ES2206412T3 - Derivados de 8,8a-dihidro-indeno(1,2-d)tiazol que en posicion 2 portan un sustituyente con una estructura sulfonamida o sulfona, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Derivados de 8,8a-dihidro-indeno(1,2-d)tiazol que en posicion 2 portan un sustituyente con una estructura sulfonamida o sulfona, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I, en la cual significan R1, R1¿ independientes entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo(C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C1-C6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (C1-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (C1-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo (C1-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser 0 - 6 y el radical fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, bifenilo, O-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser 0 - 6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o 3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar en cada caso monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), NH2, NH-alquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; 1, 2, 3-triazol-5-ilo, en donde el anillo triazol puede estar sustituido en la posición 1, 2 o 3 con metilo o bencilo; tetrazol-5-ilo, en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en la posición 1 o 2 con metilo o bencilo; R2 H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), (CH2)n-fenilo, (CH2)n-tienilo, (CH2)n-piridilo, (CH2)n-furilo, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)-cicloalquilo (C3-C6), C(O)-(CH2)n-fenilo, C(O)-(CH2)n-tienilo, C(O)-(CH2)n-piridilo, C(O)-(CH2)n-furilo, en donde n puede ser 0 - 5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF3, alquilo (C1-C3), OH, O-alquilo (C1-C6); R3 H, alquilo (C1-C6), F, CN, N3, O-alquilo (C1-C6), (CH2)n-fenilo, (CH2)n-tienilo, (CH2)n-piridilo, (CH2)n-furilo, en donde n puede ser 0 - 5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF3, alquilo (C1-C3), OH, O-alquilo (C1-C6); OC(O)CH3, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), COO-alquilo (C1-C6), C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2; R4 (CH2)n-R5, en donde n puede ser 0 - 6; R5 fenilo, bifenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-(1, 3, 5-triazinilo), 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo o N-metil-imidazol-2-, 4- o -5-ilo; y R5 está sustituido con NH-SO2-alquilo (C1-C6), NH-SO2-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6),CF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2; (CH2)n-SO2-alquilo (C1-C6), en donde n puede ser 1 - 6, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-alquilo (C1-C6), (CH2)m-SO2-N(alquilo (C1-C6))2 o (CH2)m-SO2-N(=CH-N(CH3)2), en donde m puede ser 0 - 6; y R5 puede estar opcionalmente sustituido de forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), SO-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), COOH, COO-alquilo (C1-C6), COO-cicloalquilo (C3-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo (C3-C6), NH2, NH-CO-alquilo (C1-C6), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH2)n-fenilo, O-(CH2)n-fenilo, S-(CH2)n-fenilo, SO2-(CH2)n-fenilo, en donde n puede ser 0 - 3; así como sus sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
Description
Derivados de
8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol
que en posición 2 portan un sustituyente con una estructura
sulfonamida o sulfona, procedimiento para su preparación y su uso
como medicamentos.
La invención se refiere a dihidrotiazoles
policíclicos así como a sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
Ya se han descrito derivados de tiazolidina con
acción anoréxica en el estado de la técnica (Patente austríaca nº
365181).
La invención tenía por misión poner a disposición
otros compuestos que desplieguen un efecto anoréxico de utilidad
terapéutica.
Por este motivo, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I,
en la cual
significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales
alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados
por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por OH,
OC(O)CH_{3}, OC(O)H,
O-CH_{2}-Ph, NH_{2},
NH-CO-CH_{3} o
N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar hasta
disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o
3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenilo,
naftilo-, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar en cada caso
monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I, OH,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo,
en donde el anillo triazol puede estar sustituido en la posición 1,
2 ó 3 con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo,
en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en la posición 1
ó 2 con metilo o bencilo;
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo,
C(O)-
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, CN, N_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser
0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo
pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
OC(O)CH_{3}, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), C(O)OH,
C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3},
C(O)N(CH_{3})_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6;
R5 fenilo, bifenilo, 1- o
2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo,
2- o 3-pirrolilo, 2- o
3-piridazinilo, 2-, 4- o
5-pirimidinilo, 2-pirazinilo,
2-(1,3,5-triazinilo), 2- o
5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
indol-3-ilo,
indol-5-ilo o
N-metil-imidazol-2-,
4- o -5-ilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-
N(CH_{3})_{2}), en donde m puede ser 0-6;
N(CH_{3})_{2}), en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
NH_{2}, NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
pirrolidin-1-ilo,
morfolin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metil-piperazin-1-ilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo,
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-3;
así como sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en
la cual significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales
alquilo un hidrógeno puede estar reemplazado por OH,
OC(O)CH_{3}, OC(O)H,
O-CH_{2}-Ph, NH_{2},
NH-CO-CH_{3} o
N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}(CH_{2})_{n}-fenilo, en
donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede
estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o
3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenilo,
naftilo-, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar en cada caso
monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I, OH,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo,
en donde el anillo triazol puede estar sustituido en la posición 1,
2 ó 3 con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo,
en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en la posición 1
ó 2 con metilo o bencilo;
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo,
C(O)-
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, CN, N_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo,en donde n puede ser
0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo
pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
OC(O)CH_{3}, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), C(O)OH,
C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3},
C(O)N(CH_{3})_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6;
R5 fenilo, bifenilo, 1- o
2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo o 2-
o 3-tienilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}),
en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
NH_{2}, NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
\hbox{O-(CH _{2} ) _{n} }-fenilo,
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-3;
así como sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
Se prefieren especialmente compuestos de la
fórmula I, en donde significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2},fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde puede ser
0-6, en donde los anillos fenilo pueden estar en
cada caso monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, CONH_{2};
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde
n puede ser 0-5 y en donde el fenilo puede estar
hasta disustituido con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, (CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0-5 y en donde el fenilo puede estar hasta
disustituido con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}); COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), C(O)OH,
C(O)NH_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6; o
R5 fenilo, 1- o 2-naftilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}),
en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, NH_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-3;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y
enantiómeros puros, así como sus diastereoisómeros y mezclas.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes R1, R1', R2, R3 y R5 pueden ser tanto lineales
como ramificados.
Las sales farmacéuticamente tolerables, debido a
su mayor solubilidad en agua respecto de los compuestos de partida
o de base, son especialmente apropiadas para usos medicinales.
Estas sales deben presentar un anión o catión farmacéuticamente
tolerables. Las sales por adición de ácidos apropiadas,
farmacéuticamente tolerables, de los compuestos según la invención
son sales de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfónico y ácido sulfúrico, así como ácidos orgánicos como,
por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido
glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido
lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico,
ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
tartárico y ácido trifluoroacético. Para los fines medicinales se
emplea con especial preferencia el clorato. Las sales de carácter
básico adecuadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de
amonio, sales de metales alcalinos (como sales de sodio y potasio)
y sales alcalinotérreas (como sales de magnesio y de calcio).
Las sales con un anión no farmacéuticamente
tolerables también se incluyen en el marco de la invención como
productos intermedios útiles para la preparación o purificación de
sales farmacéuticamente tolerables y/o para el uso en aplicaciones
no terapéuticas, por ejemplo, aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente
funcional" aquí utilizado designa todo derivado fisiológicamente
tolerable de un compuesto de la fórmula I según la invención, por
ejemplo un éster, que al ser administrado a un mamífero como, por
ejemplo, seres humanos, está en condiciones (directa o
indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula I o un
metabolito activo del mismo.
También forman parte de los derivados
fisiológicamente funcionales los profármacos de los compuestos según
la invención. Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo
para formar un compuesto según la invención. Estos profármacos
pueden desarrollar una acción propia o no.
Los compuestos según la invención también pueden
presentarse en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas
polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de
los compuestos según la invención se incluyen en el marco de la
invención y constituyen otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias a
"compuesto(s) según la fórmula (I)" se refieren a
compuesto(s) de la fórmula (I) tal como se describió
precedentemente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales como se describe aquí.
La cantidad de un compuesto según la fórmula (I),
necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una
serie de factores, por ejemplo del compuesto específico
seleccionado, del uso pretendido, del tipo de administración y del
estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria oscila en
el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente, de 3 mg a 50 mg) por
día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10
mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede, por ejemplo, oscilar en el
intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, la que, de modo adecuado, puede
administrarse como infusión de 10 ng hasta 100 ng por kilogramo por
minuto. Soluciones de infusión apropiadas para estos fines pueden
contener, por ejemplo, de 0,1 ng hasta 10 mg, típicamente de 1 ng a
10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por
ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas
para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y
las formulaciones en dosis individual de administración oral como,
por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo,
de 1,0 a 1.000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales
farmacéuticamente tolerables, los datos del peso antes mencionados
se refieren al peso del ion de dihidrotiazolio derivado de la sal.
Para la profilaxis o la terapia de los estados mencionados
precedentemente, los propios compuestos según la fórmula (I) pueden
usarse como compuesto, pero de preferencia se presentan con un
soporte tolerable en forma de una composición farmacéutica. El
soporte lógicamente debe ser tolerable, en el sentido de ser
compatible con los demás componentes de la composición y no ser
perjudicial para la salud del paciente. El soporte pueden ser un
sólido o un líquido o ambos y, con preferencia, se formula con el
compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que
puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo.
También pueden existir otras sustancias de acción farmacéutica,
incluyendo otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones
farmacéuticas según la invención pueden prepararse según uno de los
métodos farmacéuticos conocidos que esencialmente consiste en
mezclar los componentes con vehículos y/o excipientes
farmacológicamente tolerables.
Composiciones farmacéuticas según la invención
son las que son apropiadas para la administración por vía oral,
rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por
ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa),
aunque la forma de administración más apropiada depende en cada
caso individual del tipo y la gravedad del estado a tratar y del
tipo de compuesto según la fórmula (I) usado en cada caso. También
las formulaciones en grageas y formulaciones de liberación retardada
en grageas pertenecen al marco de la invención. Se prefieren las
formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los
recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para la
administración por vía oral pueden presentarse en unidades
separadas como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas en oblea,
comprimidos para chupar o comprimidos, que en cada caso contienen
una determinada cantidad del compuesto según la fórmula (I); como
polvos o granulados; como solución o suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua
en aceite. Estas composiciones pueden prepararse, tal como ya se ha
mencionado, según cualquier método farmacéutico adecuado que incluya
una etapa, en la cual se pongan en contacto el ingrediente activo y
el soporte (que puede estar compuesto por uno o varios componentes
adicionales). En general, las composiciones se preparan por
mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un
soporte líquido y/o sólido finamente distribuido, tras lo cual se
forma el producto, en caso que se requiera. De ese modo, por
ejemplo, puede prepararse un comprimido al comprimir o conformar un
polvo o un granulado del compuesto, eventualmente con uno o varios
componentes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse
mediante tableteado del compuesto en una forma libremente fluyente
como, por ejemplo, un polvo o un granulado, eventualmente mezclado
con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o uno
(varios) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina
apropiada. Los comprimidos conformados pueden prepararse en una
máquina adecuada conformando el compuesto en polvo y humectando con
un diluyente líquido inerte.
Composiciones farmacéuticas, adecuadas para una
administración peroral (sublingual), incluyen comprimidos para
chupar que contienen un compuesto según la fórmula (I) con un
saboreante, habitualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas, que incluyen el compuesto en una base inerte como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración parenteral incluyen, con preferencia, preparados
acuosos estériles de un compuesto según la fórmula (I) que,
preferentemente, son isotónicos con la sangre del receptor previsto.
Estos preparados se administran preferentemente por vía
intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por
vía subcutánea, intramuscular o interdérmica como inyección. Estos
preparados pueden obtenerse preferentemente mezclando el compuesto
con agua, esterilizando la solución obtenida y tornándola isotónica
con la sangre. Composiciones inyectables según la invención
contienen, por lo general, de 0,1 a 5% en peso del compuesto
activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración rectal se presentan preferentemente como
supositorios en dosis individual. Éstos pueden prepararse mezclando
un compuesto según la fórmula (I) con uno o varios soportes sólidos
usuales, por ejemplo manteca de cacao, y luego formando la mezcla
resultante.
\newpage
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
aplicación tópica sobre la piel se presentan preferentemente como
pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o aceite. Como
soportes pueden usarse vaselina, lanolina, polietilenglicoles,
alcoholes y combinaciones de dos o varias de estas sustancias. El
ingrediente activo existe, por lo general, en una concentración de
0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5% a 2%.
También es posible una administración por vía
transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicaciones transdérmicas pueden presentarse como emplastos
individuales, apropiados para un estrecho contacto prolongado con la
epidermis del paciente. Tales emplastos contienen adecuadamente el
principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada, en
forma disuelta y/o dispersada en un agente de adhesión o dispersada
en un polímero. Una concentración adecuada de principio activo es
de aproximadamente 1% a 35%, con preferencia de aproximadamente 3% a
15%. Como una posibilidad especial, el principio activo puede
liberarse, tal como se describió, por ejemplo, en Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986), por medio del electrotransporte
o por iontoforesis.
Además, es objeto de la invención un
procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I,
caracterizado porque los compuestos de la fórmula I se obtienen de
modo que se procede según el siguiente esquema de reacción:
Para ello, los compuestos de la fórmula general
II,
en la cual R1 y R1' tienen los significados
descritos para la fórmula I, se hacen reaccionar con bromo para dar
un compuesto de la fórmula III, en la cual R3 puede tener los
significados descritos para la fórmula
I.
Los compuestos de la fórmula III se hacen
reaccionar acto seguido con tioamidas de la fórmula IV,
en la cual R4 posee el significado indicado para
la fórmula I, para dar los compuestos de la fórmula I, en la cual
R2 es igual a
hidrógeno.
Aplicando métodos estándar estos compuestos
pueden hacerse reaccionar, a su vez, para dar compuestos de la
fórmula I, en la cual R2 tiene los significados descritos para la
fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I también pueden
presentarse como sales con ácidos. Como ácidos inorgánicos se
consideran, por ejemplo: hidrácidos halogenados tales como ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y ácido amidosulfónico.
Como ácidos orgánicos se citan a modo de ejemplo:
ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido
salicílico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico,
1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona,
2,2-dióxido de
6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona.
El modo de proceder antes descrito se realiza
ventajosamente de modo que los compuestos III se hacen reaccionar
con las tioamidas IV en una relación molar de 1:1 a 1:1,5. La
reacción se realiza ventajosamente en un disolvente inerte, por
ejemplo en disolventes orgánicos polares, como dimetilformamida,
dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o
dietilenglicoldimetiléter. Sin embargo, como disolventes
especialmente ventajosos se manifiestan acetato de metilo y acetato
de etilo, alcoholes de cadena corta, tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol, así como dialquilcetonas inferiores como,
por ejemplo, acetona, butan-2-ona o
hexan-2-ona. También pueden
emplearse mezclas de los medios de reacción indicados; así como
también mezclas de los disolventes indicados con solventes que, por
sí solos, son menos apropiados para su uso como, por ejemplo,
mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con éter
dietílico o con éter metilbutílico terciario, etanol con
tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o
1,2-dicloroetano, en donde el disolvente polar debe
usarse convenientemente en exceso en cada caso. Los participantes en
la reacción pueden presentarse suspendidos o disueltos en el
respectivo medio de reacción. Básicamente, los participantes en la
reacción también pueden hacerse reaccionar sin disolventes,
especialmente en el caso que la respectiva tioamida presente un
punto de fusión lo más bajo posible. La reacción discurre de forma
exotérmica a pequeña escala y puede llevarse a cabo entre -10ºC y
150ºC, con preferencia entre 30ºC y 100ºC. Como especialmente
ventajoso se manifestó, por lo general, un intervalo de
temperaturas entre 50ºC y 90ºC.
El tiempo de reacción depende ampliamente de la
temperatura de reacción y oscila entre 2 minutos y 3 días a
temperaturas mayores o menores. En el intervalo favorable de
temperaturas, la duración de la reacción oscila, por lo general,
entre 5 minutos y 48 horas.
Con frecuencia, los compuestos I se separan en
forma de sus sales por adición de ácidos en el transcurso de la
reacción de modo dificultoso, posteriormente se agrega
convenientemente un agente de precipitación adecuado. Como tal se
usan, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno,
ciclohexano o heptano o tetraclorometano; en especial, resultan
particularmente adecuados ésteres de alquilo de ácido acético, tal
como acetato de etilo o éster n-butílico de ácido
acético o dialquiléteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, éter di-n-butílico o
éter metilbutílico terciario. Si al finalizar la reacción la mezcla
de reacción permanece en solución, se pueden precipitar las sales
de los compuestos I, eventualmente después de concentrar la solución
de reacción, con uno de los agentes de precipitación citados.
Además, también puede agregarse ventajosamente por filtración y bajo
agitación la solución de la mezcla de reacción a la solución de uno
de los agentes de precipitación mencionados. La elaboración de la
mezcla de reacción también puede efectuarse de modo que la mezcla de
reacción se alcalinice agregando una base orgánica como, por
ejemplo, trietilamina o diisobutilamina o amoníaco o morfolina o
piperidina o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y el producto bruto de reacción, después de la concentración, se
purifique por cromatografía, por ejemplo sobre una columna de gel
de sílice. Como eluyentes adecuados para ello resultan, por
ejemplo, mezclas de acetatos de etilo con metanol, mezclas de
diclorometano con metanol, mezclas de tolueno con metanol o
acetatos de etilo o mezclas de acetatos de etilo con hidrocarburos
como heptano. Si la purificación del producto bruto se realiza del
modo descrito en último término, puede obtenerse a partir de la base
pura de la fórmula I, así obtenida, un producto por adición de
ácidos de la fórmula I de modo que se disuelva o suspenda la base
en disolvente prótico orgánico como metanol, etanol, propanol o
isopropanol o en un solvente aprótico orgánico, como acetato de
etilo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metilbutílico
terciario, dioxano, tetrahidrofurano, acetona o
butan-2-ona y, a continuación, se
agrega a esta mezcla una cantidad al menos equimolar de un ácido
inorgánico como, por ejemplo, ácido clorhídrico disuelto en un
disolvente inerte como por ejemplo, éter dietílico o etanol, o en
otro de los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados
precedentemente.
Los compuestos de la fórmula I pueden
recristalizarse en un disolvente inerte adecuado como, por ejemplo,
acetona, butan-2-ona, acetonitrilo,
nitrometano. Sin embargo, resulta especialmente ventajosa la
precipitación en un disolvente como, por ejemplo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo, con preferencia
metanol o etanol.
La reacción de los compuestos de la fórmula III
con las tioamidas de la fórmula IV también puede realizarse de modo
que se agrega a la mezcla de reacción una cantidad al menos
equimolar de una base como, por ejemplo, trietilamina, y luego
eventualmente se convierten los compuestos I, así obtenidos, en sus
productos por adición de ácidos.
Los productos por adición de ácidos pueden
hacerse reaccionar por tratamiento con bases para dar los
compuestos de la fórmula general I (base libre). Como bases pueden
cuestionarse, por ejemplo, soluciones de hidróxidos inorgánicos,
como hidróxido de litio, sodio, potasio, calcio o bario, carbonatos
o hidrógeno-carbonatos, como carbonato de sodio o
de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio o de
potasio, amoníaco y aminas, como trietilamina, diisopropilamina,
diciclohexilamina, piperidina, morfolina,
metildiciclohexilamina.
Las tioamidas de la fórmula general IV pueden
obtenerse comercialmente o, por ejemplo, por reacción de la
correspondiente amida de ácido carboxílico con pentasulfuro de
fósforo en piridina (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45
(1961)), o con un reactivo de Lawesson en tolueno, piridina,
triamida de ácido hexametilfosfórico [Scheibye, Pedersen y
Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], con preferencia,
en una mezcla de tetrahidrofurano con
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidi-nona
o
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
En este caso, las funciones hidroxi, amino o carbonilo adicionales
se convierten convenientemente con una función de protección que
puede volver a separarse como, por ejemplo, un radical bencilo,
terc.-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o por transformación en
un acetal eventualmente cíclico. Los métodos para este fin se
describen, por ejemplo, en Th. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Syn-thesis, segunda
edición, 1991, John Wiley & Sons, Nueva York.
Las tioamidas de la fórmula IV también pueden
obtenerse haciendo reaccionar nitrilos de la fórmula general
VII
fórmula VIIN\equiv
C-R4
con ácido sulfhídrico
(Houben-Weyl IX, 762) o tioacetamida (E. C. Taylor,
J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) o ácido
O,O-dietilditiofosfórico. Las reacciones con ácido
sulfhídrico se llevan a cabo, con preferencia, en un disolvente
orgánico como metanol o etanol, las reacciones con tioacetamida, en
un disolvente como dimetilformamida agregando ácido clorhídrico,
las reacciones con ácido
O,O-dietil-ditiofosfórico, en un
disolvente como acetato de etilo en condiciones ácidas, por ejemplo,
HCl, a temperatura ambiente o bajo
calentamiento.
Los ejemplos que se detallan a continuación
sirven para explicar la invención, pero sin limitarla. Los puntos
de solidificación o descomposición (punto de fusión) medidos no se
corrigieron y, por lo general, dependen de la velocidad de
calentamiento.
Ejemplos
Los compuestos de la fórmula I se caracterizan
por favorables efectos sobre el metabolismo de las sustancias
sólidas, especialmente son apropiados como anoréxicos. Los
compuestos pueden aplicarse solos o en combinación con otros
principios activos anoréxicos. Estos otros principios activos
anoréxicos se citan, por ejemplo, en la "Rote Liste", capítulo
01 bajo adelgazantes/inhibidores del apetito. Los compuestos son
apropiados para la profilaxis y, sobre todo, para el tratamiento de
la obesidad. Los compuestos son apropiados también para la
profilaxis, así como, en especial, para el tratamiento de la
diabetes tipo II.
La eficacia de los compuestos se evaluó de la
siguiente manera:
El examen del efecto anoréxico se realizó en
ratones NMRI machos o hembras. Después de privarlos durante 24
horas de comida, se les administró el preparado de ensayo a través
de una sonda esofágica. Manteniéndolos aislados y con libre acceso a
agua potable, se ofreció a los animales leche condensada 30 minutos
después de la administración del preparado. El consumo de leche
condensada se determinó durante 3 horas cada media hora y se
observó el estado general de los animales. El consumo de leche
medido se comparó con el de los animales de control no
tratados.
De la tabla puede extraerse que los compuestos de
la fórmula I muestran un muy buen efecto anoréxico.
A continuación se describe detalladamente la
preparación de algunos ejemplos, los demás compuestos de la fórmula
I se obtuvieron de manera análoga:
\newpage
Ejemplo 1 (compuesto
1)
Se disuelven agitando 10 g (0,06 mol) de
5-cloro-indan-1-ona
a temperatura ambiente en 120 ml de ácido acético glacial. Se añaden
gota a gota 0,05 ml de una solución al 48% de HBr en agua y luego
3,074 ml (0,06 mol) de bromo, disueltos en 25 ml de ácido acético
glacial. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente,
finaliza la reacción (control por CCD). La solución del producto
bruto se incorpora gota a gota agitando lentamente en 300 ml de agua
helada. El producto bruto precipitado se filtra con succión y se
lava a fondo con agua. El residuo húmedo se desprende del filtro
con acetato de etilo y se separan las fases del filtrado. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra
al vacío. El residuo se disuelve en caliente en 120 ml de
n-heptano; la solución caliente se filtra sobre un
filtro plegado y la solución se deja cristalizar luego a 0ºC. El
producto cristalizado se filtra con succión y se seca al vacío.
Punto de fusión: 94-96ºC
Se suspenden 0,26 g de
4-cloro-4'-cianobencenosulfonamida
en 10 ml de etanol absoluto, se mezclan con 0,15 ml de ditiofosfato
dietílico y se agita a reflujo durante 8 h. Luego se agrega otra
porción de 0,15 ml de ditiofosfato dietílico y se sigue agitando
durante otras 12 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de
reacción enfriada se concentra al vacío; el residuo se agita en
diclorometano, el residuo sólido se filtra con succión, se lava con
diclorometano y se seca al vacío. La
4-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-tiobenzamida,
obtenida de esta manera, se aplica en la siguiente etapa sin más
purificación.
Se disuelven 0,15 g del compuesto del Ejemplo 1b
y 0,11 g del compuesto del Ejemplo 1a a temperatura ambiente en 5
ml de acetona seca y posteriormente se agita durante 4 h a
temperatura ambiente. Se agregan 65 \mul de trietilamina y se
agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan otros 20
\mul de trietilamina, y la mezcla se agita otra noche a la
temperatura ambiente. Posteriormente se concentra la mezcla de
reacción al vacío; el residuo se disuelve en acetato de etilo, se
lava dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice con tolueno/acetona 3/1. Se obtiene
4-cloro-N-[4-(6-cloro-3a-hidroxi-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida
con un punto de fusión de 116ºC.
Ejemplo 2 (compuesto
6)
Se prepara
4-(6-cloro-3a-hidroxi-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-il)-bencenosulfonamida
de una manera análoga por reacción de
2-bromo-5-cloro-indan-1-ona
con 4-sulfamoil-tiobenzamida. El
compuesto presenta un punto de fusión de 160ºC.
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual
significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales
alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar
reemplazados por flúor, o un hidrógeno puede estar reemplazado por
OH, OC(O)CH_{3}, OC(O)H,
O-CH_{2}-Ph, NH_{2},
NH-CO-CH_{3} o
N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar hasta
disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o
3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenilo,
naftilo, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar en cada caso
monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I, OH,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo,
en donde el anillo triazol puede estar sustituido en la posición 1,
2 ó 3 con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo,
en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en la posición 1
ó 2 con metilo o bencilo;
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo,
C(O)-
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, CN, N_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser
0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo
pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
OC(O)CH_{3}, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), C(O)OH,
C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3},
C(O)N(CH_{3})_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6;
R5 fenilo, bifenilo, 1- o
2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
1-pirazolilo, 3- o 5-isoxazolilo,
2- o 3-pirrolilo, 2- o
3-piridazinilo, 2-, 4- o
5-pirimidinilo, 2-pirazinilo,
2-(1,3,5-triazinilo), 2- o
5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
tetrazol-5-ilo,
indol-3-ilo,
indol-5-ilo o
N-metil-imidazol-2-,
4- o -5-ilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}),
en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), S-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), COOH,
COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-3;
(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH_{2})_{n}-fenilo, O-(CH_{2})_{n}-fenilo, S-(CH_{2})_{n}-fenilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede ser 0-3;
así como sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2},
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde en los radicales
alquilo un hidrógeno puede estar reemplazado por OH,
OC(O)CH_{3}, OC(O)H,
O-CH_{2}-Ph, NH_{2},
NH-CO-CH_{3} o
N(COOCH_{2}Ph)_{2};
SO_{2}-NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar hasta
disustituido con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2};
NH_{2}, NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}), N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo
(C_{1}-C_{7}), fenilo, bifenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-furanilo o 2- o
3-tienilo, en donde los anillos fenilo, bifenilo,
naftilo-, piridilo, furanilo o tienilo pueden estar en cada caso
monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I, OH,
CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2},
NH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
1,2,3-triazol-5-ilo,
en donde el anillo triazol puede estar sustituido en la posición 1,
2 ó 3 con metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo,
en donde el anillo tetrazol puede estar sustituido en la posición 1
ó 2 con metilo o bencilo;
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo,
C(O)-
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, C(O)-(CH_{2})_{n}-piridilo, C(O)-
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, CN, N_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
(CH_{2})_{n}-tienilo,
(CH_{2})_{n}-piridilo,
(CH_{2})_{n}-furilo, en donde n puede ser
0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo
pueden estar en cada caso hasta disustituidos con Cl, F, CN,
CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
OC(O)CH_{3}, alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), C(O)OH,
C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3},
C(O)N(CH_{3})_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6;
R5 fenilo, bifenilo, 1- o
2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo o 2-
o 3-tienilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}),
en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN, OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), CONH_{2},
CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2},
NH_{2}, NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
\hbox{O-(CH _{2} ) _{n} -}fenilo,
S-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-3;así como sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque en ella
significan
R1, R1' independientes entre sí, H, F, Cl, Br,
I, CF_{3}, NO_{2}, CN, COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
SO_{2}-NH_{2},fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde puede ser
0-6, en donde los anillos fenilo pueden estar en
cada caso monosustituidos a sustituidos 3 veces con F, Cl, Br, I,
OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, CONH_{2};
R2 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
(CH_{2})_{n}-fenilo,
C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde
n puede ser 0-5 y en donde el fenilo puede estar
hasta disustituido con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo
(C_{1}-C_{3}), OH, O-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R3 H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
F, (CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n puede
ser 0–5 y en donde el fenilo puede estar hasta disustituido con Cl,
F, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), OH,
O-alquilo (C_{1}-C_{6});
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
C(O)OH, C(O)NH_{2};
R4 (CH_{2})_{n}-R5,
en donde n puede ser 0-6; o
R5 fenilo, 1- o 2-naftilo;
y R5 está sustituido con
NH-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-SO_{2}-fenilo, en donde el
anillo fenilo puede estar hasta disustituido con F, Cl, CN, OH,
alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH,
COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
CONH_{2};
(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), en donde n puede ser
1-6,
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2},
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))_{2} o
(CH_{2})_{m}-SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}),
en donde m puede ser 0-6;
y R5 puede estar opcionalmente sustituido de
forma adicional con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, CN,OCF_{3},
O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, NH_{2},
NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
NH-CO-fenilo,
(CH_{2})_{n}-fenilo,
O-(CH_{2})_{n}-fenilo,
SO_{2}-(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde n
puede ser 0-3;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
4. Medicamentos que contienen uno o varios de los
compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a
3.
5. Medicamentos que contienen uno o varios de los
compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a
3 y uno o varios ingredientes activos anoréxicos.
6. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamentos para la
profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
7. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento para la profilaxis
o el tratamiento de la diabetes tipo II.
8. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio
activo anoréxico para uso como medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de la obesidad.
9. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos otro principio
activo anoréxico para uso como medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de la diabetes tipo II.
10. Procedimiento para preparar un medicamento
que contiene uno o varios compuestos de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el
principio activo se mezcla con un soporte farmacéuticamente
apropiado y esta mezcla se lleva a una forma adecuada para
administración.
11. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
13. Procedimiento para preparar los compuestos de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque según el siguiente esquema de
fórmulas
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,
en la cual R1 y R1' y R3 tienen los significados indicados para la
fórmula I, con bromo en un compuesto de la fórmula III, en la cual
R1, R1' y R3 tienen el significado indicado para la fórmula I, y
porque el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con
tioamidas de la fórmula IV, en la cual R4 tiene el significado
indicado para la fórmula I, para dar un compuesto de la fórmula
I.
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