SK170599A3 - N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases - Google Patents

N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases Download PDF

Info

Publication number
SK170599A3
SK170599A3 SK1705-99A SK170599A SK170599A3 SK 170599 A3 SK170599 A3 SK 170599A3 SK 170599 A SK170599 A SK 170599A SK 170599 A3 SK170599 A3 SK 170599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
biphenyl
oxy
dioxo
Prior art date
Application number
SK1705-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael L Curtin
Steven K Davidsen
Joseph F Dellaria Jr
Alan S Florjancic
Jamie Giesler
Jianchun Gong
Yan Guo
H Robin Heyman
James H Holms
Michael R Michaelides
Douglas H Steinman
Carol K Wada
Lianhong Xu
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SK170599A3 publication Critical patent/SK170599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Reverzné hydroxamátové inhibitory matrixových metaloproteináz
Oblasť techniky
Tento vynález sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú účinné pri inhibícii matrixových metaloproteináz, na farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a na lekárske spôsoby ošetrenia. Podrobnejšie, tento vynález sa týka reverzného hydroxamátu obsahujúceho zlúčeniny, ktoré inhibujú matrixové metaloproteinázy, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a spôsobu inhibicie matrixových metaloproteináz.
Doterajší stav techniky
Matrixové metaloproteinázy (MMP) sú skupiny extracelulárnych enzýmov zahrnujúcich kolagenázy, stromelyzín a gelatinázy, ktoré -ako veríme- sú zapojené do tkanivovej deštrukcie, ktorá sprevádza veľký počet štádií ochorení od artritídy až po rakovinu.
Typické bunky spojivových tkanív sú uložené vo vnútri extracelulárnej matrix proteínov s vysokou molekulárnou hmotnosťou a glykoproteínov. V zdravom tkanive sú neustále a jemne vyvážené série procesov, ktoré zahrnujú bunkové delenie, syntézu matrix a degradáciu matrix. Pri určitých patologických stavoch môže viesť nerovnováha týchto troch procesov k nevhodnej reštrukturalif zácii tkaniva. Pri artritíde napr. mobilita kĺbovej hlavice môže byť stratená, pokiaľ sa vyskytne nevhodná premena záťaže nesúcej kĺbovej chrupavky. Pri rakovine môže vyústiť nedostatok koordinácie bunkového delenia a dvoch procesov syntézy matrix a degradácie v konverziu transformovaných buniek na invazívne fenotypy, v ktorých zvýšená premena matrix dovoľuje bunkám nádoru prenikať základom membrán susediacich kapilár, čo môže viesť k nasledujúcej metastáze.
Bol značný záujem na tom, aby sa objavili terapeutické prostriedky, ktoré sa viažu na MMP a inhibujú MMP. Objavenie nových terapeutických prostriedku\ \ Iíisimacich luio aktivitu \udic k novým liekom majúcim novu mechanizmy pôsobenie v boji proti ochoreniam týkajúcich sa degeneratívnych procesov tkanív vialane napr icumatickej artiitiily, osieoarti'itidy, osteopeniäzy takej ako osiuoporozy. periodoniiiidv. zapalu ďasna, korneálncj, epidermálnej alebo gastnekej ulccräcic a rastu nádoru a metastázy alebo invázie.
Podstata vynálezu
V rámci svojho principiálneho uskutočnenia sa predložený vynález týka zlúčeniny, ktorá inhihuje matrixovú metaloproteinázu, všeobecného vzorca (I).
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prekurzoru lieku, pričom substitueni A je vodik;
index n je nula;
substituenty l<i a R« sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z í I) vodíka (2) alkvlu majúceho od I do ň atómov uhlíka;
substituenty R> a Rt sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) vodíka;
(2) alkvlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(->) alkcnvlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(4) alkinvlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(5) alkoxyalky lu;
(6) alkoxykarhonylalkylu, pričom alkylénová a alkylová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
(I) h u I ou é n a I k y I u majúceho od I do 6 atómov uhlika;
(X) hvdi oxyalkvlu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlika:
(9) -(aIkylcn)-S(O)P-alkylu, pričom alkylén má od I do 6 atómov uhlika a alkyl má od I do 6 atómov uhlíka;
(10) fenylu;
(II) fenylalkoxyalkylu, pričom alkylénová a alkylová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlika;
(12) fenylalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlika;
(13) fenoxyalkýlu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlika;
(14) -(alkylén)-N(Rj)SO2-fenyl, pričom alkylénová skupina má od I do ň atómov uhlíka a substituent Rj je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíku a (h) akylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(15) (heterocyklického)oxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlika;
(16) -(alkylén)-S(O)p-heterocyklus, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíku;
(17) -(alkylén)-heterocyklus, pričom alkylénová skupina má od 1 do 6 atómov uhlika; a (IX) -(alkylén)-NRflR7, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka:
pričom pie (15)-(17) je heterocyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
(a) pyridylu.
(b) pyrazinvlu.
íc) pvridaziny lu,
(li i ľuivlu.
(e) t ieny1 u.
(0 iz.oxaz.olylu.
(s) oxazoly lu,
(b) t iazolylu,
(i) i z o t i a zo I y I ii a pričom pre (10)-(17) sú fenyl. fenylové časti fenylalkoxyalkylu, fenylalk;. I.·, (.ilkvlčn)-\( l<<)S()j-fenyiu, ľenoxyalkylu a -(alkylén)-S(())r-ľcnylu, a heterocyklu, heterocyklických časti (hcterocyklus)oxyalkylu, -(alkylén)hcterocyklus a -(alkylén)-S(O),,-heterocyklus pripadne substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkvlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(h) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(c) aIkoxyalkylu, pričom alkylovä skupina a alkylénová skupina majú nezávisle od I do ó atómov uhlíka;
(d) halogénu;
(e) haiogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(f) hydroxy skupiny;
(g) hvdroxyalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(h) -(a lky lén)-heterocyklus,;
(i) -(alkylčn)-ťenylu, (j) -N(R«)S02-alkylu, (k) ľenylu, pričom fenyl je pripadne substituovaný I, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúce z (i) kva no skupiny (ii) nitro skupiny a (iii) halogénu, (l) -C(())0R,;a (m) -C(O)NR,Ry, pričom substituenty Rs a R! sú nezávisle vyhrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka, (ii) ľenylu a (iii) ľenylalkylu, pričom pre (ii) a (iii) sú fenyl a fenylová časť Icnylalkylu pripadne substituované substitueniami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu a alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka; pritom pre (IR) sú substituenty Rfl a l<7 nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíka;
(b) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(c) cykloalkylu majúceho od 3 do R atómov uhlíka;
(d) cykloalkylalkýlu, pričom cykloalkylová skupina má od 3 do R atómov uhlíku a alkylenová skupina má od I do 10 atómov uhlíka;
(e) alkanoylu majúceho od I do 10 atómov uhlíka;
(f) fenyl u a (g) fenylalkylu, pričom alkylenová skupina má od 3 do 10 atómov uhlíkíl, pričom pre (f) a (g) sú fenyl a fenylová časf fenylalkylu pripadne substituované jedným alebo dvoma substituenlami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(ii) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(iii) perfluóralkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(iv) halogénu;
(v) halogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka a (vi) alkanoylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka; alebo i 1 sieni v R,, a l<7 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, aby sa vytvorila definovaná skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (1) marfolinylu (2) tiomorfolinylu;
(3) tiomorfoli ny lsul fónu;
(4) pyrolidinvlu;
(5) pipcrazinylu;
(ó) p i p e r i d i n y I u;
(7) sukeinimidvlu;
(S) malcimidylu; f ú) glut a ľi mi d vili; ( 16) |‘|alimidvlii:
> I ! ) n d ti .1 -1 m i d v 111:
(12)
O
o (14) (15) o
f 16)
Ί
21)
(22) (2.n o
H—N
pričom pre (1)-(25) sú skupiny definované substituentami Rft a R.7 spojené dohromady s atómom dusika. ku ktorému su pripojené, pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
(a) halogénu.
(b) alkylu.
(C) alkoxy skupiny.
(d) fenoxy skupiny.
(e) fcnyla 1 kýlu a
(f) benzyloxy skupiny; alebo
Mihstimentv Ri a R? sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripoiené. aby vznikol kruh vyhraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) spiioalkylu majúceho od do 8 atómov uhlíka (2) tetrahydropyranylu; alebo substituenty Rj a R 4 sú spojené s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla spiroalkylová skupina majúca od 5 do 8 atómov uhlíka; alebo suhstituenty Ri a R.; sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 5-, 6-, alebo 7-členný kruh;
<ιι lisl i I li c nl X je \ybrany zo skupiny pozostá vajúcej z íl) (2) NR,S()2-;
(3) -S(O)P-;a
Í4) -C(0)-;
pričom každá skupina je znázornená so svojim koncom ľavej časti, ktorý je koncom pripojený na alkylénovú skupinu a so svojím koncom pravej časti, ktorý je koncom pripojeným na Art;
Ari je fenyl, ktorý je pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkyln majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(b) perťhióralkýlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(c) halogénu;
(d) halouénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(e) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(f) hydroxy skupiny;
(g) hydroxyalkýlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(h) alkoxyalkylu, pričom alkyl a alkylénová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
(i) nitro skupiny;
substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) kovalentnej väzby;
(2) -O-;
(3) alkylénu majúceho od 2 do 4 atómov uhlíka;
(4) piperidinvlu.
5) a I k e nv I é n u majúceho dva atómy uhlíka;
(ó) alkvnylénu majúceho dva atómy uhlíka;
(7) -S(())p- a (8) -C(O)-; a substituent At'2 je arylová skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z ( I ) ľenylu;
ΙΟ (?) p vri d v I υ;
(3) py ra zi 11y I u;
(4) pyridazinylu;
(5) Furylu;
(6) ticnylu;
f T) izoxnlnylu;
(S) oxaznlvlu;
() liazulvlu a (10) izotiazolylu, pričom arylová skupina je prípadne substituovaná s jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(h) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(c) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka substituované alkoxy skupinou majúcou od I do 6 atómov uhlíka;
(d) -alkyl-CO2Rs;
(e) -alkyl-NRsRy;
(f) alkoxyal kýlu, pričom alkylová skupina má od I do 6 atómov uhlíka a alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
(g) kyano skupiny;
(h) kyanoalkylové skupiny majúce od 1 do 6 atómov uhlíka;
(i) halogénu;
(j) halogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(k) hydroxy skupiny:
(l) hydroxyalkylovcj skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(m) hydroxyalkylnvťi skupiny, pričom alkylová skupina má od I do () atómov uhlíka;
(n) tioalkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
(o) tioalkoxyalkvlu. pričom alkylová skupina má od I do 6 atómov uhlíka a alkylénová skupina má od I do ó atómov uhlíka;
II (p) lenylalkoxy skupiny, pričom alkylénová skupina iná od I do 6 atómov uhlíka;
(q) fenoxy skupiny;
(r) fenoxyalkylu. pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíku;
(s) (heterocyklus)oxy skupiny;
(t) (heterocyklus)oxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 0 atómov uhlíka:
(u) pcrťluóralkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(v) pcrfluoroalkoxy skupiny, pričom perlluóralkylová Časť má od I do 6 atómov uhlíka;
(w) sulfinylalkylu, pričom alkylová časť má od I do 6 atómov uhI i k a;
(x) sulľonylalkylu, pričom alkylová časť má od I do 6 atómov uhlíka;
(y) (ohr.) , pričom substituent X je vybraný zo skupiny -CH2-, CH2O- a -O- a substituent Y je vybraný z -C(O)- a -(C(R“)2)V-, kde substituent R je vodík alebo alkyl majúci od I do 4 atómov uhlíka a index v je I -3;
(z) -N(Rs(SO2)R< , pričom substituent Rs je definovaný vyššie a substituent R< je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) vodíka a (ii) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka; a (aa) -SO.N(R,)(Rr), pričom pre (s) a (t) sú heterocyklické časti (heterocyklus)oxy skupiny a (heterocyklus)oxyalkylu vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) pyridylu;
(ii) pyrazinylu;
(iii) pyridazinvlu;
(iv) fiirylu;
(v) lienylu, i \ i i i z.oxii zoI vi u:
(vii) oxaznlylu;
(viii) liaolylu a (ix) izotiazolylu a pričom pre (s) a (t) sú heterocyklické časti (heterocyklus)oxy skupiny a (hctcrocyklus)oxyalkylu pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(ii) alkoxy skupiny majúcej od I do (, atómov uhlíka;
(iii) pcrfluoroalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(iv) halogénu;
(v) kyano skupiny;
(vi) kyanoalkylu;
(vii) halogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
(viii) alkanoylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
pričom pre (q) a (r) sú fenylová časť fenoxy skupiny a fenoxyalkylu prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka;
(ii) alkoxy skupiny od I do 6 atómov uhlíka;
(iii) perfluoroalkvlu majúceho od I do ft atómov uhlíka;
(iv) halogénu;
(v) kyano skupiny;
(vi) kyanoalkylu;
(vii) halogénalkylu majúceho od I do ó atómov uhlíka;
(viii) alkanoylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
Y ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície matrixovvch metalnproteináz u hostiteľského cicavca ak je potrebné ošetrenie ohsahujú c aplikovanie cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zliičeninv vzorca íl).
I 'odsta t a _v y n á I e.z u
I)efinicia terminoy
Nasledujúce termíny, ktoré sú požívané v týchto špecifikáciách a pripojených patentových nárokoch, majú tieto významy:
Termín „alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalenčnú skupinu odvodenú z rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca odstránením jediného atómu vodíka. Príklady alkylu zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-hutyl, .ver-butyl, izo-butyl a Ze/Z-butyl, neopentyl, apod.
Termín „alkanoyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú ulkylovú skupinu pripojenú na skupinu východiskovej molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady alkanoylu zahrnujú ľormyl, acetyl, propionyl, hutanoyl, apod.
Termín „alkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentný rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec skupín obsahujúcich dvojnásobnú väzbu uhlík-u Ii I i k, odvodenú od alkénu odstránením jedného atómu vodíka. Príklady alkenvlu zahrnujú etenyl, l-propenvl, 2-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, l-butenyl. apod
Termín „alkoxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenú na skupinu východiskovej molekuly cez atóm kyslíka. Príklady alkoxy skupiny zahrnujú mcioxy skupinu, izopropoxy skupinu, Zť/7-butoxy skupinu. apod.
ľeimin „alkoxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu. ku ktorej je piipojcná alkoxy skupina.
Termín „alkoxykarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu esieru menovite alkoxy skupinu pripojenú na skupinu východiskovej molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady alkoxykarbonylu zahrnujú metoxykarbonyl. eloxykai bonyl, apod.
Termín „alkoxykarbonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie uvedenú alkylovú skupinu substituovanú alkoxvkarbonylovou skupinou.
Termín „alkylén“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na nasýtenú divalentnú uhľovodíkovú skupinu odvodenú od rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného uhľovodíkového reťazca odstránením dvoch atómov vodíka. Príklady alkyλ :ι . /.ílu iiujťi meivlén, etylén, izopropylén, apod.
Termín „alkynyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentný nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec skupín majúcich od 2 do 6 atómov uhlíka, ktoré obsahujú trojitú väzbu typu uhlík-ublik odvodenú od alkynu odstránením jedného atómu vodíka. Príklady alkínylu zahrnujú etynyl, l-propynyl, apod.
Termín „benzyloxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -(CHj)-O-.
Termín „kyano skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -CN skupinu
Termín „kvanoalkvl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na kyano skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez alkylovú skupinu.
Termín „cykloalkvl“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na monovalentnú nasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu. Príklady cykloalkvlu zahrnujú cyklopropyl, cvklobuiyl, cyklopentyl, cyklohexyl, evklolieptyl, bicyklo[2 2.1 jheptyl, apod
Termín „cykloalkylalkyl“. ako je používaný tu. sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly eez alkylénovú skupinu
Termín „halogén“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na I·'. (Ί. Br a I
Termín „halogénalkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu substituovanú jedným, dvoma, troma alebo štyrmi atómami halogénu Príklady halogénaIkvíli zahrnujú chlórmctyl, brómetyl, chlórdiľluórmctyl. apod
Termín „heterocyklus“. ako je používaný tu. sa vzťahuje na päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroaiomy nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry Päťčlenný kruh má 0 až 2 dvojité väzby a šesťčlenný kruh a sedemčlenný kruh má 0 a? ? dvojité väzby. Heterocykly zahrnujú indolyl, chinolyl, izochinolyl. tetrahydrochinolyl. benzofuryl, benzotienyl, pyrolyl, pyrolinyl, py rol id i ny I. pyrazolyl. pvrazolinyl. pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl. piperidinvl. homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl. pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl. oxazol id i nyl, izoxazolyl, izoxazol id i ny I, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomoiTolinosulfón, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izot iazo lid i ny I, indolyl. chinolinyl, izoehinolinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolvl, furyl. tienyl. tiazolidinyl. izotiazolyl, triazolyl, tetrazolvl, oxadiazolyl. tiadíazolyl, pyrimidyl, tetrahydroľuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, d i hyd rot ienyl. dihydroindolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, pyranyl. dihydropyranyl. ditiazolyl. hcnzof'u r a nyl, benzotienyl, sukciiiiniidyl, malcimidy I, g I u t a r i m i d y I, ťialimidyl, u a ľt a I i m i d y I, apod.
Heterocykly tiež zahrnujú
Termín „(heterocykl)oxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heturocyklickú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez atóm kyslíka
Termín „(heterocyklus)oxyalkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na íheteiocvklus)oxy skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez alkyluvii skupinu
Termín „hydroxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -011 skupinu.
Termín „hydroxyalkyl·*, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu substituovanú od I do 3 hydroxy skupinami s výhradou spočívajúcou v tom, že nie viac ako jedna hydroxy skupina môže byť pripojená na jednotlivý atóm uhlíka alkylovej skupiny. Príklady hydroxyalkylu zahrnujú hvdroxvmetyl, dihydroxypropyl, apod.
Termín „nitro skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -NO2.
Termín „perfluóralkyl·1, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu, pričom každý radikál vodíka viazaný na alkylovú skupinu hol nahľadený radikálom fluoridu. Perfluóralkylové skupiny sú také ako trifluôrmetyl, pentafluóretyl. apod.
Termín „perfluóralkoxy skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie uvedenú perfluóralkylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez atóm kyslika
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie soli, ktoré sú v možnostiach zdravého lekárskeho úsudku vhodné 11a použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami alebo tkanivami nižších zvierat bez toxického pôsobenia, iritácie, spôsobenia alergických reakcií, apod. a predstavujú rozumný pomer úžilok/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú veľmi dobre známi- v odbore. Napríklad S M Berge, cl <//., podrobne opisuje farmaceutický piiiiiicľnc soli v .1 ľharmaceutical Sciences. 66. 1-19(1977) Soli môžu byť priplavené 111 situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vynálezu alebo sdinosi iii ne, a to reakciou voľnej luizv reagujúcej s vhodnou organickou kyselinou Reprezentatívne príklady adičných soli kyselín zahrnujú aeelát, adipát, aiginát, askorhát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, hisulfát, horát, hutyrát, katia l. kaľrosulfonát, citrát, cyklopentánpropionál, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptonát, glyccrofosfát, glukonál, hemisultat, heptanoát, h'-\iino;ii hrnmovodík, chlorovodík, iodovodík, 2-hvdroxy-etánsulľonát, laktohionňt. laktát, laurát, laurytsulľát. malát, nialeát, malonát, metánsulfonát, 2naľtalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palnútát, pamoát, pektinát, persulľát, 3-ťenylpropionát, fosfát, pikrát. pivalát, propionát, stearát, sukcinát, Milfát. lartrát, tiokyanát, p-toluénsulfonát. undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentatívne soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín zahrnujú nasledujúce katióny sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, apod, ako aj netoxické (imonium. kvartérne amónium a katióny aminu vrátane, ale nie je to limitované, amoniak, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimety lamí n, trimetliylamin, trietylamín, etylamín, apod.
Termín „fenoxy skupina “, ako je používaný tu, sa vzťahuje na fenylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez atóm kyslíka.
’l ermín „ťenoxyalkyl “, ako je používaný tu, sa vzťahuje na fenoxy skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez alkylovú skupinu.
Termín „fenyl ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a šesťčlenný monocvklický aromatický karbocyklický kruh.
Termín „ťcnylalkyI “, ako je pou/.ívanv tu, sa vzťahuje na fenylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez alkylénovú skupinu. Príklady ľen\lalkylu zahrnujú benzyl, ľenclyi. .ipod
Termín „fenylalkoxy skupina . ako je používaný tu, sa vzťahuje na fenylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez alkoxy skupinu.
Termín „fenylalkoxyalkyl ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie ddinovaiui fenylalkoxy skupinu pripojenú 11a východiskovú skupinu molekuly ccz alkylovú skupinu
IX
Termín . piekurzor liečiva ako je používaný tu. sa vzťahuje na zlúčeninu. kima sa rvclilo transformuje in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Dôkladný rozbor tejto problematiky je možné nájsť v T Higuchi and V. Sídla. Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 of tlie A C.S. Symposium Šerieš, a v F.dward R Roche. E., Bíorcversible Carricrs in Drug Design, American Pharmaceulical Association and Pergamon Press, ivx7, obidve sú piip-jcné ako odkaz. Prekurzory liečiv zlúčenín predloženého vynálezu, v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších zvierat, sú tie ktoré nespôsobujú toxicitu, iritáciu, alergické reakcie, apod., ktoré sú úmerné rozumnému pomeru ú ži t ok/rizi ko a účinné pri ich použití, ako aj možné formy zwitteriónu.
Termín „spiroalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylénový diradikál. obidva konce, ktoré sú pripojené na rovnaký atóm uhlíka východiskovej skupiny, formujú spirocyklickú skupinu.
Termín „sulfinyl “, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -S(O)-.
Termín „sulfinylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez sulfinvlovú skupinu
Termín „sulťonyl, ako je používaný tu. sa vzťahuje na -SOj- skupinu.
Termín „sulfonylalkyl“, ako jc používaný lu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú skupinu molekuly cez sulfonylovú skupinu.
i --ιιιιιιι „imalkoxy skupina ', ako je používaný lu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenu na východiskovú skupinu molekuly cez atóm síry.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry, pričom su prítomné asymetrické alebo ehirálne centra Tieto zlúčeniny sú označené symbolmi „R“ a „S“ podľa toho. akú majú konfiguráciu substituentov na chirálnom atóme uhlíka Predložený vynález sa tvka rôznych stereuizomérov a ich zmesi. Slercoizoméry zahrnujú enantioméry a diastercoméry a zmesi enantiomérov aleho diastereomérov a sú označené (+) Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálnc centrá alebo prípravou raccmickej zmesi nasledovanej štiepením na enantioméry - tieto techniky sú dobre známe verejnej odbornosti. Tieto spôsoby štiepenia na cnantioméiv su i a k é ako napríklad (I) pripojenie zmesi enantiomérov na chirálne pomocnú skupinu sepaiácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo cliromatouraťiou a uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocnej skupiny alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu majú vzorec (I), pričom substituent A je vodík; substituenty R|, R: a R4 sú vodík; časť X je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
(D
(2, -0(0)-;
(3, -S(O)P, pričom index p je 2 a
(4) -NR,SO.-;
časť Ar i je fenyl;
časť Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej
(D kovalentnej väzby a
(2) -()-; a
index n je II;
Výhodnejšie zlúčeniny piedloženého vynálezu majúce vzorce (I). pričom s u bs ii t u e n t Λ je vodík substitúcii! K|, K: a Rt sú vodík; časť X i e -()-;
časť Aij jc fenyl;
časf V je kovalentná väzba: a index n je 0.
Výhodné zlúčeniny spadajúce do rozsahu vzorca (I) zahrnujú, ale nie sú limitované,:
(±)-N-[ I -[l(4'-kyano-[ I. I '-bifcnyI]-4-yl)oxy]metyl]-2-fenoxyetyl)-N-hydroxyformamid, (x)- N-f | - f f(4'-kyano-l I, I '-bi fenyl j-4-yl)oxy]metyl]-2-( fenyl t io)ei yl )-N-hydroxyformamid.
(+)-N-f I -[f(4'-kyano-f I, I '-bifenvll-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,3-dihydro-1,3-dioxoI H-izoindol-2-yl)etyl]-N-hydroxyťormamid, (±)-N-[ 1 -[f(4'-kyano-[ I, I '-bi fenyl ]-4-yl)oxy )metyl]-2-(3,4,4-t r imety 1-2,5-dioxoI -iniidazolidinyl)etyl]-N-hydroxy formamid, (f )-N-[ l-[[(4'-kyano-[l,l,-biťenyl|-4-yl)oxy]metyl]-3-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[[3'-(kyanometyl)-[ I, I ’-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]pentyl)-N-hydroxyťormamid, (±)-N-[ I -[((4'-kyano-f I,ľ-bifenyl]--l-yl)oxy]metyl]-3-metyIbutyl]-N-hydroxyformamid,
H | -f[(4'-kyano-| I. I '-bifenvlj-4-yl)oxyjmetyl]-2-metylbutyll-N-hydroxyformamid, (±)-Ν-[ I -[[(4‘-kyano-f I, I'-bifenyll- l-yl)oxy]metyl]pentyl]-N-hydroxyformamid, (f)-N-[ I -[|(4'-kyano-[|l, I -bifcnvl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(4-mctylfenyl)etyl]-Nhydroxyľormamid, (i )-N-|2-|(4'-kyano-[ I,ľ-bifenvl |- l-yl )oxy]-1 -(4-fluórfenyl)ctyl]-N-hydroxyľormamid, (t) - N -1 I-Π (4'-kyano-| I, I '-hi I enyl ]-4-yl)oxy| metyl]-2-(4-fluórfcnyl)etyl|-Nhyd ľoxylormamid.
(ί )- N-f I -f[(4'-kvano-f IJ'-biľenvII-'l-yOoxyjmťtylIctylj-N-hydroxyľormamid, ľ -1 (4'-kya no-11.1 '-bi fenyl |-4-vl mxy|ctyl l-N-hydroxyacetamid,
2-f(4*-kyano-| I, I '-bilenyl]-4-yl)oxy]etylJ-N-hydroxyformamid, (! )-N-[ I -[4-[(2E-fenyletenyI)fenoxy)metyl]-2-(.».4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyletyl]-N-liydroxyformamid, (a )-N-[ I -[[4-(2-ťuranyl)fenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ctyl)-N-hydroxyťormamid.
t +)-N-l I -[[(4'-buioxvf I ,ľ-bifenyl)-4-yt)oxylmctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoI -nnidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4,-fluór[l,ľ-bifenyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1i mi dazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformainid, ( i-). N - f I - f (3,4,4 -1 r i met y I - 2,5-d i oxo -1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(trifluórmei v I) f I Jl-bifenyll-4-yl]oxy]etyl]-N-livdľoxyformamid, (±)-N-[ I -([(4'-metoxy[ I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxylmctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoI -iinidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid, (+)-N-[ I -[[(4'-metyl[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4.4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, ( i )-N-[ I-[[(4,-biitoxy[l,ľ-bifcnyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1i inidazolidinyl)etyl]-N-hydroxy formami d.
(1 )-N-[ I -[(4,4-diinctvl-2,5-dioxo-1-iinidazolidinyl)metyľ]-2-[(4'-etoxy[ l,ľhifenyl]-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyformamid, ( + )-N-f I -[[4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)fcnoxylmetyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 iiiiidazolidinyl)utyl)-N-hydroxyforinamid, (i >-\:-| I -[[(4'-buloxy| I. I ’-biIenvIJ-4-yI)oxy|metyl |-2-(3-nietyl-2,5-dioxo-1 i m i d aznl i d i ny I )et vl |-N-livdroxy forma utid, ( t.)-N-f I -[ [4-( 1-tienyl)fcnoxy]mctyl]-2-(3.4,4-trimciyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)eiyl]-N-hydroxyťoľinamid, (J )-Ν-| 1 - [((f 1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy |mctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyleiyll-N-liydroxyformaniid, ( t i-N-l I - f |(3’-chlór-4'-fluór-[l, I '-hifenyl|-4-yl)oxy]inclyl)-2-(3,4,4-trimetyl2.5 d i oxo-1 - i m ida zo I id i ny I )et y I ]-N-hyd roxy formám i d, (i )-N-[ I - | |(2'-metyl(l, I a-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, í -f- )-N-[ I -| |(4,-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]melyl]-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) ulyl|-N-hydroxyformamid, (j )-N-| I-f[(4'-kyano( I, I'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-( 1, l-dioxido-3-oxo-l,2benzizotiazol-2(3H)-yl)etyl]-N-liydroxyformamid, (t - N-[ 1 -f (4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(trifluórmetoxy) f I, I l-bifenyl]-4-yl]oxy)etyl]-N-hydroxyforrnamid (:·)-Ν-[ I - f (4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fcnoxy]metyl]-2-(3,4,4-lrimetyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)etyll-N-bydroxyforinamid, (4 )-N-f I -((4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-((4,-(tritluórmetyl)(1,1 'bi fenyl (-4-y l]oxy]etyl]-N-hydroxyľormamid, (-x )-N-[ I -[[(3'-kyano( I, ľ-bifenyl]-l-yl)oxy] metyl ]-2-[ metyl [(4-metyl fenyl)sulfonyl]a mi no]etyl]-N-hyd roxy forma mid.
i ϊ·)-N-[ I -[ [(4'-kyano[ l, I l-bifenyl(-4-yl)oxyJmetyl]-2-[4.4-dimetyl-2,5-dioxo-3(3-pyridinylmelyl)-1 - i mi d azol id i ny I |eiyl J-N-hydroxyformamid.
(i )-N-[2-[(4'-kyano[ I,ľ-bífenyl]-4-vi )oxy]-1 -mctylpropyl |-N'-liydroxyformaniid, (i-)-N-[ I - | | (3'-kyano[ 1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]mctylJ-2-(3,4,4-trimctyl-2,5-dioxo-1 i midazot idi ny I )ety I J-N-hydroxyforma mid;
(ί )-N-l I -[((4a-(metyltio)[ 1 ,ľ-bifenyl]-4-ylJoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo - I -i m id azol idi nyl)etyl J-N-hydroxyformamid.
I; | - |4-[|4-(trinuórmctyl)fcno\y |fcnnxy|mciyl|-2-( 3.4.4-tri mel y 1-2,5dioxo- I -i mi d a zo I id i ny I )el y I |-N-hyd ľoxyfonna mid.
f f )-N -1 I -f [[4'-(triniiórmetoxy)[ I, I ’-hi fenyl]-4-yl ]oxv ] met y I ]-2-( 3,4,4-t ri inetyl2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-2-N-liydroxyformamid.
(t)-N-[ I -[(14'-(metylsulfonyl)[l, I '-bilcnyl]-4-yl]oxy]metyl)-2-(3,4,4-triinetyI2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I - f[[3,-(kyai]oinetyl)-4,-meioxvtl,ľ-bitenyl]-4-yl]oxyJineiyl]-2-(3,4.4tri mety 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyľormamid, (±)-N-f I - f f f 3'-(kyanometyl)[l, ľ-bilbnyl]-4-y l]oxy]meiyl]-3-(4,4-d i m ety 1-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]]-N-liydroxyformamid.
(j i-N'-i |-[[(4'-hiun\yf|, | ,-bitenyl]--i-yl)sulfbiiyl]metyl]-2-N.4-dimelyl-2,5-dioxo I -imidazolidinyI)ctyI |-N-hydroxvformamid, (i)-N-f I - f[(4'-kyano[ I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 i m idazol idinyl) propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[[4'-(metylsulfonyll)[ I, I ,-biľenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5d i oxo-1 -imidazoIidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid, (i)-N-f l-[[(3,-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)etyl]-N-hyd roxy forma mi d, (±)-N -1 I - [f(4'-kyano[ I, I ,-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,6-dioxo-1 piperidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid,
N-] 1 S-[](4'-kyano[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl]-2-(2,3-dioxo-1 -pyrolidinyl)ei y I ] - N - liv d roxy f bi ma m id,
N - [ 11<-| |í ľ-kva ιιο[ I. I ,-biľenyl)-4-yl)oxy]metyl 1-2-( 2,5-dioxo-1 -pvrolidinyl)et y 11 - N - h y d r o x v lb r m amid, (±)-N-[ 1 - J [(4'-kyanof[l, I ,-bifenyl]-4-yl)oxy)metyl]-2-(3-etyl-3-metyl-2,5-dioxoI -pyrolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (t)-N-[4-[ 4-f f (4-chlórfenoxy)fenyl |sulFonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N· liydroxyfbrmamid,
I i. j-,\-[ I -| | (4k y a no [ i, ľ-bi ľcny 11-4-y I )oxy ] m cl y 1 ] - 2 -1 | (2-mctoxykarbonyl)fenyl)liojci yl)- N - liycl roxyfo rmamid.
(i)-N-f I -[[(4‘-kyano[ I, I ’-bilenyl)-4-yl)oxy]mclylJ-5-f(4-mctyl-2-oxo-2lI-1 benzopyran-(j-yl)oxylpentyl]-N-liydroxyfornianiid, (l)-N-f I -[ [(4 '-k y a no [ I, I ,-bifeiiyl]--l-yl)oxy]nielyl]-4-f(4-inetyl-2-oxi)-2l I-1 ben zupv ra η-6-yt )oxyjbutyl]-N-liydrnxyformamid, (±)-N-[ I -([(4,-kyano[l,ľ-bifcnyl]-4-yl)oxy]metyll-4-I(4-metyl-2-oxo-2H-1 bcnzopyran-7-yI)oxy]hutyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4,-kyano[IJ'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-5-[(4-inetyl-2-oxo-2H-1 benznpyran-7-yl)nxy]penryl]-N-hydroxyformamid, (±)-Ν-[ I - [ f(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(5,5-dimetyl-2,4-dioxo-jox«zulidinyl)cryl]-N-liydroxytbrmamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyann[l, I '-bilenyl]-4-yI)sulfonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimety 1-2,5dioxo* I -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano[l,ľ-bif’enyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-metyl-2,5-dioxn-limidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±,-N-[ I -[[(4'-kyano( I, I '-bi fenyl]--l-yl)sulfonyl]metylJ-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-I -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-chlór-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2.5-dioxoI - imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (l)-N-f I -f [(3'-kyanometyl-[ I. I '-biľcnyl]-4-y)oxy]metyl]-2-(3,5,5-trimetyl-2,4dioxo-1 -i midazolid i nyl)propyl J-N-hydroxyformamid, (+)-N - [ I -[ [ (4'-kya no-[ I. I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-izopropyltioetyl]-N!: j di oxvlbrmamid.
(H-N-| I -| [(3'-kyanomclyl-| I, I '-bi I 'eny I ]-4-y I )oxy ]m et y I ]-2-( 3,4,4-1 rimet vl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etvl J-N-hydroxyformamid,
-[[(4,-kyano-fl,ľ-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-etyl-4,4-dimetyl-2.5dioxo-1 -i m idazol id i nyl)etyl J-N-hydroxyformamid, (t)-N-J I - f |(4'-kyano-[ I, ľ-bi fenyl J--l-yl)oxyJmet yl |-2-(3-benzy 1-4,4-d i met y 1-2,5Uioxo-1 - iinidazolidinylulyl]-N-hydroxy fortnamid.
(±)-Ν-1 I -[[(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl]-2-(3,5,5-trimctyl-2,4-dioxo I -imidazoIidinyletyll-N-hydroxyfoľma mid, (±)-N-f I -[[4,-meloxy[l,ľ-bifenyll-4-yl)sulfonyllmetyl]etyl]-N-hydroxyformamid (±·)-Ν-| I - f f f 4 '-eli I ó r( I J'-bi fenyl l-4-vl)su Ifony llmetvl]ctyl]-N-hydroxy forma mid i ' )-Ν-Ι I-| I f4-( i..i-htínzodioxol-5-.\-l)ľciiylJsnlfonyl]nictylletyl]-N-hydroxyíormamid.
(±)-N-[ I -[[[4-(4-chlórfenoxy)fenyl j sulfonyl] metyl] etyl]-N-hydroxy forma mid, (±)-N-[ I -[[(4'-metoxy[ 1,1 ,-biľenyl]-4-yl)sulfonyl)metyl)propyl]-N-hYdroxyform amid, (±)-N-[ I -[l,l-dimetyl-2-((4'-(ti iniiórmetyl)[ I, I ,-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]etyl]-Nhvdroxyformamid, (±)-N-[ I - [(fenylmetoxy)metyl]-2-[[4'-(trifluórmetyl)[ I, ľ-bifeny I ]-4-y I] sulfonyl j etylJ-N-hydroxyťormamid, (±)-N-[ | -(hydroxymetyl)-2-[[(4'-(tľif|iiórmetyl)[ I, I '-bifenyl]-4-yI]suIfonyI)etyI] N - Ii v d ro x yformam i d, • · )-N -j I -j(4.4-diinťtyl-2.5-dioxo-l-iinidazolidinyl)metyl]-2-[[4,-(trinuórmctyl)ll.ľ-bifényl]-4-yI]tiolety 1]-N-hydroxyIormamid, ' (±)-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(trifluôrmetyl)(1,1 '-bifenyl]-4-yl]siilfonyl]ctyl j-N-hydroxyformamid, (t )-N-[ l-[(2,5-dioxo-l-imidaz.olidinyl)mctyl]-2-[[4l-(trifluórmetoxy)| l.ľbi fenyl ]-4-yl]oxy]etyl]-N-liydroxyform amid, t -t i-N - f I - ff [4’-( t ri niiórmct y I )| I. I '-l'iľunyll-4-yllsiilfonyl|meiylJ-2-(.i.4.4tri met y 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl )ut y 1 |-N-hydroxyformamid, ( + )-N-[ I - [[(4'-butyl[ I, I '-bi fenyl l-4-yl)oxy] metyl 1-2-( 3 -mety 1-2,5-d i oxo-1 imidazolidinyletyl]-N-liydrnxyľormamid, f! ) - N - f I -f (3-metyl-2.5-dioxo-1 -imidazolidinyl) met y 11-2-f [4'-( tri liu ôi met oxy)1 l.ľ-biľenyl]-4-ylloxY]ciyl]-N-hydroxvľonnainid,
2f,
()-N-|4-[4-[(4'-chlór[l, I '-bifenyl]-4-vi)suΙΓυηγI]metyl]tetrahydro-2II-pyranoví)-N-hydroxy forma m id, j-N-[ I -[l[4-(4-chlórfenoxy)feiiyl]sulfonyl]metyl|-2-(4,4-dinietyl-2,5-dioxo-1 i m i d azo I id i nyl )et vi ]-N-hydroxy forma m i d, í I - [[f4-(4-chlórfenoxy)fenyl |sulfonyl]metyl4,4-trimetyl-2,5-dioxo I -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (-t )-N-[ 1 -[ [(4-bu ty l[l,ľ-bi fenyl ]-4-yl)sulfonyl ] metyl ]-2-(3,4,4-tri met y 1-2,5ilioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformaniid, (t)-N-L l-[((4'-butyl[l,ľ-biťenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1i midazol idinyletyl ]- N-hydroxyforma m i d, í+ )-N-[ I -[[[3'-(kvanomety l)[l, ľ-bi fenyl]-4-y l)oxy] metyl ]-2-(4,4-d i mety 1-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[4-(2-tienyl)fenoxy]metyl)-2-[ l-(3,4,4-tninetyl-2,5-dioxo- l-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (í )-N-( l-[[(3-nitro[ I, ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyforniamid, í:)-N - f I -][(4'-metylf I, I l-hifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-[[3-(metylsulfonyl)amino] fenyl |etyl]-N-hydroxyformamid, ( :)-N-( I -[[[3-(dietylamino)karbonyl]ľenyl]nictyl]-2-((4,-metyl[l,l,-bifenyl]-4vl)oxv]etyl]-N-hydroxy forma mid,
N-f I - f [(4'-kyanof I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy] metyl ]-2-[ (4'-kyano[ 1,1 '-bi fenyl ]4 yl)oxy] etyl]-N-hydroxyforma mi d.
í i )-N-[ I -f[(4'-kyano[ 1,1 '-biľenyI]-Ί-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 i niidazolidi nyl )et vl]-N-hydroxyformám id, (I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -iniidazolidinyl)mctyl]-2-[]4,-(2-mctoxyeto· xv )| I, ľ-bi fenyl )-4-y l]oxy]etyl]-N-hydroxy forma mid, ( j.)-N-f I -| (4,4-d i m ety 1-2,5-dioxo-1 - i niidazolidi nyl )metyl]-2-f(4'-propoxy[ I, I l>i ľcnvl |-4 - yl)oxv |ctyl]-N-hydroxyľotmaniid.
( : J-N-| I -|(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -i m idazol id i ny I )met vi |-2-f(4'-pentyloxy[l,ľbi fenyl J-4-yl)oxy|etyl]-N-hydroxyformamid, íi)-N-[ I -[[[3'-(kyanometyl)[ I. I '-bifenyl]-4-yl1sulfonyl )metyl ]-3-(4.4-dimetyl2.5- dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl)-N-hydroxyformamid, (-t)-N-f I -[[[4'-(trifluórmetoxy)[ I ,ľ-bi fenyl]-4-yl]sulfonyl] metyl )-2-(3,4,4trimctyl-2.5-dioxo-1 -i mi dazol i d i ny I )etyl]-N-hydroxyformamid, ( + )-N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I '-bifenyl)-4-vi )sulfonyl] metyl )-2-(3-met yl-2,5-dioxo-1 i midazolidinyl)et vl)-N-hydroxyforma mid, (-t)-N-fl -[[[3'-(kyanometyl)[ 1, ľ-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl
2.5- dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (i )-N-ll-[[(4'-kvano[ 1,1 '-bifenyl)-4-yl)oxyl)metyl)-2-( 1,6-diliydro-3-metyl-6oxo-1 -pvridazinyl )etyI |-N-hydroxyl'ormamid.
(±)-N-[ I -[[(4'-kyano[ 1,1 ,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl)metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I - [[[4-(4-fIuórfenoxy)fenyl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimctyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid, ( + )-N-[ I -[[4-(4-pyridinyl)fenoxylnietyl)-2-(3,4,4-1rimety 1-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (S)-N-[ I -| (4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -iniidazolidinyl)metyl)-2-[[4'-(trifluórmetoxv)f I ,ľ-bifenyl|-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyformamid, (i<)-N-( 1 - f (4,4-d i mety 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)inctyl]-2-l[4'-(t rifluórmetoxy)| I, I ,-biľenyl)-4-yl]oxy]ctyl)-N-liydroxyformamid,
N-| i .j [| i'.(iľjnuormeioxy))[ I, I ,-bileiiyl]-4-yl)oxy]meiyl |-3-(4,4-dimetvl-2.5ilioxo -1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;
N-[ 1 - | 4-[ (4-pyridinyl t io)fenoxy] metyl |-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -i mid a zol i d i nyl)etyl]-N-hydroxyťormamid;
N-l I -[[((4-chlórfenoxy)fenyl]siilľonyl)mctyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imida zolidinyl)propyl]-N-liydroxyťormamid,
Ν-| I -| | (4'-kyano| I, I ’-biľcnyIJ-4-yl)oxy)metyl]-2-( I ,ft-dihydro-6-oxo-1 -pyridazi ny I )ely I |-N-hydroxyľormamid:
N-f I -[([4'-(aminosulfonyl)[ I, I,-bifrnyl]-4-yl]oxy]mctyl]-2-(3.4.4-irimetyl-2.5ilinxo-1 -iinida/.nlidinyl)etyľ|-N-hydroxyformamid;
N-f I -U | ‘ľ-(trifkiôi ľnetoxy)[ I, I'-biľenyl]-4-yl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyletyl]-N-liydi oxyformainid;
N-| I - f 4 -1 < 4 - py ri d i uyloxy) fcny IJsliI f o ny I ]]ety I]- N- hyd roxyfo rma mi d;
N-f I -[[((4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-liydroxyformamid;
N-[ 1 -[[4-[[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid; a
N-[ I -| 14 - f [ 4-(tri nuórmetoxy)feiioxv]l enyl ]sulfonyl] metyl]-2-(4,4-d imety 1-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid.
Farmaceutické prípravky
Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny predloženého vynálezu formulované dohromady s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické prípravky môžu byť špeciálne formulované na perorálnu aplikáciu v pevnej alebo tekutej forme, na parenterálnu injekciu alebo na rektálnu aplikáciu.
Farmaceutické prípravky tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom alebo iným zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, im rapcriloneálnc alebo miestne (tak ako zásypy, masti, kvapky), bukálne alebo ako perorálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálna“ aplikácia, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrnujú intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intlaartikulárnu injekciu a infúziu.
2‘)
Farmaceutické prípravky tohto vynálezu pre parcnterálnu injekciu obsahujú l'armaceuticky prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako aj sterilné zásypy na rekonštitúeiu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzii pred použitím. Príklady vhodných vodných a bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo prenášačov zahrnujú vodu, etanol, polyoly, (také ako glycerol, propylénglykol, polyetylénulvkol, apod.) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (také ako olivový olej) a injikovateľné organické estery také ako etyloleát. Vlastná tekutosť môže byť udržiavaná napr. použitím látok 11a povlaky takých ako lecitin, v prípade disperzii udržiavaním požadovanej veľkosti partikúl a použitím surľaktantov.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans také ako ochranné prostriedky, zmáčacie prostriedky, prostriedky na emulzifikáciu a dispergujúce prostriedky. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť zaistená inklúziou rôznych antibakteriálnvch a antifungálnych agens napr. parahénom, chlórbutanolom, ľenolsorbovou kyselinou, apod. Môže byť tiež požadované zahrnúť izotonické agens také ako cukor, chlorid sodný, apod. Predĺžená absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená inklúziou prostriedkov (takých ako monostearát hlinitý a želatína), ktoré oneskorujú absorpciu.
V niektorých prípadoch, ahv sa predĺžil účinok liečiva, je požadované spomalenie absorpcie liečiva z podkožnej alebo intramuskulárnej injekcie. To môže byť docielené použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so zlou rozpustnosťou vo vode Miera absorpcie liečiva, potom závisi 11a miere jeho rozpustnosti, ktorá môže závisieť od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy.
Iným spôsobom môže byť docielené oneskorenie absorpcie parenterálne aplikovaného liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom prenášači .
Iniikovateľné depotné formy sú vyrobené formovaním mikroopúzdrených matríc liečiv do biologicky odbúrateľných polymérov takých ako po I y la k t i dpolvglykolid Miera uvoľnenia liečiv môže byť riadená v závislosti 11a miere lie30 čivii polyméru a pôvodu použi\am ch polymérnych partikúl. Príklady iných biolomckv odhúrateľných polvméiov zahrnuj ú poly(ortoestcry) a poly(anhydridv). Depot nč injikovateľnč formulácie sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziach, ktoié sú kompaktihiIné s telovými tkanivami.
Injikovateľné formulácie môžu byf sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálne zadržujúci filter alebo inkorporáciou sterilizujúceho agens do formy sterilného pevného prípravku, ktorý môže byť rozpustený alebo dispergovaný v sterilnej vode alebo inom sterilnom iniikovatel'nom médiu pred použitím.
Formy pevnej dávky na per orálnu aplikáciu zahrnujú kapsule, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina miešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami ako napríklad škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manilol a kyselina ortokremičitá. h) spojivami takými ako napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, c) zvihčovacimi prostriedkami takými ako napríklad glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami takými ako napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inbibitormi roztokov takými ako napríklad parafín, f) akcelerátormi absorpcie takými ako napríklad kvartérne ammóniové zlúčeniny, g) delergentami lakvmi ako napríklad cctylalkohol a glycerolmonostearát. h) adsorbentmi takými ako napríklad kaolín a bentonitovy kaolín a (i) mazivami ako napríklad mastenec. stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, natriumlaurylsulfál a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce prostriedky.
Pevné prípravky podobného typu môžu byf tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsúl použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokými relatívnymi molekulovými hmotnosťami, apod
Formy pevnej dávky také ako tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a puzdrami takými ako cntcrieké povlaky a .s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických formulácií. Formy pevnej dávky môžu obsahovať zakaľujúce agens a môžu tiež byť bez takých pripi a vko v, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intcstinálneho traktu, pripadne do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu bvť tiež v mikrozapuzdrenej forme s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými nosičmi.
Formy tekutej dávky na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu formy tekutej dávky obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore také napríklad ako voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory také ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, ctvlacelál. henzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimeivlľormamid. oleje (najnui bavlníkové, podzemnice olejnej, kukuričné, zárodočné, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
V porovnaní s inertnými riediacimi roztokmi môžu perorálne prípravky tiež zahrnovať adjuvans také ako detergenty, emulgátory a suspenzačné prostriedky. prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľiuijúec vonné látky.
Suspenzie okrem aktívnych zlúčenín môžu obsahovať suspenzačné prostriedky také ako etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylénsorbitoly a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar a tragantb a ich zmesi.
ľ'ipiavky »a rektálnu alebo vaginälnii aplikáciu sú výhodne čipkv. ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipieniami alebo nosičmi takvmi ako kakaové maslo, polyetylénglykol aIcbo čipky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté vo vnútri tela a prelo sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktivitu zlúčeninu.
Zlúčeniny predloženého vvnalezu môžu byt' tiež aplikované vo forme lipozômov. Ako je známe v odbore, lipozômy sú všeobecne odvodené od ľosfolipidov alebo iných látok lipidov l.ipozómy sú formované monolamelárnymi alebo inultilamelárnymi hvdratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný formovania lipozómov môže byť používaný. Predložené prípravky vo forme lipozómu môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu. stabilizačné prostriedky, ochranné prostriedky, excipienty, apod Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitíny), ako prírodné tak aj syntetické. Spôsoby na formovanie lipozómov sú známe v odbore. K nahliadnutiu napríklad v Prescott, Ed., Melhods in Celí liiology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 el seq.
Formy dávky na miestnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu zahrnujú zásypy. spreje, inhalačné prostriedky a krémy. Aktívna zlúčenina jc primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom puľrom, alebo hnacou látkou podľa potreby. Oftalmické formulácie, očné masti, zásypy a roztoky sa tiež týkajú rozsahu pi edloženého vynálezu.
Skutočná hladina dávky zložky aktívnych zlúčenín vo farmaceutických prípravkoch tohto vynálezu môže byť tak rôzna ako je potreba na získanie množstva aktívnej zlúčeniny, čo je účinnosť na dosiahnutie požadovanej terapeutickej reakcie pre jednotlivého pacienta, prípravkov a spôsobu aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť na aktivite jednotlivej zlúčeniny, spôsobu aplikácie, sile stavu, ktorý je ošetrovaný a stavu predchádzajúcej lekárskej anamnéze pacienta, ktorý je ošetrovaný. Avšak, je v rozsahu znalosti v tejto oblasti, že pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku sa začína s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách než jc požadované a postupne sa dávky zvyšujú pokiaľ nie je dosiahnutý požadovaný účinok
Všeobecne sú hladiny dávok od asi I do asi 50, preferovanejšie sú od asi 5 do asi 20 mg aktívnej zlúčeniny na kilogram telesnej váhy na den. pokiaľ sa aplikuje pacientovi (cicavcovi) perorálne. Pokiaľ je požadované môže byť účinná denná dávka rozdelená do viacerých dávok aplikácie napr. od 2 do 4 separovaných dávok denne.
π „M
S t a no v c n ie inhihicie Stromelyzinu
Účinok zlúčenín tohto vynálezu ako inhibitorov niatrixovvch metaloproteináz hol stanovovaný pomocou premerania inhibície stromelyzinu. Inhibícia stromelyzinu zlúčeninami tohto vynálezu bola stanovovaná nasledovné: rekombinantný upravený stromelyzín (ľudská sekvencia) produkovaná E.coli sa pripravila expresiou a purifikáciou proteínu tak ako je opísané v Ye et al. (Biochemistry, 1992,3 1, I 123 I-1 1235, tu je uvedený ako odkaz) Enzým sa stanoví pomocou štiepenia substrátu tiopeptidového esteru Ac-Pro-Leu-Gly-[2merkapto-4-metyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt ako je opísané vo Weingarten and l-'eder (Anál. Biochem., 1985, 147, 437-440 (1985), tu je uvedené ako odkaz) ako substrátu kolagenázy stavovca. Uverejnené podmienky boli modifikované tak, aby sa dalo vykonávať stanovenie na mikrotitrovej platni. Pri hydrolýze tioesterovej väzby reaguje rýchlo uvoľnená tiolová skupina s 5,5 -ditio-bis(2nitiobenzoovou kyselinou) (DNTB) za vzniku ž.ltej farby, ktorá je meraná na prístroji snímacieho zariadenia mikrotritrovej platne Miery štiepenia substrátu siľoinelyzinom za prítomnosti alebo absencie inhibitorov boli merané v 30 minútovom stanovení pri izbovej teplote Roztoky zlúčenín v DMSO boli pripravene a tie zriedené pri rôznych koncentráciách na stanovenie a pufor (50 mM MES/NaOll pil 6,5 s 10 mM CaCI, a 0,2% Plmonikii F-68), ktorý sa tiež použil na zriedenie enzýmu a substrátu Účinnosť zlúčenín [lCsu] bola vypočítaná z koncentračných dát inhibicia/inhihitor. Zlúčeniny tohto vynálezu inhibovali stromelyzín tak, ako jc ukázané v tabuľke 1 na reprezentatívnych príkladoch.
Tabuľku I
Príklad IC,„(nM)
1 130
T 36
21
4 9,1
5 17
6 30
7 120
8 170
9 100
10 1,500
1 1 300
12 180
13 310
14 4,000
15 620
Príprava zlúčenín tohto vynálezu
Zlúčeniny a postupy predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi schémami syntéz, ktoré sú tu len na ilustráciu spôsobov, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny tohto vynálezu pripravené a nemajú nijak limitovať rozsah vynálezu, ktorý ic plne definovaný v priložených patentových nárokoch Reprezentatívne postupy sú navrhnuté v nasledujúcich schémach 1-5.
Skratky
Skratky, ktoré boli použité v opisoch schém a príkladoch, ktoré nasledujú su tieto 1 Hl· pre tcliahydroľman a l)MI·' pre N,N-dimcivlformamid.
Ako je ukázané v schéme I, sa depiotonáciou lenolovej časti zlúčeniny I s bázou, výhodne hydrid sodný alebo hydrid draselný, a alkyláciou výsledného aniónu s prebytkom, výhodne 2 až 4 násobok prebytku elektrofilu, výhodne epibromohydrinú alebo epichlórhydrinu, získa alkylovaný epoxid 2. Prebytok druhého nuklcoťilu. výhodne 2 až 4 násobok prebytku, sa deprolonizuje bázou takou ako hydrid sodný aleho hydrid draselný a kondenzuje zlúčeninu 2 na získanie alkoholu 3, ktorý sa nechá reagovať s his-Roc-hydroxylamínom za podmienok Mitsunobuovej reakcie na získanie chráneného hydroxylamínu 6 skupinou bisRoc. Odstránením chrániacich skupín Boe kyselinou, výhodne HCI v dioxáne aIcho trifluoroctová kyselina v met vlénchloride, a neutralizáciou soli amínu bázou, výhodne hydrogénuhličitan sodný, sa získa exponovaná hydroxylaminová časť, ktorá sa nechá reagovať s formylačným činidlom, výhodne formiacetylanhydrid, v rozpúšťadle takom ako TIIF alebo dichlórmetán na získanie hydroxamovej kyseliny 7
Iným spôsobom, zlúčenina 2 sa konvertuje na korešpondujúci jódketón 4 pomocou dvoj krokového postupu, ktorý zahrnuje (a) reakciu epoxidu s trifenylfosfinom a jodonačným činidlom, výhodne jód, v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán na získanie korešpondujúceho jódalkoholu nasledované (b) oxidáciou na korešpondujúci jódketón 4 pomocou mierneho oxidačného činidla, výhodne Dess-Martinov periodinan (Dess, D. B.; Martin, J. C., J. Am. Chem. Soc 1991, 113, 7277-7287, tu je pripojené ako odkaz). Zavedenie substituentu l<i je dosiahnuté alkyláciou požadovaného derivátu fenolu alebo benzéntiolu zlúčeniny 4 za prítomnosti bázy, výhodne uhličitan sodný, v polárnom rozpúšťadle takom ako DMF. Výsledný ketón sa konvertuje na korešpondujúci oxím 5 reakciou s hydroxylaniinhydľochloridom v hydroxylovom rozpúšťadle, výhodne etanol, s katalytickým množstvom bázy. výhodne pyridín. Pokiaľ substituent K, obsahuje síru tak sa alkohol oxiduje na korešpondujúci ketón použitím DessMartinovho periodinanu v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán a potom sa konvertuje na zlúčeninu 5, ako ja opísané vyššie. Reakciou zlúčeniny 5 s ledukčným činidlom, výhodne hoi'aiipyridinový komplex, v hydroxylovom rozpúšťadle, výhodne etanol, a pridá sa prebytok vodnej kyseliny chlorovodíkovej, čim sa ziska korešpondujúci hydroxvlamin. ktorý sa formyluje, ako je opísané ιίι ί’ 'Ι.ι / a »ι .s I u s 11 na lori aká ,ľ skupina su H s t i i u c n t a Ri ie požadované i In .1 nenič .1 subsekvenčne odobratie chrániacej skupiny iných reaktívnych skupín na iixpešne dovŕšenie opísaných syntetických sekvencii Bežne používané chráni. n.e skupiny mi uverejnené v Green. „Protecti ve Groups ln Organic Synthcsis, (John Wilev «t Sons, New York íl OSI)), tu je uvedený ako odkaz.
'1L 111.1 I
HO-Ar1-Y-Ar2 +
L>^Br
Boc-N
O-Boc
Ar,-Y-Ar2 ^X^°'Aľ1-Y-Ar2
Ar,-Y-Ar2
^Ar,-Y-Ar2
Schéma 2 ukazuje alternatívnu prípravu medzipioduktu 5. Alkvláeia zlúčeniny l pomocou clylbrómacetátu je dosiahnutá za prítomnosti bázy, výhodne uhličitan draselný, v polárnom rozpúšťadle, výhodne DMF. na získanie zlúčeniny 8. ktorá je nasledovne hydrolyzovaná na zlúčeninu 9 reakciou vodnej bázv. výhodne hydroxid lítny, v zmesi rozpúšťadla, výhodne voda a dioxán. Amid 10 sa pripraví naviazaním N.O-dimetylhydroxylamínhydrochloiidu na zlúčeninu 9 pomocou väzobného činidla, výhodne chlorid bis(2-oxo-3-oxaz.olidinyl)fbsfínovej kyseliny (ΒΟΡ-Cl) Reakciou zlúčeniny 10 s R|-MgX, pričom označenie X je Br alebo Cl. za redukovanej teploty, výhodne -78 C v inertnom rozpúšťadle, výhodne THF, sa získa ketón 1 I, ktorý sa konvertuje na zlúčeninu 5 a konečne na zlúčeninu 7, ako je opísané v schéme I.
Schéma 2
O
Ar2-Y-Ar<OxX^O' 8
B^Y°·
Ar2-Y-Arf—OH 1
Ar YAr-O^OH - ΑΓΖ-Υ-Α<υ'~^'Ν'Με Ar2-Y-Ar<0^AR1 Ar2-Y-Ar, OH
10 H
HO,
N
O Ä
Ar2-Y-Ar<
Schéma 3 ukazuje syntézu zlúčenín, kde zanesenie ľcnolovej skupiny a skupiny subst itucnta Ri je reverzované. Táto cesta sa kríži s cestou opísanou v sfliéniĽ I u epoxidu 14 a cesta opísaná v schéme 1 môže byť využitá na konvertovanie zlúčeniny 14 na bydroxámovú kyselinu použitím HO-Aľ|-Y-Ar2 miesto Ui-ll Heterocyklické deriváty Ri-ll, výhodne tie, ktoré majú príslušné hodnoty pK.,. také ako hvdantoin v tejto schéme, sa kondenzujú pomocou požadovaných alkoholov olefinu za podmienok Mitsunobuovej reakcie na získanie korešpondujúceho N-alkenylheterocyklu 12 Reakciou zlúčeniny 12 s alkylačným činidlom výhodne mci\lindid, za pniomnosli bázy, výhodne hydrid sodný, sa získa N-ineiyl-(alkeiiylheterocvklus) 13. ktorý sa epoxiduje meta-chlórperhenzoovou kyselinou (MCPBA) v dichlórmetáne na získanie zlúčeniny 14. Sekvencia reakcie opísaná v schéme 1 sa potom používa na konvertovanie na bydroxámovú kyselinu 5
Schéma 3 ^(alkylén )-OH
^(aJkylín- )-
^^^alkylen )—NR6R7 13
alkylén. )—NR6R7
O oh'íAí
Ar,-Y-At2'°'E)Í^(alkylén >—NR6R7 ?9 :<ι <ιΐ] nlkvlcnn'i j ^kupin.i ιη,ι ' >ι/ (< niómov uhlíka, index η je I a substitúcii!v R j R- mi spuiene doluoiiiadx > .iioniom dusíka, ku ktorému sú pripojené, ahv \ \ m ili ki uh vzorca
NMe
Schéma 4 ukazuje alternatívny spôsob syntézy substituovaných zlúčenín hvJaiitiiiiiu 22 a ľ? Alkyläcia zlúčeniny 16 substituovaným hydantoinom 17 za pi niiiiiľi'si i házv vvhodne u b I i č ·! a n draselný, poskytne enolčter 18 Reakcia zlúčením· 18 s hromačnvm činidlom takým ako NBS v acetóne poskytne brómketón 19. kto ry môže bvť polom alkvlovaný buď aryltiolom (20, X=S) alebo substituo*:invm fenolom (20. X=O) na získanie ketónov 21 Ketóny 21. pričom substitúciu Y je kovalentna vazba sa môžu tiež pripraviť zo zlúčeniny 19 v dvoj krokovei syntéze, čo znamená najskôi alkylovať buď brómtiofenolmi (20a. X = S) alebo biomľenolmi (20a. Η = Ω) a potom naviazať arylbromidy 10a s vhodnými arylmi biliónovej kyseliny následne Suzuki protokolom alebo vhodným arylstananom. Sekvencia reakcie opísanej v schéme I potom môže byť použitá na konvertovanie zlúčeniny 21 na hydroxámové kyseliny 22. Zlúčeniny, kde X=S, môžu byť konvertované na sulfony 23 cez oxidáciu s vhodnými oxidantami takými ako mchlôrperbenzoová kyselina alebo oxón.
OW(
MOM
Ύ H2 O
NH
OMOM
4^ '2 O r,'n-7 2 r + ΗΧ-Αγ,-Υ-Αγζ R2 Q R,'tr7 0
Ra-K''^xX'Ar,Y‘A'í R2 O j g K HX-Ar,-Br 20a
O R2 Q
19a ~X:>‘
R jLyN>-xX^'X AríY Ar2
Rí4šNxZ^-g7*'«v^ R2 o R2 O
Schéma ς zna/ni ňu je alte: nai i\nu svnlezu sulloimv 29 Deprolonácia Miliónov bázou takou ako i.R-\ nesledovaná adíciou na ketón alebo aldehyd 24 piisk\:ne alkohol klorv môže In· dehydratovany buď reakciou s kyselinou takou .i·.·' :oIiicumiII'oiiov a kyselina alebo postupom v dvoch krokoch prvý je konver.. .i·!· iiiiolu na i u! s; n pu ,ije Λι pinu laku ako melánsulľonat ccz reakciu s nu··.·. lehliu ulom a 11 iel y la mi nmii. potom eliminácia bázou, vvhodne 1.8ihic\klo| >.4,u|uiulek-7-eii Reakcia oleľmu s hydroxylaminom ()-chrancnim. v\ hodne ()-benz.vl. poskytne adukt 28 Formyláeia. ako je vyššie npísana v
.....ι i nasleiiox ana odst i a neni n chrániacej skupiny, výhodne za podmienok '·. i:· oeen.ieie pre zlučeninv. \ kioixch suhstilueni ľ je benzyl, sa získa sulf'on 2“ Siilľôn 28 môže bvť tiež prior::vcný priamo cez deprotonáciu sulfónu 25 bázou i.ikou ako n-HuL.i a nasledujúcou adíciou, výhodne za prítomnosti borônti illuoi idčteratu. na ()-chráncn) oxim 30.
ehe ma >
O
A, / s 'Aľf- Y—Af2
Är,-Y—Ar2
OP D _ H-yX-Y-A, ,A^'ArrY-Ar2 Ar2 >OP
N αΛ
V ' Αγ,-Υ—Ar2
Nasledujúcu bude lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú spôsoby, pomocou ktorých môžu byť zlúčeniny vynálezu pripravené a nemajú nijak limitovať rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný v priložených patentových nárokoch.
Príklad I (H-N-[ I -[[(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-y l)oxy] metyl ]-2-fenoxyei y I J-N-hydroxyforma mid,
Príklad ΙΛ (±)-3-fenoxypropán-[ 1,2]oxirán
Suspenzia hydridu sodného (0,47 g, 11,7 mmol) v T H I·' (20 ml) sa nechá postupne reagovať s roztokom fenolu (1,00 g, 10,6 mmol) v THF (20 ml) potom s epibrômhydrinom (2,73 ml, 31,8 mmol) v jedinej dávke, refluxuje sa počas 2 hodín, chladí sa, nechá sa reagovať s 20% vodným hydrogensiranom draselným potom sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje na získanie 1,65 g zlatého oleja, ktorý sa čistí na stĺpci silikagélu eliičnou sústavou v pomeru 10 % etylacctát/hexány (500 ml) a 20 % eiylacctái/hexány na získanie 1,19 g (75%) požadovanej zlúčeniny .
'''·: · ΙΗΊ.\ί|.) m-c i 68 (M+NII, ) a I 85 (M i Nl I,» Nl1 s)'
Príklad IR ( + )-1 -(4-(4'-karbnitrilofeny,)fenoxv)-3-fcnoxy-2-propanol
Suspenzia hydridu sodného (0.18 g, 4,39 mmol) v THF (4 ml) postupne reaguje s roztokom 4'-hydroxy-4-bifcnvlkarbonilriu (0,78 g, 3,99 mmol) v THF (4 ml). Príklad ΙΛ (0,60 g, 3.99 mmol) v ’ľlIF (2 ml), polom v l)MH (6 ml), lefiiixiije sa počas I hodiny, varený, schladený, zmiešaný s 20% vodným roztokom liydrogensullatu a rozdelený na etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 15% roztokom livdi oxidu sodného a soľankou, vysuší sa (Na,S()j) a /.akonccntruje sa na I o I g žltého oleja, ktorý sa pu ri ľi k u i e na stĺpci silikagélu clučnou sústavou v pomere 25-30% eiylacctát/hexány na získanie O,42g (22%) menovanej zlúčeniny
MS (DCI/NH,) m/e 363 (M+NH4 )' a 380 (M+NHq+NH.,)’.
ľiíklnd IC (i)-N.O-his(t-butyloxykarbonyl)-1 -(4-(4'-karbonitrilfeny l)fenoxy)-3-fenoxyprop-2-yl-N-hydroxylamín
Roztok z príkladu IB (0,41 g, 1,19 mmol), trifenylfosfán (0,40 g, 1,54 mmol) a di-Boc-hydroxylamín (0,33 g, 1,42 mmol) v THF (5 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s dietylazodikarboxylátom (0,24ml, 1,54 mmol), počas I hodiny sa mieša pri okolitej teploty a koncentruje sa. Výsledný olej sa znovu rozpusti v dichlórmetánu (30 ml) a koncentruje sa vo vákuu (2x), pokiaľ nezmizne všetok prebytok TIIF. Ďalej sa prečistí na stĺpci silikagélu clučnou sústavou v pomere 15% ctylacetát/hexány na z.iskanie 0.50 g (75%) požadovanej zlúčeniny ako bezfarebnej peny
Pi-íklsid II) ( )-1 -(4-(4 '-karboniirilfenyl)fcnoxy)-3-fenoxy-prop-2-yl-N-hydroxylamin
Roztok z príkladu IC (0.45 g. 0.80 mmol) v dichlôrmctánc (3 ml) sa nechá reagovať s t ril'liioroctovou kyselinou (6ml), mieša sa 15 minút pri okolitej teplote. vleje sa do prebytku nasýteného, vodného hydrogenuhličilaiui sodného a extrahuje sa clyiacctátom. Výsledné organické ľázy sa premyjú soľankou, sušia sa (NajSOj) a koncentrujú na výsledný hnedý olej 0,70 g, ktorý sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 50% etylacetát/hcxány na získanie 0,23 g (81%) nechráneného hydroxylaminu vo forme slabo žltej peny.
Príklad IE (* )-N-[ 1 -([(4’-kyano-f I, I ’-bifenyl|-4-yl)oxyJmetyl]-2-fenoxyetyl]-N-hydroxyt'crmamid
Roztok z príkladu ID (0,15 g, 0,41 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa schladí na -10 C a nechá sa pôsobiť s roztokom formacetylanhydridu (38 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (I ml) za stáleho miešania 15 minút. Rozriedi sa éterom a postupne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, súši sa (Na^SOj) a koncentruje na 0,17 g hnedého sklovitého oleja, ktorý sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 97,5% (40% etvlacetát/hexány)/2,5% metanol na získanie 67 mg (42%) svetlo hnedej peny. Po prekryštalizovaní z etylacetátu/hexánu/acetónu sa utvoria ružovkasté zhluky kryštálikov t t I33-I35C
Ίΐ NMR (300 MHz, CDCl·.) d 8,15 (br s, III), 8,07 (s; III), 7,69 (ΛΒ; III; .1-9 Hz), 7,62 (AB; III; J=9 Hz), 7,5-1 (d; III; .1-9 Hz) , 7,32 (dd; III; .1-6,5, 8.0 Hz), 6,97-7,06 (m; 3H) . 6,92 (d; 211; .1-7,5 Hz), 4,24-4,47 (m; 5H);
MS (DCI/NIl·.) m/e 345 (M+NII,-lICONHOII) ,
Analyticky vypočítané pre CidljoN^h: C, 71,12; II, 5,19; N, 7,21. Zistené: C, 71,04; II, 5,16; N, 7,01.
1’ľiMiiil 2 ( * )-N-| I -I | í 4' - k vá no-f I, I ’-bi I enyl |-4-vl)oxyJmetyl |- 2-( fény It i o )ety I J-N-hydroxyľo mi (in, i d
Príklad 2A ( l) - :-(4-(4 *-karbonitrilfenyl)fenoxv)propán-[ 1,2] ox i rán
Spomínaná zlúčenina sa pripravuje postupom z príkladu IA, ale použitím namiesto fenolu 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu (10,0 g, 51,2 mmol). Purifikácia triturácie v étery poskytne 9,13 g (71%) produktu vo forme kriedovitej pevnej látky.
ti II S-1 16 °C
MS (DCI/NHj) m/e 269 (M+NHj )' a 286 (M+NH-i+NHj)·.
Príklad 2B (+)-1 -(4-(4'-karbonitrilfenyl)fcnoxy)-3-tiofenoxy-2-propanol
Roztok z príkladu 2Λ (0.90 g), trietylamin (1,75 ml) a benzéntiol (1,10 ml) v absolútnom etanole (I4ml) sa zahrieva pod rcfluxom počas I hodiny, ochladí sa a rozdelí medzi etylacetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa postupne premyje 10% vodnou HCI, nasýteným roztokom hydiogenuhličitanu a soľankou, súši sa (NajS()4)a koncentruje na 1.27 g hustého zlatého oleja. Purifikáciou pomocou rekrvštalizácie z etylacetáiiľ'hcxánu/meianolu sa získajú zhluky bezfarebných kryštálov produktu.
t t. 105-106 C
MS (DCI/NHO m/e 379 (M+NII, )
4ň
Príklad 2C ( )-1 -(4-(4 ’-kiirhoniiriIľenyI)ľenoxv)- 3-tiolvnoxy-2-propanón
Suspenzia Dcss-Martinovho pcHodinami v dichlórmetáne (25ml) sa nechá icngovaf s produktom z Príkladu 2B (2.02 g) v dichlórmetáne (I 5ml), mieša sa pri izbovej teplote 0,5 hodiny a polom sa rozdelí medzi elylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa postupne premyje v nasýtenom roztoku tiosiranu sodného, nasýtenom vodnom roztoku hydrogemihličitanu sodného a soľanky. suší sa (Na.-SOj) a koncentruje na 2,27 g oranžovej amorfnej pevnej látky, ktorá po prečistení na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30% etylacetát/hexány poskytne 1,90 g kriedového žltkastého produktu.
MS (DC.I/NH3) m/e 377 (M+NH4)
Príklad 2 D (±)-1 -(4-( 4'-karboni trií fenyl )ťenoxv)-3-t i oťenoxy-2-propanonoxi m
Roztok z príkladu 2C (2,02 g) v metanole (20 ml) a T11F (10 ml) sa nechá postupne reagovať s 10 kvapkami pyridínu a potom s hydroxylamín hydrnchloridom (0,78 g), zahrieva sa pod retluxom počas I hodiny. Potom sa ochladí a rozdelí medi etylacetat a nasýtený vodnv roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa postupne premyje vodou a soľankou, suší sa (NajSOj) a koncentruje na 1,90 g menovanej látky vo Ibrme kriedovitej žltej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšej purifikáeie
MS (DC.1/NIL) m/e 375 (M4H )', m/e 392 (M->-NH4 )'
Príklad 2 K ( ’ )-N-(4-(4 -karboni trií fenyl )fenoxy)- 3-(t iolcnoxyprop-2-yl)hydro\ylamin
Roztok z príkladu 2D (1,90 g) v THF (10 ml) sa nechá postupne reagovať s absolútnym etanolom (20 ml), bóran-pyridínom (1,5 ml) a potom po kvapkách s 6N vodným roztokom IIC1. za stáleho miešania pri izbovej teplote počas I hodiny Vleje sa do prebytku nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa do etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (Na^SOj) a koncentrujú na 2,25 g oranžového oleja, ktoré po vyčistení na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30% etylaeetát/hexány poskytnú 1.26 g produktu vo forme zlatého oleja
MS (DCI/NI-h) m/c 377 (M+H )', m/e 394 (M+NH4 )‘.
Príklad 2F (±)-N-[ 1 -f[(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(fenyltio)etyl]-N-hydroxyformamid
Roztok zlúčenín z 2E (1,24 g) v THF (10 ml) sa ochladí na -23 C a nechá sa reagovať s roztokom aeetylanhydridu metánovej kyseliny (280 ml) v THF (2 ml), mieša sa počas 15 minút. Rozriedi sa éterom a postupne premyje v nasýtenom vodnom roztoku sódy, 10% vodnej HC1, nasýtenom roztoku hydrogenuhličilanu sodného a soľankou. Po vysušení (Na2SO.i) a koncentrovaní na 1,27 g sklovitého oranžového oleja sa prečisti na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 97,5% (40% el vlacetát/hexány)/2,5% metanolu. Produkt je 300 mg menovanej zlúčeniny vo forme svetlo oranžovej peny.
'11 NMR (300 Mllz, CHCI,) d 7,95 (hr s, III), 7,90 (s, III), 7.70 (ΛΒ, III; J=7,5 llz), 7,62 (AB; III, J 7,5 Hz), 7,5 1 (d; III; .h-9 Hz) ), 7,20-7,43 (m; 511), 6,95 (d; 211; .1- 9 Hz) . 4,33 (dd, IH; .1-8,5, 10,5 Hz), 4,17 (dd; IH; .1-4,5, 10,5 Hz), 4,0 (m; IH) , 3,36 (dd; IH, J=8,5, 14 Hz), 3,28 (dd; IH; .1 -6, 14 llz);
MS (DCI/Nlb) m/e 422 (M + NHj)'.
Analyticky vypočítané pre CjUhnN .()·. S C, 68,30; ||, 4,98, N, 6,73. Zistené; C, 68. 19. II. 4.86; N. 6.73
Príklad 3 i ‘ )-N-| I -| f(4'-kvano-| I, I ’-biťenyl !-4-yl)oxylmctyl]-2-(2,3-dihydio-1,3-dinxo11 l-izoindol-2-yl)etyl]-N-hydroxyfurmamid
Príklad 3A (±)-3-(4-(4-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-jód-2-propanol
Roztok jódu (1,54 g, 6,0 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať 5 minút, mieša sa s trifenvlfosfánom (1,58 g, 6,0 mmol), mieša sa počas 5 minút ďalej sa pridá naraz 3-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)propán-[1,2]oxirán (1,0 u, 4,0 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote 30 minút. Pridá sa voda a roztok sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa vysuší (Na2SO4) a zakončení ruje na 3 g surového produktu, ktorý sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomeru 30% etylacetát/hexán na 1,38 g (91%) čistého produktu.
MS (DCI/NH.0 m/e 397 (M+NIL) a 414 (M+NH4+NII?)'.
Príklad 3K
3-(4-(4 -kaľbonitľilfenyl)fenoxy)-1 -jódpropan-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripravuje ako v príklade 2C, ale namiesto 3-(4(4'-kaibonitľill'enyl)ľenoxy)-1-tioľenoxypropan-2-olu sa použije zlúčenina z príkladu 3.Λ (1,0 g, 2,63 mmol). Puiiľikácia sa vykonáva na stĺpci silikagélu elučnou susiavou v pomere 20% etylacelát/hexán poskytne 0,65 g (66%) požadovanej zlúčeniny .
MS (DCI/Nlh) m/e 395 (M + Nll, ) a 4 12 (M + NHj+NH-,)'.
ľi íklntl 3C
1-(4-(4 ’-karboni trií Ceny l)fenoxv)-3-fialoylprnpan-2-ón
Roztok zlúčeniny príkladu 3B (1,38 g, 3,66 mmol) v DMF (20 ml) sa nechá reagovať s ľtalimidom draselným (1,02 g, 5,50 nimol), mieša sa počas 10 minút pri okolitej teplote. Potom sa pridá voda a roztok sa rozdelí medzi etylacetát <i soľanku. Organická vrstva sa v\ -uši (Na^SOj) a zakonccntrujc na l.l g surového produktu. Puriťikáciou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou s etylacetátom sa získa 0,98 g (67%) produktu.
MS (DCI/NH,) m/e 414 (M+NH4 )
Príklsid 3 D (±)-N-[ 1 -[[(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyll-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,3-dihydro-1,3-dioxoI H-izoindol-2-yl)etyl]-N-hydroxyformamid
Menovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 2D, ale namiesto l-(4-(4'karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-tiofennxvprnpan-2-ónu sa použije produkt z príkladu 3C, na získanie odpovedajúceho exiinu, ktorý sa redukoval podľa príkladu 2E použil im I -(4-(4'-karbonitrilfenyl)ťenoxy)-3-ftaloylpropan-2-ón oximu namiesto 1 -(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-tioťenoxypropan-2-όη oximu. Výsledný hydloxylamín sa formyluje podľa príkladu 2F, ale použije sa l-(4-(4'karbonitrilfenyl)ľenoxy)-3-ftaloyl-2 -propyl hydroxy la min namiesto l-(4-(4'karboni trií fenyl )fcnoxy)-3-t ioľenoxv-2-propyl hydroxy lamími. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 60% etylacetát/hexán poskytne 0,185 g (30%) menovaného produktu.
t t 199-202 C, ’H NMR (300 MHz. CDCIj) d 10.(16 (s; 0,511). 9,67 (s; 0.5H), 8,32 (s; 0,5H), 7.99 (s; 0,511), 7,88 (m, 8H), 7,72 (m. 2H), 7,02 (m; 311), 4,96 (m, 0,S11), 4,52 (m; 0.511). 4,25 (m; 211). 3,78-4.00 (m, 2H).
MS (ΙΧ'ΡΝΗ,) ιιι/c 459 (M · Nll,)';
Analyticky vypočítané pre Γ><ΙΙ|<ιΝ«0' : C, 67,96; H, 4,304; N, 9,5 1. Zistené: C'., 67,43, H, 4,34; N, 9,04.
Príklad 4 (±)-N-f I -[f(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-lrimetyl-2,5dioxoimidazolidin-1 -yl)utyl]-N-liydroxyformamid
Príklad 4A (±)-1-(4-(4’-karbonitri lfenyl)fenoxy)-3-((5,5-dimetyl)hydantion-3-yl)-2-propanol
Roztok 5,5-dimetylhydantiónu (0,26 g, 1,99 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s tert-butoxidom draselným (1,99 ml, 1,99 mmol) za stáleho miešania 5 minút. Pridá sa naraz 3-(4 -karbonitrilfenyl)fenoxy)-[ 1,2]oxirán (0,50 g, 1,99 mmol) a pri teplote 70 °C sa 6 hodín mieša. Pridá sa prebytok nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa vysuší (NaiSOj) a zakoncentruje na žltú pevnú látku. Po vyčistení na stĺpci silikagélu elučnou sústavou etylacetátu sa získa 0,70 g (93%) produ ktu
MS (DCI/NHj) m/e 397 (M+NH,)'
Príklad 4R (i)-1 -(4-(4' - k arbon i t r i I fény I )fenoxv )-3-(3-(5,5-d i mety I Jhydant ion )-2-(t-bu ty I dimetylsilyloxy)propán
Roztok produktu z príkladu 4?\ (0,40 g, 1,06 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa nechá reagovať s tert-butyldimetylsilylcliloridom (0,24 g, 1,60 mmol) a imidazolotn (0,1 g, 1,6 mmol) za stáleho miešania pri izbovej teplote X) minút. Potom sa zmieša s vodou a rozdelí na časť etylacctátovú a vodnú. Organická vrstva sa vysuší (Na«SOj) a zakončení ruje na pevnú látku, ktorá sa puril'ikuje na x'ĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 50% etylacetál/hexán, čim sa získa 0.50 g (95%) produktu.
MS (DCI/NH.,) m/e 511 (M+NHj)
Príklad 4C (t)-1 -(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyl]-4-ylloxy)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidin-1 -yl)-2-t-butyldimetylsilyloxypropán
Roztok produktu 4B (0,60 g. 1,20 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s bydridom sodným (0,035 g, 1,40 mmol) a potom v jednej dávke sjódmetánom (0,26 g, 1,8 mmol), v jedinej dávke, mieša sa počas 30 minút pri teplote 7()C. Pridá sa prebytok nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa rozdelí na časť etylacetát ovú a vodnú. Organická vrstva sa vysuší (NazSOj) a zakoncentruje na biele kryštály produktu.
Príklad 41) (t)-1 -(4’-kyano-[ I, I ’-bifenylj-4-yl )oxv)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidin-1 -vl)-2-propanol
Roztok z príkladu 4C v THF (30 ml) sa nechá reagovať s tetrabutylammonium fluoridom (IM v THF, 2,0 ml. 2,0 mmol) za stáleho miešania pri okolitej teplote 30 minút. Potom sa zmieša s vodou a rozdelí na časť etvlacetátovú a vodnú. Organická vrstva sa vysuší (\'a.-S()i) a koncentruje na surový produkt.
ktorý sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou etylacetátu, čim sa získa
0,47 g (100%) produktu.
MS (DCI/NH,) m/e 4 1 I (MíNII., )
Príklad 4 E (1,-1 -(4' - kyano-| 1,1 *-bifenylJ-4-yl )nxy)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolid i n-1 -yl)-2-propanón
Produkt z príkladu 4D (0,59 g, 1,50 mmol) sa nechá reagovať podľa postupov v príklade 2C. Purifikáeia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 50% ctvlacetát/hexán poskytne 0,58 g (98%) produktu.
MS (DCľNH,) m/e 409 (M + NHj ) .
Príklad 4E (±)-[ I -(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolid i n-1 -v I)-prop-2-yl ] hydroxylamin
Produkt z príkladu 4E (0,57 g, 1,46 mmol) sa podrobil reakciám rovnakým ako v príklade 2Γ) a 2E. Čistenie na silikagély s 60% etylacetát/hexánom poskytne 0,31 g (52%) produktu.
MS (DCľNH,) m/e 409 (M+NHj ) .
Príklad 4G ( + )-N-( I-|[(4’-kyano-[ 1,1 ’-biťenyl]-4-y l)oxy] metyl ]-2-( 3,4,4-tri metyl-2,5dioxoimidazolidin-1 -yl )etyl]-N-hydro.xyformamid
Produkt z príkladu 4F sa podrobí reakciám zhodným z príkladu 2F. Čisteniu surového produktu ua silikagély s 60% etylacetát/hexánom poskytne 0,19 g (60ή) produktu l t (>5-67 C
MS (DCI/Nlh) m/e 437 (M + ll ) a 454 (M4 NH4) '11 NMR (300 MHz. CDCh) d 9,90 (s; 0,511). 9,58 (s; 0,511), 8,32 (s. 0,5H), 7.92 (s. 0,5H), 7.85 (m, 411). 7.72 (d; 211; .1 = 5,6 Hz), 7.02 (dd; 211. .1 5,5, 2,5 llz), 4.86 (m; 0,511). 4,42 (m: 0.5H), 4,05-4,02 (m; 2H), 3,82-3.70 (m; IH), 3,55-4,05 (m; IH), 2,8 (s, 1,511), 2.78 (s; l,5H), 1,5 (s; 3H), 1,48 (s; 311);
Analyticky vypočítané pre (ľidljjNjOj : C, 63,23, H, 5,50; N, 12.83 Zistené; C, 62,96; H, 5,55; N. 12,45.
ľľil<l:i(l 5 (±)-N-[ I - [[(4 ’-kya no-[ I, I '-bi fény I ]-4-y l)oxy] mety I ]-3-(3,4,4 -1 ri me t y 1 - 2.5 dioxoimidazolidin-1 -yl)propyl]-N-liydroxyformamid
Príklad 5A
I -(Prop-2-enyl)-4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidín
Roztok 3-buten-1-olu (I g, 13,9 mmol), trifenylfosfánu (4,73 g, 18 mmol) a 5,5-dimetylhydantoinu (2,1 g, 16,7 mmol) v THF (50 ml) sa nechá po kvapkách reagovať s dietylazodikarboxylátom (3,13 g, 18,0 mmol) za stáleho miešania pri okolitej teplote I hodinu. Potom sa zmieša s vodou a rozdelí na časť eiviaieiaiiivú a vodná. Organická \rstva sa vysuši (Na2SOj) a koncentruje sa na surový produkt. Po vyčistení na silikagély s 50% elylacctát/hexánom vznikne 2,5 g (I 00%) produktu.
Príklad 513
I -(Pľop-2-enyl)-3,4,4-irimelyl-2.5-dioxoimidazolidín
Produkt z príkladu 5Λ (2.3 g, 18,9 mmol) sa nechá reagovať s hydridom sodným (0,45 g, 18.9 mmol) a polom naraz s jodometánom (2.7 g, 18,9 mmol) /.a varu 2 hodiny Potom sa ochladí, pridá sa voda a rozdelí na časí’ civlacetáto54 vú a vodnú. Organická vrstva sa vysuší (Na^SOj) a zakonccntruje na 3,5 g žltej pevnej látky, ktui.-i sa puririkuje na stĺpci silikagélu clučnou sústavou 50% ctylacetát/hexán vznikne 2,4 g (98%) pioduktu.
MS (DCI/NH?) m/e 214 (M + NH4)'
Príklad 5C (±)-1 -((I ',2'-oxiranyl)pľopyl)-3.4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin
Roztok produktu 5B (3,0 g, 15,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa nechá reagovať 2 hodiny pri okolitej teplote s kyselinou m-chlórbenzoovoti (4,4 g). Pridá sa prebytok nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa rozdelí na časť etylacetátovú a vodnú. Organická vrstva sa vysuší (Na^SOj) a zakoncentruje na pevnú látku. Po vyčistení na silikagély s 70% etylacetát/hexán vznikne 1,5 g (46%) produktu.
MS (DCI/NH,) m/e 213 (M+l)' a 230 (M + NH4 )'.
Príklad 51) (±)-1 -(2-hydroxy-3-jód-propyl)-3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin
Roztok jódu (0,29 g, |,8S nunol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 5 minút mieša s triiunylíbslanom (0.3 g, 1.88 mmol), potom sa pridá naraz produkt z príkladu 5C (0,2 g, 0,94 mmol). Po 30 minútach miešania pri okolitej teplote sa pridá voda a zmes sa rozdelí na etylacetátovú a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (NajSOj) a zakonccntruje na žltú pevnú látku. Po vyčisieni na silikagély s 75% ulylacctát/huxánom vznikne 0.26 g (80%) produktu
MS (DCI/NII.,) m/e 342 (M + H)' 358 (YHNII, )'.
Príklad 5E
I -(3-iód-propan-2-onyl)-3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin
Produkt 7. príkladu 51) sa spracováva podľa postupu v príklade 2C. Čistenie surového produktu na silikagély s 60% eiylacelát/hexánom poskytne 0,3 g (9(,%) produktu.
MS (DCI/NHj) m/e 339 (M+H)' a 356 (M+NH, )'
Príklad 5F (±)-1 -(3-[(4’-kyano-[l, I ’-bifenyl]-4-yl)oxy]-propan-2-on- l-yl)-3,4,4-trimetyl2 ,5-dioxoimidazolidín
Roztok 4-hydroxy-4-bifenylkarbnitrilu (0,38 g, 1,9 mmol) v THF (50 ml) reaguje s uhličitanom draselným (0,5 g) a potom s produktom z príkladu 5E (0,44 g, 1,30 mmol), refluxuje sa počas 7 hodín Potom sa ochladí, pridá sa 10% \odný roztok HCI a zmes sa rozdelí na etylacetátovu a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (NaiSOJ a zakonccntruje na žltú pevnú látku. Po vyčistení na silikagély s 75% etylacetát/hexánom vznikne 0,52 g (99%) produktu.
MS (DCI/NH,) m/e 423 (M+NHj )'
Príklad 5G (+)-1 -(3-|(4’-kyano-[ 1,1 ’-biľcnyl]-4-yl)oxyl-propaii-2-oximo-1 -yl)-3,4,4t rimetyl-2,5-dioxoimidazolidin
Príklad 5F sa spracováva podľa postupov v príklade 2E a 2F. Čistenie surového produktu na silikagély s 75% etylacetát/hexánom poskytne 0,68 g (1,60 iiiiiKi f I (ni%) p rutí ii k l ii
MS (ίΧΊ/NH.i) m/e 439 (M + NH, ) .
Príklad 5H (J )-N-f I -[f(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyll-4-yl)oxyJmetyl]-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoI -1 midaznlidinyl)propyl]-N-hydrnxy forma mid
Príklad 5G sa spracováva podľa postupov v príklade 2 E a 2F. Čistenie surového produktu na silikagély s 75% etylacctát/hexánom poskytne 0,408 g (56%) produktu.
i t. 68-70 C;
MS (DCl/NHj) m/e 468 (M+NH,)‘.
'11 NMR (300 MHz, CDCb) d 9,ny (s; 0,5H), 9,46 (s; 0,5H), 8,35 (s; 0,5H), 7.92 (s; 0,5H), 7,92 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,85 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,72 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,05 (d; 2H; J=5,6 Hz), 4,52 (m; 0,5H), 4,18-3,95 (m; 3,5H), 3,46 (m; 2H), 2,82 (s; 1,5H), 2,79 (s; 1,5H), 2,02-1,72 (m; IH), 1,32 (s; 6H);
Analyticky vypočítané pre C’aHjfiNjO, : C, 63,93; H, 5,77; N, 12,43. Zistené: C, 63.38, H, 5,99; N, I 1,97.
Príklad 6 t /-N - [ 1 - [[[3 ’-(kya nomety l)-[ I, I ’-bi fenyl J-4-yl)oxy] metyl ]pen tyl J-N-hydroxyľormamid
Príklad 6A
4-((t-butyldimetyl)silyloxy)fcnylbórová kyselina
Roztok (4-brómľenoxy)trimeiylsilánu (69 g, 20,9 mmol) v THF (60 ml) sa |5 minút mieša pri -78 C s n-butylliliom Potom 10 minút pri -78 C s triizopropylkoralom. Ďalej sa zmes zahreje na okolitú teplotu a ďalších 50 minút mieša.
Piidá sa voda a zmes sa rozdelí na etylaeetátovú a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (MgSOi) a zakončení ruje na 7,79 g (91%) produktu
Príklad 6B
4'-hyd roxy-3-bi fenyl karboni tri Imelá n
Zmes z príkladu 6Λ (4,8 g, 19,0 mmol), 3-brómfenylacetonitril (3,1 g, Ιϋ,Ο mmol), uhličitan cézny (7,8 g, 24,0 mmol) a komplex tetrakis(trifenylfosfán)paládia (0.55 g, 0,48 mmol) sa zmiešajú a nechajú reagovať pomocou striekačky pod atmosférou dusíka s DMF (30 ml) pri teplote 100 C 10 h Potom sa pridá voda a zmes sa rozdelí na etylaeetátovú a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a zakoncentruje na hnedý olej. Po vyčistení na silikagély s 50% etylacetát/hexánom vznikne 3,3 g (82%) produktu.
MS (DCI/NHj) m/e 227 (M+NH4 )‘.
Príklad 6 C etyl -(2-(4-( 3 -karboni trií met y lfenyl)fenoxy)acelát]
Roztok z príkladu 6B (0.5 g, 2.4 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,5 g) a etylbrómacetátom (0,6 g, 3,6 mmol), refluxuje sa počas 3 hodín. Po schladení pridáme 10% vodný roztok HCI a zmes rozdelíme na etylaeetátovú a vodnú vrstvu Organická vrstva sa vysuší (NajSOj) a zakoncentruje na žltú pevnú látku Po vyčistení na silikagély s 50% etvlacctat/hexánom vznikne 0,48 g (68%) produktu.
Ίΐ NMR (300 MHz. CDCh) d 7,52 (m; 4H), 7,40 (m; 111), 7,36 (m, IH), 7,00 (m; 211), 4,65 (s; 2H), 4,30 (q, 211; J=4,8 Hz), 3,80 (q; 2H; J-4,8 Hz), 3,80 (s; 211). 1,32 (t; 3H; .1-4.8 Hz).
Príklad Al)
2-(4-(3 '-karbonitrilmetylfenyl)fenoxy)octová kyselina
Roztok z príkladu 6C (0.47 u, 1.6 mmol) v 1.4-dioxánc (20 ml) a vode (10 ml) sa za izbovei teploty nechá 30 minút reagovať s hydroxidom litnvm (0,5 g). Polom pridáme l()% vodný roztok HCI a zmes rozdelíme na ctylacetátovú a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (NazSOj) a zakoncentruje na žltú pevnú látku. Po vyčistení na silikagély s 50% etylacetát/hexánom vznikne 0,37 g (83%) produktu.
’H NMR (300 Mllz, CDC1.,) d 7,60 (m; 4H), 7,46 (m; IH), 7,32 (m; IH), 7,02 (m; 2H). 4,72 (s; 2H), 4,08 (s; 2H).
Príklad AR
N, O-d i met y 1-2-(4-(3 -karbnitrilmetylľenyl)fenoxy)acetyl hydroxylamin
Roztok z príkladu 6D (0,35 g, 1,3 mmol), trietylamín (0,5 ml) a chlorid bis(2-o.xo-3-oxazolidinyl)-fosfánovej kyseliny (0,78 g, 2,6 mmol) v diclilórmetáne (20 ml) sa nechá pri okolitej teplote 2 hodiny reagovať s N,O-dimetylhydroxylamin hydrochloridom (0,25 g, 2,6 mmol) Potom sa pridá voda a zmes sa rozdelí na etvlacetátovú a vodnú vrstvu. Organická vrstva sa vysuší (NaíSOj) a zakoncentruje na žltú pevnú látku Po vyčistení na silikagély s 50% etylacctát/hexánom vznikne 0,28 g (69%) produktu.
ll NMR (30í) MHz, CDCh) d 7,59 (m. 411), 7.46 (m; III). 7,32 (m; IH), 7,02 (m, 211). 4.96 (s, 211). 4,08 (s; 2H) , 3,78 (s; 3H>, 3,15 (s, 3H).
Príklad A F
I -(4-(3 -karbni trií mety lfenyl)tenoxv)-2-liexanón
Roztok z príkladu 6E (0,27 g, 0,85 mmol) v TUF (10 ml) ochladíme nu 78 C a necháme ho reagovať I hodinu s rovnako chladným n-hutylmagnéziuni bromidom (I ml. 2,0 mmol). Potom sa pridá voda a zmes sa rozdelí na etylacctátovú a soľanku Organická vrstva sa vysuší (Na2SO.j) a koncentruje sa na žilu pevnú látku Po vyčistení na silikagélv s 25% etylacetát/hexánoni vznikne 0,15 g (59%) produktu.
'H NMR (300 MHz, CDCh) d 7,52 (m; 4H), 7,42 (m; III), 7,28 (m; IH), 6,98 (m; 2H), 4,60 (s; 2H), 3,82 (s; 2H), 2,62 (t; 2H; .1 = 5,5 Hz), 1,64 (m; 2H), 1,38 (m, 2H). 0.92 (t; 511; J=4,8 Hz).
Príklad 6G (±)-N-[ I -[[[3’-(kyanometyl)-[ 1, l’-hifenyl]-4-yl)oxy]metyl]pentyl]-N-hydroxyIbrmamid
Produkt z príkladu 6F (0,15 g, 0,50 mmol) sa spracováva podľa postupov opísaných v príklade 2D-F (vrátane) Po vyčistení na silikagély s 40% etylacetát/liexánom vznikne 0,07 g (41%) produktu.
t t. 99- im C;
MS (DC1/NIL) m/c 352 (M + NH.,)‘ 'H NMR (300 MHz, CDCI,) d 8,58 (brs; 0,511), 8,04 (brs; 0,5H), 8,0 (s; IH), 7.48 (m; 411), 7.-12 (m; 1 H), 7,26 (m, IH), 6,98 (m; 211), 4,05 (t, III; .h-5,6 Hz), 3,8-4,0 (m; 211), 3,80 (s; 2H), 1,92 (m; IH). 1,60 (m, 211), 1,38 (m; 3H), 0,98 (t; 3H. J-4,8 Hz),
Analyticky vypočítané pre CjiH^NjO; . C, 71,50; II, 6,81; N, 7,94. Zistené: C, 71,44; II. 6,90; N, 7,80.
Príklad ~ ( ι )-N-f I -f |(4'-kvano-f I, I ‘-bifunyl |-4-yl)oxy]metyl Ι-3-metylhutyll-N-hvdroxylorma m i d
4'-hydroxy-4-biťenylkarbonilril (1,0 g, 5,12 mmol) sa podrobí procedúre opísanej v príklade 6C-G (vrátane), ale namiesto n-butylinagnézia bromidu v príklade 6lľ sa použije izobutylmagnézium broinid. Purifikácia na silikagcly s 30% etylacetát/bexánom poskytne 0,036 g produktu.
i.t. I 12-1 13 C;
MS (DCl/NHj) m/e 356 (M+NH4 )\ 'H NMR (300 MHz, CRCh) d 7,95 (s; 1H), 7,70 (d; 2H; .1=5,6 Hz). 7,62 (d; 2H; .1 = 5,S). 7.52 (d, 211; .1=5,8 Hz). 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,25 (m; IH), 3,92-4,05 (m; 2H), 1.95 (m; III), 1,75 (m; IH), 1,35 (m; III), 1,00 (d; 3H; J=4.8 Hz), 0,98 (d; 3H; J=4,8 Hz);
Analyticky vypočítané pre C211H22N2O3 : C, 70,92; H, 6,50; N. 8,27. Zistené: C, 70.91; H, 6,68; N, 8,13.
Príklad 8 ( k)-N - [ I -f f(4’-kyano-[ I, I '-bifenyľ]-4-yl)oxy]metyl]-2-metylbutyl]-N-hvdroxyľo r m am i d
Menovaná zlúčenina sa pripraví postupmi opísanými v príklade 7, ale použije sa scc-butylinagné7ium chlorid 11a miesto izohutylmagnézium bromidu. Po vyčistení na silikagély s 30% etylaeetát/hcxánom vznikne 0.10 g produktu
1.1 96-98 C,
MS (RCI/NH,) m/e 356 (M + NH, )', 'H NMR (300 Mllz. CDCl-.) d 7.95 (s; IH). 7,70 (d; 211; .1 = 5,6 llz). 7.62 (d; 211; .1=5,8). 7,52 (d; 211; .1=5.8 Hz), 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,32 (m; III), 4,15 (m; 2H), 3,65 (m; 111), 1,98 (m; 1H), 1.62 (m; IH), 1,02 (m; 3H), 0,98 (m; 3H);
Analylickv vypočítané pre 0,X IhO + C20H22N2O’. : C, 68,03; H, 6,69; N, 7,90. Zistené C, 68,60, H, 6,58; N, 7.23 ľ r í klad 9 (±)-N-[ 1 ”[[(4’-kyano-( I, I ’-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]pentyl]-N-hydroxylormamid
Menovaná zlúčenina sa pripraví postupmi opísanými v príklade 7, ale použije sa n-butylmagnézium bromid 11a miesto izobutylmagnézium bromidu. Po vyčistení na silikagély s 30% etylacetát/hexánom vznikne 0,210 g produktu.
1.1 105-108 C;
MS (DCI/NH,) m/e 356 (M+NH., )4;
'11 NMR (300 MHz, CDCl,) d 7,95 (s; IH), 7,70 (d; 2H; .1=5,6 Hz), 7,62 (d; 2H; .1=5,8), 7,52 (d; 2H; J=5,8 Hz), 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,25 (m; IH), 3,99-3,82 (m; 2H), 1,92 (m; IH), 1,60 (m; 2H), 1.40 (m; 3H), 0,98 (t; 3H; J=4,23 Hz);
Analyticky vypočítané pre 0,5 C6 llA + C2OH22N2O, : C, 73,13; H, 6,62, N, 7,42. Zistené: C, 73,18; H, 6,65; N, 7,39.
Príklad 10 (+ )-N-f I -f f(4’-kyano-[ 1.1 ’-bifenyľ|-4-yl)oxy]metyl]-2-(4-metylfenyl)ctyl]-Nhydrowforma mid
Menovaná zlúčenina sa pripraví postupmi opísanými v príklade 7, ale použije sa 4-metylbenzyl magnézium bromidu 11a miesto izobutylmagnézium bromi62 du Po vyčistení na silikagély s 30% etylacetát/bexánom vznikne 0,24 g produktu t t 173-175 C;
MS (DCI/NH,) m/e 404 (M + NH, )'.
'11 NMR (300 MHz, CDCI,) d 7.70 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,68 (s, III). 7,62 (d; 2H; .1-5,8), 7,52 (d. 2H, .1 5,8 Hz), 7,12 (s; 4H), 6,98 (d; 2H; .1-5,8), 4,35 (m; IH), l. I2-Í.9S (m; 211). 3.15 (m. III). 2 9-1 (m; IH), 1,35 (s; 3H):
Analyticky vypočítané pre CijHjjNjO, : C, 74,52; H, 5,69; N, 7,24. Zistené: C, 73,95; H, 5.79; N, 7,06.
Príklad 11 (±)-N-[2-[(4’-kyano-f 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]-1 -(4-fluorofenyl)etyl]-N-hydroxyľo r m amid
Menovaná zlúčenina sa pripraví postupmi opísanými v príklade 7, ale použije sa 4-riuorofenyl magnézium bromid na miesto izohutylmagnesium bromidu. Po vyčistení na silikagély s 30% etylacetát/bexánom vznikne 0.285 g produktu.
, , |‘)4-I9(, C.
MS (DCI/NH,) m/e 394 (Mt-Nlh )';
'11 NMR (300 MHz. CDCl·.) d 9,70 (brs; IH), 8,42 (s; 0,511), 8,28 (s; 0,511), 7,86 (m; 411), 7,72 (d; 2H; J 5.6 llz). 7,55 (m; 2H), 7,25 (m: 2H). 7.12 (d, 2H; .1-5,8 Hz), 5,72 (hrs; (),5H), 5.35 (brs; 0,5H), 4,60 (m; IH), 4.36 (m; IH),
Analyticky vypočítané pre C»jII|7NjO.»F C, 70,14; H, 4,45; N, 7,44. Zistené: C, 70. 19; II. 4.25. \. 7.30
Príklad 12 (4 )-N-| 2-[[(4’-kv«ino-f I, I ’-bifeny|l-4-yl)oxyjmelyl]-2-(4-fluorofenyl)eiyll-Nhvdroxyfo ľ m a m i d
Menovanú zlúčeninu pripravíme postupmi opísanými v príklade 7 a použitím 4-fluorobenzyl magnézium bromidu na miesto izobutylmagnézium bromidu. I*o vyčistení na silikagély s 30% elvlacetát/hexánom vznikne 0,22 g produktu.
MS (DCI/NH.0 m/e 408 (M + NII, ) .
'H NMR (300 MHz, CDCh) d 8,35 (brs; 1H), 7,65 (m; 5H), 7,52 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,20 (m; 2H), 6,98 (m; 4H), 4.35 (m; IH), 4,15-3,98 (m; 2H), 3,18 (dd; IH; .1=6,0, 9,0 Hz), 2,95 (dd; 1H; .1 = 3,0, 9,0 Hz);
Analyticky vypočítané pre C2?H|.,N2O'.F : C, 70,69; H, 4,87; N, 7,17. Zistené: C, 70,38, H, 4,96; N, 6.98.
Príklad 13 (+)-N-[ I -[[(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyl |-4-yl)oxy]metyl]etyIj-N-hydroxyformamid
Príklad I3A (4-(4 '-karhnitrilťcnyl)lenoxy)prnpnn-2-6n
Roztok 4-(4'-karbnitrilľenyl)lcnolu (4,86 g, 24.9 mmol) v DMF (100 ml) sa nechá reagovať najprv pri 50 C 10 minút s uhličitanom draselným (13,8 g. 99,6 mmol) a potom za stáleho miešania pri okolitej teplote 4 hodiny s jednou dávkou chloroacciónu (2,48 ml, 30 mmol) Zmes sa rozdelí v organickú vrstvu (éter hexán 3.1) a vodnú vrstvu nasýtenú uhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší (MgSOi) a koncentruje pod vákuom na 1/3 pôvodného objemu, pokiaľ sa nezačne zrážať produkt z roztoku. Roztok sa rozriedi prebytkom éteru.
ochladí n a -20 C a na 17 hodin sa nechá v pokoji Menovaná zlúčenina (2,01 g, 52 %) sa oddelí filtráciou a vysušením vo vákuu
MS (DCI/NH,) m/e 251 (M)‘, 269 (M 1 NIl4 )'. 286 (M + NHj+NH, )'.
Príklad I3R (t)-N-[ I -f[(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyll-4-yl)oxyjmeiyl]etyl]-N-hydroxytbrmamid
Menovaná zlúčenina sa pripraví postupmi opísanými v príkladoch 2D-K, ale nahradí sa príklad I3A (2,00 g, 7,96 mmol) za príklad 2C. Purifikácia finálneho surového produktu silikagélom s 5 % metanol/dichlórmetánom poskytne 325 mg produktu.
l.t. 141-144 C;
MS (DCI/NH,) m/e 314 (M + NH4 )';
'11 NMR (300 MHz, d,. -DMSO) d 9.88 a 9.45 (hr s; IH), 8,02 a 8,33 (s; IH), 7.90 (AH. 2H; J = 7,5 Hz), 7,84 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,61 (d; 2H; J=9 Hz). 7,06 (d; 2H; .1=9 Hz). 4,67 (m; 0.32H), 3,92-4,25 (m; 2.68H), 1,23 a 1,18 (d; 3H; J=6 Hz);
Analyticky vypočítané pre C17H16N2O,; C, 68,90; H, 5,44; N, 9,45. Zistené: C, 68,61; H, 5,55; N, 9,21.
Príklad 14
N-f2-[(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]etyll-N-hydroxyacetamid
ΙΊ iklail I 4Λ
2-(4-(4 '-karbnilri I fenyl )fenoxy)-bromoetán
Roztok 4-(4'-kaľbnitrilfenyl)l'enolu (3,00 g, 24,8 mmol) v DMF (20 ml) sa nechá reagovať pri 50 C 19 hodín s uhličitanom draselným (8,24 g, 99,4 mmol) a 1,2-dibromoetánom (6,42 ml. 124 mmol). Zmes sa rozvrstvi v organickú vrstvu (čtcrhexán 31) a vodnú vrstvu Organická vrstva sa izoluje od vodnej, ktorá sa polom extiahuje 3 ' I éter . hexánom Obidve organické vrstvy sa spoja a vysušia (MgSOj) a zakoncentrujú ('istením surového produktu na silikagélv s 50 % diclilôrmetán/hcxánom sa získa tuhá látka, ktorá po rekrystalizácii z čter/pentánu poskvtne 1,25 g (17%) menovanej látky vo forme bezfarebných ihličiek.
MS (DCI/NH,) m/c 301/303 (M)’. 3 19/321 (M+NHj )', 336/338 (M'NIh + NH, )'.
Príklad I4R
N,O-bis(t-butyloxykarbonyl)2-(4-(4'-karbnitrilfenyl)fenoxy)etyl-N-hydľoxylainín
Roztok N.O-bis(t-butyloxykarbonyl)-N-hydroxylamínu (443 mg, 1,9 mmol)v DMF (15 ml) sa nechá 15 minút reagovať pri okolitej teplote s 60 % hydridom sodným (76 mg, 1,9 mmol) dispergovaným v oleji. Ďalej sa pridá produkt príkladu 13A (0,54 g, 1.79 mmol) a zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa rozdelí na organickú 11 étei hcxán vrstvu a vodnú vrstvu nasýtenú chloridom amónnym Organická vrstva sa separuje a vodná sa extrahuje I I čtcrhexánom Zmes obidvoch organických vrstiev sa vysuší (MgSOi) a zakoncentruje. Čistenie na silikagcly s 10 % etylacctát/hexáňom poskytne 0,65 g (80%) zlúčeniny ako bezfarebný viskózny olej ľrikliid I4C
2-(4-(4 -karbnitrilfenyl)fcnoxyletyl-N-hydroxylamin hydrochlorid
Produkt príkladu I4B (0.64 g, 1,41 mmol) sa nechá reagovať s -IN chlorovodíkovou kyselinou v dioxáne (10 ml) pri okolitej teplote počas 2,5 hodín. Počas reakcie vzniká bezfarebná usadenina. Tá sa filtruje, premyje v dioxáne a vysuši, čim sa získa bezfarebná soľ IICI(0,22 g, 56 %)
Príklad 141)
N,O-bis(aeetyl )-2-(4-(4 '-karbni trií fenyl )fenoxy)etyl-N-hydroxvla mi n
Roztok z príkladu 14C (27 mg, 0,093 mmol) v THF pri 0 C sa nechá reagovať s trietylaminom (32 ml, 0,23 mmol) počas 1 hodiny. Ďalej sa pridá po kvapkách aeetylehlorid (16 μΙ) a nechá sa pri 0 “C I hodinu reagovať a potom pri okolitej teplote ďalších 18 hodín. Roztok sa rozdelí na IN vodnú fázu HCI a éter. Organická fáza sa separuje a vodná sa extrahuje do etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysuší (MgSOj) a zakoncentruje. Čistenie na silikagély s 2 % acelónu/dichlórmetánom poskytne 29 mg (83%) zlúčeniny .
Príklad I4E
N-[2-f(4’-kyano-( 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyacetamid
Roztok produktu príkladu I4D (29 mg, 0,077 mmol) v THF (5 ml) a etanolu (2 ml) sa ochladí na 0 C a nechá sa reagovať 10 minút s vodným hydroxidom litnym (0.3 1 ml l,0N l.iOH), potom sa reaktanty zahrejú na okolitú teplotu :: !!·.·'. !ϋΐ|ΐ! sa reagovať ešte 1.5 hodinv Potom sa rozdelí na vodnú a etylacetátovu vrstvu. Vodná vistva sa separuje a extrahuje éterom. Zmes obidvoch organických fáz sa premyje v IN vodnom roztoku IICI, vysuši sa (MgSOi) a zakoncentruje na polo-pevný stav, ktorý čistením rozotrenim v etylacetáte poskytne 19,7 mg (86 %) bezfarebného produktu t t 174-175 C
MS (DCI/NIΙΛ) m/e 297 (M< H) a 3 14 (M+NII, ) , 'H NMR (300 MHz, df, -DMSO) d 9,90 (br s, III), 7,88 (AB; 2H; .1-7,5 Hz), 7.84 (ΛΒ; 2H; .1 = 7,5 Hz), 7.71 (d. 211; J=8.5 Hz), 7,07 (d; 2H; J = 8.< Hz), 4,20 (t. ?ll. .h 7,5. 7.5 Hz), 3.89 (t: 2H. .1 7,5, 7.5 II/) 2,02 (s, 311);
Analyticky vypočítané pre CnlIu.NiO.^O.ľSIIjO). C, 67,87; H, 5,52; N, 9,3 1. Zistené: C. 67,65; H. 5,55; N, 9,12
Príklad 15
N-| 2-|(4’-kyano-[ I, I ’-bifenyl]-4-yl )oxy]etyll-N-bydroxyformamid
Roztok príkladu 14C (78 mg, 0,27 mmol) v THF (2,0 ml) sa nechá reagovať najprv s trictylmaminom (75 ml, 0,54 ml) a potom 2 hodiny pri okolitej teplote s po kvapkách pridaným formacetylom anhydridom (41 mg, 0,30 mmol) v THF (0,5 ml). Zmes sa rozdelí na etylaeetátovú vrstvu a vodnú vrstvu, ktorá obsahuje IN chlorovodík. Vodná vrstva sa po separácii extrahuje etylacetátom. Obidve organické fázy sa po spojení vysušia (MgSOj) a zakoncentrujú. Čistením silikagélovou chromatografiou s 0,2 % octovou kys./etylacetátom a postupnou rekryštalizáciou zo studeného metanolu sa získa 14,7 mg (19%) produktu.
1.1. 142-145 C
MS (DCI/NH?) m/e 300 (M + NH4 ) , '11 NMR (300 MHz, d,.-DMSO) d 10.18 a 9.74 (hr s; IH). 8,34 a 7,98 (br s; III). 7,88 (AB; 2H, .1=7,5 Hz). 7.84 (ΛΒ. 211; J-7,5 Hz). 7,73 (d; 211, J=8,5 Hz) 7.07 (d; 2H; .1 = 8,5 Hz). 4,14-4.26 (m. 211). 3.77-3,88 (m; 2H);
Analyticky vypočítané pre C id I uN2() -.(0,1 25 ll2O)· C, 67,54; H, 5.05; N, 9,84. Zistené. C. 67,59. II, 5.32 N, 9.53
Príklad 16
N-[ 1 -[4-[(2E-ľenyletenyl]fcnoxy)metyl )-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyťormamid
Príklad I6A
3· (3,-1.4.-tri met y 1-2.5-dioxoimiilii7«’l idin -1 -yl)-2-meloxymetyloxy-prnp-1 -čn
Zmes 1,5,5-trimetylhydantoinu (7,0 g, 49,2 mmol), uhličitanu draselného (8,16 g, 59 mmol) drveného na prášok a 2-metoxymetyloxy-alyl chloridu (7.56 g, 56 mmol) v suchom DMF (100 ml) sa zahreje na 100 C a mieša sa 1,5 hodín Reakčná zmes sa ochladí, sfiltruje a zakoncentruje, potom sa rozdelí na etylacetátovú a vodnú vrstvu. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou a soľankou, potom sa vysuší a zakoncentruje. Čistením silikagelovou chromatografiou s mobilnou fázou 50 % etylacetát/hexánom sa získa 10,58 g (89%) produktu.
MS (DCI/NH?) m/e 260 (M+NHj )' a 243 (M+H)';
Príklad IAK
I -bromo-3-(3,4,4,-irimelyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-ón
Roztok z príkladu 16A (10,58 g, 43,7 mmol) v acetóne (200 ml) s teplotou 0 C sa nechá postupne reagov:if s vodným (60 ml) roztokom uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmol) a N-bromsukcinimidom (8,56 g, 48 mmol) Výsledná zmes sa mieša v ľadovom kúpeli ľo I respektíve 2 hodinách sa pridajú dve porcie 1,5 g N-brómsukcinimidu Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa 10 minút mieša. Ďalej sa zakoncentruje a dvakrát extrahuje etylacetátom. Zmes obidvoch extraktov sa premyje vodou s 0.5M NaHSO4, IM NaHCOj, vodou a slanou vodou Roztok sa vysuši a zakoncentruje. P u ri fi kácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 50 % eiylacetát/hexán poskytne 7,39 g (61 %) produktu
MS íDGi/NII.) m *e 29-1/296 (M · NI I, )' a 277/279 (M ι H) ,
Príklsid 16 G
I -(4'-brómfenyloxy)-3-(3,4,4,-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-ón
K suspenzii 4-brómfenolu (3,99 g, 23,0 mmol) a uhličitanu céznatého (7,45 g, 22,9 mmol) v DMF (150 ml) sa pridáva 30 minút po kvapkách do roztoku brómketômi I6R (3 g, 11,5 mmol) v DMF (5 ml). Suspenzia sa pozastaví na R T počas 16 hodín. Rozriedi sa etylacetátom (500 ml), organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSOq) a koncentruje pod vákuom. Rýchla chromatografia (hexán/etylacetát 1:1) poskytne 2,55 g produktu I6G vo forme bielej pevnej látky
Príklsid I6D
Do horúceho (100 C) roztoku látky 16C (0,5 g, 1,25 mmol) a tributyl(fenyletenyl)cinu (0,64 g, 1,62 mmol, Aldrich) v toluéne (25 ml) sa pridá katalitycké množstvo Pd(PPh5)j. Reakcia sa zahreje do refluxu a 7 hodín sa tento sláv udržuje Výsledný čierny roztok sa rozriedi etylacetátom (125 ml). Organická fáza sa premyje vodným IM NaOH a soľankou. súši sa (MgSO4) a koncentruje pod vákuom. Rýchla chromatografia (elučný gradient hcxán/etylacctát od 4:1 do I I) poskytne 0,24 g produktu po rozotrení v dietylétery.
Príklsid I6E
N-| I -|4-|(2E-ľenvlctcnyljľenoxylmetyl ]-2-(3,4,4-trimetyl-2.5-dio\o-1 -imidazolidi ny I )ety I ]-N-hy d roxyľormamid
Menovaná zlúčenina sa pripraví rovnako ako v príklade 2D-F výmenou lul) za 2G
MS (l-SI) m/e 436 (M-ll) a 438 (M Hl );
'11 NMR {300 MHz, d,,-DMSO) d '>,00 (s; 0,511), 9,58 (s; 0,511), 8,3 1 (s; 0,5H),
7.90 (s. 0.5H), 7.57-7,54 (m; 611). 7,38-7,33 (m, 211), 7,26-7,08 (m; 611), 6,946.90 (m; 211), 4,80-4,60 (m; 0,511), 4,55-4,40 (m; 0.5H). 4,16-4,04 (m; 4H), <76-<73 (m; 2H), 3,61-3,57 (m; 2H), 2.79 (s; 6H), 1.28 (s; I2H);
Analyticky vypočítané pre ('?jH27N;Os( 1,0H2O): C, 63,28; H, 6,41, N, 9,22. Zistené: ('. 63,06; H, 5,97; N, 8.94
Príklad 17
N-[ I -(|4-(2-ľuranyl)fenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-etyll-N-hydroxyformamid
Pripravené rovnakým spôsobom ako v príklade 16 výmenou 2(tributylstanyl)furánu za tributvl(fcnyletenyl)cin v príklade I6D.
MS (ĽS1) m/e 402 (M-H) a 400 (MHI), 419 (M+NH4);
'H NMR (300 MHz, dft -DMSO) d 9,86 (s, 0,511), 9,53 (s; 0,5H), 8,30 (s; 0,5H),
7,91 (s. 0,5H), 7,67-7,61 (m; 6H), 6,96-6,94 (m, 4H), 6,79-6,74 (d; 2H; J=3,4 Hz), 6,55-6,54 (m; 2H), 4,80-4.60 (m; 0,5H), 4,45-4,30 (m; 0,5H), 4,17-3,98 (m; 611), 3,76-3.70 (m; 2H), 3,62-3.56 (m; 2H), 2,79 (s, 6H), 1,28 (s; I2H);
Analyticky vypočítané pre C2(iHr.N’,Ofl: C, 59,84, II, 5,77; N, 10,46. Zistené: C, 59,83; H, 5.60; N, 10,12.
Príklad 18
N-| I -11 (4 -biu oxv f I. I '-hifenyl |-4-yľjoxy]metyl |-2-(3.4,4-l rimet y 1-2.5-d i oxo- I imidazolidinyl)et vIJ-N-liydroxyľormamid
Príklad ISA
I -(4 ’-butyloxyl I, I ’-biťenvl ]-4-vl )oxy)-3-(3.4.4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl )-2-propanón
Do horúceho (75 C) roztoku príkladu I6C (0,1 g, 0,27 mmol) a 4butoxyfenylboritej kyseliny (0.08 <□. 0.4 1 mmol) v DMF. (2 ml) sa pridá IM roztok Na.»COi (0,4 ml) nasledovaný kalalitvckým množstvom PdCl2(dppf). Reakcia sa nechá bežať 2 h pri 100 C Potom sa rozriedi etylacetátom (25 ml), premyje nasýteným chloridom amónnym vodou a soľankou. vysuší sa (MgSOi) a zakoneentruje pod vákuom. Rýchla cliromaiografia (20 % etylacetát v metylén chloride) poskytne 0,105 g produktu 5 vo forme bielej pevnej látky.
Príklad I8R
N-[ I -[((4 '-butoxv[ I. I '-bifenyl |-4-yl]o\y |metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformaniid
Príprava je totožná s príkladom 2D-F, ale miesto 2C sa použije ISA.
MS (ESI) m/e 484 (M + ll), 506 (M i Ml.,);
Ίΐ NMR (300 Mllz, d„-DMSO) d *’,867(s; 0,511), 9,55 (s; 0,5H), 8,31 (s, 0,511),
7,91 (s; 0,511), 7,55-7,50 (m. XII), 6,98-6,95 (m; 811), 4,80-4,60 (m; 0.5H), 4.50-4,35 (m; 0.5H). 4.16-4.06 (m. 411). 4,01-3,96 (t; 4H; J=7,0, 5,9 Hz), 3,763,70 (m; 2H), 3,62-3.59 (m; 211). 2.80 (s, 6H), 1,72-1,65 (m; 4H), 1,48-1,40 (m; 4H), 1,29 (s; 12H), 0,96-0,91 (t; 611; J = 7,1, 7,5 Hz);
Analyticky vypočítané pre (/,,11 :·,Ν·,Ο(1: C, 64,57, H, 6,87; N, 8,68 Zistené: C, 64,70; II. 7,04. N. 8,50.
Príklad 19
N-[ I -j |(4 '-lluorol I, I '-h i fenyl |-4-y I |oxy]metyl |-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyľj-N-hydroxyľorinaniid
Príklad I9A
3-(3,4,4-trimetvl -2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)-propán-[1,2]oxirán
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných pre príklad SA 5C, ale sa použije alylalkohol namiesto 3-buten-1-olu.
Príklad I9B
N -[ I -[ [(4*-fluór[l, I'-bi fény l)-4-y I )ox y | met y l]-2-(3,4,4-tri metyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid
Pripravené podlá sekvencii reakcie opísanej v príkladoch 5D cez 5H, nahradením 19A za 5C v príklade 5D a 4-(4'-fluórfenyl)-fenolu za 4'-hydroxy-4biľenylkarbonitril v príklade 5F. Ίΐ NMR. (300 MHz, dft-DMSO) δ 9,86 (S,
0,5H), 9,54 (S, O,SH), 8,3 1 (S, O.SH), 7.27-7.22 (M, Hl), 7.01-6,97 (M. 3H), O.SII), 4,18-4,08 (M, 311), 3.77-3.73 (M, (LSI- m/e 430 (M + ll). 428 (M-lI).
7,91 (S, O,SH), 7,67-7,57 (M, 6H), 4,96-4,70 (M, (),SH), 4 50-4,40 (M, 21-1). 2,79 (S, 611), 1,28 (S, 1211), MS
Analyticky vypočítané pre C22H24N?OjF*0,5H2O: C, 60,26; H, 5,74; N, 9,58. Zistené- C, 60,48; II, 5,66; N, 8,72.
Príklad 20
N-f I - f (3.4,4-trimctyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'(irii1uórmetyl)[l,ľhifcnyl]-4-yl]oxy)ciyl]-N-hydro\yfnrmamid
Pripravene podľa sekvencie reakcie opísanej v príkladoch 5ľ) cez 5H, nahradením IQA za 5C. v príklade 51) a nahradením 4-(4'-tril1u6rmelylfenyl)fenolu /.a Ι '-!ι·. drnxy-l bi ľenv Ikarbonil ril \ príklade SI7 ',4 NMR (300 Mllz, dr.I),MSO). 6 9,80 (S. 0,511), 9,58 (S, 0.511), 8,32 (S, 0,5H). 7.92 (S, 0,511), 7,877,84 (D, 411.,.1 = 8.1 Hz). 7,79-7.76 (I); 411. J = 8,8 llz), 7,72-7,69 (d. 411, J=8,4 Hz). 7,06-7,02 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0.5H), 4.45-4,40 (m, O--.SH). 4,204,12 (m. 411), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 2H), 2,08 (s, 611), 1,30 (s. 12H),MS (ESI) m/c M-H (478), M+H (480).
Analyticky vypočítané pre; Cj.xHjjN.iOjF.^O.SIbO: C, 56,55; Zistené' C, 56,52; H, 5,07; N, 8,43.
5,15
N, 8,60.
Príklad 21 (+)-N - f I -[[(4'-metoxyf 1, ľ-bi fenyl]-4-y l)oxy) metyl ]-2-( 3,4,4-tri metyl-2,5-dioxoI - i m ida zol i d i ny I )ctvl]-N-hydroxyformamid
Pripravené podľa sekvencie reakcia opísanej v príkladoch 5D cez 5H, nahradením 19A za 5C v príklade 5D a 4-(4'-inetoxyfenyl)fenolu za 4'-hydroxy-4bifenylkarbonitril v príklade 5F. 'H NMR (300 MHz, dft-DMSO), δ 9,89 (s. 0,5H), 96,57 (s,0,5H), 8,31 (s, 0,514), 7,91 (s. 0,5H), 7,56-7,53 (d, 8H, J=8,8 Hz), 7.01-6,94 (m, 8H), 4,80-4,60 (m, 0,511). 4,44-4,35 (m, 0,5H), 4,17-3,95 (m. 411). 5,74-3.71 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H). 2.79 (s, 6H), 1,28 (s, I2H),
MS (ESI) m/e M ‘11 (442),
Analyticky vypočítané pre: CJ 12(1N-.O,,*0,251 Ί:Ο: C, 62,08; H, 6,00; N,.9,44. /.istené- C, 62.25. H, 6,30; N,.8,94
Príklad 22 \-| I -[ [(4 ’-met y I [ I, I '-biľenyl]-4-yl)o.\y )metvl |-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazol i d i ny I )ct y I]-N-hydroxy forma m i d
Pripravené podľa sekvencie reakcie opísané v príkladoch 5D cez 5H, nahradením I9A za 5C v príklade 51) a 4-(4'-metoxyľenyl)ľenolu za 4'-hydroxy-4bilenylkarbonitril v príklade 51·'. ‘ll NMR (300 MHz. dfl-DMSO) δ 9,89 (s; 0.511). 9.57 (s, 0.5H), 8,31 (s. 0.5H), 7,92 (s. 0.5H). 7,59-7,56 (d. 4H, J-8,8 Hz). 7.52-7,49 (d, 4H, J=8,1 llz). 7,24-7,22 (d, 411, J = 7,7 Hz), 7,00-6,97 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,40-4,35 (m, 0,5H), 4.40-4,1 (m, 4H), 3,80-3,55 (m, 211), 3.60-3,50 (m, 2H), 2,79 (s. 611). 2,32 (s, 611), 1,28 (s, 12H),
MS (LSI) m/e 424 (M-H), 426 (M - II).
Analyticky vypočítané pre: C.2?H27N'.()5*0,25H2O: C, 64,24; H, 6,44; N, 9,77. Zistené C, 64,30; H, 6,55; N, 9,36
Príklad 23
N-f I -f[(4,-butoxy[l,ľ-bifenyI]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 23A
I -hľóm-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxnimidazolidin-1 -yl)propan-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch I <>A a I6B. bez substituovania 5.5-dimetylliydantoinu za 1,5,5-trimetylhydantoin v príklade I 6A.
Príklad 23R
N-| I - | |(4,-hutoxy[l,ľ-biľenyll-4-yl)oxy]metyl)-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl J-N-hyd roxyl ormamid
Pripravené podľa postupov príkladu I6C. a I6E, substituovaním príkladu 23A za I6B a 4-(4'-butyloxyľcnyl)ľenolu za 4-brómľenol v príklade I6C ’ll NMR (300 MHz. dr.-DMSO) fi 9,86 (s; 0,511), 9,55 (s, 0,5H), 8,36 (s. 0,5H), 8.34 (s, 0,511), 8,32 (s. 0,5H). 7.94 (s, 0,5H), 7,55-7,51 (m, 8H), 6.99-6.96 (m, XII), 4,85-4,80 (m, 0,5H), 4,40-4. ?6 (m, 0,511), 4,20-4,06 (mm, 2H), 4,01-3,97 (m, 4H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 6H), 1,48-1,38 (m, 4H), 1,25 (s, I2H), 0,96-0,86 (m, 6H).
MS (ESI) m/e (M-H) (468).
Analyticky vypočítané pre: C?'II'.<iN.s()a: C, 63,95; H, 6,65; N. 8,94. Zistené C, 63.89; II. 6.91. N. 8,63.
Príklad 24
N-[ 1 -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'-etoxy[ 1,1 ’-bifeny 1]4-yl)oxy]etyl)-N-liydroxyformamid
Pripravené podľa postupov príkladu 23B, bez substituovania 4-(4'etoxyfenyljfenolu za 4-(4'-butvloxyľenyl)fenol. ’H NMR (300 MHz, d(1-DMSO) δ 9,84 (s; 0,5H), 9,52(s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,511), 7,92 (s, 0,511),
7,55-7,52 (m, 8H), 6,98-6,95 (d, 411, J=8,8 Hz), 4,90-4,80 (m, 0,5H), 4,45-4,30 (m, 0,511), 4,19-3,98 (m, 8H), 3,7 1-3,67 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 1811).
MS (ESI) m/e (M-ll) (440), M1 II t 142).
Analyticky vypočítané pre: sl 1--.N«()r,*0.5lI2O: (’, 61,32; H, 6,26, N, 9,32.
Zistené: C, 61,12, II, 6,35; N, 9.32
Príklad 25
N-f I -| 14-í 1.3-benzodioxol-5-yl)l enoxyfinelyI ]-2-(4,4-d i met y 1-2.5-d i oxo-1 -imiel a zol idinyl )etyl)-N-hvd roxvťormamid
Pripravené podľa postupov príkladu 23B, bez substituovania 4-(3',4'metvlúndioxy f enyl)-fenolu za 4-(4'-bu ty loxy fenyl )fenol 'H NMR (300 MHz, dr.-DMSO) δ 9,84 (s; 0,5H), 9.52(s, 0,5H). 8,37-8,3 1 (m, 3H), 7,91 (s, 0,5 H), 7,55-7,52 (d, 4H, J=8,5 Hz), 7,19 (s, 211), 7,09-7,06 (m, 2H), 6.97-6,93 (d, 6H, J-10,2 Hz), 6,03 (s, 4H), 4,70-4,60 (m, 0,5H), 4,45-4,30 (m, 0,511), 4,16-3,96 (s. 6H), 3,73-3,57 (m, 5H), 1,27 (s, 1211).
MS (ESI) m/e (M-ll) (440). M + ll (442).
Analyticky vypočítané pre: C22H2jN;07*0,50H20: C, 58,66; H, 5,37; N, 9,32. Zistené: C, 58,70; H, 5 80; N, 8,79.
Príklad 26 ( + )-N-[ 1 - f [(4'-butoxy[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-mety 1-2,5-dioxo-1 imid azolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 26A
I -brôin-3-(3-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 - yl )propan-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch ! <»A a I (>B. bez substituovania I-metylhydantoinu za 1,5,5-trinictylhydantoin v prikldile I 6z\
Príklad 26 K (4 )-N-[ I -[[(4'-butoxy[ I, I '-bi fenyl ]-4-y l)oxy] nie tyl]-2-(3-met y 1-2,5-d i oxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydrnxyformamid
Pripravené podľa postupov príkladu I(>C a I6E, nahradením 26A za I6B a -!-ι-l -butvloxyťenyl)fenolu za 4-biômfenol v príklade I6C. 'll NMR (300 MHz, d,.-DMSO) δ 9,97 (s, 0,5H). 9.60 (s, 0,511), S,34 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H),
7.55-7.50 (m, 8H), 6,99-6,91 (m, 8H), 4.86-4.82 (m, 0,5H), 4,33-4,31 (m, 0,511), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 4H). 2,85 (s, 6H), 1,82-1-68 (m, 4H), 1,50-1,3 8 (m, 6H), 0,96-0,91 (m, 6H).
MS (ESI) m/e (454) (M-H).
Analyticky vypočítané pre 024Ηΐ9Ν3θΑ*0,25ε.ιΗ4): C, 63,51; H, 6,44; N, 8,88, Zistené: C, 63,59; H, 6,46; N, 8,68.
Príklad 27
N 1 I - j| l-(3-tienyl)fenoxyJmetyll-2-(3.4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-iinidazolidinyl)ctyl J-N-b ydľoxyťormamid
Pripravené podľa postupov príkladu I6C a I6E, nahradením 4-(4 -(3tienvl)ľenyl)fenolu za 4-brómfenol v príklade 16C.
'11 NMR (300 MHz, dfi-DMSO) 8 9,90 (s, 0.511), 9.57 (s, 0,5H), 8,3 1 (s, 0,5H), 7.9 1 (S, 0.5H), 7,75-7,74 (m. 2 H), 7, 67-7,60 (m, 611), 7,52-7,49 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H). 4,80-4,6 (m. 0.511). 4,50-4.4 (m. 0.5H), 4,19-3,98 (m, 6H), 3.81-3.70 (m. 211), 3,61-3,56 (m. 211). 2,79 (s, 611). 1.29 (s. 12H)
Analyticky vypočítané pre CiuHijNjOíS- C, 57,54; H, 5,55; N, 10,06, Zistené: C, 57,72. II. 5,84; N, 9,76
Príklad 28
N-[ I -[[(f I, I ,-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl!-2-(3.4,4-triinetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinvl)etyl]-N-hyd roxyformamid
Priplavené podľa postupov príkladu lf»C a I6E, nahradením 4-fcnyl-fenolu za -l-lirómľenol v príklade I6C.
'II NMR (300 MHz, dft-DMSO) fi 9,90 (S, 0,5H), 9,57 (S, 0,5H), 8,30 (s. 0,5H),
7,92 (S, 0,5H), 7,62-7,60 (D, SH, .1 = 8,1 Hz), 7, 45-7,40 (t, 4H, J=5,8, 7,8 Hz), 7.33-7,28 (t, 2H, .1=7,1, 6,9 Hz). 7,02-6,97 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0,511), 4,454.40 (m. 0,511), 4,18-4,01 (m, 4H). 3.77-3.70 (m, 2H), 3,63-3,6 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 1,28 (s, I2H).
MS (ESI) m/e M-H (410), M + H (412)
Analyticky vypočítané pre C22H25N5O5: C. 63,25; H, 6,17; N, 10,10, Zistené: C, 63,94; H, 6,41; N, 9,60.
Príklad 29
N-|1 -[[(j,-chl(5r-4'-fluór-[l, I '-hiľcnvl |-4-yl)oxv]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl2,5dioxo-1 -i midazolid i nyl )etyl)- N-hyd roxy forma m i d
Pripravené podľa postupov príkladu I6C a chlôr-f'enyl)fenolu za 4-brómfenol v príklade 16C
I6E, nahradením 4-(4 -fluór(3'11 NMR (300 Mllz, d„-DMSO) Ó 9,90 (s. 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,31 (s. 0.5H),
7,92 (s, 0,5H) 7,84-7,82 (m, 211). 7.65-7,6 1 (m, 611), 7, 49-7,43 (t, 211, .1 = 9,2, 8.8 Hz), 7,02-6.96 (m, 4H), 4.80-4 60 (m, 0.5H), 4,43-4,40 (m, 0,511), 4,214,06 (m, 4H), 3,82-3,70 (m, 211). 1.62-3.59 (m, 211), 2,79 (s, 6H). 1,28 fs, 1211).
MS (ESI) m/e M-ll (462), M Hl (464)
Analyticky vypočítané pre C'.»11 ·.<)«<*ΙΙ··*0.251HO: C, 56.41; II, 5,05, N, S,97 Zistene; C. 56.78. II. 5,24; N, X.55
Príklad 30 (l)-N-[ I -[[(2'-mctyl[l, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4.4-tnrnetyl-2,5-dioxo-1 i m i d a zo I i d i n y I e t y 1|-N-hydroxyformamid
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a I6E nahradením 4-(3'-metylfenyl)fenolu za 4-brómfenol v príklade 16C.
'H NMR (300 MHz, d„-DMSO) δ 9,90 (s, 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H),
7,93 (s. 0,511). 7,28-7,14 (mm, I2H), 6,99-6,64 (m, 4H), 4,90-4.80 (m, 0,5H), 4,42-4,40 (m, 0,5H), 4,22-4,04 (m, 6H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2.80 (s. 6H). 2.20 (s, 611), 1,29 (s. I2H).
MS (ESI) m/e M-H (424), M + H (426)
Analyticky vypočítané pre C2jH27NjOs*0,25H2O: C, 64,24; H, 6,44; N, 9,77. Zistené: C, 64,50; II, 6,69; N, 9,31.
Príklad 31
N-[ I -[[(4'-kyano[ I, ľ-bi fenyl ]-4-yl)oxv] metyl]-2-(2,5-d i oxo-l-i midazolidiny 1)- et y I]-N-hydroxyformamid ľrikliid 3 I Λ
-(4-(4' -karbonit ril fenyl )fenoxy)-1 -bi ómpropan-2-ôn
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 1 ťi.\ .1 I Ml. ale nahí adcnim 4-(4 '-kyanotcnyl)-funolu za 1,5,5-trimetylliydantoin v príklade 16a
Príklad 3 I B
N-f |.| [(-ľ-kyanofI,l,-hifenyl]-4-yl)oxy]metyll-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)- etyl |-N-hydroxy fnrmamid
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a I6E, nahradením príkladu
I A za I6B a hydantoinu za 4-brómfenol v príklade I6C.
'H NMR (300 MHz, dfi-DMSO) δ 3,6-3,8 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, 1=8,4 Hz),
4,10-4,25 (m, 2H). 4,3-4,4 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,74 (d, 211, .1 9,0 Hz). 7,84 (d, 2H, 1=8,4 Hz). 7,89 (d, 2H, .1=8,4 Hz), 7,98 (s, 0,5 H), 8,1-8,2 (m, IH), 8,35 (s, 0,5H), 9,57 (br s, 0,5H), 9,53 (br s, 0,5H).
MS (ESU) 395 (M+H).
Analyticky vypočítané pre CžoHixNi()s*0,2H20*0,4Et()Ac: C, 59,88; H, 5,03; N,
12,93 Zistené' C, 59,80; H, 4,81; N, 12,74.
Príklad 3 2
N-| I - [[(4'-kyanol( 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-( l,l-dioxido-3-oxo-l,2bcnzizotiazol-2(3H)-yl)etyl]-N-hydroxyformamid
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a 16F. nahradením príkladu 3IA za I6B a sacharínu za 4-brómľcnol v príklade I 6C '11 NMR (300 Ml-lz, d„-DMSO) 6 3,9-4,2 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, 2H). 4,45-4,55 (m, 0.51-1), 5,0-5,1 (m, 0,5H), 5,0-7,1 (m, 211), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz). 7,85 (d, 211. .1 8.7 Hz). 7.88 (d. 211. .1--8,4 Hz), 8.0-8,2 (m, 3,511), 8.3-8,4 (m, 1,511), 9,78 (s, 0.511). K), 14 (s, 0,5H), κι
MS (KS 1-) 476 (Μ-ΙΊ).
Analyticky vypočítané pre C»4II p,N!Í)ftS* I, I H2O' C,57,97; H, 4,30; N, K,45. Zistené; C. 58.01; H, 3,96; N, 8,1 í,
Príklad 33 \-| I - [(4,-1-d i met y 1-2,5-d ioxo-1 - i m i d a zol i d i ny I) met y I ]-2-[ [4'-(t ri fluórmct oxy )[ I. I '-bifciiyl]-4-yl]oxy]etylJ-N-hydroxyformamid
Pripravené podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4'trinuórmetoxyfenyl)-fenolu za 4-(4 -butyloxyfenyl)-fenol.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 1,27 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 211), 4,4-4.5 (m. 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0.5H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,42 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,40 (s, 0,511), 9,56 (s, 0.5H), 9,87 (s, 0,5H).
MS (ES1+) 482 (M+H).
Analyticky vypočítané pre C22H2iN-.Or,F.i C, 54,88; H, 4,60; N, 8,72. Zistené; C, 55.22; H. 4.87; N, 8,36.
Príklad 34
N-[ 1 -[[4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fenoxv]metyll-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyll-N-hydroxyformamid 'H NMR (300 Mllz, d,.-DMSO) ň 1,27 (s, 311), 1,28 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H),
2.55-2.75 (m. 311), 2,78 (s. 1,511), 2,79 (s, 1.511), 3,5-3,8 (m, 411), 3.9-4,1 (m. 211), 4,3-4,4 (m. 0,5H), 4.7-4,8 (m. 0.5H), 6,8 1 (d, 211, J = 8,7 Hz). 6,93 (d, 2H, .1-9,0 Hz), 7,15-7,25 (m, I H), 7,89 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H). 9,54 (s, 0,5H). 9,86 (s, 0.5H)
Ή M SI . ) 495 (Μ II).
Analyticky vypočítané pre C17II-.1N ιθ«· C. 65,56; H, 6,92; N, I 1,32. Zistené: G, 65,3 5; II, 7,24; N, 10,93.
Ρι-íklnrl 3?
N-[ I -l(4,4-cl i mety 1-2,5-d ioxo-1 - imidazol id inyl )metyl]-2-((4 '-(t ri fl uórmct yl )11.1 'bitenyl1-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxylbrniainid
Pripravené podľa postupov z. príkladu 23 B, bez nahradenia 4-(4‘trifluórmetylfenylJfenolu za 4-(4'-butyloxyfenyl)fenol.
'U NMR (300 MHz, dft-DMSO) <5 1.28 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 211), -1,4-4,5 (m. 0,5H), 4,8-4.9 (m. 0.5H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,78 (d, 2H, J-8,4 Hz), 7,86 (d. 2H, J=8,4 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0.5H). 8,35 (s. 0,5H), 8,40 (s, 0,511), 9,56 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).
MS (ESI+) 466 (M+H).
Analyticky vypočítané pre C22H22N?O5F3*0,6H2O: C, 55,49; H, 4,91; N, 8,82. Zistené: C, 55,55. H. 4,66, N, 8.77
Príklad 36
N - f I -[[(3'-kyano| I, I '-bifenyll-4-yl )o\v]metyl]-2-f metyl f (4-mctylí envl )sulfonvl]1 m i 11 o | e t y I ] - N - h y d ľ o x y fo r m a m i d
Pripravené podľa postupov' / príkladu 16C a I6E nahradením príkladu 3 1 A za 161) a N-metyl-(p-lolyl)sulf'onainid za 4-brómfenol v príklade 16G.
'11 NMR (300 MHz, d,.-DMSO) Ô 2.4 1 (s, 311). 2,70 (s. 1,511), 2,73 (s, 1 ,511), 3,05-3,35 (m, 211), 4,0-4,2 (m. 211). 4.3-4,4 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,511), 7,06 (d, 211, J = 8,7 Hz). 7,46 (d, 211. .l· 8.1 Hz); 7,65-7,8 (m, 411), 7.85 (d, 211, .1 8,7
X.) llz), 7,89 (d, 2H, J —8,7 Hz), 8,04 (s. 0,511), 8,40 (s, OSU), 9.71 (s, 0,5H), 10,0 (s, 0,511)
MS (ESI + ) 480 (M + H).
Analyticky vypočítané pre C2jH»sN»(hS: C, 62,61; H, 5,25; N, 8,76. Zistené: C, 62,52: H. 5.27; N 7.98.
Príklad 37
N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyI]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-3-(3pyri d inyl metyl)-1 -imidazolidinyl]etyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 37A
3-(3-pyridinylmelyl))-2,5dioxo-4,4-dimetylimidazolidín
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príkladoch 68Λ, 68B, a 69B, bez nahradenia 3-pikolylchloridu za metyljodid v príklade 6SB.
Príklad 37R
N-l 1 -[[(4'-kyano| 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-3-(3py rid i ny I mety I)-1 -imidazolidinyl]etyl |-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu I6C a I6E, nahradením príkladu 3 I A za 16B a 37Λ za 4-brómfenol v príklade I6C.
'11 NMR (300 Mllz. d„-DMSO) ó d 1.25 (s, 611), 3,6-3,7 (m, IH), 3.8-3,9 (m, III), 4.1-4.3 (m. 211), 4,4-4.5 (m, 0.511), 4,56 (s, 211), 4,85-4,95 (m, 0,5H), 7,07.1 (m, 211), 7,35 (dd, 111, .1=8,1,!,X llz). 7,7-7,8 (m. 311), 7,86 (d, ZII, J=8,4
H-l
Hz). 7,90 (d, 211. J-8,4 Hz), 7,96 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,45-8,50 , (úzky m, I H), 8,60 (s, I H), 9,64 (s, 0,5H), 9.97 (s, 0,5H).
MS (ESI (f)) 514 (M + ll).
Analyticky vypočítané pre C’xHajNjíh* 1,711 >0: C, 61.80, II, 5,63; N, 12,87, Zistene: C, 61,77, II, 5,08; N, 12,48.
Príklad 38 i\'-(2-|(4'-kyanof I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]-1 -metylpropyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu I6C a I6E nahradením 3-bróm-2-butanónu za I6B a 4-(4’-kyanofenyl)fenolu za 4-brómfenol v príklade I6C.
'11 NMR (300 MHz, dfl-DMSO) δ 1,1-1,3 (m, 6H), 3,8-4,0 (m.
IH), 4,3-4,7 (m,
IH), 7,0-7,1 O.25H), 8,33 (s, O.25H).
(m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,02 (s, 0,5H), 8,28 (s, (s, 0,2511), 9,43 (s, 0.25H), 9,60 (s, 0,2áH), 9,85 (s, 0.25H), 9,95
MS (ESI*) 311 (M-tH).
Analyticky vypočítané pre CixHuNjO.^O^HjO: C, 68,86; H. 5,91; N,8,92, Zistené C, 68,73; II, 5,79; N, 8,58.
Príklad 39
N-[ I -[[(3'-kyano[ I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimctyl-2,5-dioxo-1 i midazotidinylet y l]-N-hydroxy formamid;
l'ľíklad 3*)A '-kva no-4-hydrnxybi fenyl
250 ml banka sa náplni 2,21 g (2,7 mmol) komplexom fl,ľbis(iliľenylľosťino)lerocčn|(liehloľpaladnalým*('H_.CIj a 6,26 g (2,73 mmol) 3jodhenzonitnlom, ft.O g (3,95 mmol) 4-metoxyľcnylhóronovej kyseliny a pridá sa 12,45 g (8,20 mmol) CsF v pevnej forme a následne sa pridá ISO ml 1,2dimetnxyetánu. Banka sa premýva N2 a suspenzia sa zahrieva pod rcfluxom, ktorý sa udržuje po nasledujúce 3 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa filtruje cez stĺpec 300 g silikagélu a stĺpec po ekiácii sa premyje ešte etylacetátom. Roztok s ety lacet á t om sa koncentruje a zvyšok sa purifikuje rýchlou chromatografiou eI u č n ou sústavou v pomere 10% hexány/90% etylacetát na získanie 3,3 g požadovaného produktu (58 % výťažok). Táto látka sa rozpustí v 50 ml bezvodého CH>Cl· a roztok sa ochladí v suchom ľadovom acetónovom kúpeli a za inertnej atmosféry sa pridá po kvapkách roztok boróntribromidu (40 ml, 4 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa po kvapkách 5 ml H2O a následne 20 ml IN HCI. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a výsledná suspenzia sa filtruje a filtrát sa vleje do deličky a organická vrstva sa odseparuje a odloží sa. Filtrovaná pevná látka sa premyje 112() a etylacetátom a filtruje sa, filtrát sa vleje do deličky n organická vrstva sa spojí s predchádzajúcou organickou vrstvou, suší sa nad Na2SO4, filtruje sa a filtrát sa koncentruje na 3,05 g bielej pevnej látky (99% výťažok).
ľ. ikl:nl 3‘J B
N-f I -| |( V - kva no [ I. ľ-h i fenyl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4.4-lrimelyl-2.5-dioxolimiiljziii idinylelyll-N -hyd roxvľormamid;
Pripravené podľa postupov 7 príkladu I6C a Iftli nahradením 3'-kyano-4hydľoxy-bitcnylu za 4-brôinlcnol v príklade I6C.
'11 NMR (300 Mllz, d,,-DMSO) <5 9.86 (s. 0.511), 9,48-9,63 (c, 0,511), 8,33 (s, 0,511), 8.09 (s, III), 7,97 (d, III, .1=4,5 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 7,75 (d, IH, .1=4,5 llz), 7,70 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,63 (t, III, .1=4,5 Hz), 7,00-7,07 (c, 211), 4,831,90 (c, 0.5H), 4,60-4,67 (c, 0.5H).
\IS F.SI(-i). 109 (\l-27), 437 (\l + l I). 454 (MtNIh), 459 (M-+Na)
Analyticky vypočítané pre (\dI iN i()«*O.25(’4IΙχΟ2' C, 62,87; H. 5,71; N, I2.2I Zistené: C, 62,68, H, 5.55; N, 12,27
Príklad 40
N-f 1 -[[[4'-(mctyltio)[ 1 ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]inetyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 i inidazo I id i ny 1 )ety IJ-N-hyd roxv fo rnia m i d
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a 16E nahradením 4'-tiometyl4-hydoxybifenylu za 4-brómfenol v príklade 16C.
t Ι.Ί72-Ι74.
Ή NMR (3Π0 MHz, d,,-DMSO) δ 9.48-9,86 (BS, IH), 8,34 (S, 0.5H). 7,94 (S, 0,511). 7,54-7,63 (C, 411). 7,29-7,34 ((’. 211), 6,97-7,03 (C. 211). 74,82-4,92 (C, 0,511), 4,39-4,47 (C, 0,5H), 4,074,25 (C, 211), 3,73-3,85 (C, IH), 3,59-3,68 (C, III), 2,80 (S, 1,5H), 2,79 (S. 1,5H).
MS (ESI(-)) 456 ((M-H)), 913 ((2M-II)), Teoreticky: 458,175; Zistené' 458.1747
Analyticky vypočítané pre (hdhíN-.íhS C. 60,37; II, 5,95; N, 9.19; S 7,01. Zistené: t:, 60,29; II, 5,82; N, 9,08; S, 6,98
Príklad 41
N -1 I - J -I -1 [ 4 -í t ri Π ιι ô r mc I y I) ľenox y ] ľenoxy ] mcl y I ] - 2 -f 3.4.4 -1 ľi mel y I - 2,5 -d i οχο-1 i m i (In zo I i d i ny I )e t y I ] -N- hyd roxv formám id.
Pripravene podľa postupov z príkladu I6C a 16Ľ nahradením 4-(4'irifluôrmctylfcno.xyjfcnolu za 4-brómfenol v príklade I6C.
ii 121-123 ‘H NMR (300 Mllz, d,.-DMSO) ň 9.46-9,97 (C, III), 8,33 (S, 0,5H), 7,94 (S, i> Ml) 7,71 (S. III), 7,69 (S, III), 7,04-7,14 (C, 411), 6,97-7.03 (C. 211), 4,814,91 (C. 0,5H), 4,39-4,47 (C„ 0,511), 4,14-4,22 (C, IH), 4,04-4,13 (C. IH), 2,81 (S, 1,511). 2.80 (S, l,5H), 1,30 (S, 1,5H).
MS (I-:SI(-)) 494 ((M-H)), 530 (M+CI), 989 (2M-II), 1011 (2M+Na2H) Teoreticky 496,169; Zistené: 496,1696
Analyticky vypočítané pre CzjHj^NjOf, Teoreticky: C, 55,75; 11, 4,88; N, 8,48; F I 1,50 Zistené- C, 55,68; H, 4,92; N, 8,40; F, I 1,24.
Príklad 42
N-| I - | | |-la-(trilluórmctoxy)[ I, I '-biľenyl]-4-yl]oxy|metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 - imidazolidinyl)etyl]-2-N-hydroxyformamid,
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a I6H nahradením 4'li ifluôi mctoxy-4-hydroxybifenolu za 4-brómfenol v príklade 16C.
i i 129.3-130 ll NMR (300 Mllz, d,.-DMSO) <S 9,46-9,84 (c, IH). 8,26 (s. 0,5H), 7,87 (s, 0.511). 7,67 (s, III), 7,65 (s, III), 7,57 (s, III), 7.55 (s, III), 7,34 (s, IH), 7,32 (s, III), 6,94-6,97 (c, 2H), 4,78-4,82 (c, 0,5H), 4.34-4,38 (c, 0,511), 4,02-4,17 (c. 2H), 3,67-3,77 (c, IH), 3,53-3,60 (c, III), 2,73 (s, 1,511), 2,72 (s, Ι.5Η), 1.22 (s. 311), 1,21 (s, 3H).
SK
MS íľ.Slf-)) 494 UM-II)), 530 ÍM-CI), 9K9 (2M-II), 10 11 (2M + Na-2II) Tcorc! !\ l‘Hi 1695; Zislcnó- 496, |6Ki) .Analyticky vypučil anč pre C 25 H 2 |ľ; N j <)<, Teoreticky ľ, 55,75; II, 4,KS; N, K,48; ľ I 1,50. Zistené: C, 55,69; H, 4,94, N, K,23; F, 11,71.
Pi-íkljid 43 \'-| I - | [[4'-(metylsulťonyl)[l, I '-bi fenyl]-4-y l]oxy] metyl]-2-(3,4,4-tri metyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyletyl]-N-hydroxyformamid
Pripravené podľa postupov z príkladu 48A, 48B a 48C nahradením I6B za 23Λ 4-brómfcnol v príklade 48A.
I 7 1- ! 7>
'11 NMR (400 MHz, dft-DMSO) δ 9,47-9,98 (c, III), 8,35 (s, 0,5H) (s. 4,5H), 7,77 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,07-7,10 (c, 2H), 4,85-4,94 4.42-4,50 (0,5H), 4,13-4,30 (c, 2H), 3,76-3,86 (c, IH), 3,63-3,69 (c (s. 3H), 2,83 (s, l,5H), 2,82 (s, 1,511), 1,32 (s, 3H), 1,3 1 (s, 3H).
7,92-8,00 (c, 0,5H), IH), 3,39
MS (l-SI(-)): 4S8 (M-H), 977 (2M-H), 999 (2M + Na-2H) l-SI(<) 490 (M + ll). 507 (M + Nllj), 512 (M+Na) .Analyticky vypočítané pre C2jH2k.<N»O7.7<S: Teoreticky: C., 54,91; H. 5,71; N, s 35; S 6.37. Zistené: C., 54,85; H, 5.76; N, 8,00; S, 6,3 1.
Príklad 4 4
N-| I -| 113,-(kyanomctyl)-4,-metoxyl|l.ľ-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-(3,4,4tri mety 1-2.5-dioxo-1 -imidazolidinyl )etyl]-N-hydroxyformamid,
Pripravené podľa postupov z príkladu I6C a I6E nahradením 4-(3kyainuuelyl-4-nicloxyleiiyl)lcnolu za 4-brómfcnol v príklade I6C.
'11 NMR (300 Mllz. d,,-DMSO) δ. 1.275. 1,290 (6H), 2,788. 2,800 (311), 3,5663.64 1 (m. III). 3,708-3,821 (m, !l!). 4,047-4,214 (m, 2H). 4,399-4,416 (m, 0.5H), 4,846 (m, (),5H), 6,973-7,0 13 (2H), 7,110-7,140 (IH), 7,543-7,608 (m, 4H), 7,291 (s. 0,5H), 8,319 (s, 0,511). 9,576 (s, 0.5H), 9,904 (s. 0,5H)
MS (ESI) m/e 481 (M ΗΊ)*, 498 (M ι·ΝΗ,)\ 479 (M-H)’.
Analyticky vypočítané pre C25II >8N.i(>6*(),5MeOH: C, 61:68; H, 6,08; N, 11,28. Zistené: C, 62.07; H, 6,21; N, 10,9|.
Príklad 45
N -11 - (([3,-(kyanomciyl)[l,ľ-bifenyl|-l-yl)oxylmetyl]-3-(4,4-dimctyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]]-N-hydroxyľorniamid,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 5, bez vyhnutia sa metylácii v príklade 5B a substitúcie 4-(3'-kyanometylfenyl)ťenolu za 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril v príklade 5F.
Ή NMR (300 MHz, d„-DMSO) <5. 1,27 (s, 6H), 1,70-2,00 (m, 211), 3,37-3,47 (m, 211). 3,96-4.08 (s-· m. 511), 7.00-7.03 (d, 2H, 8,4Hz), 7,28-7.3 1 (d, I II, 8.7Hz), 7,426-7,477 (t. I II, 7,SHz). 7,56-7,61 (m, 4H), 7,915 (s, 0,7311), 8.288,34 í 1,27H), 9.55 (s, 0,7511). 9,‘»h (s, O.25H),
MS (F.SI) m/e 45 I (M + H)', 468 (M + NHj)', 449 (M-H)’ ,
Analyticky vypočítané pre C25I ΗχΝ i()fl*MeOH: C; 62,22; H, 6,26; N, 11,61. Zistené C, 62,25; II, 5,95; N, I l,>7
Príklad 46
N-[l-| í(4'-buloxy[l, 1 '-bi fenyl |-4-yl)sulfonyl]metylJ-2-(4,4-dimetyí-2,5-dio\o-1 i m i d a zo I i d i nyl e ty 11 - N - hyd i oxy lornu mi d.
Príklad 46A
I -(4-brúmfenyltio)-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-propanón
Roztok 4-hrómtiofcnolu (2,15 g, 1,4 mmol) v DMF (50 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s uliliči t «inom céznym ( 5,57 g, 17,1 mmol) počas 20 minút, potom sa nechá reagovať v jednej dávke so zlúčeninou príkladu 23A (2,5 g, 9,5 mmol), mieša sa počas I hodiny pri izbovej teplote a zriedi sa vodou, extrahuje ctylacetátom, spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa (NajSCh). koncentrujú sa a purifikujú na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 20 až 35 až 50% etylacetát/hexán na získanie 3,17 g (90 %) požadovaného produktu ako bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/e 371, 373 (M+H)*. 388, 390 (M+NH4)‘, 369, 371 (M-H), 405, 407 (M+CI)'
Príklad 46B !-[(4'-butox.v[l. I '-bi fény 11-4-y I )t i o] - 3-(4.4-d i mety 1-2,5-dioxoimidazol id i n-1 -y I )2-propanôn
Roztok z príkladu 46Λ (700 mg, 1,89 mmol) v DME (20 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s 4-n-butoxybenzenbóronovou kyselinou ( 549 mg, 2,83 nimol), tet r» k i s-( t ri fenyl fos Π n )-p a lád i om (218 mg, 0,189 niniol) a IM uhličitanom sodným (3,54 ml, 3.54 mmol), reakčná nádoba sa zatesni a zahrieva pri teplote 9()C počas 6 hodín, zriedi sa etylacetálom, premyje sa postupne nasýteným roztokom chloridu amónneho, vody a soľankou, súši sa (Na>SO4), končením j e sa a puriľikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30 až 50% etylacetát/dichlónnetán na získanie 650 mg (78%) požadovanej zlúčeniny ako žltej pevnej lalky \IS í \PCI) m/e 441 (M + H) , 458 íM t NH,)', 439 (M-lI), 475 (M+CI)'
Príklad 46C
N-fl-f | (4'-but oxy [I, I '-bifenyl]-4-yl)tiolinetyl]-2-(4,4-dimctyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl )ety I ]-N-hydroxy forma m i d
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 46B podľa postupov opísanými v príklade 2D, 2E, 2F.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6; 0,919-0,967 (t, 3H, J=7,2Hz), 1,225l.237(s+s, 6H), 1,389-1,5l2(m, 2H). 1,666-1,760(m, 2H), 3,1 10-3,192(m, 2H), 3,528-3,735 (m, 2H), 3,987-4,030(t, 2H, J=6,3Hz), 4,030(m, 0,5H), 4,750(m, 0,511),6,991-7,020 (d, 2H, J=9 Hz), 7,383-7,417 (dd, 2H, J=l,8, 8,4 Hz), 75617,601 (411), (l,SH), 9,56 (s, 7,767 (s, 0,5H), 8,299(s, IH), 8,337(s, 0,5H), 9,457(br s, 0,5H); 9,695(br s, 0,5H),
MS (ESI) m/e 484 (M-H)‘,
MS(FAB) s vysokým rozlíšením. Vypočítané m/z pre m+485,1984, zistené m/z 485,1980
Príklad 461)
N-f l-| | (4'-butoxyfl, 1 '-bifcnyll-4-yl)sulľonyl]metyll-2-(4.4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imid azolidinyl)ctyll-N-hydľoxyformamid,
Roztok z príkladu 46C (127 mg, 0,262 mmol) v metanole (2 ml) a pufor (I ml) s pil 7 pri teplote n*’C sa nechajú reagovať s oxônom (402 mg, 0,655 mmol) počas 30 minút potom pri izbovej teplote počas I hodiny, neutralizuje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, extrahuje sa dichlórmetánom, spojené extra92 ktv sa premyjú soľankou, sušia sa (Na^SOj) a koncentrujú. Surová zmes sa puriľikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere etylacetát/hexán potom 10% metanol/dichlórmetán na získanie 82 mg (60 %) požadovanej zlúčeniny ako bielej látky.
ΊΙ NMR (301) Mllz, d„-DMSO) Ó; 0.92-0,97 (t, 3H, 7,5Hz), 1,20, 1.22 (s+s, oi j ).
3,5H); 4.02-4,06 (t, 2H, , 2H, 8,4Hz), 7,70-7,74 9,6Hz), 9,48 (s, 0,5H),
1.42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 211), 3,41-3,72 (m, 6.61-lz), 4,52 (m, 0,5H), 4,89 (m, 0.5H), 7,05-7,08 (d (211),7,91 (s, 3,5H), 8,10 (s, 0,511), 8,32-8,35 (d, IH, 9 62 (s, 0,5H).
MS (ESI) m/e 518 (M+H)*, 535 (M+NH4)+, 516 (M-H)‘, 552 (M+CI)'.
Analyticky vypočítané pre C2jH2itNjOf1*0,25H2O; C, 57,51; H, 6,08; N, 8,04. Zistené: C, 57,78; H, to 6,18; N, 7.84.
Príklad 47
N-( 14[(4’-kyanof I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy|metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid,
Príklad 47A
I -hróm-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)butan-2-ón
K suspenzii C.uBri (1,91 g. 8.5 mmol) a hromidu litneho (1,48 g, 17 mmol) v THF (10 ml) sa pridá roztok 1,06 g (5,3 mmol) l-(( I ’, 2Oxiranyl)propyl-4,4(liinetyl-2,5-dioxoimidazolidinu (pripraveného z príkladu 5A následne podľa postupu z príkladu 5C) v 15 ml TIIF. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri iz’ΐιι . ei putom sa rozdelí medzi etvlacetát a puľor s hodnotou pil 7. Organický extiak, sa premyje soľankou. súši sa a koncentruje. Zvyšok sa filtruje cez stĺpec
9.1 silikagélu elučnou sústavou etylacetátu a filtrát sa koncentruje na získanie bielej pevnej látky, ktorá sa rozpusti v acetóne (25 ml), ochladí sa na teplotu 10 “C, potom sa nechá reagovať s 2.5 ml 8M Jonesovho činidla a mieša sa pri izbovej teplote počas 3 hodín Reakcia sa zháša 2 ml izopropanolu, potom sa rozdelí nu-d/i ctvlaceíát a vodu Organický extrakt sa premyje soľankou. suší sa a koncentruje. Zvyšok sa filtruje cez stĺpec silikagélu elučnou sústavou etylacetátu a filtrát sa koncentruje na /.ískanie požadovanej zlúčeniny.
Príklad 47K
N-[ I 4| (-ľ-kyanol I ,ľ-bi fény I]-4-y l)ox v] metyl j-3-(4,4-d i mety 1-2,5-d i oxo-1 imidazolidinyl)propylJ-N-bydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu I6C a 16E, bez nahradenia 47A za I6B a 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu za 4-brómfenol v príklade lóC.
t.t.2O2-2O4uC '11 NMR (300 MHz, dfl-DMSO) δ; 1.272 (6H), 1,70-2,00 (m, 2H), 338-3,46 (t, 211, .1=6 Hz), 3,92-4,18 (m. 2,511), 4-46-4,57 (m, 0,511), 7,03-7.06 (d, 211, 1=8,7 Hz), 7,695-7,724 (d, 2H. .1=8,7 llz), 7,82-7,92 (m. 6,5H), 8,26-8,35 (l,5H), 9.75(s), 9,96(s)(l II)
MS (ESI) m/e 437 (M Hl)’, 454 (M + NH4)', 459 (M-lI)'.
Analyticky vypočítané pre C2«lIN4()ft*0,25H2O: C, 62,64; H. 5,60; N, 12,70, Zistené: C, 62,55, II, 5,4 7; N, 12,65.
Príklad 48
N’4 ľ| I M'-(melylsuironyl)( I, I '-bifenyl |-4-yl |oxyJmelyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5d i oxo- I - i midazolidi nyl )elyl)-N-hydrox y forma mid.
Príklad 48Λ
I -(4 '-(tinmctyl)f I. I '-bifenylj-4-yl)oxy)-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 yl)-2-p ľopanón
Roztok 4 -hydroxy-4-bifenylmetylsulfidu (1,18 g. 5,47 mmol) v DMF (25 ml) pri izbovej teplote sa nechá reagovať s uhličitanom eéznym (2,23 g, 6,84 mmol) počas 20 minút, nechá sa reagovať v jedinej dávke s 23A (1,2 g, 4,56 mmol). mieša sa počas 2 hodín pri izbovej teplote a zriedi sa vodou, extrahuje sa etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, suší sa (NajSOj), f
koncentruje sa a purifíkuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 50 až 80% clylaeetál/hexán na získanie 1.0 g (55%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (APCI) m/e 399 (M+H)', 416 (M + NHj)', 397 (M-H)\ 433 (M+CI)'.
Príklad 48B
N-[ I - l[[4'-(liomctyl)( 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 i mi dazol id i nyl )et vi )-N-hyd roxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 48A podľa postupov opísaných v príkladoch 21), 2E, 2F.
MS (ESI) m/c 444 (M+H)’, 461 (M+NHj)', 466 (M4Na)', 433 (M+CI)'.
Príklad 4SC
N-| I -| 1|4'-( mclylsulfonyl)( I, I '-hifcnyl j-4-y Ijoxy] metyl J-2-(4,4-d i mety 1-2,5dioxo-1 -i midazol i d inyl)etyl)-N-hyd roxyformamid
Roztok z príkladu 48B (440 mg, 0,993 mmol) v metanole (100 ml) a vode (50 ml) pri teplote 0C sa nechá reagovať s oxónom (1,27 g, 2,06 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (174 mg. 2.06 mmol) počas I hodiny potom pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny, rozriedi sa vodou, extrahuje dichlórnietánom, spojené extrakty sa premyjú soľankou. 'líšia >a (Na.-SOj) a koncentrujú Surová zmes sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnoii sústavou v pomere 80% ctylacctát/hexán, potm 10% metanol/dichlórmetán. potom sa rekryštalizuje z dichlórmetánu/hexán na získanie 3 75 mg (79%) požadovanej zlúčeniny ako nebielej pevnej látky.
'11 NMR {300 MHz, d,.-DMSO) fi. 1.26-1,27 (s+s, 611), 3,24 (s, 3H), 3,53-3,80 (m. 211). 4,08-4.24 (m, 211). 4.57-4.-18 (m. 0.5H), 4,80-4,92 (m, 0,5H), 7,047,08 (dd, 2H, J=3, 8,4 Hz), 7,72-7.75 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,89-8,00 (4,511), X,33-8,40 ( l,SH), 9,56 (s. 0,5H), 9,XX (s, 0,5H).
MS (ESI) m/e 476 (M+H)+, 493(MNH4)‘, 474 (M-H)’, 510 (M+CI)'.
Analyticky vypočítané pre C22H2<N-.O7*0,25H2O:
Príklad 49
N-[ I - [[(3l-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)etyl]-Nhvdroxy formamid
Príklad 49A
I -(4’-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-yl )oxy)-5-(2,5-dioxopyrolidin-1 -yl)-2-propanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 3C, bez použitia sukeinimidu draselného (0,10 g, 0,95 mmol) miesto ftalimidu draselného. Purifikácia tľituráciou s etylacetátom poskytne 0,19 g (6X%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (AP('I) m/e 3X3 (MK3I)'.
Príklad 49K
()-| I -(4 ’-kyano-[ I, I '-bilenyl]-4-yl)oxy)-3-(2.5-dioxopyrolidin-1-yl)-2-prop-2yljliydľoxylamín
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 49B použitím postupu opísaného v príklade 2D a 2E.
Príklad 49C
N-[ 1 -[[(3,-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxO“l-pyrolidinyl)etyl]-Nhydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 49B použitím postupu opísaného v príklade
t.t. Ι28σ.
'H NMR (300 MHz, df,-DMSO) d 10,01 (s, 0,5H), 9,63 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,90-7,82 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,06-6,89 (m, ZH), 4,90-4,78 (m, 0,511), 4,37-4,24 (m, 0,5H), 4,22-4,04 (m, 211), 3,74-3,60 (m. 211), 2.65-2,6 1 (m. 411)
MS (LSI) m/e 394 (M + H)', 41 I (M-NI l4)', 392 (M-l)'.
Analyticky vypočítané pre 1H |.»N ?<)« * H C, 61,30; H, 5,14; N, 10,21 Zistené- C. 61,20; H, 5,03; N, 10,03
Príklad 50
N-| l-(|(4'-kyano[ 1,1 '-biľenyl]-4-yl)oxylmetyl]-2-(4,4-dimctyl-2,6-dioxo-1piperidinyl)etyl)-N-liydroxylbrmaniid
Požadovali;! zlúčenina sa piimavi ako v príklade 49. bez použitia potassiiiin-TS-dimelylglutarimidu (0.16 g, 1.1 mmol) miesto sukcinimdu draselného.
1.1 12 ľ'C 'H NMR (dfi-DMSO) d 9,88-9,78 (s, 0,5H), 9,60-9,52 (s. 0.5H), 8,3 1 (s, 0,5H), 7,95 (s. 0.5H). 7,90-7,82 (m, 4H). 7.73 (d, 2H, J=8,9 Hz). 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz). 4,884,77 (s. IH), 4,30-3,78 (m, 4H), 2,56 (s, 4H), 0.98 (s, 6H).
MS (ESI) 436 (M· H)', 458 (M+Na)'. 434 (M-H)'.
Príklad 51 a 52
N-f I S-| f(4'-kyano[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)- et y 11 - N - h y cl r o x y fo r m a m i d
N-[ I R-[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)- etyl]-N-hydroxy forma mid
Príklad 51 A a 52 A
Roztok z príkladu 49B (0,2 g, 0,55 mmol), D-Manňza diacetonid (0,13 g, 0,5 mmol) a kyselina octová (0,03 ml, 0,5 mmol) v ClICl·, (5 ml) sa zahrievajú pod refluxom počas 16 hodín, chladia sa a rozdelia sa medzi C.H2CI2 a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa (MgSOJ a koncentruje Purifikáeia pomocou IIPI.C poskytne dva enantioméry 5 I A (31%) a 52A (16%)
Príklad 51 K
Roztok 51 A v MeOH (I ml) a HCI (kone.) (0,5 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút, nechá sa reagovať s nasýteným vodným liydrogenuhliči98 lanom sodným a rozdelí sa medzi elylacetát a vodu Organická vrstva sa suší (MgSOi) a koncentruje na poskytnutie 0,014 g (79%) korešpondujúceho hydroxylaminu ktorý sa potom ľormyluje ako v príklade 21'. Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 51 B, ale použije sa príklad 52A miesto príkladu 51 A.
ľríklad 53
N-| I - | l(4'-kyano[| I, I ’-biľenylj-4-yl)oxy)mctyl|-2-(3-etyl-3-metyl-2,5-dioxo-1 pyrolidinyl)etyl]-N-hydroxyfbrmamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 49, bez použitia potassium-3-iiictyl-j-etylsukcínimidu (0,22 g, 1,53 mmol) miesto sukcínimidu draselného 'H NMR (300 MHz, dĎ-DMSO) d 9,99-9,94 (br, 0,5H), 9,64-9,58 (br, 0,5H), 8,3 1 (d, 0,5H, J= 1,8 Hz), 7,93 (d, 0,511, J=2,9 Hz), 7,87 (q, 4H, J=4,1 Hz), 7,74 (d. 211, J = 8,9 Hz), 7,04 (dd, 2H, 1=8,8, 2,6 Hz), 4,93-4,81 (m, 0,5H), 4,44-4,33 (m, 0,511), 4,24-4,05 (m, 2H), 3,85-3,71 (m, IH), 3,62-3,53 (m, IH), 2,69-2,38 (m. 2H), 1,64-1,46 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J=4,4 Hz), 0,85-0,75 (m, 3H).
MS (ESI) 436 (M +H)\ 434 (M-H)‘, 458 (M+Na)', 453 (M + NII4)‘.
Analyticky vypočítané pre CíjHisNjOs: C, 66,19; H, 5,78; N, 9,64. Zistené: C, 66,07, II, 5,85; N, 9,37.
Príklad 54
N-[4-|4-| | (4-chlôrfenoxy)fcnyl]sulľonyl]metylltetrahydro-2ll-pyran-4-yl]-Nliydroxylbi mamid
Príklad 54A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 2d, ale použije sa 5,6dihydro-2H-pyran-2-ónu (4,3 g, 43 mmol) miesto I -(4-(4'-karbonitril- lenvl)lcnoxy,-3-tioľenoxypropan-2-óiui a O-bcnzylhydroxylamín miesto hydroxy-. lamími na získanie korešpondujúceho oximu. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnnu sústavou v pomere 1% metanol/diehlórmetán poskytne 8,5 g (96%) požadovanej zlúčeniny ako čírej tekutiny.
MS i I.SI i 2n7 (M 11 j’.
Príklad 54B
N-[4-[4-[[(4-chIórfenoxy)fenyl]sulľonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nhydroxyľormamid
K roztoku fenoxyfenyl-4-chlór-4-metylsulfónu (0,76 g, 2,7 mmol) (príprava opísaná v J.Med. Chem. 29. 427-433, 1986) pri teplote -78C sa pridá n-BuLi (1,1 ml. 2,7 mmol). Po 15 minútach miešania pri teplote -78“C sa pridá BF,*OEt2 podľa príkladu 54A. Po I hodine sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a ctylacctát, suší sa (MgSOj a koncentruje Rekryštalizácia etylacetátom poskytne 0,4 1 g (35%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (ESI) 488 (M i H)‘, 510 (M- Na)'
Príklad 54C
N-[4-|4-[ [ (4-chlórľenoxy)ľenyl Jsulľbnyl jmetyl ]tctrahydro-2H-pyrán-4-yl]-Nhydro.xyľormamid
Roztok 54B (0,05 g, 0,10 mmol) v ClbCIj (2 ml) sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny p-metoxyľenyl-ľorinovcj, mieša sa pri izbovej teplote počas 16 hodín, nechá sa reagovať s ILO a rozdelí sa medzi ctylacctát a soľanku. Or100 ganická vrstva sa suší (MgSOi) a koncentruje sa. Purifikácia na stĺpci silikagélu clučnou sústavou v pomere 10% et ylacct ä t/tl ichlôrmct ä n poskytne 0,017 g (32%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (ESI) 510 (M Hl)', 533 (M + NII4, 538 (M+Na)‘
Príklad 54D
N-| 4-| 4-| [(4-clilôrľenoxy)fenyl |sulľonvl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nliydroxyformamid
Roztok 54C (0,017 g, 0,033 mmol) a čierneho Pd (0,006 g) v dioxáne (2 ml) a octovej kyseliny (2 ml) sa mieša pod H2 počas 20 minút, nechá sa reagovať s NaHCCh, rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organické vrstvy sa sušia (MgSOj) a koncentrujú. Purifikácia 11a stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 2% MeOH/dichlórmetán poskvtne 0,002 (14%) požadovanej zlúčeniny.
’ll NMR (300 MHz, df,-DMSO) d 9,50-9,45 (br, IH), 8,19 (s, IH), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 4H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,55-3,44 (m: 2H), 2,22-2.07 (m, 2H), 2,07-1,91 (m, 2H).
MS (ESI) 424 (M-ll)\ 426 (M-HI) . 448 (M+Naf.
Príklad 55 \!-| |.11 (4_kv«ino| I,ľ-bifényI)-4-vi)oxy|metyl)-2-[[(2-metoxykarbony 1 )fenyI)tio]elyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 2B, C, D, E, ľ, ale použije sa metylt iosalicylát (600 mg, 2,39 mmol) miesto tiofenolu v príklade 2B Zmes dvoch rotamérov.
'11 NMR (300 Mllz, d,.-DMSO) d 10,1 1 (s, IH), 9,73 (s, III). 8,41 (s, III). 7,95 (s, IH), 7,90-7,83 (m, 10 H), 7,75-7,71 (m, 4H), 7,59-7,55 (m, 411), 7,3 1-7.26
ΙΟΙ iní. 2H), 7.09-7,05 (m, 4H), 4,75 (m, I H), 4,2804,24 (m, 4H0, 4,18 (m, III), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3,31-3,18 (m, 411);
MS ÍF.SI) m/e 463 (M+l)‘.
Analyticky vypočítané pre C2sH?2N»O«S: C, 64,92; II, 4,79; N, 6,06. Zistené: C, 64.69; H, 4,63 ;N, 5,92.
Príklad 56
N-[ 1 -[[(4'-kvano[ I, I '-bifenyl)-4-yl)oxy]metyl]-5-[(4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)oxy)pentyl]-N-hydroxyí ormamid.
Príklad 56A
6-(4-nietyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6-yl)oxy]-hex-1 -én
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 5A, ale použije sa 6-hydroxy-4-inetylkumarin (500 mg, 2,84 mmol) miesto 5,5dinietylhydantoinu a 5-hexen-l-ol miesto 3-buten-1-olu. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 20 % etylacetát/hcxány poskytne 560 mg (76%) požadovanej zlúčeniny.
'11 NMR (300 MHz, dfl-DMSO) d 7,34 (dd, III), 7,24-7,20 (m, 2H). 6,40 (d, III), 5,90-5.77 (m, IH), 5:04 (dq. III), 4.98 (dq, III), 4,06 (t, 2H), 2,43 (d, 511), Z,10 (q, 211), 1,75 (dt, 211), 1,55 (dt, 211).
Pri klad 56 K
N-| I -| |(4'-ky.ino| I. I '-biľenyl)-4-yl)o\y] metyl|-5-[(4-metyl-2-oxo-2lI-1 -benzopyian-6-yl )oxy)pcntyl]-N-hydroxyľorniainid
102
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 5C, IB, 2C, 2D 2 H a 2F, ale použije sa 56Λ (500 mg, 1.94 mmol) miesto 5B v príklade 56B P u ri fí k á ei a na stĺpci silikagélu clučnou sústavou v pomere 50 % acet át/liexány poskxlne 400 mg (75%) požadovanej zlúčeniny
Zmes dvoch rotamérov: 'H NMR (300 MHz, dfl-l)MSO) d 9,89 (s, IH), 9,51 (s, III), 8,42 (s, IH), 8,03 (s, 111),7,86 (m, 8H), 7,73-7,70 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,24-7,21 (m, 4H), 7,08-7,04 (m, 411). 6,40 (s, 2H), 4,60 (s, IH), 4,18-3,99 (m, 911). 2.43 (s, 6H). 1,86-1,54 (m. 1211);
MS (ESI) m/e 513 (M+l)*.
Analyticky vypočítané pre (\υιΗ2«Ν20Α: C, 70.30, H, 5,51; N, 5,47. Zistené: C, 70,52: H, 5,85; N, 5,20.
Príklad 57
N-| I - [f(4'-kyano[ I. I ,-bifenyl]-4-yl)o\y]metyll-4-[(4-metyl-2-oxo-2H-1 -henzopvra n-6-y l)oxy]biityl]-N-hyd roxyfo rmamid.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 56, ale použije sa 4-pcnten-1-ol miesto 5-hexcn-1-olu v príkladu 56A.
Zmes dvoch rotamérov: 'H NMR (100 MHz, dfl-DMSO) d 9,94 (s, IH), 9,55 (s, 1110. 8.44 (s, IH), 8,06 (s, III), 7.86 (m. 8H), 7,73-7,70 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7.26-7.22, (m, 4H), 7,08-7/05 (m. 411). 6.40 (s, 211), 4,65 (m, IH), 4,17-4,04 (m, 9H), 2,44 (s, 6H), 1,77 (m. 811);
MS (ESI) m/e 499 (M+l)’.
Analyticky vypočítané pre: Γ2.ιΗ2Γ1ΝιΟή*0,75Η>Ο C, 68,0.3; H, 5.4 1; N, 5,47. Zistene. C. 68,21. II, 5,25; N. 5.28
103
Príklad 58
N-f I -| f (4'-ky<inof l,ľ-bifenyll-4-vl)oxy]inetyl]-4-f(4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-yl )oxy]butyl]-N-hydro\vľormamid
Požadovaná zlúčenina sa pripravi podľa postupu z príkladu 56, ale použije sa 7-hydroxy-4-metylkumarin (500 mg, 2,8 mmol) miesto 6-hydroxy-4nietylkumarin a 4-penten-1 -ol miesto 5-hexen-1-olu v príklade 56A.
Zmes dvoch rotamérov: ‘H NMR (300 MHz, dfi-DMSO) d 9,95 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9.44 '(s, IH), 8,05 (s. III), 7,90-7,82 (m, 8H), 7,73-7,67 (m, 6H), 7,087,04 (m, 4H), 7,01-6,95 (m, 411). 6.21 (s, 2H), 4,64 (m, I H), 4,20-4,01 (m, 9H), 2,40 (s, 611), 1,80-1,74 (m, 811).
MS (ESI) m/e 499 (M+l)‘.
Analyticky vypočítané pre: (^2»Η2ί.Ν2Ο6: C, 69,87; H, 5,26; N, 5,62. Zistené: C, 69,51, H, 5,33; N, 5,40.
Príklad 59
N-[ I -[[(4,-kyano[l,ľ-biľenyl]-4-yl)oxy)metyl]-5-[(4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-7-yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyľormamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 56, ale použije sa 7-livdro\y-4-metylkumarin (>00 mg, 2,8 mmol) miesto 6-hydroxy-4iiiclylkuiiiai mu
Zmes dvoch rotamérov. 'H NMR (300 MHz, dr,-DMSO) d 9,89 (s, 1110, 9,50 (s, 1110, 8,42 (s, IH), 8,03 (s, III), 7,90-7,82 (m, 8H), 7,73-7,66 tm; 611), 7,087,03 (m, 4H), 6,98-6,94 (m. 2110. 6,21 (s, 211), 4,60 (m, III), 4,15-3,98 (m, 911), 2.40 (s, 611). 1,84 1,40 (m. 1211):
MS (ESI) m/e 5 13 (M H)'.
104
Analyticky vypočítané pre CjoHax^O,,: C, 70,30: H, 5,51; N, 5,47 Zistené: C, 70.35, H, 5,52; N. 5,17
Pri k lsul 60
N-l 1 -| |(4'-kyano[ 1. ľ-bifenylJ-4-yl)oxy]metyll-2-(5,5-dimetyl-2,4-dioxo-3oxazolidinyl)etyl)-N-liy d roxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 49, bez použitia 5,5dimctyloxazolidinin-2,4-diónu (300 mg, 0,8 mmol) miesto sukcinimidu.
Zmes dvoch rotamérov. 1H NMR (300 MHz. dr,-DMSO) d 10,08 (s, IH), 9,70 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7.98 (s, 1H), 7.90-7,83 (m, 8H); 7,7,4 (d, 4H), 7.0ň (d, 4H), 4,90 (m, IH), 4:47 (m, IH), 4,24-4,16 (m, 4H), 3,85 (d, IH), 3,80 (d, IH), 3,69-3,65 (m, IH), 3,643,61 (m, IH), 1,49 (s, 6H), 1 ,48 (s, 6H);
MS (ESI) m/e 441 (M+18)*.
Príklad 61
N - [ I -[[(4'-kyano[l, I '-bifenyl]-4-yl)sulľonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo1 - imidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid
Príklsid 61 A
I -[(4'-ky<ino[I, I '-bifcny1]-4-yI)tio]-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 yl)-2-propanôn
Roztok 4 -iiol-4-bifenylkarbonitril (150 mg, 0,71 inniol) v 6 ml DMF pri teplote - 5C sa nechá reagoval' s uhličitanom draselným (89 ing, 0.645 mmol) a I -bróm-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidin- I -yl)-2-propanón (I 79 mg, (1.645 mmol), mieša sa počas I hodiny pri teplote -5”C, zháša sa nasýteným
105
NlIjCI, extrahuje sa etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje na pevnú látku. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere I I etylacetát/licxány poskytne 200 mg (75%) požadovanej zlúčeniny.
‘H NMR (300 Mllz, d,.-DMSO) d 7.94-7,87 (m, 4H), 7,72 (d, 2H). 7,43 (d, 211), 4,^5 (s, 211), 4,27 (s, 211), 2,80 (s, 311), 1,32 (s, 6H).
Príklad 61B
N-f I -[[(4‘-kyano[l, I '-bifenyl]-4-yl)tio]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 i mi dazolid i nyl )etyl)-N-hydroxy forma mid,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 61A podľa postupov z príkladu 2D, 2E, a 2F.
Zmes dvoch rotamérov: 'H NMR (300 MHz, df,-DMSO) d 9,76 (s, IH), 9,51 (s, IH), 8,29 (s, IH), 7,93-7,87 (m, SH), 7,75-7,72 (m, SH), 7,50-7,44 (m, 4H), 4,60 (m, IH), 4,10 (m, IH), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 1,25 (s. I2H)
Príklad 61C
N-l I -[[(4'-kyano[1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulľonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoI - imidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid
Roztok 61 B (81 mg, 0,18 mmol) v 4:1 THF/H>0 pri teplote «C sa nechá reagovať s oxónom (140 mg) a N a H CO; (33 mg), mieša sa počas 30 minút pri teplote 0C potom pri teplote 23 C. počas I hodiny, zháša sa H2(), extrahuje sa etylacetátom, premyje sa soľankou. súši sa nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje 11a bielu pevnú látku Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 2% metanol/diehlôrmetán poskytne 45 mg (49%) požadovanej zlúčeniny.
Zmes dvoch rotamúrov* ’H NMR (300 Mllz, dfl-I)MSO) d 9,7 I (s, IH), 9,54 (s,
IH), 8,09 (s, IH), 8,07-7,96 (m. I6H). 7.74 (s, IH), 4,90 (m, IH), 4,54 (m, IH),
3,74-3,60 (m, 4H), 3,55-3,44 (m, 411), 2,74 (s, 3H), 2,74 (s, 311), 1,24-1,22 (m,
I2H);
MS (ESI) m/e 485 (M+ I)'.
Analyticky vypočítané pre Ci-.lI.uNjOi.S C, 57,01; H; 4,99; N, 11,56. Zistené: C, 56.86; H, 5,21: N I 1,28.
106
Príklad 62
N-f I - ff(4'-kyano[l,ľ-bifenyl)-4-vl)oxv]metyl]-2-(3-metyI-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyll-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 49, bez použitia Imetylhydantoinu miesto sukcínimidu.
Zmes rotamerov: 'H NMR (300 MHz, d„-DMSO) d 9,97 (s, IH), 9,61 (s, IH), 8,35 (s. IH), 7,98 (s, I H), 7,90-7,83 (m, 8H), 7,73 (d, 4H), 7,03 (d, 2H), 7,01 íd, 2H). 4,88-4,84 (m. III), 4,39-4.35 (m, IH), 4,22-4,08 (m, 4i~i), 3,97 (s,.211), 3,94 (s, 2H), 3,75-3,57 (m. 411), 2,86 (s, 3H), 2,85 (s; 3H);
MS (ESI) m/e 409 (M+l)'.
Analyticky vypočítané pre C21H2»Ni(>«- C, 61,76; H, 4,94; N, 13,72. Zistené: C, (»1,47. H. 5,00; N, 13,39.
Príklad 63
N-f I - f | (4'-kyano( I, I '-bifenyl]-4-yl )sullbnyl |metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 i midazolidinyletylf- N-hydroxy forma mid.
107
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu M. ale použije sa I-bróm-3-(4,4-dimetyl-2.5-dioxo-1-imidazolidin-1-yl)-2-propanôn miesto I -bróm-3-(3,4.4-irimetyl-2.5-dioxo-1 -imidazolidin-1 -yl)-2-propanônu v príklade 6 1 A.
Zmes rotamérov: ’H NMR 8,38 (s, I H), 8,34 (s, IH), 4,86 (m, III), 4.58-4,50 (m (300 Mllz, dfi-DMSO) d 9,66 (s, IH0, 9,51 (s, IH), 8,10 (s. III), 8,07-7,96 (s, I6H), 7,74 (s, IH). 4:94. III). 3.80-3,37 (m, 8H), 1,23-1,20 (m, I2H);
MS (ESI) m/e 488 (M+18)',
Analyticky vypočítané pre C22H22N4O6S: C, 56,16; H, 4,71; N, 11,91. Zistené: C, 56,12; H, 5,00, N, I 1,59.
Príklad 64 (,-N-[ I -[[(4*-chlór-[ I, I '-biťenyl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 64A
I - f4 -chlór- Γ, I -bifenyl]-4'-yl)oxy|-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 yl)-propan-2-ón
Roztok z príkladu 16B (0.81 g, 2,93 mmol), 4-chlór-4'-hydroxybifenyl (0,5 g, 2,44 mmol) a uhličitanu draselného (0,35 g, 2,57 mmol) v snehom DMF (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa rozdelí medzi ciylnceuii a vodu. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom (Ix). Spojené organické vrstvy sa zriedia ekvivalentným objemom hexánov a premyjú sa postupne vodou (3x), soľankou (2x). sušia sa (Na>S()4) a koncentrujú sa na získanie 0,89 g voskovej zhluknutej pevnej látky, ktorá sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 40 % et ylaccl át/dichlóimclá n na získanie 0,46 g (47%) požadovanej zlúčeniny ako bezfarebnej pevnej látky.
I os i (. Ι65-Ι66Ύ:
MS (DCI/NH,) m/e 379 (M+NII,)
Pľíklnd 64
()-N-f I - ff(4'-ehlôr-[ I, I '-bifenyl|-4-yl)i'xylmetyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-li m idazol idi ny I )et y l|-N-hydroxy Ibrma mid
Ketón z príkladu 64B sa postupne konvertuje na korešpondujúce oxímy, hydroxylamin a konečný produkt ako je opísané v príkladoch 2D, 2E a 2F. Požadovaná zlúčenina sa purifikuje na stĺpci silikagélu v pomere 2,5 % metanol/dichlórmetán na získanie požadovanej zlúčeniny ako bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetát u/hexány.
t.t. 124-125 kC
MS (DCI/NH,) m/e 446 (M+H)' a 463 (M+NH4)\ ‘H NMR (300 MHz, C.DCI,) d 9,90(s; 0,5H), 9,58 (s; 0,5H), 8,32 (s; 0,5H), 7,92 (s; 0.5H). 7,65 (d; 2H; J=9 Hz), 7.61 (d; 2H; J- Hz), 7,47 (d: 2H; J=9 Hz), 6,99 (d; IH; .1=9 llz), 6,97 (d; IH; J 9 llz), 4,86 (m; 0,5H), 4,42 (m: 0,5H), 4,084,23 (m, 211), 3.823,70 (m; III), 3,55-3,65 (m; IH), 2,80 (s; l,5H), 2,78 (s; l,SH), 1,30 (s; 3H), 1,28 (s; 3H).
Analyticky vypočítané pre Ci2II«.»N»O4C1: C, 59,26; H, 5,42: N, 9,42. Zistené C, 59,54; H, 5,61; N, 9,13.
( + )-N-f I -[[(j'-kyanometyl-f 1,1 '-biľenyl]-4-y)oxy]metyl]-2-(3,5,5-trimetyl-2.4dioxo-1 -imida7.olidinyl)propylJ-N-hydroxyľormamid
109
Príklad 65A
I - (3-|( 3 '-kyanoinctyl-| I, I '-bifenyl|-4-vl)oxy]-propán-2-on-1 -yl)-3,4.4-t rimctyl2.5-d i oxo i in ida zol i d i n
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 5F, ale použije sa 4'hydroxy-3-bifenylkarbonitrilmetán (0,95 g, 2,80 mmol) miesto 4 -hydroxy-4bifenvIkarbonitrilu. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou 100 % etylacetátu poskytne 0,78 g požadovanej zlúčeniny.
MS (DCl/NHj) m/e 437 (M + NFh)'.
Príklad 65B (+)-N-[ I -[[(3'-kyanometyl-[ I, ľ-biľenyl]-4-y)oxy]metyl]-2-(3,5,5-trimetyl-2,4dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-liydroxyformamid,
Príklad 65A (0,78 g, 1,87 mmol) sa postupne spracováva podľa procedúry v príklade 2D, 2E a 2F bez purifikácie medziproduktov. Purifikáciou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou 100 % etylacetátu sa ziska 500 mg (1,08 mmol) požadovanej zlúčeniny.
'H NMR (300 MHz, DMSO) 9,99 (s: 0.5H), 9,58 (s: 0,5H), 8,36 (s: 0,5H), 7,92 (s 0,511). d 7:60 (m. 4H). 7.46 (t, III J = 8 Hz), 7.30 (d; III; .1 = 8 llz), 7,02 (d; 211: 1 = 8 llz), 4,50 (m; OSH), 4.18 (m; 0,5H), 4,12 (s; 2H), 4,10 (m: 2H), 3,45 (m. 21-1). 2.80 (s; 311), 1,92 (m; III), 1.80 (m; IH), 1,30 (s: 6H).
MS (DCI/NH.,) m/e 482 (M+NH4)\
Analyticky vypočítané pre C2S><2kNiO<C, 64,66; II, 6,03; N, 12,07. Zistené
HO
Príklad 66
H )-N-f 1 -f [(4'-kyano-[ I, I l-biľenyll-4-y)oxy]mctyl]-2-izopropyltioetyl]-Niii o\\ lonnainiil
Príklad 66A (+)-I -f(4'-kyano-[ I,1 '-bifcnyl]-4-yl)oxy]-3-izopropyltio-2-propanol
Roztok izopropyltiolu (0.48 g, 6.4 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s KiCO.i (0,5 g, 3,6 mmol). Po 30 minútach sa v jedinej dávke pridá 3-[(4kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]-( 1,2)-oxirán (0,8 g, 3,19 mmol). Výsledný roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote 70C, zháša sa pridaním prebytku roztoku vodného hydrogénuhličitanu sodného a rozdelí sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa suší (NajSOu). produkt sa purifikuje na stĺpci silikagélu eInčnou sústavou 50 % etylacetát/hexány na získanie 0,9 g (2,75 mmol, 86%) požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e (M+NH4)' a 362 (M+NH4+NH,).
Príklad 66B ( + )-N-[ I -f[(4'-kyano-[ I, I '-bi ľciiyl)-4-v )oxy] metyl l-2-izopropyltioetyl]-Nhvdroxyľormamid
Príklad 66A sa spracováva podľa postupov v príklade 2C, 2D, 2E a 2F, čim sa získa požadovaná zlúčenina ako svetlo oranžová pena.
'11 NMR í.300 Mllz, DMSO) 9.99 (s: o,5H), 9,60 (s- 0.511). 8.42 (s: 0.511), 8,04 (s 0,511), d 7,85 (m; 411), 7,75 (d, 211 J=9 Hz), 7,05 (d;2H; .1-9 Hz), 4.63 (m; !ll). 4,17 (m. 311), 3,0 (m; III), 2,79 (m; III). 1,22 (dd; 611; .1-7,50 Hz);
MS (DCI/NHj) m/e 388 (M f Nll.,)'
III
Analyticky vypočítané pre CíiiHiiNjO-.S: C, 64,86; H, 5,94; N, 7,57. Zistené:
Príklad 67 í«)-N-[ 1 -[[(j'-kyanometyl-[ 1,1 ’-bilenyI |-4-y)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-liydľoxyformamid.
Príklad 67A (+)-1 -[4-(3,-kyanomctyIfenyl)fcnoxy]nietyl]-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)-2-propanol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 4A, ale použije sa 4 hydroxy-3-bifenylkabonitrilmetán (170 mg, 0,64 mmol) a 3,5,5-trimetylhydantoin (37 mg, 0,96 mmol) miesto 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu a 5,5dimetylhydantoinu. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou 100 % etylacetáru poskytne 130 g požadovanej zlúčeniny .
MS (DCl/NHj) m/e 415 (M+NH4)‘
Príklad 67R ( »)-N-[ I-[[(j'-kyanoinctyl-l I, I'-biľenvl]-4-y)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5d i oxo-1 -i midazol id i nyl)et y l]-N-hyd ľoxylormamid
Príklad 67A sa spracováva podľa postupov v príklade 2C, 2D, 2E a 2F, čim sa získa požadovaná zlúčenina.
IH NMR (300 Mllz, DMSO) 9,86 (s 0,511), 9,58 (s: 0,5H), 8,34 (s 0,5H), 7,92 (s:0,5H), d 7,60 (m; 4H), 7,46 (t; III 1=8 Hz), 7,30 (d; IH, J=8 Hz), 7,02 (d; 211. J-Sllz), 4.85 (m; 0,511). 4.42 (m, 0,511), 4,10 (m; 211), 4,12 (s; 211), 3,68 (m, III), 5.62 (m. III), 2.80 (s, 3H), 1,30 (s. 611).
112
MS (DCI/NII,) m/e 468 (M+NH4)‘.
Analyticky vypočítané pre C2jH?f.NiO<C, 62.85; ||, 5.84; N, I 1.85. Zistené
Príklad 68 (+ )-N-( I -f [(4,-kyano-[l,l,-biťenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-ctyl-4,4-dimety|-2.5dioxo-1 -iniidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyíbrmamid,
Príklad 68A
4.4-dimetyl-2,5-dioxo-N-(4-mctoxoybenzyl)imidazolidin
Roztok 4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazolidin (17,0 g, 133 mmol), 4metoxybenzylchloridu (30,0 g, 192 mmol) a uhličitanu draselného (27,5 g, 200 mmol) v suchom DMF (600 ml) sa zahrieva pri 80 C pod dusíkom počas 3 hodín. Objem sa redukuje za vysokého vákua na asi 1/4 pôvodného objemu a výsledný roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa oddelí, extrahuje sa etylacetátom (2x). Spojené organické extrakty sa postupne premyjú vodou (2x) a soľankou (2x), sušia sa (Na2SO.i) a koncentrujú za vákua na získanie 32,97 g pevnej látky. Číra požadovaná zlúčenina sa ziska po rekryštalizácii z etylaeetátu a hexánov v 24, 5 g (74%) bezfarebnej pevnej látky.
t t 109-11 rC:
MS (DCI/NII.;) m/e 249 (M + ll)' a 266 (M t-NIL)
Príklad 68R
Λ - Ii t vl -1 -(4'-metoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidin
Roztok 4,4-dimctyl-2.5-dio\o-N-(4-metoxybenzyl)iľ>1't'’izolidíni| (3,5 g, I I.I mmol) v THF (100 ml) sa nechá reagovať s hydridom sodným (0.5 g. 21.2 nimol), mieša sa počas 10 minút, nechá sa reagovať s jódetänom (3.3 g. 21.2 mmol). mieša sa počas 3 hodín pri teplote 50 C, potom sa nechá reagovať s roztokom HCI (10%) a rozdelí sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa suší a koncentruje na získanie 3 8 u (13,8 mmol, 98%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (DCI/NH-.) m/e 294 (M + NH,)
Príklad 68C
3-Etyl-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidin
Roztok 3-etyl -1 -(4-metoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidin (3,86 g, 14,0 mmol) v metoxybenzene (100 ml) sa nechá reagovať s trichloridom hlinitým (5,5 g, 42 mmol), mieša sa počas 30 minút pri teplote 75°C, potom sa reakčná zmes naleje do roztoku IICI (10%) a rozdelí sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa suší a koncentruje. Purifikáeia rekryštalizáciou pomocou etylacetátu poskytne 2,1 g (13,5 mmol, 96 %) požadovanej zlúčeniny ako bielu pevnú látku.
Príklad 68í)
I -[(4l-kyano-(l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy|-2-(3-etyl-5,5-dimetyl-2,4-dioxo-1 -imidazoI id i ny I)-2-propa no n
Roztok 3-etyl-2,5-dioxn-l, l-dimctylimidazolidinu (0,7 g, 4,5 mmol) v DMF (100 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,6g, 4,5 mmol) a If(4 -kyano-f I, I -bifenyl|-4-yl)oxyl-3-bróm-2-propyónom (1,0 g, 3,0 mmol), mieša sa počas 20 hodín pri teplote 25C, potom sa reakcia vleje do roztoku \odnej IICI (10%) a rozdelí sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa suší a koncentruje. Purifikáeia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou 50 % etylaIN cctátu poskytne 0,8 g (1,97 mmol, 66%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej lá i k y.
MS (DCI/NHj) m/e 424 (M+Nllj)'.
Príklad 68E (ϊ )-N-| I -[[(4'-kyano-(l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxylmetyl]-2-(3-etyl-4,4-dimetyl-2,5d i oxo-1 -i niidazolidi nyl )etyl]-N-hydroxyľormamid
Príklad 68B (0,72 g, 1,77 mmol) sa postupne spracováva podľa postupov v príklade 2D, 2E a 2F bez purifikácie medziproduktov. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 60 % etylacetát/hexány poskytne 158 mg (0,3 5 mmol) požadovanej zlúčeniny.
'11 NMR (300 MHz, DMSO) 9,85 (s: 0,5H), 9,54 (š: 0,5H), 8,32 (s: 0,5H), 7.94 (s:0,5H), d 7,86 (m; 4H), 7,72 (d; 2H J=9 Hz), 7,08 (d:2H; J=9 Hz), 4,85 (m; (),5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,18 (m; ZH), 3,78 (m; IH), 3,62 (m; IH), 1,32 (s: 6H), 1,12 (111; 3H).
MS (DCI/NIL) 111/c 468 (M + NII,)'
Analyticky vypočítané pre C24H2r,N |()<: C, 64,00; H, 5,78; N, 12,44. Zistené ľľíklsid 69 ( »)-N-f I -[f(4'-kyano-[ I ,ľ-bifcnvl]-J-yl)oxy]metyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -i midazol i d inyl )etyl]-N-hydroxyf ormamid.
Príklad 69A
3-benzyl-1 - (4 '-m c t oxy benzyl )-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidín
115 ľnžad o vaňa zlúčenina sa pripraví ako v príklade 68B. ale použije sa benzyljód (5.9 g, 18 mmol) namiesto jôdetánu Purifikácia na stĺpci silikagélu elučn o u sústavou 50 % etylacetátu poskytne 4,0 g požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NI1.0 m/e 356 (M+NH4)' ľiiklíiil 69B
3-beii7yl-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidin
Roztok 3-benzyl-l-(4-metoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidínu (3,9 g, I 1,54 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa nechá reagovať s roztokom dusičnanu amônno-cériteho (31 g, 57,7 mmol) v 65 ml vody, mieša sa počas 15 minút pri teplote 25 C, potom sa reakcia rozriedi etylacetátom a rozdelí sa medzi etylacctát a soľanku. Organická vrstva sa suší a koncentruje. Purifikácia rekryštalizáciou sústavou etylacetát/hexán poskytne 1,58 g (7,25 mmol, 63%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (DCI/NHs) m/e 236 (M+NH4)\
P ri k Isul 6 9 (ľ
I -f(4'-kyano-| I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-(3-etyl-4,4-dimctyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidiiiyl)-2-propanón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 68D, ale použije sa 3benzyl-2.5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidin (0,5 g, 2,28 mmol) namiesto použitia 5-etyl-2,5-dioxo-4,4-dimetylimidazolidinu. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere etylacetát/chloroťorm poskytne 634 mg požadovanej zlúčeniny
MS (DCI/NHi) m/e 485 (M+NH4)‘.
116
Príklad 691) (ί )-Ν' - [ I -[ |(4'-kvano-[ I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxylmetyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 - imidaznlidinyletylJ-N-hydrnxyfortnaniid
Príklad 69C (0,62 g, 1,33 mmol) sa postupne spracováva podľa postupov v príklade 2D, 2R a 2F bez purifíkácic medziproduktov. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 70 % etylacetát/bexány poskytne 230 mg (0.45 nunol) požadovanej zlúčeniny.
'H NMR (300 MHz, DMSO) 9,95 (s: 0,5H), 9,64 (s: 0,5H), 8,35 (s: 0,5H), 7,94 (s; 0.5H), d 7,86 (m; 4H), 7.75 (d; 2H J=9 Hz), 7,30 (d:2H; J=9 Hz), 7,25 (m; 3H), 7,06 (m; 2H), 4,90 (m; 0,5H), 4,52 (s; ZH), 4,50 (m; 0,5H), 4,18 (m: 2H), 3,82 (m; IH), 3,62 (m; IH), 1,22 (s: 6H).
MS (DCI/NHO m/e 530 (M+NH4)‘.
Príklad 70 ( + )-N-[ 1 -l[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-y)oxylmetyl]-2-(3,5,5-trimetyl-2,4-dioxoI -imidazolidinyletyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 70Λ
I - |(4'-kyano-[ 1,1 '-bifcnyl]-4-y)oxy]-3-(3,5,5-triinciyl-2,4-dioxo-1 - imidazo- lidinyl)-2-piopanol
Roztok 5,5-dimctylhydantoinu (2.0 g, 15,6 mmol) v DMF (20 ml) sa nechá ivauoxaf s tcri-huloxidom sodným (1.5 g. 15,6 mmol), mieša sa počas 10 minút, putom sa neeba reagovať s jódmetánom (2,2 g, 15,6 mmol), mieša sa počas 3 hodín pri teplote 40 C Výsledný roztok sa nechá reagovať s tert-butoxidom sodným (1,5 g, 15,6 mmol) následne s 3-[(4‘-kvano-f I, ľ-bifenyl]-4-y)oxy](1,2)-oxiránom (1,15 g, 4,58 mmol), mieša sa počas 20 minút pri teplote l00C,
117 potom sa nechá reagovať s roztokom IICI (10%) a rozdelí sa medzi ctylacetát a soľanku. Organická vrstva sa suší a koncentruje na získanie 1,3 5 g (75%) požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
MS (DCI/NH3) m/e 41 I (M+Nlh)'.
Príklad 70 B
I -[(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-y)oxy]-3-(3,5,5-trimetyl-2,4-dioxo-1 -imidazoli- dinyl)-2-propanón
Príklad 70A (1,35 g, 3,4 mmol) sa spracováva podľa postupov v príklade 2C. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou 30 % etylacetátu poskytne 1.2 g (3,1 mmol, 90%) požadovanej zlúčeniny .
MS (DCI/NH?) m/e 409 (M+NH4)’.
Príklad 70C (ί )-Ν-[ I - [[(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl J-4-y)oxy]metyl]-2-(3,5,5-trimetyl-2,4-dioxoI -imidazolidinyletyl]-N-hydroxyformamid
Príklad A-264890.0-B (1,2 g, 3,07 mmol) sa postupne spracováva podľa postupov v príklade 2D, 2E a 2F bez purifikácie medziproduktov. Purifikácia na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 30 % etylacetát/hexány poskytne 380 mg (2,29 mmol) požadovanej zlúčeniny .
'11 NMR (300 MHz, DMSO) 9,90 (s: 0,5H), 9,68 (s 0,5H), 8,38 (s; 0,514), 7,98 (s 0.511), d 7,88 (m; 411), 7,72 (d. 211 .1=9 Hz), 7,08 (d;2H; 1-9 Hz), 4,92 (m; 0,511), 4,42 (m; 0.5H), 4,20 (m; 211), 3,50 (m; 2H). 2,88 (s; 3H). 1,32 (s: 6H).
MS (DCI/NH3) m/e 454 (M+NH4)
Analyticky vypočítané pre C.2jlh4N,Ov. C, 63,30; H, 5,55; N, 12,69. Zistené
I 18
Príklad 71
N-f I - f f 4'-met oxy f I, ľ-bi f enyl ]-4-y l)sul Tony I] metyl Jctyl)-N-liydroxyformamid;
Príklad 71A
-ľ-metoxy-4-tiometylbifenyl
Roztok 4-brómtioanizolu (6 15 g, 29,4 mmol) v DMF (60 ml) sa postupne nechá reagovať s acetátom paládia ( 0,34 g, 1,5 mmol) a tri-o-tolylfosfinom (*),94 g, 3,0 mmol) potom s 4-metoxyfenylborónovou kyselinou (5,06 g, 32,3 mmol) a uhličitanom céznym (19,2 g, 58,8 mmol). Zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote 75°C, potom pri teplote refluxu počas 15 hodín. Výsledná suspenzia sa rozdelí medzi vodu a éter/hexán (2:1). Organická vrstva sa suší Mg2SO4 a koncentruje sa na získanie surového produktu ako žltej pevnej látky. Rekryštalizácia v cieri pri teplote -20C poskytne 2,61 g (39%) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI) m/e 231 (M+H).
Príklad 71 R
4-í4'-mcloxyfcnyl)-fenylmetylsulfón
Roztok z príkladu 71 A (2,61 g. I 1,3 mmol) v chloroforme (100 ml) sa nechá reagovať s m-eblórperbenzoovou kyselinou (6,52 g, 22,7 mmol), mieša sa počas 3 hodín pri teplote 0C. a potom sa zahrieva pri teplote 10 C počas I hodiny Zmes sa rozdelí medzi zriedený vodný hydrogenuhličitan sodný a chloroform. suší sa (MgSO4) a koncentruje na získanie surového produktu ako bielej pevnei látky Rekryštalizáciou v dichlórmetáne a v étery sa získa 1,89 g (64%) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI) m/e 263 (M + H) a 280(M+NH4).
119
Pri kla d 7 I
N-| I -114'-met ox vl I. ľ-bi ľeny l]-4 - vl )su I ľonvl ] niet y I |etyl)-N-hydroxyľorniamid;
Suspenzia príkladu 71 B (0,26 g, 1,0 mmol) v THF (40 ml) schladená na 78C pod atmosférou argónu sa nechá reagovať s n-BuLi (0,40 ml 2,5M roztoku v hexáne, 1,0 mmol) a mieša sa počas 3 hodín. Výsledná zmes sa nechá reagovať s BF.?*Et20 (0,127 ml, 1,0 mmol), potom s O-benzyloximom acetaldehydu (0,15 g, 1,0 mmol) J. Med. Cliein. 1997, vol. 40, number 13, str. 1955-1968 (Stewart, et al ). [.I. Med. Chem. 1997, vol 40, 1955-1968 (Stewart, et. al.).] v THF (10 ml). Mieša sa počas I hodiny pri teplote -78°C, potom I hodinu pri teplote refluxu. Zmes rozdelí medzi éter a fosfátový pufor s pH 7. Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (Mg2SOi) a koncentrujú na získanie surového produktu ako bieleho prášku, ktorý sa purifíkuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere dichlórmetán/metanol na získanie ,15 g (36 %) požadovanej zlúčeniny.
MS (ĽSI+) m/e 4 12 (M+H).
Príklad 71 D
N-l I - f [4‘-met oxy [ I, ľ-b i fenyl]-4-yl)sulľonyl] metyl] etyl)-N-hyd roxyformamid
Roztok z príkladu 71C (0,1 I g, 0,27 mmol) v THF (50 ml) schladený na 0C pod atmosférou argónu sa nechá reagovať s acetanhydridom kyseliny mravčej (0,24 g, 2,7 mmol), mieša sa počas 5 minút pri teplote 0’C a potom počas 6 hodín pri teplote refluxu Potom sa vykoná rozdelenie medzi IN Hcl a etylacetái Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (Mg?S()4) a koncentrujú na získanie surového olejového produktu, ktorý sa puriľikujc na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere dichlórmetán/metanol na získanie I 14 mg (96%) požadovali ej zlúčeniny
MS (ESI + ) m/c 263 (M + H) a 28()(M+ NH.,).
120
Príklad 71 E
N-f I - ff 4'-metoxy| l,l,-bifenyl]-4-yl)siilfonyl]metylletyl)-N-hydľoxyf'()ľniíiinifl
Roztok z príkladu 711) (I 14 mg, 0,26 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s 10 % paládiom na aktívnom oblí (35 mg, katalytické množstvo) a s plynným vodíkom za atmosférického tlaku a mieša sa pri teplote reiluxu počas 18 hodín. Suspenzia sa filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje sa na získanie surového produktu ako bielej pevnej látky, ktorá sa purifikuje trituráciou v etylacetáte na získanie 66 mg (73%) požadovanej zlúčeniny.
1.1. I97-I98C;
'H NMR. (DMSO-de) δ 1,16 (d, I,SH, J=6,6 Hz), 1,22 (d; 1,SH, J =6,6 Hz), 3,433,70 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,28-4,41 (m, 0,5H), 4,62-4,76 (m, 0,5H), 7,08 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4,5H), 8,08 (s, 0,5H); 9,47 (s, 0,5H), 9,89 (s, 0,5H);
MS (ESI+) m/e 350 (M+H), 367 (M + NH4);
Analyticky vypočítané pre C|7H|.)NOjS*H2O: C, 55,57; H, 5,76; N, 3,81. Zistené: C, 55,32; H, 5,20; N, 3,67.
Príklad 72
N-[ I -| | (4'-clilór( I ,ľ-bifenyl]-4-yl)sulfnnyl]metyl]etyl]-N-hydroxyformainid
Požadovaná zlúčenina sa syntetizuje podľa postupov opísaných v príklade 71, bez použitia 4-chlórfenylborónovej kyseliny namiesto 4-metoxyľcnyl- borónovej kyseliny v príklade 71A Puriľikácia surového konečného produktu rekr y š t a I i z á c i o u v ctvlacetáte poskytne 36 mg požadovanej zlúčeniny .
I l I7S-|8OC;
'11 NMR (l)MSO-dft) δ 1,16 (d, 1,511. 1=6,6 Hz), 1.22 (d, l,SH, J=6,6 llz), 3,50 (dd. III, J -4.8,14,7 llz), 3.57-3,73 (m, III), 4,28-4,41 (m. 0.511), 4,61-4,77 (m.
121
0,5Η), 7,59 (d, 2Η, J=8,4 Hz), 7,8 1 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,91 (s, 0,5H), 7,92-8,00 (m. 4H), 8,07 (s, 0,5H), 9,45 (s. 0.5||), 9,86 (s, 0,5H);
MS (ESI + ) m/c 354 (M+H), 376 (M + Na);
Analyticky vypočítané pre C|ftlI|6\O4SCI: C, 54,3 1; H, 4,55; N, 3,95. Zistené: C, 54,46; H, 4,43, N, 3,85.
Príklad 73
N-f I -| |[4-( 1.3-bťnzodioxol-5-yDrťnyllsulfonyllmetyl]etyl]-N-liydroxyformamid,
Požadovaná zlúčenina sa syntetizuje podľa postupov opísaných v príklade 71, bez použitia 3,4-metyléndioxybenzénborónovej kyseliny namiesto 4metoxyfenylborónovej kyseliny v príklade 71 A.
1.1. 200-20 ľ’C.
'H NMR (DMSO-dr,) δ 1,16 (d, 1.511, J=6,6 Hz), 1,22 (d, l,5H, 1=6,6 Hz), 3,44-3,70 (m, 2H), 4,28-4,40 (m, 0,511), 4,61-4,76 (m, 0,5H), 6,1 I (s, 2H), 7,06 (d, IH; 1=7,8 Hz), ?,29 (d, IH, J=8,4 Hz), 7,39 (s, IH), 7,86-7,94 (m, 4,SH), 8,08 (s, 0,5H), 9,48 (s, 0,5H), 9,90 (s, 0,5H);
MS (ESI+) 364 (M + H), 38 1 (M+ Nll4);
Analyticky vypočítané pre C17111ľNOr.S: C, 56,19; H. 4,71; N, 3,85. Zistené. C, 55,97, II. 4.62; N, 3.8 1.
Príklad 74
N-| I - | [(4-( 4-chlôľf enoxy )fenyl J sul l'on vl] met yl]etyl]-N-hydroxy forma mid
Ro/tok -l-ľhlóľfcnolu (5,>4 g. 43 mmol) v DMSO (75 ml) sa nechá postupne reagovať sa t-hutoxidom diaselným (5,15 g. 46 mmol) potom s roztokom -l-nuorlcnylnietylsulfôiiom (5,00 g. 29 mmol) v DMSO (25 ml), zahrieva sa pri
122 luplote I 20“C počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu retluxu, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán a IN hydroxid sodný, suší sa (Mg2S()4) a koncentruje na získanie surového produktu ako bielej pevnej látky. Rekryštalizáeiou z etylacetátu a hexánu sa získa 5.44 g (66%) požadovanej zlúčeniny.
MS (F.SH) m/e 300 (M + NH4)
Príklad 74B
N-l I - l[[4-(4-clilórfenoxy)lenyl]sulťonyl]metyl]etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 74A podľa postupov opísaných v príklade 7IC-7IF. Purifikáciou surovej konečnej zlúčeniny rekryštalizáciou v etylacetáte sa získa 388 mg požadovanej zlúčeniny.
1.1. 144-145C;
'11 NMR (DMSO-dň) δ 1,15 (d, l.SH, 1=6,6 Hz), 1,21 (d, l.SH, J=6,6 Hz), 3,393,68 (m, 2H), 4.25-4,37 (m, 0,5H), 4,60-4,70 (m, 0,5H), 7,16-7,23 (m, 4H), ?,53 (d, 2H, 1=8,9 Hz), 7,83-7,92 (m, 2,5H), 8,06 (s, 0,5H), 9.45 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H);
MS (ES1+) 370 (M + H), 387 (M+NH4);
Analyticky vypočítané pre CitHi«NO<SCI: C, 51,96; H, 4,36, N, 3,78. Zistené: C, 52,22; H, 4,37; N, 3,80.
Príklad 75
N-f I -| f(4'-metoxy[ 1,1 l-bifcnyl]-4-yl)sulfonyl]mctyl)propyl]-N-hydroxyformamid
123 ľríkliid 75A
I -(4'-meloxy[ I, I ’-bifényIJ-4-yI)sulľonyIJ-2-buIanol
Roztok z príkladu 71 B (0,70 g, 2,67 mmol) v THF (200 ml) ochladený na 7S(· pod argónom sa nechá reagovať s n-BuLi (1,17 ml 2,5M roztoku v hexaii«. ľ.93 mmol). mieša sa počas 4 hodín pri teplote -78C, potom sa nechá reagovať po kvapkách s propionaldchvdom (0.40 ml. 5,34 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva pri teplote refluxu počas 1,5 hodiny, zháša sa nasýteným vodným roztokom NHqCI (50ml), rozdelí sa medzi éter a vodu, suší sa (Mg2SOj) a koncentruje sa na získanie 0,90 g surového produktu, ktorý sa purifikuje na stĺpci silikagélu elučnoti sústavou v pomere dichlórmetán/metanol na získanie 0.78 g (91%) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI+) 321 (M+H), 338 (M+NHq).
ľríklnd 75R
I -f4'-mctoxy[ I, I bifenyI]-4-yI)suIľonyI]-2-butén
Roztok z príkladu 75A (0,45 g, 1,40 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) ochladeného na 0nC sa nechá postupne po kvapkách reagovať s trietylaminom (0,29 ml, 2,11 mmol) a metasulfonylchloridom (0,12 ml, 1,55 mmol). Mieša sa pri teplote refluxu počas 3 hodín, potom sa nechá reagovať s 1,8di.izal’icyklo[5,4,0]undek-7-énom (0,21 ml. 1,40 mmol), vykonáva sa reťlux počas 2 hodín, ochladí sa na teplotu refluxu a rozdelí sa medzi zriedený roztok hydi ogenuliličilanu sodného a dichlórmetán Organický extrakt sa premyje IN IICI. potom soľankou, suší sa (Mg2SO.i) a koncentruje sa na získanie surového produktu ako bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou v étery pri teplote -20C sa získa 0,34 g (80%) požadovanej zlúčeniny
MS (ľSI-r) 303 (M + ll). 32í) ÍM i Nll.,)
124
Príklad 75C
N-[ I -f [(4'-metoxy( I, I '-bifényI]-4-yI)suiroiiyl]metyl)propyl]-N-hydroxyľormamid
Roztok z príkladu 75B (0,34 g, 1,12 mmol) v THF (40 ml) sa nechá reagovať s hydroxylaminhydrochloridom (0,39g, 5.62 mmol) a uhličitanom draselným (0,78 g. 5.62 mmol). vykonáva sa reflux počas 5 hodín, ochladí sa na teplom ľclluxu. rozdelí sa medzi éter .i vodu. suší sa (MgjSOj) a koncentruje sa na získanie surového produktu ako číreho, bezfarebného oleja. Rekryštalizáciou z etylacetátu a éteru sa ziska 0,25 g (67%) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI+) 336(M + H).
Príklad 75D
N-[ 1 -[[(4'-metoxy[ 1, l,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl)propyl]-N-hydroxyformamid
Roztok z príkladu 75C (0,24 g. 0,72 mmol) v THF (30 ml) ochladený na 0 C sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny mravčej (64 mg, 0,72 mmol), mieša sa počas 2 hodín, rozdelí sa medzi vodu a dichlórmetán, suší sa (Mg2SO4) a koncentruje na získanie 0,25 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizuje v etylacetáte na získanie 106 mg (4 1%) požadovanej zlúčeniny.
1.1 199-2OOC;
’ll NMR (DMSO-dr.) Ô 0,69-0,80 (m. 311), 1,40-1,69 (m, 2H), 3,41-3,69 (m, 2H), 3.82 (s, 311), 3,96-4,07 (m, 0.511), 4.43-4,54 (m, 0,5H), 7,08 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 4.5H), 8,17 (s, 0,5H), 9,49 (s, 0,511), 9,S4 (s. 0,511);
MS (ESU) 364 (M-HI), 381 (M t Nll4).
Analyticky vypočítané pre CiJI»iN()<S: C, 59,48; H, 5,82; N, 3,85. Zistené: C, S9.67; II, 5,77; N. 3,80.
125
Príklad 76
I -| I, l-d i mety I - 2-[ (-1 '-(1 ri fluórmct y I) f I, I '-bi fenyl ]-4-yl) su I fony I ] et y I |-Nhy d ro x y for m am i d
Príklad 76A
4-(4 *-trifliiórmetyllenyl)-fenylmctylsulfón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu, ktorý je v príklade 73A nahradením 4-trifluórmetylfenylborónovej kyseliny za 3,4-metyléndioxybenzenborónovú kyselinu. Purifikácia rekrystalizáciou v etylacctáte a v étery poskytne -’,70 g (72%) požadovanej zlúčeniny.
MS (F.SI + ) m/e 3X4 (M+NII4);
Príklad 76B (4'-t rifluórmetyl f 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-2-metyl-2-propanol
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu v príklade 75A nahradením príkladu 76A za príklad 71 R a nahradením acetónu za propionaldchyd. Purifikácia surového produktu rekrystalizáciou v etylacetáte, étery a pentáne poskytne 1,40 g (73%) požadovanej zlúčeniny .
MS (ESI *-) m/e 376 (M + NH4).
Príklad 76C
N-f I - | l,l-dimetyl-2-[(4'-( t rifluórmetyl)[ I, I '-bi f enyl ]-4-y I] sulfony I] etyl J-Nhyd r oxy forma mi d
126
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 76B podľa postupov opísaných \ pnkladocli 75B, 75C a 751). Puriľikácia konečného produktu rekryštalizáciou v etylacetáte a v étery poskytne 17 mg požadovanej zlúčeniny.
t.t. I67-I69C '11 NMR (DMSO-d„) 5 1,52 (s, 611), 3,71 (s, 211), 7,83-8,03 (m, 8,5H), 8,17 (s, í).Hl). 9.43 (s, 0.5H), 10,0 (s, 0,511),
MS (l-SI ·) 402 (M + H), 419 (M+NH4), 424 (M + Na);
Analyticky vypočítané pre CigHigNOaFjSC: C, 53,86; H, 4,52; N, 3,48. Zistené: C, 53,58; H, 4,48; N, 3,19.
Príklad 77
N-[ I -|’(fenylmetoxy)metyl]-2-[[4'-(tritluórmetyl)( I ,ľ-bifenyl]-4yl]sulfonyl]etyl]N-bydroxyľormamid
Požadovaná zlúčenina sa syntetizuje podľa postupov opísaných v príkladoch 75A-75D, bez nahradenia príkladu 76A za príklad 71 B a nahradenia benzyloxvacctaldehydu za propionaldehyd v príklade 75A. Purifikácia surového konečného produktu rekryštalizáciou v etylacetáte poskytne 0,53 g požadovanej zlúčeniny.
t.t. I72C;
'H NMR (DMSO-dft) δ 3,37-3,61 (m, 3H). 3,61-3,72 vm, IH), 4,28-4,50 (m, 2.511). 4.81-4,93 (m. O;SH). 7.20-7,35 (m, Sil). 7,85-8,06 (m, 8,5H), 8,18 (s, 0.511), 9.57 (s, 0.511), 9,96 (s, 0,511);
MS (l’.SI +) 494 (M + H), 51 I (M t NII4);
Analyticky vypočítané pre CzJhzNO'FjiS: C, 58,4 1; H, 4,49: N, 2,83. Zistené: C. 58,43; II. 4,54; N, 2,77.
127
Príklad 78
N-| I -í hydroxymetyl)-2-([(4*-<trifliiórnietyI)[ I. I '-hifenyl]-4-yI]sulfoiiyl JctylJ-Nlívd roxyľormamid
Roztok z príkladu 78 (35 mg, 0,07 mmol) v THF ( 3ml) a metanolu (5 ml) sa nechá reagovať s paládiom na aktívnom uhlí (10%) (30 mg, 0.03 mmol) a plynným vodíkom za atmosférického tlaku, mieša sa pri teplote retluxu počas 16 hodín, tlltruje sa cez celit a koncentruje sa na získanie surového produktu. Puri11 kričia rekryštalizáciami v etylacetáte. v étery a v hexáne poskytne 20 mg (70%) požadovanej zlúčeniny.
1.1. 159-16 PC;
'H NMR (DMSO-de) δ 3,25-3,68 (m, 4H), 3,98-4,10 (m, 0,5H), 4,54-4,66 (m, 0.5H), 4,97-5,09 (m, IH), 7,81-8,07 (m, S,SH), 8,14 (s, 0,5H), 9,44 (s, 0.5H), 9.85 (s, 0.5H);
MS (ESI+) 404 (M+H), 421 (M+NH4), 426 (M+Na);
Analyticky vypočítané pre C|7Hir.NO^FsS: C, 50,61; H, 3,99; N, 3,47. Zistené: C, 50,57; H, 3,93; N, 3,37.
Príklad 79
N-[ I - [ (4.4-di mety 1-2,5-dioxo-l-i midazol id i ny I )mety I ]-2-[ [4'-( t rifluórmct yl )[l,ľbiľenyl]-4-yI]tio]etyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 79Λ
I - |(4'-(iri tluórmetyljf l,ľbifenyll-4-yl]lio]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxoimidazoli- dinvI-1 -yl)-2-propanón
128
Zmes 7. prikladil 46Λ (698 mg. I,88mmol), tctrakis (217 mg, 0,19 mmol), 4-irifluórfenylboronová kyselina (711 mg, 3,76 mmol) a NaOH (IM, 3.76 ml, 3.76 mmol) v D Ml7. (20 ml) sa reľluxuje pod Ar počas 4 hodín. Zmes sa odparí na malý objem a rozdelí sa medzi (ΊI..CI>/soľanku. Vrstva CH2Cb sa spoji, suší sa (NajSOj), filtruje sa a odparuje do suchosti. Purifikácia surového konečného produktu na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 20%-40% etylacetát/CH2CI3 poskytne 0,820 g požadovanej zlúčeniny .
MS (DCl/NH,) m/e (M + NH4) . 437 (M+H)‘.
Príklad 79B
N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[[4l-(trifluórmetyl)[l,ľbifcnyl]-4-yl]tio]ctyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa získa podľa postupov v príkladoch 2D-F (vrátane), ale nahradením príkladu 79A (0,82 g, 1,88 mmol) za príklad 2C. Purifikácia surového konečného produktu na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 5% metanol/diehlórmetán poskytne 434 mg požadovanej zlúčeniny.
1.1. 172-I74C;
'11 NMR (DMSO-dft) δ d 9,76 a 9,52 (br s. IH), 8,37 a 8.33 (s, IH), 8,31 a 7,77 (s, IH), 7,90 (d. 211, I = S,4 Hz), 7,8 I (d, 2H: I = 8,4 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,47 (m 211), 4,60 a 4.09 (m, III), 3,52-3,77 (m, 2H), 3,08-3,46 (m, 2H), 1,28 a 1,25 a 1,23 (s, 6H),
MS (DCI/NHj) m/e499 (Mi Nll,)’, 482 (M + ll)'.
Analyticky vypočítané pre ().iS*0,5CH.jOH C, 54,31; H, 4,86; N,
8.44. Zistené' C. 54,43; II. 4,82; N. 8.08
129
Príklad «η (t )-N-f I - f (4,4-dimctyl-2,5-dioxo-l· i m idazol idinyl )metyl|-2-([4'-( tri fluór met y ΟΙ I. I '-bifeiiylJ-4-vl |sulfonyl]etyl]-N-hydroxyformamid
Piiklad 79 sa konvertuje na príklad 80 podľa postupu opísaného v príklade
46Γ).
t.t I8O-182C;
ΊΙ NMR (DMSO-dft) δ 9,66 a 9,51 (br s, IH), 8,39 a 8,35 (s, IH). 8,10 a 7,73 (s, IH), 7,79-8,02 (m, 6H), 7,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,91 a 4,55 (m, IH), 3,453,80 (m, 4H), 1,24 a 1,23 a 1,21 (s, 6H).
MS (DČI/NHj) m/e53 I (M+NHj)’, 514 (M+H)*.
Analyticky vypočítané pre C22H22N-,F.5 O6S*0,75H2O: C, 50,14; H, 4,49; N, 7,97. Zistené: C, 50.27; H, 4,49; N, 7,97.
Príklad 81
N-[ 1 -[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)inetyl)-2-[(4'-(trifluórmetoxy)( I, I '-bifényI]4yl)oxy1elylJ-N-hydroxyformamid
Príklad 81 Λ
I -bróm-3-(2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov v príkladoch 16Λ a I6B, ale nahradením hydantoinu za 1,5,5-trimelylhydantoin.
130
Príklad 81 B
N-| I -|(2,5-dioxo-l-irnidazolidinyl)iiic.tyl)-2-| (4a-(triťluórmetoxy)( I, I ’-bifenyl J4yľ|oxy]etyl]-N-hydroxy formamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opisancho v príkladoch I6C a 16E, ale nahradením 81 A za I6B a 4-(4'-trifluórmetoxy-fenyl)-fenolu za 4-brómfenol.
'11 NMR (DMSO-dft) ô 9,92 (S. u,-11). 9,60 (BS, 0,5H). 8,31 (S, 0,5H), 8,16 (S, 0,5H), 8,14 (S, 0,511), 7,92 (S. u.511). 7,76-7,72 (M, 4H), 7,64-7,62 (D, 4H, .1-8,4 Hz), 7,42-7,40 (D, 4H, J-8,6 Hz), 7,02-6,98 (M, 4H), 4,84-4.82 (M, 0,5H), 4,38-4,35 (M, 0,5H), 4,19-4,04 (MM, 4H).
Analyticky vypočítané pre CjoHitN.* O6F3: C, 52,98; H, 4,00; N, 9,13. Zistené: C, 53,01; H, 4,03; N, 9,13.
Príklad 82
N-[ 1 -[[[4'-(trifluórmetyl)[ I, I ,-bilenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl |-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príklade 46A, 46B. 46C a 461). bez nahradenia príkladu I6B za 23A v príklade 46A a 4trifliiórmetylbcnzénhorónovcj kyseliny za 4-butyloxybenzénhorónovú kyselinu v príklade 46B 'H NMR (DMSO-dr,) δ 9,70 (s, 0,511). 9,54 (s. 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), S.05-7,97 (m. 6H), 7,89 (d, 2H, 1=7,8 Hz), 7,75 (s, 0,5H), 4,97-4.86 (m, 0,5H). 4,60-4,48 (m, 0,5H), 3.80-.344 (m. 4H), 2.75 (s, 311), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
MS (l-SI) 528 (M t II), 545 (VHN1I,). 526 (M-H).
Analylicky vypočítané pre (/,11..»Νs(),,SI?·. : C, 52,36; II, 4,58, N, 7,96. Zistené' C. 52.05; II, 4,70, N, 7,63
131
Príklad 83
I - | | (4*-bu I ylf I, I ,-bifenyl]-4-yl)oxy-meiyl )-2-( 3-met yl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyletyl)-N-hydroxyformamid 'H NMR (DMSO-d6) δ 10,00-9,94 (br, 0,511), 9,64-9,58 (br, 0,5H). X,34 (s, 0.511), 7.98 (s, 0,511), 7,5S (d, 2H, J=8,8 llz), 7,52 (d, 2H, J=8,Ď Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,00-6,92 (m, 2H), 4,92-4,79 (m, 0,5H), 4,41-4,30 (m, 0,511),,4,20-4,03 (m, 2H), 3,95 (d, 2H, J-7,8 Hz), 3,75-3,57 (m, 2H), 2,86 (s, 1 /11), 2,85 (s, l,SH), 2,60 (t, 2H, h 7,4 Hz), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,39-1,25 (m, 211). 0.91 (t, 3H, J=7,4 Hz).
MS (F.SI) 440 (Μ+Π), 457 (M + NH,), 438 (M-ll).
Analyticky vypočítané pre C24H29N3 ()s*0,25H2O: C, 64,92; H, 6,69, N, 9,46. Zistené: C, 64,76; H, 6,62; N, 9,29.
Príklad 84
N-[ I -[(3-metyl-2,5-dioxo-1 -iniidazolidinyl)metyl]-2-[[4,-(trifhiórmetoxy)[l1ľbiľenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príkladoch I6C a I6E, bez nahradenia príkladu 26A za I6B a 4-(4’-trifluórmetoxy)fcnolu za 4-bróm fenol.
'11 NMR (l)MSO-dfl) δ 10,02-9,92 (hr, 0,511). 9,64-9,58 (br, 0,5H), 8.35 (s, 0.511). 7,98 (s, 0.5H), 7.74 (d. 2H. J-8,9 llz), 7.64 (d, 2H, .1=8,8 llz), 7,4 1 (d, 2H. J--8,1 Hz), 7,03-6,97 (m, 2H). 4,91-4,82 (m, 0,511), 4,41-4,31 (m, 0.5H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,96 (d. 2H, .1-7.7 Hz), 3,72-3,57 (m, 211), 2.86 (s, l,SH), 2.85 (s, 1,511).
MS (ESI) 468 (M Hl), 485 (M»NH,). 466 (M-ll)
132
Analyticky vypočítané pre (JilbuN., OeFj: C, 53,96; H, 4,3 1; N, 8,99. Zistené: C, 53,85; H, 4,40; N, 8,85.
Príklad 85
N-[4-[4-[(4'-chlór([l, I ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]tetrahydro-21 l-pyrán-4yl)N-bydroxyformamid
Príklad 85A
N-[4-[4-[(4'-clilór[[l, I ’-bifcnyl]-4-yI)sulfonyl]metyIJtetrahydro-2H-pyrán-4yl)N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 54A, bez použitia 4-chlór-40mctylsulfón-bifenylu namiesto fenoxyfenyl-4-chlór-4 '-metylsulfónu
Príklad 85B
N-[4-(4-((4'-chlór[l, I ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)Nhvdroxyformamid
Roztok 85Λ (0,436 g. 0,92 mmol) sa nechá reagovať s ((’F.»CO?)3B (4,6 ml, IM roztok v THF, 4,6 mmol), potom sa odstaví na miešanie cez noc pri izbovej teplote. Roztok sa koncentruje, rozdelí sa medzi etylacetát a vodný Na?C0j a organický extrakt sa súši (MgSO4), koncentruje a potom purifikuje na cbľomatografickom stĺpci na získanie požadovanej zlúčeniny v 51% výťažku.
1» » .,.1
Príklad 85C
N-[4-[4-[(4'-chlór[[l, I ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)N-hvdrowlo rmainid
Príklad 85B sa koncentruje 11a požadovanú zlúčeninu, použije sa ľormylácia v príklade 2F '11 NMR (DMSO-df.) δ 9,52-9,48 (br, IH), 8,23 (s, IH), 7,97 ts, 4H), 7,81 (d, 2H, 1=8.4 Hz). 7.59 (d. 2H, J=8,5 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,69-3.46 tm, 4H), 2,351,94 (m, 4H)
MS (ESI) 410 (M* H), 427 (M+NH4), 432 (M+Na), 408 (M-H).
Príklad 86
N-[ 1 -[([4-(4-chlórfenoxy)fenyl]sulľonyl]metyl)-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príkladoch 46Λ, 46C a 46D, bez použitia 4-(4-chlórfenoxy)tiofenolu namiesto 4brómtiofcnolu 'H NMR (dň-DMSO) 9,67 (s, 0,511), 9,50 (s, 0,5H), 8,36 (d, IH, J=I 3,2 Hz), 8,10 (s, 0,5H), 7,90 (dd, 2H, J=8,8, 3,0 Hz), 7,68 (s, 0.5H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,20 (d, 411. J--8,8 Hz), 4,89-4,77 (m, 0,5H), 4,52-4,40 (m, 0,5H), 3,683,38 (m, 411), 1.25 1.2 I (m, 6H)
MS (ESI) 496 (M * II), 513 (M + NII,). 494 (M-H)
Analyticky vypočítané pre CjiHiiN» O7SCI: C, 50,85; II, 4,47; N, 8,47. Zistené:
C, 50,53; H, 4,58; N. 8,25.
I ĽJ
Príklad 87
N-[ I -[[[4-(4-chlôifenoxy)fenyl]sulfbnyl]metyl]-2-(3,4,4-trimelyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyletyl]-N-liydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príkladoch 4(»A, 46C a 46D. bez použitia I6B namiesto 23A a 4-(4'-chlórľcnoxy)tiofcnolu namiesto 4-brómtiofenolu.
'H NMR (de-DMSO) 9,78-9,71 (m. <),5H), 9,58-9,49 (m, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 7.89 (dd, 2H, J=5,8, 2,9 Hz), 7,68 (s, 0,5Hj, 7,53 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,20 (d, 4H, J=8,8 Hz). 4,88-4.78 (m, 0.5H). 4,50-4,38 (m, 0,5H), 3,77-3,40 (m, 4H), 2.76 (s, l.SH), 2.76 (s, l.SH), 1,26-1,22 (m. 6H).
MS (LSI) 510 (MHI), 527 (M + NH,). 508 (M-H)
Analyticky vypočítané pre C22H24N3O7SCI: C, 51,81; H, 4,74; N, 8,23. Zistené: C, 51,61; H, 4,90; N, 7,96.
Príklad 88
S'-l I - [L(4-butyl[l,ľ-bifenyl]-4-yl)siilfonyl]mctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyletyl]-N-hydroxyforma mid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov opísaných v príkladoch 46A. 46C a 461), bez použitia I6B namiesto 23A v príklade 46A a nhutylbenzénborónovcj kyseliny za 4-hiityloxybenzénborónovú kyselinu.
'11 NMR (dft-DMSO) 9,70 (s. 0,511), 9,54 (s, 0,5H), 8,10 ts, 0,5H), 7,94 (d, 411, J-1,0 Hz), 7,73 (s, 0.5H), 7,69 (dd, 211. J-8,1, 2,0 Hz), 7,35 td, ?H, 1=8.4 Hz), 4 ,96-4,86 (m. 0,5H), 4,60-4,48 (m, 0.5H), 3,77-3,42 (m, 411), 2,75 (s, 311), 2,64 (t, 2H, 1-7,4 Hz), 1,64-1,54 (m, 211), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,24 (s, 3H) 1,22 (s. 3H), 0,91 (t, 311, 1-7,5 Hz)
MS (ESI) 516 (M+11), 533 (M « Nll,). 538 (M + C’l ), 5 14 (M-ll).
135
Analyticky vypočítané pre f'jr.lI«Νs()(lS. C, 60,56; H, 6,45; N, 8.14. Zistené: C, 60,32; II, 6,44, N. 8.09.
Príklad 89
N-f I -| ((-*’-bu ty 1LI ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy)metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyletyl]-N-hydroxyformamid,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4'-butylfenyl)-fenolu namiesto 4-(4'-etoxyfenyl)-fenolu.
'H NMR (d6-DMSO) d 0,93 (t, 3ΙΊ, J=8 Hz), 1,28 (s, 6H), 130-1,39 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, .1 = 7 Hz), 3,51-3,64 (m, IH), 3,67-3,80 (m, IH), 4,03-4,24 (m, 2H), 4,3S-4,48 (m, 0,5H); 4,78-4,92 (m, 0,5H), 6,99 (dd, 2H, .1=3,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J=9 Hz), 7,53 (d, 2H, J=9 Hz), 7,58 (d, 2H, J=9 Hz), 7,94 (s, 0,5H), 8,34 (d, IH. .1 = 6 Hz), 8,39 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).
MS (ESI-) 452 (M-H).
Analyticky vypočítané pre C2«ll.«iN.«()s: C, 66,20; H, 6,88; N, 9,26. Zistené: C, 65,99; H, 6,71; N, 9,19.
Príklad 90
N-[ I - | [(3,-(kyanometyl)[l1ľ-biľenyl |-l-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetvl-2,5-dioxo-1 i midazolidinyl)et vi ]-N-hydroxy I ormamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B. bez nahradenia 4-(3 -kyanometylťcnyl)-ľenolu namiesto 4-(4 -etoxyfenyl)-ľenolu.
1II NMR (d,.-DMSO) d 2,80 (s, 611), 3,52-3,83 (m, 211), 4,10 (s, 211), 4,1 2-4,-5 (m, 211), 4.38 (4,46, mll, J-0.5 llz). 4,80-4,90 (m, 0,511), 7,03 (dd. 2H, J=3,9
136 llz), 7,30 (d, IH, 1 = 10 Hz), 7.48 d, IH, J--10 Hz), 7,57-7,66 (m, 411), 7,93 (s, 0.5H). 8,34 (d, IH. J=6 Hz). 8.39 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,88 (s, 0,511)
MS (ESI-) 435 (M-H).
Analyticky vypočítané pre C;-.H.’4N4O<*(),25HtO: C, 62,87; H, 5,71; N, 12,21. Zistené: C, 62,85; H. 5,80; N, 12,16.
Príklad 91
N-[l -[4-(2-tienyl)fenoxy]metyl)-2-[ 1 -(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid 'H NMR (dft-DMS0) d 1,29 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,54-3,66 (m, IH), 3,69-3,84 (m, IH), 4,04-4,22 (m, 2H), 4,33-4,47 (m, 0.5H). 4,77-4,90 tm, 0.5H). 6,96 (dd, 2H, J=3,9 Hz), 7,08-7,13 (m. ~IH), 7,38 (d, IH, J=3 Hz), 7,46 (d, IH, J=4 Hz), 7,59 (d, 2H, J=9 Hz), 7,92 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H).
MS (ESI-) 416 (M-H).
Analviickv vypočítané pre C.-nlI2jNjO^S*0,25HjO: C, 56,92; H, 5,61; N, 9,95, Zistené: C, 56,65; 11, 5,48; N, 9,77.
Príklad 92
N-f 1 -f f(3-nitro[ I, I ,-bifcnyl]-4-yl)oxylmetyl)-2-(3,4,4-tľimetyl-2,5-dioxo-1 i midazolidi nyl )ety 11-N -hydroxy Iormamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu I6C a I6E, bez nahradenia 4-fenyl-2-nitrofcnolu za 4-brómfenol v príklade 16C.
Ή NMR (DMSO-dr.) d 1,28 (s. 611), 2,80 (s, 3H), 3.54-3,65 (m, IH), 3,70-3,88 (III, III). 4,22-4.39 (m, 211), 4,40-4.50 (m. 0,5H), 4,80-4,9| (m, 0,511), 7 34.
157
II (m. 211). 7,43-7,52 (m, 211), 7,71 (d, 211. .1-8 Hz), 7.87 (s. O.SH), 8,0 (d, III, .19 Hz), 8,16 (dd, IH. 1=3,6 Hz), 8,29 (s, 0,511). 9,55 (s, 0,511), 9,80 (s, 0,5 H)
MS (F.S1-) 455 (M-H).
Analyticky vypočítané pre CízHjjNjO?: C, 57.88; II, 5,29; N, 12,27. Zistené: C, 57,62. II, 5,44, N, I 1,95.
Príklad 93
N-[ I -[[(4'-metyl(I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyI]-2-[[3-(metylsulfonyl)amino]fenyl]etyl]-N-hydroxy formamid
Príklad 93A
3-(metylsulfonyl)amino-1 -bróm-benzén m-brómanilin sa rozpustí v 40 ml pyridínu a ochladí sa na 0 °C, potom sa po kvapkách injekčnou striekačkou pridá MsCI. Po 10 minútach sa roztok zahreje na izbovú teplotu a mieša sa počas 4 hodín. Po koncentrácii vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi 350 ml H2O a 500 ml CHiCh v deličke. Organické vrstvy sa oddelia a premyjú 100 ml 3N HC1, 200 ml nasýteného NallCO.* a sušia sa nad MgSOi Po filtrácii a koncentrácii vo vákuu sa získa nebiela pevná látka. Tento produkt sa rekryštalizuje z Cll2CI.>/hexány na získanie 6,7g (90%) 93A ako bieIvch ihličiek
Príklad 93β
3-(metylsulfonyl)amino-1 -(prop-2-enyl)-benzén
138
V sklenenou zátkou uzavretej nádobe sa suspenduje sulfonamid 93A (3,0 g i 2.1 nnnol) v 10 ml toluénu a nasledovné adíciou činidla alvltributylSn a pod argónom počas 5 minút. K vyššie uvedenej suspenzii sa pridá 280 mg (2 mol %) ľ d (P ľ h ?) i a banka sa poriadne upevni sklenenou zátkou a zahrieva sa pri teplote 120 (ľ počas 17 hodín. Po 15 minútach sa získa homogénny roztok, ktorý sa po 30 minútach zmení na tmavo hnedý Po ochladení sa odfiltruje premytím s ClhCh/McOH katalyzátorom. Koncentráciou filtrátu a nasledovnou purifikáciou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 10% etylacetát/hexány a potom 2i)% etylacetát/hexány sa získa zlúčenina 93B 0,99 g (38%) ako bezfarebný olej, ktorý staním prejde na pevnú látku.
Príklad 93C
I -(((-ľ-metylf 1,1 ,-bifenyl]-4-yhoxy]mctyl]-2-([3-(metylsulfonyl)amino]- fény IJ c t y I ]-N-hyd roxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z príkladu 93B a to najskôr epoxidáciou ako je opísané v príklade 5C, otvorením epoxidu 4’-hydroxy-4bifenylkarbonitrilu ako v príklade 5F a nasledovne postupom opísaným v príkladoch 2C až do 2F.
*11 NMR (DMS0-d6) d 2,32 (s. 3H), 2.88 (d, 2H. J=ň Hz). 2,96 (s, IH), 2,98 (s, 311), 4,03-4,11 (m, IH), 4,15-4,27 (m, l,SH), 4,72-4,82 (bs, 0,5H), 6,97-7,10 (m, 4H), 7,05 (s, IH); 7,20-7,30 (m. 3H), 7,50 (d, 211, .1=9 Hz), 7,57 (d, 2H, .1-9 Hz), 7,73 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,511), 9, | 8 (s, 0,5H), 10,01 (s, 0,5H).
MS (ľ.SI-) 453 (M-H)
Analyticky vypočítané pic CίΙI .,.Ν>(hS C, 63,41; II, 5,76; N, 6,16. Zistené: C, 61,16, II, 6,12, N, 5,76.
139
Príklad 94
N-f I - f f f 3-(dietylamino)karbonvl | fenyl |metyl]-2-[(4,-metylfl,ľ-bifeny|]-4vl)oxyletyl]-N-hydroxyformamid
Príklad 94Λ
3-bróm-1 -(N,N-dietylkaboxamid)-hcnzén
Dietylamin (10,0, 97 mmol) sa rozpustí v 60 ml suchého etyléteru a ochladí sa na 0°C. Benzoylchlorid (3,67 mmol, 28 mmol) sa rozpustí v 10 ml suchého etyléteru a pomaly sa pridá po kvapkách injekčnou striekačkou do vyššie uvedeného roztoku. Vzniknutá riedka suspenzia po adícii a miešaní sa po nasledujúcich 10 minút mieša pri teplote 0 C, potom sa zahrieva pri izbovej teplote počas I hodiny. Zmes sa vleje do deličky obsahujúcej 500 ml etyléteru a 75 ml 10% NaOH. Organické vrstvy sa separujú a premyjú po druhý raz 75 ml 10% NaOH, nasledovne 75 ml 10% HCI a 200 ml vody. Nakoniec sa premyje 100 ml soľanky, suší sa MgSOj, filtruje a potom koncentruje vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 94A ako bezfarebná tekutá látka 5.9g (83%), ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
Príklad 94C
N-[ I - [[[3-(dictylamino)karbonyl ]fcnvllmetyl]-2-[(4,-metyl[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy|etyl]-N-hydroxy formami d
Požadovaná zlúčenina sa piipravi podľa postupu opísaného v príkladoch 93B a 93C, bez nahradenia 94A za 93A '11 NMR íl)MSO-dft) d 0,98-1,20 (hd. 611), 2,32 (s, 311), ?,93 (d, 2H, J=6 llz), 3,113.48 (hd. 4H), 4,0-4.13 (m, III);, 4,16-4,30 (m. I.SII), 4,7,f-4,86 (bs, 0,5H), 6,98 (d. 211, ,1-9 llz). 7,13-7.40 (m, 6H). 7,50 (d. 2H, .1 = 8 llz), 7,56 (d. 211, J-9 llz.), 7.73 (s, 0,511), 8,25 (s. 0.5H), 9,63 (s, 0.5H). 10.02 (s, 0,511)
140
MS (ESI +-) 461 (M+ II).
Analyticky vypočítané pre C»xll.4·Ν.·()4* 1,5H»(): C, 68,97; H, 7,23, N, 5,7,1. Zistené’ C, 68,96; H, 7,09: N. 5,42
Príklad 95
N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I '-bifényl]-4-yl)oxy]metyl]-2-[(4'-kyano[ I, I '-biľenyl]-4yl)oxy]ctyl |-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladov 5F, 5G a 514, bez použitia príkladu 3B namiesto 5E.
Ή NMR (DMSO-dr.) d 4,18-4,36 (m, 4H), 4,43-4,57 (bs, 0,5H), 4,97-5,03 (bs, 0,5H), 7,10 (d, 4H, J~ Hz); 7,77 (d, 4H, J=9 Hz), 7,81-7,95 (m, 8H), 8,13 (s, 0.5H), 8,42 (s, 0.5H), 9,75 (s, 0,514), 10,15 (s, 0.5H),
MS (DCI/NHľ,) M+H (490), M+18 (507).
Analyticky vypočítané pre C5(iH25N?O4*0,25H2O. C, 72,93; H, 4,79; N, 8,50. Zistené; C, 72,80; H, 4,74; N, 8,26.
Príklad 9 ň
N-| I - [[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4.-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyletyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4'-kyanofenyl)-fenolu namiesto 4-(4'-etoxyľcnyl)-ľcnolu.
ΊΙ NMR (l)MSO-d,.) d 1,27 (s, 611), 3,50-3,66 (m, IH), 3,67-3,82 (m. 1H),
4,08-4,28 (m, 214), 4,38-4,50 (m, 0,5H), 4,80-4,93 (m, 0,514), 7,06 (dd, 2H, .1=3,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=9 Hz), 7,82-7,93 (m, 411), 7,94 (s, 0,511), 8,35 (d. I
II, J=6 Hz). 8,40 (s, 0,514), 9,56 (s, 0,514), 9,87 (s, 0,511).
141
MS (ESI-) 421 ÍM-II).
Analyticky vypočítané pre C._ 11 ·..N4Í)<*0.2511 >(). C, 61,89; H, 5,31; N. 13.12. Zistene (’, 61.82; II; 5,34; N, 12,82.
Príklad 97
N-[ I -f(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -iniidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(2-metoxyetoxy)[ I, ľ-hifenyl)-4-yl loxy]etyl]-N-h vdroxv lomia mid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4'-(2-metoxyetoxy)-ľenyl)-fenolu namiesto 4-(4'-etoxyfenyl)-fenolu.
'H NMR (DMSO-dr,) d 1,26 (s. 6H). 3,33 (s, 3H), 3,50-3,64 (m, IH), 3,66-3,69 iní, 2H). 3.70-3,81 (m, IH), 4.03-4,22 (m, 4H), 4,35-4,48 (m, 0,5H), 4,78-4,90 (m, O.SH), 6,98 (dd, 4H, J=3,9 Hz), 7,55 (dd, 4H, J=3,6 Hz), 7,91 (s, 0,5H), 8,33 (d, IH, J=7 Hz), 8,40 (s. 0,511), 9,55 (s, 0,5H), 9,86 (s. 0,5H).
MS (ESI-) 470 (M-l ).
Analyticky vypočítané pre CzjHzoNjO?: C, 61,13; H, 6,19; N, 8,91. Zistené: C, 60,86; H, 6,41; N, 8,65.
Príklad 98
N-| I - [(4,4-dinietyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'-propoxy[ I, I ’-bifenyl]-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyťo rma mid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4 ‘-propyl oxy fenyl)-fenol u namiesto 4-(4 ’-etoxy fenyl )-fenol u t t. I58-I6O”C
Analyticky vypočítané pre CjJl·.,N-.O,.: C, 63,28; II, 6,42, N, 9.22. Zistené: C, 63.25. H, 6.48; N. 9.29.
142
MS (RSI): +456 (m+l), »-473 (m» IX), -454 (m-l), -490 (m+35) 'H NMR (DMSO-d,.)· 0.90 (311. i. .1-6 Hz), I, (211, sextuplet, J =6 llz). 3,46-3.55 (III, m), 3. Hz), 3,96-4,06 (III, m), 4,06-4,14 (IH. m). (0,411, m), 6,88 (4H, d, J= 4,8 llz). 7,42. (2H Hz), 7,83 (0,4H, s), 8,24 (IH, s), 8,28 (0,6H, 'T NMR (DMSO-d,,): 10,4; 22.0; 24,4; 24,5; 64,7; 65,0; 69,0; 114,8; 115,0; 127,2; 132,0; 157,1; 157,9; 158,2; 163,1; 177,2; 177,3.
.17 (2,4H, s), 1,20 (3,6H, s), 1,65 ,59-3,74 (IH, m), 3,86 (2H, t, J=6 , 4,28-4,38 (0.61-1, m), 4,72-4.51 , d, J=4,8 Hz), 7,44 (211, d, .1=4,8 s). 9,43 (0,6H, s), 9.74 (0,4H, s),
36,0; 36,4; 52,1; 56.1; 57.8; 57,9; 132,8; 132,9; 155,0; 155,2; 157,0;
Príklad 99
N-[ I -[(4,4-d i metyl-2,5-d i oxo-1 -i mi dsizolid inyl )metyl]-2-[(4'-pent y loxy[l,ľ-bi fenvl ]-4-yl)oxy] etyl]-N-hydroxyform «imid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23B, bez nahradenia 4-(4'-pentylyloxyťenyl)lenolu namiesto 4-(4'-etoxyfenyl)-fcnolu.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d,,) d 0,90 (t, 3H, J=6,9 Hz), 1,27 (s, 611), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,5-7,6 (m,, 4N), 7,92 (s, 0,5H), 8,3-8,4 (m, 1,5H), 9,53 (s. 0,5H), 9,84 (s, 0,5H).
MS (LSI) 484 (M + l-l), 501 (M + NII4).
,\nalyticky vypočítané pre C2r.lh.1N.1O,.' C, 64,57: H, 6,87; N, 8,68. Zistené: C, 64,27; H, 6,85; N, 8,60.
Príklad 100
N -1 I -1113'-(ky a m» niet y I) (1.1 ’-h i ľeny I ] - 4-y I ] su H'o ny I )met y 1J -3 -(4.4-d i me t y 1 -2,5 ilioxo-1 - imidazolidinyl)propyl)-N-hydi oxyformamid
143
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, ale použije sa príklad 23Λ namiesto príkladu I6B a -ľ-tiol-3-kyannmetvlbiľenylu namiesto 4 -tiol-4-biťenylkarbonitrilu v príklade 61 Λ 'll NMR (300 MHz, DMSO-d„) d 9,98 (br, 0.5H), 9,63 (br, 0.5H), 8,31 (s, 0,511). 8,23 (s, 0,511), 8,12 (s, 0,5H). 7,99-7,92 (m, 4H), 7,82 (s, 0.5H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, IH), 7,46 (d, IH), 4,52 (m, 0,5H), 4,|4 (s, 2H), 4,00 (m, 0,51-1), 3,69-3,57 (m, 2H), 3 423,28 (m, 2H), 2.02-1,88 (m, IH), 1,78-1,64 (m, III). 1.21 (s. 6H):
MS (F.SI) m/e 499 (M+l)'
Analyticky vypočítané pre C.2.|H2fiN.jOftS'. C, 57,82 ; H, 5,26; N, 11,24. Zistené: C, 57,56; H, 5,41; N, 10,89.
Príklad 101
N-[ I -| | l4'-(trifluúrmetoxy)[ l ,ľ-bilenyl]-4-yl]sulfonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl2,5-d i oxo-1 -iniidazolidinyl)etyI]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 46, bez nahradenia I6B za 23 A v príklade 46A a 4-trifluórmetoxyhenzénhorónovej kyseliny za 4-biitoxybenzčnborónovú kyselinu v príklade 46B 'H NMR (300 Mllz, d„-DMSO) « 9,72 (br. 0,511), 9,56 (br, 0.5H), 8,10 (s, 0.511), 7,99 (m, 4H), 7,94-7,88 (m, 211), 7,74 (s, O.Sŕí). 7,53 (d, 2llj, 4,91 (m, ():SH). 4,54 (m, 0,511), 3,75-3,44 (m. 4H), 2,75 (s, 311), 1,24-1,22 (m, 6H); 1
MS (ESI) m/e S44 (M » I)’.
Analyticky vypočítané pre C?;H;i FjN-.OtS C. 50.83; H, 4,45; N, 7,73. Zistené: C. 51.17; II, 4,77. N. 7.29
144
Príklad 102
N-| I -| |(4'-kyano| I, I '-bifenyl]-4-yl )sulľonyl]metyl]-2-(3-mety 1-2,5-dioxo-1 i m ida zol id i ny I )cl y I ]-N -hyd roxy forma mid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, ale použije sa príklad 26A namiesto príkladu 16B v príklade 61 A.
'H NMR (300 MHz, dfi-DMSO) δ 9,83 (s, 0.5H), 9,58 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 8.048.00 (m, 8H), 7,80 (s, 0.5H). 4,94-4,85 (m, 0.5H). 4,53-,4,43 tm, 0,5H), 3.91-3,88 (m, 2H), 3,78-3,44 (m, 4H), 2,80 (s, 1,5H), 2,79 (s, 1,5H);
MS (LSI) m/e 457 (M+1)’.
Analyticky vypočítané pre CzithnNjOftS: C, 55,26; H, 4,42; N, 12,27. Zistené: C, 54,99; H, 4,38: N, 12,07.
Príklad 103
N-[ I - [[[3'-(kyanomctyl)[ I, I '-bifeny I]-4-y l]sulfonyl] metyl]-2-(3,4,4-tri mety 1-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 46, bez nahradenia príkladu I6B za 23A v príklade 46A a 3-kyanometylbenzénborónovej kyseliny za 4-hutoxybenzénborônovú kyselinu v príklade 46B
Požadovaná zlúčenina sa pripi:avi zvyčajnou cestou bromtioľenolu z r/-brómketónu a 4'11 NMR (300 MHz, dfi-DMSO) δ 9.71 (s. 0.5H), 9,56 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,037,94 (m, 411), 7,75 (m, 2,511), 7,57 (t, 2H), 7,46 (d. 2H). 4,96-4.,88 (m, 0,511), 4,594,49 (m, 0.5H), 4,14 (s. 211), 3,69-3,48 (m, 4H). 2,75 (s, 3H), 1,24 (s, 311), 1,22 (s, 3H);
MS (l-ÍSI) m/e 499 (M+ 1)'.
1-15
Analyticky vypočítané pre CzqHinNjOr.S C, 57,82; H, 5,26; N, I 1,24. Zistené: C, 57.73; H, 5,36, N, 10,95.
Príklad 1(14
N-ll-[[(4'-kyano[ 1,1 *-bifenyl]-4-yl)oxyl]metyl]-2-( 1,6-dihydro-3-metyl-6-oxo-1 pyridazinyI)etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 3C a 3D, bez nahradenia draselnej soli 6-metvl-3(2ll)-pyridazinónu (generovaný in situ s uhličitanom draselným) za ftalimid draselný v príklade 3C.
'H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 8,3 1 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,76 (s, 4H), 7,67,64 (d, 2H), 7,38 (dd, IH), 7,08 (d, 2H), 6,94 (dd, IH). 5:20-5,11 lm, 0,5H), 4,64-4,52 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,27-4,19 (m 0,5H), 2,35 (s, l,5H), 2,34 (s, I,5H);
MS (ESI) m/e 405 (M4 I)’.
Analyticky vypočítané pre C22lΙ:,ιΝιθi. C. 65,34; H, 4,98; N, 13,85. Zistené: C, 64,85 H, 5,36; N, 13,44.
Príklad 105
N-f I -f f(4'-kyanof I. I '-bi Fenyl j-4-y Hsu i I bnvl j metyl]-2-(4,4-dimctyl-2,5-dioxo-1 i m id azolidinylet vi 1-N -hydroxy forma mi d 'H NMR (300 MHz, dft-DMSO) 6 9,98 (s, 0.5H0, 9,62 (s, 0,5H), 8,3 1 (s, 0,511),
8.22 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 8,05-7.96 (m, 8H), 7,82 (s, 0,5H), 4,55-4,46 (m,
O.5I-1). 4,07-3,97 (m, 0,5H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 211). 2,02-1,88 (m, 0,511), 1.76-1.64 (m, 0,511). 1.21-1,18 (m, 6H);
MS (ESI) m/e 485 (M+ I )'.
146
Príklsid 106
N-[ I -[[[4-(4-fluórfenoxy)fenyl J su I l'ony 1 ] mety 1 ]-2-( 4.4-d i met yl-2,5-d ioxo-1 i m idazol i d i nylet y I)-N-hyd roxy forma mi d
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, ale použije sa príklad 26A namiesto príkladu 16B a 4-(4'-ľluórfenoxy)benzéntiolu namiesto 4'-tiol-4-bifenylkarboniii'ilu v príklade 61 A.
'H NMR (300 MHz, d,.-DMSO) δ 9.66 (s, 0,5H), 9,50 (s, 0,5H), 8,39 (s. 0,511), 8,35 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,511), 7,88 (dd, 2H), 7,68 (s, 0,5H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (d, 211), 4.88-4,80 (m, 0,5H), 4,51-4,41 (m, 0,5H), 3,70-3,39 (m, 4H), 1,24-1.22 (m, 611);
MS (ESI) m/e 480 (M+ I )*.
Analyticky vypočítané pre C21H22FNJO7S: C, 52,60; H, 4,62; N, 8,76. Zistené: C, 52,79; H, 4,57; N, 8,68.
Príklsid 107
N-[ I-[[4-(4-pyridinyl)fenoxylmetyll-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1-imidazoli- dinyletyl)-N- hydroxy forma mid 'H NMR (DMSO-dr,): d 9,53-9.97 (e, IH), 8,55-8,60 (c, ?H), 8,32 (s. 1/2H), 7,92 (s, I/2H), 7,7? (s, III), 7.75 (s, IH), 7,65 (s, III), 7,64 (s, IH), 7,01-7,08 (c, 211), 4,824,89 (c, 1/211). 4.39-4,46 (c, 1/2H), 4,18-4,25 (c. Hl). 4,08-4,17 (c. III), 3,71-3,83 (c, IH). 3.57-3,66(c, III), 2,78(s, l,5H), 2,77(s. I.SII), 1,27(s, 3H), 1,26(s. 311).
MS (ES l( t-)) 413 (M + H), 43 5 (M* Na), 847 (2M<Na)
Analyticky vypočítané pre (’2ΐΙΗιΝ4θ5*0,51ΐ2θ. C. 59,84; 11, 5,98, N, 13,29. Zistené. (’, 60,18, II, 6,05, N. 13.10.
147
Príklad 108 (S)-N-| I - [(4,4-d i mety 1-2,5-d ioxo-1 -i midazol idi nyl )metylJ-2-| 14'-( trifl uórmetoxy)| I ,ľ- bifenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid,
Príklad 108 A (R )-(4-( 4'-( trifl uôrrne t oxy)fenoxy)-3-bcnzyloxy-2-propanol
Roztok 4-(4'-trifluórmetoxyfenyl)-fenolu (1,85 g, 7,3 mmol) a (S)-2(benzyloxymetyl)-oxirán (I,0g, 6,1 mmol) v DMF (15 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (l,007g, 7,3 mmol), potom sa mieša cez noc pri teplote 80C. Reakčná zmes sa potom ochladí na refluxnú teplotu, vleje sa do vody (100 ml) a dvakrát extrahuje etylacetátom (200 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným NH4CI, vodou, soľankou, suší sa (Na2SO.j) a koncentrujú. Purifikácia rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 20 až 25% etylacetát/hexán na získanie 2,O3g (80 % výťažok) 108A ako bielej pevnej látky.
Pľiklad 108 U
Roztok z príkladu 108A (1,505 g, 3,6 mmol), di-Boc-hydroxylamin (1,007 g, 4,3 mmol), (rifenylfosfín (1,23 g, 4,7 mmol) v THF (15 ml) sa nechá reagovať s dietylazodikarboxylátom (0,735 ml. 4,7 mmol) pri izbovej teplote, mieša sa počas I hodiny, potom sa koncentruje Surový produkt sa piniflkuje na chromatograľickom stĺpci elučnou sústavou v pomere 10% etylacelát/hexán na získanie 1,16 g (50%) zlúčeniny 108B.
Príklad HI8C
Roztok z príkladu 108B (248 mg, 0,4 mmol) v THF (3 ml) sa cez noc hydrogciuije (balón naplnený H2) za prítomnosti 23 mg 10% Pd na aktívnom uhlí. Rcakčna zmes sa filtruje, koncetruje a puriflkuje chromatograficky na stĺpci silikagelu clučnou sústavou v pomere 25% etylacetát/hcxán na získanie 180 mg (85%) požadovanej zlúčeniny
Príklad I08D
Roztok z príkladu 108C (228 mg, 0,42 mmol), 5,5-dimetylhydantoin (94 mg, 0,73 mmol) a trifenylfosťin (165 mg, 0,63 mmol) v THF (4 ml) sa nechá reagovať s dictylazodikarboxalátom (0,1 ml, 0,63 mmol), ktorý sa pridáva po kvapkách injekčnou striekačkou. Výsledný svetlo žltý roztok sa mieša pri teplote refluxu počas 45 min., koncentruje sa a chromatograficky purifikuje na stĺpci silikagélu clučnou sústavou v pomere 25% etylacetát/hcxán na získanie 193 mg (71%) zlúčeniny 108D.
Príklad I08E (S) - N -1 I -[(4,4-d i mety 1-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(trifluórmetoxv)[ I ,l*-bifenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid
Roztok z príkladu 108D (191 mg, 0,29 mmol) v mctylénchloride (3 ml) sa nechá icagovať s TFA (1,5 ml), ktorý sa pridáva po kvapkách injekčnou striekačkou Reakcia sa mieša pri teplote refluxu počas 40 minút, potom sa koncentiuie a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný NalICO? Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (Na-SOj) a koncentrujú na získanie I 13 mg (86%) zlúčeniny 108E ako bielej pevnej látkv.
149
Príklad 108 F (S)-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 - i m idazol id i nyl )niety I]-2-[[4'-( t ri flu ó rmet oxy)[ I ,ľ-biťenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-bvdroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z IOSE podľa postupu z príkladu 2F
MS f ES Π m/e 482 (M + H) .
Príklad 109 (R)-N-[l -[(4,4-di metyl-2,5-di oxo-l-i midazolidi nyl)metyl]-2-[[4'-( t rifluórinetoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yI]oxy]etyl]-N-hydiOxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 108. bez použitia (R)-2-(benzyloxymetyl)-oxiráiui namiesto použitia (S)-2-(benzyloxymetyl)-oxiránu.
'H NMR (DMSO-dr,) δ 9,86 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,511). 7,76-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,42 (d, 211), 7.02 (dd, 2H), 4,91-4,80 (m, O,5H); 4,47-4,38 (m, 0,5H), 4,23-4,06 (m, 211), 3.79-3,50 (m. 211), 1,27 (s, 1.511). 1,26 (s, l,SH);
MS (ESI) m/e 482 (M+l)’.
Príklad 110
N-f I -[[ [4*-(trilluórmetoxy))f I, I '-biIenyl]-4-yl]oxy]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl |-N-bydroxvformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 5, bez vyhnutia sa metyláeic v príklade 5B a substitúcie 4-(4’-triťliiórmetoxyfcnyl)fenolu za 4’-liydroxy-4-biFenylkarbonitril v príklade 5F.
150 t t 197.1-197,9C '11 NMR (DMSO-dft) ň, 1,27 (s, 611), 1,70-2,00 (m, 211), 3,35-3.46 (211), 3.974,16 (m, 2,75H), 4,51 (br s, 0.25H), 7.00-7,03 (d, 2H, J=9 Hz). 7,39-7,42 (d, 2H, J=9 Hz), 7.60-7,63 (d, 2H. J=9 Hz), 7,72-7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 8,25-8,35 (2H), 9,55 (s, 0,7511), 9,95 (br s, O.25H)
MS (ESI) m/c 496 (M + ll)‘. 518 (m+Na), 494 (m-H)' , 530 (m+CI)’
Analyticky vypočítané pre C’í.JhjFsN :()Λ: C, 55,75; H, 4,88; N. 8,48. Zistené. C, 55,72; H, 5,07; N. 8,59.
*
Príklad III
N-[ I -[4-[(4-pyridinyltio)fenoxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ctyI]-N-hydroxy forma mid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 23R, bez nahradenia (pripravené adíciou 4-hydroxytiofenolu na 4-chlórpyridín) za 4-(4butyloxyfenyl)-fenol.
’ll NMR (DMSO-dň) δ; 1,258-1,272 (s+s. 6H), 3,492-3.793 (m, 2H), 4,082Q 4.248 (m, 2H), 4,437 (m, 0.5H), 3,861 (m, 0,5H), 5,759 (s, III), 6,927-6,948 (dd, 211, J=l ,5. 4,8 Hz), 7,063-7,102 (dd, 2H, .1=3, 8,7 Hz), 7,529-7,557 (d, 2H, .1-8,4 Hz), 7.939 (s, 0,5H), 8,323-8,343 (dd, 2H, J=l,2. 4,8 Hz), 8,391 (s, 0.5H), 9,555 (s, 0,511). 9,866 (s, 0.511),
MS (ESI) m/e 43 1 (M+H)'. 453 (m+Na)’, 429 (m-H)' , 465 (nHCI)'
Príklad 112
N-[ I -| ll(4-chlórľeiH).xy)fenyl]sulfoiiyl ]melyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxy formamid
151
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, bez nahradenia za 4-(4'-ehlôrfenoxy)benzéni iol. za 4 -tiol-4-biľenylkabonitril a príkladu -J7A za príklad I6B v príklade f»I.A
II NMR (de-DMSO) 9,94 (s, 0,511), 9.58 (s, 0,5H), 8,23 (d, 0.5H, J=9,5 Hz), 8,11 (s, 0,5H), 8,05 (d, 0,5H, J=9,2 Hz), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,76 (s, 0,5H), 7.54-7,50 (m, 2H). 7,22-7,16 (m, 4H), 4,52-4,41 (m. 0,5H), 4,10-3,92 (m, 0,511), 3,66-3,37 (m, 2H), 3,313,24 (m, 3H), 1.96-1,84 (m, IH), 1,74-1,62 (m, III). 1.28-1,21 (m, 611).
MS (ESI) 508 (M-H), 510 (M+H), 532 (M+Na).
Príklad 113
N-f I - ff(4'-kyano[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxyl)metyl]-2-( 1,6-dihydro-6-oxo-1 -pyridai n v lei vl ]-N-hyd roxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 104, bez použitia pyridazinónu namiesto 6-metyl-3(2H)-pyridazinónu.
'11 NMR (de-DMSO) 9,99 (s, 0,511), 9,64 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,5H), 7,96-7,83 (m. S.SH), 7,75-7,71 (m, 2,0H), 7,47-7,41 (m, IH), 7,07-6,95 (m, 3H), 5,11V00 (m,. 0,5H), 4,62-4,12 (m, 4,511),
MS (ESI) 391 (M+H), 413 (M+Na), 589 (M-H).
Analyticky vypočítané pre Ε2ΐΗ|ΧΝ.ι0.ιχΟ,5Η.>0: C, 63,15; H, 4,79; N, 14,02. Zistené; C, 63,33; H, 4,66; N, 13,68 ľriklail 114
N-| I -| [ [ 4'-(a m i nosul fonyl)[ 1,1 '-biľenyl l-4-yl]oxy)mctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo -1 - i mi dazol i d i nyl e t yl ]-N-hyd roxy lomia m i d
152
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu I6C a I6E, bez nahradenia 4-(4'-sulfónamidľenyl )-ľcnolu za 4-brómľcnol.
i t 2(H-2O5C ll NMR (DMSO-dr,): d 9,88 (hs, 1/2H), 9.54 (bs, I/2H), 8,32 (s, I/2H), 7,568,01 (c, 5 I/2H), 7,34 (s, IH), 7,00-7,14 (c, 4H), 4,78-4,97 (c, I/2H), 4,34-4,50 (e. I/2H), 4,06-4.27 (c, 2H), 3.69-3,85 (c, IH), 3,57-3,68 (c, IH), 2,78 (s, 3H), 1,17-1.28 (u, 611),
C NMR (DMSO-dft): d 176.5; 176,2; 163,1, 158,1; 154,2; 154,1; 128,3; 128,2; 128,0; 127,0; 126,8; 126,2; I 15,2; 64,8; 60,7; 36,7; 36,4; 24,2; 21,4.
MS (ESI(+)) 491 (M+H), 508 (M+NH4), 513 (M+Na).
Príklad 115
N-[ l -[[[4,-(tr»nuôrmetoxy)[ I, ľ-biľenyl]-4-yl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyletyl]-N-liydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 46, bez nahradenia 4-trifluórmetoxybenzénborónovej kyseliny za 4-butyloxybenzén- borônovú kyselinu v príklade 46B.
I t. I95-197C 'll NMR, (DMSO-dft): d 9,62 (bs, III), 8,29-8,43 (c, IH), 8,10 (s, I/2H), 7,958,05 (c, 4H), 7,92 (d, IH, J=3 Hz), 7,88 (d, IH, J=3 Hz), 7,74 (s, I/2H),
7,54 (s, IH), 7,49 (s, IH), 4,87-4,99 (c, 1/211), 4,50-4,63 (c, I/2H), 3,43-3,80 ic. 411), 1.22 (s, 611), “C NMR (DMSO-dr,) 143,9. 138,0; 137,S; 57,8; 53,3, 53.0, 51,3 d 177.2; 177,1, 162,3; 157,1; 155,0; 154,8; 148,7; 144,0;
137.5, 129,2, 128,6; 128,4, 127,9; 127,7; 121,5; 118,4;
47.5. 38,8; 38,1; 24,3 1; 24,30.
153
MS (I--SK ι)) 530 (M + H), 547 (M'-MI4), 552 (M + Na), 1076 (2M-»NH4), 1081 (2M «-Na)
HRMS; CAI.C· 530,120 KOIJNI):S5O, I 193
Analyticky vypočítané pre (^Η^ΙύΝ.^ΟγΞ: C, 49,90; H, 4,19; N, 7,94; F, 10,76; S,6,06 Zistené: C,49,58; H, 4,10; N, 7,75;F, 11,04, S, 5,96
Príklad 116
N-| l-| 4-((4-pvridinvloxy,fenyl]sulľonyl]letylJ-N-hydroxyformamid
Príklad Ι16Α
4-[4-(metylsulfonyl)ľenoxy] pyridín
Zmes 4-metylsulfonylfenolu (2,93 g, 17 mmol) a 4-chlórpyridín- hydrochloridu (2,93 g, 19,5 mmol) sa zahreje na I5O°C, čo má za výsledok pozvoľné topenie pri tejto teplote tzn. 150 C sa mieša počas 4 hodín, potom sa zmes rozdelí medzi etylacetát a IN NaOH. Organický extrakt sa suší nad MgSOj a koncentruje na 1,3 g žltej pevnej látky. Pevná látka sa rekryštalizuje z etylacetátéteru na získanie O,SI g požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky.
Príklad I I6K
N-[ 1-(4-( (4-pyrid i nyloxy)fenyl]sulťonyl]]etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 75, bez substituovania príkladu I I6A za 71 Ii a acctaldchydu za propionaldchyd.
t i ISO-18 lC
154
Ί-l NMR, 400ΜΙΙζ (DMSO-ck): d 9,7 1 (bs, III), 8,54 (d, 211, J- 3 llz), 8,05 (s, •'ľlh 7.97 (d. 2||. .1-6 Hz), 7.84 's. 1/211). 7.49 (d, 211, .1=6 Hz), 7,03-7,13 (c, 2||). 4,63-4,73 (c. 1/2 H), 4,28-4,39 (c, 1/211). 3,59-3,78 (c. 111).3,48 (dd, IH, .1-3.10,5 Hz), 1.20 (dd, 3H, J=4,5, 10,5 Hz), ’V NMR (DMS()-dft) 151,77; 13 5,40; 13 5,13 45.02; 10,05; I 7,71.
d 162,62; 162,61; 161 130,74; 130,45; 120,56;
,33; 158,33; 158,3 1; 156,74; 120,34; 113,27; 56,50; 49,69;
MS (ES 1( + )) 337 (M + H), 359 (M + Na),39l (M + Na+MeOH), 695 (2M+Na)
Analyticky vypočítané pre CisH|6N2O}S*0,511,0: C, 52,16, H, 4,96; N, 8,1 l;S,9,28. Zistené: C,52,32; H, 4,78; N, 7,98;S,9,45.
1‘ľíklad 117
N-| I -[f[(4-kyanofcnoxy)ľenyl]sulfonylJmetyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, bez nahradenia 4-(4'-kyanofenoxy)benzéntiolu za 4-tiol-4-bifenylkarbonitriI a príklad 23A za príklad 16B v príklade 61 A.
'H NMR, 400MHz (DMSO-d6) δ 9,70 (s, 0,511), 9,50 (s, 0,511), 8,39 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,511), 8.10 (š. 0,5H), 7.9S-7.9I !m, 4H), 7,68 (s, 0.511), 7,37-7,27 (m, -1Η). 4,88-4,77 (m. 0,5H). 4,52-4.41 (m, 0,511). 3,78-3,39 (m, 411), 1,24-1,22 (m, 611);
MS (ESI) m/e 487 (M » I)'.
Analvticky vypočítané pre Ci.-H.-tNJliS C. 54,3 1; II. 4,56 Zistené. C, 54:17; II. 4.79.
155
Príklad IIK \-f I - | | -1-f(4-(tril1u6rmutoxy)fenoxy]ľunyl|suIlonyI]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)propyll-\'-hydľoxyľormainid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61, bez nahradenia 4-(4'-triľluórmetoxyľenoxv)benzéntiolii za 4’-tiol-4-bilenylkarhonitril a príklad 47/λ za príklad I6B v príklade 61 A.
'11 NMR (dft-DMSO) 9,96 (s. 0,5H), 9,60 (s. 0.511), 8,32 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,75 (s, 0,5H), 7,48 (d, 0,5H, J=8,8 Hz), 7.25 (dd, 4H, J=22,8, 8,8 Hz), 4,53-4,42 (m, 0,5H), 4,04-3,93 (m, 0,5H), 3,65-3.46 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 2H), 2.02-1,62 (m. 2H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 311).
MS (ESI) 560 (M+H), 577 (M+NH4), 582 (M+Na), 558 (M-H).
Analyticky vypočítané pre C2.-. H^N^OnSF-, : C, 49,37; H, 4,32; N, 7,51. Zistené: C. 49.46. H, 4.23; N. 7,47.
ľríklad I 19
N-[ I -[[4-[[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]fenyľ|sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ctyl]-N-hydroxyformamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupov z príkladu 61. bez nahradenia 4-(4 -iriľluónnetoxyfenoxY)benzéntiolu za 4 -tiol-4-biľenylkarbonitril v príklade 6 I A.
'11 NMR (d6-DMSO) 9,51 (s, 0,511), 9,70 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H). ?,91 (dd, 211, 1-8,9, 3,1 llz), 7,68 (s, 0,5H), 7,47 (d, 211, J = 9,2 Hz), 7,31-7,21 (m, 4H), 4,90-4,78 (m, 0.5H). 4.51-4,40 (m, 0,511), 3,74-3,40 (m, 411), 2,76 (d, 3H, .1 1.7 llz). 1,27-1.22 (m, 611)
MS (ESI) 558 (M-ll), 560 (M Hl), 577 (M + Nllj). 582 (MiNa).
156
Analyticky vypočítané pre C21I-IajN^OxSF,: C, 49,37; II, 4,32; N, 7,51. Zistené C, 49,41; H, 4.29; N, 7,36 rrfíff- ff
157

Claims (18)

    Zlúčenina všeobecného vzorca (I) OH R3 υαΉΑ^α'’Υχα o r2 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory liečiva, pričom substituent A je vodík; index n je nula; substituenty Ri a R? sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) vodíka (2) alkylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka; substituenty R2 a R·» sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) vodíka;
  1. (1)-Ν-[ I -[[(4'-kyanofl, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(5,5-dinietyl-2,4dioxo-3-oxazolidinyl)et y l|-N- hydroxy forma mid;
    (±)-Ν-[ I -ff(4'-kyanofI,ľ-bifenyl]-4-yl)sulľonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ctyl]-N-hydroxyformamid;
    ( L) - N-f I -f [(4'-kyano| I, I ,-bilenyl]-4-yl)oxyJmetylJ-2-(3-metyl-2.5-dioxoI -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[|(4'-chlór-[l, I '-bi fény lf-4-yl)oxy] metyl]-2-(3,4,4-tri metyl)-2,5· dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -f[(3,-kyanometyl-f I, I'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,5,5trimetyl)-2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[(3'-kyanometyl-[ 1, ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ 1 -f f(4,-ky«Tno-[l,l,-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-etyl-4,4-dimetyl2,5-dioxo-1 - imidazolidinvl)ctyl]-N-hydroxyformamid;
    (l)-N-fl - [[(4'-kyano-fl,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-benzyl-4.4d imety 1-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (J )-N-f I -[f(4'-kyaiio-[l. I '-biľenyl]-4-yl)oxy]inetyl]-2-(3,5,5-tľinietyl-2,4· dioxo-1 -imidazolidinvl)etyl]-N-hydroxy forma mid;
    (t )-N-[ I - | (2,5-dioxo-l-Íniidazolidiiiyl)melyl]-2-([4,-(trifluórmeto.\y)[ I, I' bifcnyl ]-4-yl ] oxy ]etyl]-N-hydroxy forma mid;
    (á)-N-[l-[[f4l-(trilliiôrmeiyl)[l,l,-bifeiiyl]-4-yl]siilfonyl]metyl]-2-(3,4,4tri metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid,
    170 (±)-\'-[ I -| | (4'-hutyl[l,ľ-bilenvl |-4-yl)oxy | metyl 1-2-(3-mu t y 1-2,5-dioxo-li m i d a zo I i d i n vl )et y ľ] - N -h vd ro x y ľo r m a m i d;
    (fc)-N-l I -|(3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-| [4'-(irifluórmetoxy)[ I, I '-bifenyl]-4-yl]oxy)etyl]-N-hydroxyformamid (±)-N-f I -[[|4-(4-chlórfenoxy)fenyl]sulfonyl]metyl]-2-(3.4.4-tri mety 1-2,5dioxo-1 -i m i d uzol i d i ny I )et v I] - N-hyd roxyformamid;
    ( fc)-N-( I -[[ (4-butyI[ 1,ľ-bifényIJ-4-yI)suIfonyl]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl2.5- dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[l-l4-(2-tienyl)fenoxy]metyl]-2-[l-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-li mi dazolid i nyl)etyl]-N-hyd roxyformamid;
    (1-1) -(alkylén)-N(l<s)SO.-fenyl. pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka a substitueut R* je vyhraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodika a (b) akylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
  2. 2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    N-| I -[ f [-]*-< t ri llLiórmetoxy)[ I. I ’-biľenyl]-4-yl]sulľonyl]meiyl]-2-(4,4d i metyl-2.5-d i oxo -1 - imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyfoimamid;
    N-| l-[4-|(4-pyridinyloxy)fcny| fsulfonyl] ]et y 1]-N-hydroxy forma mid;
    N-f l-f[f(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimctyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    190
    N-(I -[ [4-[[4-(t rifluórmet oxy )fenoxy]fényI ]sulfonyl] metyl]-3-(4,4-cli met yl2,5-dioxo-1 -i mi dazol id i nyl)propyl]-N-hydroxy fnrmamid; a
    N-[ I - [|4-| |4-( trifluórmetoxy )fcnoxy]fenyl]sulfonyl]metyl]-2-(4.4-dimetyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid.
    2,5-dioxo-1 - i inidazolidiny I )et y I |-N-liydroxyformamid, (t.)-N-[ I -[|(4'-kyano-[ I ,ľ-bileiivll-4-yl)oxy]mctyll-2-(3-henzyI-4,4-dimet y 1-2,5-d ioxo-1 -i midazol id inyl )etyl)-N-hydroxyfor( na mid.
    í í )-ι\-[ I - [[(4'-kyano-[ I. I *-bifenyl]-4-yl)oxy] metyl |-2 -(3,:5,;5-tri mety 1-2,4 d ioxo-1 -imidazolidinylctyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[4,-metoxy[l,l,-bifenyll-4-yl)sulfonyl)metyl]ctyl]-Nhydroxyformamid;
    (±)-Ν-[ I - [[(4'-chlór( 1 ,l,-bifenyl]-4-yl)sulfonyl)metyI]etyl]-Nhydroxyformamid (i)-N-[ I -[[[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)ľenyl]sulfonyl]metyl)etyl]-Nliydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[[4-(4-chlórfenoxy)fcnyl]sulfonyl]metyl]etyl]-Nhyilroxyformamid, (i )-N-[ I -[[(4'-metoxy [ I, I '-b i fenyl)-4-y l)sulfonyl) metyl )p ropy I]-Nhydroxyformamid, (±)-N-( 1 -[l,l-dimetyl-2-[(4,-(trifluórmetyl)[ 1,1 '-bifeny I ]-4-y I ] sulfony I] etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-| 1 -| (fenylmctoxy)metyl]-2-[[4,-(trifluórmctyl)[ 1 , ľ-bi fenyl]-4y ľ] stí I fn nyl ]etyl]-N-hydroxyformamid, (J )-N-( I -(hydroxymetyI)-2-| | (4'-(t r i f] u ô r m et y I) [ I, I '-bifenyl]-4-yl]sulfony I )et y I |-N-liydroxyformamid, (±)-N-| I - |(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[[4,-(trifluói·meiyl)(!.ľ-bifenyl 1-4-yl ]iio)ctyl |-N-hydroxyformamid, ' ( i )-N-( | -[(4.4-diinetyl-2.5-ilioxo-l-imidazolidinyl)metyl|-2-[(4'-(t rifluórni e t y I) | 1,1 '-bi I enyl ]-4-yl ]$u I ľnny I ]ctyl]-N-hydroxy forma mid.
    1X7 (τ)-Ν-[ 1 -[(2,5-dioxo-l-i mida zoli di nyl) inetyll-2-[ f 4'-( t ri fluórmct oxy)[ l,ľbi f eny l]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxy forma mid, (í )-N-[ I -[[[4'-(trifluórmetyI)[ I, I '-bifenyl]-4-ylJsulfonyl]metyl]-2-(3,4,4iri mety 1-2,5-dioxo-l -imidazolidinyl)etyl|-N-bydroxyformamid, (: )-N-[ I - [[(4'-butyl[ I, I '-biľenyl |-4-yl)oxy]mctyl]-2-(3-metyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyl'ormamid, ( + )-N-[ 1 -[(3-metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(tritluórmetoxy)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]oxyletyl]-N-hydroxyľormamid, (±)-N-[4-[4-[(4'-chlór[l, I ’-bi I envl]-4-yl)su Ifony I] metyl] tet ra hyd ro-2 H pyran-4-yl)N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[ [4-(4-chlórfenoxy)fcnyl]su Ifony I] metyl]-2-(4,4-di metyl-2,5dioxo-l-i midazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[[4-(4-chlórfenoxy )fenyl]sulfo nyl] metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ct\'l]-N-liydroxyfbrmamid, (±)-N-[ I -[ [(4-bu ty I [I, ľ-bi I enyl ]-4-y l)sulfonyl] metyl]-2-(3,4,4-tri metyl-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[((4'-bulyl[ 1, ľ-bi fenyl]-4-yl)oxy] metyl ]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (έ)-Ν-[ I - [[[3'-(kyanometyl)| I, ľ-bi fenyl]-4-y l)oxy] metyl]-2-(4,4-di mety I2,5-dioxo-1 -i mi dazol i d i nyl )ei y I J-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[4-(2-tienyl)lenoxy]metyl)-2-[ I -(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo- l-imidazolidinyl)etyl]-N-bydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[(3-nitro[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -i m i dazol id i nyl )et y I ]-N-byd roxyfo rmamid.
    IXX (ί )-N-f I -| | (4'-met vl | I. I ,-bifi-nyl|-4-yl)oxy]mctyl]-2-(|3-(melylsullbnyl)a m i no ] fény I letylJ-N-hvelroxyľormamid, (±)-N-[ I -[[[3-(dietylamino)karbonyl]fenyl]mctyl]-2-[(4'-mctyl[l,ľ-bifcnyl] 4-y l)oxy]etyl]-N-liydroxyforma mid,
    N-| I -|f(4'-kyano[ 1,1 '-bi fenyl |-4-yl)oxy]mctyl]-2-[(4'-kyano[ 1,1 ’-bifenyl]l-yl)oxy]etyl]-N-liydroxyl'oi ma mid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[ 1,1 ,-bifenvl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-l -imidazoIidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyI]-2-[[4'-(2metoxyetoxy)[l,ľ-bifenyl)-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid, (i)-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2.5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4‘propoxy[ 1,1 ,-bifenyl]-4-yl)oxy]ctyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[(4,4-d i mety 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'penty loxy [Ι,Ι'-bifenyl]-4-y l)oxy]etyI]-N-hydroxyforma mid, (+)-N-[ I -[[[3'-(kyanometyl)| I, I '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl)metyl]-3-(4,4d i met y 1-2,5-d i oxo -1 -iniidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[ f f 4'-(t ri fl uó rmet o x y) f I ,ľ-bifenyl]-4-yl]sulfonyl] metyl]-2-(3,4,4tri mety 1-2,5-dioxo-1 - imidazolidinyl)etyl]-N-liydroxyformamid, (t )-N-[ I -f f(4'-kyanol 1,1'-bil'enyI]-4-yI)su 1 ľonyl]mety 1 ]-2-(3-metyI-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl )elyl |- N-hydľoxyl'ormamid, í ; ) - N - [ I - [ [ f 3'-(k y ii nonu.· 11.1) J 1, 11 -bil enyl] -l-vl]su llbny I] metyl ]-2-( 1.1.4trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-bydroxyľormamid.
    (t)-N-[I-[[(4'-kyanof I, I '-bifenv11 -4-yI)oxyIjmetyl]-2-( 1,6-dihydro-3metyl-6-οχο-1 -pyridazinyl)etyl]-N-hydroxyformamid,
    ΙΚ9 (t) - N - f I -[((4'-kyano[ 1,1 '-bi Ienyl |-4-y I )su I ľony l]metyľ|-2-( 4,4-di mel y 1-2,5 dioxo-1 -i mi (la zolid i nyl )ctyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[ f [4-(4-ľluórfenoxy) fenyl ]sulfonyl] mety l]-2-(4,4-d i metyl-2,5dioxo- 1 -iniidazolidi nyl )etyl]-N-hydroxyformamid, (í )-Ν-[ I -[f-1 -(4-pyridinyI)fenoxy]metyI]-2-(3,4,4-trimetyI-2,5-dioxo-1 i m i d azo lid i nyl )e t y I ] - N-hydroxy I ormamid, (S) - N - [ I -[(-l.4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)mctyl]-2-f (4*(trifluórmetoxy)[ 1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyťorniamid, (R)-N-[ I -[(4,4-d i mety 1-2,5-d ioxo-1 -i midazolidi nyl )metyl]-2-[[4‘(trifluórmetoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid,
    N-f I -f f [4'-( t ri fluórmetoxy)) f I, I '-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-3-(4,4-dimetyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)pľopvl]-N-hydroxyformamid;
    N-[ 1 -[4-[(4-pyridinyltio)fcnoxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformainid;
    N-[ I -[[[(4-chlórfenoxy)fenyl]sulfonyl]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 i m idazo I id i nyl)propyl]-N-hydroxyformamid;
    N-f I -ff(4'-kyanof I, I -bifényI]-4-yI)oxy]metyI]-2-( 1,6-dihydro-6-oxo-1 py r idazinvl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    N-f I -f[f4'-(a mi nosní fonyl)[ I. I '-bi fény l]-4-yl]oxy]metyl]-2-(3,4,4-tri metyl
    2.5- dioxo-1 -imidazolidinyl)etyll-N-hydroxyformamid.
    ISO
    2.5- dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid.
    Zlúčenina podľa nároku 9 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (±)-N-l I - [f(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl]-2-(2,3-dihydro-1,3dioxo-11 l-izoindol-2-yl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -f[(4'-kyano-[l,ľ-biľenyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxoimidazolidin-1 -yl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (t,-N-| I -| | (4,-kyano-fl,ľ-biľenylf-4-yl)oxy]metylf-3-(3,4,4-trimelyl-2,5dioxoimidazolidin- I -yl Jpropyl ]-N-hyd roxy l'ormamid;
    (±)-N-f I -l4-[(2-Ľ-fenyletenyl)ľenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo I - i midazol idinyl)etyl]-N-hyd roxy formainid;
    (±)-N-l I -l[4-(2-furanyl)lenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 i mi d a zol idi ny I )et y I ] -N-hy d roxy forma mid;
    176 (! )-Ν-| I -f | (4*-biiloxy|Ι,Ι'-bifvnyl IN-yOoxylnietylI^-C’^^-tnmetyl-l.Sdioxo- 1 - i midazol i d i nyl )et y I ] - N- hydroxy forma mid;
    ( t )-N-[ I -[f(4'-flu ór[l,ľ-bi fenyl |-4-yl)oxy] mety l]-2-( 3,4.4-t rimcly 1-2,5tlioxo-1 -iniidazolidinyl)eiyl]-N-hyriľoxvfbrniamid.
    2.5- d i oxo-1 -i mi dazolid inyl Jpropyl ]-N-hydroxy forma mid;
    N-| I -[4-f(4-pyridinyltio)fenoxy]metyl]-2-(4,4-dimctyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyljetyl ]-N-hyd roxy l'ormamid;
    N-f I-[]|(4-ehlórfenoxy)fenyI|sulfonyl]metyl]-3-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)piOpyl]-N-hydroxyformamid;
    N-] I -[[[4*-(trifluórmetoxy)[ I, I *-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]-2-(4,4dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[ I -fff(4-kyanofenoxy)fcnyl]sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 i midazol i d i nyl)etyl]-N-liyd roxy l'ormamid; a
    N-l 1 -[[4-[[4-(trifiuórmetoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyllmetyl]-3-(4,4-dimetyl
    (2) fenoxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka a kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná;
    (2) -()-;
    (2) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
  3. (3) -(alkylén)-S(O),,-fcnvl. pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka, index p jc nula a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná ;
    (3) alkylénu majúceho od 2 do 4 atómov uhlíka;
    (3) -S(())p-;a (4) -C(O)-;
    pričom každá skupina je znázornená so svojím koncom ľavej časti, ktorý je koncom pripojeným na alkylénovú skupinu a so svojim koncom pravej časti, ktorý je koncom pripojeným na Aii;
    Ai'i jc ľenvl, ktorý je pripadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (b) perfluóralkylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka;
    (e) halogénu;
    (d) halogénaIkýlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (e) alkoxy skupiny majúcej od I do b atómov uhlíka;
    (ľ) hydroxy skupiny;
    (g) hydroxyalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (h) alkoxyalkylu, pričom alkyl a alkylénová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
    (i) nitro skupiny;
    substituent Y je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) kovalentnej väzby;
    (3) tiomorfolinylsulľóiui;
    (3) alkenylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka;
  4. (4 )-N-f I -fl(4'-kyanofΙ,Ι'-hiľenylJ-4-yl)oxy]metyl]-2-[[(2-metoxykarbonyl)lenyl)tio]ctyl]-N-hydroxylbrmamid,
    185 (±)-Ν-[ I -| f (4'-kyano[ I, I l-biľenyl)-4-yl)oxy]inctyl]-5-[(4-mctyl-2-oxo-2HI -benzopyran-6-yl)oxy|pentyl]-N-hydroxyformamid, (l)-N-f I -[I (4'-kyanof I. I '-hiľenvl]-4-yl)oxy]ľnctyl]-4-f(4-metyl-2-oxo-2llI -benzopyľan-6-yl)oxy]biityl|-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -([(4'-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-4-f(4-metyl-2-oxo-2III -benzopyran-7-yl)oxy]butyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-f l-[[(4'-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-5-[(4-metyl-2-oxo-2H-l henzopyran-7-yl)oxy]pentyll-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[f(4'-kyano[ I, I '-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(5,5-dimetyl-2,4dioxo-3-oxazolidinyl)elyl]-N-hvdroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kya no[l, I '-bifeny I ]-4-yl)su lfonyl]metyl]-2-(3,4,4-t r i mety I2,5-dioxo-1 -imidazolidinvl)etyl]-N-hydroxyformainid, (+)-N-[ I -[f(4,-kyano[l,ľ-bifcnyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(3-metyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyfnrmamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano( I, I '-bi ľeny I]-4-y I Jsulfonyl ] mety I ]-2-(4,4-d i met yl-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyI)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-chIór-[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-triinetyl-2,5dioxo-1 - imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-f I -[[(3'-kyano m etv l-f I, I '-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,5,5t r i met y 1-2,4 -dioxo -1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyforinaniid, (t )-N-f I - f | (4'-kya n o-f I, I '-bi!envl]-4-yl)oxy]metyl]-2-izopľopyltioeiyl |-N hydroxyfoľmamid, ( + )-N-[ 1 -[[(j'-kyanomelyl-f I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]mctyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -iinidazolidinyl)eiyl]-N-hydroxyfbrmamid,
    ISO (4 )-N-[ | -[ f(4'-kyano-[ I, ľ-bifeny I )-4-y l)oxylme tyl ]-2-(3-ct hy 1-4,4-d imctyl
    (4.)-N-[ I -[l(3-nilro[l,l,-bifenyl]-4-yl)oxy]meiyI]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo- I -imidazolidinyl)etyl]-N-bydroxyľormarnid;
    (±)-N-[ I - [[[4'-(trÍfluórmetoxy)(l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4tri metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyforrnamid;
    (±)-N-[ 1 -[[(4,-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]-2-(3-metyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-bydroxyformamid;
    (±)-N-[ I - [[[ j'-(kyanometyl)[' I, I '-bifenyl]-4-yl]siilfonyl]metyll-2-(3,4,4tri mety 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolid i nyl)ctyl]-N-hyd roxyformamid;
    (±)-N-[ I -[f4-(4-pyridinyl)fennxy]metyl]-2-(3,4.4-trimctyl-2,5-dioxo-1 imidazolid i nyl)ctyl]-N-hydroxylbrmamid;
    N-| I -| (4,-(;iniinosulfonyl)[ I, I '-hilenvl)-4-yl)oxy | met y I |-2-(3,4.4-trimetyl2.5- dioxo -1 - i m ida zol i d i n v I )d y I l-N-bydroxyfornianiid, a
    N-[ I - H 4-f 14-(tri fluórniet oxy )l cnoxv ] fény I] su Ifony I] metyl ]-2-(4,4-d i metyl
    (4 )-\'-| I - ((3,4,4-trimetyl-2,5-tlioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[f4,-(triΠiiórmetyI)[I, I ’-bifényI)-4-yI |oxy]etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[(4'-metoxy[l, I'-bifényI)-4-yI)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimety 1-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-liydroxyformamid;
    (+)-Ν-[ I -f[(4,-metyl[l,ľ-bifenyll-4-yl)oxylmetyl]-2-(3.4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -i midazol i dinyl)et y I]-N-hydroxy formám id;
    (+)-N-f I -[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyll-4-yl)oxy]mctyl]-2-(3-inetyl-2,5-dioxo I -imidazolidinyI)etyl]-N-hvdroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[4-(3-tienyl)fenoxy]inetyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-liniidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (t )-N-[ I -[[([l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-li niidazolidi nyl )etyl]-N-hydroxy formám id;
    (±)-N-[ I -[ [(3 *-chlór-4*-fluórfl, ľ-bi fenyl ]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4tri metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    ( j )-N-[ I - ||(2'-metyl[ I, ľ-bi letu 11-4-y I )oxy ] met y I |-2-(3,4,4-tri met y 1-2,5dioxo-1 -iiiiidazolidinyl)etyl]-N-liydroxvfbrniaiiiid;
    (t)-N-| I-f f(4'-kyano[I ,ľ-hiľenvl|-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1i niidazolidi nyl )etyl]-N-hydroxyfo rmainid;
    ( + )-N-f 1 - f [ (4'-k va nol f I, ľ-bi fenyl |-4-yl)oxv]inetyl]-2-( I, I -dioxido-3-oxo1,2-bcnzizotiazol-2(3H)-yl)ctyl |-N-hydroxyfbrmamid;
    177 (j.)-N-| I -[[ 4-(4-lenyl-1 - pi perid i ny I )ľcnoxy ] niet y I ]-2-(3,4,4 -t ri mel y 1-2,5dioxo-1 -imidazolid i nyl )etyl]-N-hyd roxyl ormamid;
    ( t)-N-[ I -f[(4'-kyanof I, I ,-hiľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-[4.4-dimetyl-2,5(I i o x o-3-(3 -pv rid i ny I met yl)-1 - i mi d a zo I i d i ny I ]et y I] - N-hyd rox y ľo rniít mi d;
    í)-N-[ I - f |(3'-kvanof I. ľ-bi fenyl ]-4-vl )oxy | met yl]-2-(3.4.4-tri muly 1-2,5dioxo-1 -imidaznlidinvl)et Yl]-N-hydroxYÍ'ormamid;
    (±)-N-[ I -[[[4'-(metyltio)(l,ľ-bifenyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimctyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-liydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[4-[[4-(trifluórmetyl)ľenoxy]fcnoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimelyl-2,5 dioxo- l-imidazolidinyl)etyl]-N-liydroxyformamid;
    (±)-N-f 1 -ff f(4'-(t ri fluórmetoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-(3,4,4trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-2-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[ [[4'-(metylsulfonyl)[l, ľ-bi fenyl ]-4-yl]oxy]metyl]-2-(3,4,4tri met y 1-2,5-dioxo-1 -iinidazolidinvl)etyl]-N-hydroxyťormamid;
    (l)-N-[ I -[ff3'-(kyanomctyl)-4,-meloxyll I, I '-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2(3,4.4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[(3’-kyanof1.1 ,-bifenyl]-4-yl]oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 pyrolidinyl)etyl]-N-hydroxyforniamid;
    (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[l,ľ-hifenyl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimelyl-2.6dioxo-1 -pi peridinyl)ctyl]-N-hyd roxyformamid:
    N-[ 1 S-[[(4'-kyano[l, 1 '-biľenyl]--l-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid,
    N-[ I R-[f(4'-kyano[l, I'-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl) etyl]-N-hydroxy forma mid;
    178 ( L,-N-f I -| | (4*-kyann| I, I '-bi lenyl |-4-yl)oxy |metyl]-2-(3-ctvl-3-mciyl-2,5dioxo-1 -pyrolidinyl)ctyl]-N-hydroxyformamid;
    (4 ,-N-[ I - [((4'-kya no-[I,ľ-bi 1'envl |-4-yl)oxy|metyl]-2-izopropyltioetyl]-Nhyd roxy forma mi d.
    172 í i )- N -1 I -[(ľenylineloxv)mctvl]-2-[ f4'-( trifluórmetyl )| I, I '-bifenyl |-4vl |sulľonyl |ctyl]-N-hydroxyformiimid.
    (t)-N-| I -(hyd roxymet y I )-2-| | (4'-( t rifluórmct yl )| I. I ’-hi fény IJ-4\ I |sulľonyl ]etyl]-N-hydroxyľorniiiniid;
    (:»)-N-[ I -[[(4,-metylfl,ľ-biľenyl |-4-yl)oxy]metyl]-2-[[3-(metylsulfonyl)amino) Icnyl] etyl ]-N-hyd roxyľormamid;
    f í )-N-f 1 -[[[3-(dietylamino)karhonyl]!enyI]metyl]-2-[(4'-metylf I, ľh i fenv 11-4-y l)oxy]etyl]-N-hyd rosy formamid;
    N-| I -| | (4‘-kyano[ 1, ľ-biľenyll-4-yl)oxy]metyl]-2-[(4'-kyano[ 1, ľ-bifenyl] J-yl )oxy]etyl]-N-hyd roxyľormamid;
    N-f l -f[(4'-kyano[l, I '-bifenyl]-4-yl)oxyl] met y 1)-2-( 1,6-dihydro-3-metyl-6 oxo-1 -pyridazinyl)etyl]-N-hydroxyformamid; a
    N-f I - f f (4'-k y a no f I, I '-bi fenyl]-4-yl )oxy I )metyl ]-2-( 1,6-dihydro-6-oxo-1 py ri d azinyl)etyl]-N-hydroxy formamid.
    (4.)-N-[2-|(4'-kya no-[l.ľ-hifenyl]-4-yl)oxy]-l-(4'-nuórfenyletyl]-Nhydroxyformamid;
    (±)-N-[ I-[[(4'-kyano-[ 1,1 ,-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4-fluorofenyl)etyI] N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[(j'-kyanof I, I ,-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-[mctyl[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[ (4'-kyano[l, ľ-bi fenyl]-4-yl )oxy]metyl]-2-[[(2-metoxykarbonyl )fenyl]tio]etyl]-N-hydroxyformamid;
    (-fc)-N-] l -[[(4'-kyano[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-5-[(4-metyl-2-oxo-2H-1 henzopyran-ô-vl )oxy]pentyl]-N-hydroxyľormamid.
    (! ,-N-[ I -[[(l,-kvaiio[l.ľ-hifvnyl]-4-yl)oxyJmetyl|-4-[(4-metyl-2-oxo-2l I-1 henzopyran-6-yl )oxv | hu tyl |-N-hydroxyformamid;
    ( + )-N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I ,-hiľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-4-[(4-mctyl-2-o.xo-2l II -benzopyran-7-yl)oxy]butyl |-N-hydroxyformamid;
    (t )-N-| 1 -[| (4'-kyano| I, I ,-hifenyl]-4-yl)o.xy|metyl]-5-[(4-metyl-2-o.xo-2llI -hen zo pyra n-7-vl )oxy |pent vl]- N-hydroxyformamid;
    (4) -(alkyléľi)-S(O)p-alkyl;
    (4) pipcridinylu.
    (4) pyrolidinvlii;
    (4) alkinylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
  5. (5) hydroxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    5 Zlúčenina podľa nároku 2, pričom substitucnt R? je vodík.
    (5) alkenylénu majúceho 2 atómy uhlíka;
    (5) pipcrazinvlu;
    (5) alkoxyalkylu;
  6. (6) -(alkylén)-N(R5)SO2-ľenylii, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka, fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná; a substituent R< jc vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) vodíka (b) alkylu majúceho otl I do 6 atómov uhlíka;
    6 Zlúčenina podľa nároku 5, ktorá má vzorec N-f2-[(4 -kyano-f I, I hifenyl |-4-v l)oxy]et y l]-N-iiydro\vľormamid.
    170
    (6) alkynylénu majiKcho 2 atómy uhlíka;
    (6) piperidinylu;
    (6) alkoxykarbonylalkylu. pričom alkylénové a alkylové skupiny majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
  7. (7) fcnylalkoxyalkylu, pričom alkylénová a alkylová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka a fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná;
    7 Zlúčenina podľa nároku 2. pričom substituent R_» je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z íl) Icnylu. pričom fenylo'.á skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná;
    (7) -S(O),,- a (S) -C(O)-; a
    165 s ii h s t i t u e n t (D
    Í2) (3) (4) (5) (6) Í7) (8) (9) (10)
    Ar2 je arylová skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z ľenylu; pyridylu; pyrazinylu; pyridazinylu; fúry lu; tienylu; izoxalylu: oxazolylu; tiazolylu a izotiazolylu.
    pričom arylová skupina je prípadne substituovaná s jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (b) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
    (c) alkoxy skupiny majúcej od 1 do 6 atómov uhlíka substituovanej alkoxy skupinou majúcou od I do 6 atómov uhlíka;
    (d) -alkyl-COjRs;
    (e) -alkyl-NRxR?;
    (f) alkoxyalkylu, pričom alkylová skupina má od I do ó atómov uhlíku a alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    (g) kyano skupiny;
    (h) kyanoalkylovej skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
    (i) halogénu;
    (j) balogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (k) hydroxy skupiny;
    (l) bydroxyalkylovej skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka:
    166 (m) hydroxyaIkvlnvej skupiny, pričom alkyiová skupina má od I do 6 atómov uhlíka:
    (n) tioalkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
    (o) t i o a I k o x y a I k yl u, pričom alkyiová skupina má od I do 6 atómov uhlíka a alkylenová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    (p) fenylalkoxv skupiny, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    (q) fenoxy skupiny;
    (r) fenoxyalk\Iu. pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    (s) (heterocyklus)oxy skupiny;
    (t) (hclcrocyklus)oxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
    (u) perfluóralkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (v) perfluóralkoxy skupiny, pričom perfluóralkylová časť má od 1 do 6 atómov uhlíka:
    (w) s u I fi n y I a I k y I u. pričom alkyiová časť má od I do 6 atómov uhlíka;
    (x) sulfonylalkylu. pričom alkyiová časť má od I do 6 atómov uhlíka;
    K
    Y o
    (y) . piii’om substituent X je vybraný zo skupiny -Cll», -CII.O- a -O- a substituent Y ie vybraný z -(’(())- a -(('(R).),·-, kde substituent R je vodík alebo alkyl majúci od I do 4 atómov uhlíka a index v je 1-3;
    (z) -N(R<(SO.)K< , pričom substituent R? je definovaný vyššie a substituent Rs je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) vodíka a (ii) alkvlii majúceho od I do 6 atómov uhlíka; a (aa) -SO.N(R«)(R<),
    167 pričom pre (s) a (t) sú heterocyklické časti (hclerocyklus)oxy skupiny a (hetcrocyklus)oxyalkylu vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) pyridvlu;
    (ii) pyrazinvlii;
    (iii) pyridazinvlu;
    (iv) furylu;
    (v) ticnylu;
    (vi) izoxazolylu;
    (vii) oxazolvlu;
    (viii) tiazlovlu a (ix) izotiazolylu a pričom pre (s) a (t) sú heterocyklické časti (heterocyklus)oxy skupiny a (heterncyklus)oxyalkylu prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vyhranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (ii) alkoxy skupiny majúcej od 1 do 6 atómov uhlíka;
    (iii) pcrfluoroalkylu majúceho od 1 do b atómov uhlíka;
    (iv) halogénu;
    (v) kyano skupiny;
    (vi) kyanoalkylu:
    (vii) halogénalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (viii) alkanoylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    pričom pre (q) a (r) sú fenylová časť fenoxy skupiny a fenoxyalkylu pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (ii) alkoxy skupiny od I do 6 atómov uhlíka;
    (iii) pcrfluoroalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (iv) halogénu;
    168 (v) kyano skupiny;
    (vi) k y a n o a I k y I u;
    (vii) Ii a I o g c n a I ky I u majúceho od I do 6 atómov uhlíka; (viii) alkanoylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    Zlúčenina podľa nároku I, pričom substituent A je vodík;
    substituenty R|, Rj a R4 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    substituent X je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) -o-, (2) -S(O)P-, a (3) -NRjSO2-; a substituent Art je fenyl, ktorý je pripadne substituovaný.
    Zlúčenina podľa nároku 2, pričom substituent R, je alkyl majúci od 1 do 6 atómov uhlíka.
    Zlúčenina podľa nároku 3 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (f)-N-[ I - f[| 3'-(kvanometyl)-[ I, I '-biľenyl]-4-yl]oxy]metyl]pcntyl|-Nby droxy Forma mid u, (+)-N-[ I - f[(4'-kyano-[ I ,ľ-bifenyl)-4-yl)oxy]metyl]-3-mctvlbutyl J-Nliyd roxyfo rmamid.
    (±)-N-[ I -[[(4'-kvano-[ I, I ,-biľenyl]-4-yl)o.xy]mctylJ-2-metylbutyl J-Nhydroxyľoi mamid, i i )-N-[ I -| | (4'-kyano-[l, I '-bi fenyl ]-4-yl)o\y]mctyl]penlyl |-N-liydroxyľoi iii a m i d.
    169 (ί. )-Ν-| I -[ f (4'-kyano-[ I, I '-biľcnvl |-4-vl)oxy]metvl |elyl|-N-liydroxyľormamid, (+)-N-(2-[(4'-kyano-[ 1,Ι'-bi lenyl |-4-yl)oxyj-1 -metylpropyl]-N-hydroxyfnrmamid, (±)-N-[ I -[[(4'-metoxy-[l, I '-bifenyll-4-yl)sulfonyl]mĽtyl]etyl]-Nliydroxyformamid, (4 )-N-[ 1 -[ f (4*-chlór-[l, I '-hifenyl J-4-yl )sulfonvl ] metyl let yl]-N-hydroxyIbrmamid, (±)-N-[ I-[[ [4-( 1,3-benzod ioxol-5-yl )fenyl]sulfony 11 metyl]etyl]-Nhydroxyformamid, í t )-N-| I -[| |4-(4-c.hlórľenoxy)fenyl]sulľonyl]metylJetyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-| I - [[(4'-metoxy-[l, ľ-bifenyll-4-yl)sulfonyllmetyl]propyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ I -[1,1-dimetyl-2-[(4'-(trifluórmetyl)[ I, I '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]etyll-N-hydroxyformamid, |i)-N-| I -l4-[(4-pyridinyloxv)fcnyllsulfonyl}etyll-N-liydroxyformamid.
    (7) su kci nimidyl u;
    (7) haiogénal k ylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (S) hydroxyalkylu. pričom alkylénová skupina má od I do b atómov uhlíka;
  8. (8) -(alkylén)-heterocyklus, pričom heterocyklus je nesubstituovaný aIcbo substituovaný (9) (hcterocyklus)oxyalkyl, pričom alkylénová skupina má od 1 do 6 alóniov uhlíka a heterocyklus jc nesubstituovaný alebo substituovaný a (10) -(alkylén)-fenyl, piičom fenylová skupina je n esu b s t i t u o va n á alebo substituova nä.
    171
    S. Zlúčenina podľa nároku 7 vyhraná zo skupiny pozostávajúcej z (: )-N-[ I -[[(4'-kyano-| I. I ,-hiľenyl|-4-yl)oxy|metyl]-2-fenoxyetyl|-Nhv d roxy forma mid.
    (ž) - N - f I -[[(4'-kyano-[ l,ľ-biľenyl]-4-yl)oxy|metyl]-2-(fenyltio)etyl]-Nhvdroxyformamid;
    (i )-N-[ I -[f(4'-kyano-[l, I ,-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4-metylfenyletyl]-N hyd roxy forma mid;
    (8) malcimidylu;
  9. 9 Zlúčenina podľa nároku 2, pričom substituent R. je -(alkylén)-NRr,R7-.
    Hl Zlúčenina podľa nároku 9. pričom -NRflR7 je —N N —
    Zlúčenina podľa nároku 10 vvbraná zo skupiny pozostávajúcej z
    173 (±)-Ν-[ I -[f(4'-butoxy[ I, I '-bi f enyl |-4-vl )oxy | metyl ]-2-( 4,4-d i metyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyll-N-hydroxyformamid;
    f! )-N-[ I -fí4,4-dimctvl-2,5-ilioxn-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-| (4‘ctow | I. Il*i ľeiiy 1 |-4-yl)o\y j etyl |-\-h\ d rox y lomia mid.
    (i )-N-[ 1-((4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)fcnoxy]mctyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -i midazolidinyl)etyl]-N-liydroxy formám id;
    (±) - N- [ I -f(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-iniidazolidinyl)metyl)-2-[[4'(trifluórmetoxy)[ I, I ,-bifenyll-4-yl|oxyletyll-N-hydroxyfbrmamid;
    ( + )-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-iniidazolidinyl)metyl]-2-[[4'(triťluórmetyl)[ I, ľ-bifenyl]-4-yl joxy]etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[[3'-(kyanometyl)[ I, I '-biľenyl)-4-yl]oxy]metyl]-3-(4,4-dimetyl2,5-dioxo- l-imidazolidinyl)piOpyl]]-N-hydroxyformamid , (*)- N-f 1 - f f (4'-bu toxy [l,ľ-bi Icnyl ]-4-yl)su Ifonyl ]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -i midazolidinyl)etyl]-N-hydroxy forma mid;
    (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I ’-bil'enyI]-4-yl)oxy]metyI]-3-(4,4-dimetyl-2,5dioxo- I -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[[4'-(metylsuIfonyl)( I, I '-bi fenyl]-4-y I] oxy] met yl]-2-(4,4d i metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl )ut vl ]-N-hydroxy formamid;
    (i )-N-( I -[[(4'-kyano[ I, I '-bilenyl]-4-yl)sulľonvl ]mctyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 - i mi d:izolidinyl)etyl]-N-hydroxy formami d;
    (l)-N-[ I -f(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'(t ri fluórmet yl) [ I, I '-bifeiiylJ-4-yl jtio|etyl]-N-hydroxyformamid;
    í ι )-Ν-| I -| í I.-I-d i met y I-2.5-d io x o-l-imidazolidinyl) m et y 11 -2 - [ f 4'(i nllnôrmetyl)[ I. ľ-bi ľenvl |-4-vl |sulfbnyl)eiyl]-N-hydrox\Tomiamid,
    174 (i)-N-f I -| f f 4-(4-chlórfenoxv)fenyl)sulfonyl|metyl]-2-(4.4-dimctyl-2,5dioxo-1 -imidazol i d inyl )eivl]-N-hydroxy formám id;
    (.t )-N-f I -f f(4'-butyl| I, I '-bi fenyl ]-4-y l)oxy]met yll-2-(4,4-dimety 1-2.5dinxo-1 -imidazolidinyl)ctyl]- N- hydroxy forma mid;
    (±)-N-[ I - f([3'-( kyanometyl)f I, I ’-biľenyl |-4-yl)oxy]metyll-2-(4,4-dimctyl2.5-dioxo-imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I - [((4'-kyano[l,ľ-hifciiyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5d i oxo-1 -imidazolidinyl)ciyl]-N-hydmxyformamid;
    (+)-N-[ I -f(4,4-dimetvl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(2metoxyetoxy)f I, ľ-bi fenyl |-4-y|]oxy]etyl]-N-hydroxyformaniid;
    (±)-N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'propoxy[l,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyformamid:
    N-[ I -[(4,4-dimetyl-2,5-dioxu-1 -imidazolidinyl]metyl]-2-[[(4'-pentyloxyf I, I '-bifcnylJ-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[[(3'-(kyanometyI)(I, I ,-biťenyl]-4-y|]sulfonyl]metyl]-3-(4,4d i met y 1-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[1,1 ’-bifenyl |-4-yl)sulfonyl]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5 dioxo-1 -imidazol id i ny I )e t y l]-N-liydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -[ f f 4-(4-fliiôrfcnoxy)fenyllsiilfonyl]metylJ-2-(4.4-dimetyl-2,5d i oxo -1 -iiiiidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid;
    (S)-N-(I -f(4,4-dimetyl-2.5-dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[(4'(tri fluór met oxy )[l, I ,-bifenyl)-4-yl)oxy]etyl)-N-hydroxyľormamid;
    (R)-N - [ I -f(4,4-dimctyl-2.5-dioxn-1 - imidazolidinyl)metyl]-2-(|4'(trifluórmeioxy)! I, I ’-bifenyl |-4-y I |oxy J etyl]-N-hydroxy forma mid;
    175
    Ν-[ I - | [ | *1'-(I ľi Π uó ľni et oxy) )| I, I '-bi f eny l]-4-y I ] oxy | mety I ]-3-(4,4-d i inely I
    (9) glutarimidylu;
    (9) -(alkylén)-S(O),,-alkylu, pričom alkylén má od 1 do 6 atómov uhlíka a alkyl má od I do 6 atómov uhlíka;
  10. (10) ľtali midylu;
    161 (12) (II) n a ft a I i m i d y I u;
    I
    O
    N-N h3c 'ch3 (13) (16)
    162
    Ο
    N'
    ι
    CH, (19) (21)
    163 pričom pre (1)-(23) sú skupiny definované substituentami Rc a R 7 spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) alkylu, (c) alkoxy skupiny, (d) fenoxy skupiny, (e) fenylalkylu a (f) benzyloxy skupiny; alebo substituenty R| a R2 sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) spiroalkylu majúceho od 3 do 8 atómov uhlíka (2) tetrahydropyranylu; alebo substituenty Rj a R4 sú spojené s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikla spirnalkylová skupina majúca od 3 do 8 atómov uhlíka; alebo substituenty R| a R?, sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, aby vznikol 5-, 6-, alebo 7-členný kruh;
    164 substituent X je vybraný zo ‘«kupiny postávajúcej z (D (2) NIGSO.-:
    (10) fenylu;
  11. (11) ťenylalkoxyalkylu, pričom alkylénová a alkylová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
    158
  12. (12) Ie n y I a I k y I u. pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
  13. 13 Zlúčenina podľa nároku I, pričom substituenty Ri a R.> sú spojené dohromady s atómom uhlíka, ku kiorcmu sú pripojené, aby vznikol kruh vyhraný z (1) spiroalkylu majúceho od 3 do B atómov uhlíka a (2) tet ra hvd ropyrany lu
    (13) fenoxyalkylu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13 vybianá zo skupiny pozostávajúcej z
    N-[4-[4-[(4-chlórfenoxy )fenyl]sul ľony I] metyl] tet rahyd ro-2H-pyran-4-yl] N-hydroxyformamid.
    N-[4-[4-[[(4'-chlór[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran4-yl]-N-hydroxy forma mid.
  15. 15. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúca z (±)-N-[ I -[[(4’-kyano-[ 1, ľ-bilenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-fenoxyetyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ I -[l(4'-kyano-[ I, ľ-biľcnvl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(ľenyltio)etyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano-[ I, I '-bilenvl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,3-dihydro-1,3dioxo-1 H-izoindol-2-yl)etyl]-N-hydroxyformamid, (J-)-N - f I -f | (4'-kyaiio-f 1.1 '-biľcnyl |-4-vl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5ilioxo-1 -imidazolidin-1 -yl)elyl]-N-hydroxyformamid, (l-)-N - [ I -f | H'-kyano-íl.ľ-bilenvll^-yOoxylmetylJ-S-C’^^-trimetyl^.Sdioxo- 1 -imidazolidin-1 -yI)pi opvl|-N-hydroxyform«mid,
    181 (t ) - N - f I -[| |3'-(kyanometyl)-| I, I ,-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]pentyl)-Nhydroxyľo rmamid.
    ( + J-N-[ I -[((4'-kyano-[ I .l,-biľcnyl]-4-yl)oxy]metyl]-3-metylbiifyl]-Nliydroxyformamid, (4 )-N-[ I -[[(4'-kyano-[ I. I ’-bifényI]-4-yI)oxy]mctyI]-2-metylbutyI]-Nhydroxyfnrrnamid, t ί )-N-| I - [| í4'-kyann-[l. I ’-bi len yl ]-4-y I )oxy] metyl] pentyl]-Nhydroxyľormamid.
    (±)-N-[ I -[[(4'-kyano-[l, I ’-bi ľenyl)-4-yl)oxy] mety l]-2-(4-metyl fény I )etyl]N-hydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano-[ I J'-bifeny I ]-4-yl)oxy]-1 -(4-fluórfenyl)etyl]-Nhvdroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano-[ I, I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4-fluórfenyl)etyl]N-hydroxy formám id, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano-[l,ľ-biľenyl]-4-yl)oxy]mety,]etyl]-Nhydroxyformamid,
    N-f 2-f(4'-kvano-[l, I '-biťenyl |-4-vl)oxy]cly l]-N-hydroxy forma mid, ( L)-N - [ I - |4-[(2E-feiiyleteiiyhrenoxy)metyI]-2-(3,4,4-lriinctyl-2,5-dioxo-1 iniidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyľormamid, (i)-N-f I -[[4-(2-furanyIjfenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 i mida zo I idi uy I )et y l]-N-hydroxy lurma mid.
    (t )- N - [ I - [l(4'-butoxy[ I . ľ-biľenyl)-4-yl)oxy]metylJ-2-(3,4.4-tľimelyl-2,5dioxo-1 -i midazolidinyl)etyl]-N-hydroxy! ormamid, (l)-N-] I -[[(4'-ťluôij I, ľ-biľcnyl)-4-y l)oxy] metyl]-2-(3,4,4-tri met yl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxylbrmamid,
    182 ( ! )-\-| l-|( >,4,4-irimel vl-ľ,5-dioxo-1-iinidazolidinyljmeiyl |-2-[[4'(u i ľl u ôimci yl) fl, ľ-bi fenv 11-4 -yl ] oxy |etyl]-N-hyd roxyľormamid.
    (ι )-N-| I -| f (4'-metoxy[ I, ľ-bi I eny I ]-4-y I )oxy] mety 11-2-(3,4,4-tri met y 1-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (t)-N-[ I -[ f f 4'-metyl [ I, I '-bifenyl 1 -4-yl)oxy]metyl ]-2-(3.4,4-t ri mety 1-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etvl]-N-liydroxyformamid, (-t-)-N-[ I - [[(4'-butoxy[l,ľ-biľenyl]-4-yl)oxy]metylj-2-(4,4-dimety-2,5d i oxo-1 -i m i dazolidinyl)etvl]-N-hyd roxyformamid.
    (±)-N-[ I -f(4,4-dimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolid i nyl)metyl]-2-[(4'etoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]etyl]-N-hydroxyformamid, (+)-N-[ I - f [4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)fenoxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 - imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-butoxy[ I, I ’-bi fenyl ]-4-yl)oxy] metyl ]-2-( 3-mety 1-2,5-d i oxoI -imidazolidinyI)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[f4-(3-tienyl)fenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-limidazolid i nyl)etyl]-N-hyd roxyformamid, (+)-N-| I - lld I, ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-liinidazolidinyl)etyI]-N-hydroxyľormamid, (t )-N-f I -[ [ (3 '-ch!ór-4'-fluór-[I. I '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4trimctyl-2,5-dioxo-1 -imidazol idi nyl)etyl]-N-hydroxyformamid, t t )- N-f I -| | (2'-metyl[l, 1 '-bifenyl |-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimctyl-2,5d i oxo-1 -i midazol id i nyl)etvl]-N-hyd roxy forma mid.
    ( I )-N-| l-||(4l-kyano[l.ľ-biľeiiy!l-4-yl)oxy]melyl]-2-(2,5-dioxo-li midazol idi ny l)et y IJ-N-hyd roxyľormamid.
    183 (i )-N-(I -[|(4'-kyano( I, I '-hiľenyl |-4-vl)nxv)mctyl]-2-( 1,1 -dioxide-3-oxo1,2-benzizotia7.ol-2(3H)-yl)clyl ]-N-hydroxy for ma mid, ( )-N-f I -)(4,4-dimetyl-2.5-dioxo-1 - imidazolidinyl)mci vlJ-2-[[4l-(trifluórmetoxy)[ I, Ibi fény I]-4-y I |oxy)etyl)-N-hydroxyformamid (+) - N-[ I -[[4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fenoxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)etvl]-N-liydroxyformamid, (ι)-Ν-[ I -((4,4-d i met y 1-2,5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(tritluórmetyl)[l, I 'bifenyl]-4-yl]oxy]etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(3'-kyano( 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]rnetyl]-2-[metyl[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-[4,4-dimetyl-2,5dioxo-3-(3-pyridinylmetyl)-1 -imidazolidinyl]etyl]-N-hydroxyformamid,
    f.L)-N-[2-[(4'-kyano[ I,ľ-bifényI]-4-vI)oxy]-1 -metylpropyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ I -[((3'-kyano[ I ,ľ-bifenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(3,4,4-trimetyl-2,5dioxo-1 -imidazotidinyl)etyl]-N-bydroxyformamid;
    (±)-N-[ I -f) [4'-(metyltio)f I, ľ-bi fenyl 1-4-yl]oxy]metyl)-2-(3,4,4-t ri metyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxy forma mi d.
    P )-N-| 1 -[4-[[4-(trifluórmctvl)ľunoxy]fenoxy]mctyl)-2-(3,4,4-tnnietyl-2,5dioxo-1 - imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, ( + )-N-[ 1 -[| [4,-(trifluórmetoxy)| 1,1 '-bifenyll-4-yl|oxy]metyl]-2-(3,4,4tri met yl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl)-2-N-liydľoxyformamid, ( L)- N'-f I - | (f 4'-( metylsulľonyl)[I. I '-bifenyl 1-4-yljoxy]metyl )-2-(3,4,4I ri m ei vl-2,5-dioxo -1 -imidazolidinyl)etyl ]-N-hydroxy forma mid.
    184 (±)-N - [ I -[[[3'-(kyanometyl)-4'-metoxy| I, ľ-bi ľeny I ]-4-yl ]oxy ] mety 1|-2(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (i)-N-f I -[[[3'-(kyanome!yl)[l ,ľ-biľenyl)-4-yl]oxy]metyl]-3-(4,4-dimetyl2.5-d i oxo-1 -imidazolidinyl)propyl))-N-hydroxyformamid, (±)-N-f l-[[(4'-butoxy[l, I ’-bi ľeny I]-4-y l)su Iľony I] metyl )-2-(4,4-d i mety 1-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)eiyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano[ I ,ľ-biľenyl)-4-yl)oxy]metyl]-3-(4,4-dimeiyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I - f[[4,-(metylsulľonyl)f I. I '-bil enyl ]-4-yl]oxy]metyl]-2-(4,4d i metyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)etyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3,-kyano[l,ľ-biľenyl)-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-lpyrolidinyl)etyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ I -[[(4'-kyano[ I, I '-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(4,4-dimetyl-2,6dioxo-1 -piperidinyl)etyl]-N-liydroxyľormamid,
    N-f I S-[[(4'-kyano[ 1,1 '-biľenyl]-4-yl)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 pyrolidinyl)etyl]-N-hydrnxyľormamid,
    N-f I R-[f(4'-kyano[ I, I '-biľenyh-4-y|)oxy]metyl]-2-(2,5-dioxo-1 pv rol i d i ny I )ct y IJ - N-hyd roxy Inrma mid, (±)-N-[ I - f[(4'-kyanof I, I ’-bifenyl )-4-yl)oxy]mety 1)-2-(3-ety 1-3-mety 1-2,5dioxo-1 -py rul idinyl)etyl|-N-hyd roxyformamid, (±)-N-[4-[4-[[(4-chlórfenoxv)fenyl]siilfonyl]metyl]tetrahydro-2H-pyran-4yl)-N-hyd roxyformamid.
    (15) (heterocyklus)oxyalkýlu, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
  16. 16 Zlúčenina podľa nároku 15, ktorá má vzorec (S)-N-[ I-[(4,4-dimetyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)metyl]-2-[[4'-(trifluórmetoxy)[ I, I -bifcnyl]-4yl|oxy]elyl]-N-bydroxyforinainid.
    (16) -(alkylénj-SÍOjp-heterocyklus, pričom alkylénová skupina má od I do 6 atómov uhlíka;
  17. 17. Spôsob inhibície matrixovýcli metaloproteináz u cicavcov, pri potrebe takého ošetrenia, zahrnujúci aplikovanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny nároku I cicavcovi.
    (17) -(alkylén)-heterocyklus, pričom alkylénová skupina má od l do 6 atómov uhlíka; a (18) -(alkylén)-NRr,R7, pričom alkylénová skupina má od l do 6 atómov uhlíka;
    pričom pre (I 5)-( I7) je lieterncyklus vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) pyridylu, (h) pyrazinylu, (e) pyridazinyl u, (d) furylu, (e) tienylu, (ť) izoxazolylu.
    (g) oxazolylu, (h) liazolvlu, (i) i z o t i a zo I y I u a pričom pre (10)-(17) sú fenyl, fenylové časti fenylalkoxyalkylu, fenylalkylu, -(alkylén)-N(R<)SO2-fcnylu, fenoxyalkylu a -(alkylcn)-S(O)p-fenylu, a heterocyklu, heterocyklických časti (hetcrocyklus)oxyalkylu, -(alkylén)liclcrocvklus a -(alkylén)-St í) Ip-helerocyklus pripadne substituovaný jed159 iiyin, dvoma alebo tromi subslituentami nezávisle vyhranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (b) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
    (ľ) alkoxyalkylu, pričom alkylová skupina a alkylénová skupina majú nezávisle od I do 6 atómov uhlíka;
    (d) halogénu;
    (e) halogénalkýlu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (Ij hydroxv skupiny:
    (g) hydroxyalkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (h) -(alkylén)-heterocyklus,;
    (i) -(alkylén)-fenylu, (j) -N(Rj)SO2-alkylu, (k) fenylu, pričom fenyl je pripadne substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) kyano skupiny (ii) nitro skupiny a (iii) halogénu, (l) -C(O)ORS; a (m) -C(O)NRXRV, pričom substituenty R< a R>. sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka, (ii) fenylu a (iii) fenylalkylu, pričom pre(ii) a (iii) sú fenyl a fenylová časť fenylalkylu prípadne substituované suhstitucntami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu a alkoxy skupiny majúcej od I do ó atómov uhlíka;
    pričom pre (18, sú substituenty Rfl a R7 nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    160 (al atómu vodíka:
    (h) alkyln majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (c) cykloalkylu majúceho od 3 do 8 atómov uhlíka;
    (d) cy k 1 o a 1 k y 1 a 1 ky I u, pričom cykloalkylovä skupina má od 3 do 8 atómov uhlíka a alkylénová skupina má od I do 10 atómov uhlíka;
    (e) alkanoylu majúceho od I do 10 atómov uhlíka;
    (ť) ľenylu a (g) ľenylalkylu, pričom alkylénová skupina má od 3 do 10 atómov uhlíka, pričom pre (f) a (g) sú fenyl a fenylová časť ľenylalkylu pripadne substituované jedným alebo dvoma substituentanii nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkyln majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka;
    (ii) alkoxy skupiny majúcej od I do 6 atómov uhlíka;
    (iii) perfluoronlkylu majúceho od I do 6 atómov uhlíka;
    (iv) halogénu;
    (v) halogénalkylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka a (vi) alkanoylu majúceho od 1 do 6 atómov uhlíka; alebo substituenty R6 a R7 sú spojené dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, aby sa vytvorila definovaná skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (1) marfolinylu (2) tiomorfolinylu;
  18. 18 Prípravok inhibície matrixových metaloproteináz zahrnujúci farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny nároku I.
SK1705-99A 1997-07-31 1998-07-27 N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases SK170599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90363297A 1997-07-31 1997-07-31
PCT/US1998/015486 WO1999006361A2 (en) 1997-07-31 1998-07-27 N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK170599A3 true SK170599A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=25417829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1705-99A SK170599A3 (en) 1997-07-31 1998-07-27 N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1001930B1 (sk)
JP (1) JP3662941B2 (sk)
KR (1) KR100419353B1 (sk)
CN (1) CN1178906C (sk)
AT (1) ATE228998T1 (sk)
AU (1) AU758870B2 (sk)
BG (1) BG64307B1 (sk)
BR (1) BR9810760A (sk)
CA (1) CA2294171C (sk)
DE (1) DE69809924T2 (sk)
DK (1) DK1001930T3 (sk)
ES (1) ES2189207T3 (sk)
HK (1) HK1028023A1 (sk)
HU (1) HUP0002037A3 (sk)
IL (1) IL133369A (sk)
NO (1) NO315604B1 (sk)
NZ (1) NZ501166A (sk)
PL (1) PL337854A1 (sk)
PT (1) PT1001930E (sk)
SK (1) SK170599A3 (sk)
TR (1) TR199903287T2 (sk)
TW (1) TW466238B (sk)
WO (1) WO1999006361A2 (sk)
ZA (1) ZA986828B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
PL200418B1 (pl) * 1998-01-30 2009-01-30 Darwin Discovery Ltd Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6207701B1 (en) * 2000-01-28 2001-03-27 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US20020019539A1 (en) 2000-03-31 2002-02-14 Bailey Anne E. Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
US6350902B2 (en) 2000-03-31 2002-02-26 Abbott Laboratories Process for the selective N-formylation of N-hydroxylamines
WO2001074792A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Abbott Laboratories Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
PL360116A1 (en) * 2000-05-25 2004-09-06 Smithkline Beecham P.L.C. Bicyclyl or heterobicyclylmethanesulfonylamino-substituted n-hydroxyformamides
MXPA03008180A (es) * 2001-03-15 2003-12-12 Astrazeneca Ab Inhibidores de metaloproteinasa.
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
DE60230781D1 (en) 2001-09-07 2009-02-26 Kaken Pharma Co Ltd Reverse hydroxamsäurederivate
US20030212056A1 (en) * 2001-11-02 2003-11-13 Jingwu Duan Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128376D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0128378D0 (en) * 2001-11-27 2002-01-16 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8962860B2 (en) 2008-09-04 2015-02-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2597084T3 (en) 2010-07-08 2016-08-15 Kaken Pharma Co Ltd N-HYDROXYFORMAMIDE DERIVATIVE AND MEDICINAL CONTAINING SAME
JP2015044796A (ja) * 2013-07-31 2015-03-12 株式会社半導体エネルギー研究所 シアノビフェニル誘導体、液晶組成物、液晶素子及び液晶表示装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2559699B2 (ja) * 1985-03-16 1996-12-04 ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド 新規なアリ−ル誘導体
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases

Also Published As

Publication number Publication date
KR100419353B1 (ko) 2004-02-19
CN1261876A (zh) 2000-08-02
HUP0002037A2 (hu) 2001-05-28
JP3662941B2 (ja) 2005-06-22
ATE228998T1 (de) 2002-12-15
KR20010020597A (ko) 2001-03-15
AU758870B2 (en) 2003-04-03
EP1001930A2 (en) 2000-05-24
CN1178906C (zh) 2004-12-08
DE69809924D1 (de) 2003-01-16
PT1001930E (pt) 2003-04-30
WO1999006361A2 (en) 1999-02-11
ES2189207T3 (es) 2003-07-01
DE69809924T2 (de) 2003-08-21
BG64307B1 (bg) 2004-09-30
CA2294171C (en) 2005-10-18
CA2294171A1 (en) 1999-02-11
WO1999006361A3 (en) 1999-04-22
DK1001930T3 (da) 2003-03-24
NO315604B1 (no) 2003-09-29
HUP0002037A3 (en) 2001-07-30
HK1028023A1 (en) 2001-02-02
ZA986828B (en) 1999-01-29
IL133369A0 (en) 2001-04-30
NO996579D0 (no) 1999-12-30
IL133369A (en) 2004-12-15
NZ501166A (en) 2001-12-21
JP2001523272A (ja) 2001-11-20
EP1001930B1 (en) 2002-12-04
BR9810760A (pt) 2001-11-27
AU8513998A (en) 1999-02-22
PL337854A1 (en) 2000-09-11
TW466238B (en) 2001-12-01
NO996579L (no) 2000-01-24
TR199903287T2 (xx) 2000-09-21
BG103995A (en) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK170599A3 (en) N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
EP1124804B1 (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
US20100041892A1 (en) Therapeutic agent for diabetes
US7994204B2 (en) Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
EA005686B1 (ru) Производные пирролидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, специфичной к циклическому амф
EP1798226A1 (en) Triazole derivative
BRPI0707338A2 (pt) derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase
AU652433B2 (en) Indoles useful as platelet activating factor antagonists
MXPA01000549A (es) Compuestos de imidazol y su uso como inhibidores de adenosin desaminasa.
US20020007060A1 (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
BG107908A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза
JP4788860B2 (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用
CZ473099A3 (cs) Reversní hydroxamátové inhibitory matrixových metalloproteinás
MXPA99011694A (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA01007658A (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases