SK14342003A3 - Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14342003A3
SK14342003A3 SK1434-2003A SK14342003A SK14342003A3 SK 14342003 A3 SK14342003 A3 SK 14342003A3 SK 14342003 A SK14342003 A SK 14342003A SK 14342003 A3 SK14342003 A3 SK 14342003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
tetrahydro
chloro
Prior art date
Application number
SK1434-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Degenhard Marx
Wolfram Steinhilber
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK14342003A3 publication Critical patent/SK14342003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov ftalazinónu, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
V medzinárodných patentových prihláškach WO98/31674, WO99/31071, W099/31090 aWO99/47505 sa opisujú deriváty ftalazinónu, ktoré selektívne inhibujú PDE4. V medzinárodnej patentovej prihláške WO01/19818 sa opisujú deriváty ftalazinónu, ktoré inhibujú PDE3/4. V medzinárodnej patentovej prihláške WO94/12461 a v európskej patentovej prihláške EP 0 763 534 sa opisujú deriváty 3-aryl-pyridazín-6-ónu a arylalkyldiazinónu ako selektívne inhibítory PDE4.
Zistilo sa, že deriváty ftalazinónu, ktoré sú podrobnejšie opísané nižšie, majú prekvapujúce a zvlášť výhodné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú ftalazinóny všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená C^-alkoxy alebo Ci-2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
-2R2 znamená fluór, bróm alebo chlór,
R3 a R4 znamenajú vodík alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 znamená R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 alebo R26, kde
R6 znamená Ci_8-alkyl, C3--to-cykloalkyl, C3.7-cykloalkylmetyl, C3.7-alkenyl, C3.7alkinyl, fenyl-C3_4-alkenyl, C7.10-polycykloalkyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, indanyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, Nmetylpiperidyl, tetrahydropyranyl, 6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4trimetyl-1/7-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4]tiadiazol-5-yl, 1,1dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, kyselinu 4(4-yl-but-1-oxy)-benzoová, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R61 a/alebo R62, kde
R61 znamená hydroxyl, C-M-alkyl, C-M-alkoxy, nitro, kyano, halogén, karboxyl, hydroxykarbonyl-CM-alkyl, Ci_4-alkoxykarbonyl, hydroxy-C-|.4-alkyl, amino, mono- alebo di-C-Malkylamino, Ci-4-alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo di-C-i-4-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di-Ci_4alkylaminosulfonyl, 4-metylfenylsulfónamido, imidazolyl, tetrazol-5-yl, 2-(C-i_4alkyl)-tetrazol-5-yl alebo 2-benzyl-tetrazol-5-yl a
R62 znamená Ci.4-alkyl, C^-alkoxy, nitro alebo halogén,
R7 znamená hydroxyl, halogén, kyano, nitro, nitroxy(-O-NO2), karboxyl, karboxyfenyloxy, fenoxy, C ^-alkoxy, C3.7-cykloalkoxy, C3.7cykloalkylmetoxy, C 1.4-alkyl karbonyl, C-u-alkylkarbonyloxy, C-M-alkylkarbonylamino, Chalkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-C-i-4-alkylaminokarbonyl, amino, mono- alebo di-C-M-alkylamino, alebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo morfolinyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R71 a/alebo R72, kde
R71 znamená hydroxyl, C-M-alkyl, hydroxy-C1_4-alkyl alebo Ci_4-alkoxykarbonyl, a R72 znamená Ci-4-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo C-M-alkoxykarbonyl,
R8 znamená fenyl, naftyl, fenantrenyl alebo antracenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R81 a/alebo R82, kde
-3R81
R81
R82
R9
Y
Aryll
R82
R9
Y
Aryll
R10
R10
R11 m
n
P q
R12
R11 m
n
P q
R12 znamená hydroxyl, halogén, kyano, C^-alkyl, C-i_4-alkoxy, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci-4-alkylaminokarbonyl, C-|.4-alkylkarbonyloxy, Ci.4-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-C^-alkylamino, C-M-alkylkarbonylamino, alebo Ci_4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a znamená hydroxyl, halogén, Ci.4-alkyl, C-i-4-alkoxy alebo C-|.4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, znamená CqH2q-fenyl, znamená väzbu alebo O (kyslík), znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, kumarinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, /V-benzosukcínimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2(C1_4-alkyl)-tiazol-4-yl, alebo fenyl substituovaný zvyškom R10 a/alebo R11, kde znamená hydroxyl, halogén, nitro, kyano, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl, C-M-alkoxy, karboxyl, hydroxykarbonyl-Ci_4-alkyl, Ci_4-alkylkarbonyloxy, C-M-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-Ci_4-alkylamino, Ci.4-alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci.4-alkylaminokarbonyl, imidazolyl alebo tetrazolyl, a znamená hydroxyl, halogén, nitro, Ci_4-alkyl alebo C-M-alkoxy, znamená celé číslo 1 až 8, znamená celé číslo 1 až 4, znamená celé číslo 1 až 6, znamená celé číslo 0 až 2, znamená radikál vzorca (a)
N—R13 /
kde
-4 R13 znamená -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)r-R15, -(CH2)S-R16, -C(0)R17, -C(0)(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R-i9, HetaryH, Aryl2 alebo Aryl3-C-i-4-aikyl,
R14 znamená C-|.4-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R20)R21, fenyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23,
R15 znamená -N(R20)R21,
R16 znamená -N(R20)R21,
R17 znamená C-u-alkyl, hydroxykarbonyl-Ci.4-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etylpiperazín-2,3-dión-1-yl, 2-oxo-imidazolidín-1-yl alebo -N(R20)R21,
R18 znamená-N(R20)R21,
R19 znamená -N(R20)R21, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23 a/alebo R24,
R20 a R21 nezávisle od seba znamená vodík, Ci_7-alkyl, C3.7-cykloaikyl, C3.7cykloalkylmetyl alebo fenyl, alebo R20 a R21 spolu a s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1 -pyrolídinylu, 1 -piperidinylu, 1hexahydro-azepino alebo 1-piperazinylu vzorca (b)
N N-R25 \_/ (b) kde
R25 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, C-i-4-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, /\/-metylpiperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2yl metyl,
R22 znamená halogén, nitro, kyano, karboxyl, C-i^-alkyl, trifluórmetyl, C1.4-alkoxy, Ci_4-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-Ci-4-alkylamino, aminokarbonyl, C-i-4-alkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-Ci-4-alkylaminokarbonyl,
R23 znamená halogén, amino, nitro, Ci_4-alkyl alebo Ci_4-alkoxy,
R24 znamená halogén,
HetaryH znamená pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1-metyl-1/7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23,
-5Aryl3 znamená pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23, 2oxo-2H-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, r znamená celé číslo 1 až 4, s znamená celé číslo 1 až 4,
R26 znamená radikál vzorca (c)
N-R27
X-N
kde
R27 znamená -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, fenylprop1-én-3-yl alebo 1-metylpiperidín-4-yl,
R28 znamená vodík, C^-alkyl, -OR31, furanyl, indolyl, fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo R35 alebo pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
R29 znamená -N(R32)R33,
R30 znamená -N(R32)R33, tetrahydrofuranyl alebo pyridinyl,
R31 znamená Ci-4-alkyl,
R32 znamená vodík, Ci.4-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo C3.7-cykloalkylmetyl,
R33 znamená vodík alebo C-|.4-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo C3.7-cykloalkylmetyl, alebo
R32 a R33 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1-pyrolidinylu, 1-piperidinylu alebo 1-hexahydroazepinylu,
Aryl4 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo R35, pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
R34 znamená halogén, nitro, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci_4-alkoxy,
R35 znamená halogén alebo Ci.4-alkyl,
R36 znamená halogén, nitro, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl alebo C-|.4-alkoxy,
R37 znamená halogén alebo C-|.4-alkyl,
-6Hetaryl2 znamená indol-4-yl, 2-metyl-chinolín-4-yl, 5-chlór-6-oxo-1 -fenyl-1,6-dihydro-pyridazín-4-yl alebo 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, t znamená celé číslo 1 až 4, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená celé číslo 1 až 2,
X znamená -C(O)- alebo -S(O)2a soli týchto zlúčenín s podmienkou, že zlúčenina (c/'s)-4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón je vylúčená.
Ci-8-alkyl znamená priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 8 atómami uhlíka. Príkladmi sú radikály ako oktyl, heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetylbutyl), neopentyl (2,2dimetylpropyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), 1-etylpropyl, butyl, izobutyl, sekbutyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
Ci-4-alkyl znamená priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi sú radikály ako butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
C-M-alkoxy znamená radikál, ktorý okrem atómu kyslíka obsahuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka. Alkoxyradikály s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré možno v tomto kontexte uviesť, sú napríklad radikály ako butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, íerc-butoxy, propoxy, izopropoxy, etoxy a metoxy.
C-M-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, je napríklad 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy a osobitne 1,1,2,2tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy a difluórmetoxy radikál. „Prevažne“ v tejto súvislosti znamená, že viac ako polovica atómov vodíka Cv4-a i koxys ku p in je nahradená atómami fluóru.
C-|.2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, je napríklad
1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy a osobitne trifluórmetoxy a difluórmetoxyradikál.
Cv8-alkoxy znamená radikál, ktorý okrem atómu kyslíka obsahuje priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 8 atómami uhlíka. Alkoxyradikály s 1 až 8 atómami uhlíka, ktoré možno v tomto kontexte uviesť, sú napríklad oktyloxy, heptyloxy, izoheptyloxy (5-metylhexyloxy), hexyloxy, izohexyloxy (4-metylpentyloxy),
-7neohexyloxy (3,3-dimetylbutoxy), pentyloxy, izopentyloxy (3-metylbytoxy), neopentyloxy (2,2-dimetylpropoxy), butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy, propoxy, izopropoxy, etoxy a metoxyradikál.
C3_7-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy alebo cykloheptyloxy, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
C3.7-cykloalkylmetoxy znamená cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy alebo cykloheptylmetoxy, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.
C3_i0-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl alebo cyklodecyl.
C3.7-cykloalkylmetyl znamená metylový radikál, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených C3.7-cykloalkyl radikálov. Príklady, ktoré možno uviesť, sú radikály ako cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl.
C3.7-alkenyl je priamy alebo rozvetvený alkenylový radikál s 3 až 7 atómami uhlíka. Výhodné príklady sú radikály ako 2-butenyl, 3-butenyl, 1-propenyl a 2propenyl (alyl).
C3.7-alkinyl je priamy alebo rozvetvený alkinylový radikál 3 až 7 atómami uhlíka. Výhodné príklady sú radikály ako 2-pentinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a 2-propinyl (propargyl).
C7_10-polycykloalkyl znamená C7.-io-bicykloalkylový alebo C7.10-tricykloalkylový radikál, napríklad bornyl, norbomyl alebo adamantyl.
Fenyl-C3.4-alkenylový radikál je napríklad fenylprop-1-én-3-ylový radikál.
Halogén podľa vynálezu znamená bróm, chlór a fluór.
C-M-alkylkarbonyl znamená karbonyl, na ktorý je naviazaný jeden z vyššie uvedených C^-alkyl radikálov. Príkladom je acetylový radikál [CH3C(O)-j.
Ci-4-alkylkarbonyloxyradikály obsahujú okrem atómu kyslíka jeden z vyššie uvedených C-M-alkylkarbonyl radikálov. Príkladom je acetoxyradikál [CH3C(O)-O-j.
CM-alkylkarbonylamino radikál znamená napríklad acetamidoradikál [-NHC(O)-CH3],
- 8 C-i-4-alkoxykarbonyl je karbonylová skupina, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených Ci.4-alkoxyradikálov. Príkladmi sú etoxykarbonylový [CH3CH2OC(O)-j a metoxykarbonylový [CH3O-C(O)-j radikál.
Mono- alebo di-C-M-alkylaminokarbonylové radikály sú napríklad metylaminokarbonylový, dimetylaminokarbonylový a dietylaminokarbonylový radikál.
Mono- alebo di-C-M-alkylaminoradikály sú napríklad metylamino, dimetylamino a dietylaminoradikály.
Mono- alebo di-Ci_4-alkylaminosulfonyl znamená sulfonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených mono- alebo di-C-M-alkylaminoradikálov. Príklady, ktoré možno uviesť, sú metylaminosulfonylový, dímetylaminosulfonylový a etylaminosulfonylový radikál.
Hydroxy-C-i-4-alkyl znamená niektorý z vyššie uvedených C-M-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný hydroxylom. Príklady, ktoré možno uviesť, sú hydroxymetylový radikál, 2-hydroxyetylový radikál alebo 3-hydroxypropylový radikál.
Hydroxykarbonyl-C-i-4-alkylové radikály sú napríklad hydroxykarbonylmetylový [-CH2C(O)OH] a hydroxykarbonyletylový [-CH2CH2C(O)OH] radikál.
Ak R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu, potom atómy uhlíka, na ktoré sú R3 a R4 napojené, sú vzájomne spojené dvojitou väzbou.
Skupiny -CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2p- a CqH2q môžu byť priame alebo rozvetvené. Príklady, ktoré možno uviesť pre -CmH2m- skupinu, sú oktylén, heptylén, izoheptylén (2-metylhexylén), hexylén, izohexylén (2-metylpentylén), neohexylén (2,2-dimetylbutylén), butylén, izobutylén, sek-butylén, ŕerc-butylén, propylén, izopropylén, etylén, 1-metyl m etyl é n a metylén.
Príklady, ktoré možno uviesť pre -CpH2p- skupinu, sú hexylén, izohexylén (2metylpentylén), neohexylén (2,2-dimetylbutylén), butylén, izobutylén, sek-butylén, ŕerc-butylén, propylén, izopropylén, etylén, 1-metylmetylén a metylén.
Príklady, ktoré možno uviesť pre -CmH2m- skupinu, sú butylén, izobutylén, sek-butylén, ŕerc-butylén, propylén, izopropylén, etylén, 1-metylmetylén a metylén.
Príklady, ktoré možno uviesť pre -CqH2q- skupinu, sú etylén, 1-metylmetylén a metylén. Ak q je 0 (nula), skupina -CqH2q- znamená kovalentnú väzbu.
Aza-heterocykly, ktoré sú súčasťou (= Aryll) skupiny substituentov definovaných ako -CpH2p-Aryl1 a obsahujú skupinu -NH- (imino), napríklad pyrol,
-9imidazol, benzimidazol, benzotriazol alebo benzosukcínimid, sú výhodne naviazané prostredníctvom svojho imino-dusíka na vyššie definovanú -CpH2p- skupinu.
Vhodné soli pre zlúčeniny všeobecného vzorca I - v závislosti od substitúcie sú všetko kyslé adičné soli alebo sú to všetko soli so zásadami. Osobitne možno spomenúť farmakologicky prijateľné anorganické a organické kyseliny a zásady bežne používané vo farmácii. Tie, ktoré sú výhodné, sú na jednej strane kyslé adičné soli rozpustné a nerozpustné vo vode s kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukónovou, benzoovou, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, maslovou, sulfosalicylovou, maleínovou, laurovou, jablčnou, fumárovou, jantárovou, šťaveľovou, vínnou, embónovou, steárovou, toluénsulfónovou, metánsulfónovou alebo 3-hydroxy-2-naftovou, pričom kyseliny sa použili na prípravu solí, v závislosti od toho, či ide o mono- alebo polybázickú kyselinu a v závislosti od toho, aká soľ sa požaduje - v ekvimólovom kvantitatívnom pomere alebo v nejakom odlišnom pomere.
Na druhej strane, soli so zásadami - v závislosti od substitúcie - sú taktiež výhodné. Ako príklady solí so zásadami sa uvádzajú soli lítne, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, horečnaté, titaničité, amónne, meglumínové alebo guanidíniové, pričom zásady použité na prípravu soli sú v ekvimólovom kvantitatívnom pomere alebo v nejakom odlišnom pomere.
Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré možno získať napríklad ako produkty spôsobov počas prípravy zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sa prekonvertujú na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou známe.
Podľa poznatkov odborníka zlúčeniny podľa vynálezu a aj ich soli môžu obsahovať, napríklad ak sa získajú v kryštalickej forme, rôzne množstvo rozpúšťadiel. V rozsahu vynálezu sú preto zahrnuté aj všetky solváty a osobitne všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj všetky solváty a osobitne všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné zdôrazniť,
R1 znamená metoxy alebo etoxy,
R2 znamená chlór, bróm alebo fluór,
- 10R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 znamená R6, -CmH2m-R7, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 alebo R26, kde
R6 znamená C3.6-cykloalkyl, C3-7-cykloalkylmetyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzotiazolyl, 6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridίη-6-yl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4]-tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl,
1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom R61, kde
R61 znamená C-M-alkyl, C-M-alkoxy, karboxyl alebo C-M-alkoxykarbonyl,
R7 znamená karboxyfenyloxy,
Y znamená väzbu,
Aryll znamená imidazolyl, m znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 4,
R12 znamená radikál vzorca (a)
kde
R13 znamená -S(O)2-R14, -C(O)R17 alebo Aryl3-C-i-4-alkyl,
R14 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný zvyškom R22,
R17 znamená Ci_4-alkyl, 2-oxo-imidazolidín-1-yl alebo -N(R20)R21,
R20 a R21 znamenajú nezávisle od seba Ci_7-alkyl alebo R20 a R21 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1pyrolidinylu, 1-piperidinylu alebo 1-hexahydroazepino,
R22 znamená Ci-4-alkyl,
Aryl3 znamená pyridyl,
R26 znamená radikál vzorca (c)
-11 X—N N-R27
W), (C) kde
R27 znamená -(CH2)uR30,
R30 znamená -N(R32)R33,
R32 znamená C^-alkyl,
R33 znamená C^-alkyl, alebo
R32 a R33 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1 -pyrolidinylu, 1 -piperidinylu alebo 1-hexahydroazepinylu, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená 1,
X znamená -C(O)-, a soli týchto zlúčenín.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné osobitne zdôrazniť,
R1 znamená metoxy alebo etoxy,
R2 znamená chlór, bróm alebo fluór,
R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu,
R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1 -acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazín-1-yl]metanoyl}fenyl, chinoxalín-2-yl, 6-metyl3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1/-/-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, fenyl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4-]tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, benzotiazol6-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1/7-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4imidazol-1-yl-butyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, 4-hydroxykarbonylfenyl alebo 1 -[1 -[2-oxo-imidazolidín-1 -yl)metanoyl]piperidín-4-yl, a soli týchto zlúčenín.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých
- 12 R1 znamená metoxy alebo etoxy,
R2 znamená chlór,
R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu,
R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1 -acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazín-1 -yl]metanoyl}fenyl, chinoxalín-2-yl, 6-metyl3-trifluórmetyl-pyridίη-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, fenyl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4-]tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, benzotiazol6-yl, 1 -oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1/-/-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4imidazol-1-yl-butyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, 4-hydroxykarbonylfenyl alebo 1-[1-[2-oxo-imidazolidín-1-yl)metanoyl]piperidín-4-yl, a soli týchto zlúčenín.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-[1-(1-morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2B-ftalazín-1-ón, (c/'s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-[1-(toluén-4-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-2-(1-acetyl-piperidín-4-yl)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-pyridín-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2B-ftalazín-1 -ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl]metanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón, (c/s)-2-benzotiazol-6-yl-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1/7-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón,
- 13(c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyi)-2-(4-ímidazol-1-yl-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazín-1-ón, kyselina (c/s)-4-{4-[4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-butoxy}-benzoová, kyselina (c/'s)-4-[4-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazín-2yl]-benzoová, kyselina (c/'s)-4-{4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 /7-ftalazín-2yl}-benzoová, kyselina (c/s)-4-{4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-2yl}-benzoová, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-chinoxalín-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2ŕ7-ftalazín-1ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,3,4-trimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(3-tiofén-2-yl-[1,2,4]tiadiazol-5-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,1-dioxo-tetrahydro-1l(6)-tiofén-3-yl)-4a,5,8,8atetra hyd ro-2 /-7-fta I azín-1 -ón, (c/'s)-4-(3-chlór-4-etoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftaiazín-1-ón, (c/'s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-{1 -[1 -(2-oxo-imidazolidín-1 -yl)-metanoyl]-piperidín4-yl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, a soli týchto zlúčenín.
Osobitné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená C-i-2-alkoxy, R2 znamená chlór, R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu a R5 znamená R6.
Ďalšie osobitné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená Ci.2-alkoxy, R2 znamená chlór, R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu a R5 znamená -CmH2m-R7·
Ďalšie osobitné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená Ci-2-alkoxy, R2 znamená chlór, R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu a R5 znamená -CpH2p-Y-Aryl1.
-14Ďalšie osobitné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená C-i-2-alkoxy, R2 znamená chlór, R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu a R5 znamená R12.
Ďalšie osobitné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 znamená Ci_2-alkoxy, R2 znamená chlór, R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu a R5 znamená R26.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú chirálne zlúčeniny. Chirálne centrá sú v zlúčeninách všeobecného vzorca I v polohe 4a a 8a.
Číslovanie:
Preto vynález zahŕňa všetky možné čisté diastereoméry a čisté enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich zmesi nezávisle od ich pomeru, včítane racemátov. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých atómy vodíka v polohách 4a a 8a sú v konfigurácii cis. Osobitne výhodné v tejto súvislosti sú zlúčeniny, v ktorých absolútna konfigurácia (podľa Cahnových, Ingoldových a Prelogových pravidiel) je S v polohe 4a a R v polohe 8a.
Racemáty možno rozdeliť do zodpovedajúcich enantiomérov spôsobmi, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou známe. Racemické zmesi sa výhodne rozdeľujú do dvoch diastereomérov počas prípravy s použitím opticky aktívneho separačného prostriedku vychádzajúc z cyklohexánkarboxylových kyselín alebo z 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselín (napríklad počiatočné zlúčeniny A5 a A6). Ako separačný prostriedok možno uviesť napríklad opticky aktívne amíny, napríklad (+)- a (-)-formy 1-fenyletylamínu [(/?)-(+)-1 -fenyletylamín = D-cc-metylbenzylamín; alebo (S)-(-)-1-fenyletylamín = L-a-metylbenzylamín), efedrín, opticky aktívne alkaloidy chinín, cinchonín, cinchonidín a brucín.
-15Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť napríklad podľa opisu v reakčnej schéme 1,2 alebo 3.
Reakčná schéma 1
Zlúčeniny, v ktorých R5 znamená R12, sa výhodne pripravujú podľa reakčnej schémy 2.
- 16Reakčná schéma 2
kone. HCI
R3
R4
- 17Zlúčeniny, v ktorých R5 znamená R26, sa výhodne pripravujú podľa reakčnej schémy 3.
Reakčná schéma 3
/“λ
(I, R5 = R26 =
- 18Konverzie sa výhodne uskutočňujú analogicky so spôsobmi, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou samy o sebe dobre známe, napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa získavajú a čistia spôsobom, ktorý je sám o sebe známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a kryštalizáciou zvyšku získaného z vhodného rozpúšťadla, alebo niektorým z bežných čistiacich spôsobov, napríklad stĺpcovou chromatografiou a vhodnom podpornom materiále.
Soli sa získavajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v ketóne ako je napríklad acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, v éteri, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, v chlórovanom uhľovodíku, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, alebo v nízkomolekulovom alifatickom alkohole, ako je napríklad etanol, izopropanol), ktorý obsahuje požadovanú kyselinu, alebo do ktorého sa potom požadovaná kyselina pridáva. Soli sa získavajú filtráciou, reprecipitáciou, precipitáciou s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli možno prekonvertovať bazifikáciou na voľné zlúčeniny, ktoré zase možno prekonvertovať na soli. Týmto spôsobom farmakologicky neprijateľné soli možno prekonvertovať na farmakologicky prijateľné soli.
Nasledujúce príklady podrobnejšie ilustrujú vynález bez toho, že by ho obmedzovali. Taktiež možno analogicky pripraviť ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, príprava ktorých nie je explicitne opísaná, alebo spôsobom, ktorý je osobe oboznámenej s problematikou známy, s použitím bežných spôsobov prípravy.
Zlúčeniny uvedené v príkladoch a ich soli sú výhodné zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
Príklad 1 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-2-[1-(1-morfolín-4-ylmetanoyl)piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón
-19Roztok 1,0 g medziproduktu A1 a 1,0 g morfolín-4-karbonylchloridu v 50 ml pyridínu sa mieša 18 h pri izbovej teplote, potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zlúčenina sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 185 až 186 °C.
Príklad 2 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-[1-(toluén-4-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1-ón
Roztok 1,0 g medziproduktu A1 a 1,0 g p-toluénsulfonylchloridu v 50 ml pyridínu sa mieša 18 h pri izbovej teplote, potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Vykryštalizuje sa zo zmesi etylacetátu a petroléteru (60 až 80 °C). Teplota topenia je 198 až 199 °C.
Príklad 3 (c/s)-2-(1-Acetyl-piperidín-4-yl)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7ftalazín-1-ón
Roztok 1,0 g medziproduktu A1 a 1,0 g acetanhydridu v 50 ml pyridínu sa mieša 18 h pri izbovej teplote, potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Vykryštalizuje sa z etylacetátu. Teplota topenia je 206 až 208 °C.
Príklad 4
Hydrochlorid (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-pyridín-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu
Zmes 1,0 g medziproduktu A1, 1,0 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu a 1,0 g uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa mieša 18 h pri izbovej teplote,
-20 potom sa do reakčnej zmesi pridá 100 ml vody. Zmes sa vyextrahuje dietyléterom. Roztok éteru sa vysuší nad síranom horečnatým. Po pridaní nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa zlúčenina vyzrážala. Teplota topenia je 244 °C (rozklad).
Príklad 5
Dihydrochlorid (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-dimetylamino-etyl)piperazín-1-yl]-metanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu
Zmes 2 mmol medziproduktu A2, 2 mmol 1-(2-dimetylaminoetyl)-piperazínu a 3 mmol hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 30 ml dimetylformamidu sa mieša 18 h, potom sa zmes vyleje do vodného uhličitanu sodného. Táto zmes sa vyextrahuje dietyléterom a extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým. Po pridaní roztoku kyseliny chlorovodíkovej a éteri sa získa precipitát požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia je 198 až 201 °C.
Príklad 6 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón
Roztok 12 mmol 6-metyl-4-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-hydrazínu, 10 mmol počiatočnej zlúčeniny A6 a 1 g pyridínhydrochloridu v 50 ml pyridínu sa refluxuje 18 h, potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 156 až 157 °C.
Príklad 7 (c/s)-2-Benzotiazol-6-yl-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín1-ón
-21 Roztok 12 mmol benzotiazol-6-ylhydrazínu, 10 mmol počiatočnej zlúčeniny A6 a 1 g pyridínhydrochloridu v 50 ml pyridínu sa refluxuje 18 h, potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a tento roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 156 až 157 °C.
Príklad 8 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón
Roztok 12 mmol 5-hydrazino-3H-izobenzofurán-1-ónu, 10 mmol počiatočného roztoku A6 a 1 g pyridínhydrochloridu v 50 ml v pyridíne sa refluxuje 18 h, potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 212 až 213 °C.
Príklad 9
Hydrochlorid (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1/7-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1 -ónu
Roztok 12 mmol 1/7-indazol-5-ylhydrazínu, 10 mmol počiatočnej zlúčeniny A6 a 1 g pyridínhydrochloridu v 50 ml pyridínu sa refluxuje 18 h, potom sa rozpúšťadlo odparí. Po odparení pyridínu sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodným uhličitanom sodným. Rozpúšťadlo sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a do tohto roztoku sa pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Precipitát sa odfiltruje a vysuší sa. Teplota topenia je 196 až 197 °C.
Príklad 10 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón
-22Do roztoku 10 mmol medziproduktu A3 v 50 ml DMF sa pridá 12 mmol hydridu sodného. Výsledná zmes sa mieša 30 min, potom sa pridá 10 mmol chlórcyklopentánu. Výsledná zmes sa mieša 1 h a hneď potom sa vyleje do vody. Precipitát sa odfiltruje a vykryštalizuje z metanolu. Teplota topenia je 201 až 202 °C.
Príklad 11
Hydrochlorid (c/'s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(4-imidazol-1-yl-butyl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1-ónu
Zmes 5 mmol medziproduktu A4 a 20 mmol imidazolu v 20 ml DMF sa mieša 18 h pri izbovej teplote, potom sa roztok vyleje do vodného uhličitanu sodného. Roztok sa vyextrahuje dietyléterom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Precipitát sa odfiltruje a vysuší sa. Teplota topenia je 217 až 219 °C.
Príklad 12
Kyselina (c/s)-4-{4-[4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-butoxy}-benzoová
Roztok 5 mmol medziproduktu A4, 5 mmol kyseliny 4-hydroxybenzoovej a 20 mmol uhličitanu draselného v 50 ml DMF sa mieša 18 h pri izbovej teplote, potom sa roztok vyleje do vody. Tento vodný roztok sa dvakrát premyje dietyléterom a hneď potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Okyslený roztok sa vyextrahuje dietyléterom (3x) a organická zmes sa vysuší nad síranom horečnatým. Zlúčenina sa vykryštalizovala počas koncentrovania pri zníženom tlaku. Teplota topenia je 169 až 171 °C.
Príklad 13
Kyselina (c/s)-4-[4-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 /-/-ftalazín-2yl]-benzoová
-23Roztok 12 mmol kyseliny 4-hydrazínbenzoovej, 10 mmol počiatočnej zlúčeniny A5 a 1 g pyridínhydrochloridu v 50 ml pyridínu sa refluxuje 18 h, potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a tento roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 201 až 203 °C.
Príklad 14
Kyselina (c/'s)-4-{4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 /7-ftalazín-2yl}-benzoová
Roztok 8 g počiatočnej zlúčeniny A6 a 8 g kyseliny 4-hydrazínbenzoovej v zmesi 100 ml 1-propanolu a 5 ml trietylamínu sa refluxuje 18 h. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky (etylacetát). Zlúčenina sa vykryštalizovala z dietyléteru. Teplota topenia je 222 až 224 °C.
Príklad 15
Kyselina (c/s)-4-{4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín2-yl}-benzoová
Pripraví sa z kyseliny 4-hydrazínbenzoovej a z počiatočnej zlúčeniny A10 podľa opisu pre zlúčeninu 13. Teplota topenia je 231 až 234 °C.
Príklad 16 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyi)-2-chinoxalín-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín1-ón
Pripraví sa z chinoxalín-2-yl-hydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A6 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia je 172 až 174 °C.
-24Príklad 17 (c/'s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,3,4-trimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón
Pripraví sa z (1,3,4-trimetyl-1/-/-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl)hydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A6 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia 217 až 219 °C.
Príklad 18 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(3-tiofén-2-yl-[1,2,4]tiadiazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón
Pripravuje sa z (3-tiofén-2-yl-[1,2,4]tiadiazol-5-yl)-hydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A6 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia je 254 až 256 °C.
Príklad 19 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,1-dioxo-tetrahydro-1 l6-tiofén-3-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón
Pripravuje sa z (1,1-dioxo-tetrahydro-1l6-tiofén-3-yl)hydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A6 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia je 181 až 184 °C.
Príklad 20 (c/s)-4-(3-Chlór-4-etoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón
Pripravuje sa z fenylhydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A11 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia je 161 až 162 °C.
Príklad 21 (c/'s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón
-25Pripravuje sa z fenylhydrazínu a z počiatočnej zlúčeniny A6 podľa opisu pre zlúčeninu 7. Teplota topenia 151 až 152 °C.
Príklad 22 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-{1 -[1 -(2-oxo-imidazolidín-1 -yl)-metanoyl]piperidín4-yl}-4a ,5,8,8a-tetrahyd ro-2 W-fta! azí n-1 -ón
Pripravuje sa z medziproduktu A1 a z 2-oxoimidazolidín-1-karbonylchloridu podľa opisu pre zlúčeninu 1. Teplote topenia je 216 až 218 °C.
Počiatočné zlúčeniny a medziprodukty
Príklad A1 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-2-piperidín-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1ón
Roztok 50 mmol počiatočnej zlúčeniny A6, 55 mmol dihydrochloridu piperidín-4-yl-hydrazínu (medziprodukt A7) a 100 mmol trietylamínu v 150 ml 1propanolu sa refluxuje 18 h. Po ochladení na izbovú teplotu sa preoipitát odfiltruje a vysuší sa. Teplota topenia je 268 až 270 °C.
Príklad A2
Kyselina (c/s)-4-{4-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazín2-yl}-benzoová
Roztok 8 g počiatočnej zlúčeniny A6 a 8 g kyseliny 4-hydrazínbenzoovej v zmesi 100 ml 1-propanolu a 5 ml trietylamínu sa refluxuje 18 h. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky (etylacetát). Zlúčenina sa vykryštalizuje z dietyléteru. Teplota topenia je 222 až 224 °C.
-26Príklad A3 (c/s)-4-(3-Chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón
Roztok 50 mmol počiatočnej zlúčeniny A6 a 0,1 mol hydrazínhydrátu v 100 ml etanolu sa refluxuje 5 h. Po vychladení na izbovú teplotu sa zlúčenina vyzráža. Teplota topenia je 201 až 204 °C.
Príklad A4 (c/s)-2-(4-Bróm-butyl)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1ón
Do roztoku 10 mmol medziproduktu A3 v 50 ml DMF sa pridá 12 mmol hydridu sodného. Výsledná zmes sa mieša 30 min, potom sa pridá 50 mmol 1,4dibrómbutánu. Výsledná zmes sa mieša 1 h a potom sa vyleje do vody. Vyčistí sa chromatograficky (etylacetát: hexán 1:4) a kryštalizuje sa z hexánu. Teplota topenia je 109 až 111 °C.
Príklad A5
Kyselina (c/'s)-2-(3-fluór-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravuje sa analogicky s počiatočnou zlúčeninou A6 podľa opisu v WO99/47505 s použitím 2-fluóranizolu namiesto 2-chlóranizolu. Teplota topenia je 185 až 187 °C.
Príklad A6
Kyselina (c/s)-2-(3-chlór-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravuje sa podľa opisu v WO99/47505.
Príklad A7
Piperidín-4-yl-hydrazín dihydrochlorid
-27Zmes 0,1 mol terc-butylester kyseliny 4-(/V-terc-butoxykarbonyl-hydrazino)piperidín-1-karboxylovej (medziprodukt A8) a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ohrieva 60 min na 90 °C, potom sa číry roztok odparí. Zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom. odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu. Teplota topenia je
256 až 259 °C.
Príklad A8
Terc-butylester kyseliny 4-(/V'-terc-butoxykarbonylhydrazino)piperidín-1 -karboxylovej
150 ml roztoku bórhydridu v tetrahydrofuráne (1,0 mol/l) sa pomaly pridá do roztoku 0,12 mol terc-butylester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonyl-hydrazono)piperidín-1-karboxylovej (medziprodukt A9) v 100 ml suchého tetrahydrofuránu. Po ukončení pridávania sa zmes mieša ešte 30 min, potom sa pridá 100 ml vody, aby sa odstránil nadbytok bórhydridu. Potom sa tetrahydrofurán odparí a výsledný vodný roztok sa vyextrahuje dietyléterom. Po vysušení rozpúšťadla nad síranom horečnatým sa éter odparí. Teplota topenia je 112 až 115 °C.
Príklad A9
Terc-butylester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonyl-hydrazono)-piperidín-1 -karboxylovej
Zmes 0,15 mol terc-butylester kyseliny 4-oxo-piperidín-1-karboxylovej (komerčne dostupný) a 0,15 mol terc-butylkarbazátu v 250 ml hexánu sa mieša 18 h pri izbovej teplote. Precipitát sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Teplota topenia je 172 až 174 °C.
Príklad A10
Kyselina (c/'s)-2-(3-bróm-4-metoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravuje sa analogicky s počiatočnou zlúčeninou A6 podľa opisu v WO99/47505 s použitím 2-brómanizolu namiesto 2-chlóranizolu. Teplota topenia je 201 až 204 °C.
-28Príklad Α11
Kyselina (c/s)-2-(3-chlór-4-etoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Pripravuje sa analogicky s počiatočnou zlúčeninou A6 podľa opisu v WO99/47505 s použitím 1-chlór-2-etoxybenzénu namiesto 2-chlóranizolu. Teplota topenia je 123 až 125 °C.
Komerčné využitie
Je známe, že druhý messengerový cyklický AMP (cAMP) inhibuje zápalové a imunokompetentné bunky. Izoenzým PDE4 sa všeobecne exprimuje v bunkách, ktoré hrajú úlohu v iniciácii a propagácii zápalových ochorení (H. Tenor a C. Schudt, v Phosphodiesterase Inhibitors, strany 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996) a jeho inhibícia vedie ku zvýšenej vnútrobunkovej koncentrácii cAMP a tým k inhibícii bunkovej aktivácie (J. E. Souness a spol., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Bol opísaný protizápalový potenciál inhibítorov PDE4 in vivo v rôznych zvieracích modeloch (M. M. Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Na výskum inhibície PDE4 na bunkovej úrovni (/'n vitro) možno odmerať veľké množstvo proinflamačných odpovedí. Príklady sú superoxidová produkcia neutrofilných (C. Schudt a spol., Árch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991) alebo eozinofilných (A. Hatzelmann a spol., Brit. J. Pharmacol. 114: 821-831, 1995) granulocytov, ktorú možno odmerať vo forme luminolom podporovanej chemolumíniscencie, alebo syntéza faktoru a nádorovej nekrózy v monocytoch, makrofágoch alebo dendritických bunkách (Gantner a spol., Brit. J. Pharmacol. 121: 221-231, 1997, a Pulmonary Pharmacol. Therap. 12: 377-386, 1999). Okrem toho imunomodulačný potenciál inhibítorov PDE4 je zrejmý z inhibície odpovedí T-buniek, napríklad syntéza cytokínu alebo proliferácia (D. M. Essayan, Biochem. Pharmacol. 57: 965-973, 1999). Látky, ktoré inhibujú sekréciu vyššie uvedených proinflamačných mediátorov, inhibujú aj PDE4. Inhibícia PDE4 zlúčeninami podľa vynálezu je preto hlavným indikátorom supresie zápalových procesov.
Z 11 dnes známych izoenzýmov fosfodiesterázy (PDE) prvý bol opísaný PDE7 roku 1993 ako HCP1 (high affinity cAMP-specific PDE) (T. Michaeli, T. J.
-29Bloom, T. Martins, K. Loughney, K. Ferguson, M. Riggs, L. Rodgers, J. A. Beavo a M. Wigler, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphodiesterase-deficient Saccharomyces cerevisiae, J. Biol. Chem., 268: 12925-12932, 1993). Podľa dnešného názvoslovia HSP1 je ľudský PDE7A1; okrem toho v nasledujúcich rokoch sa opísal ďalší ľudský splicingový variant toho istého génu (PDE7A 2) (P. Han, X. Zhu a T. Michaeli, phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J. Biol. Chem. 272: 16152-16157, 1997) a druhý ľudský PDE7 gén (PDE7B) (T. Sasaki, J. Kotera, K. Yuasa a K. Omori, Identification of human PDE7B, a cAMP-specific phosphodiesterase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271: 575-583, 2000). Jednotlivé varianty izoenzýmu PDE7 sa vyznačujú tým, že sú zvlášť výrazne exprimované v špecifických oblastiach mozgu (putamen, caudate nucleus), v kostrových svaloch, v bunkových líniách leukemických T buniek a v intaktných T bunkách CD4+. Bolo opísané, že indukcia PDE7 je nevyhnutnou podmienkou aktivácie T buniek (L. Li, C. Yee a J. A. Beavo, CD3- a CD28dependent induction of PDE7 required for T celí activation. Science 283: 848-851, 1999).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú užitočné farmakologické vlastnosti, vďaka ktorým sú priemyselne využiteľné. Ako selektívne cyklické nukleotidové inhibítory fosfodiesterázy (PDE) (osobitne typu 4 a 7), sú vhodné na jednej strane ako bronchiálne terapeutické prostriedky (na liečenie obštrukcií dýchacích ciest v dôsledku ich dilatačného účinku, ale aj v dôsledku ich účinku zvyšujúceho respiračnú rýchlosť (rate) alebo respiračný drive a na odstránenie erektilnej dysfunkcie v dôsledku ich vazodilatačného účinku, avšak na druhej strane osobitne na liečenie porúch, osobitne zápalovej povahy, napríklad dýchacích ciest (profylaxia astmy), kože, čreva, očí, CNS a kĺbov, ktoré sú sprostredkované mediátormi, napríklad histamínom, PAF (faktorom aktivujúcim krvné doštičky), derivátmi kyseliny arachidónovej, ako sú napríklad leukotriény a prostaglandíny, cytokíny, T-bunky, interleukíny, chemokíny, alfa-, beta- a gama-interferón, faktor nádorovej nekrózy (TNF) alebo radikály neobsahujúce kyslík a proteázy.
Pre vlastnosti inhibujúce PDE možno zlúčeniny podľa vynálezu využiť v ľudskej a veterinárnej medicíne ako terapeutické prostriedky, kde ich možno
-30použiť napríklad na liečenie a profylaxiu nasledujúcich chorôb: akútne a chronické (osobitne zápalové a alergénom indukované) poruchy dýchacích ciest rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma, emfyzém, COPD); dermatózy (osobitne proliferatívneho, zápalového a alergického typu), napríklaf psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktný ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, lichen simplex, opálenie, pruritus v anogenitálnej oblasti, alopecia areata, hypertrofické jazvy, diskoidný lupus erythematosus, folikulárne a rozšírené pyodermie, endogénne a exogénne akne, acne rosacea a iné proliferatívne, zápalové a alergické kožné poruchy; poruchy, ktoré sú založené na nadbytočnom uvoľňovaní TNF a leukotriénov, napríklad poruchy artritického typu (reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída a iné artritické stavy), poruchy imunitného systému (AIDS, roztrúsená skleróza), reakcia graft versus host, odhojenie aloimplantátov, typy šokov (septický šok, endotoxínový šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS (adult respirátory distress syndróme)) a tiež generalizované zápaly v gastrointestinálnej oblasti (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída); poruchy založené na alergických a/alebo chronických, imunologických falošných reakciách v oblasti horných dýchacích ciest (hrtan, nos) a priľahlých oblastiach (paranazálne sínusy, oči), napríklad alergická rinitída/sínusitída, chronická rinitída/sínusitída, alergická konjunktivitída a tiež nosové polypy; ale tiež poruchy srdca, ktoré možno liečiť inhibítormi PDE, napríklad srdcová nedostatočnosť, alebo poruchy, ktoré možno liečiť na základe účinku relaxácie tkanív inhibítorov PDE, napríklad erektilná dysfunkcia alebo koliky obličiek a močovodov v súvislosti s obličkovými kameňmi. Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečenie diabetes insipidus a stavov spojených s mozgovou metabolickou inhibíciou, napríklad mozgová senilita, senilná demencia (Alzheimerova choroba), zhoršenie pamäte v súvislosti Parkinsonovou chorobou alebo multiinfarkčnou demenciou; a tiež choroby centrálnej nervovej sústavy, napríklad depresií alebo arteriosklerotickej demencie.
Osobitne kvôli vlastnostiam inhibujúcim PDE7 zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie chorôb sprostredkovaných T-bunkami zápalovej povahy, napríklad obličiek (glomerulonefritída) alebo pankreasu (autoimúnny diabetes), a okrem toho na inhibíciu degeneratívnej proliferácie T-buniek v rôznych formách
-31 leukémie T-buniek. Okrem toho uvedené zlúčeniny majú potenciálny význam v liečení určitých chorôb mozgu (napríklad epilepsie) a kostrových svalov (napríklad svalovej atrofie).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú nízkou toxicitou, dobrou črevnou absorpciou (vysoká biologická dostupnosť), veľkým terapeutickým záberom a absenciou vážnejších vedľajších účinkov.
Vynález sa ďalej týka spôsobu na liečenie cicavcov včítane ľudí, ktoré trpia na jednu z vyššie uvedených chorôb. Spôsob sa vyznačuje tým, že chorému cicavcovi sa podáva terapeuticky aktívne a farmakologicky účinné a tolerované množstvo jedného alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na liečenie a/alebo profylaxiu chorôb, osobitne chorôb uvedených vyššie.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa použijú na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález sa ďalej týka liečiv na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb, ktoré obsahujú jednu alebo viaceré zlúčeniny podľa vynálezu.
Okrem toho vynález sa týka predmetu výroby, ktorá zahŕňa baliaci materiál a farmaceutický prostriedok v uvedenom baliacom materiále, v ktorom farmaceutický prostriedok je terapeuticky efektívny na antagonizovanie účinkov cyklických nukleotidových fosfodiesteráz typu 4 a 7 (PDE4/7), zmiernenie symptómov poruchy sprostredkovanej PDE4 a/alebo PDE7, a kde baliaci materiál zahŕňa nálepku alebo príbalový letáčik, na ktorom je uvedené, že farmaceutický prostriedok je užitočný na prevenciu alebo liečenie porúch, ktoré sú sprostredkované PDE4 a/aiebo PDE7, a kde uvedený farmaceutický prostriedok zahŕňa jednu alebo viaceré zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu. Baliaci materiál, nálepka a príbalový letáčik sú ináč podobné alebo napodobňujú to, čo sa všeobecne považuje za štandardný baliaci materiál, nálepky a príbalové letáčiky pre farmaceutické výrobky s podobným využitím.
Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú samy o sebe známe a sú známe osobám oboznámeným s problematikou. Ako liečivá, zlúčeniny podľa vynálezu (= účinné látky) sa použijú buď samostatne, alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo excipientmi, napríklad vo forme tabliet,
-32potiahnutých tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad vo forme TTS), emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, pričom obsah účinnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 % a kde vhodným výberom pomocných látok a/alebo excipientov možno dosiahnuť farmaceutickú formu podávania (napríklad formu s kontrolovaným uvoľňovaním alebo enterickú formu) presne sa hodiacu k účinnej látke a/alebo k požadovanému nástupu účinku.
Osobe oboznámenej s problematikou sú známe pomocné látky alebo excipienty, ktoré sú vhodné na požadované farmaceutické formulácie v dôsledku jeho/jej odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel možno použiť želatínovacie prostriedky, masťové základy a iné excipienty účinných látok, napríklad antioxidanty, dispergátory, emulgátory, ochranné prostriedky, solubilizátory, farbivá, komplexujúcich prostriedkov alebo prostriedkov na zvýšenie priepustnosti.
Podávanie liečiv podľa vynálezu možno uskutočniť ktorýmkoľvek zo všeobecne prijatých spôsobov podávania dostupných v tejto oblasti. Ilustrujúce príklady vhodných spôsobov podávania zahŕňajú intravenózne, orálne, nazálne, parenterálne, topické, transdermálne a rektálne podávanie. Výhodné je orálne a intravenózne podávanie.
Na liečenie porúch dýchacích ciest zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú aj inhalovaním vo forme aerosólu; pričom častice aerosólu tuhého, tekutého alebo zmiešaného zloženia majú výhodne priemer 0,5 až 10 pm, výhodne 2 až 6 pm.
Aerosól možno generovať napríklad tlakovými prúdovými rozprašovačmi alebo ultrazvukovými rozprašovačmi, výhodne však dávkovacími rozprašovačmi s hnacím plynom alebo prostredníctvom podávania mikronizovaných účinných látok z inhalačných kapsúl bez hnacieho plynu.
V závislosti od použitého inhalačného systému, formy podávania okrem účinných látok obsahujú aj požadované excipienty, napríklad hnacie látky (napríklad Frigen v prípade dávkovaných aerosólov), povrchovo aktívne látky, emulgátory, stabilizátory, ochranné látky, dochucovadlá, plnivá (napríklad laktóza v prípade práškových inhalátorov) alebo podľa potreby aj ďalšie účinné látky.
Na účely inhalácie je dostupných mnoho zariadení, ktorými možno generovať a podávať aerosóly s optimálnou veľkosťou častíc s použitím spôsobu, ktorý je pre
-33pacienta vhodný aj možný. Okrem použitia adaptérov (spacers, expanders) a nádob hruškovitého tvaru (napríklad Nebulator®, Volumatic®) a automatických zariadení emitujúcich pufrový sprej (Autohaler®) na dávkované aerosóly, osobitne v prípade práškových inhalátorov, je dostupných mnoho technických riešení (napríklad Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®) alebo inhalátor opísaný v Európskej patentovej prihláške EP 0 505 321), pomocou ktorých možno zabezpečiť optimálne podanie účinnej látky.
Na liečenie dermatóz sú zlúčeniny podľa vynálezu podávané osobitne vo forme takých liečiv, ktoré sú vhodné na topické podávanie. Na produkciu liečiv sa zlúčeniny podľa vynálezu (účinné zlúčeniny) výhodne zmiešajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a ďalej sa spracujú, čím sa získajú vhodné farmaceutické formulácie. Vhodné farmaceutické formulácie sú napríklad prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, mazadlá, mastné mazadlá, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Liečivá podľa vynálezu sa pripravia známymi spôsobmi. Dávkovanie účinných zlúčenín sa uskutočňuje rádovo v dávkach, ktoré sú obvyklé pre PDE inhibítory. Topické formy aplikácie (napríklad mazadlá) na liečenie dermatóz preto obsahujú účinné zlúčeniny v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 %. Dávka na inhalačné podávanie býva medzi 0,1 až 3 mg/kg denne. Obvyklá dávka v prípade systémovej terapie (orálnej alebo intravenóznej) je 0,03 až 3 mg/kg denne.
Biologické skúšky
Spôsob na meranie inhibície aktivity PDE4 a PDE7
Vyizolovala sa cDNA pre PDE7A1 (Genebank, č. účtu L12052) s použitím RT-PCR z celkovej bunkovej RNA odvodenej z bunkovej línie CCRF-CEM z Tbuniek a klonovanej do klonovacieho vektoru pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, Holandsko) za štandardných podmienok (podľa pokynov výrobcu). Na exprimovanie v hmyzích bunkách cDNA bolo subklonované do bakulo expresného vektora pCRBac (Invitrogen, Groningen, Holandsko). cDNA pre PDE4D3 bola dar od Marca Contiho (Stanford University, USA). ORF (Genebank, č. účtu U50159) sa vyrezal
-34z pôvodného pCMV5 vektora pomocou reštrikčných enzýmov EcoRI a Xbal a subklonoval sa do expresného vektora pBacPak9 (Clontech, Palo Alto).
Rekombinantný bakulovírus sa pripravil prostredníctvom homologickej rekombinácie v hmyzích bunkách SF9. Expresné plazmidy boli kotransfekované s Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, Holandsko) alebo s Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) s použitím štandardného protokolu (Pharmingen, Hamburg). Selektovali sa Wt bezvírusové rekombinantné vírusové supernatanty s použitím plakových testovacích spôsobov. Potom sa pripravili vírusové supernatanty s vysokým titrom amplifikáciou trikrát. PDE boli exprimované v bunkách SF21 infikovaním 2x106 buniek/ml s MOI (rnultiplicity of infection) medzi 2 a 5 v bezsérovom médiu SF900 (Life Technologies, Paisley, UK). Bunky sa kultivovali 48 hodín pri 28 °C, potom boli peletované 5 až 10 min pri 1000 g a 4 °C. V prípade PDE7A1 sa bunky kultivovali v rotačných fľašiach pri rýchlosti rotácie 75 otáčok za minútu.
Hmyzie bunky SF21 boli resuspendované pri koncentrácii približne 107 buniek/ml v ľadovom (4 °C) homogenizačnom tlmivom roztoku (20 mM Tris, pH 8,2, obsahujúci 140 mM NaCl, 3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCb, 1 mM βmerkaptoetanol, 2 mM benzamidín, 0,4 mM Pefablock, 10 μΜ leupeptín, 10 μΜ pepstatín A, 5 μΜ inhibítor trypsínu) a rozbili sa sonikáciou. Homogenát sa potom centrifugoval 10 min pri 1000xg a supernatant sa skladoval pri -80 °C až do ďalšieho použitia (pozri nižšie). Obsah proteínov sa stanovil pomocou spôsobu Bradfordovej (BioRad, Mníchov) s použitím hovädzieho sérového albumínu (BSA) ako štandardu.
Aktivita PDE7A1 a PDE4D3 bola inhibovaná uvedenými zlúčeninami v modifikovanom SPA spôsobe (scintillation proximity assay), ktorý dodala firma Amersham Pharmacia Biotech (pozri návod na použitie „phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzýme assay, kód TRKQ 7090“), ktorý sa uskutočnil na 96jamkových mikrotitračných platničkách (MTP). Testovací objem je 100 μΙ a obsahuje 20 mM Tris pufru (pH 7,4), 0,1 mg BSA/ml, 5 mM Mg2+, 0,5 μΜ cAMP (včítane približne 50 000 cpm [3H]camp, 2 μΙ riedenia zodpovedajúcej látky v DMSO a dostatočnej rekombinantnej PDE (1000xg supernatant, pozri vyššie), čím sa
-35zabezpečilo, aby sa 15 až 20 % cAMP za uvedených experimentálnych podmienok prekonvertovalo. Po preinkubácii 5 min pri 37 °C sa reakcia začala pridaním substrátu (cAMP) atesty sa inkubujú ďalších 15 min; potom sa zastavia pridaním guličiek SPA (50 μΙ). V súlade s pokynmi výrobcu sa guličky SPA predtým resuspendovali vo vode a potom sa zriedili T.3 (obj. pomer); zriedený roztok obsahuje aj 3 mM IBMX. Po sedimentovaní guličiek (> 30 min) sa MTP analyzovali v komerčne dostupných meracích zariadeniach a z kriviek koncentrácia/efekt sa nelineárnou regresiou stanovili zodpovedajúce hodnoty IC50 zlúčenín na inhibíciu aktivity PDE.
Hodnoty inhibície stanovené pre zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke A, v ktorej čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov.
Tabuľka A
Inhibícia aktivity PDE4 a PDE7 [merané ako -logICso (mol/l)]
Zlúčenina PDE4 -loglC50 (mol/l) PDE7 -logIC5o (mol/l)
1 8,64 7,64
2 8,4 6,97
3 8,25 6,74
4 8,61 7,38
5 7,86 7,18
6 7,64 7,08
7 8,09 6,98
8 8,05 7,05
9 8,59 7,54
10 9,11 7,73
11 9,05 6,57
12 8,19 7,01
13 7,34 6,42
17 7,66 7,38
18 7,63 7,11

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ftalazinóny všeobecného vzorca I kde
    R1 znamená C-i-2-alkoxy alebo Ci-2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R2 znamená fluór, bróm alebo chlór,
    R3 a R4 znamenajú vodík alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 znamená R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 alebo R26, kde
    R6 znamená C-|.8-alkyl, C3_i0-cykloalkyl, C3.7-cykloalkylmetyl, C3.7-alkenyl, C3.7alkinyl, fenyl-C3.4-alkenyl, C7-io-polycykloalkyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyi, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, indanyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, Λ/metylpiperidyl, tetrahydropyranyl, 6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4trimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4]tiadiazol-5-yl, 1,1dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, kyselinu 4(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R61 a/alebo R62, kde
    R61 znamená hydroxyl, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy, nitro, kyano, halogén, karboxyl, hydroxykarbonyl-Ci.4-alkyl, C-i_4-alkoxykarbonyl, hydroxy-C-i_4-alkyl, amino, mono- alebo di-C1.4alkylamino, Ci.4-alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci_4-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di-C-i.4-37alkylaminosulfonyl, 4-metylfenylsulfonamido, imidazolyl, tetrazol-5-yl, 2-(Cmalkyl)-tetrazol-5-yl alebo 2-benzyl-tetrazol-5-yl a
    R62 znamená CM-alkyl, CM-alkoxy, nitro alebo halogén,
    R7 znamená hydroxyl, halogén, kyano, nitro, nitroxy(-O-NO2), karboxyl, karboxyfenyloxy, fenoxy, CM-alkoxy, C3.7-cykloalkoxy, C3.7cykloal kyl metoxy, C1.4alkylkarbonyl, C-M-alkylkarbonyloxy, C-i-4-alkylkarbonylamino, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci.4-alkylaminokarbonyl, amino, mono- alebo di-CM-alkylamino, alebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo morfolinyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R71 a/alebo R72, kde
    R71 znamená hydroxyl, CM-alkyl, hydroxy-C1.4-alkyl alebo Ci.4-alkoxykarbonyl, a R72 znamená C-M-alkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo CM-alkoxykarbonyl,
    R8 znamená fenyl, naftyl, fenantrenyl alebo antracenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R81 a/alebo R82, kde
    R81 znamená hydroxyl, halogén, kyano, CM-alkyl, CM-alkoxy, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-CM-alkylaminokarbonyl, Ci_4-alkylkarbonyloxy, CMalkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-CM-alkylamino, CM-alkylkarbonylamino, alebo CM-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
    R82 znamená hydroxyl, halogén, CM-alkyl, CM-alkoxy alebo CM-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R9 znamená CqH2q-fenyl,
    Y znamená väzbu alebo O (kyslík),
    Aryll znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, kumarinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, /V-benzosukcínimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2-(Cmalkyl)-tiazol-4-yl alebo fenyl substituovaný zvyškom R10 a/alebo R11, kde
    R10 znamená hydroxyl, halogén, nitro, kyano, CM-alkyl, trifluórmetyl, CM-alkoxy, karboxyl, hydroxykarbonyl-CM-alkyl, Ci-4-alkylkarbonyloxy, CM-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-CM-alkylamino, CM-alkylkarbonylamino,
    -38aminokarbonyl, mono- alebo di-C-M-alkylaminokarbonyl, imidazolyl alebo tetrazolyl, a
    R11 znamená hydroxyl, halogén, nitro, C-M-alkyl alebo Ci_4-alkoxy, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2,
    R12 znamená radikál vzorca (a)
    N-R13 (a) kde
    R13 znamená -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)r-R15, -(CH2)S-R16, -C(O)R17, -C(O)(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, Hetaryll, Aryl2 alebo Aryl3-C^-alkyl,
    R14 znamená Ci-4-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R20)R21, fenyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23,
    R15 znamená-N(R20)R21,
    R16 znamená-N(R20)R21,
    R17 znamená Ci_4-alkyl, hydroxykarbonyl-C-|.4-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etylpiperazín-2,3-dión-1-yl, 2-oxo-imidazolidín-1-yl alebo -N(R20)R21,
    R18 znamená -N(R20)R21,
    R19 znamená -N(R20)R21, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23 a/alebo R24,
    R20 a R21 nezávisle od seba znamená vodík, C1_7-alkyl, C3.7-cykloalkyl, C3-7-cykloalkylmetyl alebo fenyl, alebo R20 a R21 spolu a s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1-pyrolidinylu, 1-piperidinylu, 1-hexahydro-azepino alebo 1-piperazinylu vzorca (b)
    N-R25
    -39kde
    R25 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, C-M-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, /V-metylpiperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2yl metyl,
    R22 znamená halogén, nitro, kyano, karboxyl, Ci_4-alkyl, trifluórmetyl, C ^-alkoxy, C-M-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-C-M-alkylamino, aminokarbonyl, C1.4-alkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-C-M-alkylaminokarbonyl,
    R23 znamená halogén, amino, nitro, C-i-4-alkyl alebo CM-alkoxy,
    R24 znamená halogén,
    HetaryH znamená pyrimidín-2-yl, tieno-[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1 -metyl-1/-7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl,
    Aryl2 znamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23, Aryl3 znamená pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23, 2-oxo2/-/-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, r znamená celé číslo 1 až 4, s znamená celé číslo 1 až 4,
    R26 znamená radikál vzorca (c) kde
    R27 znamená -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, fenylprop1-én-3-yl alebo 1-metylpiperidín-4-yl,
    R28 znamená vodík, Ci_4-alkyl, -OR31, furanyl, indolyl, fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo R35 alebo pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
    R29 znamená -N(R32)R33,
    R30 znamená -N(R32)R33, tetrahydrofuranyl alebo pyridinyl,
    R31 znamená Ci.4-alkyl,
    R32 znamená vodík, C-M-alkyl, C3-7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkylmetyl,
    -40R33 znamená vodík, C-i_4-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo C3.7-cykloalkylmetyl, alebo
    R32 a R33 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu,
    1 -pyrolidinylu, 1 -piperidinylu alebo 1-hexahydroazepinylu,
    Aryl4 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo
    R35, pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
    R34 znamená halogén, nitro, C-M-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci_4-alkoxy,
    R35 znamená halogén alebo Ci_4-alkyl,
    R36 znamená halogén, nitro, Ci-4-alkyl, trifluórmetyl alebo Ci_4-alkoxy,
    R37 znamená halogén alebo Ci_4-alkyl,
    Hetaryl2 znamená indol-4-yl, 2-metyl-chinolín-4-yl, 5-chlór-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazín-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl alebo 3-o-tolyl-1,2,4tiadiazol-5-yl, t znamená celé číslo 1 až 4, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená celé číslo 1 až 2,
    X znamená -C(O)- alebo -S(O)2a soli týchto zlúčenín s podmienkou, že zlúčenina (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón je vylúčená.
  2. 2. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená metoxy alebo etoxy,
    R2 znamená chlór, bróm alebo fluór,
    R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 znamená R6, -CmH2m-R7, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 alebo R26, kde
    R6 znamená C3.6-cykloalkyl, C3.7-cykloalkylmetyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzotiazolyl, 6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1/7-pyrazolo[3,4b]pyridín-6-yl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4]-tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3yl, 1-oxo-1,3-díhydro-izobenzofurán-5-yl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)benzoovú, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom R61, kde
    R61 znamená Ci_4-aikyl, C-|.4-alkoxy, karboxyl alebo Cv^alkoxykarbonyl,
    R7 znamená karboxyfenyloxy,
    -41 Y znamená väzbu,
    Aryll znamená imidazolyl, m znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 4, R12 znamená radikál vzorca (a) /
    N-R13 kde
    R13 znamená -S(O)2-R14, -C(O)R17 alebo Aryl3-C14-alkyl,
    R14 znamená fenyl alebo fenyl substituovaný zvyškom R22,
    R17 znamená Ci.4-alkyl, 2-oxo-imidazolidín-1 -yl alebo N(R20)R21,
    R20 a R21 znamenajú nezávisle od seba C^-alkyl alebo R20 a R21 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1pyrolidinylu, 1-piperidinylu alebo 1-hexahydroazepino,
    R22 znamená C^-alkyl,
    Aryl3 znamená pyridyl,
    R26 znamená radikál vzorca (c) /“Λ
    X—N N-R27 (c) kde
    R27 znamená -(CH2)uR30,
    R30 znamená -N(R32)R33, R32 znamená C1_4-alkyl,
    R33 znamená C-M-alkyl, alebo
    -42R32 a R33 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu,
    1 -pyrolidinylu, 1 -piperidinylu alebo 1-hexahydroazepinylu, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená 1,
    X znamená -C(O)-, a soli týchto zlúčenín.
  3. 3. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená metoxy alebo etoxy,
    R2 znamená chlór, bróm alebo fluór,
    R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1-acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazín-1 -yl]metanoyl}fenyl, chinoxalín-2-yl, 6-metyl3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1/7-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, fenyl, 3-tiofén-2-yl[ 1,2,4-]tiadiazol-5-yl, 1,1 -dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, benzotiazol6-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1/7-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4ímidazol-1-yl-butyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, 4-hydroxykarbonylfenyl alebo 1-[1-[2-oxo-imidazolidín-1-yl)metanoyl]piperidín-4-yl, a soli týchto zlúčenín.
  4. 4. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamena metoxy alebo etoxy,
    R2 znamená chlór,
    R3 a R4 spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1 -acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1[4-(2-dimetylamino-etyl)piperazín-1 -yl]-metanoyl}-fenyl, chinoxalín-2-yl, 6metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1 /-/-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, fenyl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4-]tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, benzotiazol-6-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1/7-indazol-5-yl, cyklopentyl,
    -434-imidazol-1 -ylbutyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)benzoovú, 4-hydroxy-karbonylfenyl alebo 1 -[1 -[2-oxo-imidazolidin-1 -yl)metanoyl]piperidín-4-yl, a soli týchto zlúčenín.
  5. 5. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej:
    (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-[1-(1-morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-ylj4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-[1-(toluén-4-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (c/s)-2-(1-acetyl-piperidín-4-yl)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-pyridín-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)-4aI5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl]metanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón, (czs)-2-benzotiazol-6-yl-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1/-/-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(4-imidazol-1-yl-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazín-1-ón, kyselina (c/s)-4-{4-[4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-butoxy}-benzoová, kyselina (c/s)-4-[4-(3-fluór-4-metoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazín-2yl]-benzoová,
    -44kyselina (c/s)-4-{4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 /-/-ftalazín-2yl}-benzoová, kyselina (c/'s)-4-{4-(3-bróm-4-mc toxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-2yl}-benzoová, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-chinoxalín-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1ón, (c/s )-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,3,4-trímetyl-1/7-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(3-tiofén-2-yl-[1,2,4]tiadiazol-5-yl-4a,5,8,8atetra h yd ro-2 H-fta laz í n-1 -ó n, (c/'s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-(1,1-dioxo-tetrahydro-1l(6)-tiofén-3-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1 -ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-etoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (c/s)-4-(3-chlór-4-metoxy-fenyl)-2-{1-[1-(2-oxo-imidazolidín-1-yl)-metanoyl]-piperidín4-yl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, a soli týchto zlúčenín.
  6. 6. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená Ci_2-alkoxy alebo Ci.2-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R2 znamená fluór, bróm alebo chlór,
    R3 a R4 znamenajú vodík alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu,
    R5 znamená R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -CpH2p-Y-Aryl1, R12 alebo R26, kde
    R6 znamená Ci.8-alkyl, C3-10-cykloalkyl, C3.7-cykloalkylmetyl, C3.7-alkenyl, C3.7alkinyl, fenyl-C3_4-alkenyl, C7.-io-polycykloalkyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolinyl, chinolinyl, indanyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, Nmetylpiperidyl, tetrahydropyranyl, 6-metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4trimetyl-1/-/-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4]tiadiazol-5-yl, 1,1dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, kyselinu 4-45(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú, alebo fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R61 a/alebo R62, kde
    R61 znamená hydroxyl, Ci_4-alkyl, Ci.4-alkoxy, nitro, kyano, halogén, karboxyl, hydroxykarbonyl-CM-alkyl, C-|.4-alkoxykarbonyl, hydroxy-C-M-alkyl, amino, mono- alebo di-C-Malkylamino, C-M-alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci_4-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- alebo di-C-Malkylaminosulfonyl, 4-metylfenylsulfonamido, imidazolyl, tetrazol-5-yl, 2-(Cualkyl)-tetrazol-5-yl alebo 2-benzyl-tetrazol-5-yl a
    R62 znamená C-M-alkyl, C-|.4-alkoxy, nitro alebo halogén,
    R7 znamená hydroxyl, halogén, kyano, nitro, nitroxy(-O-NO2), karboxyl, karboxyfenyloxy, fenoxy, C-|.4-alkoxy, C3.7-cykloalkoxy, C3.7cykloalkylmetoxy, C14alkylkarbonyl, C-|.4-alkylkarbonyloxy, Ci-4-alkylkarbonylamino, Ci.4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-C-|.4-alkylaminokarbonyl, amino, mono- alebo di-Ci_4-alkylamino, alebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo morfolinyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R71 a/alebo R72, kde
    R71 znamená hydroxyl, Ci-4-alkyl, hydroxy-C-|.4-alkyl alebo C-M-alkoxykarbonyl, a R72 znamená C-M-sIkyl, karboxyl, aminokarbonyl alebo Ci.4-alkoxykarbonyl,
    R8 znamená fenyl, naftyl, fenantrenyl alebo antracenyl nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškami R81 a/alebo R82, kde
    R81 znamená hydroxyl, halogén, kyano, Ci.4-alkyl, C-M-alkoxy, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di-C-M-alkylaminokarbonyl, C-|.4-alkylkarbonyloxy, Ci-4-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-Ci.4-alkylamino, C-M-alkylkarbonylamino, alebo Ci-4-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, a
    R82 znamená hydroxyl, halogén, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy alebo CM-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,
    R9 znamená CqH2q-fenyl,
    Y znamená väzbu alebo O (kyslík),
    Aryll znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, izochinolyl, chinolyl, kumarinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, N-benzo-46sukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, 2(Ci-4-alkyl)-tiazol-4-yl alebo fenyl substituovaný zvyškom R10 a/alebo R11, kde
    R10 znamená hydroxyl, halogén, nitro, kyano, Ci^-alkyl, trifluórmetyl, Ci_4-alkoxy, karboxyl, hydroxykarbonyl-C-|.4-alkyl, C-|.4-alkylkarbonyloxy, Cv4-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-Ci_4-alkylamino, C1_4-alkylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- alebo di-Ci_4-alkylaminokarbonyl, imidazolyl alebo tetrazolyl, a
    R11 znamená hydroxyl, halogén, nitro, Ci_4-alkyl alebo C-i_4-alkoxy, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2,
    R12 znamená radikál vzorca (a) kde
    R13 znamená -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)rR15, -(CH2)S-R16, -C(O)R17, -C(O)(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, Hetaryl 1, Aryl2 alebo ArylS-C^-alkyl,
    R14 znamená Ci_4-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R20)R21, fenyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23,
    R15 znamená -N(R20)R21,
    R16 znamená -N(R20)R21,
    R17 znamená C^-alkyl, hydroxykarbonyl-Ci_4-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etylpiperazín-2,3-dión-1-yl, 2-oxo-imidazolidín-1-yl alebo -N(R20)R21,
    R18 znamená -N(R20)R21,
    R19 znamená -N(R20)R21, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23 a/alebo R24,
    R20 a R21 nezávisle od seba znamená vodík, Cw-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C3.7cykloalkylmetyl alebo fenyl, alebo R20 a R21 spolu a s atómom dusíka, na
    -47ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu, 1-pyrolidinylu, 1-piperidinylu, 1hexahydro-azepino alebo 1-piperazinylu vzorca (b) /\ — N N-R25 \_/ (b) kde
    R25 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, Ci_4-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, A/-metylpiperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tet ra h yd rof u rán-2-ylmetyl,
    R22 znamená halogén, nitro, kyano, karboxyl, CM-alkyl, trifluórmetyl, C-M-alkoxy, CM-alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-CM-alkylamino, aminokarbonyl, CM-alkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-CM-alkylaminokarbonyl,
    R23 znamená halogén, amino, nitro, CM-alkyl alebo CM-alkoxy,
    R24 znamená halogén,
    Hetaryll znamená pyrimidín-2-yl, tieno-[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1-metyl-1/-/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl,
    Aryl2 znamená pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23, Aryl3 znamená pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný zvyškami R22 a/alebo R23, 2oxo-2/-/-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, r znamená celé číslo 1 až 4, s znamená celé číslo 1 až 4,
    R26 znamená radikál vzorca (c)
    N
    V
    N-R27 /)v (c) kde
    R27 znamená -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)R29, -(CH2)uR30, Aryl4, Hetaryl2, fenylprop1-én-3-yl alebo 1-metylpiperidín-4-yl,
    -48R28 znamená vodík, C-|.4-alkyl, -OR31, furanyl, indolyl, fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo R35 alebo pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
    R29 znamená -N(R32)R33,
    R30 znamená -N(R32)R33, tetrahydrofuranyl alebo pyridinyl,
    R31 znamená Ci_4-alkyl,
    R32 znamená vodík, C-M-alkyl, C3_7-cykloalkyl alebo C3-7-cykloalkylmetyl,
    R33 znamená vodík alebo Ci-4-alkyl, C3-7-cykloaikyl alebo C3_7-cykloalkylmetyl, alebo
    R32 a R33 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria kruh 4-morfolinylu,
    1-pyrolidinylu, 1-piperidinylu alebo 1-hexahydroazepinylu,
    Aryl4 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný zvyškami R34 a/alebo R35, pyridyl substituovaný zvyškami R36 a/alebo R37,
    R34 znamená halogén, nitro, C-i_4-alkyl, trifluórmetyl alebo C-M-alkoxy,
    R35 znamená halogén alebo C1_4-alkyl,
    R36 znamená halogén, nitro, Ci-4-alkyl, trifluórmetyl alebo C-i_4-alkoxy,
    R37 znamená halogén alebo Ci_4-alkyl,
    Hetaryl2 znamená indol-4-yl, 2-metyl-chinolín-4-yl, 5-chlór-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazín-4-yl alebo 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, t znamená celé číslo 1 až 4, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená celé číslo 1 až 2,
    X znamená -C(O)- alebo -S(O)2a soli týchto zlúčenín s podmienkou, že zlúčenina (c/'s)-4-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón je vylúčená.
  7. 7. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená metoxy alebo etoxy,
    R2 znamená chlór,
    R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu,
    R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1 -acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1-49[4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1 -yl]-metanoyl}-fenyl, chinoxalín-2-yl, 6metyl-3-trifluórmetyl-pyridín-2-yl, 1,3,4-trimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-6-yl, fenyl, 3-tiofén-2-yl[1,2,4-]tiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrotiofén-3-yl, benzotiazol-6-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1/7-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-1-yl-butyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)-benzoovú alebo hydroxykarbonylfén-4-yl a soli týchto zlúčenín.
  8. 8. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená metoxy,
    R2 znamená chlór,
    R3 a R4 spolu tvorí ďalšiu väzbu,
    R5 znamená 1-(morfolín-4-yl-metanoyl)-piperidín-4-yl, 1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl, 1-acetyl-piperidín-4-yl, 1-(pyridín-4-ylmetyl)-piperidín-4-yl, 4-{1[4-(2-dimetylaminoetyl)-piperazín-1-yl]-metanoyl}-fenyl, 6-metyl-3-trifluórmetylpyridín-2-yl, 2-benzotiazol-6-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-yl, 1Hindazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-1-yl-butyl, kyselinu 4-(4-yl-but-1-oxy)benzoovú alebo hydroxykarbonyifén-4-yl a soli týchto zlúčenín.
  9. 9. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde atómy vodíka v polohe 4a a 8a sú konfigurované v polohe cis.
  10. 10. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde absolútna konfigurácia (podľa pravidiel Cahna, Ingolda a Preloga) je S v polohe 4a a R v polohe 8a.
  11. 11. Ftalazinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie na liečenie chorôb.
    -5012. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viac ftalazinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
  12. 13. Použitie ftalazinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie porúch dýchacích ciest.
SK1434-2003A 2001-04-25 2002-04-23 Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK14342003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110228 2001-04-25
PCT/EP2002/004438 WO2002085906A2 (en) 2001-04-25 2002-04-23 Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14342003A3 true SK14342003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=8177249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1434-2003A SK14342003A3 (sk) 2001-04-25 2002-04-23 Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7186710B2 (sk)
EP (1) EP1385848A2 (sk)
JP (1) JP2004526789A (sk)
KR (1) KR20040008162A (sk)
CN (1) CN1503792A (sk)
AU (1) AU2002317733B2 (sk)
BG (1) BG108294A (sk)
BR (1) BR0209149A (sk)
CA (1) CA2445233A1 (sk)
CZ (1) CZ299347B6 (sk)
EA (1) EA200301100A1 (sk)
EE (1) EE200300514A (sk)
HR (1) HRP20030868A2 (sk)
HU (1) HUP0303998A3 (sk)
IL (1) IL157908A0 (sk)
MX (1) MXPA03009583A (sk)
NO (1) NO20034773L (sk)
NZ (1) NZ529221A (sk)
PL (1) PL363312A1 (sk)
SK (1) SK14342003A3 (sk)
WO (1) WO2002085906A2 (sk)
ZA (1) ZA200308930B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05386B1 (et) 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
EP1385838A1 (en) * 2001-04-25 2004-02-04 ALTANA Pharma AG Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
US7220746B2 (en) * 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494643A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
US7494990B2 (en) 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
US7459451B2 (en) * 2004-07-05 2008-12-02 Astellas Pharma Inc. Pyrazolopyridine derivatives
RU2007143049A (ru) * 2005-04-21 2009-05-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. (Jp) Производное фталазинона и содержащая его фармацевтическая композиция
ES2308916B1 (es) 2007-03-22 2009-10-29 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
MX2009010450A (es) * 2007-03-27 2009-11-23 Omeros Corp El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento.
DK2148876T3 (da) 2007-05-16 2012-01-16 Nycomed Gmbh Pyrazolonderivater som PDE4-inhibitorer
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
JP5689069B2 (ja) 2008-11-20 2015-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
EP2640395A4 (en) 2010-11-08 2014-01-22 Omeros Corp TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH SEARCH AND PULSE CONTROL BY PDE7 INHIBITORS
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
LT2672957T (lt) 2011-02-07 2017-02-10 Scipharm Sarl Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui
MX2013014888A (es) 2011-06-17 2014-02-27 Takeda Gmbh Novedosos derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida.
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN102964340B (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 中国药科大学 一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺d1受体激动剂
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN112876460B (zh) * 2021-02-05 2022-05-31 山西大学 7-二乙胺基-3-乙酰基香豆素衍生物及其合成方法和应用
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
JP3245165B2 (ja) 1991-10-09 2002-01-07 シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
JP2001508078A (ja) * 1997-01-15 2001-06-19 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング フタラジノン
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
WO1999031090A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
JP2002506856A (ja) 1998-03-14 2002-03-05 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング フタラジノンｐｄｅｉｉｉ／ｉｖ阻害剤
WO2001019818A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
CA2388121A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
CN1146562C (zh) * 1999-10-25 2004-04-21 奥坦纳医药公司 作为pde4抑制剂的四氢噻喃2,3-二氮杂萘酮类衍生物
SK17052002A3 (sk) 2000-06-05 2003-12-02 Altana Pharma Ag Pyridazinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002317733B2 (en) 2007-12-13
HUP0303998A3 (en) 2007-03-28
NO20034773L (no) 2003-12-10
US20040127707A1 (en) 2004-07-01
PL363312A1 (en) 2004-11-15
CZ20033206A3 (cs) 2004-02-18
EE200300514A (et) 2004-02-16
HRP20030868A2 (en) 2005-08-31
HUP0303998A2 (hu) 2004-05-28
CZ299347B6 (cs) 2008-06-25
KR20040008162A (ko) 2004-01-28
WO2002085906A3 (en) 2002-12-19
WO2002085906A2 (en) 2002-10-31
CA2445233A1 (en) 2002-10-31
NZ529221A (en) 2005-04-29
BR0209149A (pt) 2004-07-13
US7186710B2 (en) 2007-03-06
MXPA03009583A (es) 2004-02-12
EP1385848A2 (en) 2004-02-04
EA200301100A1 (ru) 2004-06-24
JP2004526789A (ja) 2004-09-02
CN1503792A (zh) 2004-06-09
ZA200308930B (en) 2004-06-09
BG108294A (bg) 2004-09-30
IL157908A0 (en) 2004-03-28
NO20034773D0 (no) 2003-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14342003A3 (sk) Ftalazinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
AU2002317733A1 (en) Phthalazinones derivatives useful as PDE4/7 inhibitors
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
US7022696B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
US7820669B2 (en) 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application