SK174399A3 - 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same - Google Patents

Description

3-Substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty co Z&b použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 3-substituovaných pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]¹ * ' .

pyrimidínových derivátov, ich prípravy a použitia na výrobu účinných zložiek pre lieky. Doterajší stav techniky

Klasické antidepresíva a novšie selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRIs) vyvíjajú svoj antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou aktívnej reabsorpcie transmitera do presynaptických nervových zakončení. Nanešťastie, ich antidepresívny účinok nastupuje až po liečbe počas najmenej 3 mesiacov a navyše asi 30 % pacientov je voči terapii rezistentných.

Blokovanie presynaptických autoreceptorov serotonínu zvyšuje, pomocou odstránenia negatívneho spojenia, uvoľňovanie serotonínu a tým jestvujúcu koncentráciu transmitera prítomnú v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa pokladá za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus účinku sa odlišuje od predtým známych antidepresív, ktoré aktivujú jednak presynaptické ako aj somatodendritické autoreceptory a tým vedú k oneskoreniu nástupu účinku, až po desenzibilizácii týchto autoreceptorov. Priame blokovanie autoreceptora obchádza tento účinok.

Podľa súčasných poznatkov, presynaptický autoreceptor serotonínu je podtypu 5-HT_1B (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívne blokovanie pomocou 5-HT_1B/D antagonistov zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 383-392.

Avšak selektívny antagonista 5-HT_1B GR 127 935 prekvapujúco znižuje uvoľňovanie serotonínu v kôre po systémovom podávaní. Jedným vysvetlením môže byť stimulácia somatodendritických 5-HT_1A receptorov v oblasti švu uvoľňovaním serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť spaľovania serotonergných neurónov a tým uvoľňovania serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 377-382, 393-402).

Jednu stratégiu na obídenie autoinhibičných účinkov v pôvodných serotonergných oblastiach teda poskytuje blokovanie presynaptických 5-HT_1B receptorov. Túto teóriu podporujú pozorovania, že vplyv paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu vdorsal raphe nucleus potkana je potenciované antagonistom 5-HT_1B receptora GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188. (1995), 41).

Druhá stratégia zahrňuje blokovanie obidvoch typov autoreceptorov, konkrétne 5-HT_1A receptorov, aby sa takto zvýšilo neuronálne spaľovanie, a 5-HT_1B receptorov, aby sa takto zvýšilo terminálne uvoľňovanie serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).

5-ΗΤ_1ΒΛ3 antagonisty samotné alebo viazané s antagonistickou zložkou 5-HT_1A receptora majú teda spôsobiť väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a môžu byť takto výhodné pri liečbe depresií a príbuzných psychologických porúch.

» _t

I ' t

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, C-C₄ alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-ÍC,C₄)-alkylový zvyšok, pričom aromatický systém je nesubstituovaný alebo je substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, C,-C₄ alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, C,-C₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo znamená fenylalkanónový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu,

R² znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-04 alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, 0,-0₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, monometylamino-skupinu, dimetylaminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ktorá môže byť pripojená k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-0₄ alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, 0,-0₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a môže obsahovať jeden atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

A, predstavuje NH alebo atóm kyslíka,

Y znamená CH₂, CH₂-CH_2i CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami majú hodnotné farmakologické vlastnosti.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých

R¹ znamená metylovú skupinu, etyiovú skupinu, benzylovú skupinu,

R² predstavuje O-metoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-metoxy-1naftylovú skupinu, 2-metyl-1-naftylovú skupinu,

A znamená atóm kyslíka,

Y znamená CH₂-CH₂,

Z znamená atóm dusíka a n znamená 2 a 3.

Zlúčeniny vzorca i podľa vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

kde R¹ má vyššie uvedený význam, R³ znamená kyanoskupinu alebo CrC3 alkoxykarbonylovú skupinu a R⁴ znamená C,-C3 alkylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca III ^(CH₂)_n 7. R m,

H₂N y f

‘ I · v ktorom R² má vyššie uvedený význam, a prípadne konverziou takto získanej zlúčeniny na adičnú soľ s fýziologicky prijateľnou kyselinou.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, napríklad metanole alebo etanole, alebo v cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 °C do 110 ’C, predovšetkým od 60 °C do 90 °C, a je vo všeobecnosti ukončená v rozpätí 1 až 10 hodín.

Alebo sa zlúčenina vzorca II

R¹

II, kde R¹ má vyššie uvedený význam, R³ znamená kyano skupinu alebo C_rC₃ alkoxykarbonylovú skupinu a R⁴ znamená C^Cg alkylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV (CH₂)_n-OH h₂n

IV· v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, čím sa získa cyklizačný produkt V (X=OH)

A

ktorý sa následne konvertuje s halogenačným činidlom, napríklad s tionylchloridom alebo kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako je halogénovaný uhľovodík alebo bez použitia rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C na zodpovedajúci halogénový derivát V (X=CI, Br). Napokon sa halogénový ' · k derivát vzorca V (X=CI, Br) nechá reagovať s aminom vzorca VI

HN Z - R² vi.

\ /

Y v ktorom Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nového konečného produktu vzorca I. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, za prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 °C do 150 °C.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu buď rekryštalizovať rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo sa môžu čistiť pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované pyridoľS’^M.Sjtieno^.S-djpyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať bežným spôsobom na kyslé adičné soli s použitím roztoku so stechiometrickým množstvom vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina sulfamová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.

Vynález sa ďalej týka terapeutickej kompozície, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnú kyslú adičnú soľ spolu s bežnými nosičmi a riedidlami a použitia týchto nových zlúčenín ria potláčanie' ¹ I , _f chorôb.

Nové zlúčeniny sa môžu podávať konvenčným spôsobom, orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne.

Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Denná dávka účinnej zložky predstavuje zvyčajne približne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Nové zlúčeniny sa môžu použiť v bežných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo poťahované tablety, • t kapsuly, prášky, granuly, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto možno pripraviť bežnými spôsobmi. Na tento účel sa môžu účinné zložky spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými činidlami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory toku, zmäkčovadlá, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgátory, rozpúšťadlá, činidlá s pomalým uvoľňovaním, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávania bežne obsahujú 1 až 99 % hmotnostných účinnej zložky.

Látky vzorca II až VI, ktoré sú východiskovými materiálmi pre syntetizovanie nových zlúčenín, sú známe, alebo sa môžu syntetizovať z podobných východiskových materiálov s použitím preparatívnych metód opísanými v literatúre (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106 (5), (1975), 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99. (1966), 94-100, nemecká prihláška vynálezu 19 636 769.7).

Nové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre 5-HT_w, 5-HT_1D a 5-HT_1A serotonínové receptory. Afinita pre tieto receptory je okrem toho približne rovnaká, aspoň rádovo rovnakej veľkosti. Navyše, niektoré z týchto nových zlúčenín vykazujú dobrú inhibíciu reabsorpcie serotonínu, princíp, ktorý je zahrnutý vo väčšine antidepresív.

Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa, ako súčasť liečby, vyžaduje špecifické blokovanie aktivity presynaptických 5-HT_1B, 5-HT_1Ä a 5-HT₁₀ receptorov bez toho, aby sa významne vplývalo aj na iné receptory. Príkladom patologického stavu takéhoto typu je depresia.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť využiteľné tiež na liečenie porúch nálad s centrálnou nervovou príčinou, ako sú sezónne afektívne poruchy a dystýmia. Tieto tiež zahrňujú stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, panické záchvaty, sociofóbia, obscesívno-kompulzívne neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézií a vekom podmienenej straty pamäte a psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa a bulímia nervosa.

Nové zlúčeniny môžu byť okrem toho využiteľné na liečenie endokrinných porúch, ako .je hyperprolaktinémia a na liečenie angiospazmu (predovšetkým ’’ I mozgových ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility a sekrécie. Ďalšia oblasť použitia zahrňuje sexuálne poruchy.

Niektoré zlúčeniny majú afinitu aj pre 5-HT₇ receptor a mohli by byť preto vhodné na liečenie psychotických porúch, ako sú schizofrénia a mániodepresívne psychózy alebo poruchy spánku.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu.

A Príprava východiskových materiálov

a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín

62,9 ml (588 mmol) etylkyanoacetátu a 18,8 g (588 mmol) práškovej síry sa pridali do 96,1 g (588 mol) 1-etyl-3-piperidónu x HCl v 350 ml etanolu a potom sa počas rýchleho miešania pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridalo 150 ml (1080 mmol) trietylamínu. Po 0,5 hodine sa zmes refluxovala počas 6 hodín a potom sa cez noc nechala miešať pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do 3 I ľadovej vody, upravila sa na pH=9 a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent metylénchlorid/metanol 93/7). Izolovalo sa 29,2 g (20 %) produktu vo forme mierne olejovitej tuhej látky.

b) , 2-Etoxymetylénamino-3-karbóetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotiéno[3,2-c]pyridín

0,5 ml acetanhydridu sa pridalo do 3,8 g (14,9 mmol) 2-amino-3-karboetoxy-5etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 40 ml trietylortomravčanu a refluxovalo pod dusíkom počas 1 hodiny. Roztok sa oddekantoval od nerozpustnej čiernej vrstvy na stenách banky a potom sa úplne odparil na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 3,5 g (94%) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý je dostatočne čistý pre ďalšiu reakciu.

5-Acetylové deriváty sa pripravili z 1-acetyl-3-piperidónu (P. KrogsgaardLarsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30 (1976) 884) podobným spôsobom ako v a) a b). . .

c) 3-(2-Hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3^,,4^,:4_I5]tieno[2₁3-d]pyrimidin-4-ón

5,0 ml (81 mmol) etanolamínu sa pridalo do 17,0 g (55 mmol) 2etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 130 ml etanolu a potom sa refluxovalo počas 2 hodín. Zmes sa potom zahustila na objem približne 50 ml a miešala na ľadovom kúpeli. Vyzrážaná jemná tuhá látka sa odfiltrovala odsatím a premyla sa chladným etylacetátom. Izolovalo sa 10,5 g (63 %) bledého hnedého produktu.

d) S-íž-ChlóretyO-e-etyl-SAS.ej.e-hexahydropyridolB’^’^.Sjtienotž.S-d]pyrimidin-4-ón

10,5 g (37,6 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3’,4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrialo na reflux (pomalé rozpúšťanie) a potom sa po kvapkách pridalo 3,5 ml (48 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po refluxovaní počas 1 hodiny sa nechala reakčná zmes ochladiť a tuhá látka sa odfiltrovala odsatím a premyla 1,2dichlóretánom. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9. Organická fáza sa vysušila a zahustila, čím sa izolovalo 9,3 g (83%) produktu vo forme tmavého oleja, ktorý pomaly vykryštalizoval a ktorý je dostatočne čistý pre ďalšie reakcie, teplota topenia 94 až 96 °C.

e) N-(1-Naftyl)piperazín.

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc.butoxidu draselného a 50,0 g (2,41 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo do zmesi 5,4 g (24,2 mmol) acetátu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za rýchleho miešania pod dusíkovou atmosférou počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent, THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42%) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.

f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín • 14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa ' pridalo , do 13,0 g »

(82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a refluxovalo sa pod dusíkom počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9 a organická fáza sa vysušila a zahustila. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent/THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.

g) 4-Piperazin-1-yl-izochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl piperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfíno)-1,1 '-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc.butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a miešalo pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala do zmesi ľad/chlorid sodný a extrahovala sa etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto substancie sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóretánovej. Zmes sa nechala miešať pri 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do radovej vody a extrahovala sa s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala, zalkalizovala a extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a dôkladnom odstránení rozpúšťadla nasledovalo zriedenie dietyléterom a vyzrážanie hydrochloridu ‘ I, « s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %)’ produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.

Ďalšie piperazínové deriváty (pozri Príklady), ktoré nie sú opísané v literatúre (porovnaj tiež nemeckú prihlášku vynálezu 19 636 769.7) sa pripravili ako v e), f) a g).

B Príprava finálnych produktov

Príklad 1

3,4,5, ej.S-Hexahydro-e-etyl-S-tž-^-íž-metoxyfenyO-l-piperazinyOetyljpyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2H₂O

2.3 g (10,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa pridalo do 3,1 g (10,0 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 50 ml etanolu a refluxovalo sa počas 1 hodiny. Zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent metylénchlorid/metanol 93/7). Po konverzii na hydrochlorid vetylacetáte sa izolovalo 2,9 g (48%) produktu s teplotou topenia 172 až 174 °C.

Príklad 2

3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)-1piperazinyljetyljpyrido-lS'AASjtieno^.S-djpyrimidin-^-ón x 2 HCI x 2 H₂O

1.3 g (4,5 mmol) N-(2-metoxy-1-naftyl)piperazínu a 0,65 g (4,5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo do 1,1 g (4,5 mmol) 3-(2-chlóretyl)-6etyl-SAS.ej.S-hexahydropyridolSA’Aôjtienop.S-djpyrimidin^-ónu v 40 ml xylénu a refluxovalo sa pod dusíkovou atmosférou celkom počas 70 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil pri pH=10 medzi metylénchlorid a vodu. Organické fázy sa vysušili a zahustili a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent acetón). Izolovalo sa 1,1 g (50%) produktu s teplotou topenia 232 až 234 °C (rozklad).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené tak, ako je uvedené v príkladoch 1 a 2:

3. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H₂O, teplota topenia 238 až 240 °C (rozklad)

4. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimi-din-4-ón x 2HCI x 3 H₂O, teplota topenia 298 až 300 °C (rozklad)

5. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

6. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

7. 3,4,5,6,7,8-Hexahýdro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3^,,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin—4—ón, teplota topenia 148 až 150 °C

8. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón

9. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón

10. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-quinolinyl)-1 -piperazinyl)etyljpyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón

11. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

12. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydro-1piperidinyOetyljpyridotS’^’ASjtienop.S-djpyrimidin^-ón

13. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)propyl]pyrídofS’/’^.SJtieno^.S-dJpyrímidin-^-ón x 3HCI x 4H₂O, teplota topenia 211 až 213 °C (rozklad)

14. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(5-tetralinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 287 °C' (hydrochlorid)

15. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-indanyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

16. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)1-piperazinyl)etyl]pyrido[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[S'^'.^.SJtienoP.S-dJpyrimidin-^-ón

18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(4-izochinolinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin_4-ón

19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-hexahydro-1,4-diazepin-1yl)-etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin~4-ón, teplota topenia 276 až 280 °C (hydrochlorid)

20. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-3,4-dehydro-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, MS: m*= 507,1

21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin--4-ón

22. 3,4,5,6,7_l8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)-3,4-dehydro-1piperidinyl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)-etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-1 -naftyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin_4-ón

25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naf-tyl)1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

Acetylovú skupinu v polohe 6 možno odstrániť spôsobom opísaným v DE 19 636 769.7 s 10 percentnou kyselinou chlorovodíkovou pod refluxom, čím sa získajú zodpovedajúce sekundárne amíny. Alkylácie na N-6 na získanie 6-alkylderivátov možno uskutočniť podobným spôsobom, ako je opísané v DE 19 636 769.7.

26. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

27. 3,4,5_I6,7_I8-Hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyridotS’^'^.Sjtieno^.S-djpyrimidin^-ón

28. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-3-[2-(4-(1 -nafty I)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[3*.4*:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin—4—ón

29. 3_l4,5,6,7_I8-Hexahydro-6-(4-metoxybe,nzyl)-3-[2-(4-(2“metyl-1-naftyl)-1piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

30. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-fenyl-1-piperidinyl)-propyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 241 °C (hydrochlorid)

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I v ktorom

   R¹ znamená atóm vodíka, 0,-04 alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-(C,C₄)-alkylový zvyšok, pričom aromatický systém je nesubstituovaný alebo je substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, 0,-0₄ alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, 0,-0₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo znamená fenylalkanónový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu,

   R² znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-0₄ alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, C,-C₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, monometylamino-skupinu, dimetylamínoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ktorá môže byť pripojená k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, C,-C₄ alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, C-C₄ alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a môže obsahovať jeden atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

   A predstavuje NH alebo atóm kyslíka,

   Y znamená CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

   Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľné soli.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej

   R¹ znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu,

   R² predstavuje O-metoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-metoxy-1naftylovú skupinu, 2-metyl-1-naftylovú skupinu,

   A znamená atóm kyslíka, t

   Y znamená CH₂-CH₂,

   Z znamená atóm dusíka a n znamená 2 a 3.
3. 3. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 na výrobu liekov.
4. 4. Použitie podľa nároku 3 na liečenie depresií a príbuzných porúch.
5. 5. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 ako selektívnych antagonistov 5HT_1B a 5HT_1A.
6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom selektívny serotonínový antagonizmus je doplnený o inhibíciu reabsorpcie serotonínu.