HRP20010660A2 - Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor - Google Patents

Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HRP20010660A2
HRP20010660A2 HR20010660A HRP20010660A HRP20010660A2 HR P20010660 A2 HRP20010660 A2 HR P20010660A2 HR 20010660 A HR20010660 A HR 20010660A HR P20010660 A HRP20010660 A HR P20010660A HR P20010660 A2 HRP20010660 A2 HR P20010660A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
substituents
amino
Prior art date
Application number
HR20010660A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary
Joseph
Terri
Jeffery
Darren
A. Mischke Deborah
Original Assignee
G.D. Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle & Co filed Critical G.D. Searle & Co
Publication of HRP20010660A2 publication Critical patent/HRP20010660A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na inhibitore proteinaze (proteaze), a posebno na upotrebu spojeva sulfamat- hidroksaminske kiseline, koji su, između ostalog, selektivni inhibitori matriksnih metaloproteinaza u postupcima liječenja stanja povezanih s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteinaze, na same selektivne inhibitore, pripravke inhibitora proteinaze, intermedijate za sintezu inhibitora proteinaze, i na postupke za proizvodnju inhibitora proteinaze.
Pozadina izuma
Vezivno tkivo, konstituenti ekstracelularnog matriksa i osnovne membrane su komponente potrebne za sve sisavce. Te komponente predstavljaju biološki materijali koji osigurava čvrstoću, diferencijaciju, povezanost i, u nekim slučajevima, elastičnost bioloških sistema, uključiv ljudi i drugih sisavaca. Komponente vezivnog tkiva uključuju, na primjer, kolagen, elastin, proteoglikane, fibronektin i laminin. Te biokemikalije grade ili su one komponente struktura kao što je koža, kosti, zubi, tetive, hrskavica, osnovne membrane, krvne žile, rožnica i staklaste tjelesne tekućine.
Pod normalnim uvjetima, procesi trošenja i/ili obnavljanja vezivnog tkiva su pod kontrolom i u ravnoteži. Gubitak te ravnoteže iz bilo kojeg razloga dovodi do brojnih bolesnih stanja. Inhibicija enzima odgovornih za gubitak ravnoteže osigurava kontrolni mehanizam za to raspadanje tkiva i zbog toga za liječenje tih bolesti.
Degradacija vezivnog tkiva ili komponenata vezivnog tkiva vrši se djelovanjem enzima proteinaze oslobođenog iz urođenih stanica tkiva i/ili navalnih upalnih ili tumorskih stanica. Glavni razred enzima uključenih u tu funkciju jesu cinkove metaloproteinaze (metaloproteaze).
Enzimi metaloproteaze su podijeljeni u razrede s nekim članovima za koje se u općoj upotrebi koristi nekoliko različitih naziva. Primjeru su: kolagenaza I (MMP-1, fibroblast kolagenaza; EC 3.4.24.3); kolagenaza II (MMP-8, neutrofilna kolagenaza; EC 3.4.24.34), kolagenaza III (MMP-13), stromelizin 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), stromelizin 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglikanaza, matrilizin (MMP-7), gelatinaza (MMP-2, 72 kDa gelatinaza, osnovna membranska kolagenaza; EC 3.4.24.24), gelatinaza В (ММР-9, 92 kDa gelatinaza; EC 3.4.24.35), stromelizin 3 (MMP-11), metaloelastaza (MMP-12, HME, humana elastaza makrofaga) i membranski MMP (MMP-14). MMP je kratica ili akronim pojma matriksne metaloproteaze s pridodanim brojnim razlikovnim elementima između specifičnih članova skupine MMP.
Nekontrolirano uništavanje vezivnog tkiva s metaloproteazama je značajka mnogih patoloških stanja. Primjeri uključuju reumatoidni artritis, osteoartritis, septički artritis; ulaceraciju rožnice, epidermnu ili gastričku ulceraciju; tumorske metastaze, napad ili angiogenezu; periodontalnu bolest; proteinuriju; Alzheimerovu bolest; koronarnu trombozu i bolest kostiju. Također dolazi do procesa defektnog oporavka ozljeda. To može dovesti do nepravilnog izlječenja ozljeda, koje dovodi do slabog oporavka, adhezije i ožiljaka. Posljednji defekti mogu dovesti do izobličenja i/ili trajne nesposobnosti, kao kod post-kirurške adhezije.
Metaloproteaze su također uključene u biosintezu tumorskog nekroznog faktora (TNF), i inhibicija proizvodnje ili djelovanja TNF-a i srodnih spojeva je važan klinički mehanizam liječenja bolesti. TNF-α, na primjer, je citokin za kojeg se zasad misli da se proizvodi najprije kao molekula od 28 kD povezana sa stanicom. On se oslobađa kao aktivan, 17 kD oblik, koji može posredovati u brojnim štetnim efektima in vitro i in vivo. Na primjer, TNF može uzrokovati i/ili doprinijeti učincima upale, reumatoidnog artritisa, autoimunosne bolesti, multiple skleroze, odbacivanju grafta, fibrozne bolesti, raka, infekcijskih bolesti, malarije, mikobakterijske infekcije, meningitisa, groznice, psorijaze, kardiovaskularnih i plućnih efekata kao što je post-ishemijska reperfuzijska ozljeda, kongestivno otkazivanje srca, krvarenje, koagulacija, hiperoksidna ozljeda alveola, radijacijsko oštećenje i akutna faza reakcije, kao ona koju se vidi kod infekcija i sepse i tijekom šoka, kao što je septički šok i hemodinamički šok. Kronično oslobađanje aktivnog TNF-a može uzrokovati kaheksiju i anoreksiju. TNF može biti letalan, i TNF može pomoći u kontroli rasta tumorskih stanica.
THF-α konvertaza je metaloproteaza uključena u stvaranje topivog TNF-α. Inhibicija TNF-α konvertaze (TACE) inhibira proizvodnju aktivnog TNF-α. Spojevi koji inhibiraju oboje, djelovanje MMP-a i proizvodnju TNF-α, opisani su u WIPO međunarodnim publikacijama br. WO 94/24140, WO 94/02466 i WO 97/20824. Pokazalo se je da spojevi koji inhibiraju MMP, kao kolagenazu, stromelizin i gelatinazu, inhibiraju oslobađanje TNF-a (Gearing et al. Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994)). Postoji potreba za učinkovitim MMP inhibitorima. Također ostaje potreba za učinkovitim sredstvima koja inbiraju TNF-α konvertazu.
MMP su uključeni također i u druge biokemijske procese u sisavcima. Uključena je kontrola ovulacije, involucija maternice nakon poroda, mogućnost implantacije, cijepanje APP-a (β-amiloidni predkurzorski protein) na amiloidne pločice i inaktivacija inhibitora α1-proteaze (α1-PI).
Inhibicija tih metaloproteaza omogućuje kontrolu plodnosti i liječenje ili prevenciju Alzheimerove bolesti. K tome, povišenje i održavanje razina endogena ili datog lijeka koji je inhibitor serin proteaze ili biokemikalije kao što je α1-PI, potpomaže liječenje i prevenciju bolesti kao što je emfizem, plućne bolesti, upalne bolesti i bolesti starenja kao što je gubitak kože ili razvlačenje i rastezanje organa.
Inhibicija odabranih MMP također može biti poželjna u drugim slučajevima. Liječenje raka i/ili inhibicija metastaza i/ili inhibicija angiogeneze su primjeri pristupa liječenju bolesti u kojima se čini da je selektivna inhibicija stromelizina, gelatinaze A ili B, ili kolagenaze III relativno najvažniji enzim ili enzimi, koje treba inhibirati posebno u usporedbi s kolagenazom I (MMP-1). Lijekovi koji ne inhibiraju kolagenazu I mogu imati nadmoćan terapeutski profil. Osteoartritis, druge raširene bolesti kod kojih se vjeruje da je degradacija hrskavice upaljenih zglobova barem djelomično uzrokovana s MMP-13 oslobođenim iz stanica, kao što su stimulirani krondrociti, mogu se najbolje liječiti davanjem lijekova čiji način djelovanja je inhibicija MMP-13. Vidi, na primjer, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) i Reboul et al., J. Clin. Invest., 52:2011-2019 (1996).
Inhibitori metaloproteaza su poznati. Primjeri uključuju prirodne biokemikalije, kao što su tkivni inhibitori metaloproteinaza (TIMP), α2-makroglobulin i njihovi analozi ili derivati. Ti endogeni inhibitori su proteinske molekule visoke molekulske mase koje tvore inaktivne komplekse s metaloproteazama. Opisan je stanovit broj manjih spojeva sličnih peptidima koji inhibiraju metaloproteazu. Merkaptoamidni peptidilni derivati su pokazali ACE inhibiciju in vitro i in vivo. Enzim koji pretvara angiotenzin (Angiotensin converting enzyme, ACE) potpomaže proizvodnju angiotenzina II, jake presorske tvari u sisavcima i inhibicija tog enzima dovodi do sniženja krvnog tlaka.
Na primjer, iz WO 095/12389, WO 96/11209 i U.S. 4,595,700 su poznati amidi koji sadrže tiolnu skupinu ili inhibitori metaloproteaze (MMP) na osnovi peptidil amida. MMP inhibitori koji sadrže hidroksamatnu skupinu opisani su u brojnim objavljenim patentnim prijavama kao WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 i EP 0 780 386, koji opisuju spojeve s ugljikovom strukturom, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 i WO 96/06074 opisuju hidroksamate koji imaju peptidilnu strukturu ili peptidomimetičke strukture, kao u članku Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) i članku Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) i Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). K tome, patentna prijava EP 0757 984 Al opisuje aromatske sulfonamidne hidroksamate u kojima je sulfonamido sulfonilna skupina povezana na jednoj strani na fenilni prsten, a sulfonamidni dušik je povezan na hidroksamatnu skupinu preko lanca od jednog do četiri ugljikova atoma.
Jedan mogući problem, koji je povezan s poznatim MMP inhibitorima, je to da takovi spojevi često pokazuju iste ili slične inhibitorske učinke prema svakom od MMP enzima. Na primjer, za peptidomimetički hidroksamat, poznat kao batimastat, objavljeno je da pokazuje vrijednosti IC50 od približno 1 do približno 20 nanomolova (nM) prema svakom od MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, i MMP-9. Za marimastat, drugi peptidomimetički hidroksamat, je objavljeno da je on drugi MMP inhibitor širokog spektra, sa spektrom inhibicije enzima koji je vrlo sličan onom kod batimastata, osim da marimastat prema MMP-3 pokazuje vrijednost IC50 od 230 nM. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
Meta analiza podataka iz proučavanja faze I/II upotrebom marimastata kod pacijenata s uznapredovalim, jako progresivnim i prema liječenju otpornom raku s tvrdim tumorom (kolorektalni, rak pankreasa, ovarija, prostate) pokazala je smanjenje rasta antigena specifičnog za rak, upotrijebljenog kao surogatnog markera za biološko djelovanje, u ovisnosti o dozi. Iako marimastat pokazuje neku mjeru učinkovitosti preko tih markera, bili su zabilježeni toksički sporedni efekti. U tim kliničkim pokusima najčešća toksičnost povezana s lijekom marimastatom bio je bol u mišićima kostura i ukočenost, koja često započinje u malim zglobovima ruke i širi se u ruke i rame. Kratki prekid doziranja od 1 – 3 tjedna, nakon čega slijedi smanjenje doziranja, omoguće nastavak liječenja. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Misli se da nedostatak specifinog inhibitorskog učinka među MMP može biti uzrok tog efekta.
Međunarodna patentna prijava WO 98/38163, objavljena 3. septembra 1998.g. opisuje veliku skupinu hidroksamatnih inhibitora MMP i TACE. Spojevi iz WO 98/38163 sadrže jedan ili dva supstituenta susjedna hidroksamatnoj funkcionalnoj skupini i supstituent, koji može biti aromatska sulfonilna skupina, susjedan do tog jednog ili dva supstituenta.
Međunarodna patentna prijava WO 98/37877, objavljena 3. septembra 1998.g. opisuje spojeve koji sadrže 5- do 7-člani heterociklički prsten susjedan do hidroksamatne funkcionalne skupine i koji mogu sadržavati aromatsku sulfonilnu skupinu susjednu heterocikličkom prstenu.
U novije vrijeme, WO 99/24399, objavljen 20. maja 1999.g. opisuje hidroksamatne spojeve za koje se kaže da imaju djelovanje u smislu inhibicije MMP i TNF. Kao primjeri ovih inhibitora dati su spojevi koji imaju lanac od tri ugljikova atoma povezan na sulfonamidnu skupinu. Hidroksamatni ugljik je povezan na ugljik koji može biti supstituiran i taj ugljik je povezan na metilen. Metilen je povezan na sulfonil koji je povezan na dušik koji je dalje supstituiran. Toj publikaciji također nedostaje opis mogućeg specifičnog djelovanja među enzimima supstrata.
Druga novija publikacija je WO 99/29667, koji je objavljen 17. juna 1999.g. i koji opisuje hidroksamat od dva ugljikova atoma koji sadrži sulfonamidnu skupinu, čiji dušikov atom je u prstenu koji je tipično povezan na jednu ili dvije prstenaste skupine bez drugog posrednog atoma. Iz te se publikacije može zaključiti da su neki od tih spojeva selektivni inhibitori, ali su dati ograničeni podaci za samo sedam spojeva.
Iako mnogi od poznatih MMP inhibitora kao batimastat, marimastat i hidroksamati iz WO 98/37877 i WO 98/38163 pokazuju širok spektar djelovanja prema MMP, ti spojevi nisu posebno selektivni u svom inhibitorskom djelovanju. Taj nedostatak selektivnosti može biti uzrok boli u mišićima kostura i ukočenosti, opaženoj pri njihovoj upotrebi. K tome, terapeutski može biti korisno upotrijebiti lijek koji je selektivan u svom djelovanju, u usporedbi s općenito aktivnim materijalom, tako da se liječenje može bolje prilagoditi patološkom stanju koje postoji u dotičnom sisavcu. U opisu koji slijedi, opisan je postupak za liječenje sisavca, kod kojeg postoji stanje povezano s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteaze, po kojem postupku se upotrebljava spoj koji selektivno inhibira jedan ili više MMP, dok pokazuje manje djelovanje prema barem jednom MMP-1.
Kratki opis izuma
Predloženi izum odnosi se na postupak liječenja koji uključuje davanje učinkovite količine promatranog inhibitora metaloproteaze, sulfamat hidroksaminske kiseline sisavcu koji pati od stanja povezanog s patološkim djelovanjem metaloproteaze. Promatrana molekula, između ostalog, pokazuje odlično inhibitorsko djelovanje prema jednom ili više matriksnih enzima metaloproteaza (MMP), kao što je MMP-2 i MMP-13, dok bitno manju inhibiciju pokazuje prema barem jednom MMP-1. Pod “bitno manjim” misli se da promatrani spoj u pokusu in vitro inhibicije pokazuje omjer vrijednosti IC50 prema jednom ili prema obadva, MMP-2 ili MMP-13, u usporedbi s njegovom IC50 vrijednošću prema MMP-1, npr. IC50 MMP-2:IC20 MMP-1, koji je manji od približno 1:10, ponajprije manji od pribl. 1:100, i ponajbolje manji od pribl. 1:1000, koji pokus je opisan ovdje kasnije. Izum također razmatra pojedinačne spojeve koji selektivno inhibiraju djelovanje MMF-2 do veće mjere nego MMP-13, kao i pripravke koji kao aktivan sastojak sadrže takav MMP inhibitor i postupak za njihovu upotrebu. Promatrani spoj također pokazuje inhibiciju djelovanja adamalizinske porodice enzima, čiji primjer je enzim ADAM 10. Izum se dalje odnosi na intermedijate za proizvodnju dotične molekule sulfamato hidroksaminske kiseline i postupak za proizvodnju molekule sulfamato hidroksaminske kiseline.
Ukratko, jedna izvedba predloženog izuma odnosi se na postupak za liječenje, koji postupak uključuje davanje učinkovite količine promatranog inhibitora metaloproteaze, sulfamato hidroksaminske kiseline, koja selektivno inhibira matriksnu metaloproteazu i djelovanje adamalizina, kao gore, sisavcu koji se nalazi u stanju povezanom s patološkim djelovanjem metaloproteaze. Dati inhibitor enzima, sulfamato hidroksaminska kiselina (hidroksamat) ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol, odgovara strukturom formuli I, dolje,:
[image]
u kojoj
R1 i R2 su prednosno uzeti zajedno s ugljikom na kojeg su vezani tako da tvore heterocikličku ili cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim, dva ili tri supstituenta Rx, ili su R1 i R2 neovisno odabrani iz skupine koju čine:
hidrido,
alkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
ariloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
ariltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilna ili bicikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkilna ili bicikloalkilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkiltioalkilna ili bicikloalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkiltioalkilna ili bicikloalkilalkiltio-alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterociklička skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterocikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heteroarilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
biarilalkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterocikloalkiltio skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata,
heterocikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata,
heteroarilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, i
heteroarilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
pri čemu je Rx supstituenat odabran iz skupine koju čine
hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, RcRd-amino (-NRcRd), RcRd-aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, Rc-oksialkil, alkoksialkil, alkilenedioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-Rc-amino, arilalkiloksikarbonil-Rc-amino, ariloksikarbonil-oksi, karboksi, RcRd-aminokarboniloksi, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminoalkanoil, hidroksi-Rc-aminokarbonil, RcRd-amino-sulfonil, arilsulfonil(Rc)amino, RcRd-aminoalkoksi, RcRd-aminokarbonil(Rc)amino, trifluormetilsulfonil(Rc)amino, heteroarilsulfonil-(Rc)amino, alkilsulfonil, arilsulfonil-(Rc)amino, arilsulfonil(Rc)aminokarbonil, alkilsulfonil-(Rc)amino, arilkarbonil(Rc)-aminosulfonil, i alkilsulfonil-(Rc)aminokarbonilni supstituent;
pri čemu su Rc i Rd neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoralkil, trifluormetilalkil, perfluoralkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, hetero-cikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heceroaril-oksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksi-alkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkilimino-karbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltio-alkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tiolalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, amino-sulfonil,
pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je neovisno supstituiran s jednim ili dva radikala Ry, ili supstituenti na amino skupini uzeti zajedno s amino dušik tvore zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rw supstituenata ili heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rv supstituenata;
pri čemu Ry je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksi-alkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između Ru supstituenata kao što su supstituenti supstituirane aminoalkilne i supstituirane aminoalkanoilne skupine;
pri čemu je Rv odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, hetero-aroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehid (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroaril-oksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksi-karbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-amino-karboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, hetero-arilsulfonil-(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, aril-sulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, aril-karbonil(Ry)aminosulfonil, i alkilsulfonil(Ry)-amino-karbonilni supstituent;
pri čemu je Rw odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, hetero-ariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilenedioksi, aril-oksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, aril-oksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-aminokarbonil(Ry)amino, trifluor-metilsulfonil(Ry)amino, heteroarilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, arilkarbonil(Ry)aminosulfonil, i alkilsulfonil(Ry)aminokarbonilni supstituent;
Rz je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, od kojih svaka skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili dva Ru supstituents;
pri čemu je Ru odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, pri čemu su supstituenti supstituiranog aminoalkila i supstituirane aminoalkanoilne skupine odabrani iz skupine koju čine alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonilna skupina;
R3a i R3b su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil, i alkoksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina je prema potrebi supstituirana sa supstituentom -AREY;
u tom AREY supstituentu, A je odabran iz skupine koju čine:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) –N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- ili -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- ili –N(Re)-CS-;
(14) -СН2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i
(16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili
(17) A je odustan i R je izravno povezan na R3a ili R3b, ili na obadva, R3a i R3b;
skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, hetero-cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil, i heterocikloalkil-tioalkilna skupina
pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluor-alkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino, i alkoksikarbonilna skupina;
skupina E odabrana iz skupine koju čine
(1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-;
(2) –CON(Re)- ili -(Re)NCO-;
(3) -СО-;
(4) -SO2-Rw ili –RwSO2-;
(5) –SO2-;
(6) –N(Re)-SO2- ili –SO2-N(Re) -; ili
(7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i
Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitril, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rc-oksialkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonil, i aminoalkilna skupina, pri čemu aril, heteroaril ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, nitril, haloalkil, alkil, aralkil, aril, alkoksi, i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine;
pri čemu Re je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminosulfonil, RcRd-aminoalkanoil i RcRd-aminoalkisulfonil, i
Rc, Rd i Rw su definirani kao gore; ili
R3a i R3b uzeti zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore skupinu -GAREY u kojoj
G je N-heterociklička skupina;
supstituent A odabran iz skupine koju čine
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) –N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- ili -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-;
(14) -СН2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i
(16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili
(17) je odustan i R je izravno povezan na G;
skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, hetero-cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalki1tioalkil, i heterocikloalkil-tioalkilna skupina, pri čemu arilni ili heteroarilni ili cikloalkilni ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksi-karbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino, i alkoksikarbonilna skupina;
skupina E odabrana je iz skupine koju čine
(1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-;
(2) –CONH- ili -HNCO-;
(3) -СО-;
(4) -SO2-Rw ili –Rw-SO2-;
(5) –SO2-;
(6) –NH-SO2- ili –SO2-NH-; ili
(7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i
skupina Y je odsutna ili je odabrana iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoralkoksi, perfluor-alkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonil, i aminoalkilna skupina, pri čemu arilna ili heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, aralkil, aril, alkoksi, i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine.
Pobliže, razmatrani spoj uključuje inhibitor upotrijebljen kao što je gore izneseno, kao i oblik pred-lijeka takovog spoja i također intermedijat upotrijebljen za sintezu takovog hidroksamata ili hidroksamatnog predlijeka. Takav općenitiji spoj odgovara strukturom formuli II, dolje,
[image]
u kojoj su R1, R2, R3a i R3b definirani kao gore, i
R20 je (a) -O-R21-, gdje je R21 odabran iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkilna skupina i farmaceutski prihvatljiv kation, (b) -NH-O-R22, gdje R22 je zaštitna skupina koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil (MOZ), karbonil-C1-C6-alkoksi, trisupstituirana sililna skupina ili o-nitro-fenilna skupina, smola za sintezu peptida i slično, pri čemu trisupstituirana sililna skupina je supstituirana sa C1-C6-alkilom, arilom, ili ar-C1-C6-alkilom, ili (c) -NH-O-R14, gdje R14 je hidrido, farmaceutski prihvatljiv kation ili C(W)R15, gdje W je O ili S, i R15 je odabran iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, C1-C6-alkoksi, heteroaril-C1-C6-alkil, C3-C8-ciklo-alkil-C1-C6-alkil, ariloksi, ar-C1-C6-alkoksi, ar-C1-C6-alkil, heteroaril i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkoksi-karbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, i C1-C6-alkanoilni radikal, ili (iii) gdje je dušik amino-C1-C6-alkilne skupine s dva supstituenta povezan tako da tvore 5- do 8-člani heterociklički ili heteroarilni prsten.
Među nekim koristima i prednostima predloženog izuma jesu to da su osigurani spojevi i pripravci koji su učinkoviti kao inhibitori djelovanja matriksne metaloproteinaze, osigurani su takovi spojevi i pripravci koji su učinkoviti za inhibiciju metaloproteinaze uključene u bolesti i poremećaje koji uključuju nekontrolirano propadanje vezivnog tkiva.
Pobliže, korist od ovog izuma je to da je osiguran spoj i pripravak koji je učinkovit za selektivnu inhibiciju određenih metaloproteinaza, kao što je jedna ili obje MMP-2 i MMP-13, povezane s patološkim stanjima kao što su, na primjer, reumatoidni artritis, osteoartritis, septički artritis, ulceracija rožnjače, te epidermna ili gastrička ulceracija, tumorske metastaze, napad ili angiogeneza, periodontalna bolest, proteinurija, Alzheimerova bolest, koronarna tromboza i bolest kostiju.
Prednost ovog izuma je to da su osigurani spojevi, pripravci i metode koje su učinkovite za liječenje patoloških stanja selektivnom inhibicijom metaloproteinaza, kao što su MMP-2 ili MMP-13, koje su povezane s takovim stanjima, s minimalnim sporednim efektima čija posljedica je inhibicija drugih metaloproteinaza, kao što je MMP-1, čije djelovanje je nužno ili poželjno za normalno funkcioniranje tijela.
Također, daljnja korist od izuma je to da promatrani spoj pokazuje veću inhibiciju MMP-2 nego MMP-13.
Također daljnja prednost izum je to da promatrani spoj pokazuje inhibitorsko djelovanje prema porodici adamalizinskih enzima.
Također druga prednost izuma je to što je dat postupak za proizvodnju takovih spojeva.
Druga korist je to što je data metoda za liječenje patološkog stanja povezanog s nenormalnim djelovanjem matriksne metaloproteinaze.
Daljnji predmet izuma i postupak za proizvodnju takovih pripravaka.
Također, daljnja korist i prednosti izuma bit će vidljive stručnjaku iz slijedećeg opisa.
Opis izuma u pojedinostima
U skladu s predloženim izumom, otkriveno je da su određene sulfamato hidroksaminske kiseline (hidroksamati) učinkovite u inhibiciji matriksnih metaloproteinaza (MMP) za koje se vjeruje da su povezane s nekontroliranim ili na drugi način patološkim propadanjem vezivnog tkiva. Posebno, nađeno je da su ti određeni sulfamato hidroksamati učinkoviti u inhibiciji jednog ili obadva od MMP-2 i MMP-13, koji mogu biti posebno destruktivni za tkivo ako su prisutni ili ako nastaju u nenormalnim količinama ili koncentracijama, i time pokazuju patološko djelovanje. Tu su uključena patološka djelovanja koja potpomažu tumore i tumorske stanice u procesu probijanja osnovne membrane, i razvoj novog ili poboljšanog napajanja krvi; tj. angiogeneza.
Osim toga, otkriveno je da su ti sulfamato hidroksamati selektivni u inhibiciji jednog ili obadva od MMP-2 i MMP-13 bez prekomjerne inhibicije drugih kolagenaza koje su bitne za normalno funkcioniranje tijela, kao što je izmjena i obnavljanje tkiva. Pobliže, u pokusima in vitro po kojima se predviđa djelovanje in vivo, nađeno je da su promatrani sulfamato hidroksamati izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, posebno učinkoviti u inhibiciji jednog ili obadva MMP-2 i MMP-13. K tome, budući da je selektivan za jedan ili za obadva MMP-2 i MMP-13, promatrani sulfamato hidroksamat, ili njegova sol, ima ograničen ili minimal in vitro inhibitorski učinak na MMP-1. Ta činjenica je prikazana u nastavku u tablici inhibicije. Gledano drugačije, u usporedbi s MMP-1, promatrani spoj može inhibirati djelovanje MMP-2 ili MMP-13.
Prednost selektivnosti promatranog spoja, bez namjere da se to veže za neku teoriju, može se ocijeniti razmatranjem terapeutske upotrebe spojeva. Na primjer, inhibicija MMP-1 se smatra nepoželjnom zbog njegove uloge kao enzima održavanja, koji potpomaže održavanje izmjene i obnavljanja normalnog vezivnog tkiva. Inhibicija MMP-1 može dovesti do toksičnosti ili do sporednih učinaka kao što je pogoršanje zglobova ili vezivnog tkiva i boli. S druge strane, za MMP-13 se misli da je tijesno uključen u destrukciju komponenata globa kod bolesti kao što je osteoartritis. Stoga, dakle, jaka i selektivna inhibicija MMP-13, u usporedbi s inhibicijom MMP-1, je jako poželjna jer MMP-13 inhibitor može imati pozitivan učinak na progresiju bolesti u pacijentu i pored toga što ima i protu-upalni učinak.
Inhibicija MMP-2 može biti poželjna za inhibiciju rasta tumora, metastaza, invazije i/ili angiogeneze. Profil selektivne inhibicije MMP-2 u odnosu prema MMP-1 može dati terapeutsku prednost. Promatrani spoj ne samo da je bitno aktivniji u inhibiciji MMP-2 nego MMP-1, već promatrani spoj također pokazuje veću inhibiciju MMP-2 nego MMP-13.
Daljnja prednost prema MMP inhibitorima sa selektivnim profilom inhibicije je njihova prikladna upotreba u kombinaciji s drugim tipovima lijekova. Na primjer, pacijent se može liječiti sa spojem koji je MMP inhibitor zbog inhibicije angiogeneze u kombinaciji s drugim, trećim ili četvrtim lijekom tradicionalnog anti-tumorskog tipa, kao što je taksol, cis-platina ili doksorubicin. Daljnja prednost je to da davanje MMP inhibitora sa selektivnim profilom inhibicije može omogućiti smanjenje doziranja lijeka koji se daje pacijentu. To je posebno važna prednost koja daje dvoje, ograničenje toksičnosti i doziranja tradicionalnih anti-tumorskih lijekova.
Promatrani spoj, koji je selektivni MMP inhibitor i koji se može upotrijebiti u razmatranom procesu, može se dati raznim putevima i osigurava odgovarajuće terapeutske razine inhibitora enzimskog djelovanja u krvi. Spoj se može dati, na primjer, oralno (IG, PO) ili intravenskim (IV) putem. Oralno davanje ima prednost ako se pacijent liječi ambulantno, a nije hospitaliziran, fizički je sposoban i dovoljno odgovoran da uzme lijek u potrebnim razmacima. To vrijedi čak i onda ako se osoba liječi s više lijekova od više bolesti. S druge strane, IV davanje lijeka ima prednost kod bolničkog liječenja, pri čemu se može dobro kontrolirati dozu i razine u krvi. Promatrani inhibitor može se također, po želji, formulirati za IM aplikaciju. Taj put može biti poželjan za davanje predlijeka ili za pravilnu isporuku lijeka pacijentima koji su fizički slabi ili se slabo slažu s propisanom ili potrebnom konstantom razinom lijeka u krvi.
Stoga, dakle, u jednoj izvedbi predloženi izum se odnosi na postupak liječenja koji uključuje davanje promatranog inhibitora metaloproteaze, sulfamato hidroksaminske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli učinkovitom količinom sisavcu koji pati od stanja povezanog s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteaze. Ovaj sulfamato hidroksamatni inhibitorski spoj, koji se može upotrijebiti u takovim postupcima, inhibira djelovanje jednog ili obadva MMP-2 i MMP-13, i pokazuje uglavnom manje inhibitorsko djelovanje barem prema MMP-1 u in vitro pokusu, koji je gore spomenut i s više pojedinosti je obrađen u nastavku. Sulfamato hidroksamatni inhibitorski spoj, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, za upotrebu u razmatranom postupku odgovara strukturom formuli I, dolje,:
[image]
u kojoj
R1 i R2 su prednosno uzeti zajedno s ugljikom na kojeg su vezani tako da tvore cikloalkilnu ili još povoljnije heterocikličku skupinu od kojih je svaka prema potrebi supstituirana s jednim, dva ili tri supstituenta Rx, ili su R1 i R2 neovisno odabrani iz skupine koju čine:
hidrido,
alkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
alkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
ariloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
ariltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilna ili bicikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkilna ili bicikloalkilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkiltioalkilna ili bicikloalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
cikloalkilalkiltioalkilna ili bicikloalkilalkiltio-alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterociklička skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterocikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heteroarilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
biarilalkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
arilalkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
heterocikloalkiltio skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata,
heterocikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata,
heteroarilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, i
heteroarilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata,
pri čemu je Rx supstituenat odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, RcRd-amino (-NRcRd), RcRd-aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroaril-oksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, alkoksialkil, Rc-oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksi-karbonil-Rc-amino, arilalkiloksikarbonil-Rc-amino, aril-oksikarbonil-oksi, karboksi, RcRd-aminokarboniloksi, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminoalkanoil, hidroksi-Rc-amino-karbonil, RcRd-amino-sulfonil, arilsulfonil(Rc)amino, RcRd-aminoalkoksi, RcRd-aminokarbonil(Rc)amino, trifluormetil-sulfonil(Rc)amino, heteroarilsulfonil-(Rc)amino, alkil-sulfonil, arilsulfonil-(Rc)amino, arilsulfonil(Rc)amino-karbonil, alkilsulfonil-(Rc)amino, arilkarbonil(Rc)-amino-sulfonil, i alkilsulfonil-(Rc)aminokarbonilni supstituent;
pri čemu su Rc i Rd neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoralkil, trifluormetilalkil, perfluoralkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, hetero-cikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heceroaril-oksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksi-alkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkilimino-karbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltio-alkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tiolalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, amino-sulfonil,
pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je neovisno supstituiran s jednim ili dva radikala Ry, ili supstituenti na amino skupini uzeti zajedno s amino dušik tvore zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rw supstituenata ili heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rv supstituenata;
pri čemu Ry je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksi-alkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između Ru supstituenata kao što su supstituenti supstituirane aminoalkilne i supstituirane aminoalkanoilne skupine;
pri čemu je Rv odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, hetero-aroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehid (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroaril-oksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksi-karbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-amino-karboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, hetero-arilsulfonil-(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, aril-sulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, aril-karbonil(Ry)aminosulfonil, i alkilsulfonil(Ry)-amino-karbonilni supstituent;
pri čemu je Rw odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, hetero-ariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilenedioksi, aril-oksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, aril-oksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-aminokarbonil(Ry)amino, trifluor-metilsulfonil(Ry)amino, heteroarilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, arilkarbonil(Ry)aminosulfonil, i alkilsulfonil(Ry)aminokarbonilni supstituent;
Rz je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, od kojih svaka skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili dva Ru supstituents;
pri čemu je Ru odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, pri čemu su supstituenti supstituiranog aminoalkila i supstituirane aminoalkanoilne skupine odabrani iz skupine koju čine alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonilna skupina;
R3a i R3b su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil, i alkoksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina je prema potrebi supstituirana sa supstituentom -AREY;
u tom AREY supstituentu, A je odabran iz skupine koju čine:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) –N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- ili -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- ili –N(Re)-CS-;
(14) -СН2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i
(16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili
(17) A je odustan i R je izravno povezan na R3a ili R3b, ili na obadva, R3a i R3b;
skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, hetero-cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil, i heterocikloalkil-tioalkilna skupina
pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluor-alkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino, i alkoksikarbonilna skupina;
skupina E odabrana iz skupine koju čine
(1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-;
(2) –CON(Re)- ili -(Re)NCO-;
(3) -СО-;
(4) -SO2-Rw ili –RwSO2-;
(5) –SO2-;
(6) –N(Re)-SO2- ili –SO2-N(Re) -; ili
(7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i
Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitril, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rc-oksialkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonil, i aminoalkilna skupina, pri čemu aril, heteroaril ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, nitril, haloalkil, alkil, aralkil, aril, alkoksi, i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine;
pri čemu Re je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminosulfonil, RcRd-aminoalkanoil i RcRd-aminoalkisulfonil, i
Rc, Rd i Rw su definirani kao gore; ili
R3a i R3b uzeti zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore skupinu -GAREY (R3) u kojoj
G je N-heterociklička skupina;
supstituent A je odabran iz skupine koju čine
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) –N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- ili -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-;
(14) -СН2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i
(16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili
(17) je odustan i R je izravno povezan na G;
skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, hetero-cikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil, i heterocikloalkil-tioalkilna skupina, pri čemu arilni ili heteroarilni ili cikloalkilni ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksi-karbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino, i alkoksikarbonilna skupina;
[image]
skupina E odabrana je iz skupine koju čine
(1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-;
(2) –CONH- ili -HNCO-;
(3) -СО-;
(4) -SO2-Rw ili –Rw-SO2-;
(5) –SO2-;
(6) –NH-SO2- ili –SO2-NH-; ili
(7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i
skupina Y je odsutna ili je odabrana iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoralkoksi, perfluor-alkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonil, i aminoalkilna skupina, pri čemu arilna ili heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, aralkil, aril, alkoksi, i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine.
Općenitije, razmatrani spoj uključuje inhibitor, upotrijebljen kao što je gore opisano, kao i oblik predlijeka takovog spoja i također intermedijat upotrijebljen u sintezi hidroksamata ili hidroksamatnog predlijeka. Takav općenitiji spoj odgovara strukturi formule II, dolje,
u kojoj su R1, R2, Ra i R3b definirani kao gore s gornjim prednostima, a
R20 je (a) -O-R21-, gdje je R21 odabran iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkilna skupina i farmaceutski prihvatljiv kation, (b) -NH-O-R22, gdje R22 je zaštitna skupina koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil (MOZ), karbonil-C1-C6-alkoksi, trisupstituirana sililna skupina ili o-nitrofenilna skupina, smola za sintezu peptida i slično, pri čemu trisupstituirana sililna skupina je supstituirana sa C1-C6-alkilom, arilom, ili ar-C1-C6-alkilom, ili (c) -NH-O-R14, gdje R14 je hidrido, farmaceutski prihvatljiv kation ili C(W)R15, gdje W je O ili S, i R15 je odabran iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, C1-C6-alkoksi, heteroaril-C1-C6-alkil, C3-C8-ciklo-alkil-C1-C6-alkil, ariloksi, ar-C1-C6-alkoksi, ar-C1-C6-alkil, heteroaril i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkoksi-karbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, i C1-C6-alkanoilni radikal, ili (iii) gdje je dušik amino-C1-C6-alkilne skupine s dva supstituenta povezan tako da tvore 5- do 8-člani heterociklički ili heteroarilni prsten.
Supstituent –NR3aR3b može se također odnositi i na skupinu R3. Jedan primjer skupine R3 je –N(CH3)2, dok je drugi primjer gore spomenuti supstituent skupina –GAREY koja je prisutna u spojevima kojima se daje veću prednost, što je opisano u nastavku.
Jedna skupina spojeva, njihove farmaceutski prihvatljive soli, kojima se daje veću prednost odgovara strukturom formuli III ili formuli IIIA:
[image]
pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -GAREY definirani kao gore, s gore navedenim prednostima.
Druga skupina promatranih spojeva kojima se daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara ionskom strukturom formuli IV, formuli IVA:
[image]
pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -AREY definirani kao gore, s gore navedenim prednostima.
Također skupina promatranih spojeva kojima se daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara strukturom iona formuli V, formuli VA:
[image]
pri čemu su supstituenti R20 i -AREY definirani kao gore, s gore navedenim prednostima.
Druga skupina promatranih spojeva kojima se daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara strukturom iona formuli VI, formuli VIA:
[image]
pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -EY definirani kao gore, s gore navedenim prednostima, i A je –СН2-, -О-СН2-, -СН2-O-, -S-СН3- ili –CH2-S-.
Također, skupina promatranih spojeva kojima se daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara strukturom iona formuli VII, formuli VIIA:
[image]
pr čemu su supstituenti R20 i -EY definirani kao gore, kao dio skupine –AREY ili –GAREY, s gore navedenim prednostima, i A je –СН2-, -О-СН2-, -СН2-O-, -S-СН3- ili –CH2-S-.
Druga skupina prednosnih spojeva, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u razmatranom postupku ima strukturu koja odgovara formulama VIII i VIIIA, dolje:
[image]
u kojima
R3a, R3b i R20 su definirani kao gore; i m je nula, 1 ili 2;
n je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
zbroj m + n + p = 1, 2, 3 ili 4;
(a) jedan od X, Y i Z je odabran iz skupine koju čine C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 i NS(O)2R7, a dva preostala X, Y i Z su CR8R9, i CR10R11, ili
(b) X i Z ili Z i Y zajedno tvore skupinu koja je odabrana iz skupine koju čine NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 i OC(O), dok preostali od X, Y i Z može biti CR8R9, ili
(c) n je nula, a X, Y i Z zajedno tvore skupinu odabranu iz skupine koju čine
[image]
[image]
i
gdje valovite linije predstavljaju veze prema atomima prikazanog prstena;
R6 i R6’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkanoil, C6-aril-C1-C6-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-perfluoralkil, C1-C6-trifluormetilalkil, C1-C6-perfluoralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterociklo-alkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, C6-ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, heteroaril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, C6-arilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C6-alkil, aminokarbonil, C1-C6-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-hetero-cikloiminokarbonil, C6-ariltio-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C6-ariltio-C3-C6-alkenil, C1-C4-alkiltio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkanoil, hidroksi-C1-C6-alkanoil, tiol-C1-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C1-C5-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, NR8R9-C1-C5-alkilkarbonil, hidroksi-C1-C5-alkil, aminokarbonil, pri čemu amino-karbonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, hidroksiaminokarbonilna, aminosulfonilna skupina pri čemu aminosulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, amino-C1-C6-alkil-sulfonilna skupina, pri čemu amino-C1-C6-alkilsulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina i amino-C1-C6-alkilna skupina pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina;
R7 je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C1-C6-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C1-C6-karboksialkil i C1-C6-hidroksialkilna skupina;
R8 i R9 i R10 i R11 su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, hidroksi, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroar-C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, hetero-ariltio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksi-karbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11 i ugljik na kojeg su oni povezani tvore karbonilnu skupina, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11, ili R8 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore 5- do 8-člani karbociklički prsten, ili 5- do 8-člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji su dušik, kisik ili sumpor, pod uvjetom da samo jedan od R8 i R9 ili R10 i R11 je hidroksi;
R12 i R12’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterociklo-alkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, аr-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil; i
R13 je odabran iz skupine koju čine hidrido, benzil, fenil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C1-C6-hidroksialkilna skupina.
Spojevi formula VIII i VIIIA uključuju tako spoj prikazan formulama V, VA, VI i VIIA, koji su opisani gore, kao i druge spojeve formule I i II.
Skupina posebno prednosnih spojeva formula VIII i VIIIA, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara strukturom formulama IX ili IXA, dolje:
[image]
u kojima su R6, R20 i –AREY definirani kao gore, s gore opisanim prednostima.
Također, skupina razmatranih spojeva kojima se daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, odgovara strukturom formuli X ili formuli XA:
[image]
pri čemu su supstituenti R6, R20 i –EY definirani kao gore, kao dio skupine AREY ili –GAREY, s gore opisanim prednostima, a A je –CH2-, -O-CH2-,–CH2-O-, -S–CH2- ili –CH2-S-.
Skupina razmatranih spojeva kojoj se također daje veću prednost, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sadrži skupinu –NR3aR3b u kojoj R3a i R3b uzeti zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore skupinu –GAREY u kojoj G predstavlja disupstituiranu piperazinilnu skupinu, koja strukturom odgovara formuli XI ili formuli XIA:
[image]
u kojoj su X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y i R20 definirani kao gore, s gore opisanim prednostima, a A je odsutan.
Bez želje da se to povezuje s teorijom, vjeruje se da kad je substituent A odsutan tako da je R povezan izravno na G, fleksibilnost veze dobivena s ne-sulfamidnim dušikom piperazinilne skupine, -G-, prema ostatku prisutnog substituenta –AREY osigurava pojačano pristajanje inhibitora u vezni džep gelatinaze i enzima MMP-13, dok se promjena vezanja na MMP-1 ne može procijeniti. Također se vjeruje da je slična fleksibilnost i pojačano vezanje na te enzime postignuto tamo gdje je –SO2G- substituirana N-sulfonamidopiperadinilna skupina i substituent A je jedan atom kao -O-, -S-, ili –CH2- ili -NH-.
Od spojeva formula XI i XIA, spoj koji formulom odgovara formulama XII ili XIIA, formulama XIII ili XIIIA ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol, također ima veću prednost:
[image]
u kojima su R6, R20 i -EY definrani kao gore, s gore opisanim prednostima.
Posebno je povoljno da su obadva supstituenta A i E odsutni u spoju formule XII, XIII, XIIA i XIIIA, tako da je supstituirani fenilni prsten, substituent ili skupina R povezana na jednoj strani na dušikov atom piperazinilnog prstena, a na strugoj strani je fenilni prsten je izravno povezan na skupinu Y.
Strukture nekoliko posebno prednosnih spojeva gornjih formula su prikazane dolje samo s brojem primjera u kojem je sintetiziran dotični spoj.
[image] [image]
PRIMJER 1 PRIMJER 3
[image] [image]
PRIMJER 2 PRIMJER 2H
[image] [image]
PRIMJER 4 PRIMJER 5
[image]
PRIMJER 6
[image] [image]
PRIMJER 6H PRIMJER 7
[image] [image]
PRIMJER 8 PRIMJER 9
Daljnji, posebno prednosni spojevi uključuju:
4-[(hidroksiamino)-karbonil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-piperidinkarboksilat;
N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]acetamid;
N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetamid;
N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil)sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(2-Metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksilat;
N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid, monohidroklorid;
1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksilfenoksij-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilat;
N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil)sulfonil]acetamid;
N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-(4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-acetamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-(4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;
N-hidroksi-1-(2-piridinilmetil)-4-([4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid, monohidroklorid;
1-(2-piridinilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;
N-hidroksi-1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;
N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluormetil)-2-pirimidinil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksil-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluor-metil)-2-pirimidinil]-4-piperidinkarboksamid;
1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid 1,1-dioksid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid 1,1-dioksid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;
N-hidroksi-4-[[1’-(n-pentil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]- sulfonil]-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-4-[[1’-(4-metoksibenzoil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]sulfonil]-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidro-klorid;
1-(2-furanilmetil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluor-metil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid;
4-[[4-[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-pentilfenil)-1-piperazinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid, monohidroklorid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[(4-fenil-1-piperazinil)-sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[[4-(trifluor-metil)benzoil]amino]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorid;
N-hidroksi-1-fenil-4-((4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
N-hidroksi-1-fenil-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil)sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
4-[[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-piperazinil]-sulfonil]-N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-piperidin-karboksamid, monohidroklorid;
4-[[4-(4-butoksifenil)-1-piperazinil]sulfonil]-N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-piperidinkarboksamid, dihidroklorid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[[4-[(trifluormetil)-tio]fenil]-tio]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;
4-[[4-(4-bromfenil)-4-fluor-1-piperidinil]-sulfonil]-tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
4-[[4-[4-(3,5-dimetilfenoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-(4-(trifluormetil)-fenoksi-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
N-hidroksi-1-(iminofenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboks-amid, monohidroklorid;
N-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)iminometil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid;
N-hidroksi-1-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
N-hidroksi-4-[[1’-(2-metoksifenil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]sulfonill-1-(fenilmetil)-4-pipendinkarboksamid, dihidroklorid;
4-(1,4-dioksa-8-azaspiro-[4.5]dec-8-ilsulfonil)-tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
4-[[4-[[(3R,5R)-rel-3,5-dimetil-1-piperidinil]-karbonil]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
4-[[4-[[(3R,5S)-rel-3,5-dimetil-1-piperidinil]-karbonil)-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;
N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid;
N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[(4-[4-(trifluor-metoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidin-karboksamid, monohidroklorid;
tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid, monohidroklorid;
N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, bis(trifluoracetat);
N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, dihidroklorid; i
4-[[4-(4-butoksi-3-metilfenil)-1-piperazinil]-sulfonil]-tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid.
Spojevi ili njihove soli kojima se daje najveću prednost jesu oni iz primjera 19, 51, 47, 17, 42, 15, 12, 14, 35, 32, 23, 3, 2, 36, 43, 44, 13, 6, 46, 26, 30, 10, 50, 9, 18, 31, 16, 8, 55, 11, 38, 53, 33, 41, 40, 4, 54, 34 i 5.
Tablica 1 do tablice 221, dolje, prikazuju nekoliko spojeva koji se mogu upotrijebiti u postupku prema ovom izumu. Svaka skupina spojeva prikazana je generičkom formulom, ili formulama, nakon čega slijedi niz prednosnih jedinica ili skupina koje tvore razne supstituente koji se mogu povezati u položaju koji je jasno prikazan u generičkoj strukturi. Generički simboli, npr. R1, R2 i slično, su kao prikazani u tablicama, i nisu nužno definirani kao prethodno. Taj sistem je dobro poznat u struci kemijske komunikacije i široko se koristi u znanstvenim člancima i prikazima. Na primjer, u tablici 1, skupine R1 i R2 prikazane generičke strukture i formule I prikazane su kao da su uzete zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su povezane, čime su prikazane strukturne varijable koje se mogu zamijeniti sa skupinama R1 i R2 prikazanim u ravnoteži tablice. Tu je 12 skupina R1 i R2 prikazano tako da one predstavljaju bez ograničenja 12 različitih spojeva koji se mogu proizvesti za upotrebu prema izumu.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Postupak priprave
U skladu s predloženim izumom također su dati postupci za proizvodnju spojeva predloženog izuma. Dolje su date sheme sinteze, generičke sheme 1-4 i specifične sheme A-D, koje prikazuju te postupke.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kako se ovdje rabi, pojam “alkil”, sam ili u kombinaciji, znači alkilni radikal, ravnog ili razgranatog lanca, koji sadrži 1 do otprilike l8 ugljikovih atoma, prednosno 1 do otprilike 12 ugljikovih atoma, i još povoljnije 1 do otprilike 8 ugljikovih atoma. Primjeri takovih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izoamil, heksil, oktil i slično.
Pojam “alkenil”, sam ili u kombinaciji, znači ugljikovodični radikal ravnog ili razgranatog lanca koji ima jednu ili više dvostrukih veza i koji sadrži 2 do otprilike 18 ugljikovih atoma, prednosno 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma, i još povoljnije 2 do otprilike 8 ugljikovih atoma. Primjeri prikladnih alkenilnih radikala uključuju etenil (vinil), 2-propenil, 3-propenil, 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, decenil i slično.
Pojam “alkinil”, sam ili u kombinaciji, znači ugljikovodični radikal ravnog lanca koji koji ima jednu ili više trostrukih veza i koji sadrži 2 do otprilike 18 ugljikovih atoma, prednosno 2 do otprilike 12 ugljikovih atoma, i još povoljnije 2 do otprilike 8 ugljikovih atoma. Primjeri alkinil radikala uključuju etinil, 2-propinil, 3-propinil, decinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, i slično.
Pojam “karbonil” ili “okso”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -C(=O)- u kojoj dvije preostale veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane. Smatra se da pojam karbonil također obuhvaća hidratiranu karbonilnu skupinu -С(ОН)2-.
Pojam “tiol” ili “sulfhidril”, sam ili u kombinaciji, znači -SH skupinu. Pojam “tio” ili “tia”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu tioetera; tj. etersku skupinu u kojoj je eterski kisik zamijenjen sa atomom sumpora.
Pojam “amino”, sam ili u kombinaciji, znači amin ili skupinu –NH2, dok pojam monosupstituirani amino, sam ili u kombinaciji znači supstituirani amin, skupinu -N(H)(supstituent), u kojoj je jedan vodikov atom zamijenjen sa supstituentom, i disupstituirani amin znači -N(supstituent)2 u kojoj su dva vodikova atoma amino skupine zamijenjena s neovisno odabranim supstituentskim skupinama.
Amini, amino skupine i amidi su spojevi koji se mogu označiti kao primarni (Io), sekundarni (IIo) ili tercijarni (IIIo) ili nesupstituirani, monosupstituirani ili N,N-disupstituirani, ovisno o stupnju supstitucije amino dušika. Kvaterni amin (amonij) (IVo) znači dušik sa četiri supstituenta [-N+ (supstituent)4] koji ima pozitivan naboj i uz njega se nalazi i ion suprotnog naboja, dok N-oksid znači jedan supstituent koji je kisik i skupina se može prikazati kao [-N+(supstituent)3-O-]; tj. njihovi maboji su međusobno kompenzirani.
Pojam “cijano”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -C-trostruka veza-N (-C≡N, nitril). Pojam “azido”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -N-trostruka veza-N (skupinu -N≡N). Pojam “hidroksil”, sam ili u kombinaciji, znači -OH skupinu. Pojam “nitro”, sam ili u kombinaciji, znači –NO2 skupinu. Pojam “azo”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -N=N- u kojoj veze na terminalnim položajima mogu biti neovisno supstituirane.
Pojam “hidrazino”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -NH-NH- u kojoj dvije preostale navedene veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane. Vodikovi atomi hidrazino skupine mogu biti zamijenjeni, neovisno, sa supstituentima i dušikovi atomi mogu oblikovati kiselinske adicijske soli ili mogu biti kvaternizirani.
Pojam “sulfonil”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu –SO2- u kojoj označene i preostale dvije veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane. Pojam “sulfoksido”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -SO- u kojoj preostale dvije veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane.
Pojam “sulfon”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -SO2- skupinu u kojoj označene preostale dvije veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane. Pojam “sulfenamid”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -SON= skupinu u kojoj preostale tri označene veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane. Pojam “sulfid”, sam ili u kombinaciji, znači skupinu -S- u kojoj preostale dvije veze (valencije) mogu biti neovisno supstituirane.
Pojam “alkoksi”, sam ili u kombinaciji, znači radikal alkil etera ili redikale s jednim, dva ili tri kisikova atoma, pri čemu je pojam alkila definiran kao gore. Primjeri prikladnih alkil eterskih radikala uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, metoksietoksipropil (СН3ОСН2СН2ОСН2СН2СН2-), 1,1-dimetoksietan, 1,2-dimetoksietan i slično. Pojam “alkiloksi” se koristi sa značenjem supstituirane alkoksi skupine.
Pojam “cikloalkil”, sam ili u kombinaciji, znači ciklički alkilni radikal koji sadrži 3 do otprilike 8 ugljikovih atoma. Pojam “cikloalkilalkil” znači alkilni radikal definiran kao gore koji je supstituiran s cikloalkilnim radikalom koji sadrži 3 do otprilike 8, prednosno 3 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Primjeri takovih cikloalkilnih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
Heterociklička (heterociklo) skupina ili slično, sama ili u kombinaciji, je zasićena, nezasićena ili djelomično nezasićena (ne-aromatska) monociklička, biciklička ili triciklička heterociklička skupina koja sadrži jedan ili više hetero atoma, tipično jedan do tri hetero atoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterociklička skupina može sadržavati 4 do otprilike 14 atoma u jednom do tri prstena koji također sadrže najmanje jedan atom dušika, kisika ili sumpora pored ugljikovih atoma. Prednosno, prisutan je jedan prsten i taj prsten sadrži 5 to 7 atoma i jedan hetero atom. Sumporni atomi, neovisno, mogu biti također prema potrebi oksidirani, na primjer, -SO- ili -SO2- skupine. Takova skupina može biti prema potrebi supstituirana na jednom ili na više ugljikovih atoma prstena s halogenim, alkilom, alkoksi, okso, i slično, ili kao što je ovdje navedeno, i/ili na sekundarnom dušikovom atomu (tj. -NH-) prstena s alkilom, aralkoksikarbonilom, alkanoilom, arilom ili arilalkilom ili s drugim ovdje navedenim skupinama, ili na tercijarnom dušikovom atomu (tj. =N-) s oksido i koji je povezan preko ugljikovog atoma. Tercijarni dušikov atom s tri supstituenta može također biti povezan tako da tvori N-oksidnu [=N(O)-] skupinu. “Heterocikloalkilna” skupina je alkilna skupina supstituirana s heterocikličkom skupinom.
Pojam “aril”, sam ili u kombinaciji, znači 5- ili 6-člani karbociklički aromatski prsten koji sadrži skupinu ili fuzionirani prstenasti sistem koji sadrži dva ili tri prstena, koji imaju samo ugljikove atome u prsten; tj. karbociklički arilni radikal. Primjeri karbocikličkih arilnih radikala uključuju fenilne, indenilne i naftilne radikale.
Pojam “biaril”, sam ili u kombinaciji znači arilni prsten definiran kao gore povezan izravno s jednostrukom vezom na daljnje arilne prstenove. Primjeri biarilnih radikala uključuju fenil-fenil (bifenil), 2-fenilnaftenil i fenilindenil i 1-fenil-antracenilni radikal.
Pojam “heteroaril” sam ili u kombinaciji znači 5- ili 6-člani aromatski prsten koji sadrži skupinu ili fuzionirani prstenasti sistem (radikal) koji sadrži dva ili tri prstena koji imaju ugljikove atome i također jedan ili više heteroatoma u prstentu, kao što je sumpor, kisik i dušik. Sumporni atomi, neovisno, mogu prema potrebi biti oksidirani u, na primjer, -SO- ili –SO2- skupine. Dušikovi atomi, neovisno, mogu biti prema potrebi oksidirani u, na primjer, N-oksidne skupine, ili kvaternizirani. Primjeri takovih heterocikličkih ili heteroarilnih skupina jesu pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirolil, imidazolil (npr. imidazol-4-il, 1-benziloksikarbonilimidazol-4-il, i slično), pirazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazinil, pirimidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, tienil-S-oksid, triazolil, oksazolil, oksadiazoil, tiazolil, tiadiazoil, indolil (npr. 2-indolil, i slično), kinolinil, (npr. 2-kinolinil, 3-kinolinil, 1-oksido-2-kinolinil, i slično), izokinolinil (npr. 1-izokinolinil, 3-izokinolinil, i slično), tetrahidrokinolinil (npr. 1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolil, i slično), 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil (npr. 1,2,3,4-tetrahidro-1-okso-izokinolinil, i slično), kinoksalinil, β-karbolinil, 2-benzofurankarbonil, benzotiofenil, 1-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, i slični radikali.
Pojam “heterociklokarbonil”, sam ili u kombinaciji, znači heterocikličku skupinu povezanu na -(C=O)- skupinu.
Pojam “heterociklooksikarbonil”, sam ili u kombinaciji, znači heterocikličku skupinu povezanu na skupinu -O(C-O)-.
Pojam “heterocikloalkoksikarbonil”, sam ili u kombinaciji, znači heteterocikličku skupinu povezanu na skupinu –alkil-O(C=O)-.
Pojam ”heterocikloalkil”, sam ili u kombinaciji, znači heterocikličku skupinu povezanu na alkilnu skupinu.
Pojam “aralkil”, sam ili u kombinaciji, znači alkilni radikal definiran kao gore u kojem je jedan vodikov atom zamijenjen s arilnim radikalom definiranim kao gore, kao što je benzil, 2-feniletil i slično.
Pojam “aralkoksikarbonil”, sam ili u kombinaciji, znači radikal formule aralkil-O-C(O)- u kojem pojam “aralkil” ima gore dato značenje. Primjer aralkoksi-karbonilnog radikala je benzil oksikarbonil.
Pojam “ariloksi” znači radikal formule aril-O- u kojoj pojam arila ima gore dato značenje. Fenoksi radikal je primjer ariloksi radikala. Pojmovi “heteroaralkil” i “heteroariloksi” znače radikale strukturno slične aralkilu i ariloksi koji su nastali iz heteroarilnih radikala. Primjeri takovih radikala uključuju 4-pikolinil i 2-pirimidinoksi.
Pojmovi “alkanoil” ili “alkilkarbonil”, sam ili u kombinaciji, znači acilni radikal deriviran od alkan-karboksilne kiseline, čiji primjeri uključuju formil, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, i slično.
Pojam “cikloalkilkarbonil” znači acilnu skupinu deriviranu od monocikličke ili premoštene cikloalkan-karboksilne kiseline, kao što je ciklopropankarbonil, cikloheksankarbonil, adamantankarbonil, i slično, ili od benzofuzionirane monocikličke cikloalkankarboksilne kiseline koja je prema potrebi supstituirana s, na primjer, alkanoilamino, kao što je 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil.
Pojmovi “aralkanoil” ili “aralkilkarbonil” znače acilni radikal deriviran od aril-supstituirane alkan-karboksilne kiseline kao što je fenilacetil, 3-fenil-propionil (hidrocinamoil), 4-fenilbutiril, (2-naftil)-acetil, 4-klorhidrocinamoil, 4-aminohidrocinamoil, 4-metoksihidrocinamoil i slično.
Pojmovi “aroil” ili “arilkarbonil” znače acilni radikal deriviran od aromatskih karboksilnih kiselina. Primjeri takovih radikala uključuju aromatske karboksilne kiseline, prema potrebi supstituiranu benzojevu ili naftojevu kiselinu kao što je benzoil, 4-klorbenzoil, 4-karboksibenzoil, 4-(benziloksikarbonil) benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, 6-karboksi-2-naftoil, 6-(benziloksi-karbonil)-2-naftoil, 3-benziloksi-2-naftoil, 3-hidroksi-2 -naftoil, 3-(benziloksiformamido)-2-naftoil, i slično.
Pojam “cikloalkilalkoksikarbonil” znači acilnu skupinu formule cikloalkilalkil-O-CO- u kojoj cikloalkilalkil ima gore dato značenje. Pojam “ariloksialkanoil” znači acilni radikal formule aril-O-alkanoil u kojoj aril i alkanoil imaju gore dato značenje. Pojam “heterociklooksikarbonil” znači acilnu skupinu koji ima formulu hecerociklo-O-CO- u kojoj je heterociklo definiran kao gore.
Pojam “heterocikloalkanoil” je acilni radikal formula heterociklo-supstituirani alkan karboksilna kiselina u kojoj heterociklo ima gore dato značenje. Pojam “heterocikloalkoksikarbonil” znači acilni radikal formule heterociklo-supstituirani alkan-O-CO- u kojoj heterociklo ima gore dato značenje. Pojam “heteroariloksikarbonil” znači acilni radikal koji se može prikazati formulom heteroaril-O-CO- u kojoj heteroaril ima gore dato značenje.
Pojam “aminokarbonil” (karboksamid) sam ili u kombinaciji, znači amino-supstituiranu karbonilnu (karbamoilnu) skupinu deriviranu od amina koji je reagirao s karboksilnom kiselinom u kojoj amino (amido dušik) skupina nije supstituirana (-NH2) ili je supstituirana primarna ili sekundarna amino skupina koji sadrži jedan ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine vodik, alkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkilni radikali i slično, kao gore. Hidroksamat je N-hidroksi-karboksamid.
Pojam “aminoalkanoil” znači acilnu skupinu deriviranu od amino supstituirane alkankarboksilne kiseline u kojoj amino skupina može biti primarna ili sekundarna amino skupina, i koja sadrži supstituente neovisno odabrane iz skupine koju čine vodik, alkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkilni radikali i slično.
Pojam “halogen” znači fluorid, klorid, bromid ili jodid. Pojam “haloalkil” znači alkilni radikal koji ima značenje definirano kao gore u kojem je jedan ili je više vodikovih atoma zamijenjeno s halogenim. Primjeri haloalkilnih radikala uključuju klormetil, 1-brometil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 1,1,1-trifluoretil i slično.
Pojam “perfluoralkil” znači alkilnu skupinu u kojoj je svaki vodik bio zamijenjen s fluorovim atomom. Primjeri takovih perfluoralkilnih skupina, osim gornjeg trifluor-metila, jesu perfluorbutil, perfluorizopropil, perfluor-dodecil i perfluordecil.
Pojam “perfluoralkoksi” sam ili u kombinaciji, znači perfluoralkil eterski radikal pri čemu je pojam perfluor-alkila definiran kao gore. Primjeri kao što je perfluor-alkoksi skupina, osim trifluormetoksi (F3С-O-), jesu perfluorbutoksi, perfluorizopropoksi, perfluordodecoksi i perfluordecoksi.
Pojam “perfluoralkiltio” sam ili u kombinaciji, znači perfluoralkilni tioeterski radikal u kojem je pojam perfluoralkila definiran kao gore. Primjeri takovih perfluoralkiltio skupina, osim trifluormetiltio (F3С-S-), jesu perfluorbutiltio, perfluorizopropiltio, perfluor-dodeciltio i perfluordeciltio.
Pojam “aromatski prsten” u kombinacijama kao što su supstituirani aromatski prsten sulfon ili supstituirani aromatski prsten sulfoksid znači aril ili heteroaril definiran kao gore.
Spojevi koji se ovdje razmatraju mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i zbog toga oni mogu postojati u obliku optičkih izomera, enantiomera, diastereoizomera, kao i u obliku racemičnih ili neracemičnih smjesa. Spoj također može postojati u drugim izomernim oblicima kao što su kao orto, meta i para izomeri, cis i trans izomeri, sin i anti izomeri, E i Z izomeri, tautomerni izomeri, alfa i beta izomeri, aksijalni i ekvatorijalni izomeri i izomeri zbog zapriječene rotacije. Izomer može biti u ravnoteži s drugim izomerom u sisavcu ili ispitnom sistemu. Takova izomerna ravnoteža može također nastati tijekom sinteze, skladištenja, formuliranja, kao formulirani pripravak, kao tekućine, otopine, krutine, polimorfni oblici i slično. Takav spoj može također postojati kao izomerni ravnotežni sistem s otapalom ili vodom, na primjer, kao hidratirani keton ili aldehid, poluketal, poluacetal, ketal, acetal ili drugi razred ili tip solvata što je dobro poznato u struci. Svi izomeri su uključeni kao spojevi ovog izuma.
Ovdje opisane kemijske reakcije su općenito opisane u pojmovima njihove najšire primjene za proizvodnju spojeva ovog izuma. Ponekad se reakcije ne mogu primijeniti kako je opisano za svaki spoj uključen u okviru opisane svrhe. Spojeve kod kojih se to dešava stručnjak će lako prepoznati. U svim takovim slučajevima reakcije se mogu uspješno provesti s uobičajenim modifikacijama koje su poznate stručnjacima, npr. s odgovarajućom zaštitom interferirajućih skupina, zamjenom s drugim konvencionalnim reagentima, rutinskom modifikacijom reakcijskih uvjeta, i slično, ili se za pripravu odgovarajućih spojeva, koji se ovdje razmatraju, mogu primijeniti druge ovdje opisane reakcije ili inače druge uobičajene reakcije.
“M” upotrijebljen u reakcijskim shemama, koje slijede, predstavlja otpusnu skupinu kao što je kao halogen, fosfat ester ili sulfatni ester.
Podrazumijeva se da definicija spojeva različitih formula, koji sadrže asimetrične ugljikove atome, obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove smjese koje imaju ovdje opisano djelovanje. Ona posebno obuhvaća racemične modifikacije i sve optičke izomere koji imaju navedeno djelovanje. Optički izomeri mogu se dobiti u čistom obliku standardnim tehnikama rastavljanja.
Postupci liječenja
Predmet izuma je također postupak za liječenje sisavca koji pati od stanja povezanog s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteaze. Taj postupak uključuje davanje ovdje opisanog spoja količinom koja je učinkovita u inhibiciji MMP enzima sisavcu koji pati od takovog stanja. Posebno se razmatra vremenska učestalost aplikacije.
Promatrani spoj upotrebljava se za liječenje sisavca kao što je kao miš, štakor, zec, pas, konj, primata kao što je kao majmun, čimpanza ili čovjek koji pati od stanja povezanog s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteaze.
Predmet izuma je također i slična upotreba promatranog spoja za liječenje bolesnog stanja koje može biti uzrokovano djelovanjem metaloproteaza, kao što su TNF-α konvertaza, ili član adamalizinske porodice enzima kao što je ADAM 10. Primjeri takovih bolesnih stanja jesu akutna reakcija na šok i sepsu, koagulacijska reakcija, krvarenje i kardiovaskularni efekti, groznica i upala, anoreksija i kaheksija.
Za liječenje bolesnog stanja povezanog s patološkim djelovanjem matriksne metaloproteinaze promatrani spoj se može upotrijebiti, tamo gdje to odgovara, u obliku farmaceutski prihvatljive soli amina dobivene s anorganskom ili s organskom kiselinom. Primjeri kiselinskih soli uključuju, ali nisu ograničeni samo na, slijedeće: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzen-sulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, ciklopentan-propionat, dodecilsulfat, etan-sulfonat, format, glutamat, glukoheptanoat, glukonat, glukurantat, glicerofosfat, polusulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, izocitrat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, oksalacetat, palmoat, paktinat, persulfat, 3-fenil-propionat, fosfat, monohidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, pikrat, pivalat, propionat, piruvat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, tosilat, mesilat i undekanoat.
Također, bazična skupina koja sadrži dušik može se kvaternizirati sa sredstvima kao što su niži alkil (С1-C6) halogenidi, kao što su metil, etil, propil, i butil klorid, bromidi i jodidi; dialkilni sulfati i slično, dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati, halogenidi dugačkog lanca (C8-C20), kao što su kao decil, lauril, miristil i dodecil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halogenidi i slično, benzil i fenetil bromidi, i drugi, čime se dobije povišenu topivost u vodi. Time se po želji mogu dobiti proizvodi koji su topivi ili se mogu dispergirati u vodi ili u ulju. Soli nastaju kombinacijom bazičnih spojeva sa željenom kiselinom.
Drugi spojevi koji se mogu upotrijebiti u ovom izumu, a koji su kiseline, mogu također oblikovati farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljivi kationi uključuju metalne ione i organske ione. Metalni ioni kojima se daje veću prednost uključuju, ali nisu ograničeni samo na soli alkalijskih metala (skupinu Ia), soli zemno alkalijskih metala (skupina IIa) i druge ione fiziološki prihvatljivih metala. Primjeri takovih iona uključuju aluminij, kalcij, litij, magnezij, kalij, natrij i cink u njihovim uobičajenim valencijama. Prednosni organski ioni uključuju protonirane tercijarne amine i kvaterne amonijeve katione, uključiv posebno trimetilamin, dietilamin, N,N’-dibenzil-etilendiamin, klorprokain, holin, dietanolamin, etilen-diamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain.
Pojam “farmaceutski prihvatljivo” je ovdje upotrijebljen kao pridjev koji znači da je modifirani spoj prikladan za upotrebu u farmaceutskom proizvodu.
U nekim slučajevima soli se također mogu upotrijebiti kao pomoć u izolaciji, čišćenju ili rastavljanju spojeva ovog izuma.
Ukupna dnevna doza data sisavcu, u jednoj ili u više doza količine koja učinkovito inhibira enzim MMP, može biti količina, na primjer, od otprilike 0,001 do otprilike 100 mg/kg tjelesne težine dnevno, prednosno otprilike 0,001 do otprilike 30 mg/kg tjelesne težine dnevno i još povoljnije otprilike 0,01 do otprilike 10 mg. Pripravci jediničnog doziranja mogu sadržavati takove količine, ili višestruko podijeljene, tako da se dobije ukupnu dnevnu dozu.
Prikladne doze mogu se dati u višestrukim manjim dozama dnevno. Višestruke dnevne doze mogu također prerasti ukupnu dnevnu dozu ako takovo doziranje želi osoba koja propisuje lijek. Takav pripravak se može dati 1 do 6 puta dnevno, a uobičajenije je 1 do 4 puta dnevno.
Režim doziranja za liječenje bolesnog stanja sa spojem i/ili pripravkom ovog izuma bira se u skladu s raznim faktorima koji uključuju tip, starost, težinu, spol, ishranu i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, način davanja, farmakološka razmatranja kao što je djelovanje, učinkovitost, farmakokinetički i toksikološki profil pojedinačnog upotrijebljenog spoja, primijenjeni sistem isporuke lijeka, te da li je dati spoj dio kombinacije lijekova. Stoga, dakle, režim stvarno primijenjenog doziranja može se široko mijenjati i zbog toga može odstupati od gore iznesenog prednosnog režima doziranja.
Spoj koji se može upotrijebiti prema predloženom izumu može se formulirati kao farmaceutski pripravak. Takav pripravak može se zatim dati oralno, čemu se daje prednost, parenteralno, s inhalacijskim sprejem, rektalno, ili površinski u jediničnim formulacijama doziranje koje po želji sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva i vehikle. Površinska aplikacija može također uključiti transdermalnu aplikaciju kao što su transdermalni flasteri ili naprave za ionoforezu. Pojam parenteralno, kako se ovdje rabi, uključuje supkutane injekcije, intravenku, intramuskularnu, intrasternalnu injekciju, ili tehniku infuzije. Formuliranje lijekova opisano je, na primjer, u Hopreko, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 i Liberman, H.A. i Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Injekcijski pripravci, na primjer, sterilne injekcijske vodene ili uljne suspenzije mogu se formulirati u skladu s poznatim postupcima upotrebom prikladnih disperzijskih ili sredstava za kvašenje i sredstava za suspendiranje. Sterilni injekcijski pripravci mogu također biti sterilne injekcijske otopine ili suspenzije u netoksičnom izvorno prihvatljivom sredstvu za razređivanje ili otapalu, na primjer, kao otopina u 1,3-butandiolu.
Među prihvatljivim nosačima i otapalima koja se mogu upotrijebiti jesu voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijevog klorida. K tome, kao otapala ili suspenzijska sredstvo obično se upotrebljavaju sterilna, fiksirana ulja. Za tu svrhu obično se mogu upotrijebiti sva prikladna fiksirana ulja uključiv sintetičke mono- ili digliceride. K tome, za pripravu injekcijskih pripravaka mogu se upotrijebiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina. Može se upotrijebiti dimetil acetamid, površinski aktivna sredstva koja uključuju ionske i ne-ionske detergente, polietilen glikole. Također se mogu upotrijebiti i smjese gore spomenutih otapala i sredstava za kvašenje.
Čepići za rektalnu aplikaciju lijeka mogu se proizvesti miješanjem s prikladnim nenadražujućim nosačem kao što su kakao maslac, sintetički mono-, di- ili trigliceridi, masne kiseline i polietilen glikoli koji su kruti pri sobnoj temperaturi a tekući su pri rektalnoj temperaturi i zbog toga se tale u rektumu i oslobađaju lijek.
Kruti oblici doziranja za oralnu aplikaciju mogu uključiti kapsule, tablete, pilule, pudere i granule. U takovim krutim oblicima doziranja, spojevi ovog izum se uobičajeno miješaju s jednim ili više pomoćnih sredstava u skladu s predviđenim načinom aplikacije. Ako se lijek daje per os, spojevi se mogu pomiješati s laktozom, saharozom, škrobnim prahom, celuloznim esterom alkanskih kiselina, celuloznim alkil esterima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijevom stearatom, magnezijevim oksidom, natrijevim i kalcijevim solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, akacija gumom, natrijevim alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom, i zatim tabletirati ili kapsulirati za uobičajenu aplikaciju. Takove kapsule ili tablete mogu sadržavati formulaciju za kontrolirano oslobađanje, a također se mogu predvidjeti u obliku disperzije aktivnog spoja u hidroksipropilmetil celulozi. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja mogu također uključiti puferska sredstva kao natrijev citrat, magnezijev ili kalcijev karbonat ili bikarbonat. Tablete i pilule mogu se dodatno proizvesti s enteričkom prevlakom.
Za terapeutske svrhe, formulacije za parenteralno davanje mogu biti u obliku vodenih ili ne-vodenih izotoničkih sterilnih injekcijskih otopina ili suspenzija. Te otopine i suspenzije mogu se proizvesti iz sterilnih prahova ili granula s jednim ili više nosača ili sredstava za razređivanje koja su spomenuta za oralnu aplikaciju. Spojevi se mogu otopiti u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, pamučnom ulju, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzil alkoholu, natrijevom kloridu, i/ili raznim puferima. Druga pomoćna sredstva i načini aplikacije su dobri i široko su poznati u farmaceutskoj struci.
Tekući oblici doziranja za oralnu aplikaciju mogu uključiti farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe, i eliksire koji sadrže inertna sredstva za razređivanje koja se općenito uptorebljavaju u struci, kao što je voda. Takovi pripravci mogu također sadržavati pomoćna sredstva kao što su sredstva za kvašenje, emulgatori i sredstva za suspendiranje, i zaslađivači, začini i mirisi.
Količinu aktivnog sastojka može se kombinirati s nosećim materijalima tako da se dobije oblik za jednostruko doziranje koji se mijenja ovisno o liječenom sisavcu i određenom načinu aplikacije.
Najbolji način za provedbu izuma
Bez daljnjeg objašnjenja, vjeruje se da stručnjak pomoću prethodnog opisa koristi predloženi izum u njegovom čitavom opsegu. Slijedeće prednosne i specifične izvedbe su stoga date samo kao ilustracija, a ne u smislu bilo kakvog ograničenja ostatka izuma.
U slijedećim specifičnim primjerima za reagente i otapala se često koriste kratice. Te kratice i njihova značenja su slijedeća:
BOC = t-butoksi karbonil,
DEAD = dietilazodikarboksilat,
DMF = dimetilformamid,
DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon,
EtOAc = etil acetat,
EDC = 1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]karbodiimid hidroklorid,
Et2O = dietil eter,
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol,
MeOH = metanol,
MeCl2 = metilen klorid,
MsCl = metansulfonil klorid,
NMM = N-metil morfolin,
THF = tetrahidrofuran,
TsCl = toluensulfonil klorid,
THP-O-hidroksilamin = O-tetrahidropiran-hidroksilamin i O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroksilamin.
Primjer 1
Priprava
[image]
[image]
Stupanj A
U kašu 4-hidroksipiperidina (46,3 g, 458 mmola) u tertahidrofuranu (400 ml) doda se trietilamin (67 ml, 461 mmol) i zatim se polako doda otopinu di-terc-butil-dikarbonata (100 g, 458 mmolova) u tetrahidrofuranu (200 ml. Temperaturu se kontrolira i održava ispod 32°C. Smjesu se miješa 4 sata i zatim se obradi. Obrada uključuje odsranjivanje tertahidrofurana rotacijskim isparavanjea i preuzimanje ostatka u etil acetat (300 ml). Organski dio se zatim ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 150 ml), sa zasićenim NаНСО3 (3 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (2 x l50 ml), organski dio se zatim osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo žuto ulje. Ulje kristalizira iz heksana, čime se dobije N-BOC-4-hidroksipiperidinski proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (86 g, iskorištenje 93%). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
[image]
Stupanj B
U kašu NaH (60%-tna uljnja disperzija, 2,4 g, 60 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (DMF; 70 ml) ohlađenu na nula stupnjeva C pod N2 polako se doda otopinu N-BOC-4-hidroksipiperidinskog proizvoda iz stupnja A (10 g, 50 mmolova) u DMF-u (20 ml). Temperaturu se kontrolira i održava pri <5°C. Smjesu se miješa 15 minuta i zatim se polako doda otopinu benzil bromida (9 ml, 60 mmolova) u DMF-u (10 ml) održavajući temperaturu pri <10°C. Reakcijsku smjesu se pusti da poprimi sobnu temperature i miješa se 12 sati. Za gašenje, reakcijsku smjesu se ohladi na 0oС i doda se vodu (50 ml). Obrada se sastoji u odstranjivanju otapala rotacijkim isparavanjem i ostatak se otopi u etil acetatu (150 ml) i vodi (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NаНСО3 (2 x 100 ml), vodom (1 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml), zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo ulje (18 g, 100%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj samo s benzil bromidom kao polaznim materijalom.
[image]
Stupanj C
K otopini sirovog proizvoda iz stupnja В u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N HCl u dioksanu (50 ml, 200 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do nestanka polaznog materijala prema LC (~1 h). Otapala se ispare i ostatak se promiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se ispere s dietil eterom (2 x 50 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije bijelu krutu tvar (11,5 g, 100%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj kao HCl sol.
[image]
Stupanj D
HCl sol iz stupnja С (10 g, 44 mmola) i trietilamin (15,3 ml, 110 mmolova) se pomiješaju u СН2Сl2 (170 ml) i ohlade na 0oC. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66 mmolova) u СН2Сl2 (50 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C pomoću ledene kupelji. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat tako da poprimi sobnu temperaturu. Po nestanku polaznog materijala, otapalo se ispari i ostatak se otopi u etil acetatu (100 ml) i vodi (30 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije uljastu krutu tvar koju se prekristalizira iz dietiletera i heksana, čime se dobije bijelu krutu tvar (12,3 g, 95%-tno iskorištenje), SC 79767. 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 100% pri tr = 12,1 minuta.
[image]
Stupanj E
U staklenu posudu osušenu u peći stavi se proizvod iz stupnja D (5,0 g, 16,9 mmolova) i tetrahidrofuran (34 ml) i smjesu se ohladi na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetilsilil)amid (1,0 M u tetrahidro-furanu, 34 ml, 34 mmola) održavajući temperaturu <-60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (1,3 mmola, 16,9 mmolova) u tetrahidro-furanu (17 ml) ponovno održavajući temperaturu <-60oC. Miješa se 1 sat pri -75°C i zatim se reakcijsku smjesu pogasi sa zasićenim NH4Cl, održavajući temperaturu <-20°C. Vodeni dio smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Dobiveni organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2S04 i koncentrira, čime se dobije navedeni proizvod kao žuto smeđe ulje (5,0 g, 91%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj s nešto prisutnog polaznog materijala. HPLC je pokazala 90% nakon tr = 13,3 minuta, 10% nakon 12,1 minuta.
[image]
Stupanj F
K otopini proizvoda iz stupnja E (4,5 g, 13,7 mmolova) i dibromdietiletera (1,9 ml, 15,1 mmolova) u DMF-u (28 ml) doda se 3,8-kruna-6 (500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (3,8 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 4 sata pri 60°C nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,9 g, 13,7 mmolova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 60°C. Tekućinska kromatografija je pokazala da je ostalo <10% polaznog materijala. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se prelije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml). Dobije se gumemu krutu tvar koju se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Dobiveni organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije tamno smeđe ulje. Proizvod kristalizira iz dietiletera i heksana. Proizvod se osuši, čime se dobije piran metil ester kao narančasta kruta tvar (3,7 g, 69%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 96% nakon tr = 25,2 minuta.
[image]
Stupanj G
K otopini proizvoda iz stupnja F (3,5 g, 8,8 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (2,7 9, 21,1 mmola). Reakciju se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Tekućinska kromatografija je pokazala da je ostalo još <3% polaznog materijala. Obrada uključuje isparavanje tetrahidrofurana i preuzimanje ostatka u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietileterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0oС i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl do otprilike pH 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije vlažnu krutu tvar. Krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije narančastu krutu tvar (2,4 g, 72%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj, karboksilnu kiselinu. HPLC je pokazala 97% nakon tr = 21,3 minute.
[image]
Stupanj H
K otopini kiselog proizvoda iz stupnja G (2,4 g, 6,2 mmolova) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metilmorfolin (2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim N-hidroksi-benzotriazol hidrat (1,0 g, 7,4 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova), i 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,8 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se otopi u etil acetatu (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski dio se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje (3,2 g, 100%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 95% pri tr = 23,5 minute.
[image]
Stupanj I
Sirov uljasti proizvod iz stupnja H (3,0 g, 6,2 mmolova) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa se s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml) 2 sata, nakon čega tekućinska kromatografija pokazuje da više nema prisutnog polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (1,6 g, 64%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 99% pri tr = 18,8 minuta. Masena spektroskopija je pokazala M+Hnađenu = 399 (M+Hizrač. = 399).
Primjer 2
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil)sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
U suhoj posudi pod dušikom 4-hidroksi-piperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Doda se otopinu di-t-butildikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30o. Miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
K otopini BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetil formamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90oC. Nakon 19 sati doda se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluor-benzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zas. otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituiran BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga izolira se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-piperidina
K otopini hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u metilen kloridu (45 ml) pri 0oC doda se otopinu metansulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u metilen kloridu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom nastalog talga dobije se sulfonamid kao bijelu krutu tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhoj posudi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na –75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celsiusa doda se otopinu metil klorformat (1,0 ml, 13 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (13 ml) uz održavanje temperature ispod -75oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil tertahidro-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksilata
K otopini metilen sulfonamida iz stupnja E (6,15 g, 16 mmolova) u dimetilformamidu (32 ml) doda se kalijev karbonat (7,8 g, 56,6 mmolova), bis(2-brometil) eter (2,1 ml, 16 mmolova) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati, doda se kalijev karbonat (2,0 g, 14 mmolova) i bis(2-brometil) eter (0,2 ml, 1,6 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa pri 60oC. Nakon ukupno 22 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP-supstituirani sulfonamid kao bijela kruta tvar (4,75 g, 65%).
Stupanj G
Priprava tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksilne kiseline
U suhoj posudi pod dušikom, THP-supstituirani sulfonamid iz stupnja F (0,9 g, 2 mmola) otopi se u suhom tetrahidrofuranu (4,0 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (0,38 g, 3,0 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 42 sata doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrani neizreagirani polazni materijal. Vodenu otopinu se titrira sa 6 N HCl do pH 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se grije u dietil eteru, krutu tvar se odfiltrira i osuši, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (635 mg, 73%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4- [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidin sulfonil]-2H-piran-4
-karboksamida
U suhoj posudi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (3,0 g, 6,86 mmolova) otopi se u suhom dimetil-formamidu (17 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,11 g, 8,24 mmolova), N-metilmorfolin (2,26 ml, 20,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (2,49 g, 21,3 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,84 g, 9,6 mmolova). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Nа2SО4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (2,3 g, 63%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С23Н31N2О7S1F3: 537,1882; nađena: 537,1856.
Stupanj I
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-рiran-4-karboksamida
K otopini THP hidroksamata iz stupnja H (1,55 g, 2,89 mmola) u 1,4-dioksanu (7 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (7 ml) i metanol (7 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira iz (aceton/heksana), čime se dobije navedeni spoj kao bijela kruta tvar (1,23 g, 95%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С18Н23N2О6S1F3: 453,1307, nađena 453,1319.
Primjer 3
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[[4-[(trifluormetil)-tio]fenil]tio]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
U kašu od Сs2СО3 (Aldrich, 20 g, 50 mmolova) i 4- (metilsulfonil) hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estera iz primjera 14, stupanj В (5 g, 25 mmolova) u acetonu (70 ml) pri 25°C pod N2 polako se doda 4-triflurometil tiofenol (10 g, 50 mmolova). Smjesu se miješa 48 sati. Nakon tog vremena aceton se odstrani rotacijskim isparavanjem i ostatak se preuzme u etil acetat (150 ml) i vodu (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml), organski dio se ispere sa zasićenim K2СО3 (2 x 100 ml), vodom (1 x 150 ml), i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml), zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirov N-Boc piperidin kao ulje. To ulje se očisti na silika gelu, čime se dobije 6 g bistrog ulja. 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini proizvoda (6 g) iz stupnja 1 u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 M HCl u dioksanu (50 ml, 200 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do nestanka polaznog materijal prema LC (otprilike jedan sat). Otapala se zatim odstrane i ostatak se pomiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se ispere s dietil eterom (2 x 50 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije piperidin HCl sol kao bijela kruta tvar (6 g). 1H NMR i maseni spektar su pokazali željeni spoj kao HCl sol.
Stupanj 3
Priprava
[image]
HCl sol iz stupnja 2 (6 g, 30 mmolova) i trietilamin (Aldrich, 10 ml, 110 mmolova) se pomiješaju u CH2Cl2 (100 ml) i ohlade na 0°C. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 4 g, 45 mmolova) u CH2Cl2 (20 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Nakon dodatka, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat tako da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (30 ml). Slojevi se rastave, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 c 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije piperidin kao uljastu krutu tvar koju se prekristalizira iz dietil etera, čime se dobije bijelu krutu tvar (3,5 g). 1H NMR i maseni spektar su pokazali željeni spoj.
Stupanj 4
Priprava
[image]
U staklenu posudu, osušenu u peći, stavi se spoj iz stupnja 3 (3,0 g, 12 mmolova) i tetrahidrofuran (34 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 35 ml, 33 mmola) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i zatim se doda otopinu metilklorformata (Aldrich, 1,3 mmola, 16,9 mmolova) u tetrahidrofuranu (17 ml), ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakciju se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen piperidin kao žuto smeđe ulje (5,0 g, 91%-tno sirovo iskorištenje).
1H NMR i maseni spektar pokazali su željeni spoj.
Stupanj 5
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 4 (3 g, 11 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,8 ml, 15,1 mmolova) u dimetilformamidu (28 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 16 sati pri 60°C. Proizvod se izolira tako da se reakcijsku smjesu prelije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije ester kao ulje. Ulje kristalizira iz dietiletera (1,6 g). 1H NMR i maseni spektar su pokazali željeni spoj.
Stupanj 6
Priprava
[image]
K otopini iz stupnja 5 (2 g, 7 mmolova) u tertahidro-furanu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 18 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. LC je pokazala da je ostalo manje od 3% polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se odstrani zaostali tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl dok se dobije pH 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 х 150 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije mokru krutu tvar. Tu krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije kiselinu kao narančastu krutu tvar (2,4 g, 72%-tno iskorištenje). 1H NMR i maseni spektar su pokazali željeni spoj.
Stupanj 7
Priprava
[image]
K otopini kiselog proizvoda iz stupnja 6 (2,4 g, 6,2 mmolova) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmolova), O-(tertahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova) i konačno 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbo-diimid hidroklorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. 1H NMR i MS su pokazale željeni spoj.
Viskozno sirovo ulje (3,0 g, 6,2 mmolova) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa se 2 sata s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml), nakon čega tekućinska kromatografija (LC) pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2 preko površine otopine, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđu krutu tvar (1,6 g, 64%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C18H23F3N2O5S3 M+nađena = 500 (M+izračunata = 500).
Primjer 4
Priprava
[image]
Stupanj A
U kašu od 4-hidroksipiperidina (46,3 g, 458 mmolova) u tetrahidrofuranu (400 ml) doda se trietilamin (67 ml, 481 mmol) i zatim se polako doda otopinu di-terc-butil-dikarbonata (100 g, 458 mmolova) u tetrahidrofuranu (200 ml). Temperaturu se kontrolira i održava ispod 32°C. Smjesu se miješa 4 sata i zatim se obradi. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u etil acetat (300 ml). Organsku fazu se zatim ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 150 ml), sa zasićenim NaHCO3 (3 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (2 x 150 ml). Organsku fazu se zatim osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo žuto ulje. To ulje kristalizira iz heksana, čime se dobije N-BOC-4-hidroksi-piperidinski proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (86 g, 93%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
[image]
Stupanj В
U kašu od NaH (60%-tna uljna disperzija, 2,4 g, 60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (70 ml) ohlađenu na 0oС pod N2 polako se doda otopinu N-BOC-4-hidroksipiperidinskog proizvoda iz stupnja A (10 g, 50 mmolova) u N,N-dimetil-formamidu (20 ml). Temperaturu se kontrolira i održava pri <5°C. Smjesu se miješa 15 minuta i zatim se polako doda otopinu benzil bromida (9 ml, 60 mmolova) u N,N-dimetil-formamidu (10 ml) održavajući temperaturu <10°C. Reakcijsku smjesu se pusti da poprimi sobnu temperaturu i miješa se 12 sati. Za gašenje, reakcijsku smjesu se ohladi na 0oС i doda se vodu (50 ml). Obrada se sastoji u tome da se otapala odstrane u vakuumu i ostatak se preuzme u etil acetat (150 ml) i vodu (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml). Organsku fazu se ispere sa zasićenim NaHCO3 (2 x 100 ml), vodom (1 x 150 ml) i zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml), zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo ulje (18 g, 100%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj samo s benzil bromidom od polaznog materijala.
[image]
Stupanj С
K otopini sirovog proizvoda iz stupnja В u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 N HCl u dioksanu (50 ml, 200 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do nestanka polaznog materijala prema tekućinskoj kromatografiji (LC; otprilike 1 sat). Otapala se zatim odstrane i ostatak se promiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se ispere s dietil eterom (2 x 50 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije bijelu krutu tvar (11,5 g, 100%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj kao HCl sol.
[image]
Stupanj D
HCl sol iz stupnja С (10 g, 44 mmola) i trietilamin (15,3 ml, 110 mmolova) se pomiješa u CH2Cl2 (170 ml) i ohlade se na 0oС na lednoj kupelji. Polako se doda otopinu metansulfonil klorida (5,1 ml, 66 mmolova) u CH2Cl2 (50 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Nakon dodatka, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 h tako da poprimi sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (30 ml). Slojevi se rastave, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije uljastu krutu tvar koju se prekristalizira iz dietil etera i heksana, čime se dobije bijelu krutu tvar (12,3 g, 95%-tno iskorištenje), sulfonamid. 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 100% t4 = 12,1 minuta.
[image]
Stupanj E
U staklenu posudu osušenu u peći stave se sulfonamid iz stupnja D (5,0 g, 16,9 mmolova) i tetrahidrofuran (34 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetilsilil)amid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 34 ml, 34 mmola) održavajući temperaturu <-60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon ovog dodatka i zatim se doda otopinu metil kloroformata (1,3 mmola, 16,9 mmolova) u tertahidro-furanu (17 ml) ponovno održavajući temperaturu <-60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakciju se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu <-20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski slojevi se isperu sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije metil format kao žuto smeđe ulje (5,0 g, 91%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj s nešto prisutnog polaznog materijala. HPLC je pokazala 90% pri tr = 13,9 minuta, 10% pri 12,1 minuta.
[image]
Stupanj F
K otopini metil formata iz stupnja E (4,5 g, 13,7 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,9 ml, 15,1 mmolova) u dimetilformamidu (28 ml) doda se 18-kruna-6 (500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (3,8 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 4 sata pri 60°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,9 g, 13,7 mmolova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 60°C. LC je pokazala <10% zaostalog polaznog materijala. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se prelije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml). Dobivenu gumastu krutu tvar se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi se isperu sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuše se preko Nа2SO4 i koncentriraju, čime se dobije tamno smeđe ulje. Ovo ulje kristalizira iz dietil etera i heksana. Krutu tvar se osuši čime se dobije piran metil ester kao narančastu krutu tvar (3,7 g, 69%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 96% pri tr = 25,2 minuta.
[image]
Stupanj G
K otopini piran metil estera iz stupnja F (3,5 g, 8,8 mmolova) u tertahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (2,7 g, 21,1 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. LC je pokazala <3% zaostalog polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodene faze se zatim ohlade na 0oС i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl do pH vrijednosti od otprilike 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski slojevi se isperu sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše se preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije mokru krutu tvar. Krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao narančastu krutu tvar (2,4 g, 72%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 97% pri tr = 21,3 minute.
[image]
Stupanj H
K otopini proizvoda iz stupnja G, karboksilnoj kiselini (2,4 g, 6,2 mmol) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metilmorfolin (2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,0 g, 7,4 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,8 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo odstrani. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x -150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organsku fazu se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje (3,2 g, 100%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 95% pri tr = 23,5 minute.
[image]
Stupanj I
Viskozno ulje, proizvod iz stupnja H (3,0 g, 6,2 mmolova) otopi se u acetonitrilu (10 ml) i miješa se s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml) 2 sata. Nakon toga LC je pokazala da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije navedeni hidroksamat kao žuto smeđu krutu tvar (1,6 g, 64%-tno iskorištenje). 1H HMR je pokazala željeni spoj. HPLC je pokazala 99% pri tr = 18,8 minuta. Masena spektroskopija je pokazala M+Hnađena = 399 (M+Hizrač. = 399).
Primjer 5
Priprava 4-[[4-(4-bromfenil)-4-hidroksi-1-piperidinil]-sulfonil]-tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
4-(4-bromofenil)-4-hidroksipiperidin (Aldrich, 3 g, 1,3 mmola) i N-metilmorfolin (Aldrich, 1,5 9, 2,6 mmola) se pomiješaju u CH2Cl2 (50 ml) i ohlade se na 0oC. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 2 g, 2,1 mmola) u CH2Cl2 (20 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Nakon dodatka, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom. Doda se vodu (100 ml) i 10%-tnu vodenu solnu kiselinu i proizvod se odfiltrira, čime se dobije metilsulonamid kao bijela kruta tvar (3,5 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 2
Priprava
[image]
U staklenu posudu, osušenu u peći, stave se spoj iz stupnja 1 (5,0 g, 15 mmolova) i tetrahidrofuran (30 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tertahidrofuranu, 50 ml, 33 mmola) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku mjesu se miješa 30 minuta. Nakon toga se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 1,3 mmola, 16,9 mmolova) u tetrahidrofuranu (17 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5oC, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen sulfonamid kao jantarno ulje (6,0 g, 91%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeni spoj.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (5 g, 13 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,8 ml, 15,1 mmolova) u dimetilformamidu (28 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 16 sati pri 60oС. Proizvod se izolira tako da se prelije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije ester kao ulje. Kristalizacijom se dobiju 3 grama žuto smeđe krute tvari. 1H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeni spoj.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini iz stupnja 3 (3 g, 7 mmolova) u tertahidro-furanu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 3 g, 23 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Tekućinska kromatografija (LC) je pokazala manje od 3% zaostalog polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C i polako se dodaje 10%-tnu vodenu HCl dok se dobije pH = 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 х 150 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije mokru krutu tvar. Krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije kiselinu kao narančastu krutu tvar (3 g, 72%-tno iskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeni spoj.
Stupanj 5
Priprava
[image]
K otopini kiselog proizvoda iz stupnja 4 (3,5 g, 8 mmolova) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 12 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 12 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidroklorid (Sigma, 2,3 g, 12 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. 1H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeni spoj.
Viskozno sirovo ulje (4,0 g, 6,2 mmolova) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa se s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml) 2 sata, nakon čega LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2 preko površine otopine, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (2 g). 1H HMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala:
С17Н23F3N2O6SВr M+nađena = 463 (M+izračunata = 463).
Primjer 6
Priprava etil 4-[(hidroksiamino)karbonil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-piperidinkarboksilata
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj posudi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) se doda takovom brzinom da se temperatura održi ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
K otopini BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90oC. Nakon 19 sati doda se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluor-benzotrifluorid (0,95 ml ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-(4-(trifluormetil)-fenoksilpiperidina
U kašu od supstituiranog BOC piperidina iz stupnja B (5,95 g, l7,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-trifluormetil)fenoksi]-piperidina
K otopini hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u diklormetanu (45 ml) pri 0oC doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa u dietil etere i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije sulfonamid kao bijela kruta tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhu posudu pod dušikom stavi se sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmolova) otopljen u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na –75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) uz održavanje temperature ispod –60oC.
Nakon 30 minuta pri –75oC, doda se otopinu metil klor-formata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tertahidrofuranu (13 ml) uz održavanje temperature ispod –60oC. Nakon 30 minuta pri –75oC, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava 1-etil 4-metil 4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1,4-piperidinkarboksilata
K otopini metilen sulfonamida iz stupnja E (6,15 g, 16 mmolova) u dimetilformamidu (32 ml) doda se kalijev karbonat (7,8 g, 56,6 mmolova), bis-(2-brometil)amin etil karbamat [3,0 g, 10,75 mmolova; proizveden s metodom koja je opisana u Synth. Commun.; 11; 1; 1981; str. 17-24] i l8-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati doda se kalijev karbonat (2,0 g, 14 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 60oC. Nakon ukupno 24 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu s etil acetat/heksanom) dobije se piperidin sulfonamid kao bistro bezbojno ulje (1,2 g, 31%).
Stupanj G
Priprava 1-etil hidrogen 4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1,4-piperidinkarboksilata
U suhu posudu pod dušikom piperidin sulfonamid iz stupnja F (1,0 g, 1,9 mmola) otopi se u suhom tetrahidrofuranu (7,0 mL9 i doda se kalijev trimetilsilonat (0,38 g, 3,0 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se koncentriraju u vakuumu. Ostatak se navlaži s vodom i doda se 1 N otopinu HCl otopina (1,5 l). Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu pjenu (860 mg, 89%).
Stupanj H
Priprava etil 4-[[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]amino]-karbonil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]
-sulfonil]-1-piperidinkarboksilata
U suhoj posudi pod dušikom karboksilnu kiselinu iz stupnja G (0,82 g, 1,6 mmola) otopi se u suhom dimetil formamidu (4 ml) i preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,26 g, 1,9 mmola), N-metilmorfolin (0,53 ml, 4,84 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0,585 g, 5,0 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,43 g, 2,26 mmola). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu s etil acetat/heksanom) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (0,72 g, 73%).
Stupanj I
Priprava etil 4-[(hidroksiamino)-karbonil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1
-piperidinkarboksilata
K otopini THP hidroksamata iz stupnja H (0,69 g, 1,1 mmola) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (3 ml) i metanolu (3 ml). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (420 mg, 73%). HRMS (ES+) M+ NH4+ izračunata za C21H28N3O7S1F3: 541,1944, nađena 541,1904.
Primjer 7
Priprava 4-[(3,5-dimetil-1-piperidinil)sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
3,5-dimetilpiperadin (70% cis/30% trans, 7,0 ml, 53 mmola) i trietilamin (11,2 ml, 80 mmolova) pomiješaju se u CH2Cl2 (75 ml) i ohlade se na 0oC. Polako se doda otopinu metansulfonil klorida (6,2 ml, 80 mmolova) u CH2Cl2 (25 ml) uz održavanje temperature <10°C pomoću ledene kupelji. Nakon dodatka, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat tako da poprimi sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (200 ml) i vodu (50 ml). Slojevi se rastave, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije metil sulfonamid kao bijela kruta tvar (10,0 g, 99%-tno iskorištenje). 1Н NMR je pokazala željeni spoj.
[image]
Stupanj B
U staklenu posudu osušenu u peći stave se metil sulfonamidni proizvod iz stupnja A (10,0 g, 52,3 mmola) i tetrahidrofuran (160 ml) i ohlade se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetilsilil)amid (1,0 M u tertahidro-furanu, 157 ml, 157 mmolova) održavajući temperaturu <-60°C. Nakon ovog dodatka reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i zatim se doda otopinu metil klorformata (4,0 ml, 52,3 mmola) u tertahidrofuran (80 ml) ponovno održavajući temperaturu <-60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakciju se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu <-20°C. Vodeni dio se smrzne u krutu komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organske faze se isperu sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije metil ester kao smeđe ulje (10,7 g, 82%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
[image]
Stupanj С
U otopinu metil esterskog proizvoda iz stupnja В (5,0 g, 20 molova) i dibromdietil etera (3,0 ml, 24,1 mola) u dimetilformamidu (40 ml) doda se l8-kruna-6 (500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (8,3 g, 60,0 molova). Smjesu se grije 4 sata pri 60°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,9 g, 13,7 molova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 60°С. LC pokazuje <5% zaostalog polaznog materijala. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se prelije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml). Dobivenu gumastu krutu tvar se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuše se preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije narančastu krutu tvar (3,6 g, 56%-tno iskorištenje). 1H-NMR pokazuje željeni spoj.
[image]
Stupanj D
Kalijev trimetilsilanolat (4,3 g, 34 mola) doda se u otopinu piran metil estera, proizvoda iz stupnja С (3,6 g, 11,3 molova) u tetrahidrofuranu (30 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0oС i polako se doda 10%-tnu HCl do pH vrijednosti od pribl. 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuše se preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao žutu krutu tvar (2,5 g, 72%-tno iskorištenje). 1H-NMR pokazuje željeni spoj.
[image]
Stupanj E
U otopinu karboksilne kiseline, proizvoda iz stupnja D (2,2 g, 7,2 molova) u dimetilacetamidu (15 ml) doda se N-metilmorfolin (2,4 ml, 22,0 mola) i zatim se doda N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,2 g, 8,6 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,3 g, 10,8 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro-klorid (2,1 g, 10,8 molova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo odstrani. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat kao smeđe ulje (2,7 g, 93%-tno iskorištenje). 1H-NMR pokazuje željeni spoj.
[image]
Stupanj F
Sirov THP-zaštićen hidroksamat, ulje dobiveno u stupnju E (2,7 g, 6,7 mola) se otopi u acetonitrilu (15 ml) i miješa se 3 sata s 10%-tnom HCl (15 ml), nakon čega LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Otopinu se koncentrira na pola volumena i zatim se doda acetonitril (10 ml) i trifluoroctenu kiselina (1 ml). Otopinu se profiltrira i očisti preparativnom LC reverzne faze (acetonitril/voda), čime se dobije naslovni proizvod kao žuto smeđu krutu tvar (1,7 g, 79%-tno iskorištenje). 1H-NMR i pokazuju željeni spoj. HPLC pokazuje proizvod kao smjesu od 70% cis i 30% trans. Masena spektroskopija pokazuje M+Hnađena = 321 (M+Hizračunata = 321).
Primjer 8
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[(4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
U otopin od 4-benzilpiperidina (10,55 ml, 60 molova) i trietilamina (12,5 ml, 90 molova u metilen kloridu (250 ml) pri 0oC doda se otopinu metansulfonil klorida (7 ml, 60 molova) u metilen kloridu (50 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bež krutu tvar (14,2 g, 94%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C13H19N1O2S1 : 254,1215, nađena 254,1211.
Stupanj B
Priprava metil [[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja A (2,53 g, 10 molova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (20 ml), ohladi se na –75oC i doda se 1M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (20 ml) uz održavanje temperature ispod –65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (0,77 ml, 10 molova) u suhom tetrahidrofuranu (10 ml) uz održavanje temperature ispod –60oC. Nakon 30 minuta pri –75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (3,05 g, 100%).
Stupanj C
Priprava metil tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja В (4,19, 13,2 mola) u dimetilformamidu (26 ml) doda se kalijev karbonat (7,8 g, 56,6 molova), bis-(2-brometil)eter (1,73 ml, 13,2 molova) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati doda se kalijev karbonat (2,0 g, 14 mol) i bis(2-brometil) eter (0,2 ml, 1,6 mola) i reakcijsku smjesu se miješa pri 60oC. Nakon ukupno 28 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP-supstituiran sulfonamid kao bijela kruta tvar (2,85 g, 57%).
Stupanj D
Priprava tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-sulfonil]-2H-piran-4-karboksilne kiseline
U suhoj opremi pod dušikom, THP-supstituirani sulfonamid iz stupnja С (2,8 g, 7,3 mol) otopi se u suhom tetrahidrofuranu 25 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (1,4 g, 11,0 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 16 sati doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrani neizreagirani polazni materijal. Vodenu otopinu se pomiješa sa 6 N HCl tako da se dobije pH = 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se grije u dietil eteru, krutu tvar se odfiltrira i osuši, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,96 g, 73%).
Stupanj E
Priprava tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil)-sulfonil]-N-[(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja D (1,9 g, 5,18 molova) se otopi u suhom dimetil formamidu (13 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,84 g, 6,2 molova), N-metilmorfolin (1,71 ml, 15,5 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,86 g, 16,0 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,39 g, 7,25 molova). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se THF hidroksamat kao bijelu pjenu (2,22 g, 93%).
Stupanj F
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja E (2,15 g, 4,6 mol) u 1,4-dioksanu (12 ml) doda se 4 N otpinu HCl u dioksanu (12 ml) i metanolu (12 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije navedeni spoj kao bijelu krutu tvar (1,45 g, 82%). HRMS (ES+) М+ Н+ izračunata za C18H26N2O5S1: 383,1641, nađena 383,1640.
Primjer 9
Priprava N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonilbutanamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Doda se otopinu di-t-butildikarbonata (43,65 g, 0,2 mol) takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao a bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 molova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 molova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 molova). Dobivneu kašu se miješa pri 90oC. Nakon 19 sati, doda se cezijev karbonat (3,26 g, 10 molova) i 4-fluor-benzotrifluorid (0,95 ml, 10 molova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksilpiperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 molova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanU otopinu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-{4-trifluormetil)fenoksi]-piperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 molova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mola) u metilen kloridu (45 ml) pri 0oC doda se otopinu metansulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mol) u metilen kloridu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije se sulfonamid kao bijelu krutu tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi)-1-piperidinil]-sulfonilacetata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mol) otopi se u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na –75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 molova) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta -75oC, reakcijsku smjesu se pojasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,96 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]butanoata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (6,15 g, 16 molova) u dimetilformamidu (32 ml) doda se kalijev karbonat (7,8 g, 56,6 molova), bis(2-brometil)amin etil karbamat (3,0 g, 10,75 molova; djelomično očišćen) i 18-kruna-6 (500 mg). Dobivenu kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati, doda se kalijev karbonat (2,0 g, 14 molova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 60oC. Nakon ukupno 24 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se etil sulfonamid kao svjetlo žuto ulje (0,3 g, 10%).
Stupanj G
Priprava 2-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksil-1-piperidinil]-sulfonil]butanske kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, etil sulfonamid iz stupnja F (0,82 g, 12,0 molova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (5,0 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (0,51 g, 4,0 mola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se koncentriraju u vakuumu. Ostatak se navlaži s vodom i doda se 1N otopinu HCl (3,0 ml), dobivenu kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (669 mg, 85%).
Stupanj H
Priprava N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]butanamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (0,627 g, 1,59 mola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (4 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,26 g, 1,9 mola), N-metilmorfolin (0,53 ml, 4,84 mola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0,585 g, 5,0 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,43 g, 2,26 mola). Nakon 14 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (0,666 g, 85%).
Stupanj I
Priprava N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]butanamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja H (0,61 g, 1,23 mola) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (3 ml) i metanolu (3 ml). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije navedeni spoj kao bijelu krutu tvar (490 mg, 97%). HRMS (ES+) М+ NH4+ izračunata za С16Н21N2O5S1F3: 426,1467, nađena 428,1451.
Primjer 10
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenil]-1-piperazinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid
monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu terc-butil-piperazina (25,0 9, 134 mola) u diklormetanu (200 ml), ohlađenu na 0oC, doda se trietilamin (28,3 ml, 201 mol) i zatim metansulfonil klorid (15,5 ml, 201 mol). Po završenom dodavanju raskladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata i vodeni dio se dalje ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s zasićenom otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4 i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije sulfonamid kao bijelu krutu tvar (36,4 g, >100).
Stupanj B
U otopinu sulfonamida iz stupnja A (35,0 g, 132 mola) u tetrahidrofuran (200 ml) polako se doda otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (66,5 g, 397 molova) u tetrahidro-furanu (300 ml) takovom brzinom da temperatura nikad ne prijeđe –60oC. Nakon miješanja 1,5 sata pri -78oC, polako se doda otopinu dimetil karbonata (10,2 ml, 132 mola) u tetrahidrofuranu (100 ml) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese nikad ne prijeđe -60oC. Nakon miješanja 1 sat pri -78oC, reakciju se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnom HCl, sa zasićenim NH4Cl, sa zasićenom otopinom NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentracijom u vakuumu dobije se sulfonamid ester kao narančasto ulje (34,1 g, 80%).
Stupanj C
U otopinu sulfonamid estera iz stupnja В (15,00 g, 46,53 molova) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) doda se K2СО3 (19,29 g, 139,59 molova), 18-kruna-6 (4,65 g) i bis(2- brometil)eter (10,79 g, 46,53 molova). Dobivenu smjesu se grije 22 sata pri 60oC i zatim se doda još K2CО3 (19,3 g, 139,6 molova) i bis(2-brometil)etera (5,8 ml, 23,2 mola) i miješanje se nastavi pri 60oC još 22 sata. Reakciju smjesu se zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u acetonitrilu i profiltrira kroz Celite????. Filtrat se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organski slojevi se isperu sa zasićenim NаНСО3, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se ciklizirani ester kao blijedo žuta kruta tvar (7,23 g, 40%).
Stupanj D
Ciklizirani ester iz stupnja С (7,23 g, 18,42 molova) pomiješa se sa 4N otopinom HCl u dioksanu (46 ml). Nakon miješana 1 sat pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, čime se dobije piperazin sulfonamid kao žuto smeđu krutu tvar (5,83 g, 96%).
Stupanj E
U suspenziju piperazin sulfonamida iz stupnja D (2,15 g, 6,53 molova) u toluenu (15 ml), prethodno ohlađenu na 0oC, doda se natrijev terc-butoksid (1,43 g, 14,93 molova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, i tada se dodaju 4-(trifluormetoksi)brombenzen (1,50 g, 6,22 molova), BINAP (0,116 g, 0,187 mola) i tris-(dibenzildenaceton)dipaladij(0) (0,057 g, 0,062 mola). Dobivenu smjesu se miješa 12 sati pri 80oC i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se grije u kipućem metanolu, dekantira se od soli i koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi i zakiseli se na pH 2 s 1N HCl. Vodeni sloj se zatim ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni, organski slojevi se osuše preko Na2SO4, čime se dobije kiselinu kao žutu krutu tvar (1,06 g, 39%).
Stupanj F
U otopinu kiseline iz stupnja E (1,06 g, 2,42 mola) u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml) doda se 1-hidroksibenzo-triazol (0,392 g, 2,90 mola), N-metilmorfolin (0,790 ml, 7,26 molova), O-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (0,425 g, 3,63 mola) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,650 g, 3,39 mola). Nakon miješanja 7 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% metanol/heksana) dobije se zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (1,02 g, 78%).
Stupanj G
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja F (1,02 g, 1,90 mola) pomiješa se s 2N otopinom HCl u dietil eteru (9,5 ml) i metanolu (0,77 ml, 18,97 molova). Reakcijska smjesa postane želatinozna i doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (4,0 ml). Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, krutu tvar se skupi filtracijom, ispere se s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (0,869 g, 93%). MS MH+ izračunata za С17Н23О6N3S1F3: 454, nađena 454.
Primjer 11
Priprava N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksil-1-piperidinil]sulfonil]acetamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mol) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietil-aminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) se doda takovom brzinom da se temperaturu održi ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otpinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 9, 94%).
Stupanj В
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 molova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 molova). Kašu se miješa pri 90oC. Nakon 19 sati, dodaju se cezijev karbonat (3,26 g, 10 molova) i 4-fluor-benzotrifluorid (0,95 ml, 10 molova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]piperidina
4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml) doda se u kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 molova) u 1,4-dioksanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-
piperidina
Otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 molova) u diklormetanu (10 ml) doda se k otopini hidrokloridne soli iz stupnja C (4,6 g, 16,9 molova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u diklormetanu (45 ml) pri 0oC. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije se sulfonamid kao bijelu krutu tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil)-sulfonilacetata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 molova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuts pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 molova) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) uz održavanje temperature ispod -60oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava [[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-diperidinil]-sulfonil]octene kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, metilen sulfonamid iz stupnja E (1,52 g, 4,0 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (10 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (1,03 g, 8,0 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati, doda se vodu (50 ml) i pri 5oC doda se 6 N HCl da se dobije pH vrijednost 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se ispere s vodom, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se zagrije u dietil eteru, krutu tvar se odfiltrira i osuši, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,25 g, 85%).
Stupanj G
Priprava N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-[-3-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja F (1,2 g, 3,3 mola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (8 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,53 g, 3,9 mola), N-metilmorfolin (1,08 ml, 9,8 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,19 g, 10,1 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro-klorid (0,88 g, 4,6 mola). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (1,16 9, 76%).
Stupanj H
Priprava N-hidroksi-2-[[4-(4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil-sulfonil]acetamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja G (1,11 g, 2,4 mola) u 1,4-dioksanu (6 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (6 ml) i metanolu (6 ml). Nakon 90 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (0,60 g, 67%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C14H17F3N2O5S1: 383,0889, nađena 383,0885.
Primjer 12
Priprava N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil)sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola), a otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 molova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 molova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 molova). Kašu se miješa pri 90oC. Nakon 19 sati doda se cezijev karbonat (3,26 g, 10 molova) i 4-fluorbenzo-trifluorid (0,95ml ml, 10 molova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4 -[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 molova) u 1,4-dioksanu (10 mL) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-piperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 molova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mola) u diklormetanu (45 ml) pri 0oC doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 molova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko NasSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije sulfonamid kao bijelu krutu tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonilacetata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 molova) otopi se u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (13 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (1,14 g, 3 mola) u dimetilformamidu (6 ml) doda se kalijev karbonat (1,24 g, 9 molova), bis(2-kloretil)benzilamin (0,7 g, 3 mola) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se piperidin sulfonamid kao bijelu krutu tvar (950 mg, 59%).
Stupanj G
Priprava metil 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U kašu piperidin sulfonamida iz stupnja F (420 mg, 0,8 mola) u metanolu (15 ml) doda se amonijev format (147 mg, 2,3 mola). Kroz sistem se propušta dušik 10 minuta. Struju dušika se prekine i doda se paladij na ugljenu (80 mg 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 45 minuta, ohladi se, filtrira kroz celitni filter pod dušikom i koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u suhom dimetilformamidu (5 ml) i dodaju se kalijev karbonat (150 mg, 1,07 mola) i 2-brometil metil eter (100 ml, 1,07 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 30 sati pri 35oC i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijev klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-metoksietil piperidin sulfonamid kao bijelu krutu tvar (190 mg, 53%).
Stupanj H
Priprava 1-(2-metoksietil)-4-[[4-(4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil-4-piperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, N-metoksietil piperidin sulfonamid iz stupnja G (1,51 g, 2,97 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (30 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (1,27 g, 8,91 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 5 sati, doda se vodu (10 ml) i pri 5oC doda se 6 N HCl do pH = 1. Kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,47 g, 100%).
Stupanj I
Priprava 1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksil-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja H (1,4 g, 2,83 mola) otopi se u suhom dimetil-formamidu (12 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,46 g, 3,4 mola), N-metilmorfolin (0,93 ml, 8,5 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,03 g, 8,8 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,76 g, 4,0 mola). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45oC. Nakon 48 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (800 mg, 48%).
Stupanj J
Priprava N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (760 mg, 1,28 mola) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (3,2 ml) i metanolu (3,5 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml acetonitrila. Kašu se profiltrira pod dušikom, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (0,62 g, 89%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C21H30F3N3O6S1: 510,1886, nađena 510,1862.
Primjer 13
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-diperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]-karboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (10,05 g, 0,05 mola) u dimetilformamidu (100 ml) doda se cezijev karbonat (16,3 g, 0,05 mola) i 4-fluornitrobenzen (5,3 ml, 0,05 mola). Kašu se miješa pri 85oC. Nakon osam sati doda se cezijev karbonat (1,6 g, 5 molova) i reakciju se nastavi pri 90oC. Nakon ukupno 24 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao žutu krutu tvar (13,6 g, 84%).
Stupanj C
Priprava 4-(4-nitrofenoksi)piperidin monohidroklorida
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (6,44 g, 20 molova) u 1,4-dioksanu (5 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (20 ml). Nakon dva sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i dobiveni talog se vakuumski odfiltrira, čime se dobije hidrokloridnu sol kao svjetlo žutu krutu tvar (5,2 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-(4-nitrofenoksilpiperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (5,17 g, 20 molova) i trietilamina (7,0 ml, 50 molova) u diklormetanu (80 ml) pri 0oC doda se otopinu metan sulfonil klorida (2,32 ml, 30 molova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao žutu krutu tvar (4,57 9, 76%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]-sulfonil]acetata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,48 g, 14,9 molova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (30 ml), ohladi se na -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (30 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (1,15 ml, 14,9 molova) u suhom tetrahidrofuranu (15 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minutes pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se metilen sulfonamid kao bijelu krutu tvar (3,9 g, 73%).
Stupanj F
Priprava metil tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-рiran-4-karboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (3,73 g, 10,4 molova) u dimetilformamidu (20 ml) doda se kalijev karbonat (5,75 g, 41,6 mola), bis(2-brometil) eter (1,36 ml, 10,4 molova) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (etil acetat), čime se dobije tetrahidropiran sulfonamid kao bijelu krutu tvar (2,1 g, 47%).
Stupanj G
Priprava tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil)-sulfonil]-2H-piran-4-karboksilne kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, tetrahidropiran sulfonamid iz stupnja F (2,04 g, 4,77 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (12 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (2,04 g, 14,3 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon pet sati doda se vodu (50 ml) i tetrahidrofuran se ispari u vakuumu. Ostatak se ispere s etil acetatom, slojevi se rastave, vodeni sloj se ohladi na 5oC i doda se 6 N HCl da se dobije pH 1. Kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,66 g, 84%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]-sulfonil]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2H-piran-4
-karboksamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (1,63 g, 3,9 mola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (10 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,640 g, 4,7 mola), N-metilmorfolin (1,3 ml, 11,8 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,43 g, 12,2 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,1 g, 5,5 molova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45oC. Nakon 48 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/metanol/ heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (1,89 g, 95%).
Stupanj I
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja H (1,85 g, 3,6 mola) u 1,4-dioksanu (9 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (9 ml) i metanolu (1 ml). Nakon 15 minuta pri sobnoj temperaturi proizvod se istaloži u reakcijskoj smjesi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom, krutu tvar se odfiltrira pod dušikom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (1,4 g, 93%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C17H23N3O8S1: 430,1284, nađena 430,1314.
Primjer 14
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mоla) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina, 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja (5,00 g, 24,84 mmola) u diklormetanu (50 ml) pri 0oC, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 molova) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 molova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijelu krutu tvar (7,34 g. >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetil etil estera
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 molova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri –5oC doda se natrijev hidrid (2,74 g, 68,4 molova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 mol) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež krutu tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]piperidina
Pri 15oC, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) doda se polako k supstituiranom BOC-piperidinu iz stupnja С (20,6 g, 57 molova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5oC i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež krutu tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 molova) i pri 0oC doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 molova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SО4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijelu krutu tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) uz održavanje temperature ispod –60oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mola) u suhom tetrahidro-furanu (32 ml) uz održavanje temperature ispod –65oC. Nakon 30 minua pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu s zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava metil l-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (20,46 g, 51,5 mola) u dimetilformamidu (90 ml) doda se kalijev karbonat (21,3 g, 154,7 molova), bis(2-kloretil)benzil amin (12,0 g, 51,5 mola) i 18-kruna-6 (700 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 204 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-benzil piperidin sulfonamid kao bijelu krutu tvar (15 g, 52%).
Stupanj H
Priprava 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil-4-piperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, N-benzil piperidin sulfonamid iz stupnja G (1,5 g, 2,7 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (30 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (1,15 g, 8,1 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 24 sata, doda se vodu (10 ml) i pri 5oC doda se 6 N HCl da se dobije pH = 7. Kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,24 g, 85%).
Stupanj I
Priprava 1-(fenilmetil}-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja H (1,2 g, 2,2 mola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (6 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,36 g, 2,66 mola), N-metilmorfolin (0,73 ml, 6,64 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0,83 g, 6,86 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,59 g, 3,1 mola). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45oC. Nakon dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KНSО4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (1,24 mg, 88%).
Stupanj J
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksil-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (1,18 g, 1,84 mola) u 1,4-dioksanu (5 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (5 ml) i metanol (l ml). Nakon 30 minuta, reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom, krutu tvar se odfiltrira pod dušikom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (0,96 g, 88%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С25Н30F3N3О6S1: 558,1886, nađena 558,1961.
Primjer 15
Priprava N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin
-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mol) se doda takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Nakon miješanja 4 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina 1,l-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja (5,00 g, 24,84 mola) u diklormetanu (50 ml) pri 0oC, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 molova) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 molova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijelu krutu tvar (7,34 g. >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 molova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri -5oC doda se natrijev hidrid (2,74g, 68,4 molova, 60%-tna uljnja disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 molova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80oC. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 4 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež krutu tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]piperidina
Pri 15oC 4 N otopinu HCl u dioksanu (125 ml) polako se doda u supstituirani BOC-piperidin iz stupnja С (20,6 g, 57 molova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5oC i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež krutu tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 molova) i pri 0oC doda se otopinu metan suifonil klorida (5,1 ml, 66,1 molova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijelu krutu tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 9, 31,8 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mola) u suhom tetrahidro-furanu (32 ml) uz održavanje temperature ispod -60oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (20,46 g, 51,5 mola) u dimetilformamidu (90 ml) dodaju se kalijev karbonat (21,3 g, 154,7 mola), bis(2-kloretil)benzil amin (12,0 g, 51,5 mola) i 18-kruna-6 (700 mg). Kašu se miješa pri 60oC. Nakon 24 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (metanol) čime se dobije N-benzil piperidin sulfonamid kao bijelu krutu tvar (15 g, 52%).
Stupanj H
Priprava 4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin karboksilna kiselina metil estera
U kašu N-benzil piperidin sulfonamida iz stupnja G (4,17 g, 7,5 molova) u metanolu (50 ml) doda se amonijev format (1,46 9, 22,5 mola). Kroz sistem se propušta dušik 10 minuta. Struju dušika se prekine i doda se paladij na ugljenu (1,5 g, 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 30, ohladi se, filtrira kroz celit pod dušikom i koncentrira u vakuumu, čime se dobije nesupstituirani piperidin sulfonamid kao beže krutu tvar (3,15 g, 90%).
Stupanj I
Priprava metil 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksilata
Nesupstituirani piperidin sulfonamid iz stupnja H (3,0 g, 6,45 mola) otopi se u suhom dimetilformamidu (15 ml) i doda se kalijev karbonat (1,3 g, 9,7 mol) i 2-brometil metil eter (908 ml, 9,7 molova). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 35oC i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se N-metoksietil piperidin sulfonamid kao bijelu krutu tvar (1,65 g, 50%).
Stupanj J
Priprava 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil-4-diperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremim pod dušikom, N-metoksietil piperidin sulfonamid iz stupnja I (1,6 g, 3,0 mol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (25 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (1,3 g, 9,13 molova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 24 sata doda se vodu (10 ml) i pri 5oC sa 6 N HCl se namjesti pH 7, kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,39 g, 90%).
Stupanj K
Priprava 1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]
-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja J (1,36 g, 2,67 mol) se otopi u suhom dimetil-formamidu (9 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,43 g, 3,2 mola), N-metilmorfolin (0,88 ml, 8,0 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0,97 g, 8,0 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,72 g, 3,7 mola). Reakcijsku smjesu se miješa pri 40oC. Nakon 20 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (1,42 g, 90%).
Stupanj L
Priprava N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin
-karboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja K (1,3 g, 2,13 mmola) u 1,4-dioksanu (2 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (5,3 ml) i metanol (0,5 ml). Nakon 10 minuta, reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom, krutu tvar se odfiltrira pod dušikom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (1,15 g, 96%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C21H30F3N3O7S1: 526,1835, nađena 526,1805.
Primjer 16
Priprava N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinin sulfonil acetamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidin-karboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) se doda takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja (5,00 g, 24,84 molova) u diklormetanu (50 ml) pri 0oC, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 molova) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 molova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijelu krutu tvar (7,34 g, >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 molova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri -5oC doda se natrijev hidrid (2,74 g, 68,4 molova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 molova) i reakcijsku smjesi se miješa pri 80oC. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež krutu tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]piperidina
Pri 15oC, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) se polako doda k supstituiranom BOC-piperidinu iz stupnja С (20,6 g, 57 molova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5oC i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež krutu tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 molova) i pri 0oC doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 molova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijelu krutu tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na -75oC i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) uz održavanje temperature ispod -65oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mola) u suhom tetrahidro-furanu (32 ml) uz održavanje temperature ispod -60oC. Nakon 30 minuta pri -75oC, reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Nа2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava [[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]octene kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, metilen sulfonamid iz stupnja F (1,59 g, 4,0 mola) se otopi u suhom tetrahidro-furanu (10 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (1,2 g, 8,5 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati doda se vodu (50 ml) i pri 5oC sa 6N HCl se namjesti na pH = 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (heksan/etil acetat), čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,15 9, 75%).
Stupanj H
Priprava N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi)-1-piperidinil]sulfonilacetamida
U suhoj opremi, pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (1,0 g, 2,6 mola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (7 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,42 g, 3,1 mola), N-metilmorfolin (0,86 ml, 7,8 molova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0,9 g, 7,8 molova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,7 g, 3,7 mola). Nakon tri sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (heksan/etil acetat), čime se dobije THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (0,9 g, 71%).
Stupanj I
Priprava N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]acetamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja H (0,84 g, 2,4 mmol) u 1,4-dioksanu (4,5 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (4,5 ml) i metanol (64,5 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,35 g, 51%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C14H17F3N2O6S1: 416,1103, nađena 416,1117.
Primjer 17
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mol) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celsiusa. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 4 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupanja A (5,00 g, 24,84 mmola) u diklormetanu (50 ml) pri nula stupnjeva Celsiusa, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 mmolova) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijela kruta tvar (7,34 g, >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi, pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri minus pet stupnjeva Celsiusa doda se natrijev hidrid (2,74 g, 68,4 mmolova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 mmolova) i reakcijsku smjesu miješa pri 80 stupnjeva Celsiusa. Nakon miješanja 4 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež kruta tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]piperidina
Pri 15 stupnjeva Celsiusa, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) se polako doda u supstituirani BOC-piperidin iz stupnja С (20,6 g, 57 mmolova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5 stupnjeva Celsiusa i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Nа2SО4, profiltrira se i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež kruta tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (1,1,5 g, 44,1 mmola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 mmolova) i pri nula stupnjeva Celsiusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijelu kruta tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mmola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celsiusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) uz održavanje temperature ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minutes pri minus 75 stupnjeva Celsiusa, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mmola) u suhom tetrahidrofuranu (32 ml) odravajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuts pri minus 75 stupnjeva Celsiusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava metil tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-2H-piran-4-karboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (5,17 g, 13 mmolova) u dimetilformamidu (26 ml) doda se kalijev karbonat (7,2 g, 52,1 mmola), bis-(2-bromoetil)eter (1,7 ml, 13 mmolova) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celsiusa. Nakon 16 sati doda se kalijev karbonat (2,0 g, 14 mmolova) i bis(2-bromoetil) eter (0,2 ml, 1,6 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa pri 60 stupnjeva Celsiusa. Nakon ukupno 40 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije THP supstituirani sulfonamid kao bijela kruta tvar (1,85 g, 30%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksilne kiseline
U suhoj opremi, pod dušikom, THP supstituirani sulfonamid iz stupnja G (1,9 g, 40,7 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (80,0 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (17,4 g, 122,0 mmola) pri 35 stupnjeva Celsiusa. Nakon dva sata doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrani neizreagirani polazni materijal. Vodenu otopinu se obradi sa 6N HCl do pH = 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se zagrije u dietil eteru, krutu tvar se odfiltrira i osuši, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (18,5 g, 100 %).
Stupanj I
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H
-piran-4-karboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja H (1,63 g, 3,6 mmola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (7,5 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,97 g, 7,2 mmolova), N-metilmorfolin (1,2 ml, 10,8 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,38 g, 7,2 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodi-imid hidroklorid (1,38 g, 7,2 mmolova). Nakon jednog sata pri 45 stupnjeva Celsiusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (1,1 g, 55%).
Stupanj J
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (1,0 g, 1,8 mmola) u 1,4-dioksanu (5 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (5 ml) i metanol (5 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,58 g, 68%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С18Н23N2O7S1F3: 469,1256, nađena 469,1287.
Primjer 18
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletii 4-hidroksi-1-diperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celsiusa. Nakon miješanja 4 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijelu krutu tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90 stupnjeva Celsiusa. Nakon 19 sati dodaju se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (0,95ml ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90 stupnjeva Celsiusa. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil}-4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-piperidin
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmol) u diklormetanu (45 ml) pri nula stupnjeva Celsiusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se sulfonamid kao bijelu krutu tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuran (26 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celsiusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celsiusa, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (13 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celsiusa, reakcijsku smjesu se pogasi s zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (1,14 g, 3 mmola) u dimetilformamidu (6 ml) dodaju se kalijev karbonat (1,24 g, 9 mmolova), bis(2-kloretil)benzilamin (0,7 g, 3 mmola) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celsiusa. Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (950 mg, 59%).
Stupanj G
Priprava 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremi pod dušikom, piperidin sulfonamid iz stupnja F (7,2 g, 13,3 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), doda se kalijev trimetilsilonat (5,7 g, 40 mmolova) i miješa se pri 40 stupnjeva Celsiusa. Nakon 24 sata doda se vodu (50 ml) i pri 5 stupnjeva Celsiusa se doda 6N HCl do pH = 1. Kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (6,5 g, 93%).
Stupanj H
Priprava 1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4
-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (6,46 g, 12,2 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (25 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (2,0 g, 14,7 mmolova), N-metilmorfolin (4,0 ml, 36,8 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (4,3 g, 36,8 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (3,3 g, 17,2 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45 stupnjeva Celziusa. Nakon tri sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (6,1 g, 80%).
Stupanj I
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid
monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja H (6,0 g, 9,6 mmolova) u 1,4-dioksanu (2,4 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (2,4 ml) i metanol (2,4 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se prelije u dietil eter (100 ml). Kašu se filtrira pod dušikom, ispere s dietil eterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (5,4 g, 97%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunato za C25H30F3N3O5S1: 542,1937, nađeno 542,1938.
Primjer 19
Priprava N-hidroksi-1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (5,00 g, 24,84 mmola) u diklormetanu (50 ml), pri nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 mmol) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijela kruta tvar (7,34 g, >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri minus 5 stupnjeva Celziusa doda se natrijev hidrid (2,74 g, 68,4 mmolova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturu, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež kruta tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]piperidina
Pri 15 stupnjeva Celziusa, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) doda se k supstituiranom BOC-piperidinu iz stupnja С (20,6 g, 57 mmolova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5 stupnjeva Celziusa i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira se i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež kruta tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-{trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mmola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 mmolova) i pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijela kruta tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,6 mmola) u suhom tetrahidro-furanu (32 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi s zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-pipendinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (20,46 g, 51,5 mmola) u dimetilformamidu (90 ml) dodaju se kalijev karbonat (21,3 g, 154,7 mmola), bis-(2-kloretil)benzilamin (12,0 g, 51,5 mmola) i 18-kruna-6 (700 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa. Nakon 24 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-benzil piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (15 g, 52%).
Stupanj H
Priprava 4-[(4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilna kiselina metil estera
U kašu N-benzil piperidin sulfonamida iz stupnja G (4,17 g, 7,5 mmolova) u metanolu (50 ml) doda se amonijev format (1,46 g, 22,5 mmola). Kroz sistem se pušta dušik 10 minuta. Struju dušika se odstrani i doda se paladij na ugljenu (1,5 g, 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 30 minuta, ohladi, filtrira kroz celit pod dušikom i koncentrira u vakuumu, čime se dobije nesupstituirani piperidin sulfonamid kao bež kruta tvar (3,15 g, 90%).
Stupanj I
Priprava metil 1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksilata
Nesupstituirani piperidin sulfonamid iz stupnja H (7,9 g, 16,95 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (35 ml) i dodaju se kalijev karbonat (7,05 g, 51,1 mmol) i 2-pikolil klorid hidroklorid (4,21 g, 25,67 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 35 stupnjeva Celziusa i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se N-pikolil piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (6,8 g, 72%).
Stupanj J
Priprava 1-(2-piridinilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-(4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]
-sulfonil]-4-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, N-pikolil piperidin sulfonamid iz stupnja I (8,5 g, 15,3 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (30 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (6,52 g, 45,8 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati doda se vodu (50 ml) i pri 5 stupnjeva Celziusa sa 6 N НСl se namjesti pH = 7. Kašu se profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (6,9 g, 84%).
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu (6,8 g, 12,5 mmol) se otopi u suhom dimetilformamidu (25 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (2,03 g, 15,0 mmolova), N-metilmorfolin (4,1 ml, 37,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (4,4 g, 37,6 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (3,36 g, 17,5 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 20 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao svjetlo žuta pjena (7,55 g, 94%).
Stupanj K
Priprava N-hidroksi-1-(2-piridinilmetil)-4-[(4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja J (7,4 g, 11,5 mmolova) u 1,4-dioksanu (2 ml) doda se 4N otopinu НСl u dioksanu (29 ml, 115,2 mmolova) i metanol (2,9 ml). Nakon 15 minuta, reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom, krutu tvar se odfiltrira pod dušikom i osuši se u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (1,15 g, 96%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С24Н29F3N4О6S1: 559,1838, nađena 559,1864.
Primjer 20
Priprava N-hidroksi-1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-pipeidin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mol) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietil-aminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon 19 sati dodaju se cezijev karbonat (3,26g, 10 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj С
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksilpiperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsuifonil)-4-[4-ftrifluormetil)fenoksi]-piperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u diklormetanu (45 ml) pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta, pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 1,3 mmola) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) održavajući temperature ispod 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-(4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (1,14 g, 3 mmola) u dimetilformamidu (6 ml) doda se kalijev karbonat (1,24 g, 9 mmolova), bis(2-kloretil)benzil amin (0,7 g, 3 mmola) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (950 mg, 59%).
Stupanj G
Priprava metil 1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperirinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U kašu piperidin sulfonamida iz stupnja F (6,3 g, 12,0 mmolova) u metanolu (25 ml) doda se amonijev format (2,2 g, 34,5 mmola). Kroz sistem se propušta dušik 10 minuta. Struju dušika se odstrani i doda se paladij na ugljenu (1,2 g 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 45 minuta, ohladi se, filtrira kroz celit pod dušikom i koncentrira u vakuumu. Ostatak (6,21 g, 13,8 mmolova) se otopi u suhom dimetil formamidu (28 ml) i dodaju se kalijev karbonat (5,7 g, 41,4 mmola) i 2-klorpirimidin (3,16 g, 27,6 mmolova) doda se. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri 85 stupnjeva Celziusa i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-pirimidinil piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (4,94 g, 68%).
Stupanj H
Priprava 1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremi pod dušikom, N-pirimidinil piperidin sulfonamid iz stupnja G (4,9 g, 9,28 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (35 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (3,97 g, 27,8 mmolova) pri 35 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati doda se vodu (50 ml) i pri 5 stupnjeva Celziusa sa 6 N HCl se namjesti na pH 2. Vodenu kašu se ekstrahira s etil acetatom. Etil acetatnu otopinu se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Krutu tvar se promiješa u acetonitrilu, odfiltrira pod dušikom, ispere s heksanom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (4,7 g, 96%).
Stupanj I
Priprava 1-(2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4
-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselina iz stupnja H (4,6 g, 8,95 mmol) se otopi u suhom dimetil-formamidu (18 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,45 g, 10,7 mmolova), N-metilmorfolin (2,95 ml, 26,8 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (3,14 g, 26,8 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (2,4 g, 12,5 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 30 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (5,0 g, 91%).
Stupanj J
Priprava N-hidroksi-1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (4,97 g, 8,1 mmolova) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4H otopinu HCl dioksanu (20 ml, 81,1 mmola) i metanol (2 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml acetonitrila. Kašu se profiltrira pod dušikom, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (3,3 g, 72%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C22H26F3N5O5S1: 530,1685, nađena 530,1696.
Primjer 21
Priprava N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluormetil)-2-pirimidinil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) se doda takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon 19 sati dodaju se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 N otopinu НСl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[[(trifluormetil)fenoksi]-piperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u diklormetanu (45 ml) pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml). Ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (1,14 g, 3 mmola) u dimetilformamidu (6 ml) dodaju se kalijev karbonat (1,24 g, 9 mmolova), bis(2-kloretil)benzil amin (0,7 g, 3 mmola) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (950 mg, 59%).
Stupanj G
Priprava metil 4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluormetil)-2-pirimidinil]-4
-piperidinkarboksilata
U kašu piperidin sulfonamida iz stupnja F (6,3 g, 12,0 mmolova) u metanolu (25 ml) doda se amonijev format (2,2 g, 34,5 mmola). Kroz sistem se propušta dušik 10 minuta. Struju dušika se odstrani i doda se paladij na ugljenu (1,2 g 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 45 minuta, ohladi se, filtrira kroz celit pod dušikom i koncentrira u vakuumu. Ostatak (4,5 g, 10 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (20 ml) i dodaju se kalijev karbonat (4,14 g, 30 mmol) i 2-klor-4-trifluormetilpirimidin (2,4 ml, 20 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata pri 70 stupnjeva Celziusa i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrate se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-pirimidinil piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (4,51 g, 76%).
Stupanj H
Priprava 4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil-1-(4-(trifluormetil)-2-pirimidinil-4-piperidin
-karboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, N-5 pirimidinil piperidin sulfonamid iz stupnja G (4,9 g, 9,28 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (35 ml) i kalijev trimetilsilonat (3,2 g, 22,45 mmol) se doda pri 45 stupnjeva Celziusa. Nakon 4 sata doda se vodu (100 ml) i pri 5 stupnjeva Celziusa sa 6 N HCl se namjesti na pH 2. Kašu se profiltrira pod dušikom, krutu tvar se ispere s heksanom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (4,13 g, 95%).
Stupanj I
Priprava N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[(4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluormetil)-2
-pirimidinin-4-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja H (4,0 g, 6,87 mmolova) se otopi u suhom dimetil-formamidu (20 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom; N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,1 g, 8,25 mmolova), N-metilmorfolin (2,2 ml, 20,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (2,4 g, 20,6 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,84 g, 9,62 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije THP hidroksamat kao bijelu krutu tvar (4,06 g, 87%).
Stupanj J
Priprava N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-1-[4-(trifluormetil)-2-pirimidinil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (5,0 g, 5,87 mmolova) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (14,7 ml, 58,7 mmolova) i metanol (1,5 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml acetonitrila. Kašu se profiltrira pod dušikom, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (2,95 g, 80%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za C23H25F6N5O5S1: 598,1559, nađena 598,1531.
Primjer 22
Priprava 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-l-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon 19 sati dodaju se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmolova) i reakciju se nastavi pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidina iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu kruta tvar (4,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-piperidina
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmolova) u diklor-metanu (45 ml) pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklor-metanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (1,14 g, 3 mmola) u dimetilformamidu (6 ml) dodaju se kalijev karbonat (1,24 g, 9 mmol), bis-(2-kloretil)benzilamin (0,7 g, 3 mmola) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (950 mg, 59%).
Stupanj G
Priprava metil 1-(5-etil-2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)-fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksilata
U kašu piperidin sulfonamida iz stupnja F (6,3 g, 12,0 mmolova) u metanolu (25 ml) doda se amonijev format (2,2 g, 34,5 mmolova). Kroz sistem se propušta dušik 10 minuta. Struju dušika se odstrani i doda se paladij na ugljenu (1,2 g 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Reakcijsku smjesu se refluktira 45 minuta, ohladi se, filtrira kroz celit pod dušikom i koncentrira u vakuumu. Ostatak (4,5 g, 10 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (20 ml) i doda se kalijev karbonat (3,45 g, 325 mmolova) i 2-klor-5-etilpirimidin (1,82 ml, 15 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri 80 stupnjeva Celziusa i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije N-pirimidinil piperidin sulfonamid kao bijela kruta tvar (3,33 g, 60%).
Stupanj H
Priprava 1-(5-etil-2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilne kiseline
U suhoj opremi pod dušikom, N-pirimidinil piperidin sulfonamid iz stupnja G (3,3 g, 5,94 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (12 ml) i doda se kalijev trimetilsilonat (2,54 g, 17,8 mmolova) pri 45 stupnjeva Celziusa. Nakon dva sata doda se vodu (100 ml) i pri 5 stupnjeva Celziusa sa 6N HCl se namjesti na pH = 2. Kašu se profiltrira pod dušikom, krutu tvar se ispere s heksanom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (3,11 g, 97%).
Stupanj I
Priprava 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]
-sulfonill-4-piperidinkarboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja H (3,0 g, 5,5 mmolova) se otopi u suhom dimetil-formamidu (15 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,9 g, 6,64 mmolova), N-metilmorfolin (1,8 ml, 16,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,9 g, 16,6 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,49 g, 7,75 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 45 stupnjeva Celziusa. Nakon tri sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se prekristalizira (metanol), čime se dobije THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (3,34 g, 96%).
Stupanj J
Priprava 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin
-karboksamid monohidroklorida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja I (3,3 g, 5,15 mmolova) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (13 ml, 51,5 mmola) i metanol (1,3 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml acetonitrila. Kašu se profiltrira pod dušikom, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (2,59 g, S5%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunato za C24H30F3N5O5S1: 558,1998, nađeno 558,1982.
Primjer 23
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO4, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g. 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (5,00 g, 24,84 mmolova) u diklormetanu (50 ml), pri nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 mmol) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijela kruta tvar (7,34 g. >l00%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-pnenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 mmol) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri minus pet stupnjeva Celziusa doda se natrijev hidrid (2,74g, 68,4 mmolova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, doda se mesilat iz stupnja В (15,9 g, 57 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež kruta tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]piperidina
Pri 15 stupnjeva Celziusa, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) se polako doda u supstituirani BOC-piperidin iz stupnja С (20,6 g, 57 mmolova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na 5 stupnjeva Celziusa i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež kruta tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mmola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 mmolova) i pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sultonamid kao bijela kruta tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonill-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mmola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mmola) u suhom tetrahidro-furanu (32 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava tetrahidro-4-([4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonill-2H-tiopiran-4-karboksilne kiseline
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (6,0 g, 15 mmolova) u dimetilformamidu (30 ml) dodaju se kalijev karbonat (6,2 g, 45 mmolova), bis-(2-bromoetil)sulfid (3,72 g, 15 mmolova, J. Chem. Soc., 1948;37) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 20 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije nečist tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (4,68 g, 65%).
U suhoj opremi pod dušikom, tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (4,6 g, 9,52 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (4,07 g, 28,6 mmolova) pri 50 stupnjeva Celziusa. Nakon 4 sata doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrane nečistoće. Vodenu otopinu se namjesti na pH 2 sa 6N HCl. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše preko Nа2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu kruta tvar (2,62 g, 59%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H
-tiopiran-4-karboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (2,6 g, 5,54 mmol) se otopi u suhom dimetil-formamidu (11 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,9 g, 6,65 mmolova), N-metilmorfolin (1,83 ml, 16,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,95 g, 16,6 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (1,49 g, 7,72 mmolova). Nakon dva sata pri 35 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, sa zasićenim NaHCO, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (2,69 g, 85t).
Stupanj I
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja H (0,99 g, 1,75 mmola) u 1,4-dioksanu (3,5 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (0,9 ml, 3,5 mmola) i metanol (0,14 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se promiješa u dietil eteru, profiltrira pod dušikom i osuši, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,65 g, 77%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С18Н23N2О6S2F3: 485,1028, nađena 485,1034.
Primjer 24
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid
1,1-dioksida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mol) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietil-aminu (29 ml, 0,21 mola). Doda se otopinu di-t-butil-dikarbonata (43,65 g, 0,2 mola) takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 4-(metilsulfonil) hidroksi-1-piperidinkarboksilna kiselina, 1,1-dimetiletil estera
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (5,00 g, 24,84 mmolova) u diklormetanu (50 ml), pri nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 mmolova) i zatim metan sulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja dva sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije mesilat kao bijela kruta tvar (7,34 g, >100%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidin-karboksilna kiselina 1,1-dimetiletil estera
U suhoj opremi pod dušikom, 4-trifluormetoksifenol (10,15 g, 57 mmolova) se otopi u suhom dimetilformamidu (125 ml) i pri minus 5 stupnjeva Celziusa doda se natrijev hidrid (2,74 g, 68,4 mmolova, 60%-tna uljna disperzija) i ledenu kupelj se odstrani. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturu, doda se mеsilat iz stupnja В (15,9 g, 57 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u dietil eter, ispere s vodom, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani BOC-piperidin kao bež kruti tvar (20,6 g, 100%).
Stupanj D
Priprava 4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]piperidina
Pri 15 stupnjeva Celziusa, 4 N HCl u dioksanu (125 ml) se polako doda u supstituirani BOC-piperidin iz stupnja С (20,6 g, 57 mmolova) i miješa se 90 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u vodi (150 ml) i ispere dva puta s etil acetatom. Vodenu otopinu se ohladi na pet stupnjeva Celziusa i pH se namjesti na 11 s 5 N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Etil acetat se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije supstituirani piperidin kao bež kruta tvar (11,9 g, 80%).
Stupanj E
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-piperidina
Supstituirani piperidin iz stupnja D (11,5 g, 44,1 mmola) se otopi u diklormetanu (125 ml) s trietilaminom (12,3 ml, 88,1 mmolova) i pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere se s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (etil acetat/heksan), čime se dobije sulfonamid kao bijela kruta tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj F
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja E (10,77 g, 31,8 mmola) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (64 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (80 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (32 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (125 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (12,69 g, 100%).
Stupanj G
Priprava tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksilne kiseline
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja F (6,0 g, 15 mmolova) u dimetilformamidu (30 ml) doda se kalijev karbonat (6,2 g, 45 mmolova), bis-(2-bromoetil)sulfid (3,72 g, 15 mmolova; J. Chem. Soc.; 1948;37) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 20 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije nečist tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (4,68 g, 65%).
U suhoj opremi pod dušikom, tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (4,6 g, 9,52 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (4,07 g, 28,6 mmolova) pri 50 stupnjeva Celziusa. Nakon 4 sata doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrane nečistoće. Vodenu otopinu se namjesti sa 6N HCl na pH = 1. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se prekristalizira (aceton/heksan), čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (2,62 g, 59%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H
-tiopiran-4-karboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja G (2,6 g, 5,54 mmolova) se otopi u suhom dimetil-formamidu (11 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,9 g, 6,65 mmolova), N-metilmorfolin (1,83 ml, 16,6 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,95 g, 16,6 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,49 g, 7,72 mmolova). Nakon dva sata pri 35 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (2,69 g, 85%).
Stupanj I
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H
-tiopiran-4-karboksamid 1,1-dioksida
THP hidroksamat iz stupnja H (1,0 g, 1,76 mmola) se otopi u diklormetanu (10 ml) i doda se 3-klorperoksi-benzojevu kiselinu (1,33 g, 4,4 mmola, 57-86%) pri 25 stupnjeva Celziusa. Nakon dva sata doda se otopinu zasićenog NаНСО3 s 5%-tnim natrijevim tiosulfatom (10 ml) i smjesu se miješa 10 minuta. Slojevi se rastave i isperu sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se sulfon THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,907 g, 92%).
Stupanj J
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid
1,1-dioksida
U otopinu sulfon THP hidroksamata iz stupnja I (0,9 g, 1,5 mmola) u 1,4-dioksanu (3 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (1,9 ml, 7,5 mmolova) i metanol (0,5 ml). Nakon 10 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se promiješa u dietil eteru, odfiltrira pod dušikom i osuši, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,70 g, 90%). HRMS (ES+) M+ NH4+ izračunata za C18H23N2O8S2F3: 534,1192, nađeno 534,1231.
Primjer 25
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
Priprava 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata
U suhoj opremi pod dušikom, 4-hidroksipiperidin (20,2 g, 0,2 mola) se otopi u tetrahidrofuranu (200 ml) i trietilaminu (29 ml, 0,21 mola). Otopinu di-t-butildi-karbonata (43,65 g, 0,2 mola) doda se takovom brzinom da temperatura ostane ispod 30 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije BOC piperidin kao bijela kruta tvar (37,7 g, 94%).
Stupanj B
Priprava 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinkarboksilata
U otopinu BOC piperidina iz stupnja A (6,03 g, 30 mmolova) u dimetilformamidu (60 ml) doda se cezijev karbonat (9,77 g, 30 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmolova). Kašu se miješa pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon 19 sati doda se cezijev karbonat (3,26 g, 10 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmolova) i reakcijsku se nastavi pri 90 stupnjeva Celziusa. Nakon ukupno 46 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se supstituirani BOC piperidin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj C
Priprava 4-[4-(trifluormetil)fenoksi]piperidina
U kašu supstituiranog BOC piperidin iz stupnja В (5,95 g, 17,2 mmolova) u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (17 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eter i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (4,6 9, 100%).
Stupanj D
Priprava 1-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]piperidin
U otopinu hidrokloridne soli iz stupnja С (4,6 g, 16,9 mmolova) i trietilamina (5,9 ml, 42,4 mmola) u diklormetanu (45 ml) pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (1,97 ml, 25,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se ispari u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom dva puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira se i koncentrira u vakuumu. Ostatak se promiješa u dietil eteru i vakuumskom filtracijom dobivenog taloga dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (5,25 g, 96%).
Stupanj E
Priprava metil [[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetata
U suhoj opremi pod dušikom, sulfonamid iz stupnja D (4,2 g, 13 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (26 ml), ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa i doda se 1 M otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (26 ml) održavajući temperaturu ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu metil klorformata (1,0 ml, 13 mmolova) u suhom tetrahidro-furanu (13 ml) održavajući temperaturu ispod minus 60 stupnjeva. Nakon 30 minuta pri -75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (100 ml) i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltriraju se i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (4,95 g, 100%).
Stupanj F
Priprava tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksilne kiseline
U otopinu metilen sulfonamida iz stupnja E (5,7 g, 15 mmolova) u dimetilformamidu (30 ml) doda se kalijev karbonat (6,2 g, 45 mmolova), bis(2-brometil)sulfid (3,72 g, 15 mmolova; J. Chem. Soc., 1948;37) i 18-kruna-6 (500 mg). Kašu se miješa pri 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 60 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom tri puta, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši preko se Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije nečist tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (3,7 g, 53%).
U suhoj opremi pod dušikom, tetrahidrotiopiran supstituirani sulfonamid (3,68 g, 7,88 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (15 ml) i doda se kalijev trimetil-silonat (3,37 g, 23,6 mmola) pri 50 stupnjeva Celziusa. Nakon 90 minuta doda se vodu (100 ml) i otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira s etil acetatom da se odstrane nečistoće. Vodenu otopinu se namjesti na pH 1 sa 6 N HCl. Kašu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni ekstrakti se isperu s vodom, osuše se preko Nа2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu pjenu (1,66 g, 46%).
Stupanj G
Priprava tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H
-tiopiran-4-karboksamida
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja F (1,5 g, 3,31 mmola) se otopi u suhom dimetil-formamidu (7 ml), a preostali reagenti se dodaju u otopinu slijedećim redoslijedom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0,54 g, 3,97 mmola), N-metilmorfolin (1,1 ml, 9,93 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,16 g, 9,93 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodi-imid hidroklorid (0,89 g, 4,64 mmola). Nakon 90 minuta pri 35 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u etil acetat, ispere s vodom, sa zasićenim NaHCO3, sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se THP hidroksamat kao bijela pjena (0,85 g, 47%).
Stupanj H
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonill-2H-tiopiran-4-karboksamida
U otopinu THP hidroksamata iz stupnja G (0,7 g, 1,27 mmola) u 1,4-dioksanu (2,5 ml) doda se 4 N otopinu HCl u dioksanu (1,6 ml, 6,34 mmolova) i metanol (0,4 ml). Nakon 10 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Doda se diklormetan (20 ml) i otopinu se ispari. Proizvod se promiješa u dietil eteru, odfiltrira pod dušikom i osuši, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,56 g, 94%). HRMS (ES+) M+ H+ izračunata za С18Н23N2О5S2F3: 469,1079, nađena 469,1061.
Primjer 26
Priprava N-hidroksi-4[[1’-(n-pentil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]-sulfonil]-tetrahidro-2H-piran-4- karboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
U otopinu N-(t-butoksikarbonil)-4,4’-bipiperdina (proizveden primjenom postupka priprave 22 opisanog u patentnoj prijavi WO 94/14776) (32,3 g, 120,0 mmolova) i trietilamina (30,1 ml, 216,0 mmol) u diklormetanu (330 ml) pri nula stupnjeva Celziusa doda se otopinu metan sulfonil klorida (16,2 ml, 209,0 mmolova) u diklormetanu (100 ml). Nakon 2,5 sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se podijeli između etil acetata (1 l) i vode (0,5 l). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (300 ml), zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se triturira s dietil eterom, čime se dobije metil sulfonamid N-t-butoksikarbamat kao bijela kruta tvar (33,31 g, 80%). lH NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 2
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, metil sulfonamid N’-t-butoksikarbamat iz stupnja 1 (28,0 g, 81,0 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (160 ml) i ohladi se na minus 75 stupnjeva Celziusa. Dobivenu otopinu se zatim pomiješa s 1 M otopinom litijevog bis(trimetilsilil)amida (210 ml, 210,0 mmolova) takovom brzinom da temperatura ostane ispod minus 65 stupnjeva. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na nula stupnjeva Celziusa. Nakon 1 sata, otopinu se ohladi na minus 75 stupnjeva Celziusa i pomiješa s otopinom metil klorformata (8,2 ml, 97,0 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (50 ml) održavajući temperaturu ispod minus 70 stupnjeva. Nakon 1 sata pri minus 75 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (60 ml), zagrije se na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (500 ml) i 5%-tne vodene otopine KHSO4 (500 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (250 ml), zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu s vodom (250 ml), dva puta sa zas. otopinom NaCl (2 x 50 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid N’-t-butoksikarbamat kao žuta kruta tvar (32,6 g, 99,9%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 3
Priprava
[image]
U otopinu metilen sulfonamid N’-t-butoksikarbamata iz stupnja 2 (15,0 g, 37,0 mmolova) u dimetilformamidu (75 ml) doda se bis-(2-brometil) eter (10,3 g, 44 mmola), 18-kruna-6 (400 mg) i zatim kalijev karbonat (15,4 g, 111,0 mmolova). Heterogenu smjesu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa. Nakon 48 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveno ulje se podijeli između etil acetata (300 ml) i vode (200 ml). Organski sloj se ispere s 5%-tnom vodenom otopinom KHSO4 (50 ml), dva puta s vodom (2 x 50 ml), sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuši se preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije piran sulfonamid N’-t-butoksikarbamat kao bijela kruta tvar. (18 g, 97%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 4
Priprava
[image]
Piran sulfonamid N’-t-butoksikarbamat (17 g, 36 mmolova) iz stupnja 3 se otopi u 4 N otopini HCl u 1,4-dioksanu (90 ml). Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi, u bistroj žutoj otopini se počinje stvarati talog. Nakon 4 sata, reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom i vakuumskom filtracijom dobivene bijele suspenzije dobije se piran sulfonamid hidrokloridnu sol kao bijelu kruta tvar (13,4 g, 91%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Suspenziju piran sulfonamid hidrokloridne soli iz stupnja 4 (3,5 g, 8,5 mmolova) u tetrahidrofuranu (26 ml) pomiješa se s natrijevim acetatom (0,7 g, 8,9 mmolova), valeraldehidom (0,9 ml, 8,5 mmolova) i zatim s natrijevim triacetoksiborhidridom (2,2 9, 10,0 mmolova). Nakon 96 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode {70 ml) i doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog karbonata da se dobije pH = 8. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (25 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (20 ml), sa zas. otopinom NaCl (30 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije piran sulfonamid N’-n-pentil amin kao svjetlo žuto kruta tvar (3,7 g, 97%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 6
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, piran sulfonamid N’-n-pentil amin iz stupnja 5 (3,2 g, 7,2 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (36 ml) i doda se kalijev trimetil-silanolat (3,1 g, 22,0 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 21 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, i dobiveni ostatak se otopi u vodi (20 ml) i s 2N HCl se namjesti na pH = 7. Bijelu suspenziju se vakuumski profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu kruta tvar (2,36 g, 76%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 7
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja 6 (2,2 g, 5,1 mmolova) se otopi u suhom dimetil-formamidu (17 ml) i pomiješa se s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (1,5 g, 7,63 mmolova) i N-hidroksibenzo-triazol hidratom (1,03 g, 7,63 mmolova). Dobivena suspenzija postane bistra jantarna otopina nakon miješanja 1,5 sata pri 50 stupnjeva Celziusa. Reakcijsku smjesu se zatim pomiješa s O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilaminom (0,9 g, 7,63 mmolova) i zatim, tri minute kasnije, s N-metilmorfolinom (1,7 ml, 15 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 50 stupnjeva Celziusa. Nakon 64 sata, reakcijsku smjesu se ponovno pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrokloridom (0,49 g, 2,6 mmola), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0,34 g, 2,6 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilaminom (0,30 g, 2,6 mmola) i zatim s N-metil-morfolinom (0,28 ml, 2,6 mmola). Nakon 98 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (40 ml). Organski sloj se ispere tri puta sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (3 x 25 ml), dva puta sa zas. otopinom NaCl (2 x 25 ml), osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Dobiveno ulje se prekristalizira iz metanola (4 ml), čime se dobije THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (1,28 g, 48%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 8
Priprava
[image]
THP hidroksamat iz stupnja 1 (1,1 g, 2,08 mmola) se suspendira u metanolu (0,5 ml) i pomiješa sa 4 N otopinom HCl u 1,4-dioksanu (5,2 ml, 21 mmol). Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira na pola volumena i zatim se razrijedi s dietil eterom (200 ml). Bijelu suspenziju se profiltrira pod dušikom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,94 g, 94%). MS(ES+) m/z izračunata za C21H39N3O5S: 445, nađena (M+l) 446.
Primjer 27
Priprava N-hidroksi-4[[1’-(4-metoksibenzoil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]sulfonil]-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj 9
Priprava
[image]
Suspenziju piran sulfonamid hidrokloridne soli iz stupnja 4, primjer 26 (3,0 g, 7,3 mmolova) u diklormetanu (15 ml) i trietilaminu (1,12 ml, 8,0 mmolova) se ohladi na nula stupnjeva Celziusa i pomiješa s 4-(dimetilamino)-piridinom (0,1 g) i zatim s p-anisoil kloridom (1,37 g, 8,0 mmolova). Rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 22 sata. Reakcijsku smjesu se ponovno pomiješa s trietilaminom (0,51 ml, 3,65 mmola) p-anisoil kloridom (0,62 g, 3,65 mmola). Nakon miješanja 8 dana, reakcijsku smjesu se razrijedi s diklormetanom (75 ml) i podijeli s vodom (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s diklormetanom (2 x 25 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu dva puta s 5%-tnim vodenim KHSO4 (2 x 30 ml), vodom (20 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (25 ml), sa zas. otopinom NaCl (10 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije amid metil ester kao bijela kruta tvar (3,7 g, sirov).
Amid metil ester se suspendira u suhom tetrahidro-furanu (42 ml) i pomiješa s kalijevim trimetil-silanolatom (2,73 g, 21,0 mmola) i miješa se pri 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 4,5 dana, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (50 ml) i s 2 N HCl se namjesti na pH = 1. Dobivenu bijelo-žutu suspenziju se vakuumski profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao svjetlo žutu krutu tvar (2,55 g, 82% u 2 stupnja). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 10
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja 9 (2,2 g, 4,6 mmola) se otopi u suhom dimetilformamidu (15 ml) i pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (1,3 g, 6,7 mmolova) i N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0,9 g, 6,7 mmolova). Dobivena suspenzija postane bistra jantarna otopina nakon miješanja pri 50 stupnjeva Celziusa 50 minuta. Reakcijsku smjesu se zatim miješa s O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0,8 g, 6,7 mmolova), i zatim, tri minute kasnije, s N-metilmorfolinom (1,47 ml, 13 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 50 stupnjeva Celziusa. Nakon 25 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Dobivenu ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (25 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu dva puta sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (2 x 25 ml), sa zas. otopinom NaCl (25 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Dobiveno žuto ulje se prekristalizira iz metanola (4 ml), čime se dobije THP idroksamat kao bijela kruta tvar (1,81 g, 69%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 11
Priprava
[image]
THP hidroksamat iz stupnja 10 (1,44 g, 2,43 mmola) se otopi u acetonitrilu (25 ml), razrijedi s vodom (15 ml) i zatim se pomiješa s vodenom 2N HCl (2,5 ml, 4,85 mmola). Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi, acetonitril i suvišne solna kiselina se odstrane sa strujom dušika. Dobivenu bijelu suspenziju se filtrira pod dušikom, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,67 g, 56%). MS(ES+) m/z izračunato С24H35N3O7S: 509, nađeno (M+1) 510.
Primjer 28
Priprava N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj 12
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, spoj iz primjera 20, stupanj F (16,51 g, 30,5 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (61 ml) i doda se kalijev trimetil-silanolat (11,8 g, 91,6 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 21 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se otopi u vodi (100 ml) i pomiješa s 2N HCl do pH = 7. Bijelu suspenziju se vakuumski profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (15,45 g, 96%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 13
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja 12 (15,45 g, 29,3 mmolova) se otopi u suhom dimetil formamidu (147 ml) i pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (8,44 g, 44 mmola) i N-hidroksibenzo-triazol hidratom (5,95 g, 44 mmola). Nakon 1 sata i 20 minuta pri sobnoj temperaturi, suspenziju se pomiješa s O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (5,15 g, 44 mmola), zatim, tri minute kasnije, s N-metil-morfolinom (9,7 ml, 88 mmolova). Nakon miješanja 16 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se grije 3 sata pri 50 stupnjeva Celziusa, i zatim se pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (1,41 g, 7,4 mmolova), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0,99 g, 7,3 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0,86 g, 7,3 mmolova) i N-metilmorfolinom (1,61 ml, 14,6 mmolova). Nakon 20 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (400 ml) i vode (400 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (200 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (100 ml), vodom (100 ml), sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije THP hidroksamat piperidin N-benzil kao smeđe ulje (18,4 g, 100%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 14
Priprava
[image]
THP hidroksimat piperidin N-benzil iz stupnja 13 (1,0 g, 1,6 mmola) se otopi u metanolu (4,5 ml) i zatim se pomiješa s amonijevim formatom (302 mg, 4,8 mmola), zatim s paladijem na ugljenu (Degussa katalizator, 400 mg 10 mas. % na aktiviranom ugljenu, 50% vode). Crnu heterogenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 30 minuta, razrijedi se s metanolom (4,5 ml) i zatim se miješa još 3 sata. Reakcijsku smjesu se zatim pod dušikom profiltrira kroz celit ispirući s metanolom i filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije THP hidroksamat piperidin kao bijelu staklastu pjenu (0,73 g, 85%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 15
Priprava
[image]
THP hidroksamat piperidin iz stupnja 14 (0,34 g, 0,64 mmola) se pomiješa s metanolom (0,2 ml) i zatim s 4 N otopinom НСl u 1,4-dioksanu (2 ml, 8 mmolova), nakon čega nastane bijeli talog. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom (5 ml) i bijelu suspenziju se profiltrira pod dušikom, ispere s dietil eterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,18 g, 58%). MS(FABMS) m/z izračunata za С18Н24N3О5SF3: 451, nađena (M+1) 452.
Primjer 29
Priprava bis(2-kloretil)-benzilamina (stupanj 16)
[image]
Suspenziju od bis(2-kloretil)amin hidroklorida (Aldrich, 500 g, 2,8 mola), natrijevog acetata (229,8 g, 2,8 mola) i benzaldehida (270,5 ml, 2,66 mola) u tetrahidrofuranu (2,5 l) se ohladi na 10 stupnjeva Celziusa i pomiješa s natrijevim triacetoksiborhidridom (712,4 g, 3,36 mola) takovom brzinom da temperaturs ne prijeđe 18 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja bijele suspenzije pri sobnoj temperaturi 25 sati, reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom etil acetata (4 l) i zatim 2,5 M natrijevog hidroksida (3,5 L), koji dovede smjesu na pH = 9. Smjesu se podijeli dodatkom vode (3 l). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (1,5 l). Sjedinjeni organski slojevi se isperu dva puta s sa zas. otopinom NaCl (2 x 1 l), osuše se preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Sirovo žuto ulje se očisti na silika gelu (heksan), čime se dobije bistro, bezbojno ulje (482,6 g, 78%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Primjer 30
Priprava 1-(2-furanilmetil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluor-metil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin
-karboksamida
[image]
Stupanj 17
Priprava
[image]
K otopini piperidin metil estera iz stupnja 1, primjera 42 (3,91 g, 8,7 mmolova) i 2-furaldehida (0,79 ml, 9,6 mmolova) u dikloretanu (58 ml) doda se ledenu octenu kiselinu (0,5 ml, 8,7 mmolova) i zatim natrijev triacet-oksiborhidrid (2,4 g, 11,3 mmolova). Nakon 64 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i podijeli između etil acetata (75 ml) i vode (75 ml). Vodeni sloj se zaluži (pH = 8) sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, zatim se ekstrahira tri puta s etil acetatom (3 x 50 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (25 ml), dva puta s sa zas. otopinom NaCl (2 x 25 ml), osuše se s MgSO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Prekristalizacijom sirovog ulja iz metanola dobije se smeđe brončanu krutu tvar, koju se suspendira u tetrahidrofuranu (17,4 ml) i pomiješa s kalijevim trimetilsilanolatom (3,34 g, 26,0 mmolova). Nakon 20 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s tetrahidrofuranom (10 ml) i ponovno se pomiješa s kalijevim trimetilsilanolatom (2,22 g, 17,3 mmolova). Nakon 7 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se otopi u vodi (100 ml) i pomiješa s 2 N HCl do pH = 7. Bijelu suspenziju se vakuumski profiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (4,4 g, 97t). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 18
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja 17 (3,93 g, 7,61 mmolova) se otopi u suhom dimetil-formamidu (38 ml) i pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (2,2 g, 11,4 mmolova), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (1,54 g, 11,4 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (1,34 g, 11,4 mmolova) i zatim s N-metilmorfolinom (2,51 ml, 22,8 mmola). Nakon 17 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (175 ml) i vode (175 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (100 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (100 ml), vodom (100 ml), sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Dobiveno žuto ulje se prekristalizira iz metanola (6 ml), čime se dobije THP hidroksamat kao bijela kruta tvar (2,48 g, 53%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 19
Priprava
[image]
THP hidroksamat iz stupnja 18 (2,41 g, 3,91 mmola) se otopi u metanolu (1,0 ml) i 1,4-dioksanu (15 ml), i zatim se pomiješa s 4 N otopinom HCl u 1,4-dioksanu (10 ml, 39 mmolova), čime se dobije žuto smeđi talog. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s acetonitrilom (3 ml) i suspenziju se profiltrira pod dušikom, ispere s acetonitrilom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (1,68 g, 81%). MS(EI) m/z izračunata za C23H28N3O6SF3: 531, nađena (M+l) 532.
Primjer 31
Priprava 4-([4-[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4
-karboksamida
[image]
Stupanj 20
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, 4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]fenol (Aldrich, 6,0 g, 23,6 mmola) se doda k dimetilformamidnoj (53 ml) suspenziji natrijevog hidrida (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,95 g, 23,6 mmola), koju se prethodno ispere u heksanu, pri nula stupnjeva Celziusa. Nakon dodatka, rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 30 minuta, reakcijsku smjesu se ohladi na nula stupnjeva Celziusa, doda se 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidin-karboksilnu kiselinu, 1,1-dimetiletil ester (primjer 23, stupanj B) (5,5 g, 19,7 mmolova), zatim se zagrije na 80 stupnjeva Celziusa. Nakon 17 sati, reakcijsku smjesu se ponovno pomiješa s natrijevim hidridom (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,95 g, 23,6 mmola) i zatim, 10 minuta kasnije, s 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidin-karboksilnom kiselinom i 1,1-dimetiletil esterom (5,5 g, 19,7 mmolova). Nakon 47 sati, reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, pogasi se s vodom (10 ml), koncentrira se u vakuumu i podijeli između dietil etera (100 ml) i vode (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s dietil eterom (2 x 25 ml) i zatim s etil acetatom (50 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (25 ml), dva puta sa zas. otopinom NaCl (2 x 25 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju, koncentriraju i osuše u vakuumu, čime se dobije smeđe ulje.
Sirovo ulje se pomiješa s 4N otopinom HCl u 1,4-dioksanu (47 ml, 188 mmol) pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se zaluži na pH = 8 s dodatkom zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata i zatim se ekstrahira dva puta s etil acetatom (2 x 25 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (50 ml), s vodom (50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (25 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju, koncentriraju i osuše u vakuumu, čime se dobije smeđe ulje. Sirov proizvod se očisti na silika gelu (heksan/etil acetat), čime se dobije amin kao žuta, narančasta kruta tvar (5,5 g, 69% u 2 stupnja). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 21
Priprava
[image]
K otopini amina iz stupnja 20 (4,5 g, 13,3 mmolova) i trietilamina (3,72 ml, 26,7 mmolova) u diklormetanu (12 ml) pri nula stupnjeva Celziusa se doda otopinu metan sulfonil klorida (1,55 ml, 20,0 mmolova) u diklormetanu (15 ml). Nakon 2,5 sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se podijeli između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml) i s 10%-tnom vodenom solnom kiselinom se namjesti na pH = 4. Organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (50 ml), sa zas. otopinom NaCl (25 ml), osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije metil sulfonamid kao bijelo-žuta kruta tvar (5,6 g, 100%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 22
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, metil sulfonamid iz stupnja 21 (5,62 g, 13,5 mmolova) se otopi u suhom tetrahidrofuranu (27 ml) i ohladi na minus 75 stupnjeva Celziusa. Dobivenu otopinu se zatim pomiješa s 1M otopinom litijevog bis(trimetilsilil)amida (40,6 ml, 41,0 mmola) takovom brzinom da temperatura ostane ispod minus 65 stupnjeva. Nakon 30 minuta, reakcijsku smjesu se pomiješa s otopinom metil klorformata (1,05 ml, 13,5 mmolova) u suhom tetrahidrofuranu (13 ml) uz održavanje temperature ispod minus 70 stupnjeva. Nakon 3 sata pri minus 60 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida (100 ml), zagrije se na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (150 ml) i vode (100 ml). Organski sloj se ispere s vodom (50 ml), sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto ulje (6,32 g, 98,6%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 23
Priprava
[image]
K otopini metilen sulfonamida iz stupnja 22 (2,56 g, 5,41 mmolova) u dimetilformamidu (14 ml) doda se bis(2-brometil) eter (1,38 g, 5,95 mmolova), 18-kruna-6 (250 mg) i zatim kalijev karbonat (2,24, 16,2 mmolova). Nakon toga heterogenu smjesu se miješa pri 60 stupnjeva Celziusa 22 sata, i zatim se u reakcijsku smjesu doda još kalijevog karbonata (0,75 g, 5,4 mmolova). Nakon dodatnih 17 sati, u reakcijsku smjesu se doda još kalijevog karbonata (0,75 g, 5,4 mmolova). Nakon 30 sati reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveno ulje se podijeli između etil acetata (150 ml) i vode (150 ml). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (2 x 50 ml), zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu s vodom (50 ml), sa zas. otopinom NaCl (25 ml), osuše se preko Nа2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije piran metil ester kao bijela kruta tvar (2,84 g, 97%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 24
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, piran metil ester iz stupnja 23 (2,55 g, 4,69 mmola) se suspendira u suhom tetrahidrofuranu (10 ml) i doda se kalijev trimetil-silanolat (1,81 g, 14,1 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 28 sati, u reakcijsku smjesu se doda još kalijevog trimetilsilanolata (0,3 g, 2,3 mmola). Nakon 21 sata, u reakcijsku smjesu se ponovno doda još kalijevog trimetil-silanolata (0,3 g, 2,3 mmola). Nakon 3 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se podijeli između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s etil acetatom (2 x 25 ml), zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu sa zas. otopinom NaCl (30 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju, koncentriraju i osuše u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao žuto smeđu krutu tvar (1,71 g, 69%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 25
Priprava
[image]
U suhoj opremi pod dušikom, karboksilnu kiselinu iz stupnja 24 (1,44 g, 2,72 mmola) se otopi u suhom dimetilformamidu (14 ml) i pomiješa s 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (0,78 g, 4,1 mmola), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0,55 g, 4,1 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0,48 g, 4,1 mmola) i zatim s N-metilmorfolinom (0,90 ml, 8,16 mmolova). Nakon 26 sati pri sobnoj temperature, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobivenu ostatak se podijeli između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (20 ml) i sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnom vodenom otopinom KHSO4, (30 ml), sa zas. otopinom NaCl (30 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu. Dobiveno žuto ulje se očisti na silika gelu (1:1, heksan:etil acetat), čime se dobije THP hidroksamat kao žuto ulje (0,96 g, 56%). lH NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 26
Priprava
[image]
THP hidroksamat iz stupnja 25 (0,82 g, 1,3 mmola) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i zatim se pomiješa s 10%-tnom vodenom otopinom solne kiseline (10 ml, 12 mmolova). Nakon 25 sati pri sobnoj temperaturi, acetonitril i suvišak solne kiseline se odstrane sa strujom dušika. Dobivenu bijelu suspenziju se profiltrira pod dušikom, ispere s vodom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,39 g, 55%). HRMS m/z izračunata za С24Н35N3O7S: 545,1569, nađena 545,1586.
Primjer 32
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-pentilfenil)-1-piperazinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu terc-butil-piperazina (5,00 g, 26,84 mmolova) u toluenu (50 ml) doda se natrijev terc-butoksid (3,01 g, 31,32 mmola). Nakon miješanja 5 minuta pri sobnoj temperaturi, u reakcijsku smjesu se dodaju 1-brom-4-n-pentilbenzen (5,08 g, 22,37 mmola), 2,2’-bis(difenil-fosfino)-1,1’-binaftil (BINAP) (0,418 g, 0,671 mmola) i tris(dibenzildenaceton)dipaladij(0) (0,205 g, 0,224 mmola). Dobivenu smjesu se grije 22 sata pri 80 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i ispere se s tetrahidro-furanom i metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije aril Boc-piperazin kao narančastu uljastu krutu tvar (9,60 g, >100%).
Stupanj B
Aril Boc-piperazin iz stupnja A (9,60 g, 22,37 mmola) se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (56 ml). Dobivenu smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Doda se dietil eter (50 ml) i talog se skupi s filtracijom, čime se dobije aril piperazin kao žuto smeđa kruta tvar (8,49 g, 100 %).
Stupanj C
U otopinu aril piperazina iz stupnja В (4,00 g, 13,10 mmolova) u diklormetanu (50 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (5,48 ml, 39,30 mmolova) i zatim metansulfonil klorid (1,22 ml, 15,72 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i dobivenu smjesu se miješa 5 sati. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Nastane emulzija i krutu tvar se skupi filtracijom. Krutu tvar se triturira s etil acetatom, čime se dobije metil sulfonamid kao žuto smeđu krutu tvar (3,99 g, 98 %).
Stupanj D
U suspenziju metil sulfonamida iz stupnja С (3,35 g, 10,79 mmolova) u tetrahidrofuranu (50 ml), ohlađenu na minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se litijev bis(trimetil-silil)amid (24,00 ml, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 24,00 mmola) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese ne prijeđe minus 70 stupnjeva Celziusa. Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon 30 minuta, rashladnu kupelj se odstrani i doda se otopinu dimetil karbonata (1,09 ml, 12,95 mmolova) u tetrahidrofuranu (5,0 ml). Nakon 30 minuta doda se još litijevog bis(trimetil-silil)amida (5,40 ml, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 5,40 mmolova) i zatim još dimetil karbonata (0,273 ml, 3,24 mmola). Nakon miješanja 1 h pri minus 78 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl i koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s vodom i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se sulfonamid ester kao žuto smeđa kruta tvar (1,20 g, 30%).
Stupanj E
U otopinu sulfonamid estera iz stupnja D (1,20 g, 3,26 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) doda se K2СО3 (1,35 g, 3,78 mmola) i dibrometil eter (0,430 ml, 3,42 mmola) i dobivenu smjesu se zagrije na 40 stupnjeva Celziusa. Nakon 21 sata doda se još K2СО3 (0,450 g, 3,26 mmola) i dibrometil eter (0,102 i ml, 0,815 mmola) i dobivenu smjesu se grije 4 sata pri 40 stupnjeva Celziusa 4 sati. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se ester kao blijedo žuta kruta tvar (1,23 g, 86%).
Stupanj F
U otopinu estera iz stupnja E (1,23 g, 2,80 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (0,718 g, 5,60 mmolova). Dobivenu smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi (otprilike 18 sati) i zatim se razrijedi s vodom i zakiseli na pH 7,0 s 1 N HCl. Talog se skupi s filtracijom. Krutu tvar se suspendira u acetonitrilu i zatim se koncentrira u vakuumu, čime se dobije kiselinu kao bijelu krutu tvar (0,910 g, 76%).
Stupanj G
U suspenziju kiseline iz stupnja F (0,910 g, 2,14 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) doda se 1-hidroksi-benzotriazol (0,347 g, 2,57 mmola), N-metilmorfolin (0,701 ml, 6,42 mmolova), O-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (0,752 g, 6,42 mmolova) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,574 g, 3,00 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 22 sata. Zatim se reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom, sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se zaštićeni hidroksamat kao bistro ulje (1,11 g, 99%).
Stupanj H
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja G (1,10 g, 2,10 mmola) pomiješa se sa 4N otopinom HCl u dioksanu (5,25 ml) i metanolom (0,851 ml, 21,00 mmol) i dobivenu smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se dietil eter (20 ml) i talog se skupi filtracijom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,972 g, 97%). MS MH+ izračunata za С21Н34О5N3S: 440, nađena 440.
Primjer 33
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[(4-fenil-l-piperazinil)-sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
U otopinu bis(2-brometil) etera (1,55 g, 6,70 mmolova) u acetonu (30 ml) doda se K2СО3 (9,26 g, 67,00 mmolova), 18-kruna-6 (500 mg) i sulfonamid ester iz stupnja В za SC-81434A (2,00 g, 6,70 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije 15 sati pod reflukom i zatim se filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i pomiješa s K2СО3 (9,26 g, 67,00 mmolova), 18-kruna-6 (500 mg) i bis(2-brometil)eterom (1,55 g, 6,70 mmolova) i dobivenu smjesu se grije pri 60 stupnjeva Celziusa 6 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i klorforma. Vodeni sloj se dalje ekstrahira s klorformom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom i osuše preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% acetonitril/heksanom) dobije se ciklizirani ester kao blijedo žuto ulje (1,34 g, 54%).
Stupanj B
U otopinu cikliziranog estera iz stupnja A (1,34 g, 3,64 mmola) u tetrahidrofuranu (15 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (1,40 g, 10,92 mmolova). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 24 sata i zatim se tetrahidrofuran odstrani puhanjem N2 preko reakcijske smjese. Ostatak se otopi u vodi, ispere s dietil eterom, zatim se zakiseli na pH 3,0 s 1N HCl i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentracijom u vakuumu dobije se kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,20 g, 79%).
Stupanj C
U otopinu kiseline iz stupnja В (1,00 g, 2,82 mmola) u N,N-dimetilformamidu (6,0 ml) doda se 1-hidroksibenzo-triazol (0,457 g, 3,38 mmola), N-metilmorfolin (0,924 ml, 8,46 mmolova), O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (0,469 g, 4,23 mmola) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodi-imid hidroklorid (0,757 g, 3,95 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 23 sata i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Dobivenu krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar. (1,08 g, 84%).
Stupanj D
U otopinu zaštićenog hidroksamata iz stupnja С (1,08 g, 2,38 mmola) u acetonitrilu (8,0 ml) i vodi (4,0 ml) doda se 10%-tnu HCl (2,0 ml). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 20 sati, acetonitril se odstrani puhanjem N3 preko reakcijske smjese. Vodenu reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Nakon koncentriranja u vakuumu, krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao blijedo ružičasta kruta tvar (0,503 g, 57%). MS MH+ izračunato za C16H24O5N3S1: 370, nađeno 370.
Primjer 34
Priprava N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[{4-(trifluor-metil)benzoil]amino]-1-piperidinil)-sulfonil]-4-piperidin
-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu 4-amino-1-benzilpiperidin (10,0 g, 45,82 mmola) u tetrahidrofuranu (100 ml) doda se di-terc-butil dikarbonat (30,0 g, 137,46 mmolova) i katalitičku količinu N,N-dimetilaminopiridina. Dobivenu smjesu se grije 5 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Krutu tvar se ispere s heksanom, čime se dobije karbamat kao bijela kristalinična kruta tvar (13,7 g, >100%).
Stupanj B
U otopinu karbamata iz stupnja A (10,0 g, 34,43 mmola) u metanolu (200 ml) doda se amonijev format (6,51 g, 103,29 mmola) i 4% Pd/C. Dobivenu smjesu se grije 1,5 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku smjesu was filtrira kroz filter Celite????, ispirući s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu čime se dobije piperidin kao bijela kruta tvar (6,90 g, 100%).
Stupanj C
U otopinu piperidina iz stupnja В (6,90 9, 34,43 mmola) u diklormetanu (100 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (5,28 ml, 37,87 mmol) i zatim metansulfonil klorid (2,79 ml, 36,12 mmol). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani i dobivenu smjesu se miješa 15 sati. Ostatak nakon koncentriranja u vakuumu se podijeli između vode i etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše preko Na2SO4. Dobivenu krut tvar se ispere s heksanom, čime se dobije sulfonamid kao bijela kruta tvar (9,12 g, 95%).
Stupanj D
U otopinu litijevog bis(trimetilsilil)amida (50,0 ml, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 50,00 mmol), ohlađenu na minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se suspenziju sulfonamida iz stupnja С (4,49 g, 16,13 mmolova) u tetrahidrofuranu (40 ml). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i ponovno stavi nakon 0,5 sata. U dobivenu smjesu se brzo doda metil klorformat (1,37 ml, 17,74 mmolova). Nakon 0,5 sata, reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl i zatim se tetrahidrofuran koncentrira u vakuumu. Reakcijsku smjesu se razrijedi s Н2О i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentracijom u vakuumu dobije se sulfonamid ester kao bijela kruta tvar (5,29 g, 97%).
Stupanj E
Sulfonamid ester iz stupnja D (5,27 g, 5,67 mmolova) se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (40 ml). Nakon miješanja 1 sat pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se ispere s heksanom, čime se dobije amin kao žuto smeđa kruta tvar (4,19 g, 98%).
Stupanj F
U otopinu amina iz stupnja E (1,50 g, 5,50 mmolova) u diklormetanu (10 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se trietilamin (1,61 ml, 11,55 mmolova) i zatim 4-(trifluormetil)benzoil klorid (0,858 ml, 5,78 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 3,5 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Krutu tvar se ispere s H2O i dietil eterom, čime se dobije amid kao žuto smeđu krutu tvar (1,79 g, 80%).
Stupanj G
U otopinu amida iz stupnja F (1,52 g, 3,72 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10,0 ml) se doda K2СО3 (1,54 g, 11,16 mmolova), 18-kruna-6 (0,50 g) i bis(2-kloretil)benzil amin (0,864 g, 3,72 mmola). Dobivenu smjesu se grije 22 sata pri 60 stupnjeva Celziusa, nakon čega se doda još K2СО3 (0,514 g, 3,72 mmola) i bis(2-kloretil)benzil amina (0,216 g, 0,93 mmola). Dobivenu smjesu se grije 14,5 sati pri 60 stupnjeva Celziusa, nakon čega se doda jo K2СО3 (0,514 g, 3,72 mmola). Dobivenu smjesu se grije 14 sati pri 60 stupnjeva Celziusa, nakon čega se doda još K2СО3 (0,514 g, 3,72 mmola) i bis(2-kloretil)benzil amina (0,216 g, 0,93 mmola proizvodnje Darren Kassib). Dobivenu smjesu se grije 24 sata pri 60 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s klorformom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% metanol/ heksana) i zatim s trituriranjem s dietil eterom, dobije se ciklizirani ester kao bijela kruta tvar (0,950 g, 45%).
Stupanj H
U otopinu cikliziranog estera iz stupnja G (0,950 g, 1,67 mmola) u metanolu (10 ml) se doda amonijev format (0,317 g, 5,02 mmolova) i 10% Pd/C (0,320 g). Dobivenu smjesu se grije 1,5 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i ispere se s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije amin kao siva kruta tvar (0,760 g, 95%).
Stupanj I
U otopinu amina iz stupnja H (0,760 g, 1,59 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml) doda se K2СО3 (0,330 g, 2,39 mmola) i 2-brometil-metil eter (0,225 ml, 2,39 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko vikenda i zatim se doda još K2СО3 (0,055 g, 0,398 mmola) i 2-brometil-metil etera (0,037 ml, 0,398 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 24 sata, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Nа2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% metanol/heksana) dobije se alkilirani amin kao bijela kruta tvar (0,550 g, 65%).
Stupanj J
U otopinu alkiliranog amina iz stupnja I (0,540 g, 1,01 mmola) u tetrahidrofuranu (5,0 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (0,388 g, 3,02 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati i zatim se tetrahidrofuran odstrani puhanjem N2 preko reakcijske smjese. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i neutralizira (pH 7) s u HCl. Dobivenu vodenu reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, čime se dobije sirovu kiselinu kao ružičastu krutu tvar (0,610 g, >100%).
Stupanj K
U otopinu sirove kiseline iz stupnja J (0,610 g, 1,01 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml) doda se 1-hidroksi-benzotriazol (0,164 g, 1,21 mmola), N-metilmorfolin (0,331 ml, 3,03 mmola), O-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (0,177 g, 1,52 mmola) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodi-imid hidroklorid (0,271 g, 1,41mmola). Nakon miješanja 0,5 sata pri sobnoj temperaturi, doda se još N,N-dimetil-formamida (5,0 ml). Nakon miješanja preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se grije 24 sata pri 45 stupnjeva Celziusa 24 sati. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Dobivenu krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,300 g, 49%).
Stupanj L
U otopinu zaštićenog hidroksamata iz stupnja K (0,300 g, 0,483 mmola) u dioksanu (3,0 ml) i metanolu (1,0 ml) doda se 4N otopinu HCl u dioksanu (1,2 ml). Nakon miješanja 1,5 sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani puhanjem N2 preko reakcijske smjese. Dobivenu krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao ružičastu krutu tvar (0,193 g, 70%). MS MH+ izračunato za С22H32O6N4S1F3: 537, nađeno 537.
Primjer 35
Priprava H-hidroksi-1-fenil-4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid
monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu komercijalno dostupnog 4-hidroksipiperidina (46,3 g, 458 mmolova) u tetrahidrofuranu (300 ml) polako se doda trietilamin (67,0 ml, 481 mmol) i zatim otopinu di-terc-butil dikarbonata (100 g, 458 mmolova) u tetrahidro-furanu (200 ml). Nakon miješanja 17 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu (500 ml) i ispere s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Kristalizacijom iz heksana dobije se karbamat kao bijela kruta tvar (87,8 g, 95%).
Stupanj B
U otopinu karbamata iz stupnja A (5,00 g, 24,84 mmola) u diklormetanu (50 ml), prethodno ohlađenu na ledenoj kupelji, doda se trietilamin (3,81 ml, 27,32 mmolova) i zatim metansulfonil klorid (2,02 ml, 26,08 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja 2 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentracijom u vakuumu dobije se mesilat kao bijela kruta tvar (7,34 g, >100%).
Stupanj C
U otopinu 4-(trifluormetoksi)-fenola (2,00 g, 11,23 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (25 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se natrijev hidrid (0,449 g, 60%-tna uljnja disperzija, 11,23 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani i zatim se stavi ponovno nakon 0,5 sata. U dobivenu smjesu se doda mesilat iz stupnja В (2,61 g, 9,36 mmolova). Reakcijsku smjesu se zatim zagrije na 40 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja pri 40 stupnjeva Celziusa 15 sati, temperaturu reakcijske smjese se povisi na 80 stupnjeva Celziusa. Nakon 8 sati pri 80 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se ohladi u ledenoj kupelji i doda se još natrijevog hidrida (0,225 g, 60%-tna uljna disperzija, 5,62 mmolova). Nakon 30 minuta doda se još mesilata iz stupnja В (1,31 g, 4,68 mmola) i dobivenu smjesu se grije pri 80 stupnjeva Celziusa. Nakon 15 sati pri 80 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između vode i dietil etera. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Ostatak nakon koncentriranja u vakuumu se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (30 ml). Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Doda se vodu i reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Vodeni sloj se zatim zaluži (pH 10) s 2,5 N NaOH i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše preko Na2SO4. Koncentriranjem u vakuumu dobije se amin kao bijela kruta tvar (1,67 g, 68%).
Stupanj D
U otopinu amina iz stupnja С (11,5 9, 44,1 mmola) u diklormetanu (125 ml), prethodno ohlađenu na ledenoj kupelji, doda se trietilamin (12,3 ml, 88,1 mmolova) i zatim otopinu metansulfonil klorida (5,1 ml, 66,1 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl i osuši preko Na2SO4. Prekristalizacijom iz etil acetat/heksana dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (10,77 g, 72%).
Stupanj E
U otopinu sulfonamida iz stupnja D (10,77 g, 31,8 mmola) u tetrahidrofuranu (64 ml), ohlađenu na minus 75 stupnjeva Celziusa, doda se litijev bis(trimetilsilil)amid (80 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 80,0 mmolova) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjesu ne prijeđe minus 65 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja pri minus 75 stupnjeva Celziusa 30 minuta, polako se doda otopinu metil klorformata (2,45 ml, 31,8 mmola) u tetrahidrofuranu (32 ml) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese ne prijeđe minus 65 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja pri minus 75 stupnjeva Celziusa 30 minuta, reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentriranjem u vakuumu dobije sulfonamid ester kao žuto ulje (12,69, 100%).
Stupanj F
U suspenziju dibrom-trifenil-fosforana (50,0 g, 118,45 mmolova) u diklormetanu (200 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se N-fenildietanol amin (10,0 g, 55,18 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 17,5 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se zatim pomiješa s toplim etil acetatom i dobiven talog se odstrani, a filtrat se koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, heksan/diklormetan) dobije se dibrom-amin kao svjetlo žuto ulje (5,85 g, 35%).
Stupanj G
U otopinu dibromamina iz stupnja F (5,60 g, 18,24 mmolova) u N,N-dimetilformamidu doda se K2СО3 (6,87 g, 49,74 mmolova), sulfonamid ester iz stupnja E (6,59 g, 16,58 mmolova) i 18-kruna-6 (1,66 g). Dobivenu smjesu se grije 14,5 sati pri 80 stupnjeva Celziusa 14,5, nakon čega se doda još K2СО3 (3,44 g, 24,89 mmola). Nakon miješanja 7,5 sati pri 80 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu, filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira u vakuumu. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se žutu krutu tvar, iz koje se nakon ispiranja s vrućim metanolom dobije ciklizirani ester kao bijela kruta tvar (3,15 g, 35%).
Stupanj H
U otopinu cikliziranog estera iz stupnja G (3,15 g, 5,81 mmolova) u tetrahidrofuranu (25 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (2,24 g, 17,43 mmolova). Dobivenu smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se doda vodu. Nakon neutralizacije (pH 7) s 1 N HCl, tetrahidrofuran se odstrani s koncentriranjem u vakuumu. Kad se vodenu reakcijsku smjesu namjesti na pH = 7, talog se skupi filtracijom, čime se dobije kiselinu kao bijelu krutu tvar (2,97 g, 97%).
Stupanj I
U otopinu kiseline iz stupnja H (2,97 g, 5,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) doda se 1-hidroksibenzo-triazol (0,911 g, 6,74 mmolova), N-metilmorfolin (1,85 ml, 16,86 mmolova), O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (1,98 g, 16,86 mmolova) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbo-diimid hidroklorid (1,51 g, 7,87 mmolova). Nakon miješanja 18 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Doda se vodu i vodenu reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Dobivenu krutu tvar se ispere s vrućim metanolom, čime se dobije zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (3,09 g, 88%).
Stupanj J
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja I (3,09 g, 4,92 mmola) pomiješa se sa 4N otopinom HCl u dioksanu (12,0 ml) i metanolom (1,99 ml, 49,23 mmolova). Nakon miješanja nekoliko minuta pri sobnoj temperaturi, doda se još dioksana (10 ml). Nakon miješanja 1,5 sata pri sobnoj temperaturi, doda se dietil eter i talog se skupi filtracijom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (2,67 g, 34%). MS MH+ izračunato za С24Н29O6N3S1F3: 544, nađeno 544.
Primjer 36
Priprava N-hidroksi-1-fenil-4-[[4-[4-(trifluormetil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-pipendinkarboksamid
monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu karbamata iz stupnja A iz primjera 35 (6,03 g, 30,0 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (60 ml), doda se Сs2СО3 (9,77 g, 30,0 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorid (3,8 ml, 30,0 mmolova). Nakon miješanja 19 h pri 90 stupnjeva Celziusa, doda se još Cs2СО3 (3,26 g, 10,0 mmolova) i 4-fluorbenzotrifluorida (0,95 ml, 10,0 mmolova). Nakon miješanja 46 sati pri 90 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu i organski sloj se ispere s vodom, sa zasićenim NaCl i osuši preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se Boc-amin kao bijela kruta tvar (6,0 g, 58%).
Stupanj B
Boc-amin iz stupnja A (4,10 g, 11,87 mmolova) se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (20,0 ml). Nakon miješanja 1,5 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, čime se dobije amin kao bijela kruta tvar (3,54 g, >100%).
Stupanj C
U otopinu amina iz stupnja В (3,34 g, 11,87 mmolova) u diklormetanu (40 ml), ohlađenu na ledenoj kupelji, doda se trietilamin (3,31 ml, 23,74 mmola) i zatim metansulfonil klorid (1,38 ml, 17,81 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata. Organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Koncentriranjem u vakuumu dobije se sulfonamid kao blijedo žuta kruta tvar (4,25 g, >100%).
Stupanj D
U otopinu sulfonamida iz stupnja С (6,00 g, 15,46 mmolova) u tetrahidrofuranu (30 ml), ohlađenu na minus 40 stupnjeva Celziusa, doda se litijev bis(trimetilsilil)amid (31,0 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 31,0 mmol) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese ne prijeđe minus 35 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 30 minuta pri minus 40 stupnjeva Celziusa, doda se otopinu dimetil karbonata (1,56 ml, 18,55 mmolova) u tetrahidrofuranu (10 ml) takovom brzinom da temperatura reakcijske smjese ne prijeđe minus 35 stupnjeva Celziusa. Nakon miješanja 30 minuta pri minus 40 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl. Dobivenu smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturu i zatim se tetrahidrofuran odstrani u vakuumu. Vodenu reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom i dietil eterom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim KHSO4, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Koncentriranjem u vakuumu dobije se sulfonamid ester kao gusto žuto ulje (5,75 g, 97%).
Stupanj E
U otopinu dibromamina iz stupnja F iz primjera 35 (7,00 g, 22,80 mmola) u N,N-dimetilformamidu (45 ml), doda se K2СО3 (9,45 g, 68,40 mmolova), sulfonamid ester iz stupnja D (8,70 g, 22,80 mmolova) i 18-kruna-6 (2,28 g). Dobivenu smjesu se grije 15 sati pri 80 stupnjeva Celziusa i zatim se doda još K2СО3 (4,73 g, 34,22 mmola). Dobivenu smjesu se zatim grije 6 sati pri 80 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) i zatim ispiranjem dobivene krute tvari s kipućim metanolom, dobije se ciklizirani ester kao bijela kruta tvar (4,50 g, 37%).
Stupanj F
U otopinu cikliziranog estera iz stupnja E (4,50 g, 8,55 mmolova) u tetrahidrofuranu (40 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (3,29 g, 25,64 mmol). Dobivenu smjesu se miješa 22 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i neutralizira (pH 7) s 1N HCl. Tetrahidrofuran se odstrani u vakuumu i talog se skupi filtracijom. Krutu tvar se suspendira u acetonitrilu i koncentrira u vakuumu, čime se dobije kiselinu kao bijelu krutu tvar (4,05 g, 92%).
Stupanj G
U otopinu kiseline iz stupnja F (4,05 g, 7,90 mmolova) u N,N-dimetilformamidu doda se 1-hidroksibenzotriazol (1,28 g, 9,48 mmolova), N-metilmorfolin (2,59 ml, 23,70 mmola), O-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (2,78 g, 23,70 mmola) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (2,12 g, 11,06 mmolova). Nakon miješanja 16 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHCO3, zasićenom NaCl i osuše se preko Na2SO4. Krutu tvar se ispere s kipućim metanolom, čime se dobije zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (4,12 g, 85%).
Stupanj H
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja G (4,12 g, 6,74 mmolova) pomiješa se sa 4N otopinom HCl u dioksanu (12,0 ml) i metanolom (1,99 ml, 49,23 mmolova). Nakon miješanja nekoliko minutaa pri sobnoj temperaturi, doda se još dioksana (10 ml). Nakon miješanja 1,5 h pri sobnoj temperaturi, doda se dietil eter i talog se skupi filtracijom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (3,32 g, 87%). MS MH+ izračunato za С24Н29O5N3S1F3: 528, nađeno 528.
Primjer 37
Priprava 4-[[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-piperazinil]-sulfonil]-N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-piperidin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U suspenziju 4-brompiperidin hidrobromida (30 g, 122,5 mmola) i N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimida u tetrahidrofuranu (250 ml) doda se N-metilmorfolin (15 g, 148,3 mmolova) i zatim katalitičku količinu N,N-dimetil-aminopiridina. Nakon miješanja 17 sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere s 10%-tnom otopinom HCl, sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Koncentracijom u vakuumu dobije se karbamat kao bistro ulje (33,0 g, 90%).
Stupanj B
U otopinu karbamata iz stupnja A (30,4 g, 101,96 mmola) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) doda se kalijev tioacetat (12,75 g, 111,64 mmolova) i dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 23 sata, reakcijsku smjesu se zagrije na 60 stupnjeva Celziusa. Nakon grijanja 3 sata pri 60 stupnjeva Celziusa, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu i filtrira kroz celitni filter. Filtrat se zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se ponovno otopi u etil acetatu i organski sloj se ispere sa zasićenim NаНСО3, sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se tioacetat kao narančasto ulje (22,8 g, 76%).
Stupanj C
Kroz otopinu tioacetata iz stupnja В (22,8 g, 77,71 mmolova) u tetraklorugljiku (240 ml) i etanolu (60 ml) propušta se plin Cl2. Po završetku egzotermne reakcije, dovod Cl2 se isključi. Zatim se kroz reakcijsku smjesu nekoliko minuta propušta N2 i reakcijsku smjesu se zatim koncentrira u vakuumu, čime se dobije sulfonil klorid kao smeđe ulje (25,5 g, >100%).
Stupanj D
U otopinu terc-butil piperazina (5,24 g, 28,15 mmolova) u toluenu (50 ml) doda se natrijev terc-butoksid (3,16 g, 32,84 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi nekoliko minuta i zatim se doda 1-brom-4-terc-butilbenzen (5,00 g, 23,46 mmola), BINAP (0,438 g, 0,704 mmola) i tris(dibenzildenaceton)dipalidij(0) (0,215 g, 0,235 mmola). Dobivenu smjesu se grije 16 sati pri 80 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, doda se dietil eter i reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u dietil eteru i ispere s vodom, s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Koncentriranjem u vakuumu dobije se fenil-piperazin kao smeđa kruta tvar (7,80 g, >100%).
Stupanj E
Fenil-piperazin iz stupnja D (7,80 g, 24,49 mmola) pomiješa se sa 4N otopinom HCl u dioksanu (61 ml). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije amin hidroklorid kao kruta tvar boje senfa (6,10 g, 98%).
Stupanj F
U suspenziju amin hidroklorida iz stupnja D (1,50 9,89 mmolova) i trietilamina (1,81 ml, 12,96 mmolova) u diklor-metanu (10 ml), ohlađenu na ledenoj kupelji, doda se sulfonil klorid iz stupnja С (1,82 g, 5,73 mmolova). Po završenom dodavanju rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata i vodeni sloj se dalje ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Dobivenu krutu tvar se triturira s metanolom, čime se dobije sulfonamid kao svjetlo smeđu krutu tvar (1,41 g, 49%).
Stupanj G
U otopinu sulfonamida iz stupnja F (1,40 g, 2,80 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml), pri sobnoj temperaturi, doda se litijev bis(trimetilsilil)amid (6,20 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 6,20 mmolova). Nakon miješanja 1 sat pri sobnoj temperaturi, doda se dimetil karbonat (0,283 ml, 3,36 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata i zatim se doda još litijevog bis(trimetilsilil)amida (3,10 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 3,10 mmola). Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi doda se još dimetil karbonata (0,140 ml, 1,66 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati), reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim KНSО4, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Dobivenu krutu tvar se triturira s metanolom, čime se dobije sulfonamid ester kao žuto smeđa kruta tvar (1,29 g, 83%).
Stupanj H
Kroz otopinu sulfonamid estera iz stupnja G (1,29 g, 2,31 mmola) u tetrahidrofuranu (20 ml) i 10%-tnog Pd/C (0,300 g) propušta Н2. Nakon 17 sati propuštanja Н2 kroz reakcijsku smjesu, smjesu se pročisti s N2 i filtrira kroz celitni filter ispirući s tetrahidrofuranom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije amin kao tamno smeđa ljepljiva kruta tvar (0,950 g, 97%).
Stupanj I
U otopinu amina iz stupnja H (0,940 g, 2,22 mmola) u N,N-dimetilformamidu (7,0 ml) doda se K2СО3 (0,614 g, 4,44 mmola) i 2-brometil metil eter (0,313 ml, 3,33 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se otopi u etil acetatu i filtrira kroz celitni filter. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se alkilirani amin kao bijela kruta tvar (0,595 g, 56%).
Stupanj J
U otopinu alkiliranog amina iz stupnja I (0,595 g, 1,24 mmola) u tetrahidrofuranu (8,0 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (0,318 g, 2,48 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 17 sati, tetrahidrofuran se odstrani puhanjem N2 preko reakcijske smjese. Ostatak se otopi u vodi i vodenu reakcijsku smjesu se neutralizira (pH = 7) s 1 N HCl, talog se skupi filtracijom, čime se dobije kiselinu kao bijelu krutu tvar (0,475 g, 82%).
Stupanj K
U otopinu kiseline iz stupnja J (0,475 g, 1,02 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5,0 ml) doda se 1-hidroksibenzo-triazol (0,165 g, 1,22 mmol), N-metilmorfolin (0,334 ml, 3,06 mmola), O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (0,359 g, 3,06 mmola) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,274 g, 1,43 mmola). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 17,5 sati i zatim se grije 6 sati pri 60 stupnjeva Celziusa. U reakcijsku smjesu se doda trietilamin (0,427 ml, 3,06 mmol) i dobivenu smjesu se grije 21 sat pri 60 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se suspendira u vodi, zakiseli se (pH = 1) s 1 N HCl i zatim se koncentrira u vakuumu. U otopinu dobivene krute tvari u N,N-dimetil-formamidu (5,0 ml) doda se 1-hidroksibenzotriazol (0,119 g, 0,881 mmol)a i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,197 g, 1,03 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 1 sat, dodaju se N-metilmorfolin (0,400 ml, 3,67 mmola) i O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (0,258 g, 2,20 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 2 dana, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom, zatim se neutralizira (pH = 7) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHCO3, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Sirov zaštićeni hidroksamat se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (1,8 ml) i metanolu (0,309 ml). Nakon miješanja 1,5 sata pri sobnoj temperaturi, doda se dietil eter i talog se skupi filtracijom. Krutu tvar se ispere s acetonitrilom, čime se dobije naslovni spoj kao žuto smeđa kruta tvar (0,188 g, 49%). MS MH+ izračunata С23Н39О5N4S1: 483, nađena 483.
Primjer 38
Priprava 4-[[4-(4-butoksifenil)-1-piperazinil]sulfonil]-N-hidroksi-1-(2-mekoksietil)-4-piperidinkarboksamid
dihidroklorida
[image]
Stupanj A
U otopinu n-butiloksibrombenzena (5,00 g, 21,82 mmola) u toluenu (50 ml) doda se terc-butil piperazin (4,88 g, 26,18 mmolova) i natrijev terc-butoksid (2,94 g, 30,55 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi nekoliko minuta, dodaju se BINAP (0,408 g, 0,655 mmola) i tris-(dibenzildenaceton)dipalidij(0) (0,200 g, 0,218 mmola). Dobivenu smjesu se grije 21 sat pri 80 stupnjeva Celziusa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter ispirući s dietil eterom i diklormetanom. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se fenil-piperazin kao žuto smeđa kruta tvar (5,56 g, 76%).
Stupanj B
Fenil-piperazin iz stupnja A (5,56 g, 16,62 mmolova) se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (42 ml). Dobivenu smjesu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se ispere s dietil eterom, čime se dobije amin hidroklorid kao bijela kruta tvar (4,60 g, >l00%).
Stupanj C
U otopinu amin hidroklorida iz stupnja В (2,24 g, 8,26 mmolova) i trietilamina (2,41 ml, 17,31 mmolova) u diklor-metanu, ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, polako se doda otopinu sulfonil klorida iz stupnja С iz primjera 37 (2,50 g, 7,87 mmolova) u diklormetanu (20 ml). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja 4 sata pri sobnoj temperaturi, doda se još trietilamina (1,25 ml, 8,97 mmolova). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2,5 sata i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između 5%-tne otopine KHSO4 i etil acetata. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl i osuši se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/heksan) dobije se sulfonamid kao bijela kruta tvar (3,21 g, 75%).
Stupanj D
U otopinu sulfonamida (3,18 g, 6,17 mmolova) u tetrahidrofuranu (30 ml), ohlađenu na nula stupnjeva Celziusa, doda se litijev bis(trimetilsilil)amid (13,6 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 13,6 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani i stavi ponovno nakon 1 sata. U dobivenu smjesu se doda dimetil karbonat (0,624 ml, 7,40 mmolova). Po završenom dodavanju, rashladnu kupelj se odstrani. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati), doda se još dimetil karbonata (0,260 ml, 3,09 mmola). Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, doda se još litijevog bis(trimetil-silil)amida (3,09 ml, 1 M u tetrahidrofuranu, 3,09 mmola). Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ohladi na nula stupnjeva Celziusa i pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl, tetrahidrofuran se koncentrira u vakuumu i vodenu reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s dietil eterom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim KHSO4, sa zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat/ heksan) dobije se sulfonamid ester kao blijedo žuta guma (1,76 g, 50%).
Stupanj E
Kroz suspenziju sulfonamid estera iz stupnja D (1,76 g, 3,07 mmola) i 10% Pd/C (0,307 g) u tetrahidrofuranu (25 ml) propušta se H2. Nakon 23 sata propuštanja H2 kroz reakcijsku smjesu, smjesu se pročisti s N2 i filtrira kroz celitni filter ispirući s metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu, čime se dobije amin kao blijedo žuta guma (1,19 g, 88%).
Stupanj F
U otopinu amina iz stupnja E (1,19 g, 2,71 mmola) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) doda se K2СО3 (0,749 g, 5,42 mmolova) i 2-brometil metil eter (0,382 mmol, 4,07 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 21 sat. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se otopi u etil acetatu i filtrira kroz celitni filter. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% metanol/ heksana) dobije se alkilirani amin kao žuto smeđa kruta tvar (0,770 g, 57%).
Stupanj G
U otopinu alkiliranog amina iz stupnja F (0,770 g, 1,55 mmola) u tetrahidrofuranu (5,0 ml) doda se kalijev trimetilsilanolat (0,398 g, 3,10 mmola). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, doda se još tetrahidrofurana (5,0 ml). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 24 sata i zatim se tetrahidrofuran odstrani puhanjem N2 preko reakcijske smjese. K ostatku se doda acetonitril (20 ml) i 1 N HCl (5 ml). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi nekoliko minuta i zatim se koncentrira u vakuumu, čime se dobije sirovu kiselinu kao žuto smeđu krutu tvar (0,806 g, >100%).
Stupanj H
U suspenziju sirove kiseline iz stupnja G (0,806 g, ~1,55 mmola) u N,N-dimetilformamidu (7,0 ml) doda se 1-hidroksibenzotriazol (0,251 g, 1,86 mmol) i 1-3-[(dimetil-amino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,416 g, 2,17 mmola). Nakon miješanja 1,5 sata pri sobnoj temperaturi, dodaju se N-metilmorfolin (0,847 ml, 7,75 mmolova) i O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (0,545 g, 4,65 mmola). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati), reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NаНСО3, zasićenim NaCl i osuše se preko Na2SO4. Kromatografijom (na silika gelu, etil acetat s 5% metanol/heksana) dobije se zaštićeni hidroksamat kao žuto ljepljivo ulje (0,687 g, 76%).
Stupanj I
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja H (0,687 g, 1,18 mmola) se pomiješa sa 4N otopinom HCl u dioksanu (2,95 ml) i metanolu (0,500 ml). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1,5 sata i zatim se doda dietil eter. Talog se skupi filtracijom ispirući s dietil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,530 g, 79%). MS MH+ izračunato С23Н39N4O6S1: 499, nađeno 499.
Primjer 39
Priprava N-hidroksi-4-[[1’-(2-metoksifenil)[4,4’-bipiperidin]-1-il]sulfonil]-1-(fenilmetil)-4-piperidin-karboksamid
dihidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K N-(t-butoksikarbonil)-4,4’-bipiperidinu (proizveden kako je opisano u WO 94/14776; priprava 22; (3,5 g, 30 mmolova)) i natrijevom t-butoksksidu (Aldrich, 1,8 ml, 110 mmolova), doda se kašu u toluenu (22 ml) od 2-bromanisola (Aldrich; 2 g, mmola), BINAP-a (Aldrich; 150 mg) i paladijevog klorida (Aldrich, 50 mg) i grije se pri 80°C. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (30 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije N-aril Boc bipiperidin kao ulje (6,5 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazali željeni spoj.
Stupanj 2
Priprava
[image]
U otopinu proizvoda (6 g) iz stupnja 1 u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 M HCl u dioksanu (50 ml, 200 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi dok se prema LC utvrdi da više nema polaznog materijala (otprilike 1 sat). Otapala se zatim odstrane i ostatak se promiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se ispere s dietil eterom (2 x 50 ml) i osuši se u vakuumu, čime se dobije N-aril bipiperidin kao bijela kruta tvar (6 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj kao HCl sol.
Stupanj 3
Priprava
[image]
HCl sol iz stupnja 2 (5g, 14 mmolova) i trietilamin (Aldrich, 4,4 ml, 42 mmola) se pomiješaju u CH2Cl2 (50 ml) i ohlade se na 0oC. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 2 g, 50 mmolova) u СН2Сl2 (20 ml) uz održavanje temperature ispod 10°C. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri čemu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (30 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Nа2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije uljastu krutu tvar koju se prekristalizira iz dietil etera, čime se dobije N-aril metilsulfonamid bipiperidin kao bijela kruta tvar (4 g). 1H HMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 4
Priprava
[image]
U staklenu posudu osušenu u peći stave se spoj iz stupnja 3 (3,5 g, 10 mmolova) i tetrahidrofuran (20 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 30 ml, 33 mmola) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodatka i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 1,1 mmol, 11 mmolova) u tetrahidrofuranu (1 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim NH4Cl držeći temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smezne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije N-aril bipiperidin metilen kao žuto smeđe ulje (4,0 g, 90%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 5
Priprava
[image]
U otopinu spoja iz stupnja 4 (3 g, 11 mmolova) i bis-(2-kloretil)benzil amina (2,7 ml, 15,1 mmolova) u dimetil-formamidu (30 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 5 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 16 sati pri 60°C. Proizvod se izolira tako da se prelije u vodu (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije amino ester kao ulje (3 g), koji stajanjem skrutne. 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 6
Priprava
[image]
U otopinu spoja iz stupnja 5 (2 g, 7 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2, g, 18 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi, nakon čega LC pokazuje da je ostalo manje od 3% polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani i ostatak se preuzme u vodi (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl da se namjesti na pH = 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije vlažnu krutu tvar. Krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije amino kiselinu kao narančastu krutu tvar (2,4 g, 72%-tno uskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 7
Priprava
[image]
U otopinu kiselog proizvoda iz stupnja 6 (3 g, 5,2 mmolova) u dimetilacetamidu (20 ml) doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 3,0 ml, 15 mmolova) i zatim N-hidroksibenzo-triazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 5 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 7,5 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,5 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zas. otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Viskozno sirovo ulje (3,0 g, 6,2 mmolova) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa se 2 sata s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml), nakon čega LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2 preko površine otopine, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (950 mg, 60%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: С30Н42N4O5S·2НСl; M+H nađena = 570 (M+H izrač. = 570).
Primjer 40
Priprava 4-[[4-(4-bromfenil)-4-fluor-1-piperidinil]-sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K 4-(4-bromfenil)-4-hidroksipiperidin-N-metilsulfon-amidu (Aldrich, 3g, 9 mmolova) otopljenom u CH2Cl2 (75 ml) i ohlađenom na -78°C doda se DAST (Aldrich, 1,9 g 12 mmolova). Nakon dodavanja, reakcijsku smjesu s kupelji suhog leda se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijal, doda se vodeni amonijev klorid (100 ml) i slojevi se rastave. Organski sloj se osuši preko natrijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije metilsulfonamid kao bijela kruta tvar (3 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 2
Priprava
[image]
U staklenu posudu osušenu u peći stavi se spoj iz stupnja 1 (4,0 g, 1,2 mmola) i tetrahidrofuran (25 ml,) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 35 ml, 33 mmola) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 1,3 mmola, 1,3 mmola) u tetrahidrofuranu (17 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Nа2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen sulfonamid kao jantarno ulje (4,6 g, sirovo iskorištenje 90%). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (3,5 g, 1 mmol) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 3 g, 1,4 mmola) u dimetilformamidu (28 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 5 g, 3,6 mmola). Smjesu se grije 16 sati pri 60°C. Proizvod se izolira tako da se izlije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije ulje. Kristalizacijom se dobije 4,8 grama estera kao žuto smeđa kruta tvar. 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 4
Priprava
[image]
U otopinu spoja iz stupnja 3 (2 g, 0,4 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 1,5 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. LC je pokazala ispod 3% zaostalog polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl do pH = 3. Proizvod se odfiltrira i ispere s vodom čime se dobije kiselina kao bijela kruta tvar (1,5 g, 72%-tno iskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 5
Priprava
[image]
K otopini kiselog proizvoda iz stupnja 4 (1 g, 0,2 mmola) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 2,0 ml, 2 mmola), zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 0,7 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 0,9 mmola) i 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,1 g, 0,6 mmola). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski dio se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije zaštićeni hidroksamat kao viskozno ulje. 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Gornje viskozno sirovo ulje se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa se 2 sata s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml), nakon čega je LC pokazala da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom dušika preko površine otopine, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (3 х 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (755 mg). 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C17H22FN2O5SBrF, M+H nađena = 465 (M+H izračunata = 465).
Primjer 41
Priprava 4-[[4-(4-(3,5-dimetilfenoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
U kašu Сs2СО3 (Aldrich, 40 g, 12 mmolova) i 3,5-dimetil fenola (Aldrich, 5 g, 4 mmola) u dimetilformamidu (60 ml) pri 25°C pod N2 doda se 4-fluorbenzaldehid {Aldrich, 5 g, 4 mmola). Smjesu se miješa i grije pri 90°C 16 sati. Nakon tog vremena, otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem i ostatak se preuzme u etil acetat (150 ml) i vodu (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim K2СО3 (2 x 100 ml), vodom (1 x 150 ml) i zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml), zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo ulje. Ulje se očisti na silika gelu čime se dobije 8 g aldehida kao bistro ulje. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini aldehida (8 g, 35 mmol) iz stupnja 1 u metilen kloridu (100 ml) doda se meta-klorperoksibenzojevu kiselinu (8 g, 52 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Po završetku reakcije, krutu meta-klorbenzojevu kiselinu se odstrani filtracijom. Otapalo iz filtrata se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije ulje. To ulje se otopi u metanolu (100 ml) i k tome se doda litijev hidroksid (2 g). Nakon 3 sata, reakcija je gotova. Otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem čime se dobije ulje koje se otopi u etil acetatu i ispere s 10%-tnom vodenom solnom kiselinom, odvoji i osuši preko natrijevog sulfata, čime se dobije 5,5 grama fenola kao ulje. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 3
Priprava
[image]
Natrijev hidrid (Aldrich, 2 g, 50 mmol) doda se k otopini 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estera iz primjer 14, В (10 g, 25 mmolova) i fenola iz stupnja 2 (5,5 g, 50 mmolova) otopljenim u dimetilformamidu (60 ml) pri 25°C i pod N2. Smjesu se miješa i grije pri 80°C 16 sati. Nakon tog vremena, otapalo se odstrani rotacijskim isparavanjem, zatim se ostatak preuzme u etil acetat (150 ml) i vodu (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim K2СО3 (2 x 100 ml), vodom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml) i zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo ulje. Ulje se očisti na silika gelu, čime se dobije 10 g N-Boc piperidina kao bistro ulje. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim spojem.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini proizvoda (10 g) iz stupnja 3 u 1,4-dioksanu (10 ml) doda se 4 N HCl u dioksanu (50 ml, 200 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi do nestanka polaznog materijala prema LC (otprilike 1 sat). Otapala se zatim odstrane i ostatak se promiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se ispere s dietil eterom (2 x 50 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije bijelu krutu tvar (3 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj kao HCl sol.
Stupanj 5
Priprava
[image]
HCl sol iz stupnja 4 (3 g, 10 mmolova) i trietilamin (Aldrich, 3 ml, 15 mmolova) se pomiješaju u СН2Сl2 (50 ml) i ohlade na 0oC. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 1,3 g, 13 mmolova) u СН2Сl2 (20 ml) održavajući temperaturu ispod 10°C. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (30 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%-tnim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije uljastu krutu tvar koju se prekristalizira iz dietil etera, čime se dobije metilsulfonamid kao bijela kruta tvar (1,2 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 6
Priprava
[image]
U staklenu posudu, osušenu u peći, stave se spoj iz stupnja 5 (1,2 g, 3,2 mmola) i tetrahidrofuran (25 ml) i to se ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 9 ml, 6 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 350 mg, 3,5 mmola) u tetrahidrofuranu (1 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodena faza se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen sulfonamid kao žuto smeđe ulje (2,0 g, 90%-tno sirovo iskorištenje). 1H HMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 7
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 6 (2 9, 11 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,8 ml, 15,1 mmolova) u dimetilformamidu (28 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) i zatim kalijev karbonat(Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmolova). Smjesu se grije 16 sati pri 60°C. Proizvod se izolira tako da se izlije reakcijsku smjesu u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml) i zatim se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere s zasićenom otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije ester kao ulje. Ulje se prekristalizira iz dietil etera (2 g). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 8
Priprava
[image]
K otopini iz stupnja 7 (2 g, 7 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 18 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. LC je pokazala ispod 3% zaostalog polaznog materijala. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran odstrani i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni sloj se zatim ohladi na 0°C i s vodenom 10%-tnom HCl se polako namjesti na pH = 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije mokru krutu tvar. Krutu tvar se osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije kiselinu kao narančastu krutu tvar (2 g, 92%-tno iskorištenje). 1H NMR i masena spektroskopija su pokazale željeni spoj.
Stupanj 9
Priprava
[image]
K otopini kiselog proizvoda iz stupnja 8 (2 g, 6,2 mmolova) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. 1H NMR i MS su pokazale željeni spoj.
Viskozno sirovo ulje (3,0 g, 6,2 mmolova) se otopi u acetonitrilu (10 ml) i miješa s 10%-tnom vodenom HCl (15 ml) 2 sata, nakon čega LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se odstrani sa strujom N2 preko površine otopine, čime se dobije krutu tvar koju se skupi, ispere s vodom (1 x 20 ml) i osuši u vakuumu, čime se dobije proizvod kao žuto smeđa kruta tvar (230 mg, 64%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: С25Н32F3N2O7S M+H nađena = 504 (M+H izrač. = 504).
Primjer 42
Priprava 1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi)-1-piperidinil]sulfonil)-4-piperidin-karboksamid
monohidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K metanolnoj (160 ml) otopini metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz primjera 12, stupanj F (40 g) i amonijevog formata (15 g) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (16 g, Degussa tip katalizatora). Crnu smjesu se refluktira 30-40 minuta. Po završetku reakcije, smjesu se ohladi i filtrira kroz celitni filter. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije piperidin metil ester kao ulje koje se skrutne stajanjem (34 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (5 g, 1 mmol) u metanolu (35 ml) doda se [(1-etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilan (Aldrich, 7 g, 4 mmola), octenu kiselinu (6 g, 10 mmolova), natrijev cijanoborhidrid (1,8 g, 3 mmola) i molekularna sita (2,5 g). Reakcijsku smjesu se miješa i grije 8 sati. Napredovanje reakcijske se promatra pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se reakcijsku smjesu filtrira kroz celitni filter, metanol se koncentrira i ostatak se podijeli između vode (50 ml) i etil acetata (500 ml). Organski dio se ispere s zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije amino metil ester kao polukrutu tvar (3 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini iz stupnja 2 (3 g, 5 mmolova) u tetrahidro-furanu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat(Aldrich, 1,5 g, 10 mmolova). Reakciju se završi preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopinu da se smjesu koncentrira. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH 7. Amfoterni materijal se profiltrira ispirući s vodom (10 ml) i osuši u vakuumu preko fosfornog pentoksida, čime se dobije krutu tvar (3 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini amfoternog proizvoda iz stupnja 3 (3 g, 5 mmolova) u dimetilacetamidu (20 ml) doda se 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmolova) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 9, 7,4 mmolova), zatim se grije 15 minuta pri 50°C. Doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa i grije 1 sat i zatim se pusti miješati pri sobnoj temperature preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. Ulje se očisti na SiO2 upotrebom etil acetata u heksanu, čime se dobije 1,8 g THP-zaštićenog hidroksamata kao bistro ulje koji skrutne stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 4 (1,8 g) se pomiješa u metanolu (600 mg) i dietil eteru (10 ml). K tome se doda 4 N HCl u dioksanu (10 ml) i miješa se 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Dioksan se koncentrira na pola volumena, doda se dietil eter (100 ml) i bijelu krutu tvar (1,6 g, 64%-tno iskorištenje) se odfiltrira i osuši pod vakuumom. 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C21H28F3N3O5S·HCl, M+H nađena = 527 (M+H izrač. = 527).
Primjer 43
Priprava N-hidroksi-1-(iminofenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboks-amid monohidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K metanolnoj (160 ml) otopini metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz primjera 12, stupanj F (40 g) i amonijevog formata (15 g) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (16 g, Degussa tip katalizatora). Crnu smjesu se refluktira 30-45 minueta. Po završetku reakcije, smjesu se ohladi i filtrira kroz celitni filter. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije 34 g amino estera kao ulje koje se skrutne stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (5 g, 1,0 mmol) u acetonitrilu (50 ml) doda se metil benzimidat HCl (Aldrich, 2,5 g, 1,3 mmola) i zatim DMAP (100 mg). Reakcijsku smjesu se miješa i grije 8 sati pri 60oC. Napredovanje reakcije se prati pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se odstrani otapalo pod smanjenim tlakom. Dobivenu krutu tvar se triturira s vodom i profiltrira, čime se dobije 7 grama amidino estera. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (5 g, 1 mmol) u tetrahidrofuranu (45 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2,5 g, 3 mmola). Reakcija je gotova preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopine da se koncentrira smjesu. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH = 7. Amfoternu smjesu se profiltrira ispirući s vodom (10 ml) i osuši se u vakuumu preko fosfornog pentoksida, čime se dobije amidino kiselinu kao krutu tvar (3 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini amfoternog proizvoda iz stupnja 3 (2,7 g, 5 mmolova) u dimetilacetamidu (20 ml) dodaju se 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 2,5 g, 9,4 mmolova) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,9 g, 7,4 mmolova) i grije se 15 minuta pri 50°C. Nakon toga se doda N-metilmorfolin (Aldrich, 4,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (2 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa i grije 1 sat, zatim se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni amidino hidroksamat kao ružičasta kruta tvar (1,7 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 4 (2,5 g) se pomiješa u metanolu (800 mg) i dietil eteru (30 ml). K tome se doda 4 N HCl u dioksanu (10 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Dioksan se koncentrira na polovicu, doda se dietii eter (100 ml) i bijelu krutu tvar (1 g, 70%-tno iskorištenje) se odfiltrira i osuši pod vakuumom. 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C25H29F3N4O5S-HCl M+H nađena = 591 (M+H izrač. = 591).
Primjer 44
Priprava N-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)iminometil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K metanolnoj (160 ml) otopini metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz primjera 12, stupanj F (40 9) i amonijevog formata (15 g) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (16 g, Degussa tip katalizatora). Crnu smjesu se refluktira 30-45 minuta. Po završetku reakcije, smjesu se ohladi i filtrira kroz celitni filter. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakomm čime se dobije 34 g amino estera kao ulje koje skrutne stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (6 g, 1,2 mmola) u dimetilformamidu (20 ml) doda se etil 4-hidroksibenzimidat HCl (Aldrich, 3 g, 1,4 mmola) i zatim DMAP (150 mg). Reakcijsku smjesu se miješa i grije 8 sati pri 50oC. Napredovanje reakcije se prati pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se odstrani otapalo pod smanjenim tlakom. Dobivenu kruta tvar se triturira s vodom (50 ml) i profiltrira, čime se dobije 5 grama amidino esterskog proizvoda. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (3 g, 5 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 1,5 g, 10 mmolova). Reakcija je gotova preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopine da se koncentrira smjesu. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH = 7. Amfoterni proizvod se odfiltrira, ispere s vodom (10 ml) i osuši u vakuumu s fosfornim pentoksidom, čime se dobije amidino kiselinu kao krutu tvar (2,4 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini amfoternog proizvoda iz stupnja 3 (1,1 g, 5 mmolova) u dimetilacetamidu (20 ml) doda se 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmolova) i H-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmolova) i smjesu se grije 15 minuta pri 50°C. Zatim se doda N-metilmorfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa i grije 1 sat, zatim se pusti miješati pri sobnoj remperature preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat kao viskozno ulje. Ulje skrutne (700 mg) stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 4 (700 mg) se pomiješa u metanolu (800 mg) i dietil eteru (30 ml). K tome se doda 4 N HCl u dioksanu (10 ml) i miješa se 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Dioksan se koncentrira na polovocu, doda se dietil eter (100 ml) i bijelu krutu tvar (500 mg, 70%-tno iskorištenje) se odfiltrira i osuši pod vakuumom. 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C25H29F3N4O6S-HCl; M+H nađena = 607 (M+H izrač. = 607).
Primjer 45
Priprava 1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K metanolnoj (160 ml) otopinu metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil}fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil)-4-piperidinkarboksilata iz primjera 12, stupanj F (40 g) i amonijevog formata (15 g) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (16 g, Degussa tip katalizatora). Crnu smjesu se refluktira 30-45 minuta. Po završetku, reakcijsku smjesu se ohladi i filtrira kroz celitni filter. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije 34 g amino estera kao ulje koje skrutne stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (4 g, 0,6 mmol) u metilen kloridu (75 ml) doda se furfuril klorid (Aldrich, 1,2 g, 0,8 mmola) i zatim N-metilmorfolin (4 ml, 2,3 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat. Napredovanje reakcije se prati pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se odstrani otapalo pod smanjenim tlakom. K dobivenoj krutoj tvari se doda vodu (50 ml) i proizvod se ekstrahira s etil acetatom (100 ml). Etil acetat se ispere s zasićenom otopinom NaCl i osuši preko natrijevog sulfata, čime se dobije amid ester kao kruta tvar (6 grama proizvoda). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (6 g, 5 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 5 g, 15 mmolova). Reakcija je gotova preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopine da se smjesu koncentrira. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH = 7. Proizvod se ekstrahira s metilen kloridom (100 ml). Sloj u metilen kloridu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije amid kiselinski amid kao žuto smeđa kruta tvar (3g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini proizvoda iz stupnja 3 (3 g, 5 mmolova) u dimetilformamidu (50 ml) doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmolova) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmolova) i smjesu se grije 15 minuta pri 50°C. Doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (1,1 g, 9,4 mmolova). Smjesu se miješa i grije 1 sat i zatim se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamt kao viskozno ulje. Ulje skrutne (2,1 g) stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 4 (70 mg) se otopi u aceto-nitrilu (25 ml). K tome se doda 10%-tnu vodenu HCl (25 ml) i miješa se 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Struju dušika se puše preko površine reakcijske smjese i koncentrira se na polovcu, čime se dobije u talog. Bijelu krutu tvar se odfiltrira. Krut tvar kristalizira u metanolu, čime se dobije (2,5 g) bijele krute tvari koju se osuši pod vakuumom. 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C23H26F3N3O7S; M+H nađena = 545 (M+H izrač. = 545).
Primjer 46
Priprava N-hidroksi-1-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4
-piperidinkarboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K metanolnoj (160 ml) otopini metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluormetil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz primjera 12, stupanj F (40 g) i amonijevog formata (15 g) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (16 9, Degussa tip katalizatora). Crnu smjesu se refluktira 30-45 minueta. Po završetku reakcije, smjesu se ohladi i filtrira kroz celitni filter. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije 34 g amino estera kao ulje koje skrutne stajanjem. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (5 g, 0,8 mmola) u dimetilformamidu (50 ml) doda se klor-1-metiltiopiperizin (Aldrich, 1,2 g, 1,2 mmola) i zatim kalijev karbonat (4 g, 2,3 mmola). Reakcijsku smjesu se grije i miješa 1 sat pri 80oC. Zatim se miješa pri sobnoj temperaturi 12 sati. Napredovanje reakcije se prati pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se odstrani otapalo pod smanjenim tlakom. Doda se vodu (50 ml), čime se dobije krutu tvar i proizvod se odfiltrira, čime se dobije N-heteroaril ester kao krutu tvar (6,7 grama proizvoda). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 2 (6,5 g, 5 mmolova) u tetrahidrofuranu (50 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 5 g, 15 mmolova). Reakcija je gotova preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopine da se smjesu koncentrira. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH = 7. Proizvod se ekstrahira s metilen kloridom (100 ml). Sloj u metilen kloridu se osuši preko natrijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije N-heteroaril kiselinu kao žuto smeđu krutu tvar (4,2g). 1H HMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
K otopini proizvoda iz stupnja 3 (4,6 g, 5 mmolova) u dimetilformamidu (50 ml) dodaju se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 5 g, 9,4 mmolova) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmolova) i smjesu se grije 15 minuta pri 50°C. Doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 4,0 ml, 18,6 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (6,1 g, 9,4 mmolova). Smjesu miješa i grije 1 sat i zatim se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u vodu (75 ml) i profiltrira, čime se dobije u N-heteroaril THP-zaštićeni hidroksamat kao ružičasta kruta tvar (4,1 g).
1H HMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 5
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 4 (5,1 g) se otopi u aceto-nitrilu (25 ml). K tome se doda se 10%-tnu vodenu HCl (25 ml) i smjesu se miješa 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Struju dušika se puše preko površine reakcijske smjese i volumen se koncentrira na polovicu, čime se dobije talog. Bijelu krutu tvar se odfiltrira. Kruta tvar kristalizira u metanolu, čime se dobije (2,5 g) bijele krute tvari koju se osuši pod vakuumom. 1H NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C23H28F3N5O5S2-HCl; M+H nađena = 612 (M+H izrač. = 612).
Primjer 47
Priprava 1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksamid
monohidroklorida
[image]
Stupanj 1
Priprava
[image]
K otopini 4-[[4-[4-(trifluormetoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidin-karboksilna kiselina metil estera iz stupnja H primjera 15 (14 g, 30 mmolova) u metanolu (80 ml) dodaju se [(1-etoksiciklopropil)oksi]-trimetilsilan (Aldrich, 21 g, 120 mmolova), octena kiselina (18 g, 300 mmolova), natrijev cijanoborhidrid (5,5 g, 90 mmolova) i molekularna sita (7 g). Reakcijsku smjesu se miješa i grije 8 sati. Tijek reakcije se promatra pomoću RPHPLC. Obrada se sastoji u tome da se reakcijsku smjesu profiltrira kroz celitni filter i zatim se metanol koncentrira, a ostatak se podijeli između vode (50 ml) i etil acetata (500 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se, nakon kristalizacije u metanolu, dobije amino ester kao kruta tvar (8 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 2
Priprava
[image]
K otopini spoja iz stupnja 1 (8 g, 15 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 4 g, 30 mmolova). Reakcija je gotova preko noći (otprilike 19 sati) pri sobnoj temperaturi. Struju dušika se puše preko površine otopine da se smjesu koncentrira. Zatim se doda vodu (20 ml) i zatim vodenu 10%-tnu HCl do pH = 7. Amfoterni proizvod se odfiltrira, ispere s vodom (10 ml) i osuši u vakuumu preko fosfornog pentoksida, čime se dobije amino kiselinu kao krutu tvar (6,8 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 3
Priprava
[image]
K otopini amfoternog proizvoda iz stupnja 2 (6,8 g, 14 mmolova) u dimetilformamidu (50 ml) dodaju se 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 5,2 g, 28 mmolova) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 3,7 g, 28 mmolova) i smjesu se grije 15 minuta 50°C. Doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 2,0 ml, 28 mmolova) i zatim O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (3,2 g, 28 mmolova). Smjesu se miješa i grije 1 sat i zatim se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći (otprilike 18 sati). Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere sa zasićenim kalijev karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije viskozno ulje. Ulje se očisti na SiO2 upotrebom etil acetata u heksanu, čime se dobije 6,5 g THP-zaštićenog hidroksamata kao bistro ulje koje skrutne dodatkom metanola. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.
Stupanj 4
Priprava
[image]
Krutu tvar iz stupnja 3 (6,8 g) se pomiješa u metanolu (4,5 ml). K tome se doda se 4 N HCl u dioksanu (60 ml) i smjesu se miješa 2 sata, nakon čega RPHPLC pokazuje da je reakcija gotova. Dioksan se koncentrira na polovicu, doda se dietil eter (100 ml) i bijelu krutu tvar (5,5 g, 90%-tno iskorištenje) se odfiltrira i osuši pod vakuumom. lH NMR je pokazala željeni spoj. Masena spektroskopija je pokazala: C21H28F3N3O6S-HCl; M+H nađena = 543 (M+H izrač. = 543).
Primjer 48
Priprava 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)-tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (Aldrich, 10,0 9, 69,8 mmolova) i trietilamin (Aldrich, 14,6 ml, 105 mmolova) se pomiješaju u diklormetanu (150 ml) i ohlade na 0°C. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 8,1 ml, 105 mmolova) u diklormetanu (60 ml) održavajući temperaturu ispod 10°C. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat tako da ona poprimi sobnu temperaturu. Nakon nestanka polaznog materijala, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (200 ml) i vodu (50 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%-tnim vodenim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sulfonamid kao žuta kruta tvar (15,3 g, 99%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj B
U staklenu posudu osušenu u peći stavi se sulfonamid iz stupnja A (15,3 g, 69,1 mmolova) i tetrahidrofuran (70 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 140 ml, 140 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 5,4 ml, 69,1 mmolova) u tetrahidrofuranu (30 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodena faza se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije žuto ulje koje polako skrutne. Uljastu krutu tvar se prekristalizira iz etil acetata i heksana, čime se dobije metilen ester (8,2 g, 44%-tno iskorištenje). 1H je pokazala željeni spoj s nešto prisutnog polaznog materijala.
Stupanj C
K otopini metilen estera iz stupnja В (3,59, 12,5 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,7 ml, 13,8 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, 1,9 mmola) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 6,0 g, 43,8 mmola). Smjesu se grije 4 sata pri 60°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,9 g, 13,7 mmolova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 60°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se smjesu izlije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml). Dobije se gumastu krutu tvar koju se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metil ester, 9091-157, kao tamno smeđe ulje (2,2 g, 50%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj D
K otopini metil estera iz stupnja С (2,2 g, 6,3 mmolova) u tetrahidrofuranu (15 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 1,9 g, 15,1 mmolova). Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (100 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (50 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C polako se doda 10%-tnu vodenu HCl do pH = 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 150 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao tamno ulje (1,5 g, 70%-tno iskorištenje).
1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj E
K otopini kiseline iz stupnja D (1,5 g, 4,5 mmola) u dimetilacetamidu (10 ml) doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 1,5 ml, 13,5 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0,73 g, 5,4 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,77 g, 6,7 mmolova) i 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,3 g, 6,7 mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (300 ml) i vodu (20 ml). Nakon odvajanja, organski sloj se ispere s 5%-tnim vodenim KHSO4 (1 x 200 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat, 9091-161, kao smeđa pjena (1,6 g, 76%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj F
THP-zaštićeni hidroksamat iz stupnja E (1,6 g, 3,7 mmola) se otopi u acetonitrilu (15 ml) i miješa se s 10%-tnom vodenom HCl (20 ml) 2 sata. Acetonitril se odstrani sa strujom N2, čime se dobije ulje koje kristalizira iz t-butilmetil etera, čime se dobije hidroksamat kao smeđa kruta tvar (0,82 g, 63%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HRMS za C13H22N2O7S je pokazala M+H nađenu = 351 (M+H izrač. = 351).
Primjer 49
Priprava 4-[[4-[[(3R,5R)-rel-3,5-dimetil-1-piperidinil]-karbonil]-1-piperidinil]sulfonil)tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida i 4-[[4-[[(3R,5S)-rel-3,5-dimetil-1- piperidinil]karbonil]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida
[image]
Stupanj A
K otopini N-Boc-izoponske kiseline (4,0g, 17,4 mmolova) u dimetilacetamidu (30 ml) dodaju se N-metil-morfolin (Aldrich, 5,7 ml, 52,2 mmola), 3,5-dimetil-piperadin (70% cis, Aldrich, 3,5 ml, 26,1 mmolova), N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 2,8 g, 20,9 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 5,0 g, 26,l mmolova). Smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Za obradu, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat (300 ml), zatim se ispere s 5%-tnim vodenim KHSO4 (1 x 100 ml), sa zasićenim vodenim K2СО3 (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml). Nakon sušenja preko Na2SO4, organski sloj se profiltrira i koncentrira, čime se dobije Boc-piperidin kao žuto smeđe ulje koje polako kristalizira (5,4 g, 96%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj koji postoji u obliku cis i trans izomera.
Stupanj B
K otopini BOC-piperidina iz stupnja A, (5,4 g, 16,6 mmolova) u 1,4-dioksanu (20 ml) doda se 4 N HCl u 1,4-dioksanu (15 ml) i miješa se. Nakon 45 minuta, otapalo se odstrani i krutu tvar se pomiješa u dietil eteru, profiltrira i ispere s dietil eterom (2 x 20 ml). Sušenjem se dobije aminska sol kao bijela kruta tvar (2,6 g, 60%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni proizvod u obliku cis i trans izomera.
Stupanj C
U ohlađenu otopinu (0°C) aminske soli iz stupnja В (2,2 g, 9,8 mmolova) i trietilamina (Aldrich, 3,4 ml, 24,5 mmola) u diklormetanu (50 ml) polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 1,1 ml, 14,7 mmolova) u diklor-metanu (25 ml) održavajući temperaturu ispod 10°C. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata dok ona poprimi sobnu temperaturu. Po nestanku polaznog materijala, otapalo se ispari i ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i vodu (25 ml). Kad se odvoji, organski sloj se ispere s 5%-tnim vodenim KHSO4 (3 x 50 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sulfonamid kao suho pjenasto ulje (2,5 g, 83%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni proizvod kao cis i trans izomere.
Stupanj D
U staklenu posudu osušenu u peći stave se sulfonamid iz stupnja С (2,5 g, 8,3 mmolova) i tetrahidrofuran (17 ml) i ohladi se na -75°C. Polako se doda litijev bis(trimetil-silil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 16,5 ml, 16,5 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 0,64 ml, 8,3 mmolova) u tetrahidrofuranu (8 ml), ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl (50 ml), održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 50 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen ester kao smeđe ulje (2,7 g, 90%-tno sirovo iskorištenje). 1H je pokazala željeni spoj (cis i trans).
Stupanj E
K otopini metilen estera iz stupnja D (2,7 g, 7,5 mmolova) i dibrom-dietil etera (Lancaster, 1,0 ml, 8,2 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) doda se 18-kruna-6 (Aldrich, 200 mg, 1,0 mmol) i zatim kalijev karbonat (Aldrich, 3,6 g, 26,2 mmolova). Smjesu se 4 sata pri 60°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,0 g, 7,2 mmolova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 60°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da ju se izlije u miješanu 10%-tnu vodenu HCl (200 ml). Nastalu gumastu krutu tvar se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Organski dio se ispere s zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml), osuši se preko Na2SO4 i profiltrira, čime se dobije metil ester kao smeđe ulje (3,4 g, kvantitativno iskorištenje). 1H MMR je pokazala željeni spoj (cis i trans).
Stupanj F
K otopini metil estera iz stupnja E (3,0 g, 7,0 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 2,2 g, 17,4 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidrofuran ispari i ostatak se preuzme u vodu (40 ml). Otopinu se ispere s dietil eterom (30 ml). Vodeni dio se zatim ohladi na 0°C i polako se doda 10%-tnu vodenu HCl do pH = 3. Kiselu smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 50 ml), osuši se preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije smeđe ulje (2,4 g). Ulje kristalizira iz aceton/dietil etera, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao smeđu krutu tvar (2,2 g, 76%-tno iskorištenje). 1H je pokazala željeni spoj kao cis i trans izomere.
Stupanj G
K otopini kiseline iz stupnja F (2,2 g, 5,3 mmolova) u dimetilacetamidu (12 ml) dodaju se N-metilmorfolin (Aldrich, 1,7 ml, 15,9 mmolova), zatim N-hidroksi-benzotriazol hidrat (Aldrich, 0,86 g, 6,4 mmolova), O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,94 g, 8,0 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,5 g, 8,0 mmolova). Smjesu se miješa preko noći i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s 5%-tnim vodenim NaHSO4 (1 x 150 ml), sa zasićenim kalijevim karbonatom (1 x 150 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 150 ml). Organski dio se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat kao smeđe ulje (2,2 g, 81%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj kao obadva izomera.
Stupanj H
THP-zaštićeni hidroksamat iz stupnja G (2,2 g, 3,7 mmola) se otopi u 1,4-dioksanu (10 ml) i miješa se 2 sata sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (15 ml, 60 mmolova). Otapala se ispare i ostatak se preuzme u acetonitril (10 ml) i vodu (10 ml). Tu otopinu se profiltrira i očisti pomoću preparativne RP LC, čime se dobije cis izomer kao bijela kruta tvar (0,40 g, 22%-tno iskorištenje) i trans izomer kao bijela kruta tvar (0,20 g, 11%). 1H NMR je pokazala željenw spojeve. HRMS za C19H33N3O6S je pokazala M+H nađenu = 432 (M+H izrač. = 432).
Primjer 50
Priprava N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[[4-[4-(trifluor-metil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidirin-karboksamid monohidroklorida
[image]
Stupanj A
U mješavinu dibromtrifenil-fosforana (Aldrich, 50 g, 118 mmolova) u dikloremetanu (200 ml) pri 0oС doda se N,N-bis(2-hidroksietil)-p-toluidin (Fluka, 10,5 g, 54 mmola). Opaža se slabu egzotermnu reakciju. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 18 sati pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, otapalo se ispari, čime se dobije uljastu krutu tvar koju se očisti na silika gelu (etil acetat), čime se dobije N,N-bis(2-brometil)-p-toluidin kao bijela kruta tvar (12,6 g, 73%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj В
K otopini sulfonamid estera iz stupnj D, primjer 36 (12,0 g, 31,5 mmola) u N,N-dimetilformamidu (63 ml) dodaju se kalijev karbonat (Aldrich, 13,0 g, 94,5 mmola), 18-kruna-6 (Aldrich, 500 mg, 2,0 mmola) i N,N-bis(2-brometil)-p-toluidin iz stupnja A (10,0 g, 31,5 mmola). Smjesu se grije 18 sati pri 80°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,0 g, 7,2 mmolova) i reakciju se nastavi još 3 sata pri 80°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se otapalo odstrani rotacijskim isparavanjem. Ostatak se promiješa u etil acetatu i filtrira kroz celitni filter. Filtrat se koncentrira i ostatak kristalizira iz vrućeg metanola, čime se dobije metil ester kao žuta kruta tvar (9,0 g, 53%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj C
K otopini metil estera iz stupnja В (9,0 g, 16,6 mmolova) u tetrahidrofuranu (40 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 6,4 g, 50 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se tetrahidro-furan ispari i ostatak se preuzme u vodu (5 ml), ohladi se na 0°C i titrira na pH 7 sa 6 N HCl. Nastalu krutu tvar se skupi i zatim ispere s dietil eterom. Krutu tvar se osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (8,7 g, 100%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj D
K otopini karboksilne kiseline iz stupnja С (8,7 g, 16,5 mmolova) u N,N-dimetilformamidu (35 ml) doda se N-metilmorfolin (Aldrich, 5,4 ml, 49,5 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 2,7 g, 19,8 mmolova), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (3,9 g, 33 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 4,7 g, 24,8 mmola). Smjesu se miješa 4 sata pri 40 С i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat/vodu (350 ml/50 ml). Nakon odvajanja, vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 50 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim vodnim KHSO4 (1 x 30 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 30 ml). Organski sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije narančastu uljastu pjenu koju se prekristalizira iz metanola, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,74 g, 64%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj E
THP-zaštićeni hidroksamat iz stupnja D (8,9 g, 14,2 mmolova) se navlaži s metanolom (3,6 ml) i miješa se sa 4 N HCl u dioksane (36 ml) jedan sat. Otapala se ispare i ulje se promiješa u dietil eteru, čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira i osuši. Time se dobije hidroksamat kao bijela kruta tvar (8,0 g, 98%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj. HRMS za C25H30F3N3O5S je pokala M+H nađenu = 542 (M+H izrač. = 452).
Primjer 51
Priprava N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[[4-[4-(trifluor-metoksi)fenoksil-1-piperidinill-sulfonil]-4-piperidin
-karboksamida
[image]
Stupanj A
K otopini N,N-bis(2-hidroksietil)-p-toluidina (Fluka, 30 g, 154 mmola) u diklormetanu (100 ml) doda se polako otopinu tionil klorida (Aldrich, 36 ml, 462 mmola) u diklormetanu (300 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se grije još 1 sat pod refluksom. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se promiješa u etil acetatu. Etil acetat se dekantita i zatim se ostatak promiješa u heksanu, čime se dobije kruti talog. Krutu tvar se profiltrira i ispere s heksanom i zatim s dietil eterom. Krutu tvar se osuši, čime se dobije N,N-bis-(2-dikloretil)-p-toluidin monokloridnu sol kao sivu krutu tvar (24 g, 58%-tno iskorištenje). 1H je pokazala željeni spoj.
Stupanj B
N,N-bis(2-dikloretil)-p-toluidin monokloridnu sol iz stupnja se suspendira u vodi (200 ml) i neutralizira (pH 7) sa zasićenim natrijevim bikarbonatom. To se zatim ekstrahira s mješavinom dietil etera (200 ml) i etil acetata (50 ml) koji otopi svu krutu tvar. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml) i zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije slobodnu bazu, amin, kao smeđe ulje (6,59 g, 28,39 mmolova). Ulje se otopi u 4-metil-2-pentanonu (50 ml) i doda se litijev bromid (Aldrich, 24,66 g, 283,90 mmola). Smjesu se grije 39 sati pod refluksom. Kad se ohladi, tamnu smjesu se filtrira kroz celitni filter. Nakon ispiranja filtera, sveukupni filtrat se koncentrira. Ostatak se podijeli između dietil etera (100 ml) i vode (50 ml). Organski sloj se ispere s vodom (50 ml), sa zasićenom otopinom NaCl (50 ml) i zatim se osuši preko Nа2SO4 i koncentrira, čime se dobije dibrom-amin kao smeđe ulje (7,82 g, 86%-tno iskorištenje). 1H je pokazala željeni spoj. LCMS je pokazala smjesu dibrom- i monoklor/monobrom spojeva.
Stupanj C
U kašu 4-hidroksipiperadina (Aldrich, 273 g, 2,7 mola) u tetrahidrofuranu (1,8 l) doda se trietilamin (Aldrich, 402 ml, 2,9 mola) i zatim se polako doda otopinu di-terc-butil-dikarbonata (Aldrich, 600 g, 2,7 mola) u tetrahirdo-furanu (1,2 l). Temperaturu se kontrolira i održava ispod 32°C. Smjesu miješa 4 sata i zatim se obradi. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran rotacijskim isparavanjem i ostatak se preuzme u etil acetat (300 ml). Organski dio se ispere s 5%-tnim vodenim KHSO4 (2 x 1 l) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 1 l) i zatim se osuši preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije sirovo smeđe ulje. Ulje kristalizira iz heksana, čime se dobije N-BOC-4-hidroksipiperidin kao žuto smeđa kruta tvar (515 g, 95%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj D
U kašu N-BOC-4-hidroksipiperidina iz stupnja С (515 g, 2,6 mola) i trietilamina (390 ml, 2,8 mola) u diklormetanu (1,9 l), ohlađenu na 0°C pod N2 polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 209 ml, 2,7 mola) u diklormetanu (100 ml). Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata. Obrada se sastoji u tome da se odstrani otapalo rotacijskim isparavanjem i ostatak se preuzme u etil acetat (2,0 l) i zatim se ispere s vodom (2 x 1 l), sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 1 l) i osuši se preko Na2SO4. Smjesu se profiltira i koncentrira, čime se dobije piperidin mesilat, SC 80998, kao krem obojena kruta tvar (662 g, 91%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj E
U staklenu posudu osušenu u peći stave se 4-trifluor-metoksifenol (Apollo, 100,0 g, 561 mmol) i N,N-dimetilformamid (1,12 l). Kad se ohladi na -5°C, polako se doda NaH (Aldrich, 60%-tna uljna disperzija, 11,2 g, 281 mmol). Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata. Zatim se doda piperidin mesilat iz stupnja D (78,4 g, 281 mmol) i reakcijsku smjesu se grije 2 sata pri 80°C. Taj postupak se ponavlja dok se ne doda ukupno 2,5 ekvivalenta (1,4 mola) obojeg, piperidin mesilata i NaH. Obrada se sastoji u tome da se otapala odstrane rotacijskim isparavanjem i ostatak se preuzme u dietil eter (1 l) i vodu (400 ml). Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s vodom (1 x 500 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 500 ml) i zatim se osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije BOC-piperidin, SC 83075, kao sirovo ulje (315 g, 100%-tno sirovo iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj samo s eliminacijom sporednog proizvoda, 1-terc-butoksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
Stupanj F
U miješanu otopinu 4 N HCl u dioksanu (1,4 l, 5,6 molova) izlije se ulje BOC-piperidina iz stupnja E (203 9, 561 mmolova). Otapala se zatim ispare i ostatak se promiješa u dietil eteru i profiltrira. Krutu tvar se otopi u vodi (500 ml) i titrira se na pH 10 sa zasićenom vodenom otopinom kalijevog bikarbona. Vodeni dio se ekstrahira s diklormetanom (3 x 800 ml). Organski dio se sjedini, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije piperidin, 10507-054, kao pjenasta kruta tvar (136 g, 93%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj G
Piperidin iz stupnja F (136 g, 520 mmolova) i trietil-amin (Aldrich, 110 ml, 781 mmol) se pomiješaju u diklormetanu (1,6 l) i ohlade na 0oC. Polako se doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 60,2 ml, 781 mmol) u diklormetanu (200 ml) održavajući temperaturu ispod 10°C. Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani da reakcijska smjesa poprimi sobnu temperaturu. Nakon jednog sata, polaznog materijala više nema. Za obradu, otapalo se ispari i ostatak se preuzme u etil acetat (1 l) i vodu (1 l). Kad se odvoji, vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 400 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim vodenim KHSO4 (2 x 600 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 600 ml). Organski slojevi se zatim osuše preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije piperidin mesilat, SC 80766, kao smeđa kruta tvar (139 g, 79%-tno iskorištenje. 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj H
U staklenu posudu osušenu u peći stave se piperidin mesilat iz stupnja G (92 g, 271 mmol) i tetrahidrofuran (600 ml) i ohlade se na -75°C. Polako se doda litijev bis-(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 705 ml, 705 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 27,4 ml, 325 mmolova) u tetrahidrofuranu (100 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodena faza se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije žuto smeđe ulje. Ulje kristalizira iz metanola. Krutu tvar se skupi i ispere s heksanom, čime se dobije metilen ester kao žuto smeđa kruta tvar (78 g, 72%). 1H NMR je pokazala željeni spoj s nešto prisutnog polaznog materijala.
Stupanj I
U mješavinu metilen estera iz stupnja H (4,0 g, 10,0 mmolova), kalijevog karbonata (Aldrich, 4,1 g, 30,0 mmolova) i 18-kruna-6 (Aldrich, 0,1 g, 0,04 mmola) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) doda se dibrom-amin iz stupnja В (3,2 g, 10,0 mmolova). Smjesu se grije 18 sati pri 80°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,5 g, 12 mmolova) i reakciju se nastavi još 14 sati pri 80°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se otapalo odstrani rotacijskim isparavanjem. Ostatak se promiješa u aceto-nitrilu i filtrira kroz celitni filter. Filtrat se koncentrira i ostatak se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan), čime se dobije metil ester kao narančasta kruta tvar (2,6 g, 46%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj J
K otopini metil estera iz stupnja I (2,1 g, 3,8 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 1,4 g, 11,3 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (5 ml), ohladi na 0°C i titrira do pH 7 sa 6 N HCl. Nastalu krutu tvar se skupi i zatim se ispere s acetonitrilom. Krutu tvar se osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu, KS14137, kao žuto smeđu krutu tvar (1,0 g, 50%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj K
K otopini karboksilne kiseline iz stupnja J (1,0 g, 1,8 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 0,6 ml, 5,5 mmolova) i zatim N-hidroksi-benzotriazol hidrat (Aldrich, 0,29 g, 2,2 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,42 g, 3,6 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 0,52 g, 2,7 mmola). Smjesu se miješa 8 sati pri 40oС i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat/vodu (50 ml/10 ml). Nakon rastavljanja, vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x 20 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim vodenim NaHSO4 (1 x 30 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 30 ml). Organski dio se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije narančastu uljastu pjenu koju se prekristalizira iz metanola, čime se dobije THP-zaštićeni hidroksamat as bijela kruta tvar (0,74 g, 64%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj.
Stupanj L
Zaštićeni hidroksamat iz stupnja K (0,7 9, 1,1 mmola) se otopi u metanolu (0,5 ml) i miješa se pola sata sa 4 N HCl u dioksanu (2,8 ml). Nakon toga LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Otapala se ispare i ulje se pomiješa u dietil eteru, čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira i osuši, čime se dobije hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,6 g, 92%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj. HRMS za C25H30F3N3O6S je pokazala M+H nađena = 558 (M+H izrač. = 558).
Primjer 52
Priprava tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid monohidrokiorida
[image]
Stupanj A
U otopinu N-benzilpiperazina (Aldrich, 10,0 g, 56,7 mmolova) u diklormetanu (75 ml), ohlađenu na 0oC, doda se trietilamin (Aldrich, 11,9 ml, 85,1 mmolova) i zatim se polako doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 6,6 ml, 85,1 mmolova) u diklormetanu (25 ml). Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, otapalo se ispari i ostatak se preuzme u etil acetat (200 ml) i vodu (100 ml). Faze se rastave i vodenu fazu se pomiješa s 1 N vodenim NaOH (100 ml) i zatim se ekstrahira s etil acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim vodenim KHSO4 (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml). Etil acetat se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije piperazin mesilat kao narančasta kruta tvar (13,0 g, 90%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazale željeni spoj.
Stupanj B
U staklenu posudu osušenu u peći stavi se piperazin mesilat iz stupnja (12,6 g, 50 mmol) i tetrahidrofuran (160 ml) i ohladi se na 75°C. Polako se doda litijev bis-(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 165 ml, 165 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 3,9 ml, 94,5 mmola) u tetrahidrofuranu (80 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakciju se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen ester kao smeđe ulje (19,6 g, kvantitativno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj C
K otopini metilen estera iz stupnja В (10,0 g, 32,0 mmola), kalijevog karbonata (Aldrich, 15,5 g, 112 mmolova) i l8-kruna-6 (Aldrich, 0,5 g, 2,0 mmola) u dimetil-formamidu (60 ml) doda se dibrom-dietil eter (Lancaster, 4,4 ml, 35,3 mmolova). Smjesu se grije 18 sati pri 60°C, nakon čega se doda još kalijevog karbonata (1,5 g, 12 mmolova) i reakciju se nastavi još 4 sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da odstrani otapalo rotacijskim isparavanjem. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i vodu (100 ml). Slojevi se rastave i organski dio se ispere s vodom (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 100 ml) i zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije crno ulje. Ulje se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan) čime se dobije metil ester kao žuto ulje (7,3 g, 60%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj D
K otopini metil estera iz stupnja С (3,5 g, 9,2 mmolova) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 3,5 g, 27,4 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (8 ml), ohladi se na 0°C i titrira na pH 7 sa 6 N HCl. Nastalu krutu tvar se skupi i ispere s vodom i zatim s dietil eterom. Krutu tvar se osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (0,75 g, 22%-tno iskorištenje). 1H HMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj E
K otopini karboksilne kiseline iz stupnja D (0,75 g, 2,0 mmola) u dimetilacetamidu (5 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 0,66 ml, 6,0 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0,32 g, 2,4 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,35 g, 3,0 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (Sigma, 0,57 g, 3,0 mmola). Smjesu se miješa 13 sati pri 40oС i zatim se otapalo ispari. Ostatak se očisti kromatografijom reverzne faze (Carbon-18, acetonitril/ voda). Proizvod se hidrolizira na stupcu, čime se dobije hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,54 g, 57%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj, ali kao sol trifluoroctene kiseline.
Stupanj F
Hidroksamat iz stupnja E (0,5 g, 1,0 mmol) se otopi u 1,4-dioksanu (3,0 ml) i miješa se jedan sat sa 4 N HCl u dioksanu (4 ml). Otapalo se smanji na pola volumena i zatim se doda dietil eter, čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira i ispere sa suviškom dietil etera. Krutu tvar se osuši, čime se dobije hidrokloridnu sol kao bijelu krutu tvar (0,4 g, 100%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HRMS za C17H25F3N3O5S je pokazala M+H nađena = 384 (M+H izrač. = 384).
Primjer 53
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]-4-piperidin-karboksamid bis(trifluoracetata)
[image]
Stupanj A
U ohlađenu otopinu, 0oC, N-fenilpiperazina (Aldrich, 10,0 g, 61,6 mmolova) u diklormetanu (75 ml) doda se trietilamin (Aldrich, 12,9 ml, 92,4 mmola) i zatim se polako doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 7,1 ml, 92,4 mmola) u diklormetanu (25 ml). Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1,5 sata. Po završetku, otapalo se ispari i ostatak se preuzme u etil acetat (200 ml) i vodu (100 ml). Faze se rastave i vodenu fazu se pomiješa 1 N vodenom NaOH (100 ml) i zatim se ekstrahira s etil acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 5%-tnim vodenim KHSO4 (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml). Etil acetat se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije piperazin mesilat, SC 80658, kao kruta tvar (13,0 g, 88%-tno iskorištenje). 1H HMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj B
U staklenu posudu osušenu u peći stave se piperazin mesilat iz stupnja (12,6 g, 52,4 mmola) i tetrahidrofuran (160 ml) i ohlade se na -75°C. Polako se doda litijev bis-(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 184 ml, 184 mmola) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata (Aldrich, 4,1 ml, 52,4 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl, održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodeni dio se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 200 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije metilen ester, 9091-195, kao smeđe ulje (14,1 g, 90%). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj C
K otopini metilen estera iz stupnja В (4,3 g, 14,4 mmolova), kalijevog karbonata (Aldrich, 6,0 g, 43,2 mmola) i 18-kruna-6 (Aldrich, 0,5 g, 2,0 mmola) u dimetilformamidu (30 ml) doda se N,N-bis(2-kloretil)-benzilamin, SC 9275A, (3,5 ml, 15,1 mmolova). Smjesu se grije 18 sati pri 60°C. Reakcijsku smjesu se obradi tako da se odstrani otapalo rotacijskim isparavanjem. Ostatak se preuzme u etil acetat (250 ml) i ispere s vodom (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 100 ml) i zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije narančastu krutu tvar. Krutu tvar se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan), čime se dobije metil ester kao žuta kruta tvar (5,6 g, 85%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj D
K otopini metil estera iz stupnja С (2,0 g, 4,4 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 1,7 g, 13,2 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (8 ml), ohladi se na 0°C i titrira na рH 6 sa 6 N HCl. Nastalu krutu tvar se skupi, zatim se ispere s vodom i zatim s dietil eterom. Krutu tvar se osuši u vakuumu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijelu krutu tvar (1,6 g, 84%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj E
K otopini karboksilne kiseline iz stupnja D (1,6 g, 3,6 mmola) u dimetilacetamidu (8 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 1,2 ml, 10,8 mmolova) i zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0,58 g, 4,3 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,84 g, 7,2 mmolova) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidroklorid (Sigma, 1,0 g, 5,4 mmolova). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo ispari. Ostatak se preuzme u etil acetat (100 ml) i zatim se ispere s vodenim zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 50 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (3 x 50 ml). Organski dio se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije tetrahidropiran-zaštićeni hidroksamat kao uljasta pjena (1,9 g, 95%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj F
Tetrahidropiran-zaštićeni hidroksamat iz stupnja E (1,6 g, 2,9 mmola) se otopi u 1,4-dioksanu (10,0 ml) i miješa se 30 minuta sa 4 N HCl u dioksanu (12 ml). Nastalu krutu tvar se odfiltrira, ispere s dietil eterom i osuši. Krutu tvar se zatim očisti kromatografijom reverzne faze (acetonitril/voda), čime se dobije hidroksamat kao žuto smeđa kruta tvar (1,4 g, 70%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj. HRMS za C23H30N4O4S je pokazala M+H nađena = 439 (M+H izrač. = 439).
Primjer 54
Priprava N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]-4-piperidin-karboksamid dihidroklorida
[image]
Stupanj A
Hidroksamat iz primjera 53 se otopi u vodi (10 ml) i titrira na pH 10 s 1,0 N NaOH. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom (4 x 20 ml). Organski dijelovi se sjedine, osuše preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije pjenastu krutu tvar. Tu krutu tvar se otopi u acetonitrilu (5 ml) i zatim se polako dokapalje koncentriranu HCl (1 ml). Smjesu se miješa 10 minuta i zatim se koncentrira u žuto smeđe ulje. Ulje se triturira s dietil eterom, čime se dobije krutu tvar koju se osuši u vakuumu, čime se dobije hidroklorid hidroksamat kao žutu krutu tvar (0,82 g, 53%-tno iskorištenje). 1H i 19F NMR su pokazale željeni spoj. HRMS za C23H30N4O4S je pokazala M+H nađena = 439 (M+H izrač. = 439).
Primjer 55
Priprava 4-[[4-(4-butoksi-3-metilfenil)-1-piperazinil]-sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamda
[image]
Stupanj A
K otopini 4-brom-2-metilfenola (Transworld, 10,0 g, 53,5 mmola) u acetonu (105 ml) doda se kalijev karbonat (Aldrich, 16,6 g, 120 mmolova) i zatim 1-jodbutan (7,3 ml, 64,2 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa pod refluksom 12 sati. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, smjesu se filtrira kroz celitni filter. Filtrat se koncentrira, čime se dobije žuto ulje koje se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan), čime se dobije bromfenil eter, SC 83965, kao bistro ulje (10,8 g, 83%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HRMS za C11H15BrO je pokazala M+H nađena = 244 (M+H izrač. = 244).
Stupanj B
K otopini bromfenil etera iz stupnja (10,0 g, 41,1 mmola) u toluenu (80 ml) doda se 1-terc-butilkarbonil-piperazin (Lancaster, 9,2 g, 49,4 mmolova) i natrijev terc-butoksid (Fluka, 5,5 g, 57,5 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se dodaju BINAP (Aldrich, 0,8 g, 1,2 mmola) i tris(dibenzilidaceton)-dipaladij(0) (Aldrich, 0,4 g, 0,4 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa pri 80°C dok se bromid potroši. Obrada se sastoji u tome da se smjesu ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira. Dobivenu ostatak se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan), čime se dobije BOC-piperazin kao crno ulje (6,4 g, 44%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj C
Ulje BOC-piperazina iz stupnja В (6,4 g, 18,4 mmolova) se miješa sa 4 N HCl u dioksanu (23 ml, 92 mmola) 20 minuta, tijekom čega nastane kruta tvar. Krutu tvar se odfiltrira i ispere s dietil eterom i osuši, čime se dobije fenilpiperazin kao bijela kruta tvar, koju se prekristalizira iz metanola, čime se dobije bijelu krutu tvar (3,6 g, 69%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj D
U ohlađenu otopinu, 0oC, fenilpiperazina iz stupnja C (3,5 g, 12,3 mmolova) u diklormetanu (15 ml) doda se trietilamin (Aldrich, 4,3 ml, 30,8 mmolova) i zatim se polako doda otopinu metan sulfonil klorida (Aldrich, 1,4 ml, 18,4 mmolova) u diklormetanu (10 ml). Nakon dodavanja, ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata. Po završetku reakcije, otapalo se ispari i ostatak se preuzme u etil acetat (200 ml) i vodu (100 ml). Faze se rastave. Vodeni dio se pomiješa 1 N vodenim NaOH (100 ml) i zatim se ekstrahira s etil acetatom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml). Etil acetatni sloj se zatim osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije smeđe ulje koje se očisti na silika gelu (etil acetat/heksan), čime se dobije piperazin mesilat kao žuto smeđa kruta tvar (3,1 g, 78%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj E
U staklenu posudu osušenu u peći stave se piperazin mesilat iz stupnja D (3,1 g, 9,5 mmolova) i tetrahidrofuran (20 ml) i ohlade se na -75°C. Polako se doda litijev bis-(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1,0 M u tetrahidrofuranu, 28,5 ml, 28,5 mmolova) održavajući temperaturu ispod -60°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta nakon dodavanja i zatim se doda otopinu metil klorformata {Aldrich, 0,8 ml, 10 mmolova) u tetrahidrofuranu (10 ml) ponovno održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon miješanja 1 sat pri -75°C, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl, održavajući temperaturu ispod -20°C. Vodena faza se smrzne u kruti komad leda. Kad se zagrije na 5°C, smjesu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Organski dio se ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (1 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije smeđu krutu tvar koju se prekristalizira iz metanola, čime se dobije metilen ester kao žuta kruta tvar (1,3 g, 36%). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj F
K otopini metilen estera iz stupnja E (1,3 g, 3,4 mmola), kalijevog karbonata (Aldrich, 1,4 g, 10,2 mmolova) i 18-kruna-6 {Aldrich, 0,08 g, 8 mmolova) u N,N-dimetil-formamidu (10 ml) doda se dibrom-dietil eter (Lancaster, 0,5 ml, 3,6 mmola). Smjesu grije 18 sati pri 60°C i zatim se obradi tako da se odstrani otapalo rotacijskim isparavanjem. Ostatak se otopi u etil acetatu (250 ml) i vodi (100 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x l00 ml). Organski ekstrakti se sjedine i isperu s 5%-tnom vodenom HCl (1 x 50 ml), vodom (1 x 100 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (2 x 100 ml), zatim se osuši preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije smeđe ulje koje se ispere s heksanom, čime se dobije metil ester kao ulje (1,5 g, kvantitativno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj G
K otopini metil estera iz stupnja F (1,5 g, 3,3 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se kalijev trimetilsilonat (Aldrich, 1,3 g, 9,9 mmolova) i miješa se preko noći (otprilike 18 sati) pri sobnoj temperaturi. Obrada se sastoji u tome da se odstrani tetrahidrofuran i ostatak se preuzme u vodu (8 ml). Vodeni dio se ispere s dietil eterom, čime se dobije emulziju. Emulziju se profiltrira, čime se dobije gumastu krutu tvar koju se promiješa u acetonu, čime se dobije karboksilnu kiselinu kao bijeli prah (0,71 g, 51%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj H
K otopini karboksilne kiseline iz stupnja G (0,7 g, 1,6 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) doda se N-metil-morfolin (Aldrich, 0,5 ml, 4,8 mmola) i zatim N-hidroksi-benzotriazol hidrat (Aldrich, 0,27 g, 2,0 mmola), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroksilamin (0,37 g, 3,2 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidro-klorid (Sigma, 0,46 g, 2,4 mmola). Smjesu se miješa 8 sati pri 40oС i zatim se otapalo ispari. Ostatak se očisti kromatografijom reverzne faze (carbon-18, acetonitril/ voda). Nakon odstranjivanja acetonitrila iz željenih frakcija rotacijskim isparavanjem, vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (2 x l00 ml). Organski dio se osuši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije tetrahidropiran(THP)-zaštićeni hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,57 g, 66%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj.
Stupanj F
K tetrahidropiran-zaštićenom hidroksamatu iz stupnja E (0,6 g, 1,0 mmol) doda se metanol (0,2 ml) i 4 N HCl u dioksanu (2,5 ml) i smjesu se miješa jedan sat. Otapalo se ispari i ostatak se promiješa u dietil eteru, čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira i ispere sa suviškom dietil etera. Krutu tvar se osuši, čime se dobije hidroksamat kao bijela kruta tvar (0,12 g, 26%-tno iskorištenje). 1H NMR je pokazala željeni spoj. HRMS za C21H33N3O6S je poakazala M+H nađenu = 456 (M+H izrač. = 456).
Primjer 56
In vitro inhibicija metaloproteaze
Spojevi, proizvedeni na način opisan u gornjim primjerima, ispitani su u pogledu djelovanja pomoću pokusa in vitro. Slijedilo se je postupke koje su opisali Knight et al. u FEBS Lett. 296(3):263 (1992). Ukratko, 4-amino-fenilmerkuri acetat (АРМА) ili sa tripsinom aktivirani MMP su inkubirani s raznim koncentracijama inhibitorskog spoja 5 minuta pri sobnoj temperaturi.
Pobliže, rekombinantni humani MMP-13 i MMP-l enzimi su pripravljeni u laboratorijima u skladu sa slijedećim uobičajenim laboratorijskim postupcima. MMP-13 iz cDNA klona pune duljine ekspresioniran je kao proenzim upotrebom bakulovirusa- kako je opisano u V.A. Luckow, Insect Cell Expression Technology, str. 183-218, u Protein Engineering: Principles and Practice. J. L. Cleland et al eds., Wiley-Liss, Inc., (1996). Za daljnje pojedinosti o upotrebi sistema ekspresije bakulovirusa vidi također Luckow et al., J. Virol., 67: 4566-4579 (1993); O’Reilly et al., Baculvirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Company, New York, (1992); i King et al., Baculovirus Expression System: Laboratory Guide, i Chapman & Hall, London (1992). Ekspresionirani enzim je očišćen najprije preko stupca heparin agaroze i zatim preko stupca helatnog cinkovog klorida. Proenzim je za upotrebu u pokusu aktiviran pomoću АРМА.
MMP-1 ekspresiniran u transfektiranim stanicama HT-1080 dobiven je od Dr. Harold Welgus s Washington University, St. Louis, МО. Enzim je također aktiviran upotreom АРМА i zatim je očišćen preko stupca hidroksamiske kiseline. Daljnje pojedinosti za pripravljanje i upotrebu ovih enzima mogu se naći u znanstvenoj literaturi koja opisuje ove enzime. Vidi, na primjer, Enzyme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca (1992) i tamo citiranu literaturu, i Frije et al., J. Biol. Chem., 26(24): 16766-16773 (1994).
Enzimski supstrat je polipeptid koji sadrži metoksikumarin i koji ima slijedeću sekcencu:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, u kojoj MCA - je metoksikumarin i Dpa je 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diamino-propionil alanin. Ovaj supstrat je komercijalno dostupan od tvrtke Baychem kao proizvod M-1895.
Pufer upotrijebljen za pokuse sadržavao je 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 i 0,05% polietilen-glikol (23) lauril etera s pH vrijednošću 7,5. Pokusi su provedeni pri sobnoj temperaturi, a kao otapalo inhibitorskog spoja upotrijebljen je dimetilsulfoksid (DMSO) krajnje koncentracije od 1%.
Ispitivani inhibitorski spoj, otopljen u DMSO/puferu, uspoređen je s jednakom količinom DMSO/pufera bez inhibitora kao kontrolom upotrebom Microfluor!!!! White Plates (Dynatech). Inhibitor, ili kontrolna otopina, držani su u pločici 10 minuta i supstrat je dodan tako da je dobivena krajnja koncentracija od 4 μM.
U odsutnosti djelovanja inhibitora, fluorogeni peptid se odjepljuje na peptidnoj vezu gly-leu, koja razdvaja visoko fluorogeni peptid od 2,4-dinitrofenilnog gasioca, zbog čega dolazi do porasta inteziteta fluorescencije (pobuda pri 328 nm/emisija pri 415 nm). Inhibicija je izmjerema kao smanjenje inteziteta fluorescencije kao funkcije koncentracije inhibitora upotrebom čitača pločica Perkin Elmer L550. Vrijednosti IC50 su izračunate iz tih vrijednosti. Rezultati su prikazani dolje u tablici inhibicije i izraženi su kao IC50 prema tri signifikantne slike, gdje je to bilo prikladno.
Tablica inhibicije
ED50 nM
[image]
[image]
Iz prethodnog opisa je očigledno da su moguće brojne modifikacije i varijacije, a da se time ne udaljava od smisla i svrhe novih zamisli predloženog izuma. Podrazumijeva se, da prikazani specifični prijeri ne predstavljaju ograničenje ili da bi oni trebali uzrokovati ograničenje izuma. Misli se da je izum pokriven s priloženim patentnim zahtjevima za sve takove modifikacije koje spadaju u okvir smisla zahtjeva.

Claims (44)

1. Spoj koji strukturom odgovara formuli II, dolje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol: [image] naznačen time, da R1 i R2 uzeti zajedno s ugljikom na kojeg su vezani tvore heterocikličku ili cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim, dva ili tri supstituenta Rx, ili su R1 i R2 odabrani iz skupine koju čine: hidrido, alkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, ariloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, ariltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilna ili bicikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabran između Rx supstituenata, cikloalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkilna ili bicikloalkilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkiltioalkilna ili bicikloalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkiltioalkilna ili bicikloalkilalkiltio-alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterociklička skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterocikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heteroarilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, biarilalkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterocikloalkiltio skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata, heterocikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata, heteroarilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, i heteroarilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, pri čemu je Rx supstituenat odabran iz skupine koju čine aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroaril-oksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksi-heteroaril, alkoksialkil, Rc-oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksi-karbonil-Rc-amino, arilalkiloksikarbonil-Rc-amino, aril-oksikarboniloksi, karboksi, RcRd-aminokarboniloksi, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminoalkanoil, hidroksi-Rc-amino-karbonil, RcRd-aminosulfonil, arilsulfonil(Rc)amino, RcRd-aminoalkoksi, RcRd-aminokarbonil(Rc)amino, trifluormetil-sulfonil(Rc)amino, heteroarilsulfonil(Rc)amino, alkil-sulfonil, arilsulfonil(Rc)amino, arilsulfonil(Rc)amino-karbonil, alkilsulfonil(Rc)amino, arilkarbonil(Rc)amino-sulfonil i alkilsulfonil(Rc)aminokarbonilni supstituent; pri čemu su Rc i Rd neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoralkil, trifluormetilalkil, perfluoralkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroaril-tioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkil-iminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltio-alkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tiolalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksi-alkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je neovisno supstituiran s jednim ili dva radikala Ry, ili supstituenti na amino skupini uzeti zajedno s amino dušikom tvore zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rw supstituenata ili heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rv supstituenata; pri čemu Ry je odabran iz skupine koju čine aril-alkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između Ru supstituenata kao što su supstituenti supstituirane aminoalkilne i supstituirane aminoalkanoilne skupine; pri čemu je Rv odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehid, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, heteroarilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, aril-sulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry}аmino, aril-karbonil-(Ry)aminosulfonil i alkilsulfonil(Ry)amino-karbonilni supstituent; pri čemu je Rw odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aril alkil-oksikarbonil amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, heteroarilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, aril-sulfonil(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, aril-karbonil(Ry)aminosulfonil, i alkilsulfonil(Ry)amino-karbonilni supstituent; Rz je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksi-alkil, alkoksialkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksi-alkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana s jednim ili dva Ru supstituenta; pri čemu je Ru odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksi-alkilna skupina, pri čemu su supstituenti supstituiranog aminoalkila i supstituirane aminoalkanoilne skupine odabrani iz skupine koju čine alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksi-karbonil i alkiloksikarbonilna skupina; R3a i R3b su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilna i alkoksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana sa supstituentom -AREY; u tom AREY supstituentu, A je odabran iz skupine koju čine (1) -O-; (2) -S-; (3) –N(Re)-; (4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C≡C-; (10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-; (14) -СН2-; (15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i (16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili (17) je odustan i R je izravno povezan na R3a ili R3b, ili na obadva, R3a i R3b; skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklo-alkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkilna i heterociklo-alkiltioalkilna skupina, pri čemu aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkilni supstituent je (i) nesupstituiran ili je (ii) supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluor-metilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonil-alkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonilna skupina; skupina E odabrana iz skupine koju čine (1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-; (2) –CON(Re)- ili -(Re)NCO-; (3) -СО-; (4) -SO2-Rw ili –RwSO2-; (5) –SO2-; (6) –N(Re)-SO2- ili –SO2-N(Re) -; ili (7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitril, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rc-oksialkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonilna i aminoalkilna skupina, pri čemu aril, heteroaril ili heterocikloalkilna skupina je (i) nesupstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, nitril, haloalkil, alkil, aralkil, aril, alkoksi i amino skupina, pri čemu amino dušik je (i) nesupstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkil i aralkilne skupine; pri čemu Re je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, RcRd-amino karbonil, RcRd-aminosulfonil, RcRd-aminoalkanoil i RcRd-aminoalkisulfonil, i Rc, Rd i Rw su definirani kao gore; ili R3a i R3b uzeti zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore skupinu -GAREY u kojoj G je N-heterociklička skupina; A je supstituent odabran iz skupine koju čine (1) -O-; (2) -S-; (3) –N(Re)-; (4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C≡C-; (10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-; (14) -СН2-; (15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i (16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili (17) je odustan i R je izravno povezan na G; skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklo-alkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksi-alkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalki1tioalkilna i heterociklo-alkiltioalkilna skupina, pri čemu arilni ili heteroarilni ili cikloalkilni ili heterocikloalkilni supstituent je (i) nesupstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksi-karbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonilna skupina; skupina E odabrana je iz skupine koju čine (1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-; (2) –CONH- ili -HNCO-; (3) -СО-; (4) -SO2-Rw ili –Rw-SO2-; (5) –SO2-; (6) –NH-SO2- ili –SO2-NH-; ili (7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoralkoksi, perfluor-alkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonilna i aminoalkilna skupina, pri čemu arilna ili heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, aralkil, aril, alkoksi i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine; i R20 je (a) -O-R21-, gdje je R21 odabran iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkilna skupina i farmaceutki prihvatljiv kation, (b) -NH-O-R22, gdje R22 je zaštitna skupina koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil karbonil-C1-C6-alkoksi, trisupstituirana sililna skupina ili o-nitro-fenilna skupina, smola za sintezu peptida, i slično, pri čemu trisupstituirana sililna skupina je supstituirana sa C1-C6-alkilom, arilom, ili ar-C1-C6-alkilom, ili (c) -NH-O-R14, gdje R14 je hidrido, farmaceutski prihvatljiv kation ili C(W)R15, gdje W je O ili S, i R15 je odabran iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, C1-C6-alkoksi, heteroaril-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ariloksi, ar-C1-C6-alkoksi, ar-C1-C6-alkil, heteroaril i amino C1-C6-alkilna skupina pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil, i C1-C6-alkanoilni radikal, ili (iii) gdje je dušik amino-C1-C6-alkilne skupine s dva supstituenta povezan tako da tvore 5- do 8-člani heterociklički ili heteroarilni prsten.
2. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da R21 predstavlja hidrido i spomenuti spoj odgovara strukturom formuli I, dolje [image]
3. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli III ili formuli IIIA, dolje, [image] pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -GAREY definirani kao gore.
4. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli IV ili formuli IVA, dolje, [image] pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -AREY definirani kao gore.
5. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli V ili formuli VA, dolje, [image] pri čemu su supstituenti R20 i -AREY definirani kao gore.
6. Spoj ili sol prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli VI ili formuli VIA, dolje, [image] pri čemu su supstituenti R1, R2, R20 i -EY definirani kao gore, i A je –СН2-, -О-СН2-, -СН2-O-, -S-СН2- ili –CH2-S-.
7. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli VII ili formuli VIIA, dolje, [image] pr čemu su supstituenti R20 i -EY definirani kao gore, i A je –СН2-, -О-СН2-, -СН2-O-, -S-СН2- ili –CH2-S-.
8. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da odgovara strukturom formuli VIII ili formuli VIIIA, dolje, [image] u kojima R3a, R3b i R20 su definirani kao gore; i m je nula, 1 ili 2; n je nula, 1 ili 2; p je nula, 1 ili 2; zbroj m + n + p = 1, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz skupine koju čine C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 i NS(O)2R7, a dva preostala X, Y i Z su CR8R9, i CR10R11, ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno tvore skupinu koja je odabrana iz skupine koju čine NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 i OC(O), dok preostali od X, Y i Z može biti CR8R9, ili (с) n je nula, a X, Y i Z zajedno tvore skupinu odabranu iz skupine koju čine [image] i gdje valovite linije predstavljaju veze prema atomima označenog prstena; R6 i R6’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkanoil, C6-aril-C1-C6-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C1-C6-halo-alkil, C1-C6-perfluoralkil, C1-C6-trifluormetilalkil, C1-C6-perfluoralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterociklo-alkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, C6-ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, heteroaril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, C6-arilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C6-alkil, aminokarbonil, C1-C6-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-heterocikloiminokarbonil, C6-ariltio-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C6-ariltio-C3-C6-alkenil, C1-C4-alkil-tio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkanoil, hidroksi-C1-C6-alkanoil, tiol-C1-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C1-C5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR8R9-C1-C5-alkil-karbonil, hidroksi-C1-C5-alkil, aminokarbonil, pri čemu aminokarbonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, hidroksiaminokarbonilna, aminosulfonilna skupina, pri čemu aminosulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, amino-C1-C6-alkil-sulfonilna skupina, pri čemu amino-C1-C6-alkilsulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina i amino-C1-C6-alkilna skupina pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina; R7 je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C1-C6-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C1-C6-karboksialkil i C1-C6-hidroksialkilna skupina; R8 i R9 i R10 i R11 su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, hidroksi, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroar-C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroaril-tio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksi-karbonilamino-C1-C6-alkilna i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11 i ugljik na kojeg su oni povezani tvore karbonilnu skupina, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11, ili R8 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore 5- do 8-člani karbociklički prsten, ili 5- do 8-člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji su dušik, kisik ili sumpor, pod uvjetom da samo jedan od R8 i R9 ili R10 i R11 je hidroksi; R12 i R12’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterociklo-alkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, аr-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil; i R13 je odabran iz skupine koju čine hidrido, benzil, fenil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C1-C6-hidroksialkilna skupina.
9. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
10. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
11. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
12. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
13. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
14. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
15. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
16. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
17. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
18. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
19. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 1, naznačen time, da strukturom odgovara dolnjoj formuli [image]
20. Spoj, naznačen time, da strukturom odgovara formulama XI ili XIA, dolje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol: [image] [image] u kojima m je nula, 1 ili 2; n je nula, 1 ili 2; p je nula, 1 ili 2; zbroj m + n + p = 1, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz skupine koju čine С(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 i NS(O)2R7, a preostala dva od X, Y i Z su CR8R9, i CR10R11, ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno tvore skupinu koja je odabrana iz skupine koju čine NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 iOC(O), a preostali od X, Y i Z je CR8R9, ili (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno tvore skupinu odabranu iz skupine koju čine [image] i gdje valovite linije predstavljaju veze prema atomima označenog prstena; R6 i R6’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkanoil, C6-aril-C1-C6-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C1-C6-halo-alkil, C1-C6-perfluoralkil, C1-C6-trifluormetilalkil, C1-C6-perfluoralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterociklo-alkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, C6-ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, heteroaril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, C6-arilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C6-alkil, aminokarbonil, C1-C6-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-heterocikloiminokarbonil, C6-ariltio-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C6-ariltio-C3-C6-alkenil, C1-C4-alkil-tio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkanoil, hidroksi-C1-C6-alkanoil, tiol-C1-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C1-C5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR8R9-C1-C5-alkil-karbonil, hidroksi-C1-C5-alkil, aminokarbonil, pri čemu aminokarbonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, hidroksiaminokarbonilna, aminosulfonilna skupina, pri čemu aminosulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina, amino-C1-C6-alkil-sulfonilna skupina, pri čemu amino-C1-C6-alkilsulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina i amino-C1-C6-alkilna, skupina pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina; R7 je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C1-C6-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C1-C6-karboksialkil i C1-C6-hidroksialkilna skupina; R8 i R9 i R10 i R11 su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, hidroksi, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroar-C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil ciklo-alkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroaril-tio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksi-karbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11 i ugljik na kojeg su oni povezani tvore karbonilnu skupina, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11, ili R8 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore 5- do 8-člani karbociklički prsten, ili 5- do 8-člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji su dušik, kisik ili sumpor, pod uvjetom da samo jedan od R8 i R9 ili R10 i R11 je hidroksi; R12 i R12’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterociklo-alkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, аr-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil; i R13 je odabran iz skupine koju čine hidrido, benzil, fenil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C1-C6-hidroksialkilna skupina; i R20 je (a) -O-R21-, gdje je R21 odabran iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkilna skupina i farmaceutki prihvatljiv kation, (b) -NH-O-R22, gdje R22 je zaštitna skupina koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil karbonil-C1-C6-alkoksi, trisupstituirana sililna skupina ili o-nitro-fenilna skupina, smola za sintezu peptida i slično, pri čemu trisupstituirana sililna skupina je supstituirana sa C1-C6-alkilom, arilom, ili ar-C1-C6-alkilom, ili (c) -NH-O-R14, gdje R14 je hidrido, farmaceutski prihvatljiv kation ili C(W)R15, gdje W je O ili S, i R15 je odabran iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, C1-C6-alkoksi, heteroaril-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ariloksi, ar-C1-C6-alkoksi, ar-C1-C6-alkil, heteroaril i amino C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkoksikarbonilni i C1-C6-alkanoilni radikal, ili (iii) gdje je dušik amino-C1-C6-alkilne skupine s dva supstituenta povezan tako da tvore 5- do 8-člani heterociklički ili heteroarilni prsten.
21. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara formuli XII ili formuli XIIA, dolje, [image] u kojima su supstituenti R6, R20, A, i EY definirani kao gore.
22. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara formuli XIII ili formuli XIIIA, dolje, [image] u kojima su supstituenti R20, i A EY definirani kao gore.
23. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
24. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
25. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
26. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
27. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
28. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
29. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
30. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
31. Spoj, ili sol, prema zahtjevu 20, naznačen time, da strukturom odgovara doljnoj formuli [image]
32. Postupak za liječenje sisavca koji pati od stanja povezanog s patološkim djelovanjem matriks metaloproteaze (MMP), naznačen time, da se sisavcu koji pati od takovog stanja daje učinkovitu količinu spoja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji je inhibitor metaloproteaze, pri čemu spomenuti inhibitor metaloproteaze inhibira djelovanje jednog ili više od MMP-2, MMP-9 i MMP-13, dok pokazuje bitno manje inhibitorsko djelovanje prema MMP-1, i spomenuti spoj odgovara strukturom doljnoj formuli I, [image] u kojoj R1 i R2 uzeti zajedno s ugljikom na kojeg su vezani tvore heterocikličku ili cikloalkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim, dva ili tri supstituenta Rx, ili su R1 i R2 odabrani iz skupine koju čine: hidrido, alkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, alkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, ariloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, ariltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilna ili bicikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkilna ili bicikloalkilalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkiloksialkilna ili bicikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkiltioalkilna ili bicikloalkiltioalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, cikloalkilalkiltioalkilna ili bicikloalkilalkiltio-alkilna skupina prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterociklička skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterocikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heteroarilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, biarilalkilna skupina, prema potrebi supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, arilalkinilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, heterocikloalkiltio skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata, heterocikloalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine odabrane neovisno između Rx supstituenata, heteroarilalkenilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, i heteroarilalkiloksialkilna skupina, prema potrebi supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rx supstituenata, pri čemu je Rx supstituenat odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, RcRd-amino (-NRcRd), RcRd-aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, Rc-oksialkil, alkoksialkil, alkilenedioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksi-karbonil, alkiloksikarbonil-Rc-amino, arilalkiloksi-karbonil-Rc-amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RcRd-aminokarboniloksi, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminoalkanoil, hidroksi-Rc-aminokarbonil, RcRd-aminosulfonil, arilsulfonil (Rc)amino, RcRd-aminoalkoksi, RcRd-aminokarbonil(Rc)amino, trifluormetilsulfonil(Rc)amino, heteroarilsulfonil(Rc)-amino, alkilsulfonil, arilsulfonil(Rc)amino, arilsulfonil-(Rc)aminokarbonil, alkilsulfonil(Rc)amino, arilkarbonil(Rc)-aminosulfonilni i alkilsulfonil(Rc)aminokarbonilni supstituent; pri čemu su Rc i Rd neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoralkil, trifluormetilalkil, perfluoralkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, hetero-cikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltio-alkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkil-iminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltio-alkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tiolalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksi-alkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je neovisno supstituiran s jednim ili dva radikala Ry, ili supstituenti na amino skupini uzeti zajedno s amino dušikom tvore zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rw supstituenata ili heteroarilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom, dvije ili tri skupine neovisno odabrane između Rv supstituenata; pri čemu Ry je odabran iz skupine koju čine aril-alkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između Ru supstituenata kao što su supstituenti supstituirane aminoalkilne i supstituirane aminoalkanoilne skupine; pri čemu je Rv odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, hetero-aroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, hetero-arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil-(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry}аmino, arilkarbonil-(Ry)aminosulfonilni i alkilsulfonil(Ry)-aminokarbonilni supstituent; pri čemu je Rw odabran iz skupine koju čine hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, hetero-aroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, RyRz-amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoralkil, trifluoralkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-oksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, RyRz-aminokarboniloksi, RyRz-aminokarbonil, RyRz-aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, RyRz-aminosulfonil, RyRz-amino-karbonil(Ry)amino, trifluormetilsulfonil(Ry)amino, hetero-arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil(Ry)amino, arilsulfonil-(Ry)aminokarbonil, alkilsulfonil(Ry)аmino, arilkarbonil-(Ry)aminosulfonilni i alkilsulfonil(Ry)aminokarbonilni supstituent; Rz je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksi-alkil, alkoksialkilalkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoilna i hidroksi-alkilna skupina, od kojih svaka skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili dva Ru supstituenta; pri čemu je Ru odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituiran ili nesupstituiran aminoalkanoil, halo alkanoilna i hidroksi-alkilna skupina, pri čemu su supstituenti supstituiranog aminoalkila i supstituirane aminoalkanoilne skupine odabrani iz skupine koju čine alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksi-karbonilna i alkiloksikarbonilna skupina; R3a i R3b su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilna i alkoksialkilna skupina, od kojih je svaka skupina prema potrebi supstituirana sa supstituentom -AREY; u tom AREY supstituentu, A je odabran iz skupine koju čine (1) -O-; (2) -S-; (3) –N(Re)-; (4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-CO-; (6) -O-CO-O-, (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C≡C-; (10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-; (14) -СН2-; (15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i (16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili (17) je odustan i R je izravno povezan na R3a ili R3b, ili na obadva, R3a i R3b; skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklo-alkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, ciklo-alkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, hetero-ariltioalkil, cikloalkiltioalkilna i heterocikloalkiltio-alkilna skupina, pri čemu arilni, heteroarilni, cikloalkilni ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluor-metilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilendioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonil-alkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonilna skupina; skupina E odabrana iz skupine koju čine (1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-; (2) –CON(Re)- ili -(Re)NCO-; (3) -СО-; (4) -SO2-Rw ili –RwSO2-; (5) –SO2-; (6) –N(Re)-SO2- ili –SO2-N(Re) -; ili (7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitril, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rc-oksialkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonilna i aminoalkilna skupina, pri čemu arilna, heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, nitril, haloalkil, alkil, aralkil, aril, alkoksi i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine; pri čemu Re je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, RcRd-aminokarbonil, RcRd-aminosulfonil, RcRd-aminoalkanoil i RcRd-aminoalkisulfonil, i Rc, Rd i Rw su definirani kao gore; ili R3a i R3b uzeti zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore skupinu -GAREY u kojoj G je N-heterociklička skupina; A je supstituent odabran iz skupine koju čine (1) -O-; (2) -S-; (3) –N(Re)-; (4) -CO-N(Re) ili –N(Re)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-CO-; (6) -O-CO-O-, (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C≡C-; (10) -NH-CO-O- ili -O-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(Re)- ili –H(Re)-CS-; (14) -СН2-; (15) -O-[(CH2)1-8]- ili -[(CH2)1-8]O-; i (16) -S-CH2- ili –CH2-S-; ili (17) je odustan i R je izravno povezan na G; skupina R je odabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterociklo-alkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, ciklo-alkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, hetero-ariltioalkil, cikloalkiltioalkilna i heterocikloalkiltio-alkilna skupina, pri čemu arilni ili heteroarilni ili cikloalkilni ili heterocikloalkilni supstituent (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala odabrana iz skupine koju čine halo, alkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, perfluoralkiltio, trifluor-metilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonil-alkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonilna skupina; skupina E odabrana je iz skupine koju čine (1) –CO(Rw) - ili -(Rw)CO-; (2) –CONH- ili -HNCO-; (3) -СО-; (4) -SO2-Rw ili –Rw-SO2-; (5) –SO2-; (6) –NH-SO2- ili –SO2-NH-; ili (7) E je odsutan i R je povezan izravno na Y; i Y je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoralkoksi, perfluor-alkiltio, trifluormetilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluormetil, alkoksikarbonilna i aminoalkilna skupina, pri čemu arilna ili heteroarilna ili heterociklo-alkilna skupina (i) nije supstituirana ili (ii) je supstituirana s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine alkanoil, halo, nitro, aralkil, aril, alkoksi i amino skupina, pri čemu amino dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno odabrane između hidrido, alkilne i aralkilne skupine.
33. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli IIIA, dolje, [image] u kojoj su supstituenti R1, R2 i -GAREY definirani kao gore.
34. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli IVA, dolje, [image] u kojoj su supstituenti R1, R2 i -AREY definirani kao gore.
35. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli VA, dolje, [image] u kojoj je supstituent -AREY deiniran kao gore.
36. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli VIA, dolje, [image] u kojoj su supstituents R1, R2, i -EY definirani kao gore, i A je –CH2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -S-CH2- ili –CH2-S-.
37. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli VIIA, dolje, [image] u kojoj je supstituent -EY definiran kao gore kao dio skupine -AREY ili –GAREY, i A je –CH2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -S-CH2- ili –CH2-S-.
38. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli VIIIA, dolje, [image] u kojoj R3a i R3b su definirani kao gore; i m je nula, 1 ili 2; n je nula, 1 ili 2; p je nula, 1 ili 2; zbroj m + n + p = l, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz skupine koju čine C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 i NS(O)2R7, a preostala dva od X, Y i Z su CR8R9, i CR10R11, ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno tvore skupina koja je odabrana iz skupina koju čine NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 iOC(O), a preostali od X, Y i Z je CR8R9, ili (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno tvore skupinu odabranu iz skupine koju čine [image] i gdje valovite linije predstavljaju veze prema atomima označenog prstena; R6 i R6’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkanoil, C6-aril-C1-C6-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-perfluoralkil, C1-C6-trifluormetilalkil, C1-C6-perfluoralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterociklo-alkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-C8-cikloalkil-C1-C6-alkil, C6-ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, heteroaril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, C6-arilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C1-C6-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil-C1-C6-alkil, aminokarbonil, C1-C6-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-hetero-cikloiminokarbonil, C6-ariltio-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C6-ariltio-C3-C6-alkenil, C1-C4-alkiltio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkanoil, hidroksi-C1-C6-alkanoil, tiol-C1-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C1-C5-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, NR8R9-C1-C5-alkilkarbonil, hidroksi-C1-C5-alkil, aminokarbonil, pri čemu aminokarbonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkilna, ar-C1-C6-alkilna, C3-C8-cikloalkilna i C1-C6-alkanoilna skupina, hidroksiaminokarbonilna, aminosulfonilna skupina pri čemu aminosulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkilna i C1-C6-alkanoilna skupina, amino-C1-C6-alkilsulfonilna skupina, pri čemu amino-C1-C6-alkil-sulfonilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C1-C6-alkanoilna skupina; R7 je odabran iz skupine koju čine arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C1-C6-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C1-C6-karboksialkilna i C1-C6-hidroksialkilna skupina; R8 i R9 i R10 i R11 su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, hidroksi, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroar-C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aralkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroaril-tio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksi-karbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, ar-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11 i ugljik na kojeg su oni povezani tvore karbonilnu skupina, ili gdje R8 i R9 ili R10 i R11, ili R8 i R10 zajedno s atomima na koje su povezani tvore 5- do 8-člani karbociklički prsten, ili 5- do 8-člani heterociklički prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma koji su dušik, kisik ili sumpor, pod uvjetom da samo jedan od R8 i R9 ili R10 i R11 je hidroksi; R12 i R12’ su neovisno odabrani iz skupine koju čine hidrido, C1-C6-alkil, aril, ar-C1-C6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterociklo-alkil-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, amino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-C1-C6-alkil, hidroksikarbonil-C1-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C1-C6-alkil, aminokarbonil-C1-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, ariltio-C1-C6-alkil, heteroariltio-C1-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kojeg od spomenutih tio supstituenata, perfluor-C1-C6-alkil, trifluormetil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C1-C6-alkil i amino-C1-C6-alkilna skupina, pri čemu aminoalkilni dušik (i) nije supstituiran ili (ii) je supstituiran s jednim ili dva radikala neovisno odabrana iz skupine koju čine C1-C6-alkil, аr-C1-C6-alkil, cikloalkil i C1-C6-alkanoil; i R13 je odabran iz skupine koju čine hidrido, benzil, fenil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C1-C6-hidroksialkilna skupina.
39. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli XIA, dolje, [image] u kojoj su X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y i R20 definirani kao gore.
40. Postupak prema zahtjevu 39, naznačen time, da je A odsutan.
41. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli XIIA, dolje, [image] u kojoj su supstituenti R6, A i EY definirani kao gore.
42. Postupak prema zahtjevu 41, naznačen time, da je A odsutan.
43. Postupak prema zahtjevu 32, naznačen time, da spomenuti spoj ili njegova sol strukturom odgovara formuli XIIIA, dolje, [image] u kojoj su supstituenti A i EY definirani kao gore.
44. Postupak prema zahtjevu 43, naznačen time, da je A odsutan.
HR20010660A 1999-02-08 2001-09-07 Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor HRP20010660A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11918199P 1999-02-08 1999-02-08
PCT/US2000/003061 WO2000046221A1 (en) 1999-02-08 2000-02-07 Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010660A2 true HRP20010660A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=22382974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010660A HRP20010660A2 (en) 1999-02-08 2001-09-07 Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6448250B1 (hr)
EP (1) EP1157021A1 (hr)
JP (1) JP2002536373A (hr)
KR (1) KR20010102000A (hr)
CN (1) CN1216056C (hr)
AP (1) AP2001002240A0 (hr)
AR (1) AR036585A1 (hr)
AU (1) AU775701B2 (hr)
BG (1) BG105788A (hr)
BR (1) BR0008440A (hr)
CA (1) CA2362230A1 (hr)
CZ (1) CZ20012849A3 (hr)
EA (1) EA005500B1 (hr)
EE (1) EE200100410A (hr)
GE (1) GEP20043238B (hr)
HK (1) HK1049660B (hr)
HR (1) HRP20010660A2 (hr)
HU (1) HUP0200119A3 (hr)
IL (1) IL144783A0 (hr)
IS (1) IS6039A (hr)
MX (1) MXPA01007987A (hr)
NO (1) NO20013850L (hr)
PL (1) PL350193A1 (hr)
SK (1) SK11352001A3 (hr)
WO (1) WO2000046221A1 (hr)
YU (1) YU57101A (hr)
ZA (1) ZA200106492B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU756150C (en) 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2002092588A2 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119396D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Celltech R&D Ltd Hydroxamic acid derivatives
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
US7119203B2 (en) * 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AU2003277878A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA05005474A (es) * 2002-11-25 2005-07-25 Pharmacia Corp Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas.
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
US20050043533A1 (en) * 2003-03-25 2005-02-24 Babiak Kevin A. Process for making alpha-substituted hydroxamic acids
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
WO2007073407A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP2112880A4 (en) * 2006-12-14 2011-12-21 Merck Sharp & Dohme ACYL-BIPIPERIDINYL COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND PROCESSING METHODS
WO2009075692A2 (en) 2007-05-14 2009-06-18 Invista Technologies S.A.R.L. High efficiency reactor and process
WO2013039851A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Mallinckrodt Llc Optical agents for imaging and visualization of matrix metalloproteinase enzymes
WO2018037254A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Tfchem Difluorinated compounds as depigmenting or lightening agents
WO2020006384A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Loyola University Of Chicago Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase inhibitors and agents for boron neutron capture therapy
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1067965A (en) 1912-10-31 1913-07-22 C T Ham Mfg Company Vehicle-lamp.
GB1067965A (en) 1965-01-22 1967-05-10 Beecham Group Ltd Penicillins, esters, amides and salts thereof
US4595700A (en) 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
DE3811777A1 (de) 1988-04-08 1989-10-19 Hoechst Ag Heterocyclisch substituierte alkyl- und alkenylsulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3122161B2 (ja) 1991-05-16 2001-01-09 武田薬品工業株式会社 γ−ラクトン免疫抑制剤
DE69309047T2 (de) 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
CA2175057A1 (en) 1993-11-04 1995-05-11 Robert P. Lenk Multilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DK0784629T3 (da) 1994-10-05 1999-10-25 Darwin Discovery Ltd Peptidylforbindelser og deres terapeutiske anvendelse som inhibitorer af metalloproteaser
US6153757A (en) 1995-12-08 2000-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
DK0871439T3 (da) 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser
CN1228090A (zh) 1996-06-20 1999-09-08 先灵公司 影响il－4和g－csf的二氮萘
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP2001513771A (ja) 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
AU756150C (en) * 1997-11-14 2004-03-04 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL127496A0 (en) 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ID25639A (id) 1998-02-19 2000-10-19 American Cyanamid Co Alkil, aril atau heteroarilamida tersubstitusi n-hidroksi-2-(alkil, aril, atau heteroaril sulfanil, sulfinil atau sulfonil)-3 sebagai inhibitor matriks mataloproteinase
IL143901A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia

Also Published As

Publication number Publication date
US6492367B1 (en) 2002-12-10
CZ20012849A3 (cs) 2002-05-15
PL350193A1 (en) 2002-11-18
NO20013850L (no) 2001-09-19
CA2362230A1 (en) 2000-08-10
HK1049660A1 (en) 2003-05-23
HUP0200119A3 (en) 2003-04-28
KR20010102000A (ko) 2001-11-15
JP2002536373A (ja) 2002-10-29
CN1216056C (zh) 2005-08-24
AR036585A1 (es) 2004-09-22
AU2757400A (en) 2000-08-25
MXPA01007987A (es) 2002-04-24
US6448250B1 (en) 2002-09-10
EA005500B1 (ru) 2005-02-24
EA200100867A1 (ru) 2002-04-25
HK1049660B (zh) 2006-05-12
IS6039A (is) 2001-08-07
AP2001002240A0 (en) 2001-09-30
ZA200106492B (en) 2003-05-07
BG105788A (bg) 2002-02-28
HUP0200119A2 (en) 2002-06-29
NO20013850D0 (no) 2001-08-07
SK11352001A3 (sk) 2002-09-10
IL144783A0 (en) 2002-06-30
EP1157021A1 (en) 2001-11-28
US6372758B1 (en) 2002-04-16
GEP20043238B (en) 2004-05-25
YU57101A (sh) 2005-06-10
WO2000046221A1 (en) 2000-08-10
AU775701B2 (en) 2004-08-12
BR0008440A (pt) 2002-03-26
CN1362954A (zh) 2002-08-07
EE200100410A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010660A2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6376665B1 (en) Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α, and aggrecanase
US6541489B1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
NZ521245A (en) Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
AU3478500A (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
WO1998039329A1 (en) Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
AU781339B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
WO2003045944A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
HRP20030901A2 (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
WO2003007954A2 (en) Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6362183B1 (en) Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
WO1998039315A1 (en) Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6800646B1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US20010014688A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6794511B2 (en) Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030211

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn