 carbon atoms, a halogen substituted alkanoyl group that has 2 10 carbon atoms, a cycloalkyl carbonyl group having 4 8 carbon atoms, a halogen substituted cycloalkyl carbonyl group that has 4 8 carbon atoms, a halogen substituted benzoyl group, or 5.6 dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl group;
R 3 is hydrogen, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an alkanoyloxy group, where the alkanoyl part has 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy part has 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, an amino group an alkanoylamino group having 1 to 18 carbon atoms or a nitro group;
Y is oxygen or sulfur;
n 1 or 2, if n 2, then the groups represented by R 1 may be the same or different;
as well as their tautomers and pharmaceutically acceptable salts of these compounds and these tautomers.
где R1, R2, Y и n имеют указанные значения,
Z группа формулыNH или кислород.2. The compound according to claim 1, characterized in that said tautomer has the formula Ia
where R 1 , R 2 , Y and n have the indicated meanings,
Z is a group of the formula NH or oxygen.
где R1, R2 и n имеют значения по п.1;
Х галоген,
с соединением формулы IV
где Y имеет значения по п.1;
R3a водород или гидроксильная или нитрогруппа,
с получением соединения формулы Iс
где R1, R2, R3 a, n и Y имеют указанные значения,
и, если необходимо, превращают гидроксильную или нитрогруппу R3 a в любую другую группу R3.30. The method of obtaining the compounds of formula I according to any one of claims 1 to 29, characterized in that they carry out the reaction of interaction of the compounds of formula III
where R 1 , R 2 and n are as defined in claim 1;
X halogen
with a compound of formula IV
where Y has the meaning according to claim 1;
R 3a is hydrogen or a hydroxyl or nitro group,
to obtain a compound of formula IC
where R 1 , R 2 , R 3 a , n and Y have the indicated meanings,
and, if necessary, they convert the hydroxyl or nitro group of R 3 a into any other R 3 group.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22787591 | 1991-09-09 | ||
| JP3-227875 | 1992-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2089553C1 true RU2089553C1 (en) | 1997-09-10 |
Family
ID=16867718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052879A RU2089553C1 (en) | 1991-09-09 | 1992-09-08 | Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2089553C1 (en) |
| ZA (1) | ZA926784B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2526624C2 (en) * | 2010-05-13 | 2014-08-27 | Таньцзинь Инститьют Оф Фармасьютикал Рисёрч | Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition |
-
1992
- 1992-09-07 ZA ZA926784A patent/ZA926784B/en unknown
- 1992-09-08 RU SU925052879A patent/RU2089553C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4051141, кл. 260-294.8.с, 1985. Патент США N 4529596, кл. 514-231, 1986. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2526624C2 (en) * | 2010-05-13 | 2014-08-27 | Таньцзинь Инститьют Оф Фармасьютикал Рисёрч | Thienopyridine ester derivative, containing cyanogroup, method of its obtaining, its application and based on it composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA926784B (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2077695C (en) | Hydropyridine derivatives having antithrombotic activity | |
| JP3992666B2 (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| ES2375877T3 (en) | PIRAZOLINE COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS. | |
| ES2424393T3 (en) | 7-Piperidinalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative | |
| US20120083501A1 (en) | Compounds for treating neurodegenerative diseases | |
| ES2305310T3 (en) | PIRAZOLIDINONE COMPOUNDS AS LIGANDOS OF THE RECEPTORS OF EP2 AND / OR EP4 OF PROSTAGLANDINAS. | |
| ES2392276T3 (en) | 5- [4- (azetidin-3-yloxy) -phenyl] -2-phenyl-5H-thiazolo [5,4-c] pyridin-4-one derivatives and their use as MCH receptor antagonists | |
| JP6995094B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| MX2012000510A (en) | Bace inhibitors. | |
| SK45098A3 (en) | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanone derivatives, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| KR20100016332A (en) | Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound | |
| JP2010519332A (en) | Novel phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2004113347A1 (en) | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors | |
| CA2802895A1 (en) | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds as phosphodiesterase inhibitors | |
| SK17482000A3 (en) | Antiviral compounds, method for inhibiting viruses and pharmaceutical composition | |
| RU2089553C1 (en) | Derivatives of tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridine or their furo-analogs and a method of their synthesis | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| MX2008000201A (en) | Cysteine protease inhibitors. | |
| CN116075514A (en) | Pharmacologically active heterocyclic substituted pyrazolo [1,5-a ] pyrimidine derivatives | |
| JPH0841039A (en) | Substituted fluoxane | |
| US11028075B2 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
| JPS63253052A (en) | Cyclohexene carboxylic ester and its production and use | |
| GB2413326A (en) | Nefopam analogues | |
| JPS63227589A (en) | Benzylaminoaryl-dihydropyridinelactones | |
| KR20010040414A (en) | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: ND4A Free format text: CLAIMS: 1,3,4,6-16,20,31 Extension date: 20170903 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: TK4A Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 13-2012 FOR TAG: 1,3,4,6-16,20,31 |