SK125897A3 - Medicament with angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors suitable for transdermal application - Google Patents
Medicament with angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors suitable for transdermal application Download PDFInfo
- Publication number
- SK125897A3 SK125897A3 SK1258-97A SK125897A SK125897A3 SK 125897 A3 SK125897 A3 SK 125897A3 SK 125897 A SK125897 A SK 125897A SK 125897 A3 SK125897 A3 SK 125897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- transdermal system
- layer
- adhesive
- cover layer
- self
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 title 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 claims description 12
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 11
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 6
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 claims description 6
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 claims description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka transdermálne aplikovateľného liečiva s ACE inhibítormi.
Doterajší stav techniky
Dlhodobá terapia hypertenzie s inhibítormi enzýmu, konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítory), je využívaná vo veľkom rozsahu. Spoločne s dobrou tolerovateľnosťou sú ACE inhibitory známe pre svoju bezpečnú účinnosť. Prvá substancia triedy ACE inhibítorov, captopril, je veľmi hydrofilná substancia, ktorá je účinná v nemodifikovanej forme. Orálna biovyužiteľnosť captoprilu je približne 70 %. Novšie ACE inhibítory, ako je enalapril, sú metabolizované zo svojho prekurzora počas priechodu pečeňou na účinnú zložku enalaprilát, čo je kyslá forma. Podobne ako enalapril ACE inhibitory ramipril, cilacapril, trandolapril, benazepril alebo fosinopril sú lipofilné prekurzory („prodrugs“) aktuálne aktívne formy dikarboxylovej kyseliny. Ako výsledok esterifikácie jednej karboxylovej skupiny odpovedajúceho ACE inhibítora v každom prípade sa substancia stáva lipofilnejšia a tým vhodnejšia pre orálnu absorpciu. Orálna biovyužiteľnosť týchto prekurzorov je napriek tomu vždy nižšia než u captoprilu. U benazeprilu je napríklad 28 % a u trandolaprilu asi 40 až 60 %. Teraz je známa skutočnosť, že substancie, majúce nízku biovyužiteľnosť sú veľmi závislé na príslušnej metabolizačnej kapacite pacientov. To znamená, že výsledné plazmové hladiny podliehajú veľmi vysokým variáciám. Vysoká variácia krvných hladín ACE inhibítorov alebo ich aktívnych foriem však vedie k nežiaducemu priebehu pôsobenia. Na dosiahnutie nezávislosti účinkov ACE inhibítorov na metabolickom stave pacientov by teda bola žiadúca farmaceutická forma, ktorá umožňuje spoľahlivú reprodukovateľnú systémovú aplikáciu účinných zlúčenín. Transdermálna aplikácia vedie k obídeniu hepatického metabolizmu prvého priechodu, a teda k eliminácii variácií pri metabolizácii v pečeni. Pokiaľ by bolo teraz možné vyrábať ACE inhibítory vo forme ich prekurzorov alebo účinných foriem vo forme transdermálne systémovo dostupnej, bolo by možné dosiahnuť spoľahlivejšie stále pôsobenie.
Vo W0-A1-9323019 je už opísaný transdermálny zásobníkový systém, obsahujúci ACE inhibítor a (a) nepriepustnú kryciu vrstvu (zadnú vrstvu), (b) vrstve podobný prvok, majúci dutý priestor, (c) prostriedky, kontrolujúce uvoľnenie účinnej zlúčeniny (nárok 1) a (e) kryciu vrstvu (odstrániteľnú vložku), ktorá môže byť odtrhnutá a je na báze papiera (str. 12, r. 7/8).
Transdermálne systémy, obsahujúce ACE inhibítor, sú ďalej opísané v EP-A2-0439430 (zásobník TTS) a EP-A2-0468875 (matrica TTS); podľa EP-A2-0468875 sa ako matricový materiál používajú silikónové elastoméry.
Účelom predloženého vynálezu je poskytnúť systém pre transdermálne dodávanie ACE inhibítorov, predovšetkým ramiprilu, trandolaprilu a/alebo ich terapeuticky účinných solí, ktorý je vylepšený oproti známemu stavu techniky.
Predovšetkým je účelom vynálezu poskytnúť systém pre transdermálne podávanie ACE inhibítorov, ktorým môže byť dosiahnutá aktivita až približne jeden týždeň, takže sa približne jeden týždeň kontinuálne uvoľňuje účinná zlúčenina a môže byť dosiahnutá terapeuticky účinná hladina v plazme, napríklad viac než 0,5 ng trandolaprilu/ml.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je teda transdermálny systém, majúci matricu na báze polyizobutylénu alebo butylkaučuku a obsahujúci aspoň jeden ACE inhibítor. Podľa vynálezu bolo s prekvapením zistené, že lipofílné ACE inhibítory alebo ich účinné formy, ktoré môžu len obtiažne prechádzať ľudskou kožou, môžu kožu prekonávať ľahšie pomocou transdermálne aplikovateľného liečiva, majúceho polyizobutylénovú matricu alebo butylkaučukovú matricu a produkujúceho bezpečnú, kontinuálnu koncentráciu v krvi.
Podľa vynálezu môže byť dosiahnutá rýchlosť uvoľňovania účinnej zlúčeniny napríklad z polymernej matrice 0,01 až 0,1 mg účinnej zlúčeniny/cm2 po 24 h a predovšetkým 0,025 až 0,050 mg účinnej zlúčeniny/cm2 po 24 h, takže transdermálny systém podľa vynálezu poskytuje plazmovú koncentráciu účinnej zlúčeniny v terapeuticky účinnom množstve. Napríklad pre trandolapril môže byť v krvi dosiahnutá terapeuticky účinná koncentrácia vyššia než je približne 0,5 ng/ml.
Odborníkovi v odbore sú známe vhodné polyizobutylénové alebo butylkaučukové matrice; viď napríklad Higgins a spol., v Satas, Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 14:374 atd., Butyl Rubber and Polyisobutylene; Van Nostrand Reinhold, New York.
V transdermálnom systéme podľa vynálezu môže byť ACE inhibítor prítomný v koncentrácii aspoň 5 % hmotn. a predovšetkým v koncentrácii 10 až 20 % hmotn. (vztiahnuté na matricu).
ACE inhibítor tu môže byť použitý ako prekurzor alebo vo svojej účinnej forme.
Príklady ACE inhibitorov, ktoré je možné uviesť, sú ramipril, trandolapril a/alebo ich účinné formy (kyslé formy) a tiež ako ich terapeuticky účinné soli.
Transdermálny systém podľa vynálezu môže obsahovať látku, napomáhajúcu permeácii, napríklad 2-oktyldodekanol (Eutanol G).
Podľa vynálezu môžu byť použité rôzne formy transdermálnych systémov, napríklad membránovo- alebo matricovo-riadené systémy.
Transdermálny systém podľa vynálezu tak môže byť náplasť, majúca zásobník (náplasť zásobníkového typu).
Podľa konkrétneho uskutočnenia môže byť náplasť tohto typu, majúca zásobník, charakterizovaná (a) nepriepustnou krycou vrstvou (zadná fólia), (b) vrstve podobným prvkom, majúcim dutý priestor, (c) mikroporéznou alebo polopriepustnou membránou, (d) samolepiacou vrstvou (adhezivnou vrstvou) a (e) ak je to vhodné krycou vrstvou (odstrániteľnou vložkou), ktorá môže byť odtrhnutá.
V tomto prípade môže byť vrstve podobný prvok, majúci dutý priestor, tvorený krycou vrstvou a membránou.
Mikroporézna alebo polopriepustná membrána môže obsahovať inertný polymér, napríklad polypropylén, polyvinylacetát alebo silikón.
Podľa ďalšieho konrétneho uskutočnenia vynálezu sa náplasť zásobníkového typu môže vyznačovať (a) nepriepustnou krycou vrstvou (zadná fólia), (b) penou s otvorenými pórmi, penou s uzavretými pórmi, textilu podobnou vrstvou alebo tkanine podobnou vrstvou ako zásobníkom, (c) ak vrstva podľa (b) nie je samolepiacou, samolepiacou adhezívnou vrstvou (adhezívna vrstva) a (d) ak je to vhodné krycou vrstvou (odtrhávacou vložkou), ktorá môže byť odtrhnutá.
Zásobník tak môže byť napríklad tvorený dutým priestorom alebo iným spôsobom. Zásobník sa potom v tomto prípade naplní účinnou zlúčeninou/zmesou pomocných látok. Pre uloženie účinnej zlúčeniny v zásobníku je možné sa odvolať na zásobníkové systémy podľa známeho stavu techniky. Po odtrhnutí krycieho filmu (ochranného filmu) a nalepení náplaste na kožu účinná zlúčenina s pomocnými látkami prechádza (v prípade potreby cez membránu) cez kryciu vrstvu do kože.
Ak je prítomná membrána, môže v závislosti na šírke pórov riadiť uvoľňovanie účinnej zlúčeniny alebo alternatívne nemať žiadny vplyv na uvoľnenie účinnej zlúčeniny zo systému.
Ak je zásobník vybavený penou s otvorenými pórmi, penou s uzavretými pórmi, vrstvou podobnou textílii alebo tkanine, sú účinná zlúčenina/zmes pomocných látok prítomné v absorbovanej alebo jemne rozmelnenej forme. V tomto prípade nemôže chýbať mikroporézna alebo polopriepustná membrána a vrstva, vytvárajúca zásobník, môže byť samolepiaca alebo (pokiaľ tomu tak v tomto prípade nie je) môže niesť samolepiacu vrstvu (adhezívnu vrstvu).
Podľa konrétneho uskutočnenia sa transdermálny systém podľa vynálezu môže vyznačovať tým, že obsahuje (a) nepriepustnú kryciu vrstvu (zadná fólia), (b) matricovú vrstvu pre účinnú zlúčeninu, (c) (ak vrstva podľa (b) nie je samolepiaca) samolepiacu adhezívnu vrstvu priepustnú pre účinnú zlúčeninu a (d) ak je to žiadúce kryciu vrstvu (odstrániteľnú vložku), ktorá môže byť odtrhnutá.
Matrica použitá podľa vynálezu môže byť samolepiaca polyizobutylénové adhezívum.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález teraz bude podrobnejšie osvetlený pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady 1 až 5
Pripraví sa transdermálny terapeutický systém (TTS) matricového typu, majúci napríklad následujúce zloženie matrica:
krycí film:
polyizobutylénové adhezívum (MA24 od Adhesive Research Inc., Glen Rock, Pennsylvania, USA) polyesterový film (Hostaphan RN 19) odtrhnuteľný film: polyesterový film (Gelroflex PET 75 i m 1-S) alebo potiahnutý papierový film (Gelrolease 603/100 DRS) zložky matrice:
trandolapril
Eutanol G polyizobutylénové adhezívum (sušina) % hmotn.
% hmotn. 85 % hmotn.
Porovnávací príklad 1
Tu sa použije miesto polyizobutylénového adhezíva silikónové adhezívum (B1O PSA X7
4302).
Získané výsledky sú zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Porovnanie príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1 ukazuje, že transport účinnej látky v systéme podľa vynálezu zostáva konštantné počas 20 dní, zatiaľ čo v prípade porovnávacieho príkladu 1 drasticky klesá.
Príklad použitia 1
V in vivo porovnávacou štúdiou TTS podľa vynálezu bolo za použitia orálnej dávky trandolaprilu (kapsle) testované farmakokinetické chovanie pre aplikáciu TTS na 6 zdravých subjektoch. V tejto štúdii v otvorenom 2 periodovom krížovom uskutočnení boli TTS podávané počas 7dennej periódy (1 TTS na 4 dni, potom 1 TTS na 3 dni) a pre porovnanie bola podávaná 1 kapsla 2 mg trandolaprilu denne počas 7 dní. V nasledujúcich časoch boli odoberané vzorky krvi: -0,5; 0; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 24; 48; 72; 96; 98; 100; 102; 104; 106; 108; 120; 132; 144; 156; 168 h po podaní.
Farmakokinetické výsledky ukazujú, že TTS má zásadne rozdielnu hladinu profilu v krvi než kapsle. Na rozdiel od kapslí je dosiahnutá krvná hladina, ktorá je konštantná počas odpovedajúcej doby podania 3 alebo 4 dni, čo je terapeuticky tiež žiadúce. Po orálnom podaní krvná koncentrácia rýchle stúpa; počas 2 hodín sa dosiahne prakticky asi 5 ng/ml. K odstráneniu na polovicu dôjde počas asi 24 hodín. V porovnaní s tým prebieha koncentrácia v krvi po TTS podaní rovnomernejšie. Počas prvých 4 dní použitia je pozorovaný jednotný slabý vzostup krvnej hladiny z asi 0,3 ng/ml po 6 h na asi 1 ng/ml po 96 h. Po výmene TTS po 96 h najskôr krvné koncentrácie v druhej podávacej perióde len nevýznamné stúpajú (obr. 1). Profil krvnej koncentrácie po podaní TTS sa tak stáva veľmi blízky terapeutickému ideálu konštantných krvných koncentrácií počas liečenia. Nežiadúce piky krvnej koncentrácie, ktoré môžu byť spojené s nežiadúcimi vedľajšími účinkami ako je prudký pokles krvného tlaku sú bezpečne vylúčené.
Príklad por. 1
Pokračovanie:
adhezívum polyizobutylén silikón účinná zlúčenina trandolapril (%) promótor permeácie (%) citiol V 5 Eutanol G uvoľnenie účinnej zlúčeniny [mg/cm2] dni od permeácia dis.
prípravy kožou (24 h) (6 h) kryštalizácia
| 4 7 20 | 0,013 | 0,008 0,008 |
| 4 | 0,014 | |
| 7 | 0,009 | |
| 20 | 0,011 | |
| 4 | 0,027 | |
| 7 | 0,019 | |
| 20 | 0,019 | |
| 37 | 0,023 | |
| 13 | 0,044 | |
| 8 | 0,061 | |
| 0 | 0,065 | |
| 15 | 0,030 | |
| 26 | 0,076 | |
| 33 | 0,017 |
žiadna žiadna žiadna žiadna žiadna žiadna žiadna žiadna
Claims (15)
1. Transdermálny systém, majúci matricu na báze polyizobutylénu alebo butylkaučuku a obsahujúci ramipril a/alebo trandolapril ako inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor).
2. Transdermálny systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ACE inhibítor je prítomný v koncentrácii aspoň 5 % hmotnosti a predovšetkým v koncentrácii od 10 do 20 % hmotnosti (vztiahnuté na matricu).
3. Transdermálny systém podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ACE inhibítor je prítomný ako prekurzor liečiva alebo v účinnej forme.
4. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že ramipril a/alebo trandolapril je prítomný ako účinná forma (kyslá forma) a/alebo ako terapeuticky účinná soľ.
5. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že transdermálny systém obsahuje promótor permeácie, predovšetkým Eutanol G.
6. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z predcházejúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že transdermálny systém je náplasť, majúca zásobník (náplasť zásobníkového typu)·
7. Transdermálny systém podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) nepriepustnú kryciu vrstvu (zadná fólia), (b) vrstve podobný prvok, majúci dutý priestor, (c) mikroporéznu alebo polopriepustnú membránu, (d) samolepiacu vrstvu (adhezívnu vrstvu) a (e) ak je to vhodné kryciu vrstvu (odstrániteľnú vložku), ktorá môže byť odtrhnutá.
8. Transdermálny systém podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že vrstve podobný prvok majúci dutý priestor je tvorený krycou vrstvou a membránou.
9. Transdermálny systém podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že membrána je tvorená inertným polymérom, predovšetkým polypropylénom, polyvinylacetátom alebo silikónom.
10. Transdermálny systém podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) nepriepustnú kryciu vrstvu (zadnú fóliu), (b) penu s otvorenými pórmi, penu s uzavretými pórmi, textilu podobnú vrstvu alebo tkanine podobnú vrstvu ako zásobník, (c) ak vrstva podľa (b) nie je samolepiaca, samolepiacu adhezívnu vrstvu (adhezívna vrstva) a (d) ak je to vhodné kryciu vrstvu (odtrhávaciu vložku), ktorá môže byť odtrhnutá.
11. Transdermálny systém podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) nepriepustnú kryciu vrstvu (zadnú fóliu), (b) matricovú vrstvu pre účinnú zlúčeninu, (c) (ak vrstva podľa (b) nie je samolepiaca) adhezívnu vrstvu permeabilnú pre účinnú zlúčeninu, (d) ak je to vhodné kryciu vrstvu (odstrániteľnú vložku), ktorá môže byť odtrhnutá.
12. Transdermálny systém podľa nároku U, vyznačujúci sa samolepiacim polyizobutylénovým kaučukovým adhezívom ako matricou.
13. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že krycia vrstva (zadná fólia) je vytvorená z polyesteru, polypropylénu, polyetylénu alebo polyuretánu.
14. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že krycia vrstva (odstrániteľná vložka), ktorá môže byť odtrhnutá, je vytvorená z polyesteru, polypropylénu alebo potiahnutého papiera (papiera, majúceho poťah), predovšetkým so silikónovým a/alebo polyetylénovým poťahom.
15. Transdermálny systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 alebo 14, vyznačujúci sa t ý m, že krycia vrstva (zadná fólia) a/alebo krycia vrstva (odstrániteľná vložka), ktorá môže byť odtrhnutá, má hrúbku od 5 do 100 um.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19512181A DE19512181C2 (de) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer |
| PCT/EP1996/001402 WO1996029999A1 (de) | 1995-03-31 | 1996-03-29 | Transdermal applizierbares arzneimittel mit ace-hemmern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK125897A3 true SK125897A3 (en) | 1998-02-04 |
Family
ID=7758491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1258-97A SK125897A3 (en) | 1995-03-31 | 1996-03-29 | Medicament with angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors suitable for transdermal application |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6303141B1 (sk) |
| EP (1) | EP0817622B1 (sk) |
| JP (1) | JP3924008B2 (sk) |
| AT (1) | ATE209482T1 (sk) |
| AU (1) | AU700418B2 (sk) |
| BR (1) | BR9607872A (sk) |
| CA (1) | CA2216278A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287373B6 (sk) |
| DE (2) | DE19512181C2 (sk) |
| DK (1) | DK0817622T3 (sk) |
| ES (1) | ES2167558T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9801989A3 (sk) |
| NO (1) | NO974508L (sk) |
| NZ (1) | NZ306429A (sk) |
| PL (1) | PL322576A1 (sk) |
| PT (1) | PT817622E (sk) |
| SK (1) | SK125897A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996029999A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA962592B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020048596A1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
| DE19820151A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan |
| AU770803B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-03-04 | Idea Ag | Improved formulation for topical non-invasive application in vivo |
| PT1031347E (pt) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis |
| SI1031346T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-08-31 | Idea Ag | Noninvasive vaccination through the skin |
| AU5409699A (en) * | 1999-07-05 | 2001-01-22 | Idea Ag | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
| DE10033855A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Sulfonsäuresalz eines ACE-Hemmers |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| CA2451043C (en) * | 2001-06-18 | 2011-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced drug delivery in transdermal systems |
| US6805878B2 (en) * | 2001-09-13 | 2004-10-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of ACE inhibitors |
| US20040105881A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| JP2008519784A (ja) * | 2004-11-12 | 2008-06-12 | イデア アクチェンゲゼルシャフト | 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体 |
| ES2326387T3 (es) | 2005-03-24 | 2009-10-08 | Nolabs Ab | Tratamiento cosmetico con oxido nitrico, dispositivo para llevar a cabo dicho tratamiento y procedimiento de fabricacion del mismo. |
| EP1704876A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | NOLabs AB | Cosmetic treatment, device for performing said treatment and manufacturing method thereof |
| JP5058531B2 (ja) | 2005-09-09 | 2012-10-24 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
| DE102005058166A1 (de) | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| JP5015562B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-08-29 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤 |
| JP4945228B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-06-06 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
| US7943655B2 (en) * | 2006-04-05 | 2011-05-17 | Universitat Zurich | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use |
| MX2009008993A (es) | 2007-03-08 | 2009-09-02 | Nitto Denko Corp | Dispositivo para la administracion percutanea de bisoprolol. |
| ES2804263T3 (es) | 2011-07-05 | 2021-02-05 | Novan Inc | Composiciones tópicas |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| CN105979969B (zh) | 2013-08-08 | 2020-09-11 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
| CN105813617B (zh) | 2014-08-08 | 2021-05-28 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
| US10912743B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-02-09 | Novan, Inc. | Compositions for treating inflammation and methods of treating the same |
| KR102426006B1 (ko) | 2016-04-13 | 2022-07-29 | 노반, 인크. | 감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256687A (en) * | 1985-09-09 | 1993-10-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US4898732A (en) * | 1988-05-04 | 1990-02-06 | The Clinipad Corporation | Inhibiting of tumor growth with an antagonist of the renin-angioten-sin system |
| US5269875A (en) | 1989-10-05 | 1993-12-14 | Shin-Etsu Handotai Company, Limited | Method of adjusting concentration of oxygen in silicon single crystal and apparatus for use in the method |
| JPH0774116B2 (ja) * | 1989-10-05 | 1995-08-09 | 信越半導体株式会社 | Ｓｉ単結晶中の酸素濃度調整方法およびその装置 |
| US5073539A (en) | 1990-01-22 | 1991-12-17 | Ciba-Geigy Corporation | Transdermal administration of zwitterionic drugs |
| JP2849937B2 (ja) | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
| FR2664815B1 (fr) | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee. |
| US5464387A (en) * | 1991-07-24 | 1995-11-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
| WO1993023019A1 (en) * | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
-
1995
- 1995-03-31 DE DE19512181A patent/DE19512181C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-29 WO PCT/EP1996/001402 patent/WO1996029999A1/de active IP Right Grant
- 1996-03-29 DK DK96911973T patent/DK0817622T3/da active
- 1996-03-29 AT AT96911973T patent/ATE209482T1/de active
- 1996-03-29 EP EP96911973A patent/EP0817622B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 PT PT96911973T patent/PT817622E/pt unknown
- 1996-03-29 CA CA002216278A patent/CA2216278A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-29 HU HU9801989A patent/HUP9801989A3/hu unknown
- 1996-03-29 BR BR9607872-3A patent/BR9607872A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-29 CZ CZ19973028A patent/CZ287373B6/cs unknown
- 1996-03-29 NZ NZ306429A patent/NZ306429A/en unknown
- 1996-03-29 AU AU54982/96A patent/AU700418B2/en not_active Ceased
- 1996-03-29 PL PL96322576A patent/PL322576A1/xx unknown
- 1996-03-29 ES ES96911973T patent/ES2167558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 SK SK1258-97A patent/SK125897A3/sk unknown
- 1996-03-29 JP JP52894896A patent/JP3924008B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 DE DE59608323T patent/DE59608323D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 ZA ZA9602592A patent/ZA962592B/xx unknown
-
1997
- 1997-09-29 NO NO974508A patent/NO974508L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-29 US US09/407,348 patent/US6303141B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE209482T1 (de) | 2001-12-15 |
| EP0817622A1 (de) | 1998-01-14 |
| EP0817622B1 (de) | 2001-11-28 |
| JP3924008B2 (ja) | 2007-06-06 |
| AU700418B2 (en) | 1999-01-07 |
| ES2167558T3 (es) | 2002-05-16 |
| NO974508D0 (no) | 1997-09-29 |
| NZ306429A (en) | 2000-07-28 |
| CZ302897A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ287373B6 (en) | 2000-11-15 |
| DE59608323D1 (de) | 2002-01-10 |
| DK0817622T3 (da) | 2002-03-25 |
| NO974508L (no) | 1997-10-27 |
| WO1996029999A1 (de) | 1996-10-03 |
| HUP9801989A2 (hu) | 1999-02-01 |
| PL322576A1 (en) | 1998-02-02 |
| US6303141B1 (en) | 2001-10-16 |
| DE19512181C2 (de) | 2003-11-06 |
| JPH11502827A (ja) | 1999-03-09 |
| HUP9801989A3 (en) | 2000-06-28 |
| CA2216278A1 (en) | 1996-10-03 |
| AU5498296A (en) | 1996-10-16 |
| BR9607872A (pt) | 1999-11-30 |
| ZA962592B (en) | 1997-10-01 |
| MX9707507A (es) | 1997-11-29 |
| DE19512181A1 (de) | 1996-10-02 |
| PT817622E (pt) | 2002-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK125897A3 (en) | Medicament with angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors suitable for transdermal application | |
| US20190192506A1 (en) | Transdermal therapeutic system for administering the active substance buprenorphine | |
| US5091186A (en) | Biphasic transdermal drug delivery device | |
| US7858114B2 (en) | Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs | |
| US20080044461A1 (en) | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease | |
| KR20010036685A (ko) | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 | |
| EP1503743B1 (en) | Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised | |
| US20120323190A1 (en) | Percutaneous Absorption Preparation Comprising Anti-Dementia Drug | |
| AU650851B2 (en) | Transdermal delivery device having delayed onset | |
| EP4138831A1 (en) | Oral delivery system comprising hydroxychloroquine and/or chloroquine | |
| US5176917A (en) | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances | |
| CN109689527B (zh) | 包含哌甲酯或其盐的透皮递送***及其方法 | |
| CN115397402A (zh) | 包含羟氯喹和/或氯喹的经皮和/或局部递送*** | |
| MXPA97007507A (en) | Transdermically administrative medicine with inhibitors | |
| MX2008014151A (es) | Preparaciones de absorcion percutanea de drogas contra demencia. |