SK143593A3

SK143593A3 - Imidazopyridines

Info

Publication number: SK143593A3
Application number: SK1435-93A
Authority: SK
Inventors: Dieter Dorsch; Werner Mederski; Mathias Osswald; Pierre Schelling; Norbert Beier; Ingeborg Lues; Klaus-Otto Minck
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 1994-12-07
Also published as: CA2111362A1; JPH06228137A; ZA939433B; NO934622L; US5389642A; HUT66037A; DE4242459A1; TW256837B; AU5228693A; NO934622D0; CN1094044A; EP0602521A1; KR940014396A; CZ275893A3; AU665877B2; PL301483A1; MX9307940A; HU9303601D0

Description

Vynález sa týka nových imidazopiridíňových derivátov so všeobecným vzorcom I

R-CH:

/1/ r^£ kde

Y r! znamená C^- Ογ-cykloalkyl- ^Cn^H2n- alebo C^-C^-alkyl, kde jedna CH₂~skupina je nahradená 0 alebo S,

R² znamená H, COOR⁶, CN, N0₂, NH₂, NHCOR⁵, NHSOjR⁵ alebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

R^ znamená -C H_o -CN, C^-C^-alkinyl, -C H_o -Ar, -C H_o r- m 2m ’ 2 6 ^J ’ m 2m m 2m

-CO-R , -C_mH_2m-CO-Ar, -C_mH_2m-Het alebo -C_mH_2m-CO-Het,

R znamená H alebo Hal,

R⁵ znamená C -C -alkyl, kde tiež jeden alebo viecej H-ató mov môže byť nahradených F,

R⁶ znamená H alebo A,

X nie je prítomné, -NH-CO-, -CO-NH-. -O-CH^COOH)-,

-NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN), alebo -CH=C(lH-5-tetrazolyl)-,

Y znamená O alebo S,

A znamená alkyl s 1 až 6 C-atómami,

3

Ar znamená nesubstituovanú alebo Hal, R , OH, OR ,

COR⁶, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR?, NHCOOA,

NHSO₂^ a/alebo ΙΚ-5-tetrazolyl inonosubstituovenú alebo disubstituovanú fenylovú skupinu,

Het znamená päť alebo šesťčlenný heteroaromatický zvyšok s 1 až 4 N-, 0- a/alebo S-atómsmi, ktorý tiež môže byť kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom,

Hal znamená P, Cl, Br alebo I, m znamená 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ako aj ich solí.

Podobné zlúčeniny sú známe z EP-A2-O4OO974 a

EP-A1-5O5 893.

Úlohou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny s cénnými vlastnosťami, predovšetkým také, ktoré budú môcť byť použitá pre výrobu liečiv.

Bolo zistené, že zlúčeniny so vzorcom I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým vykazujú angiotenzín-II-entagonistické vlastnosti a môžu preto byť použité pre liečbu angiotenzín-II-závislej hypertenzie, aldosteronizmu, srdcovej insuficiencie a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako aj porúch centrálneho nervového systému, áalej hypertrofie a hyperplazie ciev a srdca, angíny pektoriš, srdcového infarktu, mŕtvice, restsnóz po angioplastii alebo operáciách s by-passom, artériosklerózy, glaukómov, makulárnych degenerácií, hyperurikémie, porúch funkcie obličiek, napr. zlyhanie obličiek, Nepropathia diebetica, Retinopathia diabetica, lupienky, angiotenzín II-sprostredkovaných porúch v ženských rozmnožovacích orgánoch, porúch vnímania, napr. demencie, amnézie, porúch pamäti, úzkostných stavov, depresií a/alebo epilepsie.

Tieto účinnosti môžu byť stanovené bežnými in vitro alebo in vivo metódami, ako je napr. popísané v US-P 4880 804, US pat. 5036048 a WO 91/14397, óalej v práci A.T.Chiu-a a spol., J.Pharmacol.Exp.Therap, 250, 867-874 /1989/ a P.C. Wonga a spol., ibid 252, 7Í9-725 /1990, in vivo, na potkanoch/.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť použité ako účinná látky v liečivách v humánnej a veterinárnej medicíne, predovšetkým pre profylaxiu a/alebo terapiu chorôb srdca, obehových a cievnych, predovšetkým hypertónie, srdcovej insuficiencie a hyperaldosterónizmu.

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli ako aj spôsoby výroby takýchto zlúčenín ako aj ich solí, ktoré sa vyznačujú tým, že sa a/ zlúčenina so všeobecným vzorcom II e-ch₂ \\ // // /11/ kde

E znamená Cl, Br, I alebo voľnú alebo reaktívnu fu nkčne obmenenú OH-skupinu a

B a X majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III

H-R /111/ kde R má význam uvedený v nároku 1, alebo b/ zlúčenina so všeobecným vzorcom IV

/IV/ kde

1

R znamená R -CO alebo H a r8 znamená H / v prípade R? je R^-CO / alebo ρΛ-CO /ak je R? H/ a

R,R,R,R,XaY majú význam uvedený v nároku 1, s cyklizečným činidlom, alebo c/ pri? výrobu zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde

X znamená -NH-CO- alebo -CO^-NH-, .......

nechá reagovať zlúčenina so vzorcom V

kde

X znamená NH2 alebo CQOH a

R má význam uvedený v nároku 1, alebo reaktívny derivát tejto zlúčeniny, so zlúčeninou so všoebecným vzorcom VI

/VI/ kde

X² znamená COOH /ak X¹ je NH₂/ alebo NH₂ /ak je X¹

COOH/ a o

R má v nároku 1 uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, alebo d/ zlúčenina so vzorcom I uvoľní solvolyttckým alebo hydrogenolytickým činidlom zo svojho funkčného derivátu, alebo e/ spracuje zlúčenine so vzorcom I, ktorá však obsahuje na mieste zvyšku R^ atóm H, so zlúčeninou so vzorcom E-R^, kde E a R^ majú vyššie uvedené významy, a/alebo sa prevedie v zlúčenine so všeobecným vzorcom I je2 den alebo viac zvyškov R a/alebo R na jeden alebo viac iných 2 zvyškov R a/alebo R a/alebo sa bázou alebo kyselinou prevedie zlúčenina so vzorcom I na svoju soľ.

UŽ aj áalej spomenuté zvyšky popr. parametre R, r! až R®, X, Y, A, Ar, Het, Hal, m, n, E, X^ a X² majú významy uvedené vo vzorcoch I až VI, ak nie je výslovne uvedené inak.

V uvedených vzorcoch má A 1 až 6, výhodne 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka. A znamená výhodne metyl, áalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, alebo terc.butyl, áalej tiež pentvl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-,

1.2- alebo 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-,

3- alebo 4-metylpentvl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2—, 2,3- alebo

3.3— dimety1butyl, 1- alebo 2-etylbutvl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl. Alkenyl predstavuje výhodne vinyl, 1- alebo 2-propenyl,

1-butenyl, áalej 1-pentyl alebo 1-hexenyl.

- Ί Alkinyl predstavuje výhodne etinyl, 1- alebo 2-propinyl, äalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebol-hexinyl.

Hal znamená výhodne F, Cl alebo Br, ale tiež J.

R znamená 3H-imidazo/4,5-c/pyridín (3H-IP) zavádzaný zvyšok, presnejšie 2-R^-4(tio^oxo-5-R^-6-R^-4,5-dihydro-3H-imidazo/4,5-c/pyridín-3-yl.

Ar je výhodne fenyl, o-, m- alebo p-fluórfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo p-brómfenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-etylfenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenyl, o-, m- alebo p-hydroxyf enyl, o-, πιalebo p-metoxvfenyl, o-, m- alebo p-etoxyfenyl, o-, m- ale'bo p-difluórmetoxyfenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetoxyfenyl, o-, m- alebo p-karobxyfenyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-etoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-kyan fenyl, o-, m- alebo p-nitrofenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-metylaminofenyl, o-, m- alebo p-dimetylaminofenyl, o-, m- alebo p-acetamidofenyl, o-, m- alebo p-trifuóracetamidofenyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylaminofenyl, o-, m- alebo p-etoxykarbonvlaminofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfónamidofenyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylsulfónamidofenyl, o-, m- alebo p-ClH-5-tetrazolyl)-fenyl, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- , 3,4- alebo 3,5-dichlórfenyl, 2-fluór-4-nitro-fenyl,

2-fluór-6-nitrofenyl, 2-cblór-4-nitrofenyl, 2-chlór-6-nitrofenyl, 2-etoxykarbonyl-4-fluórfenyl, 2-etoxykarbonyl-6-fluórfenyl, 2-chlór-4-etoxykarbonylfenyl, 2-chlór-6-eotxykarbonylíenyl, 2-fluór-4-metoxykaΓDonyl·fenyl, 2-fluór-6-metoxykarbonylfenyl, 2-chlór-4-metoxykarbonylfényl, 2-chlór-6-metoxykarbonylfenyl. Z monosubstituovaných fenylových skupín sú výhodné tie, ktoré sú substituované v polohe 2,6.

Het je výhodne 2- alebo 3-furvl, 2- alebo 3-tienyl,

1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl,

1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxezolyl, 3-,

4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 1H-1, 1H-5, alebo 2K-5-tetrazolyl, 2-,

3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, áalej výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiezol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3 alebo -5-yl, 2,l,5-tiadiezol-3- alebo -4-yl,

3- elebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotien.yl,

1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolyl, 1-, 2-,3-, 4-,

5- , 6- alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzoimidazol?l, 1-, 3-, 4-, „5-, 6-, alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo . 7-*ben- .

zoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-,

5-, 6- alebo 7-benztiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-,6-, 7alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- elebo 8-chinazolyl, 1K-1-, -2-, -5-, -6alebo -7-imidazo/4,5-b/pvridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- elebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1, -2-, -4-, -6- alebo -7-imidazo/4,5-c/pyridvl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- alebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl.

Vo výraze Het sú zahrnuté tiež homológne zvyšky, v ktorých heteroaromatický kruh je substituovaný jednou alebo viacerými, výhodne 1 alebo 2 A skupinami, výhodne metyla/alebo etylskupinami, napr. 3-, 4- alebo 5-metyl-2-furyl,

2- , 4- alebo 5-met.yl-3-furyl, 2,4-d ime tyl-3-f uryl, 3-, 4alebo 5-nie tyl-2-1 i enyl, 3-metvl-5-terc . butyl-2-tienyl, 2-,

4- alebo 5-metvl-3-tienyl, 2- alebo 3-metyl-l-pyrolyl, 1-,

3- , 4- alebo 5-metyl-2-pyrolyl, 3,5-dimetyl-4-etyl-2-pyrolyl,

-9ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-1 -imidazolyl, 4methyl-5'-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl, 3nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4- nebo 5-ethyl-2-thiadiazolyl, 2- nebo 5-methyl-4thiazolyl, 2- nebo 4-methyl-5-thiadiazolyl, 2,4-dimethyl5-thiadiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2~pyridyl, 2-,

4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-aethyl-4-pyridyl, 4-methyI-2- pyrimidýňyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl,

2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl,

2- ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2behzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-, -íl·-, 4-, 5-, 6nebo 7-methyl-3-indolyl, 1-methyl-5- nebo 6-benzimidazolyl, 1-eth,yl-5- nebo’6-benzimidazolyl.

Skupiny ^a “^cn^H2n” 3^{SOU v}ý^h°úné skupiny s pŕímým ŕetézcem a výhodné predstavuj! -CH₂-, dále -CHgCSg-, -(CH’gJj-, -(CH₂)j-, nebo ale také napr.

-CH(CH^)—, -Cí^-CHÍCHjj)- nebo -C(CHj)₂-. Hodnota n múže výhodné také být 0, takže skupina “^cnH_2n- chybí.

Zbytek R^ je výhodné cykloalkyl se 3 až 7 atómy C, dále cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, dále zvláäté cyklopropylmethyl, 1- nebo 2-oyklopropy1ethyl, dále cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, methoxyméthyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl,

3- methoxypropyl, 2-ethoxyethyl, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobut.ylthio, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthio-ethyl,

3-methylthiopropyl, 2-ethylthioethyl.

Zbytek R je výhodné 1Η-5-tetrazolyl, dále výhodné

Zvyšok ϊΡ -j_e výhodne -CF^CN, -CH^Ar, -CH₂-CO-r5,

-CH₂-C0-Ar, -CH₂-Het alebo -CH₂-CO-Het. Jednotlivé výhodné významy R^ sú kyanalkyl /najmä kyanmetyl, 2-kyanetyl, 3-kyanpropyl/, alkinyl /najmä etinyl, 1- alebo 2-propinyl, 1-butin-1- alebo 2-propinyl, 1-butin-l- alebo 4-yl, 2-butin-l-yl, 1-pentin-l- alebo 5-yl, 2-pentin-l- alebo 5y1/, nesubstituovaný alebo raz /výhodne v polohe o/ alebo dvakrát /výhodne v 2,6-polohe/ substituovaný aralkyl, najmä benzyl,

1- alebo 2-fenyleťyl, 1-, 2- alebo 3-fenylpropyl, 1-, 2-,

3- alebo 4-fenylbutyl, o-, m- alebo p-fluórbenzyl, o-, malebo p-chlórbenzyl, o-, m- alebo p-brómbenzyl, o-, m- alebo p-metylbenzyl, o-, m- alebo p-et.ylbenzyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylbenzyl, o-, m- alebo p-hydroxybenzyl, o-, m• alebo p-metoxybenzyl, o-, m- alebo p-etox.ybenzyl, o-, malebo p-(difluórmetoxy)-benzyl, o-, m- alebo p-(trifluórmetoxy)-benzyl, o-, m- alebo p-kerboxybenzyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylbenzyl, o-, m- alebo p-etoxykarbonylbenzyl, o-, m- alebo p-metvlaminobenzyl, o-, m- alebo p-etylaminobenzyl, o-, m- alebo izopropylaminobenzyl, o-, m- alebo p-dimetylami.nobenzyl, o-, m- alebo p-acetamidobenzyl, o-, πιalebo p-pentamidobenzyl, o-, m- alebo p-trifluóracetamidobenzyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylaminobenzyl, o-, m- alebo p-terc . butoxykarbonylaminobenzyl, o-, m- alebo p-metylsulfónamidobenzyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylsulfónamido-benzyl, o-, m- alebo p-(lH-5-tetrazol.yl)-benzyl, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4-alebo 3,5-difluórbenzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- , 3,4- alebo 3,5-dichlórbenzyl, 2-chlór-6-fluór-benzyl,

2- chlór-6-metyi-benzyl, 2-fluór-6-trifluórmetylbenzyl, 2-chlór-6-trifluÓΓmetyl·benzyl, 2-fluór-6-karboxybenzyl, 2-fluór-6-metoxykarbonyl-benzyl, 2-fluór-4-nitrobenzyl, 2-fluór -6-nitrobenzyl, 2-fluór-6-aminobenzyl, 2-chlór-4-nitro-benzvl

2-chlór-6-nitro-benzyl, 2-chlór-6-emino-benzyl, 2-etoxykarbonyl-4-fluórbenzyl, 2-etoxykarbonyl-6-fluór-benzyl, 2-cblór-4-etoxykarbonyl-benzyl, 2-chlór-6-etoxykarbonyl-benzyl, 2-fluór-4-metoxykarbonylbenzyl, 2-fluór-6-metoxykarbonyl-benzyl, 2-chlór-4-metoxvkarbonyl-benzyl, 2-chlór-6-metoxvkarbonyl-benzyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3, 5-dimetoxy benzyl; poprípade fluórovaný oxo-alkyl, najmä 2-oxopropyl, 2-oxobutyl, 3-metyl-2-oxobutyl, 3,3-dimetyl-2-oxobutyl, 3,3,3-trifluór-2-oxoproypl, 3,3,4,4,4-pentafluór-2-oxobutyl; nesubstituovaný alebo substituovaný benzoyl-alkyl, najmä fenacyl /= 2-oxo-2-fenyletyl/, o-, m- alebo p-metylfenacyl, o-, m- alebo p-etylfenacyl, o-, m-, alebo p-trifluórmetylfenacyl, o-, m- alebo p-metoxyfe...nac.yl, o-, m- alebo p-etoxyfenacyl, o-, m- alebo p-(difluórmetoxy)-fenacyl, o-, m- alebo p-( trifluórmet oxy)-f enacyl, o-, m- alebo p-karboxyfenacyl, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenacvl, o-, m- alebo p-etoxykarbonylfenacyl, o-, malebo p-kyanfenacyl, o-, m- alebo p-nitrofenacyl, o-, malebo p-aminofenacyl, o-, m- alebo p-acetamidofenacyl, o-, m- alebo p-trifluóracetamidofenacyl, o-, m- alebo p-metylsulfoamidofenacyl, o-, m- alebo p-trifluórmetylsulfoamidofenecyl, o-, m- alebo p-(lH-5-tetrezolyl)-fenacvl; Ket-alkyl, najmä 2- alebo 3-futylmetyl, 2- alebo 3-tienylmetyl,

5- izoxazolylmetvl, 5-metyl-3-izoxazolylmetyl, 2-, 3- alebo

4-pyridylmetyl, pyrézinyImetyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylmetyl, 3- alebo 4-pyridezinylmetyl, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- , alebo 7-benzofurylmetyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylmetyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylmetyl; Het-CO-alkyl, najmä 2-furoylmetyl, 2-tenoylmetyl, pikolinoylmetyl, nikotinometyl, izonikotinoylmetyl, pyrazín-karbonylmetyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidínkarbonylmetyl, 3alebo 4-pyridazín-karbonylmetyl, benzofurán-2-, -3-, -4-,

-5-, -6- alebo -7-karbonylmetyl, benzotiofén-2-, -3-, -4-, -5-, -6- alebo -7-karbonylmetyl, indol-2-, -3-, -4-, -5-,

-6- alebo -7-karbonylmetvl. Zo substituovaných fenacvlových skupín sú výhodné tie, ktoré sú substituované v polohe p.

Zvyšok je výhodne K, ale tiež F, Cl, Br alebo I.

Zvyšok obsahuje výhodne 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka a výhodne znamená metyl, etyl, trif luórmet.vl, pentafluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, alebo 3,3,3-trifluórpropyl. V prípade, že zlúčenina so vzorcom I obsahuje dva zvyšky R⁹, môžu tieto byť rovnaké alebo rôzne.

x

Zvvšok R je výhodne H, dalej výhodne metyl alebo etyl.

Zvyšok X výhodne chýba alebo znamená výhodne -NH-CO- alebo -CO-NH-.

Zvyšok Y je výhodne 0, ale tiež S.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier a preto sa vyskytujú v rôznych opticky aktívnych alebo opticky inaktívnych formách Vzorec I zahrnuje všetky tieto formy.

Podstatou vynálezu sú podľa toho predovšetkým tie zlúčeniny so vzorcom I, v ktorých aspoň jeden z vymenovaných zvyškov má uvedené významy. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nesledujúcimi čiastočnými vzorcami la až Ii, ktoré zodpovedajú vzorcu I a v ktorých bližšie neoznačené zvyšky majú významy uvedená vo vzorci I,

kde :
v la	X	chýba
v Ib	X	znamená -NH-C0-,
v Ic	X	znamená -CO-NH-,
v Id	x	znamená -O-CH(COOH)-,

- 13 v Ie X znamená -NH-CH^COOH)-, v If X znamená -ΝΑ-CH (COOH)-, v Ig X znamená -CH=C(COOH)-, v Ih X znamená -CH=C(CN)-, v Ii X znamená -CH=C(lH-5-tetrazolyl)

Zlúčeniny so vzorcom la sú osobitne výhodné.

Ďalej sú výhodné:

Zlúčeniny so vzorcoami Ik ako lak až Iik, ktoré zodpovedajú zlúčeninám so vzorcami I ako la až Ii, kde však navyše Y znamená O-atóm, zlúčeniny so vzorcami II,.. Ial až Ikl, ako lakl až Iikl, ktoré zodpovedajú vzorcom I, la až Ik ako lak až Iik, kde 4 však navyše R znamená H, zlúčeniny so vzorcami Im, Iam, až Ilm, Ialm až Iklm ako Iaklm až Iiklm, ktoré zodpovedajú vzorcom I, la až II, Ial p

až Ikl ako lakl až Iikl, kde však navyše R' znamená CN ale bo ΙΗ-5-tetrazolyl.

Z uvedených sú osobitne výhodné tie zlúčeniny, kde r! znamená cyklopropyl.

Ďalšie výhodné skupiny zlúčenín zodpovedajúcich vzorcu I ako aj iným zodpovedajúcim uvedeným vzorcom, kde však zvyšok R^ zodpovedá a/ R⁵-CO-CH₂-, b/ Ar-CO-CHg-, c/ Het-CO-CH₂-, d/ Het-CH₂-, e/ p-aminoŕenacyl alebo f/ o-cOOR^-benzyl.

- 14 Malá vybraná skupina výhodných zlúčenín zodpovedá vzorcu I, kde

R znamená 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-R^-3H-imidazo/4, 5-c/pyridín-3-yl-zvyšok,

R znamená ΙΗ-5-tetrazolyl a

R^ znamená o-metoxykarbonylbenzyl alebo o-etoxykarbonylbenzyl a

X chýba.

Zlúčeniny so vzorcom I a tiež východiskové látky na ich výrobu sa prevažne vyrobia o sebe známymi metódami, eko sú známe z literatúry /napr. v štandartných prácach ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, najma ale v EP-A2-O43O7O9 a v US-PS 4380804/ a síce pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Dajú sa pritom tiež uskutočňovať zmeny v postupe, ktoré tu nie sú bližšie uvedené.

Východisková látky môžu, ak je to žiadúce, byť tiež pripravené in situ, takže sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale ihneď sa nechajú reagovať ďalej na zlúčeniny so vzorcom I.

Zlúčeniny so vzorcom I môžu byť výhodne pripravené tak, že sa zlúčeniny so vzorcom II nechajú reagovať so zlúčeninami so vzorcom III. Osobitne dobre sa dajú'týmto spôsobom pripraviť bifenylderiváty so vzorcom I, kde chýba X.

V zlúčeninách so vzorcom II výhodne znamená E Cl, fír, I alebo reaktívne funkčne obmenenú OH-skupinu ako je alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atómami C /výhodne metylsul- 15 fonyloxy/ alebo arylsulfonyloxy s 6 až 10 atómami uhlíka /výhodne fenyl- alebo p-tolylsulfonyloxy/.

Reakcia zlúčenín TI e III sa výhodne uskutočňuje tak, že sa najprv zlúčenina III spracovaním s bázou prevedie na soľ, napr. s alkoholátom alkalického kovu ako je CH^ONa alebo K-terc.butylát v alkohole ako je CH^OH alebo s hydridom alkalického kovu ako je NaH alebo s alkoholátom alkalického kovu v dimetylformamide /DMF/ a táto sa potom v inertnom rozpúšťadle, napr, amide ako je DMF, N-metyl-pyrolidinón alebo dimetylecetamid alebo sulfoxide ako je dimetylsulfoxid /DMSO/ nechá reagovať so zlúčeninou II, vý hodne pri teplotách medzi -20 a 100 °C, výhodne medzi 10 a 30 °C. Ako bázy sú vhodné tiež uhličitany alkalických kovov ako je Na2C0^ alebo K^COj alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov ako je NaHCO^ alebo KHCO^.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sú ďalej pripraviteľné cyklizáciou.zlúčenín so vzorcom IV. Táto cyklizácia ss výhodne uskutočňuje zahrievaním s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou alebo diglymom pri teplotách medzi asi 80 a L80 °C, výhodne medzi 120 a 160 °C.

Amidy kyselín so vzorcom I /X= -NH-CO- alebo -CO-NH-/ sa ďalej pripravujú reakciou zlúčenín so vzorcom V /alebo ich reaktívneho derivátu/ so zlúčeninami so vzorcom VI /alebo ich reaktívnymi derivátmi/.

Ako reaktívne deriváty karboxylových kyselín so 12 vzorcami V a VI /X popr. X = COOH/ sú predovšetkým vhodné zodpovedajúce chloridy, bromidy alebo anhydridv. Reakcie sa účelne uskutočňujú za prítomnosti inertného rozpúšťadla napr. halogánovaného uhľovodíka ako dichlórmetán, chloroform, trichlóretán alebo 1,2-dichlóretán alebo éteru ako je tetrahydrofurán /THF/ alebo dioxán, pri teplotách medzi

O a 150 °C , výhodne medzi 20 a 80 °C. Ak reaguje halogenid kyseliny, doporučuje sa prídavok bázy, napr. terciárneho amínu ako je trietylamín, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín.

Ďalej sa môžu zlúčeniny so vzorcom I uvoľniť zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzujúcim /napr. hydrolyzujúcim/ alebo hydrogenolyžujúcim činidlom.

Takto je možné vyrobiť jednou z uvedených metód zlúčeniny ktorá zodpovedá vzorcu I, ale namiesto 5-tetrazolylskupiny obsahuje na 1- alebo 2-polohe funkčne obmenenú /chrániacou skupinou chránenú/ 1H- alebo 2H-5-tetrazolylovú skupinu. Ako' chrániace skupiny sú napríklad vhodné: trifenylmetyl, odštiepiteľný pomocou HC1 alebo kyseliny mravčej, v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napr. éter/dichlórmetán/metanol; 2-kyanetyl, odštiepiteľný pomocou NaOH vo vode/TKF; p-nitrobenzvl, odštiepiteľný pomocou H₂/Rsney-nikel v etanole.

Ďalej sa môžu karboxvlové kyseliny so vzorcom I, kde X znamená -O-CH(C0OH), -NH-CH(COOH), NA-CH(COOH) alebo -CR=C(COOH), získať zmydelnením zodpovedajúceho alkylesteru, napr. pomocou NaOH alebo KOH vo vodnom roztoku s alebo bez prídavku inertných organických rozpúšťadiel ako je metanol, etanol, THF alebo dioxán, pri teplotách medzi O a 100 °C, alebo hydrogenolýzou zodpovedajúceho benzylesteru, napr. na Pd/uhlie pri tlaku 0,1 až 20 MPa a pri teplotách medzi 0 a 100 °C v zodpovedajúcom inertnom rozpúšťadle.

Ďalej sa môže zlúčenina so vzorcom zodpovedajúcim I, ktorá obsahuje v polohe F-atóm, spracovať so zlúčeninou so vzorcom E-F.3. Typickými zlúčeninami so vzorcom E-Pp sú napr. chlór- alebo brómacetonitril, propargylchlorid alebo -bromid, benzylchlorid alebo -bromid, o-chlórme17 tyl- alebo o-brómmet.yl-benzoová kyselina- metyl- alebo etylester, chlór alebo brómacetón, fenacylchlorid alebo bromid, 2-tienylmetylchlorid alebo -bromid, 2-furoylmetylchlorid alebo -bromid.

Výhodne sa pracuje v amide kyseliny ako je DMF, N-metylpyrolidón, l,3“dimetyl-2-oxo-hexahydropyrimidín alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, alkohole ako je metanol alebo terc.butanol, éteri ako je THF alebo v halogénovenom uhľovodíku ako je dichlórmetán alebo ich zmesiach a/alebo za prítomnosti alkoholátu alkalického kovu ako je metylát sodný alebo terc.butylát draselný, hydride alkalického kovu ako je hydrid sodný alebo draselný, uhličitane alkalického kovu ako je uhličitan sodný alebo draselný, hydrogenuhličitane alkalického kovu ako je hydrogenuhličitan sodný alebo draselný alebo terciárneho amínu, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín pri teplotách medzi asi -30 a 200, výhodne medzi 20 a 60 °C.

Východiskové látky, predovšetkým, tie so vzorcom II, sú čiastočne známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu byť pripravené o sebe známymi metódami analogicky známým látkam. Zlúčeniny so vzorcom III /R^ = H, Y = 0/ sú napr. pripraviteľné reakciou karboxylových kyselín so vzorcom R^-COOH so zlúčeninami so vzorcom VII

/VII/ za prítomnosti kyseliny polyfosforečnej, pritom sa skupina E /výhodne CI/, hydrolyzuje a najprv vznikajú zlúčeniny, zodpovedajúce vzore ' III, kde však na mieste R^ je H atóm; tieto sa potom prevedú reakciou so zlúčeninami so vzorcom E-R³.

Zlúčeniny so vzorcom V sa pripravia napr, reakciou zlúčenín so vzorcom VILI

/VIII/ kde je všakjjedna z aminoskupín chránená chrániacou skupinou aminoskupiny /napr. benzvlom, A-O-CO- alebo benzyloxvkarbonylom/ so zlúčeninami II a potom sa odštiepi chrániaca skupina reakciou s kyselinami so vzorcom R^-COOH alebo ich funkčnými derivátmi; obvykle ss neizolujú, ale takto pripravená in situ sa použijú pre óalšiu reakciu.

Je áalej tiež možné previesť zlúčeninu εο vzorcom I na inú zlúčeninu so vzorcom I, tek, že sa jeden ale2 bo viac zvyškov R a/alebo R prevedie na iné zvyšky R a/ale 2 bo R , napr. sa nitroskupiny /napr. hydrogenizáciou na Raney-nikle alebo Pd/uhlí v inertnom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol/ redukujú na aminoskupiny a/alebo sa voľné amino- a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmenia a/alebo sa funkčne obmenené amino a/alebo hydroxyskupiny solvolýzou alebo hydrogenolýzou uvoľnia a/alebo sa nitrilové skupiny hydrolyzujú na COOH skupiny alebo reagujú s derivátmi kyseliny azidovodíkovej, napr. azidom sodným v N-metylpyrolidóne alebo trimetylcínazidom v toluéne, na tetrazolylskupiny.

Je tiež možné napríklad voľné aminoskupiny bežným spôsobom acylovať chloridom kyseliny alebo jej anhydridom alebo ich alkylovať nesubstituovanými alebo substituovanými alkylhalogenidmi, výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo THF a/alebo za prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo p.yridín pri teplotách medzi

- 19 -60 a +30 °C.

Ak je to žiaduce môže sa v zlúčenine so vzorcom I funkčne obmenená amino- a/alebo hydroxyskupine uvolniť solvolýzou alebo hydrogenolýzou obvyklými metódami. Tak môže byť napríklad zlúčenina so vzorcom I, ktorá obsahuje skupinu NHCOR - alebo COOA-skupinu, premenená na zodpovedajúcu zlúčeninu so vzorcom I, ktorá obsahuje namiesto uvedených skupín skupinu NH₂~ alebo COOE. COOA-skupiny môžu byť zmydelnené napr. pomocou NaOH alebo KOH vo vode, vode-THF alebo vode-dioxáne pri teplotách medzi O a 100 °C.

Reakcia nitrilov so vzorcom I /napr. s R = CN/ s derivátmi azidovodíkove j kyseliny vedie k tetrazolom so 2 vzorcom I /napr. R = lH-5-tetrazolyl/. Výhodne sa použije trialkylcínazid ako je trimetylcínazid vo Ýndnom rozpúšťadle, napr. aromatickom uhľovodíku ako je toluén, pri teplotách medzi 20 a L50 °C, výhodne medzi 80 a 140 °C, alebo azid sodný v N-metylpyrolidóne pri teplotách medzi asi 100 a 200 °C.

Báza so všeobecným vzorcom I môže byť prevedená s kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy kyseliny, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli. Môžu nimi byť anorganické kyseliny, napr. kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogénovodíkové ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, kyseliny fosforečné ako je ortofosforečná kyselina, kyseliny sulfaminové, ďalej organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické mono alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyseline malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyse20 lina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyseline nikotínová, kyselina izonikotínová, metán- alebo etánsulfónová kyselina, etándisulfónová kyselina, 2- ’rydroxyetánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, naftalén-mono- a disulfónkyseliny, laurylsírová kyselina, soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami akeo sú napr. pikráty, môžu byť použité na izoláciu a/alebo prečistenie zlúčenín so vzorcom I.

Naopak môžu byť zlúčeniny so vzorcom I, ktoré obsahujú COOH- alebo tetrazolylskupiny, prevedené s bázami /napr. hydroxidom sodným alebo draselným, alebo -uhličitanom/ na zodpovedajúce soli kovov, predovšetkým alkalických kovov alebo kovov alkalických „zemín,, alebo na zodpovedajúce amónne soli. Osobitne výhodn/'clraselné soli tetra zolylderivátov.

Nové zlúčeniny so vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité na výrobu farmaceutických preparátov, tak, že sa spracujú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a ak je to žiadúce, spolu s jednou alebo viacerými oalšími účinnými látkami do vhodnej dávkovej formy. Takto získané prípravky môžu byť použité v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre enterálnu /napr. orálnu alebo rektálnu/ alebo parenterálnu aplikáciu alebo pre aplikáciu vo forme inhalačných. sprejov a nereagujú s novými zlúčeninami, napríklad rastlinné oleje, voda, benzylalkohol, polyetylénglykoly, glyceríntriecetát, a óelšie glyceridy mastných kyselín, želatíne, sójový lecitín, uhľohydráty ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, celulóza. Pre orálne podanie slúžia predovšetkým tablety, drzé, kaosule, sirupy, šťavy, alebo kvapky; zaujímavé sú špeciálne lakované tablety a kapsule s poťahmi rezistentnými voči žalúdočnej šťave, popr. takýmito obalmi kapsúl.

-.....Vľ., ;X;

Pre rektálne podanie slúžia čipky, pre perenterálnu aplikáciu roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, čalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Pre aplikácie ako inhalačný sprej môžu byť použité spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buč rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi nosného plynu /napr. fluórchlórovaných uhľovodíkoch/. Výhodne sa použije účinná látka v mikronizovanej forme, pričom môže byť pridané jedno alebo viac prídavných fyziologicky prijateľných rozpúšťadiel, napr. etanol. Inhalačné roztoky môžu byť podaávené pomocou bežných inhalátorov. Nové zlúčeniny môžu byť tiež lyofilizovené a získané lyofilizáty napr. použitá na prípravu injekčných preparátov. Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo obsahovať pomocné látky ako sú konzervačné, stabilizačné a/alebo zosiedujúce činidlá, emúlgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufrovacie substancie, farbivá a/alebo aromatické látky. Môžu, ak je to žiadúce, napr. obsahovať jednu alebo viac čalších účinných látok, napr. jeden alebo viac vitamínov, diuretík, antiflogistík.

Substancie podľa vynálezu sa obvykle používajú analogicky k iným známvm, obchodne dostupným preparátom,, najmä ale analogicky k zlúčeninám popísaným v US patente 4880804, výhodne v dávkach medzi asi 1 mg a 1 g, najmä medzi 50 a 500 mg na dávkovú jednotku. Denná dávka leží výhodne medzi asi 0,1 a 50 mg/kg, predovšetkým 1 a 10 mg/ kg telesnej hmotnosti. Špeciálna dávka pre každého určitého pacienta však bude závisieť od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti použitej špeciálnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotné?o stavu, pohlavia, nákladov , času a spôsobov podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a ťažkosti jednotlivého ochorenia, ktoré je liečené. Výhodná je orálna aplikácie.

Všetky teploty sú v popise uvádzané v °C. v nes- 22 ledujúcich príkladoch znamená obvyklé spracovanie: pridá sa, v prípade potreby, voda, pH se prípade potreby nastaví na 2 až 19, extrahuje sa etylacetátom alebo dichlór metánom, oddelí sa, suší sa organická fáza nad síranom sodným, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. ΪΡ = imidazo/4,5-c/pyridín. Pf hodnoty na silikagéli /chromatografia na tenkej vrstve/, PAS = hmotové spektrum, získané metódou fsst atóm bombar dment, (M+H)⁺ -pik.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 a/, Poztok 9,23 g Na v 29 ml metanolu sa prikvapká počas 15 minút k roztoku 2,55 g 2-cyklopropyl-5-(.2-furylmetyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP /získaný kondenzáciou kyse liny cyklopropánkarboxylovej s 3,4-diamino-2-chlórpyridínom za prítomnosti polyfosforečnej kyseliny k 2-cvklopropyl-4,5-dihydŕo-4-oxo-l(alebo 3*)H-IP, reakciou s benzylbromidom v metanole za prítomnosti CF^9Na k 3-benzyl-2-cy klopropvl-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, reakciou s furylmetylchloridom v DMF za prítomnosti terc.butylátu draselného na 3-benzyl-2-cyklopropyl-5-(2-furylmetyl)-4,5-dihydro-4ΟΧΟ-3Η-1Ρ a hydrogenolytickým odštiepením benz.ylovej sku piny/ v 75 ml metanolu. Mieša sa ešte 39 minút pri 29 °C, odparí sa, zvyšok sa rozpustí v 29 ml DMF a prikvapká pri 9 °C pri miešaní k roztoku 3,95 g 4'-brómmetyl-bifenyl-2-karboxylovej kyseliny vo forme metylesteru /lla/ v 19 ml DMF. Mieša sa 16 hodín pri 29 °C, odparí sa, spracuje ako je obvyklé, chromatografuje na silikagéli, a získa sa 2-cyklopropyl-5-(2-furylmetyl)-4,5-dihydro-3-(,2 '-metoxyker bonyl-bif enyl-4-metyl)-4-oxo-3H-TP.

b/ Zmes 1 g metylesteru získaného podľa a/, 12 ml

- 23 vodného 2 N roztoku NaOH a 48 ml metanolu sa 2 hodiny varí, potom sa odparí. Spracuje sa ako je obvyklé Zvodná kyselina chlorovodíková ne pH 3/dichlórmetán/ a získa sa 2-cyklopropyl-5-(2-furylmetvl)-4,5-d ihydro-3-(2'-karboxybifenyl-4-metyl)-4-oxo-3H-IP.

Príklad 2

Analogicky príkladu 1 - získa sa 3,37 g 2-cyklopropyl-5-(o-etoxykarbonylbenzyl) -4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a 2,98 g 3“p-brómmetyl-fenyl-2-fenvl-akrylonitrilu /t.t. 178 °C, pripravený kondenzáciou p-tolylaldehydu s fenylacetonitrilom za prítomnosti C₂H^ONa v etanole na 2-ŕenyl-3-p-tolyl-akrylonitrilom /t.t. 61 °C/ a bromáciou s N-brómsuk sínimidom ,v dichlórmetáne/ 2-cyklopropvl-?-(o-e.toxykarbonylbenzyl)-3-/p-(2-kyan-2-fenyl-vinyl) -benzyl/-4,5—dihydro -4-ΟΧΟ-3Η-ΙΡ.

Príklad 3

Zmes 0,86 g kyseliny cvklopropánkarboxvlovej, 4,55 g 4-amino-l, 2-dibydro-2-oxo-3-/2'-(.lH-ô-tetrazolyl)bif enyly 1-4-me tyl-emino-l-(.o-e t oxy kar bonyl benzyl) -pyridínu /získaný reakciou 3-smino-4-benzylamino--l,2-dihydro-2oxo-l-(o-etoxykarbonylbenz.yl)-pyridínu s 4-brómmetyl-2 -kyan-bifenylom na 4-benzvlamino-3-(2'-kyan-bifenyl-4-metyl-amino)-l, 2-dibydro-2-oxo-l-(o-etoxykarbonylbenz.vl') -pyridín, reakciou s trimetylcínazidom na 4-benzylamino-1,2-dihydro-2-oxo-3-/2 '-(lH-5-tetrazolyl)--bifenyl-4-metyl-amino/-l-(.o-etoxykarbonylbenzyl)-pyridín e hydrogenolytickým odštiepením benzvloveg skupiny/ a 50 g kyseliny polvfosforečnej sa zahrieva na 140 °C 5 hodín. Ako medziprodukty vznikajú in situ 4-amino-l,2-dihydro-2-oxo-3-/N-(,2 '-(lH-ô-tetrezolyl)bifenyl/-4-metyl-N-cykloprop.ylkarbonylamino/-l-^o-etoxykarbonylbenzyl)-pyridín a 1,2-dihydro- 24 -2-οχο-3-/2 ^/-(lH-5-tetrazolvl)-bifenvl-4-metylamino/-l- (p-etoxykarbonylbenzvi)-4-cyklopropylkarbonylaminopyridín. Ochladí ss, naleje sa na ľad, zalkalizuje hydroxidom sodným, spracuje ako je obvyklé a získa se 2-cyklopropyl-4,5-d ihydro-5-(o-etoxykarbony1benzyl)-4-oxo-3-/2 '-(lU-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metvl/-3H-IP.

Príklad 4

Zmes 1,1 g 3-p-aminobenzyl-2-cvklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-tienyl)-3H-IP /získaný reakciou 2-cyklox , propyl-4,5-dihydro-4-oxo-ä-(2-tienylmetvl)-3H-IP s p-nitrobenzylbromidom na 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-3-p-nitrobenzyl-4-oxo-5-(2-tienvlmet.yl)-3K-IP θ potom hydrogenizáciou/, 0,6 g anhydridu kyseliny ftalovej a 40 ml CHCI-, sa mieše 16 hodín pri 20 C. Vylúčený 2-cyklopropyl-3-/4-(o-karboxybenzamido)-benzyl/-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-tienylmetyl)-3HIP sa odfiltruje.

Príklad 5

Zmes 3,76 g 3-p-aminobenzyl-2-cyklopropvl-4,5dihvdro-4-oxo-5-(2-tienylmetvl)-3H-IP, 3 ml trietylamínu, 0,5 g dimetvlaminopyridínu a 120 ml dichlórmetánu sa ochladí na 5 °C s po kvapkách sa zmieša s roztokom 2,SS g o-trifluórmetánsulfónamidobenzoylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Mieša ss ešte 16 hodín pri 20 °C, odparí sa, spracuje ako je obvyklá a získa sa 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-Ĺ2-tienyl-metyl)-3-/4-oxo-5-(.2-tienyl-met,yl)-3-/4-(o-trifluórmetánsulfónamido-benzamido)-benzyl/-3H-IP.

- 25 Príklad 6

Zmes 4,72 g 2-cyklopropyl-3-p-ksr'ooxybenzyl-4,5 dihydro-5-p-nitrofenacyl-4-oxo-3H-IP, 12 g tionylchloridu a 35 ml CHCl^ sa verí 6 hodín a odparí sa. Získaný surový produkt-chlorid kyseliny- sa zbaví zvyškov tionylchl ridu viacnásobným rozpustením v toluéne a odparením e roz pustí sa v 80 ml THF. Tento roztok sa prikvapká k roztoku

1,7 kyseliny antranilovej a 0,8 g NaOH v 100 ml vody, mie ša sa 24 hodín a okvslí sa kyselinou chlorovodíkovou až na pH 5. Po ovyklom spracovaní sa získa 2-cyklopropyl-3—/p— (2-karboxyanilino-karbonyl)-benzvl/-4,5-dihydro-5-p-nitrofenacyl-4-oxo-3H-TP.

Príklad 7 a/ Roztok 2,94 g 2-cyklopropyl-3-(.2~kyan-bifenyl-4-metyl¹)-4,5-diyhdro-4-oxo-3H-TP /t. 183 °C, získaného reakciou 3,4-diamino-2-chlórpyridínu s cyklopropánkarboxylovou kyselinou analogicky k príkladu 3 /reakčný čas 18 hodín/ na 2-cvklopropyl-4,5-diyhdro-4-oxo-l(_>alebo 3) H-IP /rf 0,27 v etylecetáte/metanole 8:2, FAB 176/ a reakciou s 4 ^z-brómmetyl-2-kyan-bifenylom v ⁱ⁴-metvlpyrolidinó ne za prítomnosti K^CO^/v 60 ml N-metylpyrolidinónu sa pri miešaní pri 20 °C zmieša s 1,25 g terc.butvlátu draselného. Po 45 minútach miešania sa prikvapká roztok 4,6 g o-brómmetyl-benzoovej kyseliny vo forme metylesteru v 25 ml DMF. Mieša sa 16 hodín pri 20 °C, spracuje sa ako je obvyklé a získa sa 2-cvkloprop,yl-3-(2 '-kyan-bifenylyl-4-metyl) -4,5-dihydro-5-(o-metoxykarbonylbenzyl')-4-oxo-3H-IP, Pf 0,41 (petroléter/etylacetát 2:8), FAB 515.

Analogicky sa získajú ďalej uvedené 2-cyklopropyl-3-(2 '-kyan-bifenylyl-4-metyl) -4,5-dih.yáro-4-oxo-5-P^26

-3Η-ΙΡ:

s	chlóracetonitrilom	-5-kyanmetyl-
s	3-bróm-propionitrilom	-5-(2-kyenetyl)-
s	4-bróm-butyronitrilom	-5- (3-kyanpropyť) -
s	propargylbromiiom	-5-propargyl-
s	benzylbromidom	-5-benzyl-
s	o-fluórbenzylbromidom	-5-(o-fluórbenzyl) -
s	m-fluórbenzylbromidom	-5- (m-fluórbenzyl)-
s	p-fluórbenzylbromidom	“5- (p-fluórbenzyl)-
s	o-chlórbenz.ylbromidom	-5- (o-chlórbenzyl)Hf 0,48 (petroléter/etylacetát 2:8)
s	m-chlórbenzylbromidom	-5-(m-chlórbenzyť)-
s	p-chlórbenzylbromidom	-5-(p-chlórbenzyl)-
s	o-brómbenzyEbromidom	-5- (o-brómbenzyl) -
s	m-brómbenzylbromidom	-5- (m-brómbenzyl)-
s	p-brómbenzylbromidom	-5- (p-brómbenzyl)-
s	p-metylbenzylbromidom	-5- (p-met.ylbenz.yl)-
s	o-trilfuórmetylbenzylbromidom	-5- (o-trifluórmetylbenzyl) -, Hf 0,7 (etylacetát)
s	m-trifluórmetylbenzylbro- midom	-5- (m-trifluórmetylbenzyl)-
s	p-trifluórmetylbenzylbromidom	-5-(p-trifluórmet-^Tlbenz,yl)-
s	m-metoxykarbonylbenzylbromidom	-5-(m-metoxykarbonylbenzyl)-
s	p-metoxykarbonylbenzylbro- midom	-5-(p-metoxykarbonylbenzyl)-
s	o-etoxykarbon.ylbenzylbro- midom	-5-(o-etoxykarbonylbenzyl)-
s	m-etoxykarbonylbenzylbromidom	-5-(m-etoxykarbonylbenzyl)-

s p-etoxykarbonylbenzylbromidom s o-kyahbenzylbromidom s m-kyanbenzylbromidom s p-kyanbenz.ylbromidom s nitrobenzylchloridom s m-nitrobenzylchloridom s p-nitrobenzylchloridom s o-trifluóracetamidobenzylbromidom s m-trifluóracetamidobenzylbromidom s p-trilfuórecetamidobenzylbromidom s o-trifluórmetylsulfónamidobenzylbromidom s m-trifluórmetylsulfónamidobenzvlbrom Ldom v

s p-trifluórmetylsulfónamidobenzylbromidom s 2,6-dichlórbenzylbromidom s 2-fluór-6-nitro-benžylbromidom s 2-chlór-6-nitro-benzylbromidom s 2-furylmetylchloridom s 2-tienylmetylchloridom s 5-izoxazolylmetylbromidom s 5-nietyl-3-izoxazolylmetylbromidom s 2-pyridylmetylchloridom

-5-(p-etoxykarbonylbenzyl)-ô-(o-kyanbenzyl) -5-(m-kyenbenzyl)-5- (p-kysnbenzyl )-5- (o-nitrobenzyl) -5- (m-nitrobenzyl)-5- (p-nitrobenzyl)-5- (o-trif luóracetamidobenzyl)-5-(m-trifluóracetamidobenzyl)-5- (p-trifluóracetamidobenzvl}-5- (o-trifluórmety1sulfónamido-benzylý-5- Qn-trifluórmetylsulfónamido-benzyl)-5-(p-trifluórmetylsulfónamido benzyl}

-5- (2,ó-dichlórbenzyl)-5-(2-fluór-6-nitro-benzyl)-5-(2-chlór-6-nitro-benzyl)-5-(2-furylmetyl)-5- (2-tienylmetyl)-5-(5-izoxazolylmetyl}-5- (5-met.yl-3-izoxazometyl) -5- (2-pyridvlmetvl)28 s 4-pyridvlmet.ylchloridom s 2-(2-furyl}-2 -OXOet.vlbromidom s 2-(2-tienyl)-2-oxo-et.ylbromid s bróm- alebo chlóracetónom s fenecylchloridom alebo bromidom s o-metyl-fenacyl-chloridom s l-bróm-2-butanónom s l-bróm-3-metyl-2-butanónom s l-bróm-3,3-dimetyl-2-butanónom s o-nitro-fenacyl-chloridom s m-nitro-fenacylchloridom s p-nitro-fenacylchloridom s l-bróm-3,3,3-trifluóracetónom s l-bróm-3,3,4,4,4-pentafluór-2-butsnónom s 2-(3-pyridyl )-2-oxo-etylchloridom s p-difluórmetoxyfenacylchloridom s trifluórmetoxyfenacvlchloridom s p-kyanfenacylchloridom s 2-(2-benzofuryl)-2-oxo-et.ylbromid om b/ Zmes 3,9 g zlúčeniny metylcínazidu a 100 ml toluénu

-5-(4-pyridylmetyl}-5- (2-furo.ylmetyl)-5- (2-tenovimetyl)-5-(2-oxopropyl)-5-fenecyl-5-o-metoxy-fenacyl-5-(2-oxobutyl)-5- (3-metyl-2-oxo-butyl)-5-(.3,3-dimetyl-2-oxobutyl}-Rf 0,71 (etylacetát/metanol 9:1} -5-o-nitro-fenacyl-5-m-nitro-fenacvl-5-p-nitro-fenacyl-5-(3,3,3-trifluór-2-oxopropyl)-5-(3,3,4,4,4-pentafluór-2-oxobutyl

-5-nikotinoyl-metyl-5-p-difluórmetoxyfenacyl-5-p-trifluórmetoxyfenacyl

-5-p-kyan-fenacyl-5-/2-(2-benzofuryl)-2-oxo etyl/-.

získanej podľa a/, 5 g trisa varí 72 hodín a potom t·/'’

- 29 sa odparí. Zvyšok sa vyberie do 100 ml metanolickej HC1, mieša sa 2 hodiny pri 20 °C a spracuje sa obvyklým spôso bom /nasýtený roztok NaCl/dichlórmetári/. Chromatograf ia (etylacetát/metanol 9:l) poskytne 2-cvklopropyl-4,5-dihy dro-5- (o-metoxy-karbonylbenz.yl) -4-oxo-3-/2 '-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl-3H-IP, t.t. 260 °C.

Analogicky sa zo zlúčenín uvedených pod e/ (2-kyanbifenyl-zlúčenín) získajú nasledujúce 2-cyklopropyl -4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 ^z-(lH-5-tetrazolyl)-bifenyl-4-metyl/-5-R³-3H-IP;

-5-propergvl-5-benzyl-5-(o-fluorbenzyl)-5-(m-fluórbenzyl)-5- (p-fluórbenzyl)-5-(o-chlórbenzyl)-, 1.1. lt>5 °c

-5“ (m-chlórbenzvl)-5- (p-chlórbenzyl')-5- (o-brómbenzyl)-5- (m-brómbenzyl )-5- (p-brómbenz.yl)-5- (p-metylbenzyl)-5-(o-trifluórmetyl-benzyl)-5-(m-trilfuórmetyl-benzyl)-5- (p-trifluórmetyl-benzyl)-5-(m-metoxykarbonyl-benzyl)-5-(p-metoxykarbonyl-benzyl)-5-(o-etoxykarbonyl-benzyl)-, K-soľ, 1.1.> 300 °C

-5-(m-etoxykarbonyl-benzyl)-5- (p-etoxykarbonyl-benzyl)-5-/o-(lH-5-tetrazolyl)-benz.yl/-5-/m-(lH-5-tetrazolyl)-benzvl/-5-/ρ-(lH-5-tetrazolyl )-benzyl/- 30 όι νι υι υι υι kji m vji υι vi m νι <π οι υι υι υι ui >ji \ji υι

-5-(o-nitrobenzyl)-5-(m-nitrobenzyl)-5-(p-nitrobenzyl)-5-(o-trifluóracetamido-benzyl)-5-(m-trifluóracetamido-benzyl)-(p-trifluórscetamdio-benzyl)- (o-trif luórme tylsulfónamido-benzyl)- (m-trifluórme tylsulfónamido-benzyl)- (p-trifluórmetylsulfónamido-benzyl)- 2-fluór-6-nitro-benzyl)-(2-chlór-č-nitro-benz.vl')-(2-furylmetyl)- (2-tienylmetyl)- (5-izoxazol.yl-metyl)- (5-metyl-3-izoxazolyl-metyl)- (2-pyridylmetyl)-(3-pyridylmetyl)- (4-pyridylmetyl)- (2-fluórmetvl)- (2-tenovlmetyl) - (2-oxopropyl)-fenacyl-o-metoxy-fenacyl- (2-oxo butyl')-Q-metyl-2-oxo-butyl)-(3,3-diemt.yl-2-oxo-butyl)-, 1.1. 153 °C

-5-o-nitro-fenacyl-5-m-nitro-fenacyl-5-p-nitro-fenacyl-5-(3,3,3-trifluór-2-oxo-propyl)-5-(3,3,4,4,4-pentafluór-2-oxo-butyl)-5-nikotinoyl-metvl-5-p-difluórmetoxy-fenacyl-5-p-trifluórmetoxy-fenacyl-5-p-kyan-f enacyl- 31 -5-/2-(2-benzofuryl)-2-oxo-etyl/-,

Príklad 8 a/ Analogicky k príkladu 7 sa získa z 2-c.yklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 ^z-(2-trifenylmetyl-2F-ô-tetrazolyl)-bifenyl-4-metyl/-3F-IP s etylesterom o-brómmetylbenzoovej kyseliny 2-cvklopropyl-4,5-dihydro-5-(o-etoxy-karbonylbenzyl)-4-oxo-3-/2 '- (2-trif eny lmeť.yl-2H-tetrazo lyl)-bíŕ enyl-4-nretyl/-3H-IP.

Analogicky sa získajú ďalej uvedené 2-cvklopro pyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2'-(2-trifenlymetyl-2F-5-tetrazolyl)-bif enylyl-4-met.yl/-5-ŕP-3H-IP:

-5-propargyl-5-benzyl-5-(o-fluórbenzyl)-5- (m-fluórbenzyl)-5-(p-fluórbenzyl)-5- (o-chlórbenzyl)-5- (jn-chlórbenzyl )-5-(p-chlórbenzyl)-5-(o-brómbenzyl}-5- (m-brómbenzyl)-5- (p-brómbenzyl}-5- (p-metylbenzyl)-5- (o-trofluórmetyl-benzyl^-)-5- (m-trifluórmetyl-benzyl)-5- (p-trifluórmetyl-benzyl)-5- (o-metoxykarbonyl-benzyl)-5- (m-me toxykarbonyl-benzyl')-5- (p-metoxykarbon.yl-benzyl )-5- (n-etoxykarbonyl-benzyl)-5- (p-etoxykarbonyl-benzyl^-)-5-/o-(lH-5-tetrazolyl)-benzyl/- 32 -5-/m-(lH-5-tetrazolyl)-benzyl/-5*-/p- (1H-5- tetrazolyl }-benzvl/-5-(o-nitrobenz.yl}-5-(m-nitrobenzyl}-5-(p-nitrobenzyl}-5-(o-trifluóracetamido-benzyl}-5-(m-trifluóracetamido-benzyl}-5- (p-trifluóracetamido-benzyl)-5- (o-trifluórmetylsulŕónamido-benzyl}-5- Qn-trifluórmetylsulfónamido-benzyl}-5- (p-trilfuórmetylsulfónamido-benzyl }-5- (2-fluór-6-nitro-benzyl)-5- (2-chlór-6-nitro-benzyl}-5-(2-furylmetyl)-5- (2-tienylmetyl}-5- (5-izoxazolyl-metyl)-5- (?-metyl-3-izoxazolyl-metyl)-5- (2-pyr idy lmetyl}-5- (3-pyridylmetyl}-5- (4-pyridylmetyl}-5- (2-furoylmetyl }-5- (2-tenoylmetyl }-5-(2-oxopropyl}-5-fenacyl-5-o-metoxy-fenacyl-5-(2-oxobutyl}-5-(3-metyl-2-oxo-butyl}-5-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl}-5-o-nitro-fenacvl-5-m-nitro-fenacyl-5-p-nitro-fenacyl-5-(3,3,3-trifluór-2-oxo-propyl)-5 — ¢3,3,4,4,4-pentalfuór-2-oxo-butyl)-5-nikotin.yol-metyl-5-difluórmetoxy-fenacyl- 33 -5-trifluórmetoxy-fenacyl-5-p-kyan-fenacyl-5-/2-(2-benzofuryl)-2-oxo-etyl/-.

b/ Produkt získaný podľa a/ /1 g/ sa rozpustí v ml 4N HC1 v dioxéne a 16 hodín sa mieša pri 20 °C. Odparí sa, spracuje obvyklým spôsobom e získa sa 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-5-Co“^e'tox7^k8rbonylbenzyl)-4-oxo-3-/2 '-(lH-5-tetrazolyl)-bifenyl-4-metyl/-3H-IP.

Analogicky sa získajú zo zodpovedajúcich pod a/ uvedených 2-trifenylmetyl-2H-5-tetrazolyl-zlúčenín 1H-5-tetrszolyl-zlúčeniny uvedené v príklade 7b.

Príklad 9 ·

Analogicky k príkladu 7 sa získa z 2-cyklopropyl-3-(p-2-kyan-2-f enyl-vinyl-benzyl)-4,5-dihvdro-4-oxo-3H-IP (pripravený z 2-c.yklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-l/ale bo 3/H-IP a 3-p-bróm-metylfenyl-2-fenyl-akrylonitrilu) s 2-benzoyl-l-chlóretánom 5-(2-benzoyletyT)-2-cyklopropyl-3-(p-2-kyan-2-fen.yl-vinyl-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP.

Príklad 10 a/ Analogicky k príkladu 7 sa z 2-cyklopentyl-3-(2'-kyanbifenyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP /pripravený reakciou 3,4-diamino-2-chlórpyridínu s kyselinou cyklopentakarboxylovoú analogicky k príkladu 3 na 2-cyklopentyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP a reakciou s 4 '-brómmetyl-2-kyan-bifenylom/ s metylesterom kyseliny o-brómmetylbenzoove j 2-cyklopentyl-3-(2 '-kyan-bifenyl-4-metyl) -4,5-dibydro-5-(o-metoxykerbonylbenzyl')-4-oxo-3H-IP.

b/ Analogicky k príkladu 7 /b/ se získa z trimetylcínazidu 2-cvklopentyl-4,5-dihydro-5-(o-metoxykarbonylbenzyl) -4-oxo-4-/2 ^,-(lH-5-tetrazolyl')-bifenvl-4-metyl-3H-IP.

Príklad 11

Roztok 1 g 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-5-p-nitrofenacyl-4-oxo-3-/2 ^,-(lH-5-tetrazolyl')-bifenylyl-4-metyl/-3H-IP v 20 ml metanolu sa hyďrogenizujena 0,3 g 5% Pd na uhlí pri 20 °C pri normálnom tlaku* až do spotreby vypočítaného množstva H₂· Katalyzátor ss odfiltruje, odparí sa a získa sa 5-p-sminofenacyl-2-cykloprop.yl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 *-(lH-5-tetrazol.vl)-bifenylyl-4-metyl/-3KIP.

Analogicky sa získa hydrogenizáciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín uvedených v príklade 7b nasledujúci 2-cyklopropyl-4,5-dih.ydro-4-oxo-3-/2 '-(ΙΗ-5-tetrazolyl')-bifenylyl-4-metyl/-3H-IP:

5-o-amino-fenacyl5-m-amino-fenacyl.

Príklad 12

Roztok anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej /2,82 g/ v 10 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri -50 až -60 °C k roztoku 5,34 g ť-p-aminofenacyl-2-cyklopropyl -4,5-dihydro-4-oxo-3-/2^z-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl/-3H-IP a 1,01 g trietylamínu v 30 ml dichlórmetáne. Nechá sa ohriať na 20 °C, naleje sa do zriedenej kyseliny octovej a získa sa po obvyklom spracovaní 2-cvklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2^z-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl/-5-p-trifluórmetánsulfónamido-fenacyl-3H-IP.

- 35 Analogicky sa získa acyláciou v príklade 11 uvedených aminozlúčenín áalej uvedený 2-cyklopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2 '-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-nietyl/-3K-IP:

5-o-trifluórmetánsulfónemido-fenacyl5-m-trif luórme t ánsulfónemido-fenacvl.

Ďalej uvedené príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinnú látku so -vzorcom I alebo jej soli.

Príklad A

Tablety a dražé

Obvyklým spôsobom sa lisujú tablety s nasledujúcim zložením, ktoré sa podľa potreby poťahujú obvyklým poťahom pre dražé na báze sacharózy:

účinná látka so vzorcom I 100 mg mikrokryštalická celulóza 27c,8 mg laktóza 110 mg kukuričný škrob 11 mg stearát horečnatý 5 mg jemne delený oxid kremičitý 0,2 mg

Príklad B /

Tvrdé želatínové kapsule

Bežné dvojdielne tvrdé želatínové kapsule sa naplnia vždy účinnou látkou I

100 mg

- 36 laktózou celulózou stearátom horečnatým

150 mg 50 mg 6 mg

Príklad C

Mäkké želatínové kapsule

Bežné mäkké želatínové kaspule sa naplnia zmesou vždy 50 mg účinnej látky e 250 mg olivového oleja.

Príklad D

Ampuly

Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propándio lu sa doplní vodou na 10 1 a naplní do ampúl tak, že každá ampula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Claims

1. Imidazopyridínderiváty so všeobecným vzorcom I

R¹ znamená C-j-C.y-cykloalkyl-C_nH_2n- alebo C^-Cg-alkyl, kde jedna skupina CK₂ i⁹ nahradená 0 alebo S,

R² znamená H, COOR⁶, CN, NO2, NH2, NHCOF.⁵, NHSO2R⁵ alebo ΙΗ-5-tetrazolyl,

R' znamená -C Ho -CN, C₉-C<-elkinyl, -C Ho -Ar, -C Ho m tím ’ í o ’ m tím ’ m 2m

-C0-R⁹, -C Ho -CO-Ar, -C Ho -Het alebo -C Ho -CO-Het, a íE ’ m <ím m 2m ’ znamená H alebo Kal,

- 38 5

R znamená C^-Cg-alkyl, v ktorom tiež jeden alebo viac H-atómov môže byt nahradený'F,

R^ znamená H alebo A,

X chýba, -NH-CQ-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)

-NÄ-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) alebo -CH=C(lH-5-tetrszolyl)-,

Y znamená 0 alebo S,

A znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ľ? 5

Ar - znamená nesubstituovanú alebo Hal, R , OH, OR ,

COOR⁶, CN, N02, NK2, NH2, NHA, N(ä)2, NHCOR⁵, NHCOOA, NHCOOA, NHSO2R⁵ a/alebo lH-5-tetrazolyl monosubstituovanú alebo disubstituovanú fenylovú skupinu,

Het znamená päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický zvyšok s 1 až 4 N, 0 a/alebo S-atómami, ktorý tiež môže byť kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom,

Hal znamená F, Cl, 3r alebo I, m je 1, -2, 3, 4, 5 alebo 6 a n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, a ich soli. x' — · a/ 2-cyklopropvlbenzyl)-4-oxo- 4,5-dihydro-5-(o-metoxykerbonyl3-/2 ^/-^iH-5-tetrazolyl)-bifenyl-

vl-4-metyl/-3H-imid azol/4,p-c/pyridín,

- 39 b/ 2-cyklopropyl-5-(o-etoxykarbonylbenzyl)-4,5óihydro-4-oxo-3-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl^-bifenylyl-4-metyl/-3K-imidazo/4, 5-c/pyri.dín, c/ 2-cvklopentvl-4,5-dihydro-5-(o-metoxykarbonylbenzyl}-4-oxo-3-/2'-(lH-5-tetrszolyl)-bifenylyl -4-metyl/-3H-imidazo/4,5-c/pyridín, d/ 2-cyklopropyl-5-(o-chlórbenzyí)-4,5-dihydro-4-oxo-3-/2'-(lH-5-tetrazolyl)-bifenylyl-4-metyl/ -3H-imidazo/4,5-c/pyridín.

3. Spôsob výroby imidazopyridínov so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 ako ej ich solí, vyznačujú c i s a t ý m, že sa ka/ zlúčenina so všeobecným vzorcom II /11/ kde

E znamená Cl, Br, I alebo voľnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú OH skupinu a

R a X majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III

H-R kde

R má význam uvedený v nároku 1, alebo b/ zlúčenina so všeobecným vzorcom IV

R

7 1 znamená H v prípade, že R je R -CO mená R^-CO v prípade, že p7 je H, a

r\ R^, R³, X s Y majú v nároku 1 uvedené s cvklizačným činidlom, alebo c/ na výrobu zlúčeniny so vzorcom I, kde /111/ /IV/ alebo znavýznámy,

X znamená -NH-CO- alebo -CO-NH-, nechá zlúčenina so všoebecným vzorcom V r-ch₂ /V/ kde χΐ znamená NH₂ alebo COOH a

R má význam uvedený v nároku 1 alebo reaktívny derivát tejto zlúčeniny, reagovať so zlú čeninou so všeobecným vzorcom VI

X r

č // /VI/

R‘ kde

2 1 X znamená COOH v prípade, že X znamená NH?, ale bo NH₂ v prípade, že X znamená COOH a

R má významy uvedená v nároku 1, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, alebo d/ uvoľní zlúčenina so všeobecným vzorcom I zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzujúcim alebo hydrogenolyzujúcim činidlom, alebo e/ zlúčenina so všoebecným vzorcom-I, ktorá však na mieste zvyšku R³ obsahuje H-atóm, spracuje so zlúčeninou so

3 3 všeobecným vzorcom E-R , kde E a R majú vyššie uvedené významy, a/alebo sa v zlúčenine so všeobecným vzorcom I jeden ale2 bo viac zvvškov R a/elebo R prevedie na jeden alebo viac 2 iných zvyškov R a/alebo R a/alebo se báza alebo kyselina so všoebecným vzorcom I prevedie na svoju soľ.

4. . Spôsob výroby farmaceutického prípravku, v y z n a č u j ú c e h o sa t ý m, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a/elebo jej fyziologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou, spracuje do vhodnej dávkovej formy.

5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so všoebecným vzorcom T podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ s kyselinou.

6. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami na liečenie chorôb,

7. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom'I podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinou na výrobu liečiv.

S. Použitie zlúčenín so všeobecným vzorcom Γ podľa nároku 1 a/alebo ,.ici fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinou na liečenie chorôb.