SI9620018A - Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate - Google Patents
Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- SI9620018A SI9620018A SI9620018A SI9620018A SI9620018A SI 9620018 A SI9620018 A SI 9620018A SI 9620018 A SI9620018 A SI 9620018A SI 9620018 A SI9620018 A SI 9620018A SI 9620018 A SI9620018 A SI 9620018A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- methyl
- proline
- formula
- reaction
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 261
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 80
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 59
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 57
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 45
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- -1 3-mercaptopropionyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 38
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 30
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 15
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 abstract description 74
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 abstract description 74
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 18
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XNPBVLLNKJHQAO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 XNPBVLLNKJHQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMMTHCAUCFZDI-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=O KXMMTHCAUCFZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N captopril disulfide Chemical compound O=C([C@H](C)CSSCC(C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZWKRXBCJAUKDCI-KRCVMZOZSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000012851 eutrophication Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
KANEKA CORPORATION
Postopek za pripravo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina in njegovega intermediata
PODROČJE IZUMA
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolina s formulo (4)
in njegovega sintetskega intermediata N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina s formulo (3)
ali N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina.
STANJE TEHNIKE
N-(D-a-metil-)3-merkaptopropionil)-L-prolin (4) ima močno aktivnost inhibiranja encima, ki pretvori angiotenzin, in je antihipertenzivno sredstvo z generičnim imenom captopril (npr. Biochemistry, 16, 5487 (1977)).
Znani so različni postopki za pripravo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina (4) (v nadaljevanju tudi imenovanega captopril). Npr. v japonski objavi Kokoku Sho-60-56705, japonski objavi Kokai Hei-5-17435 in japonski objavi Kokai Hei-5221966 in drugje so opisani postopki za pripravo kaptoprila, ki obsega pridobivanje N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) iz halida D-a-metil-βaciltiopropionske kisline ali halida DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline in L-prolina ob uporabi Schotten-Baumannove reakcije in nato deaciliranje intermediata (3).
Medtem ko je trend naraščanja stroškov za zdravila in zdravljenje naraščajoč, je captopril pričakovano eno od zelo razširjenih generičnih zdravil in je zelo pomembno, da razvijemo postopek za pripravo captoprila visoke čistote ob nizkih stroških ter na lahek in enostaven način.
Kar se tiče specifikacije captoprila, zahteva med drugim japonski farmacevtski indeks, da snovna masa captoprilane vsebuje manj kot 97,5% captoprila, da ima tališče 105°C do 110°C in da vsebnost captopril disulfida, ki je ena od sorodnih snovi (organske nečistote) ni več kot 2,5%. U. S. farmakopeja zahteva med drugim, da vsebnost β-mercapto-a-metilpropionske kisline kot sorodne snovi (organska nečistota) ni več kot 0,1%. Glede na naravo medicinske sestavine je odveč reči, da ta snovna masa lahko komajda vsebuje druge sorodne snovi ali organske nečistote, ki niso omenjene v teh specifikacijah, ali z drugimi besedami, zelo je zaželeno, da njihove vsebnosti ne presežejo 0,1%.
Glede kvalitete captoprilnih produktov, dobljenih s tem, da zgoraj omenjeni kislinski halid in L-prolin podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji, ki ji sledi deaciliranje, opisujejo literaturne referencie nečistote, za katere je možno, da jih ti produkti vsebujejo, in postopke za preprečevanje njihovega nastanka, npr. kot sledi:
V zgoraj navedeni japonski objavi Kokai Hei-5-221966 je opisano, da se med drugim N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolin s spodnjo forυ mulo (7) ali N-acetil-L-prolin tvori kot stranski produkt v Schotten-Baumannovi reakciji.
V skladu z navedbami, opisanimi v tej japonski objavi Kokai Hei-5-221966, pa izvajajo Schotten-Baumannovo reakcijo in sledeče deaciliranje kontinuirno, tako da ni zelo zanesljivo, v kateri stopnji se kot nečistote tvorijo zgoraj omenjeni stranski produkti. Za preprečevanje nastanka teh produktov v skladu s temi navedbami je med drugim za izvedbo Schotten-Baumannove reakcije pomemben pH, temperatura in molsko razmerje halida D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline/L-prolina. Kot optimalne vrednosti so navedene začetni pH 9,9 do 10,1, končni pH 10,9 do 11,0, reakcijska temperatura, ki ni višja kot 10°C, in molsko razmerje halida D-a-metil-j3aciltiopropionske kisline/L-prolina 1,0 do 1,1.
V patentu US 5,387,697 je opisano, da nastane spojina s formulo (8)
kot stranski produkt med Schotten-Baumannovo reakcijo in opisano je, da je treba za preprečitev nastanka te nečistote izvesti Schotten-Baumannovo reakcijo pri 0°C do 5°C v 0,25 M raztopini kalijevega fosfatnega pufra ob naravnavi pH na 7,5 do 8,5 s kalijevim hidroksidom. Vendar v tem patentnem spisu ne omenjajo N-[a-metil-/3(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil]-L-prolina (7) in ni omembe povezave med spojino (7) in spojino z gornjo formulo (8).
Kar se tiče reakcijskih pogojev, ki jih je treba uporabiti za preprečitev nastanka spojine s formulo (8), kije predhodnik spojine s formulo (7), v Schotten-Baumannovi reakciji, edino stanje tehnike predstavljajo tisti, opisani v patentu US 5,387,697, kjer
4pa so naslednji problemi: npr. uporaba fosfata povzroči problem obdelave odpadnih vod zaradi njegovega evtrofikacijskega potenciala, naravnava pH z dodatkom kalijevega hidroksida med reakcijo zakomplicira postopek in nastanek spojine s formulo (8) lahko preprečijo le v nezadovoljivem obsegu.
V japonski objavi Kokai Hei-7-10835 je opisan postopek za čiščenje captoprila, ki obsega obdelavo acilno zaščitenega captoprilnega intermediata s formulo (3), podano zgoraj, z aktivnim ogljem in radiolitom v organskem topilu, da pri tem eliminirajo disulfid s formulo (9) spodaj, ki bi sicer lahko prišel v produkt captopril.
Vendar ni nikakršne omembe glede učinkovitosti eliminiranja stranskih produktov s formulo (5) spodaj in stranskega produkta s formulo (6) spodaj. V formulah n predstavlja celo število 2 do 4 in Rt predstavlja acilno skupino.
Kontrolni poskusi, ki so jih izvedli sedanji izumitelji, so pokazali, da se za zgoraj omenjeno obdelavo z aktivnim ogljem itd. v organskih topilih lahko komajda pričakuje, da je učinkovita pri eliminiranju stranskih produktov z gornjo splošno formulo (5) ali formulo (6).
Npr. US patentna objava 5,387,697, CN patentna objava 1,051,909 in CN patentna objava 1,034,920 opisujejo kristalizacijo acilno zaščitenega captoprilnega intermediata z gornjo formulo (3) iz njegove vodne raztopine. V vsakem primeru izvedejo kristalizacijo pri sobni temperaturi ali pod njo in ni nobene omembe glede učinkovitosti eliminiranja stranskih produktov z gornjo splošno formulo (5) ali formulo (6).
S kontrolnimi poskusi, ki sojih naredili sedanji izumitelji, pa seje izkazalo, da se za te postopke lahko komajda pričakuje, da so učinkoviti pri odstranitvi stranskih produktov z gornjo splošno formulo (5) in stranskega produkta (6).
Tako doslej ni bil dostopen niti postopek za pripravo captoprila ali njegovega aciliranega intermediata, pri katerem bi lahko preprečili nastanek stranskih produktov, niti postopek čiščenja, pri katerem bi lahko odstranili stranske produkte iz captoprila ali njegovega acilno zaščitenega intermediata, ki sta z njimi onečiščena.
Kot je podrobno opisano zgoraj, so znani captoprilni produkti, dobljeni s SchottenBaumannovo reakcijo med zgoraj omenjenim kislinskim halidom in L-prolinom in sledečim deaciliranjem, onečiščeni z različnimi nečistotami in je zelo težko dobiti captopril visoke kvalitete.
POVZETEK IZUMA
Glede na zgoraj navedeno je smoter predloženega izuma, da zagotovimo zelo lahek, enostaven in učinkovit postopek za ekonomsko pripravo N-(D-o:-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolina (4) (captopril) z zelo majhnimi količinami različnih nečistot, zlasti N-[(a-metil-/3-(/3-metiI]-/3-(hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-Lprolina (7), ki ga je težko odstraniti, in ki imajo zelo visoko tališče, z visokimi dobitki in visoke kvalitete.
Drugi smoter predloženega izuma je, da zagotovimo zelo lahek, preprost in učinkovit postopek za pripravo (z visokimi dobitki in ob nizki ceni) N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina dobre kvalitete, ki služi kot intermediat v sintezi N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-Lprolina (4) in vsebuje le majhne količine spojin s splošno formulo (5) zgoraj in spojine s formulo (6), ki so predhodniki N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7).
ο
Kot rezultat obširnih raziskav, ki sojih naredili sedanji izumitelji in ki se nanašajo na vsako reakcijsko metodo izvedbe zgoraj omenjene Schotten-Baumannove reakcije in deacilirne reakcije ter metode čiščenja pri poskusu, da bi rešili gornje probleme, so sedanji izumitelji prišli do zaključka, da je za pripravo N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolina (4) (captopril) visoke kvalitete z visokimi dobitki zelo pomembno, da preprečimo nastanek ali da odstranimo zlasti spojine z gornjo splošno formulo (5) in spojino z gornjo formulo (6), ki so predhodniki N-[(a-metil-/3-(/3metil]-/3-(hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolina (7), in da preprečimo v deacilirni reakcijski stopnji nastanek N-[(a-metil-/3-(/3-metil]-/3-(hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolina (7) kot stranskega produkta.
Sedanji izumitelji so nadalje ugotovili, da nastane N-[(a-metil-/3-(/3-metil]-/3(hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-L-prolin (7) ob močno alkalnih pogojih ob vrsti stopenj za nastanek captoprila, zlasti v Schotten-Baumannovi reakciji, vendar ob razmeroma milih alkalnih pogojih ostane v stopnji predhodnika ali predhodnikov z gornjo splošno formulo (5) ali s formulo (6).
Glede na gornje ugotovitve so sedanji izumitelji ugotovili, da je mogoče zmanjšati vsebnost spojine z gornjo formulo (7) kot nečistote v captoprilnih produktih, kadar pri postopku, ki obsega Schotten-Baumannovo reakcijo in deacilirno reakcijo, izvedemo naslednje obdelave, bodisi same ali v kombinaciji, ob zadevnih specifičnih pogojih:
1. obdelava za zmanjšanje nastanka spojin z gornjo splošno formulo (5) in spojine s formulo (6),
2. obdelava za preprečitev pretvorbe teh spojin v spojino z gornjo formulo (7) in
3. obdelava za odstranitev spojin z gornjo splošno formulo (5) in spojine s formulo (6) s čistilno obdelavo z aktivnim ogljem, kristalizacijo ipd. Končno so dodelali predloženi izum.
Tako bistvo predloženega izuma obstoji v tem, da pri postopku za pripravo N-(D-ametil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina s formulo (4) r
s tem, da halid D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline s splošno formulo (1)
CH3
T
RjS— CH2 — CH— COX (1) (kjer Rt predstavlja acilno skupino in X predstavlja halogen) in L-prolin s formulo (2)
HN, (2)
COOH podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti razkisljevalnega kondenzirnega sredstva, pri čemer dobimo ustrezen N-(D-a-metil/3-aciltiopropionil)-L-prolin s splošno formulo (3)
(kjer je Rp kot je definirano zgoraj), čemur sledi deaciliranje, izvedemo deaciliranje N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIina po odstranitvi tistih nečistot, ki se istočasno tvorijo z zgoraj omenjeno želeno snovjo N-(D-a-metil-/38 merkaptopropionil)-L-prolinom, v njihovi stopnji predhodnikov, iz raztopine vodnega medija po začetku, vendar pred dokončanjem te Schotten-Baumannove reakcije ali po njenem dokončanju z obdelavo te vodne raztopine medija z aktivnim ogljem pri pH ne nad 12, da dobimo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin (4) visoke čistote.
Pri drugem vidiku obstoji bistvo predloženega izuma v tem, da pri zgoraj omenjenem postopku priprave nastali N-(D-Q!-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) zberemo tako, da sprožimo njegovo kristalizacijo pri 35°C do 100°C ob kislih pogojih iz vodne raztopine medija po dokončanju Schotten-Baumannove reakcije, pri čemer odstranimo tiste nečistote, ki so istočasno nastale z zgoraj navedeno želeno snovjo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolinom, v njihovi stopnji predhodnikov, in tako zbran N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3), bodisi takega ali po shranjevanju, podvržemo deaciliranju, pri čemer dobimo N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolin (4) visoke čistote.
Pri nadaljnjem vidiku obstoji bistvo predloženega izuma v tem, da v zgoraj omenjenem postopku za pripravo kalijev hidrogenkarbonat uporabimo kot razkisljevalno kondenzirno sredstvo v stopnji podvrženja halida D-a-inetil-/3-aciltiopropionske kisline (1) in L-prolina (2) Schotten-Baumannovi reakciji, pri čemer preprečimo nastanek nečistot, ki drugače nastanejo poleg zgoraj omenjene želene snovi N-(D-ametil-)3-merkaptopropionil)-L-prolina, v stopnji njegovih predhodnikov, da pripravimo ustrezen N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) z zmanjšano vsebnostjo predhodnikov, ki ga nato podvržemo deaciliranju, da dobimo N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolin (4) visoke čistote.
PODROBEN OPIS IZUMA
V nadaljevanju je predloženi izum podrobno opisan.
V skladu s predloženim izumom halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) in L-prolin (2) podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji. Pri praktični izvedbi predloženega izuma je tudi mogoče uporabiti zgoraj omenjeni halid D-a-metil-jSaciltiopropionske kisline (1) v obliki halida DL-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline in le-to podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji, da dobimo N-(D-a-metil-)3aciltiopropionil)-L-prolin (3) v obliki N-(DL-a-metil-/3-aciItiopropionil)-L-prolina. V zgoraj omenjeni Schotten-Baumannovi reakciji predpostavljamo različne stranske reakcije, kot sledi.
Prvič, zgoraj omenjeni halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) se hidrolizira, kadar je izpostavljen vodi, da dobimo ustrezno karboksilno kislino. Kadar nastane ta karboksilna kislina kot stranski produkt v velikih količinah, pride do pomanjkanja zgoraj omenjenega halida D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) in L-prolin (2) ostane delno nezreagiran. Ko se količina preostalega L-prolina (2) poveča, L-prolin (2) reagira z zgoraj omenjenim kislinskim halidom (1), N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolinom (3) ali N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolinom, pri čemer dobimo kot stranske produkte ustrezni N-acil-L-prolin, N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolin (4) ali N-(DL-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin itd.
Na ta način se bodo stranske reakcije na osnovi odstranitve ali migracije verjetno pojavile v reakcijskem sistemu in nadalje se spojine z gornjo splošno formulo (5) ali spojina s formulo (6) zlahka tvorijo kot stranski produkt v tem sistemu. Stranske produkte z gornjo splošno formulo (5) ali formulo (6) pretvorimo ob alkalnih deacilirnih reakcijskih pogojih v N-[a:-metil-/3-(/3-metil-/3hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolin, ki gaje zelo težko odstraniti.
Doslej še niso poročali, da so zgoraj omenjene spojine (5) in spojina (6) predhodniki spojine z gornjo formulo (7), ampak je to nova ugotovitev sedanjih izumiteljev.
Med spojinami z gornjo splošno formulo (5), ki nastanejo kot produkti v SchottenBaumannovi reakciji, uporabljeni pri postopku v smislu predloženega izuma, je delež tiste spojine z n=2 visok in nastanek tega stranskega produkta ima velik vpliv na nastanek N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) kot stranskega produkta.
V skladu s predloženim izumom za pripravo captoprila z zelo nizko vsebnostjo nečistot, kot N-[a'-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), obdelamo vodno raztopino medija po začetku, vendar pred dokončanjem Schotten-Baumannove reakcije ali po dokončanju te reakcije z aktivnim ogljem, ali N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIin (3) npr. v obliki kristalov ali oljnato snov obdelamo z aktivnim ogljem v vodnem mediju, pri čemer odstranimo nečistote, nastale kot stranski produkt istočasno z zgoraj navedeno želeno snovjo N-(D-a-metil-/3merkaptopropionil)-L-prolinom (4) v njihovi stopnji predhodnikov in nato izvedemo deaciliranje.
Kot zgoraj omenjene nečistote, ki se tvorijo kot stranski produkti skupaj z zaželeno snovjo, lahko npr. omenimo zgoraj navedeni N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolin (7). Kot zgoraj omenjene predhodnike lahko omenimo zgoraj navedene spojine s splošno formulo (5) in spojino s formulo (6)·
Pogoji za zgoraj omenjeno obdelavo z aktivnim ogljem so prednostno taki, da zgoraj omenjenih predhodnikov ne pretvorimo v N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3hidroksikarbonil)etiltiopropionil)-L-prolin (7) itd., in se N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin ne acilira, da dobimo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin (4) ali N-(DL-ametil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin, ali se ne pretvori v disulfid. S tega stališča pH, ki gaje treba uporabiti v gornji stopnji obdelave, na splošno ni višji kot 12, čeprav je odvisen od temperature obdelave in časa obdelave. Pri pH nad 12 lahko pride do neželenega pojava zgoraj omenjene pretvorbe predhodnikov. Prednostno območje pH je 1 do 11, bolj prednostno pH 2 do 10 in najbolj prednostno pH 3 do 9. V zgoraj omenjenem območju prikladno izberemo pH okoli nevtralnosti, ker npr. N-(D-ametil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) in N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin kažeta nizko topnost ob kislih pogojih.
V zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem koncentracija
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina ni omejena na katerikoli poseben nivo, ampak je prednostno tisti, pri katerem se N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin popolnoma raztopi. To koncentracijo lahko izberemo ob upoštevanju gornjega kot tudi operabilnosti vsakega posameznega uporabnega postopka obdelave itd.
Kislina, ki jo je treba uporabiti za naravnavo pH pri gornji obdelavi z aktivnim ogljem, ni omejena na katerokoli posebno vrsto, vendar med drugim vključuje mineralne kisline, kot klorovodikovo in žveplovo kislino. Baza, ki jo je treba uporabiti za naravnavo pH, tudi ni omejena na katerokoli posebno vrsto. Tako je lahko ta baza anorganska baza, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, litijev karbonat, natrijev hidrogenkar11 bonat, kalijev hidrogenkarbonat ali litijev hidrogenkarbonat, ali kjer je primerno, je lahko organska baza, kot amin, ki lahko tvori sol s karboksilno skupino N-(D-a-metil-/3-aciltiopropioniI)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina, pri čemer zvečamo njegovo topnost. Te kisline ali baze lahko uporabimo bodisi posamezno ali v kombinaciji kot zmes dveh ali več. Med njimi sta prednostni kislini klorovodikova kislina in žveplova kislina, prednostne baze pa so natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in litijev hidroksid.
V zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem lahko temperaturo obdelave primerno izberemo v območju od zmrzišča do vrelišča glede na pH, čas obdelave in druge faktorje. Na splošno je prednostna temperatura okoli sobne temperature ali pod njo.
Pri zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem lahko količino aktivnega oglja, ki ga je treba uporabiti, primerno izberemo ob upoštevanju uporabljene vrste aktivnega oglja, njegovega eliminacijskega učinka, vsebnosti zgoraj omenjenih snovi predhodnikov itd.
Pri zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem lahko čas, ki je potreben zanjo, ugotovimo z zasledovanjem s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti. Kadar uporabimo aktivno oglje v obliki prahu, je na splošno okoli 1 ura. V tem primeru lahko uporabimo aktivno oglje v granulah, ugodno pa je, da uporabimo metodo, ki obsega prehajanje zgoraj omenjene vodne raztopine medija, ki vsebuje
N-(D-a-metil-j8-aciltiopropionil)-L-prolin (3) skozi kolono, ki je npr. polnjena z aktivnim ogljem v granulah.
Pri praktični izvedbi predloženega izuma je tudi mogoče, da pri zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem uporabimo vrsto aktivnega oglja z nizko oksidacijsko aktivnostjo ali kombinirano uporabimo reducirno sredstvo, tako da lahko preprečimo pretvorbo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina, ki je rezultat deaciliranja, v ustrezen disulfid.
Pri praktični izvedbi predloženega izuma uporabimo zgoraj omenjeno obdelavo z aktivnim ogljem v vodni raztopini medija po začetku, vendar pred dokončanjem Schotten-Baumannove reakcije ali po dokončanju te reakcije. Kot to vodno raztopino medija lahko na splošno uporabimo Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes kot tako. Tako npr. reakcijsko zmes, dobljeno po izvedbi s Schotten-Baumannovo reakcijo pri pH okoli 7 do 12, ali reakcijsko zmes, dobljeno po izvedbi SchottenBaumannove reakcije v skladu s predloženim izumom, lahko s pridom uporabimo kot tako.
V tem primeru lahko zgoraj omenjeno Schotten-Baumannovo reakcijo in obdelavo z aktivnim ogljem izvedemo istočasno. V tem primeru zadostuje, da uporabimo ustrezno količino aktivnega oglja pri času, ki ga po potrebi izberemo, v reakcijskem sistemu za izvedbo doslej znane Schotten-Baumannove reakcije med halidom D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline (1) ali halidom DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline in L prolinom v vodnem mediju. Vendar je prednostno s stališča preprečevanja adsorpcijske izgube halida D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) ali halida DL-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline, da ga dodamo med drugo polovico reakcijskega časa.
Zgoraj omenjena vodna raztopina medija, ki jo je treba podvreči obdelavi z aktivnim ogljem, je na splošno reakcijska zmes, dobljena z izvedbo Schotten-Baumannove reakcije ob pogojih, izbranih izmed naslednjih: molsko razmerje zgoraj omenjenega kislinskega halida (1) proti L-prolinu (2) = okoli 0,5 do 1,2; pH 7 do 12; in reakcijska temperatura ni višja od 10°C. Vendar reakcijski pogoji niso omejeni na tiste, ki so zgoraj omenjeni.
Zgoraj omenjeno obdelavo z aktivnim ogljem prednostno izvedemo v inertni atmosferi, kot atmosferi dušika, tako da lahko nastanek oksidiranega stranskega produkta omejimo na minimum.
Zgoraj omenjena obdelava z aktivnim ogljem v smislu predloženega izuma bo neučinkovita, če jo bomo izvedli ob uporabi aktivnega oglja v kombinaciji z organskim topilom, če pa jo izvedemo ob uporabi aktivnega oglja v kombinaciji z vodnim medijem, zlasti z vodo, proizvede nepričakovano izrazit učinek. Tako je ta obdelava zelo prednostna v tem, da jo lahko izvedemo v vodi. brez uporabe organskega topila.
Zgoraj omenjeno obdelavo z aktivnim ogljem lahko tudi uporabimo pri postopku čiščenja
N-(D-a-metil-j3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina, ki vsebuje take predhodnike nečistote, z gornjo splošno formulo (5) ali formulo (6), da dobimo produkt z visoko čistoto. V tem primeru je lahko medij vodni medij kot v primeru zgoraj omenjene Schotten-Baumannove reakcijske zmesi.
Posledica zgoraj omenjene obdelave z aktivnim ogljem v skladu s predloženim izumom ni le odstranitev predhodnikov
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ampak tudi odstranitev nezreagiranega halida
D-a-metil0-aciltiopropionske kisline (1), ki ima inhibitorni učinek na kristalizacijo captoprila v vodnem mediju, in stranskega produkta D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline, ki je nastala s hidrolizo, tako da postane kristalizacija captoprila v vodnem mediju zelo lahka in lahko dobimo captopril visoke kvalitete.
Tako lahko izvedemo kontinuirni postopek v vodnem mediju, ki obsega npr. Schotten-Baumannovo reakcijo obdelavo z aktivnim ogljem -> deacilirno reakcijo -> kristalizacijo captoprila, ta postopek pa ne zahteva izolacije
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3), ali z drugimi besedami, postopek priprave, po katerem lahko izoliramo in dobimo captopril z zelo visoko kvaliteto na lahek, enostaven, učinkovit način.
Seveda je prav tako mogoče, da ekstrahiramo
N-(D-a-metil-jS-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin iz raztopine po zgoraj omenjeni obdelavi z aktivnim ogljem ob uporabi organskega topila, kot etil acetata ali metilen klorida.
Pri drugi izvedbi predloženega izuma lahko za pripravo captoprila z zelo nizko vsebnostjo nečistot, kot N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil)-Lprolina (7), spojine z gornjo splošno formulo (5) in spojino z gornjo formulo (6), ki so predhodniki spojine z gornjo formulo (7), lahko odstranimo s tem, da sprožimo izkristalizacijo zgoraj omenjenega
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aeiltiopropionil)-L-prolina iz vodne raztopine medija po dokončanju zgoraj omenjene Schotten-Baumannove reakcije pri 35°C do 100°C ob kislih pogojih.
Vodna raztopina medija, ki jo je treba uporabiti v gornji kristalizaciji, ni omejena na kakšno posebno vrsto, ampak je lahko npr. reakcijska raztopina ali raztopina po obdelavi, dobljena po Schotten-Baumannovi reakciji, izvedeni po znanih metodah, ali po Schotten-Baumannovi reakciji ali obdelavi z aktivnim ogljem v skladu s predloženim izumom, ali vodna raztopina medija
N-(D-a-metil-j8-aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-j3-aciltiopropionil)-L-prolina, ko je enkrat izolirana v obliki olja ali kristalov. V primerih, ki so različni od kristalizacije iz reakcijske zmesi, lahko uporabimo isti medij, kot je omenjen zgoraj, kot vodni medij za izvedbo SchottenBaumannove reakcije.
Zgoraj omenjeno kristalizacijo lahko izvedemo najprej s segrevanjem in nato z naravnavo na zgoraj omenjene pogoje z nakisanjem in hlajenjem. pH v stopnji segrevanja prednostno ni več kot 11, bolj prednostno v območju 1 do 10, najbolj prednostno v območju 2 do 9. Segreto vodno raztopino medija nato nakisamo in/ali ohladimo po potrebi, tako da lahko
N-(D-a-metil-jS-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-j8-aciltiopropionil)-L’prolin izkristalizira pri temperaturi 35°C do 100°C in pH 4,5 ali manj. Če je pH višji kot 4,5, je usedanje kristalov nezadostno in dobitek postane nizek.
Tako npr., kadar raztopino s pH ne manj kot okoli 5 ali Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes približno pri nevtralnem pH podvržemo kristalizacijski stopnji, izvedemo kristalizacijo pri končnem pH okoli 4,5 ali manj, na splošno pri pH 3,5 ali manj, prednostno pri pH okoli 1 do 3. Za maksimiranje dobitka kristalov je prednosten pH 2 ali manj. Hitrost zgoraj omenjenega nakisanja ni omejena na kak poseben nivo, vendar mora biti za doseganje popolnih učinkov predloženega izuma hitrost spremembe v pH od časa začetka kristalizacije (kristalizacija se na splošno začne pri pH 3,5 do 4,5), prednostno okoli 0,4 pH enote ali manj, bolj prednostno okoli 0,2 pH enote ali manj, na okoli 15 minut, tako da lahko zgoraj omenjene predhodnike učinkovito odstranimo in lahko zagotovimo dobro kristalno rast. pH, pri katerem se začne zgoraj omenjena kristalizacija, pa lahko variira glede na dobitek SchottenBaumannove reakcije.
Zgoraj omenjeno kristalizacijo izvedemo pri temperaturi, ki ni nižja kot okoli 35°C, prednostno ni nižja kot okoli 40°C, bolj prednostno ni nižja kot okoli 45°C, zlasti pri temperaturi, ki ni nižja kot okoli 50°C. Izredno visoke temperature pa povzročijo ločbo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-)S-aciltiopropionil)-L-prolina kot olje. Ob upoštevanju tega lahko zlahka predpišemo gornjo mejo. Tako je priporočljivo, da izvedemo kristalizacijo pri temperaturi, ki ni višja kot okoli 100°C, prednostno ni višja kot okoli 90°C, bolj prednostno ni višja kot okoli 70°C. Kadar je temperatura prenizka, lahko postane odstranitev zgoraj omenjenih predhodnikov zelo malo učinkovita in/ali se lahko uničijo karakteristike kristalov. Zato priporočamo gornje območje. V primeru N-(D-a-metil-j3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) kristalizacijo s pridom izvedemo na splošno pri okoli 35°C do 70°C, prednostno pri okoli 40°C do 70°C, bolj prednostno pri okoli 45°C do 65°C, zlasti pri okoli 50°C do 60°C.
Kislina ali baza, ki jo je treba uporabiti za naravnavo pH v gornji kristalizaciji, ni omejena na kakšno posebno vrsto, ampak vključuje mineralne kisline, kot je klorovodikova in žveplova kislina, in anorganske baze, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, litijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat, kalijev hidrogenkarbonat in litijev hidrogenkarbonat. Nadalje lahko, kjer je primerno, uporabimo tudi baze, ki so sposobne tvorbe soli s karboksilno skupino
N-(a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) in pri tem povečamo njegovo topnost, vključno organske baze, kot amini. Te kisline in baze lahko uporabimo posamič ali jih lahko uporabimo dve ali več v kombinaciji. Med njimi so prednostne kisline klorovodikova in žveplova kislina, prednostne baze pa natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in litijev hidroksid.
V zgoraj omenjeni kristalizaciji lahko uporabimo tudi alternativno operacijo kristalizacije, ki obsega hlajenje kisle vodne raztopine, ki vsebuje N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin v oljnatem stanju.
V gornjem primeru vodno raztopino medija, ki vsebuje
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin kot Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, segrevamo npr. pri temperaturi, ki ni nižja kot okoli 60°C do 70°C, in dodamo kislino ali raztopino kisline v poljubnem razmerju k raztopini, da zmanjšamo pH na 4 do 5 ali manj, prednostno okoli 3,5 ali manj, tako da povzročimo ločbo kot olje, ali vodno suspenzio medija, ki vsebuje
N-(D-a-metil-)3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-jS-aciItiopropionil)-L-prolin, s pH 4 do 5 ali manj, prednostno okoli 3,5 ali manj, segrejemo na temperaturo, ki ni nižja od okoli 60°C do 70°C, da povzročimo pretvorbo v oljnato stanje. Zgoraj omenjeno oljnato raztopino nato ohladimo, nakar kristalizira
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin.
Hitrost hlajenja pri gornjem postopku ni posebej omejena, vendar za doseganje popolnih učinkov predloženega izuma hlajenje v kristalizacijski stopnji prednostno izvajamo s hitrostjo spremembe okoli 1°C ali manj, prednostno okoli 0,5°C ali manj, na okoli 15 minut, tako da lahko zgoraj omenjeni predhodnik učinkovito odstranimo in lahko zagotovimo dobro kristalno rast. V primeru
N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina (3) kristalizacijo na splošno sprožimo s hlajenjem na okoli 65°C ali manj.
Z zgoraj omenjeno metodo kristalizacije na splošno dosežemo dobitek okoli 80% do 90% ali več. Za končno povečanje dobitka na okoli 90 do 95% ali celo više lahko raztopino ohladimo na okoli 30°C ali manj. Za zmanjšanje topnosti
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) lahko kristalizacijski postopek vključuje to, da anorgansko sol, kot natrijev klorid, uporabimo v raztopini.
Kot je podrobno omenjeno tukaj kasneje, kadar kristalizacijo izvajamo pri nizkih temperaturah, ni le težko odstraniti nečistot, kot je zgoraj omenjena snov predhodnik N-[a'-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ampak se usedajo ali obarjajo majčkeni kristali, ki pretvorijo sistem v elastično suspenzijo, ki poslabša fluidnost ali filtrabilnost. Tako dobljeni kristali imajo visoko vsebnost tekočine, z njimi se težko rokuje in so precej odporni na sušenje. To so resni problemi pri komercialni pripravi captoprila. Nasprotno pa s postopkom kristalizacije v smislu predloženega izuma dobimo kristale, ki niso le zelo čisti, ampak so tudi zadovoljivo paličasti, zato dosežemo dodatne učinke v tem, da sta fluidnost in filtrabilnost suspenzije zelo dobri in je tudi vsebnost tekočine nizka. Tako lahko s predloženim izumom zagotovimo odlično metodo kristalizacije s stališča industrijske proizvodnje. Primer, pri katerem dobljeno elastično suspenzijo podvržemo toplotni obdelavi na zgornji način, tudi spada v obseg predloženega izuma. Odveč je tudi v tem primeru reči, da med drugim lahko izboljšamo ne le kvalitete, ampak tudi fluidnost in filtrabilnost suspenzije ter tekočinsko vsebnost kristalov.
Pri kristalizacijskem postopku v smislu predloženega izuma koncentracija N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina glede na vodni medij ni posebno omejena. S stališča med drugim produktivnosti, dobitka in fluidnosti suspenzije pa na splošno uporabimo koncentracijo okoli 15% do okoli 30% (m/v). Kadar kristalizacijo izvedemo pri sobni temperaturi pri tej koncentraciji, dobimo elastično suspenzijo, ki je bistveno brez fluidnosti in resno zmanjša operabilnost v komercialnem obsegu.
Za preprečitev nastanka oksidiranih stranskih proizvodov izvedemo kristalizacijsko stopnjo v smislu izuma prednostno v inertni atmosferi, npr. atmosferi dušika.
Nadalje, kadar uporabimo tisto reakcijsko zmes ali zmes po obdelavi, ki vsebuje N-(D-a-metil-j8-aciltiopropionil)-L-prolin (3) z nizko vsebnostjo zgoraj omenjenih snovi predhodnikov in drugih nečistot, kot jo dobimo z izvedbo reakcijske metode ali metode obdelave ob tistih Schotten-Baumannovih reakcijskih pogojih ali pogojih obdelave z aktivnim ogljem, ki so podrobno opisani tukaj kasneje, ali tiste kristale, lahko dobimo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) celo z višjo kvaliteto. Nadalje, kadar uporabimo raztopino, obdelano z aktivnim ogljem, iz katere smo med drugim odstranili ne le predhodnike
N-[a-metil-/3-(j3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ampak tudi nezreagiran halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) ali halid DL-a-metil-)3-aciltiopropionske kisline in hidrolizni stranski produkt D-a-metil-/3-aciltiopropionsko kislino ali DL-a-metil-/3-aciltiopropionsko kislino, lahko dobimo N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali N-(DL-a!-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin zelo visoke kvalitete.
Zgoraj omenjeni kristalizacijski postopek lahko učinkovito uporabimo pri postopku čiščenja
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proiina (3) ali
N-(DL-a-metiI-/3-aciltiopropionil)-L-prolina, onečiščenega s takimi snovmi predhodniki, ki so nečistote, kot so spojine s splošno formulo (5) ali formulo (6), da dobimo produkt visoke čistote. Kot medij v tem primeru lahko uporabimo vodni medij kot tudi zgoraj omenjeno Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes.
Ker ima postopek kristalizacije v smislu predloženega izuma učinek izboljšanja operabilnosti, kot je omenjeno zgoraj, je odveč reči, da ta postopek lahko tudi učinkovito uporabimo npr. za
N-(D-a-metil-j8-aciltiopropionil)-L-prolin (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin brez zgoraj omenjenih snovi predhodnikov itd.
Pri drugi izvedbi predloženega izuma za pripravo captoprila z zelo nizko vsebnostjo nečistote, ki jo predstavlja
N-[o!-metil-jS-(j8-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolin (7), uporabimo v gornji Schotten-Baumannovi reakciji kalijev hidrogenkarbonat kot razkisljevalno kondenzirno sredstvo. To bazira na ugotovitvi sedanjih izumiteljev, da lahko uporaba kalijevega hidrogenkarbonata vodi do izrazitega preprečevanja nastanka zgoraj omenjenih spojin s splošno formulo (5) in formulo (6), ki so predhodniki zgoraj omenjene spojine s formulo (7). V primerjavi z drugimi alkalijskimi karbonati, kot je natrijev karbonat, kalijev karbonat, litijev karbonat in natrijev hidrogenkarbonat, ter drugimi anorganskimi in organskimi bazami, smo ugotovili, da je kalijev karbonat izvrstno razkisljevalno kondenzirno sredstvo, ki ni le specifično učinkovito pri preprečevanju nastanka zgoraj navedenih spojin, ampak je sposobno, da ga šaržiramo do visoke koncentracije in vodi do nastanka
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina v visokih dobitkih.
Poleg tega uporaba kalijevega hidrogenkarbonata kot razkisljevalnega kondenzirnega sredstva v Schotten-Baumannovi reakciji omogoča, da vzdržujemo pH med reakcijo v območju 7,3 do 10,2, prednostno 7,5 do 9,0, kar je zaželeno za preprečevanje nastanka zgoraj omenjenih predhodnikov spojine (7), namreč spojin s splošno formulo (5) in formulo (6), ne da bi bila potrebna kontrola pH z močno alkalijo, kot je natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid, pred začetkom reakcije in v teku reakcije. Ker tako med reakcijo ni bistveno potrebna posebna procedura kontrole pH, lahko zagotovimo zelo lahek in enostaven postopek za sintetiziranje captoprila visoke čistote.
Pri izvedbi Schotten-Baumannove reakcije ob uporabi kalijevega hidrogenkarbonata kot razkisljevalnega kondenzirnega sredstva v skladu s predloženim izumom molsko razmerje med halidom D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) ali halidom DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline in kalijevim hidrogenkarbonatom zaželeno ni manjše kot 1,6, prednostno ni manjše kot 2,0, molsko razmerje med tem kislinskim halidom in L-prolinom pa je zaželeno 0,7 do 1,1, prednostno 1. Na splošno reakcijo izvedemo pri temperaturi okoli 10°C ali manj, vendar ne ob povzročitvi zmrznjenja raztopine. Ni posebnih omejitev glede šaržiranih koncentracij, vendar na splošno uporabimo L-prolin v deležu okoli 10 do 100% (m/v) glede na topilo.
Reakcijsko topilo je lahko sama voda ali kombinacija vode in organskega topila. V zadnjem primeru glede rekuperiranja organskega topila in drugih stališč lahko uporabimo organsko topilo, ki se ne meša z vodo, da zagotovimo heterogeni dvoslojni sistem.
Reakcijo sprožimo z dodatkom halida D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) ali halida DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (v nadaljevanju imenujemo halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) ali halid DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline včasih kot samo kislinski halid) v vodni medij, ki vsebuje L-prolin (2). Razkisljevalno kondenzirno sredstvo kalijev hidrogenkarbonat lahko dodamo bodisi vnaprej v vodni medij pred dodatkom kislinskega halida ali zaporedoma ali po deležih istočasno z dodajanjem kislinskega halida. Prednostno nepresnovljenega kislinskega halida ne pustimo, da ostane v sistemu dalj časa.
Razkisljevalno kondenzirno sredstvo kalijev hidrogenkarbonat lahko uporabimo bodisi samega ali v kombinaciji, npr. s tako anorgansko bazo, kot je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev karbonat, litijev karbonat ali natrijev hidrogenkarbonat, ali tako organsko bazo, kot je piridin ali trietilamin.
Zgoraj omenjene izvedbe predloženega izuma, namreč obdelavo vodne raztopine medija
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) pri pH ne večjem kot 12 z aktivnim ogljem, kristalizacijo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) iz njegove vodne raztopine medija pri 35°C do 100°C ob kislih pogojih, in uporabo kalijevega hidrogenkarbonata kot razkisljevalnega kondenzirnega sredstva v Schotten-Baumannovi reakciji med kislinskim halidom in L-prolinom lahko seveda uporabimo bodisi posamezno ali kombinirano.
V nadaljevanju so podrobno opisani tisti načini izvedbe Schotten-Baumannove reak20 cije, ki so primerni za aplikacijo predloženega izuma.
Halid D-a-metil-j3-aciltiopropionske kisline (1) ali halid DL-a-metil-j3-aciltiopropionske kisline, ki ga je treba uporabiti kot izhodno snov v Schotten-Baumannovi reakciji, lahko pripravimo npr. po postopkih, opisanih v japonski objavi Kokai Sho-55-38386, Sho-55-118455 in Hei-1-222798, japonski objavi Kokoku Sho-61-30666 in Chem. Phar. Buli., 30 (9), 3139-3146 (1982). Pri takih postopkih npr. ustrezno karboksilno kislino, namreč
D-a-metil-/3-aciltiopropionsko kislino ali
DL-a-metil-/3-aciltiopropionsko kislino, najprej pripravimo in jo nato obdelamo s halogenirnim reagentom, kot tionil kloridom, oksalil dikloridom, fosforjevim trikloridom, fosforjevim tribromidom ali tionil bromidom.
D-a-metil-jS-aciltiopropionil kloride ali
DL-a;-metil-/3-aciltiopropionil kloride, ki jih lahko zlahka pripravimo z uporabo med drugim tionil klorida, lahko prednostno uporabimo pri praktični izvedbi predloženega izuma. Kot acilno skupino tega halida D-a-metil-j8-aciltiopropionske kisline (1) ali halida DL-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline lahko omenimo acetil, propionil, benzoil ipd. Med njimi je prednosten acetil.
Pri Schotten-Baumannovi reakciji so za preprečevanje nastanka spojin s splošno formulo (5) in s formulo (6), ki so predhodniki nečistote s formulo (7), zaželeni naslednji pogoji: pH 7,3 do 10,2, temperatura okoli 10°C ali manj, vendar tako, da ne povzročimo zmrznjenja raztopine, intenzivnost mešanja vsaj 0,1 kW/m3 ter molsko razmerje kislinskega halida (l)/L-prolina (2) 0,7 do 1,1, prednostno 1. V primerih, kjer halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) podvržemo reakciji v obliki halida DL-a-metil-j3-aciltiopropionske kisline, uporabimo DL-obliko v količini 0,7 do
1,1 mol na mol L-prolina (2).
Šaržirane koncentracije niso posebej omejene, vendar na splošno uporabimo okoli 10 do 100% (m/v) glede na topilo, izraženo v L-prolinski koncentraciji.
Reakcijsko topilo je lahko voda, kije osnovni vodni medij, sama ali kombinacija vode ali organskega topila. V tem primeru s stališča rekuperiranja organskega topila lahko med drugim uporabimo organsko topilo, ki se ne meša z vodo, da s tem zagotovimo heterogen dvoslojni sistem.
Reakcijo sprožimo z dodatkom halida D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline (1) ali halida DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline k bazičnemu vodnemu mediju, ki vsebuje L-prolin (2) in razkisljevalno kondenzirno sredstvo. Razkisljevalno kondenzirno sredstvo uporabimo v količini, ki je prilagojena količini dodanega kislinskega halida in ga dodamo bodisi zaporedoma ali po deležih. Prednostno ne pustimo, da bi nezreagiran kislinski halid ostal v sistemu dalj časa.
Kot to razkisljevalno kondenzirno sredstvo lahko omenimo anorganske baze, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, litijev karbonat, natrijev hidrogenkarbonat in kalijev hidrogenkarbonat, kot tudi organske amine, kot piridin, trietilamin ipd.
V nadaljevanju sta podrobno opisana zgoraj omenjeno pH stanje in intenzivnost mešanja.
Pri izvedbi Schotten-Baumannove reakcije pri izvajanju predloženega izuma uporabimo pH 7,3 do 10,2 kot pH, ko kislinski halid dodamo v bazično vodno raztopino, ki vsebuje L-prolin (2) in razkisljevalno kondenzirno sredstvo. pH je prednostno 7,5 do 10,0, bolj prednostno 8,0 do 9,8. pH je lahko take bazičnosti, ki jo dosežemo z razkisljevalnim kondenzirnim sredstvom. Enako lahko uporabimo katerokoli drugo bazično snov s pufrskim učinkom. Kadar je pH prenizek, lahko kislinski halid hidroliziramo, da dobimo ustrezno karboksilno kislino itd., kot stranske produkte, rezultat pa so zmanjšani dobitki. Če je pH previsok, obstaja težnja, da se v povečanih količinah tvorijo stranski produkti, kot
N-acil-L-prolin,
N-(D-a:-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin (4) ali
N-(DL-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin ter nadalje zgoraj omenjene spojine s splošno formulo (5) ali formulo (6), t.j. predhodniki
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina. Za preprečevanje nastanka teh stranskih produktov in zagotovitev visoke kvalitete in visokih dobitkov, zlasti za omejitev nastanka
N-[a-metil-/3-03-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ki pride v captopril in ga je težko odstraniti v njegovi fazi predhodnika do minimuma, je potrebno, da pH vzdržujemo v zgoraj omenjenem območju.
Intenzivnost mešanja v stopnji dodajanja kislinskega halida k bazični vodni raztopini, ki vsebuje L-prolin (2) in razkisljevalno kondenzirno sredstvo, in omogočenja, da reakcija poteka, na splošno ni manj kot okoli 0,1 kW/m3, prednostno ni manj kot 0,2 kW/m3, bolj prednostno ne manj kot okoli 0,5 kW/m3, zlasti ni manj kot okoli 1,0 kW/m3. Medtem ko je zaželena večja intenzivnost mešanja, služi kapaciteta mešala kot omejevalni faktor in na splošno je gornja meja okoli 5 kW/m3. Radarje intenzivnost mešanja pod zgoraj omenjeno vrednostjo obstaja verjetnost, da se pojavijo različne stranske reakcije, kot hidroliza kislinskega halida in nastanek zgoraj omenjenih spojin s formulo (5) in s formulo (6), ki so predhodniki
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) zato se delež želene glavne reakcije med kislinskim halidom in L-prolinom (2) zmanjša. Z vzdrževanjem zgoraj omenjene intenzivnosti mešanja lahko preprečimo nastanek zgoraj omenjenih spojin s formulo (5) in s formulo (6), ki so predhodniki N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) in drugih stranskih produktov.
V nadaljevanju so podrobno opisani načini deacilirne reakcije, primerni za praktično izvedbo predloženega izuma.
Pri praktični izvedbi predloženega izuma
N-(D-a-metil-j3-aciltiopropionil)-L-prolin (3), dobljen z zgoraj omenjeno SchottenBaumannovo reakcijo, nadalje deaciliramo. Kadar halid D-a-metil-j8aciltiopropionske kisline (1) povržemo Schotten-Baumannovi reakciji v obliki halida DL-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline, dobljeni N-(DL-a-metil-jS-aciltiopropionil)L-prolin podvržemo optičnemu ločenju in dobljeno D-obliko, namreč
N-(D-a:-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3), nadalje deaciliramo. Ne glede na rezultat optičnega ločenja je ta
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIin (3) prednostno tisti, dobljen po obdelavi z aktivnim ogljem v smislu predloženega izuma in/ali kristalizaciji v smislu predloženega izuma. Posebej kadar halid D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline (1) uporabimo kot kislinski halid, lahko prednostno uporabimo tiste kristale, ko so enkrat zbrani s tem, da podvržemo raztopino reakcijske zmesi iz zgoraj omenjene Schotten-Baumannove reakcije kot tako ali po obdelavi z aktivnim ogljem v bližini nevtralnega do kristalizacijske obdelave pri temperaturi 35°C ali več pri kislih pogojih pri pH 4,5 ali manj, prednostno pri pH 3,5 ai manj, po želji po skladiščenju.
V zgoraj omenjeni deacilirni reakcijski stopnji, ker med drugim nastane
N-[a-metiI-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) iz zgoraj omenjenih spojin s splošno formulo (5) in formulo (6), je zaželeno, da se reakcijski način izbere tako, da se minimizira nastanek te spojine (7). Zato v skladu s predloženim izumom zgoraj omenjeno deacilirno reakcijo izvedemo v alkalnem vodnem mediju. Kot vodni medij lahko uporabimo isti vodni medij kot tisti, uporabljen v Schotten-Baurhannovi reakciji. Tako je mogoče izvesti Schotten-Baumannovo reakcijo, obdelavo z aktivnim ogljem in deaciliranje v eni in isti reakcijski posodi.
S stališča inhibiranja nastanka nečistot je alkalija, ki jo je treba uporabiti v zgornji deacilirni reakciji, prednostno alkalijski hidroksid, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali litijev hidroksid. Te lahko uporabimo vsakega samega ali dva ali več izmed njih lahko uporabimo kombinirano.
Kar se tiče količine zgoraj omenjene alkalije, jo na splošno s pridom uporabimo v primeru natrijevega hidroksida v koncentraciji okoli 30 mas.% ali več v vodni raztopini.
pH, ki ga je treba uporabiti v gornji deacilirni reakciji, ni manj kot 8, čeprav je odvisen od reakcijske temperature. Za minimiziranje nastanka N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) iz zgoraj omenjenih predhodnikov je priporočljivo, da uporabimo pH ne manj kot okoli 13, prednostno pH ne manj kot okoli 13,5, bolj prednostno ne manj kot okoli 14.
Kot je zgoraj omenjeno, sta reakcijski pH in postopek dodajanja važna faktorja pri preprečevanju med drugim nastanka
N-[a-metil-/3-(/3-rnetil-j3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) iz zgoraj omenjenih predhodnikov med deacilirno reakcijo pri praktični izvedbi predloženega izuma.
Kot tipično deacilirno reakcijsko metodo lahko omenimo npr. tisto, ki zajema uporabo reakcijske zmesi, ki vsebuje v zgoraj omenjenem alkalnem vodnem mediju N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) skupaj z zgoraj omenjenimi spojinami s splošno formulo (5) ali formulo (6), ki so predhodniki
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ali raztopino, obdelano z aktivnim ogljem, ali kristale, dobljene iz nje, in vzdrževanje pH pri okoli 13 ali več do dokončanja reakcije. V tem primeru lahko ta alkalni vodni medij vsebuje zahtevano količino alkalije, dodane vnaprej, ali zahtevano količino alkalije lahko dodamo zaporedoma ali po deležih z napredovanjem reakcije, da s tem vzdržujemo pH pri želenem nivoju. Na splošno je zaradi enostavnosti prednosten prvi način.
Pri praktični izvedbi predloženega izuma lahko deacilirno reakcijo izvedemo pri 70°C ali manj, prednostno pri 50°C ali manj in na splošno to reakcijo izvedemo pri okoli sobni temperaturi ali manj. Za odstranitev nastale toplote je tudi zaželeno, da vnaprej hladimo reakcijsko raztopino in/ali alkalni vodni medij, ki ju je treba uporabiti.
Kadar deacilirno reakcijo izvedemo v inertni atmosferi, kot atmosferi dušika, lahko nastanek oksidiranih stranskih produktov, kot disulfida, znižamo na nivo, pri katerem se sploh ne srečamo z nikakršnim problemom. Zato je zlasti taka omejitev koncentracij alkalije v stopnji deaciliranja, kot je opisana v japonski objavi Kokai Hei-3169856, nepotrebna.
V zgoraj omenjeni deacilirni reakciji koncentracije reaktantov niso posebej omejene, vendar za povečanje odlaganja captoprila v kristalizacijski stopnji to reakcijo prednostno izvedemo pri visoki koncentraciji
N-(D-a-metiI-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3) okoli 20 do 100% (m/v) glede na vodni medij.
V skladu s predloženim izumom lahko
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolin (4) (captopril) visoke kvalitete dobimo z visokimi dobitki s tem, da
N-(D-a-metiI-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3), dobljen na gornji način s SchottenBaumannovo reakcijo, podvržemo deacilirni reakciji v alkalnem vodnem mediju in nato po nakisanju sprožimo kristalizacijo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina (4) (captopril) iz reakcijske zmesi v vodnem mediju, kot je podrobno omenjeno zgoraj.
Zlasti, kot je omenjeno zgoraj, vsebuje Schotten-Baumannova reakcijska zmes ali raztopina, obdelana z aktivnim ogljem, ki vsebuje N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIin (3) kot
N-(a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin kot dobljen v skladu s predloženim izumom, različne nečistote, ki istočasno obstajajo, pri nižjih nivojih v primerjavi z reakcijsko zmesjo, dobljeno s Schotten-Baumannovo reakcijo, izvedeno na običajen način, in zato lahko to reakcijsko zmes ali obdelano raztopino podvržemo kot tako deacilirni reakciji brez izoliranja
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3), in posledica sledečega nakisanja je lahko kristalizacija captoprila visoke kvalitete v vodnem mediju, zlasti v vodni raztopini. Zlasti v primeru z aktivnim ogljem obdelane raztopine lahko med drugim odstranimo ne le predhodnike
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7), ampak tudi nezreagirani halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) in hidrolizni stranski produkt D-ametil-/3-aciltiopropionsko kislino, ki imajo inhibitorni učinek na kristalizacijo captoprila v vodnem mediju, zato je kristalizacija captoprila v vodnem mediju zelo lahka in lahko dobimo captopril visoke kvalitete. Tako je mogoče izvesti kontinuirni postopek v vodnem mediju, kot postopek Schotten-Baumannova reakcija -» deacilirna reakcija -* kristalizacija captoprila ali Schotten-Baumannova reakcija -* obdelava z aktivnim ogljem -» deacilirna reakcija -» kristalizacija captoprila, ta postopek pa ne zahteva izolacije
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina (3), namreč postopek priprave, pri katerem lahko dobimo captopril visoke kvalitete z izolacijo na enostaven, lahek in učinkovit način. Ni več potrebno ekstrahirati in čistiti captoprila ob uporabi organskega topila, kot je opisano v japonskih Kokai objavah Hei-4-305565, Hei-517435, Hei-5-221966 itd.
V praktični izvedbi predloženega izuma lahko za povečanje usedanja captoprila v stopnji kristalizacije captoprila po potrebi uporabimo izsoljevalni učinek; npr. lahko dodamo anorgansko sol, kot natrijev klorid, kalijev sulfat ali litijev sulfat, ali povzročimo, da nastane v sistemu, kot je npr. opisano v japonski objavi Kokai Sho55-32063 in Hei-3-169856, ali lahko koncentracijo captoprila in koncentracijo soli povečamo s koncentriranjem sistema do določenega obsega. Po drugi strani lahko pri predloženem izumu uporabimo postopek, pri katerem sprožimo kristalizacijo z nakisanjem sistema na pH 3 ali manj, prednostno okoli 2 ali manj, pri okoli 20°C do okoli 45°C, s postopnim dodajanjem mineralne kisline, kot klorovodikove kisline, npr. koncentrirane klorovodikove kisline, ali žveplove kisline, npr. žveplove kisline s koncentracijo vsaj okoli 50% ali koncentrirane žveplove kisline, in da preprečimo, da bi captopril postal oljnat, in končno sistem ohladimo na okoli ()°C do 5°C, da s tem povečamo usedanje. Tako usedle kristale captoprila zberemo s filtracijo ali centrifugiranjem in na splošno posušimo pod vakuumom.
Kot je podrobno opisano zgoraj, z uporabo stopenj:
1. izvedbe Schotten-Baumannove reakcije ob specificiranih pogojih;
2. obdelave Schotten-Baumannove reakcijske zmesi ali kristalov spojine s splošno formulo (3) z aktivnim ogljem v bližini nevtralnega;
3. kristalizacijo Schotten-Baumannove reakcijske zmesi, bodisi kot take ali po obdelavi z aktivnim ogljem v bližini nevtralnega ob specificiranih pogojih in nato zbiranja in/ali skladiščenja kristalov; in
4. izvedbe deaciliranja ob specifičnih pogojih v vodnem mediju, ki vsebuje vsaj eno alkalijo, izbrano iz skupine, v kateri so natrijev hidroksid, kalijev hidroksid in litijev hidroksid, bodisi posamič ali v kombinaciji, lahko pripravimo captopril, ki ima boljšo kvaliteto, npr. kar se tiče tališča, vsebnosti in vsebnosti nečistot, kot tiste captoprilne mase, kot so doslej o njih poročali, iz L-prolina (2) in D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida z visokimi dobitki, ki niso manjši kot 75 mol.%, in ob nizkih stroških.
NAJBOLJŠI NAČINI ZA IZVEDBO IZUMA
Naslednji primeri so mišljeni za podrobnejši opis predloženega izuma in se jih nikakor ne sme smatrati, da definirajo obseg izuma.
V naslednjih primerih in referenčnih primerih
D-a-metil-/3-acetiltiopropionil klorid uporabimo kot halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) in
N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-proIin uporabimo kot
N-(a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-proIin (3).
Nadalje v naslednjih primerih in referenčnih primerih izvedemo vse postopke razen filtriranja, splakovanja kristalov in vzdolžne postopke v atmosferi dušika.
Nadalje v primerih in referenčnih primerih imenujemo spojino s splošno formulo (5) in spojino s formulo (6) na kratko kot spojino (5) oz. spojino (6). Treba je tudi razumeti, daje v primerih in referenčnih primerih acilna skupina spojine (5) acetil.
Primeri 1, 2 in 3 in referenčni primer 1
K 101 g deinonizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in po hlajenju na okoli 5°C in ob mešanju po kapljicah počasi dodamo 30 mas.%-no vodno raztopino NaOH, da naravnamo zmes na pH 9,5 do 9,9, pri okoli 0°C do 3°C. Pod plinskim dušikom in ob vzdrževanju zgoraj omenjenega pH po kapljicah 1 uro dodajamo 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida pri 0°C do 3°C ob mešanju pri intezivnosti mešanja, navedeni v tabeli 1. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo nadaljujemo, dokler skoraj popolnoma ne preneha poraba 30 mas.%-ne vodne raztopine NaOH. Dobitki različnih produktov v tej reakcijski zmesi so prikazani v tabeli 1. V tabeli 1 produkt 1 pomeni N-acetil-L-prolin, produkt 2 pomeni captopril, produkt 3 pomeni spojino (6), produkt 4 pomeni spojino (5)(n=2) in produkt 5 pomeni N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin. Kot je prikazano v tabeli 1, je dobitek produkta 5 molski dobitek na osnovi D-a-metil-/3-acetiltiopropionil klorida, dobitki produktov 1, 2 in 4 so mas.% glede na produkt 5 in produkt 3 je površ. % glede na produkt 5.
Tabela 1
| Intenzivnost mešanja (kW/m3) | 1 | Produkt | 5 | |||
| 2 | 3 | 4 | ||||
| Referenčni primer 1 | <0,05 | 13% | 3,3% | 0,5 | 6% | 70% |
| Primer 1 | okoli 0,1 | 5% | 0,4% | nismo zasledili | 3% | 90% |
| Primer 2 | 0,2 do 0,4 | 2% | 0,2% | nismo zasledili | 2% | 95% |
| Primer 3 | 1,3 do 1,5 | 1% | 0,2% | nismo zasledili | 1% | 97% |
Primeri 4, 5, 6, 7 in 8 in referenčni primer 2
K 101 g deinonizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in po hlajenju na okoli 5°C in ob mešanju po kapljicah počasi dodamo 30 mas.%-no vodno raztopino
NaOH, da naravnamo zmes na pH, naveden v tabeli 2, pri okoli 0°C do 3°C. Pod dušikom in ob zgoraj omenjenem vzdrževanju pH po kapljicah 1 uro dodajamo 29,21 g (0,162 mol) D-a-metil-/3-acetiltiopropioniI klorida pri 0°C do 3°C ob mešanju pri intezivnosti mešanja okoli 1 kW/m3. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo nadaljujemo, dokler skoraj popolnoma ne preneha poraba 30 mas.%-ne vodne raztopine NaOH. Dobitki različnih produktov v tej reakcijski zmesi so prikazani v tabeli 2. V tabeli 2 vsak od produktov 1 do 5 pomeni isto kot v tabeli 1. Dobitki produktov 1 do 5 v tabeli 2 so, kot je definirano v tabeli 1. Razmerje dobitka spojine (5)(n=3 in 4) proti produktu 4 [namreč spojina (5)(n=2)] ni več kot 2 površ.% v primerih 4, 5, 6, in 8 ter ni več kot 6 površ.% v referenčnem primeru 2.
Tabela 2
| PH | Produkt | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||
| Primer | 4 | 7,4 | do | 7,9 | 0,4% | 0,2% | nismo zasledili | 0,5% | 89% |
| Primer | 5 | 8,1 | do | 8,6 | 0,6% | 0,2% | nismo zasledili | 0,7% | 91% |
| Primer | 6 | 8,8 | do | 9,3 | 0,7% | 0,2% | nismo zasledili | 0,7% | 96% |
| Primer | 7 | 9,0 | do | 9,6 | 1,0% | 0,2% | nismo zasledili | 0,9% | 99% |
| Primer | 8 | 9,8 | do | 10,2 | 1,7% | 0,3% | n i smo zasledili | 1,5% | 97% |
| Referenčni | 10,3 | do | 10,6 | 4,8% | 0,6% | 0,2% | 4,1% | 92% |
primer 2
Primer 9 in referenčni primeri 3,4,5 in 6
Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, dobljeno na enak način kot v primeru 7, naravnamo na pH 7 s počasnim dodajanjem 35 mas.%-ne vodne raztopine HC1 ob mešanju pri okoli 3°C. K 9,75 g te vodne raztopine [ki vsebuje 2,0 g N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina skupaj z 1,2 mas.% spojine (5)(n=2) glede na N-(D-ametil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin] dodamo 0,6 g aditiva, prikazanega v tabeli 3, in zmes mešamo okoli 30 minut pri sobni temperaturi. Aditiv nato odfiltriramo in iz29 peremo z okoli 6 ml deionizirane vode. Tako dobljen filtrat analiziramo glede deleža spojine (5)(n=2) z ozirom na N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin. Rezultati so prikazani v tabeli 3. V tem primeru je delež rekuperiranja N-(D-a-metil-j3acetiltiopropionil)-L-prolina vedno blizu 100 mas.%.
Tabela 3
Aditiv
Primer 9
Referenčni primer 3 Referenčni primer 4 Referenčni primer 5 Referenčni primer 6 aktivno oglje aktivna glina celite glinica silikagel
Vsebnost spojine (5) (n=2)
0,3 mas.%
1,2 mas.%
1,2 mas.%
1,2 mas.%
1,2 mas.%
Primer 10
Po Schotten-Baumannovi reakciji med D-a-metil-jS-acetiltiopropionil kloridom in L-prolinom v vodnem mediju dodamo 2,0 g pobranih kristalov N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina [ki vsebujejo 2,0 mas.% spojine (5)(n=2) glede na N-(D-a-metil-j3-acetiltiopropionil)-L-prolin] k 25 ml deionizirane vode, zmes naravnamo na pH 7 in raztopimo s počasnim dodajanjem 30 mas.% vodne raztopine NaOH ob mešanju. K dobljeni vodni raztopini dodamo 0,7 g aktivnega oglja in zmes mešamo pri sobni temperaturi okoli 30 minut. Oglje nato odfiltriramo in izperemo z okoli 6 ml deionizirane vode. Tako dobljeni filtrat analiziramo. Stopnja rekuperiranja N-(D-a-metil-j8-acetiltiopropionil)-L-prolina je približno 99 mas.% in delež spojine (5)(n=2) glede na N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin je 0,5 mas.%.
Referenčni primeri 7, 8 in 9
Kristale N-(D-a-metil-/3-acetiItiopropionil)-L-prolina, kot uporabljenega v primeru 10 [ki vsebuje spojino (5)(n=2) v deležu 2,0 mas.% glede na N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolinj, 2,0 g, raztopimo v 25 ml topila, prikazanega v tabeli 4. Tej raztopini dodamo 0.7 g aktivnega oglja in zmes mešamo okoli 30 minut pri sobni temperaturi. Oglje nato odfiltriramo in filtrat analiziramo. Delež spojine (5)(n=2) glede na N-(D-a-metil-j3-acetiltiopropionil)-L-prolin po obdelavi z aktivnim ogljem je prikazan v tabeli 4.
Tabela 4
| Topilo | Vsebnost spojine (5) (n=2) | |
| Referenčni primer 7 | toluen | 2,3 mas.% |
| Referenčni primer 8 | metanol | 1,9 mas.% |
| Referenčni primer 9 | etanol | 1,7 mas.% |
Primeri 11,12 in 13 ter referenčni primer 10
Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, dobljeno na enak način kot v primeru 6, naravnamo na pH 7 s počasnim dodajanjem 35 mas.% vodne raztopine HC1 ob mešanju pri okoli 3°C. K 19,75 g te vodne raztopine [ki vsebuje 4,1 g N-(D-a-metil/3-acetiltiopropionil)-L-prolina skupaj z 0,8 mas.% spojine (5)(n=2) glede na N-(Da-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin] dodamo aktivno oglje v količini, navedeni v tabeli 5, in zmes mešamo pri sobni temperaturi okoli 30 minut. Aktivno oglje nato odfiltriramo in speremo z okoli 6 ml deionizirane vode. Pod dušikom dodamo k dobljenemu filtratu 4N-NaOH/vodo [okoli 3,2 ekvivalenta glede na N-(D-a-metil-jSacetiltiopropionil)-L-prolin] v bloku ob mešanju, da dobimo pH ne manj kot 13,1. To zmes mešamo okoli 15 minut pri sobni temperaturi in po koncu deacetilirne reakcije ob enakih pogojih analiziramo reakcijsko zmes, da ugotovimo delež N-[ametil-/3-(j8-metil/3-hidroksikarbonil)-etiltiopropionil]-L-prolina (v nadaljevanju na kratko BA-CP) glede na captopril. Rezultati so prikazani v tabeli 5.
Tabela 5
| Količina aktivnega oglja | Vsebnost BA-CP | |
| Referenčni primer 10 | 0,31 mas.% | |
| Primer 11 | 0,41 g | 0,13 mas.% |
| Primer 12 | 0,82 g | 0,07 mas.% |
| Primer 13 | 1,64 g | nismo zasledili |
Primeri 14,15 in 16
Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, dobljeno na enak način kot v primeru 7, naravnamo na pH 7 s počasnim dodajanjem 35 mas.% vodne raztopine HCI pri okoli 3°C ob mešanju. To vodno zmes, 50,0 g [ki vsebuje 10,3 g N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionilj-L-prolina skupaj z 1,3 mas.% spojine (5)(n=2) glede na N-(D-ametil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin in 1,2 mas.% N-acetil-L-prolina glede na N-(Da-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin segrevamo in mešamo. Pri temperaturi, navedeni v tabeli 6, zmes nakisamo s 35 mas.% vodno raztopino HCI, da pustimo kristale usedati. V primerih 14 in 15 hitro dodajamo 35 mas.% vodno raztopino HCI do pH 5 in nato po kapljicah tako, da se pH zniža za 0,2 vsakih 15 minut do pH 3, da se kristali izločijo postopoma. Nadalje se hitrost dodajanja postopoma povečuje, dokler se ne vzpostavi končni pH 1,5. V primeru 16 dodajamo hitro 35 mas.% vodno raztopino HCI do pH 5 in kristalne kali dodamo pri pH 4,7. Nato počasi po kapljicah dodamo raztopino HCI, tako da se pH znižuje za okoli 0,1 vsakih 15 minut do pH 3, da se kristali postopoma izločijo. Nato hitrost dodajanja postopno povečujemo, dokler se ne vzpostavi končni pH 1,5. Nakisano zmes pustimo postopoma ohlajati na sobno temperaturo in nadaljujemo z rahlim mešanjem pri sobni temperaturi okoli 1 uro. Kristale, ki so se izločili, zberemo s filtracijo, splaknemo s 23 ml hladne vode, zadosti odcedimo in sušimo v vakuumu pri okoli 40°C. Kristalizacijski dobitek dobljenih kristalov N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina in deleži spojine (5)(n=2) in N-acetil-L-prolina so prikazani v tabeli 6.
Tabela 6
Temperatura nakisanja kristalizacijski dobitek vsebnost spojine (5)(n=2) vsebnost N-acetilL-prolina
Primer 14 Primer 15 Primer 16 do 62’C 47 do 52°C 38 do 43°C
95%
96%
95%
0,3 mas.% 0,5 mas.% 0,7 mas.%
0,1 mas.% 0,1 mas.% 0,1 mas.%
Primer 17
Enako Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, kot je uporabljena v primerih 14, 15 in 16 (predhodno naravnano na pH 7), 50,0 g [ki vsebuje 10,3 g N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina skupaj z 1,3 mas.% spojine (5)(n=2) in 1,2 mas.% N-acetil-L-prolina, oboje na osnovi N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina], segrejemo na okoli 70°C in nakisamo na pH okoli 3 s 35 mas.% vodno raztopino HC1 ob mešanju, da se olje izloči. Nato to zmes nadalje nakisamo na pH 1,5. Zmes ohlajamo od 69°C s hitrostjo okoli 0,5°C/15 minut, da se kristali postopoma izločajo ob intenzivnem mešanju. Po kristalizaciji zmes nadalje ohladimo in vzdržujemo pri okoli 40°C 30 minut. Zmes nadalje ohladimo na sobno temperaturo z rahlim mešanjem in nato rahlo mešamo pri sobni temperaturi okoli 1 uro. Izločene kristale zberemo s filtracijo, splaknemo s 23 ml hladne vode, dobro odcedimo in sušimo v vakuumu pri okoli 40°C. Kristalizacijski dobitek dobljenih kristalov N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina je 95%, deleža spojine (5)(n=2) oz. N-acetil-L-prolina pa sta 0,3 mas.% oz. 0,1 mas.%.
Primer 18
Enako Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, kot je uporabljena v primerih 14, 15 in 16 (predhodno naravnano na pH 7), 50,0 g [ki vsebuje 10,3 g N-(D-a-metil-j8acetiltiopropionil)-L-prolina skupaj s 1,3 mas.% spojine (5)(n=2) in 1,2 mas.% N-acetil-L-prolina, oboje na osnovi N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina, nakisamo na pH 1,5 z dodatkom 35 mas.% vodne raztopine HC1 pri 22°C do 25°C ob mešanju, da se izločijo kristali. Dodajanje 35 mas.% vodne raztopine HC1 izvajamo na način, opisan v primeru 12. Ko se vzpostavi končni pH 1,5, nadaljujemo z rahlim mešanjem pri sobni temperaturi okoli 1 uro. Ko dobimo majhno količino te elastične suspenzije s filtracijo in izperemo s hladno vodo, ugotovimo, da je delež spojine (5)(n=2) 1,2 mas.%. Gornjo suspenzijo segrevamo pri okoli 75°C, da dobimo olje. To olje ohladimo na način, opisan v primeru 17, da dobimo kristale. Kristalizacijski dobitek dobljenih kristalov N-(D-a;-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina je 95% in deleža spojine (5)(n=2) oz. N-acetil-L-prolina 0,4 mas.% oz. 0,1 mas.%.
Referenčni primer 11
Enako Schotten-Baumannovo reakcijsko zmes, kot je uporabljena v primerih 14, 15 in 16 (predhodno naravnana na pH 7), 50,0 g [ki vsebuje 10,3 g N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina skupaj s 1,3 mas.% spojine (5)(n=2) in 1,2 mas.% N-acetil-L-prolina, oboje na osnovi N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina, nakisamo na pH 1,5 z dodatkom 35 mas.% vodne raztopine HC1 k temu pri 22°C do
25°C ob mešanju, da se kristali izločijo, in nadaljujemo z rahlim mešanjem okoli 1 uro pri sobni temperaturi. Dobljeno elastično suspenzijo rekuperiramo s filtriranjem, speremo s 23 ml hladne vode, dobro odcedimo in sušimo v vakuumu pri okoli 40°C. Kristalizacijski dobitek N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina je 96%, deleža spojine (5)(n=2) oz. N-acetil-L-prolina pa sta 12 mas.% oz. 0,2 mas.%.
Referenčni primer 12
Primerjamo filtrabilnost suspenzij, vsebnosti tekočine mokrih kristalov in lastnosti kristalov v primerih 14, 15 in 16, 17 in 18 ter referenčnem primeru 11. Rezultati so predstavljeni v tabeli 7.
Tabela 7 pretočna hitrost vsebnost tekočine opis (m3/m3/h)
| A | B | C | v mokrem (na mokri | kristalu osnovi) | kristalov | |||
| Primer | 14 | 8,8 | 8,8 | 11,8 | 17 | mas.% | bleščeče velike palice | |
| Primer | 15 | 7,3 | 8,8 | 10,6 | 23 | mas.% | bleščeče velike palice | |
| Primer | 16 | 6,2 | 5,9 | 8,2 | 28 | mas.% | bleščeče srednje p a 1 i c i | |
| Primer | 17 | 10,6 | 10,6 | 10,6 | 17 | mas.% | bleščeče velike palice | |
| Primer | 18 | 8,8 | 11,8 | 11,8 | 18 | mas.% | bleščeče velike palice | |
| Referenčni primer 11 | 3,9 | 2,8 | 4,2 | 37 | mas.% | majhne palice ali igle |
Suspenzijo, dobljeno v referenčnem primeru 11, lahko odfiltriramo le v zelo dolgem času. Zato primerjavo filtrabilnosti izvedemo na osnovi filtracijskih hitrosti, določenih z naslednjimi tremi metodami. Pretočne hitrosti ocenimo z isto metodo filtriranja z odsesanjem ob uporabi filtrskega papirja s premerom 40 mm.
A: Mokro pogačo naravnamo na enakomerno debelino in filtrat spustimo skozi.
B: Mokro pogačo razgrnemo, da se zadosti odcedi, in filtrat spustimo skozi.
C: Mokro pogačo razgrnemo, da se zadosti odcedi in spustimo skozi 23 ml hladne vode.
Primera 19 in 20
Iste kristale N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina, kot se uporablja v primeru 10 [ki vsebuje 2,0 mas.% spojine (5)(n=2)j, 2,0 g dodamo k 20 ml deionizirane vode in zmes naravnamo na pH, prikazan v tabeli 8, s počasnim dodajanjem 30 mas.% vodne raztopine NaOH ob mešanju. K tako dobljeni vodni raztopini dodamo 0,8 g aktivnega oglja in zmes mešamo pri sobni temperaturi okoli 10 minut. Oglje nato odfiltriramo in izperemo z okoli 8 ml deionizirane vode. Filtrat obdelamo na isti način, kot je opisano v primeru 11, da se kristali izločijo. Tako dobljeno suspenzijo speremo z 10 ml vode, dobro odcedimo in posušimo v vakuumu pri okoli 40°C. Delež spojine (5)(n=2) v tako dobljenih kristalih N-(D-a-metil-j3-acetiltiopropionil)-Lprolina je prikazan v tabeli 8.
Tabela 8
Primer 19 Primer 20
Primer 21 pH za obdelavo z aktivnim ogljem
5,8
9,2 vsebnost spojine (5) (n=2) <0,1 mas.% <0,1 mas.%
K 84 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na okoli 5°C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH pri okoli 0°C do 3°C, da naravnamo pH na 7,3 do 7,9. Pod plinskim dušikom in z zgoraj omenjenim vzdrževanim pH, po kapljicah dodajamo okoli 15 ur 29,2 g (0,162 mol) (D-a-metil-/3-aeetiltiopropionil klorida ob mešanju pri 0°C do 3°C. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo nadaljujemo, dokler poraba 30 mas.% vodne raztopine NaOH skoraj popolnoma ne preneha. To reakcijsko zmes naravnamo na pH 7 s počasnim dodatkom 35 mas.% vodne raztopine HCI k zmesi pri okoli 3°C s konstantnim mešanjem. Tej vodni raztopini dodamo 4,2 g aktivnega oglja in zmes mešamo pri sobni temperaturi okoli 30 minut. Oglje nato odfiltriramo in speremo z okoli 36 ml deionizirane vode. Filtrat segrevamo ob mešanju in nakisamo na pH okoli 1,5 s 35 mas.% vodno raztopino HCI pri okoli 70°C. To raztopino ohlajamo s hitrostjo okoli O,5°C/15 minut, da se kristali počasi izločajo ob intenzivnem mešanju. Po tej kristalizaciji reakcijsko zmes nadalje ohladimo na sobno temperaturo ob rahlem mešanju in s tem rahlim mešanjem nadaljujemo okoli 1 uro pri sobni temperaturi. Kristale zberemo s filtracijo, splaknemo z okoli 56 ml hladne vode, dobro odcedimo in sušimo v vakuumu pri okoli 40°C. Dobitek N-(D-a-metil-j3acetiltiopropionil)-L-prolina je 35,2 g (0,135 mol) ali 84 mol % glede na D-a-metil/3-acetilpropioniI klorid. Delež spojine (5)(n=2) je 0,1 mas.%.
Primer 22
Iste kristale N-(D-o'-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina, kot se uporablja v primeru 10 [ki vsebuje 2,0 mas.% spojine (5)(n=2)], 10,0 g dodajamo k 30 mas.% vodni raztopini NaOH (okoli 3,2 ekvivalenta NaOH glede na N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolin) okoli 25 minut ob mešanju. Po koncu dodajanja z reakcijo nadaljujemo okoli 10 minut. Reakcijsko temperaturo dosledno kontroliramo pri 0°C do 5°C in vseskozi vzdržujemo reakcijski pH nad 13,2. Z analizo s HPLC ugotovimo, da je reakcijska stopnja 100% in da je delež N-[a-metil-/3-(j3-metil-/3hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina glede na captopril 0,5 mas.%.
Primer 23
Iste kristale N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropioniI)-L-prolina, kot dobljeno v primeru 14 [ki vsebuje 0,3 mas.% spojine (5)(n=2)], 14,0 g, dodajamo 5 ur k zmesi 34 ml deionizirane vode in 23,0 g 30 mas.% NaOH/H2O pri konstantni notranji temperaturi 30°C ob mešanju. Po koncu dodajanja z mešanjem še nadaljujemo 1 uro pri 30°C. Končni pH je 13,4. Z analizo reakcijske zmesi ugotovimo, da ni ostanka N-(D-a:-metil-/3-acetiltiopropionil]-L-prolina in da je dobitek captoprila 99 mol %. Delež BA-CP glede na captopril je manj kot 0,1 mas.%.
Primera 24 in 25 ter referenčni primer 13
Iste kristale N-(D-a-metil-/3-acetiItiopropionil)-L-proIina, kot pripravljeno v primeru 14 [ki vsebuje 0,3 mas.% spojine (5)(n=2)], 14,0 g, dodajamo k zmesi 34 ml deionizirane vode in 30 mas.% NaOH/H2O 30 minut pri konstantni notranji temperaturi okoli 5°C ob mešanju. Pri poteku po startu dodajanja N-(D-a:-metil-/3acetiltiopropionil]-L-prolinskih kristalov do konca reakcije dodajamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH tako, da vzdržujemo pH na nivoju, navedenem v tabeli 9. Po koncu reakcije reakcijsko zmes analiziramo glede na dobitek captoprila in delež BACP glede na captopril. Rezultati so prikazani v tabeli 9.
Tabela 9 pH dobitek vsebnost captoprila
| Referenčni primer 13 | 12,8 | 99 | mol.% | 0,2 mas |
| Primer 24 | 13,6 | 99 | mol.% | <0,1 mas |
| Primer 25 | 14,5 | 99 | mol.% | <0,1 mas |
BA-CP .% .%
Primer 26
Schotten-Baumannovo reakcijo izvedemo na enak način kot v primeru 4, razen da 12 g aktivnega oglja dovedemo v trenutku, ko smo dodali okoli tri četrtine potrebne količine D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida. Delež stranskih produktov glede na N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolin v reakcijski zmesi je, kot sledi. N-acetil-L-prolin: 1 do 2 mas.% captopril: 0,2 mas.% spojina (6) : nismo zasledili spojina (5)(n=2): nismo zasledili
Primer 27
K 203 g deionizirane vode dodamo 38,0 g (0,330 mol) L-prolina in 74,9 g (0,748 mol) kalijevega hidrogenkarbonata in zmes ohladimo na okoli -3°C do 0°C. Pod dušikom in ob konstantnem mešanju po kapljicah dodajamo 4 ure 58,4 g (0,324 mol) D-ametil-/3-acetiltiopropionil klorida pri -3°C do 0°C. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo še nadaljujemo ob istih pogojih 1 uro. Dobitek N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina glede na D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorid v reakcijski zmesi je 89 mol.% in delež spojine (5)(n=2) glede na N-(D-a-metil-/337 acetiltiopropionil)-L-prolin je 0,1 mas.%. Med reakcijo je območje pH 7,4 do 8,8.
Primer 28
K 110 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in 33,0 g (0,330 mol) kalijevega hidrogenkarbonata ter zmes ohladimo na okoli -3°C do 0°C. Pod dušikom in ob konstantnem mešanju po kapljicah dodajamo 1 uro 29,2 g (0,162 mol) D-ametil-j8-acetiltiopropionil klorida pri -3°C do 0°C. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo še nadaljujemo ob istih pogojih 1 uro. Dobitek N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolina glede na D-a-metil-/3-acetiltiopropionil klorid v reakcijski zmesi je 81 mol.%. Spojine (5)(n=2) nismo zasledili. Območje pH je 7,2 do 8,9 med reakcijo.
Primer 29
K 85 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na okoli 5°C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodajamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH pri okoli 0°C do 3°C, da naravnamo pH na 8,5. Nato pod dušikom in pH, ki ga vzdržujemo med 8,3 in 8,7, po kapljicah dodajamo okoli 1 uro 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida ob mešanju pri 2°C do 5°C pri intenzivnosti mešanja okoli 1,5 kW/m3. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo še nadaljujemo ob istih pogojih okoli 2 uri. Pod dušikom tako dobljeno reakcijsko zmes naravnamo na pH 4,5 do 5,0 z dodajanjem po kapljicah 35 mas.% vodne raztopine HCl k zmesi pri okoli 1°C in nato segrejemo na okoli 60°C. Ob intenzivnem mešanju nadalje dodajamo 35 mas.%-HCl/H2O tako, da zmanjšujemo pH za okoli 0,2 vsakih 15 minut, dokler pH ne doseže 2,5, da se izločijo kristali. Po postopnem ohlajenju na okoli 10°C dodajamo nadaljnjo količino 35 mas.% HCL/H2O, tako da naravnamo pH na 1,5 in zmes nadalje rahlo mešamo okoli 1 uro. Kristale, ki so se izločili, zberemo s filtracijo, dobro odcedimo, splaknemo z okoli 60 ml hladne vode, in spet dobro odcedimo, da dobimo mokre kristale N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina [dobitek 89%; ki vsebuje 0,2 mas.% spojine (5)(n=2) in ne več kot 0,1 mas.% N-acetil-L-prolina].
Primer 30
K 101 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na okoli 5°C. Ob mešanju postopoma po kapljicah dodajamo 30 mas.% vodno raztopino
NaOH pri okoli 0°C do 3°C, da naravnamo pH na 9,3. Pod dušikom in s pH, ki ga vzdržujemo pri 9,4 do 9,7, po kapljicah dodajamo okoli 1 uro 31,3 g (0,173 mol) D-ametil-/3-acetiltiopropionil klorida ob mešanju pri 2°C do 5°C pri intenzivnosti mešanja okoli 1,5 kW/m3. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo še nadaljujemo ob istih pogojih okoli 2 uri. Pod dušikom to reakcijsko zmes naravnamo na pH 7 s 35 mas.% HC1/H2O pri okoli 1°C. K tej raztopini dodamo 15,0 g aktivnega oglja in zmes mešamo pod dušikom pri okoli 20°C 1 uro. Oglje nato odfiltriramo in izperemo z okoli 100 ml deionizirane vode. Pod plinskim dušikom dodajamo filtrat k 3,4 N NaOH/H2O [okoli 3,4 ekvivalenti NaOH glede na N-(D-a-metil-/3acetiltiopropionil)-L-prolinj okoli 30 minut pri konstantni notranji temperaturi okoli 2°C do 7°C z mešanjem. Z reakcijo še nadaljujemo pod dušikom okoli 2 uri. Končni pH je nad 13,0. Nato po kapljicah dodajamo 35 mas.% HC1/H2O tako, da spravimo pH na 7. Pri notranji temperaturi okoli 20°C dodajamo natrijev klorid do bistvenega nasičenja in zmes še mešamo okoli 1 uro. Pri notranji temperaturi okoli 20°C do 30°C počasi dodajamo po kapljicah 35 mas.% HC1/HQO ob intenzivnem mešanju, dokler pH ne postane 3,4, in s tem intenzivnim mešanjem še nadaljujemo okoli 1 uro. K dobljeni suspenziji dodajamo po kapljicah več kot 1 uro nadaljnjo količino 35 mas.% HC1/H2O pri notranji temperaturi okoli 20°C do 30°C, da spravimo pH na 3,0, in z intenzivnim mešanjem nadaljujemo 1 uro. Nato pri notranji temperaturi okoli 20°C do 30°C dodajamo po kapljicah okoli 1 uro 35 mas.% HC1/H2O, da naravnamo pH na 1. Z intenzivnim mešanjem še nadaljujemo v tem stanju 30 minut in zmes ohladimo na notranjo temperaturo 2°C. Pri tej notranji temperaturi okoli 2°C nadaljujemo z intenzivnim mešanjem 4 ure. Dobljeno suspenzijo ločimo in dvakrat izperemo z okoli 15 ml mrzle vode. Tako dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu (1,33 do 6,65 mbar) pri temperaturi ne nad 40°C. Dobitek captoprila je 28,2 g (0,130 mol) ali 79 mol% glede na L-prolin in 75 mol % glede na D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorid.
Opis in lastnosti produkta captoprila so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
Tal.: 106°C (standard tališča: acetanilid) [a]D 25 = -128°C (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC čistota 99,5 mas.%
Titrimetrična čistota 99.5%
Vsebnost disulfida 0,2 mas.%
Vsebnost jS-merkapto-a-metilpropionske kisline <0,1 mas.%
Vsebnost N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)39 etiltiopropionil]-L-prolina <0,1 mas.%
Vsebnost N-acetil-L-prolina 0,1 mas.%
Sicer na HPLC nismo zasledili nobene specifične nečistote.
PRIMER 31
K 85 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na okoli 5°C. Ob mešanju počasi po kapljicah dodajamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH pri 0°C do 3°C, da spravimo pH na 9,0. Pod dušikom in s pH, ki ga vzdržujemo med 8,9 do 9,4, po kapljicah dodajamo okoli 1 uro 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-j8-acetiltiopropionil klorida ob mešanju pri 2°C do 5°C pri intenzivnosti mešanja okoli 1,5 kW/m3. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo nadaljujemo ob istih pogojih okoli 2 uri. Pod dušikom to reakcijsko zmes naravnamo na pH 7 z dodajanjem 35 mas.% HC1/H2O po kapljicah k zmesi pri okoli 1°C in nato segrejemo na okoli 60°C. Nato ob intenzivnem mešanju zmes nakisamo s 35 mas.% HC1/H2O tako, da se izločijo kristali v atmosferi dušika. 35 mas.% vodno raztopino HCl dodajamo hitro do pH 5 in nato po kapljicah pri hitrosti pH okoli 0,2/15 minut do pH 3, da se kristali počasi izločijo. Hitrost dodajanja nato postopoma povečujemo, dokler ne dosežemo končnega pH 1,5. Nato reakcijsko zmes postopoma ohlajamo na okoli 10°C in rahlo mešamo okoli 2 uri. Kristale zberemo s filtracijo, dobro odcedimo, splaknemo z okoli 60 ml hladne vode in dobro odcedimo, da dobimo mokre kristale N-(D-a-metil-j3-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek 89%; vsebnost spojine (5)(n=2) 0,2 mas.%). Pod dušikom dodajamo okoli 30 minut mokre kristale k 3,4N NaOH/H2O (okoli 3,3 ekvivalenti NaOH na osnovi N-(D-ametil-j8-acetiltiopropionil)-L-prolina) pri konstantni notranji temperaturi okoli 2°C do 7°C z mešanjem. Z reakcijo nadaljujemo pod dušikom okoli 2 uri in pri stanju pH okoli 14 po kapljicah dodajamo 35 mas.% HC1/H2O tako, da naravnamo reakcijsko zmes na pH 7. Nato pri notranji temperaturi okoli 3°C do 25°C dodajamo natrijev klorid do bistvenega nasičenja in zmes mešamo okoli 1 uro. Pri notranji temperaturi 40°C počasi po kapljicah dodajamo 35 mas.% HC1/H2O, da spravimo pH na 3,4 ob intenzivnem mešanju, in z intenzivnim mešanjem nadaljujemo okoli 1 uro. K dobljeni suspenziji dodajamo pri notranji temperaturi 40°C nadaljnjo količino 35 mas.% HC1/H,O po kapljicah okoli 1 uro, da znižamo pH na 3.0, in zmes mešamo intenzivno 1 uro. Nato pri notranji temperaturi 40°C po kapljicah 20 minut dodajamo nadaljnjo količino 35 mas.% HC1/H,O, da spravimo pH na 1,8. Z intenzivnim mešanjem nadaljujemo 30 minut in s pH, ki ga vzdržujemo pri 1,8 z dodajanjem 35 mas.% HC1/H2O po kapljicah, zmes ohladimo na notranjo temperaturo 4°C. Reakcijsko zmes nadalje ohladimo na okoli 1°C in vzdržujemo ob intenzivnem mešanju pri tej temperaturi 30 minut. Dobljeno suspenzijo filtriramo in dvakrat speremo z okoli 15 ml-skimi deleži hladne vode. Tako dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu (1,33 do 6,7 mbar) pri temperaturi, ki ne preseže 40°C. Dobitek captoprila je 27,5 g (0,127 mol). Dobitek captoprila na osnovi L-prolina je 77 mol.% in dobitek na osnovi D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida je 78 mol.%.
Opis in lastnosti gornjega produkta captoprila so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
Tal.: 107°C do 108°C (standard tališča: acetanilid) [ajp25 = -128°C (c=l,0, EtOH, 100 mm)
HPLC čistota 99,7 mas.%
Titrimetrična čistota 99,7%
Vsebnost disulfida 0,1 mas.%
Vsebnost/3-merkapto-a-metilpropionske kisline <0,1%
Vsebnost N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina <0,1 mas.%
Vsebnost N-acetil-L-prolina 0,1 mas.%
Na HPLC nismo zasledili pika druge nečistote.
PRIMER 32
K 85 g deionizirane vode dodamo 19,0 g (0,165 mol) L-prolina in zmes ohladimo na okoli 5°C. Ob mešanju počasi po kapljicah k temu dodajamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH pri okoli 0°C do 3°C, da spravimo pH na 9,5. Pod dušikom in s pH, ki ga vzdržujemo pri 9,3 do 9,7, po kapljicah dodajamo okoli 1 uro 29,2 g (0,162 mol) D-a-metil-jS-acetiltiopropionil klorida pri 2°C do 5°C z mešanjem pri intenzivnosti mešanja okoli 1,5 kW/m3. Po koncu dodajanja po kapljicah z reakcijo zorenja nadaljujemo ob istih pogojih okoli 1 uro. To reakcijsko zmes naravnamo na pH 7 z dodajanjem 35 mas.% HC1/H2O po kapljicah pri okoli 1°C pod plinskim dušikom.
K tej raztopini dodamo 12,0 g aktivnega oglja in zmes mešamo pri okoli 20°C pod dušikom 2 uri. Oglje nato odfiltriramo in speremo s 55 ml deionizirane vode. To raztopino naravnamo na pH 7 in segrejemo na okoli 50°C pd plinskim dušikom. Ob intenzivnem mešanju zmes nakisamo s 35 mas.% HC1/H2O, da se kristali izločijo pod plinskim dušikom. 35 mas.% vodno raztopino HCl/H-,0 hitro dodajamo do pH 5 in po kapljicah s hitrostjo pH okoli 0,2/15 minut do pH 3, da se kristali počasi izločijo. Hitrost dodajanja nato povečujemo, da naravnamo pH na 1,5. Reakcijsko zmes postopoma ohlajamo na okoli 10°C in rahlo mešamo okoli 2 uri. Kristale, ki se izločijo, zberemo s filtracijo, dobro odcedimo, splaknemo z okoli 60 ml hladne vode in dobro odcedimo, da dobimo mokre kristale N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina (dobitek —90%; vsebnost spojine (5)(n=2) <0,1 mas.%). Tako dobljene mokre kristale dodajamo k 3,4N NaOH/H2O (okoli 3,2 ekvivalenta NaOH na osnovi N-(D-ametil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina) 30 minut v plinskem dušiku pri notranji temperaturi okoli 2°C do 7°C ob konstantnem mešanju. Z reakcijo nadaljujemo pod plinskim dušikom okoli 2 uri in pri stanju pH 13,5 reakcijsko zmes naravnamo na pH 7 z dodajanjem 35 mas.% HC1/H2O po kapljicah. Nato pri notranji temperaturi okoli 3°C do 25°C dodamo okoli 30 g natrijevega klorida in zmes mešamo okoli 1 uro. Pri notranji temperaturi 30°C počasi po kapljicah dodajamo 35 mas.% HC1/H2O, da spravimo pH do 3,4 ob intenzivnem mešanju, in z intenzivnim mešanjem nadaljujemo okoli 1 uro. K dobljeni suspenziji dodajamo pri notranji temperaturi 30°C nadaljnjo količino 35 mas.% HC1/H2O po kapljicah ne več kot 1 uro, da znižamo pH na 3,0. Z intenzivnim mešanjem nato nadaljujemo 1 uro. Nato pri notranji temperaturi 30°C dodajamo po kapljicah 35 mas.% HC1/H2O, 20 minut, da spravimo pH na 1,8. Zmes nadalje mešamo 30 minut in s pH, ki ga vzdržujemo s 35 mas.% HC1/H2O, reakcijsko zmes ohladimo na notranjo temperaturo 4°C. Temperaturo nadalje znižamo na okoli 1°C in zmes rahlo mešamo 30 minut. Dobljeno suspenzijo filtriramo in dvakrat speremo z okoli 15 ml-skimi deleži hladne vode. Mokre kristale nato sušimo v vakuumu (1,33 do 6,7 mbar) pri okoli 40°C. Dobitek captoprila je 27,3 g (0,126 mol). Dobitek na osnovi L-prolina je 76 mol.% in dobitek na osnovi D-ametil-j8-acetiltiopropionil klorida je 78 mol.%.
Opis in lastnosti produkta captoprila so naslednje:
Beli kristali, v bistvu brez vonja.
Tal.: 107°C do 108°C (standard tališča: acetanilid) [a]d 25 = -129°C (c=1,0, EtOH, 100 mm)
HPLC čistota 99,9 mas.%
Titrimetrična čistota 99,9%
Vsebnost disulfida 0,1 mas.%
Vsebnostβ-merkapto-a-metilpropionske kisline <0,1%
Vsebnost N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina <0,1 mas.%
Vsebnost N-acetil-L-prolina <0,1 mas.%
Sicer na HPLC nismo zasledili nobenega specifičnega pika nečistote.
Referenčni primer 14
Ob uporabi različnih reakcijskih zmesi [delež
N-[a-metil-/3-03-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina glede na captopril: 0,1 do 3,0 mas.%], dobljenih z deacilirno reakcijo, ki jo izvedemo na enak način, kot je opisano v prejšnjih primerih in referenčnih primerih, več kvalitet N-(D-a-metil-/3-acetiltiopropionil)-L-prolina, ki variirajo v vsebnostih spojine (5) in spojine (6), captopril izkristaliziramo na enak način, kot je opisano v primerih 27 do 29, in zbrane kristale splakujemo in sušimo, da dobimo kristale captoprila (dobitki: okoli 85 mol.%). Eliminacijska stopnja
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina v produktu captoprilu ni višja kot okoli 50% in eliminacijska stopnja teži k temu, da je precej nizka, kadar je vsebnost
N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina nizka. Zato smo ugotovili, da je zelo težko učinkovito odstraniti
N-[a!-metil-/3-(j6-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolin iz captoprila ob obdržanju dobitka vodotopnega captoprila.
INDUSTRIJSKA UPORABNOST
V skladu s predloženim izumom gre za zelo ugoden in učinkovit postopek za pripravo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina (4) (captopril) z visokim tališčem in visoke kvalitete z minimalnimi nečistotami, zlasti z zelo nizko vsebnostjo N-[a-metil-/3-(/3-metil-/3-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) in drugih nečistot, ki se težko odstranijo, z visokimi dobitki in pri nizki ceni. Lahko tudi zagotovimo zelo ugoden in učinkovit postopek za pripravo zelo kvalitetnega N-(D-a-metil-/3-aeiltiopropionil)-L-prolina (3) ali
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina, kije intermediat za sintezo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropioniI)-L-prolina (4) (captopril), z minimalno vsebnostjo predhodnikov
N-[a-metil-j3-(jS-metil-j8-hidroksikarbonil)etiltiopropionil]-L-prolina (7) in drugih nečistot, z visokimi dobitki in pri nizki ceni.
Claims (27)
1. Postopek za pripravo N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina visoke čistote s formulo (4) s tem, da halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline s splošno formulo (1)
CH3
Ϊ
R^S— CH2 — CH-ΟΟΧ (D (kjer R1 predstavlja acilno skupino in X predstavlja halogen) in L-prolin s formulo (2)
HN,
COOH podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti razkisljevalnega kondenzirnega sredstva, da dobimo ustrezen N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolin s splošno formulo (3)
R,S — CH2 (3)
COOH (kjer je R1, kot je definirano zgoraj), čemur sledi deaciliranje, označen s tem, da izvedemo deaciliranje N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina po odstranitvi tistih nečistot, ki se istočasno tvorijo z zgoraj omenjeno želeno snovjo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolinom, v njihovi stopnji predhodnikov, iz vodne raztopine medija, po začetku, vendar pred koncem te Schotten-Baumannove reakcije ali po njenem koncu z obdelavo te vodne raztopine medija z aktivnim ogljem pri pH, ki ni višji od 12.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v Schotten-Baumannovi reakciji uporabimo halid D-a-metiI-/3-aciltiopropionske kisline (1) v obliki halida DL-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline, da dobimo
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin, ki ga nato podvržemo optični ločbi, da dobimo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3).
3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da Schotten-Baumannovo reakcijo izvedemo pri temperaturi 10°C ali manj in pH 7,3 do 10,2 ob mešanju pri intenzivnosti 0,1 kW/m3 ali več.
4. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da je vodni medij voda, ki je v bistvu brez organskega topila.
5. Postopek po zahtevku 1, 2,3 ali 4, označen s tem, da deaciliranje izvedemo pri pH, ki ni manjši kot 13, v vodnem mediju, ki vsebuje vsaj eno alkalijo, izbrano iz skupine, ki obstoji iz natrijevega hidroksida, kalijevega hidroksida in litijevega hidroksida.
6. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4 ali 5, označen s tem, daje acilna skupina acetil.
7. Postopek za pripravo N-(D-«-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina visoke čistote s formulo (4)
COOH s tem, da halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline s splošno formulo (1)
CH3
T (1)
R,S — CH2 — CH— COX (kjer R1 predstavlja acilno skupino in X predstavlja halogen) in L-prolin s formulo (2)
HN
COOH podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti razkisljevalnega kondenzirnega sredstva, da dobimo ustrezen N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolin s splošno formulo (3) (kjer je R1, kot je definirano zgoraj), čemur sledi deaciliranje, označen s tem, da zberemo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin s tem, da sprožimo, da kristalizira pri 35°C do 100°C ob kislih pogojih iz vodne raztopine medija po koncu SchottenBaumannove reakcije, pri čemer tako odstranimo tiste nečistote, ki se istočasno tvorijo z zgoraj omenjeno želeno snovjo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolinom, v njihovi stopnji predhodnikov, in tako zbrani
N-(D-a-metil-/3-aciItiopropionil)-L-prolin, bodisi kot takega ali po skladiščenju, deaciliramo.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da kristalizacijo
N-(D-a-metil-j8-aeiltiopropionil)-L-prolina (3) izvedemo po obdelavi vodne raztopine medija z aktivnim ogljem po začetku, vendar pred koncem SchottenBaumannove reakcije ali po njenem koncu.
9. Postopek po zahtevku 7 ali 8, označen s tem, da v Schotten-Baumannovi reakciji uporabimo halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline (1) v obliki halida DL-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline, da dobimo
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin, čemur sledi optična ločba, da dobimo N-(D-Q!-metil-jS-aciltiopropionil)-L-prolin (3).
10. Postopek po zahtevkih 7, 8 ali 9, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri 40°Cdo 70°C.
11. Postopek po zahtevkih 7, 8, 9 ali 10, označen s tem, da Schotten-Baumannovo reakcijo izvedemo pri temperaturi 10°C ali manj in pH 7,3 do 10,2 z mešanjem pri intenzivnosti 0,1 kW/m3 ali več.
12. Postopek po zahtevkih 7, 8, 9,10 ali 11, označen s tem, daje vodni medij voda, ki je v bistvu brez organskega topila.
13. Postopek po zahtevkih 7, 8, 9, 10, 11 ali 12, označen s tem, da deaciliranje izvedemo pri pH ne manj kot 13, v vodnem mediju, ki vsebuje vsaj eno alkalijo, izbrano iz skupine, ki obstoji iz natrijevega hidroksida, kalijevega hidroksida in litijevega hidroksida.
14. Postopek po zahtevkih 7, 8, 9, 10, 11, 12 ali 13, označen s tem, daje acilna skupina acetil.
15. Postopek za pripravo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina, visoke čistote, označen s tem, da pri pH 12 ali manj vodno raztopino medija
N-(D-o!-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina s splošno formulo (3)
CH3
R,S— ch2 — σι-CON
COOH (kjer je R1 acilna skupina) obdelamo z aktivnim ogljem, ta raztopina pa vsebuje vsaj eno nečistoto, izbrano iz skupine, ki obstoji iz spojin s splošno formulo (5) (kjer je n celo število od 2 do 4 in je R1, kot je definirano zgoraj), in spojine s formulo (6) (6) da pri tem odstranimo spojino ali spojine, ki so nečistote, s splošno formulo (5) in s formulo (6).
16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3) uporabimo v obliki
N^DL-a-metiljS-aciltiopropionilj-L-prolina.
17. Postopek po zahtevkih 15 ali 16, označen s tem, da je vodni medij voda, ki je v bistvu brez organskega topila.
18. Postopek po zahtevkih 15, 16 ali 17, označen s tem, da je acilna skupina acetil.
19. Postopek za pripravo
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina, visoke čistote, označen s tem, da sprožimo kristalizacijo
N-(D-a-metiI-/?-aciltiopropionil)-L-prolina s splošno formulo (3) (kjer je R1 acilna skupina) pri 35°C do 100°C ob kislih pogojih iz vodne raztopine medija spojine s splošno formulo (3), ki vsebuje vsaj eno nečistoto, izbrano iz skupine, ki obstoji iz spojin s splošno formulo (5) (S) (kjer je n celo število od 2 do 4 in je R1, kot je definirano zgoraj), in spojine s formulo (6) (6) da s tem odstranimo spojino ali spojine, ki so nečistote, s splošno formulo (5) in s formulo (6).
20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da
N-(D-a-metil-/3-aciltiopropioniI)-L-prolin (3) uporabimo v obliki
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolina.
21. Postopek po zahtevkih 19 ali 20, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri
40°C do 70°C.
22. Postopek po zahtevkih 19, 20 ali 21, označen s tem, da je vodni medij voda, ki je v bistvu brez organskega topila.
23. Postopek po zahtevkih 19, 20, 21 ali 22, označen s tem, daje acilna skupina acetil.
24. Postopek za pripravo
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina visoke Čistote s formulo (4) s tem, da halid D-a-metil-/3-aciltiopropionske kisline s splošno formulo (1) CH3 f (1)
R,S— CH2- CH- COX kjer R1 predstavlja acilno skupino in X predstavlja halogen, in L-prolin s formulo (2)
HN
COOH podvržemo Schotten-Baumannovi reakciji v bazičnem vodnem mediju v prisotnosti razkisljevalnega kondenzirnega sredstva, da dobimo ustrezen N-(D-a-metil-/3aciltiopropionil)-L-prolin s splošno formulo (3) ch3 kjer je R1, kot je definirano zgoraj, čemur sledi deaciliranje, označen s tem, da uporabimo kalijev hidrogenkarbonat kot razkisljevalno kondenzirno sredstvo v tej Schotten-Baumannovi reakciji, da s tem preprečimo nastanek nečistote s formulo (7) ki se sicer tvori poleg želene snovi
N-(D-a-metil-/3-merkaptopropionil)-L-prolina v stopnji predhodnikov te nečistote, namreč spojin s splošno formulo (5) in spojine s formulo (6)
HOOC
COOH (6)
25. Postopek po zahtevku 24, označen s tem, da v Schotten-Baumannovi reakciji uporabimo halid D-a-metil-jS-aciltiopropionske kisline (1) v obliki halida DL-a-metil-j3-aciltiopropionske kisline, da dobimo
N-(DL-a-metil-/3-aciltiopropioni])-L-prolin, čemur sledi optična ločba, da dobimo N-(D-a-metil-/3-aciltiopropionil)-L-prolin (3).
26. Postopek po zahtevkih 24 ali 25, označen s tem, da je vodni medij voda, ki je v bistvu brez organskega topila.
27. Postopek po zahtevkih 24, 25 ali 26, označen s tem, daje acilna skupina acetil.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28688695 | 1995-10-06 | ||
| JP8122727A JPH09157251A (ja) | 1995-10-06 | 1996-04-19 | Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法 |
| PCT/JP1996/002902 WO1997012858A1 (fr) | 1995-10-06 | 1996-10-07 | PROCEDE DE PRODUCTION DE N-(D-α-METHYLE-β-MERCAPTOPROPIONYLE)-L-PROLINE ET DE SES INTERMEDIAIRES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9620018A true SI9620018A (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=26459801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9620018A SI9620018A (en) | 1995-10-06 | 1996-10-07 | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5917055A (sl) |
| EP (1) | EP0802182B1 (sl) |
| JP (1) | JPH09157251A (sl) |
| AT (1) | ATE248144T1 (sl) |
| CA (1) | CA2206396A1 (sl) |
| DE (1) | DE69629661T2 (sl) |
| ES (1) | ES2206593T3 (sl) |
| HR (1) | HRP960449A2 (sl) |
| HU (1) | HUP9801362A3 (sl) |
| IL (1) | IL120968A (sl) |
| IN (1) | IN182217B (sl) |
| SI (1) | SI9620018A (sl) |
| WO (1) | WO1997012858A1 (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3980684B2 (ja) | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| PT915088E (pt) | 1997-10-31 | 2003-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de d-prolina |
| EP1746503A1 (en) | 2005-07-12 | 2007-01-24 | Mitel Networks Corporation | Dynamic mailbox size configuraration by self-modification based on historical behavior |
| DE102005055811A1 (de) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Novaliq Gmbh | Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen |
| EP3619186B1 (en) | 2017-05-05 | 2021-02-17 | Novaliq GmbH | Process for the production of semifluorinated alkanes |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN117693498A (zh) * | 2021-07-13 | 2024-03-12 | 香港大学 | Ros响应性卡托普利-肉桂醛前药及其组合物和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6345252A (ja) * | 1987-03-18 | 1988-02-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | プロリン誘導体 |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
| JPH05221966A (ja) * | 1992-02-18 | 1993-08-31 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 |
| JPH0680628A (ja) * | 1992-07-14 | 1994-03-22 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法 |
| JPH0710835A (ja) * | 1993-06-25 | 1995-01-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｌ−プロリン誘導体の精製法 |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
-
1996
- 1996-04-19 JP JP8122727A patent/JPH09157251A/ja active Pending
- 1996-10-03 HR HR8-122727A patent/HRP960449A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-10-04 IN IN1754CA1996 patent/IN182217B/en unknown
- 1996-10-07 HU HU9801362A patent/HUP9801362A3/hu unknown
- 1996-10-07 EP EP96932825A patent/EP0802182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-07 IL IL12096896A patent/IL120968A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-07 ES ES96932825T patent/ES2206593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-07 SI SI9620018A patent/SI9620018A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-07 CA CA002206396A patent/CA2206396A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-07 US US08/849,337 patent/US5917055A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-07 AT AT96932825T patent/ATE248144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-07 WO PCT/JP1996/002902 patent/WO1997012858A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-10-07 DE DE69629661T patent/DE69629661T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0802182A4 (en) | 2001-01-17 |
| JPH09157251A (ja) | 1997-06-17 |
| ES2206593T3 (es) | 2004-05-16 |
| DE69629661D1 (de) | 2003-10-02 |
| ATE248144T1 (de) | 2003-09-15 |
| EP0802182B1 (en) | 2003-08-27 |
| DE69629661T2 (de) | 2004-06-24 |
| IL120968A0 (en) | 1997-11-20 |
| IN182217B (sl) | 1999-02-06 |
| CA2206396A1 (en) | 1997-04-10 |
| HUP9801362A3 (en) | 1998-12-28 |
| HRP960449A2 (en) | 1998-02-28 |
| US5917055A (en) | 1999-06-29 |
| HUP9801362A2 (hu) | 1998-09-28 |
| IL120968A (en) | 2002-09-12 |
| EP0802182A1 (en) | 1997-10-22 |
| WO1997012858A1 (fr) | 1997-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9620018A (en) | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate | |
| NO159657B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av penicillansyre 1,1-dioksyd og derivater derav. | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| JP4540568B2 (ja) | Ｌ−カルノシンの製造方法 | |
| WO2002092605A1 (fr) | Cristal d'hydrate de compose de $g(b)-lactame | |
| JP2008524197A5 (sl) | ||
| RU2001909C1 (ru) | Способ получени каптоприла | |
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| JP3980684B2 (ja) | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 | |
| JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
| US6204393B1 (en) | Method for crystallizing maleic acid salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proline | |
| KR100235374B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| WO2001055074A1 (fr) | Processus de production d'acide carboxylique optiquement actif substitue en position 2 | |
| JP4307733B2 (ja) | Ｎ２−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｌ−リジル−ｌ−プロリンの製造方法 | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP2701685B2 (ja) | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 | |
| JPH0680628A (ja) | Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法 | |
| JP2000186069A (ja) | Ｎ―保護―ｓ―フェニルシステインの単離方法 | |
| WO2000043360A1 (fr) | Procede d'isolation de s-phenylcysteine n-protegee | |
| JP2001081083A (ja) | Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH051772B2 (sl) | ||
| JP2001233865A (ja) | （Ｚ）−２−（ホルミルアミノ）−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸の精製物を得る方法 | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| JPH1067745A (ja) | ３−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリジンの製造法 | |
| AU2002226745A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-(({(1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl)benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060518 |