SI20211A - Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina - Google Patents

Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina Download PDF

Info

Publication number
SI20211A
SI20211A SI9920008A SI9920008A SI20211A SI 20211 A SI20211 A SI 20211A SI 9920008 A SI9920008 A SI 9920008A SI 9920008 A SI9920008 A SI 9920008A SI 20211 A SI20211 A SI 20211A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
acid
aqueous liquid
phenylpropyl
proline
ethoxycarbonyl
Prior art date
Application number
SI9920008A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichi Kinoshita
Tadashi Moroshima
Yoshifumi Yanagida
Yoshihide Fuse
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI20211A publication Critical patent/SI20211A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Postopek za enostavno in lahko kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (enalapril) z visoko kvaliteto iz vodne tekočine, ki obsega mešanje vodne tekočine, ki pH nima manjši od 4 in vsebuje N-(1(S)- etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-propil, maleinsko kislino in bazo, s količino kisline, ki zadostuje, da pretvori v bistvu vso bazo v nevtralno sol.ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Opis
Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanil-L-prolina
Tehnično področje
Predloženi izum se nanaša na postopek za ekonomično ugodno kristaliziranje maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-piOlina (v nadaljevanju imenovan tudi enalapril) s formulo (I):
v komercialnem merilu z visoko kvaliteto in visokim dobitkom, da se na ta način očisti maleatna sol. Maleatna sol N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (enalapril maleat) je spojina, kije zelo koristna kot antihipertenzivno sredstvo.
Stanje tehnike
Postopek za kristaliziranje farmakološko sprejemljive soli enalaprila (I). zlasti enalapril maleata, ker je farmakološko sprejemljiva sol maleatna sol. je opisan npr. v US-patentu št. 4.442.030, US-patentu št. 4,374,829 in US-patentu št. 5,359,086, pri čemer postopek vodijo s prekristalizacijo iz organskega topila, kot je npr. acetonitril. Vendar se tako domnevno v končni produkt neizogibno uvede količina organskega topila v sledovih in na ta način povzroči neželene lastnosti enalapril maleata, ki ga
Ί jemljejo ljudje. Zato bi se morali izogniti uporabi organskih topil. S tega stališča pa bi dala uporaba vodne tekočine ugodne rezultate.
Kot postopek za pridobivanje enalapril maleata iz vodne tekočine v obliki kristalov je npr. v Journal of Organic Chemistrv. Vol. 53, 836-844 (1988) opisan takšen, pri katerem dobijo enalapril maleat z majhno vsebnostjo N-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolin maleata, kije optični izomer, ker je konfiguracija atoma ogljika, na katerega je vezana etoksikarbonilna skupina, drugačna kot pri enalapnlu, s prekristalizacijo enalapril maleata iz vode. Vendar pa ni opisanih nobenih podrobnosti o postopku, dobitku, učinku čiščenja itd.
V US patentu št. 4,374,829 je opisan postopek za pridobivanje enalaprilne soli, kjer pretvorijo enalapril v njegovo farmakološko sprejemljivo sol v vodi, nato pa izvedejo operacijo, kot je uparevanje vode ali liofilizacij a. Vendar pa ta postopek zahteva dolgo časa za svojo operacijo in je zato združen s težavami, kot so izguba časa, znižanje produktivnosti, izguba precejšnje energije in zapletena operacija, tako da obsega postopek mnogo problemov, ki jih je treba rešiti pri proizvodnji v komercialnem merilu.
Zato je bilo želeno, da bi zagotovili postopek za ekonomično ugodno kristaliziranje enalapril maleata z visoko kvaliteto, direktno iz vodne tekočine z visokim dobitkom.
Maleatno sol enalaprila (I) lahko dobimo na splošno z mešanjem enalaprila in maleinske kisline v prikladnem topilu, prednostno vodni tekočini, da proizvedemo enalapril maleat, in pridobivanjem le-tega v obliki kristalov po tvorbi brozge z visoko koncentracijo s koncentriranjem, liofilizacijo ipd. Vendar pa je v primeru pridobivanja kristalov direktno iz zgoraj navedene vodne tekočine, brez uporabe nekega posebnega postopka, s stališča topnosti težko doseči velik obseg kristalizacije. Zlasti v primem čiščenja s preknstalizacijskim postopkom, kjer je bil enalapril maleat že raztopljen v vodni tekočini in nato prekristaliziran. je posebno težko povečati obseg kristalizacije zaradi topnostmh lastnosti enalapril maleata. Za povečanje količine nakopičenih kristalov v tem prekristalizacijskem postopku je treba narediti razliko v obsegu razsežnosti raztapljanja med tvorjenjem raztopine in med kristalizacijo. V primeru kristalizacije s hlajenjem ne dosežemo velikega obsega kristalizacije, ker je sprememba topnosti enalapril maleata. ki temelji na temperaturni razliki, relativno majhna. Tako je treba, da jo kombiniramo s koncentracijsko kristalizacijo, da tako zmanjšamo količino matične lužnice in na ta način povečamo količino nakopičenih kristalov. Vendar pa taka operacija zahteva dolgo časa in zato to ni ugoden postopek s stališča izgube časa, znižanja produktivnosti, izgube odvečne energije in zapletenosti operacije. Nadalje, ker je topnost enalapril maleata na splošno nizka celo pri visokih temperaturah, postane količina raztopine relativno velika, kar privede do pomanjkljivosti, kot so povečanje naprave za raztapljanje, znižanje produktivnosti in povečanje odplake. Zato aplikacija postopka za proizvodnjo v komercialnem merilu zahteva nadaljnjo izboljšavo. Tudi porast toplotne histereze med operacijama raztapljanja in koncentriranja je neugoden, ker vodi do resnega problema, kot je povečanje proizvajanja nečistot. Učinkoviti načini za reševanje teh problemov pa vendar niso znani.
Tudi v primeru tvorbe enalapril maleata v topilu iz enalaprila m maleinske kisline m nato kristaliziranju maleata nastanejo težave, ker se tvori stranski proizvod diketopiperazinski derivat in se karboksi derivat kontaminira.
V skladu s tem je predmet predloženega izuma, da zagotovimo enostaven in ekonomično ugoden postopek, prikladen za industrijsko proizvodnjo, za pridobivanje enalapril maleata z visoko kvaliteto m z visokim dobitkom, z raztapljanjem enalapril maleata v vodni tekočini z visoko koncentracijo in s kristaliziranjem maleata direktno iz nastale raztopine.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je, da zagotovimo postopek za pridobivanje enalapril maleata z visoko kvaliteto, z visokim dobitkom in visoko učinkovitostjo iz enalaprila in maleinske kisline.
Prikaz izuma
Izumitelji smo ugotovili, da:
(i) je kot način za pridobivanje raztopine enalapril maleata. raztopljenega v vodni tekočini z visoko koncentracijo, učinkovito, da raztopimo maleat pri pogoju, da pH ni manjši od 4, z uporabo baze (ii) dobimo veliko razliko v topnosti enalapril maleata z mešanjem vodne tekočine s pH 4 ali višjim, dobljene v (i), v kateri je enalapril maleat raztopljen z visoko koncentracijo, s kislino, da znižamo pH, prednostno, da ga znižamo na 2 do 3 (iii) kosekventno, lahko ekonomično ugodno kristaliziramo enalapril maleat z visoko kvaliteto na enostaven način z visokim dobitkom le z znižanjem pH vodne tekočine, dobljene v (i), ne da bi uporabili katerikoli dodatni postopek, in pri tem učinek izsoljevanja, ki temelji na nevtralni soli (posebno anorganska sol), proizvedem s kislino, prispeva k temu, da povečamo količino nakopičenih kristalov, m (iv) z uporabo zgoraj navedenega postopka dobimo enalapril maleat z nizko vsebnostjo nečistot, kot je N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin (v nadaljevanju imenovan tudi karboksi derivat (III) s formulo (III):
medtem ko preprečujemo stransko proizvodnjo diketopiperazinskega derivata s formulo (II):
CC^Et CHg
Tako predloženi izum zagotavlja postopek za kristaliziranje maleatne soli N-( 1(S)etoksi-karbonil-3-fenilpropil)-L-alaml-L-prolina s formulo (I):
ki obsega mešanje vodne tekočine, ki pH nima manjši od 4 in vsebuje N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin (I), maleinsko kislino in bazo, z zadostno količino kisline, da se pretvori v bistvu vsa navedena baza v nevtralno sol.
Baza se spremeni v nevtralno sol z mešanjem vodne tekočine s kislino, pri čemer se topnost zniža, da kristalizira spojina (I) kot njena maleatna sol iz vodne tekočine. Proizvedena nevtralna sol prispeva h kristalizaciji maleatne soli z učinkom izsoljevanja. Po postopku v smislu izuma lahko dobimo maleatno sol N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (I) z nizko vsebnostjo N-(1(S)karboksi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina s formulo (III):
medtem ko preprečujemo stransko proizvodnjo diketopiperazinskega derivata s formulo (II):
CO2Et CH3
Najboljši način za izvedbo izuma
Vodno tekočino, ki ima pH najmanj 4 in vsebuje enalapril, maleinsko kislino in bazo. lahko dobimo npr. z raztapljanjem enalapril maleata v vodni tekočini pri pogoju, da pH ni manjši od 4. .Alternativno jo lahko dobimo z raztapljanjem enalaprila oz. maleinske kisline v vodni tekočini. V primeru raztapljanja enalapril maleata v vodi je vrednost pH nastale raztopine od 2 do 3 in zato navadno pH vodne tekočine naravnamo na vrednost, ki ni manjša od 4, z bazo.
Enalapril (I) in njegovo maleatno sol, ki jo je treba uporabiti, lahko pripravimo npr. s postopkom, prikazanim v japonski patentni publikaciji Kokai št. 62-48696, US-patentu št. 4,374,829 in WO99/05164.
Baza, ki jo uporabimo za raztapljanje enalapril maleata v vodni tekočini pri pogoju, da pH ni manjši od 4, ni posebno omejena in jo lahko izberemo izmed anorganskih in organskih baz. Primeri za baze so npr. anorganske baze, kot so npr. hidroksidi, karbonati in bikarbonati alkalijskih kovin ali zemeljskoalkalijskih kovin, in organske baze, kot so npr. kvatemami amonijevi hidroksidi. Reprezentativni primeri za take baze so npr. hidroksidi alkalijskih kovin, kot npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali litijev hidroksid, karbonati alkalijskih kovin, kot npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ali litijev karbonat, in hidrogenkarbonati alkalijskih kovin, kot npr. natrijev bikarbonat ali kalijev bikarbonat, hidroksidi zemeljskoalkalijskih kovin, kot npr. magnezijev hidroksid ali kalcijev hidroksid, kvatemami amonijev hidroksid, kot npr. tetrametilamonijev hidroksid, tetraetilamonijev hidroksid, tetrapropilamonijev hidroksid. tetrabutilamonijev hidroksid. tetraamilamonijev hidroksid.
tetraheksilainonijev hidroksid ali benziltrimetilamomjev hidroksid ipd. Razen zgoraj navedenih baz lahko uporabimo tudi druge.
Prednostno je, da uporabimo baze. ki so poceni in je z njimi enostavno ravnati ter obdelovati odplako m imajo poleg tega večji izsoljevalni učinek, ki temelji na nevtralni soli, ki se tvori, kadar jih zmešamo s kislino. Prednostne so npr. anorganske baze. posebno hidroksid alkalijske kovine, kot npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali litijev hidroksid, karbonat alkalijske kovine, kot npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ali litijev karbonat, in hidrogenkarbonat alkalijske kovine, kot npr. natrijev bikarbonat ali kalijev bikarbonat. Od teh so bolj prednostni hidroksidi alkalijske kovine, posebno natrijev hidroksid in kalijev hidroksid. S stališča operabilnosti ali podobnega prednostno uporabimo anorganske baze v obliki vodne raztopine. Prednostno je, da npr. uporabimo vodno raztopino hidroksida alkalijske kovine s koncentracijo od 2 do 20 N, prednostno od 5 do 20 N. Baze lahko uporabimo same ab kot njihove zmesi.
Bazo uporabimo v količini, ki zadostuje, da naravnamo pH vodne tekočine, ki vsebuje enalapril in maleinsko kislino, na 4 ali več, npr. v količini, potrebni, da raztopimo enalapril maleat v vodni tekočini pri pogoju, da pH ni manjši od 4. Na splošno je količina uporabljene baze enaka ali večja od molskih ekvivalentov (kislina-baza ekvivalent) uporabljene maleinske kisline. V primeru izvedbe, kjer raztopimo enalapril maleat, je količina enaka ali večja od molskih ekvivalentov maleata. Seveda pa uporabo baze v količini, potrebni, da maksimira izsoljevalni učinek, ki temelji na nevtralni soli, ki se tvori, kadar jo zmešamo s kislino, prav tako lahko prikladno izkoristimo v naslednji stopnji s stališča povečevanja količine nakopičenih kristalov.
S tega stališča pH vodne tekočine med raztapljanjem bolj prednostno ni manjši od 5. čepra\ postopek prav tako lahko izvedemo, če pH ni manjši od 4. Kadar je pH vodne tekočine v zgornjem območju, je možno, da raztopimo enalapril maleat z visoko koncentracijo. Neugodno je. če povečamo pH med raztapljanjem više, kot je treba, ker le-to privede do stranske proizvodnje karboksi derivata (III) s hidrolizo etoksikarbonilne skupine. Zato je na splošno prednostno, da je pH vodne tekočine med raztapljanjem največ 10, posebno največ 8. bolj posebno največ 7.
Vodna tekočina je v bistvu voda, vendar je lahko tudi zmes vode in organskega topila, vsebovanega v takem obsegu, da nima slabega \pliva.
Koncentracije enalaprila v vodni tekočini ne moremo določiti na splošno, ker se spreminja, odvisno od temperature operacije, vrste in količine uporabljene baze, sestave vodne tekočine ter vrste in koncentracije sočasno prisotne anorganske soli, lahko pa jo prosto izberemo v območju, v katerem je možna tvorba homogene raztopine. Zato da povečamo količino nakopičenih kristalov v nadaljnji kristalizacij ski stopnji, je prednostno, da pripravimo raztopino z najvišjo možno koncentracijo. Raztopino lahko npr. uporabimo pri koncentraciji nasičenja pri pogojih operacije, kot sta pH in temperatura, ali blizu koncentracije nasičanja ali v supemasičenem stanju. Praktično lahko postopek izvedemo pri visoki koncentraciji, ki je vsaj 10° o, prednostno vsaj 20%, bolj prednostno vsaj 30%.
Koncentracija maleinske kisline je v območju, ki ne povzroča težav pri praktični operaciji, pri čemer lahko maleinsko kislino uporabimo v taki količini, ki je sposobna pretvoriti najmanj ves enalapril v njegovo maleatno sol, to je v količini, ki je ekvimolama ali večja od enalaprilne. V primeru izvedbe, kjer raztopimo enalapril maleat v vodni tekočini, je maleinska kislina prisotna v količini, ki je ekvimolama z enalaprilno.
Temperatura operacije za pripravo vodne tekočine, ki ima pH vsaj 4 in vsebuje enalapril, maleinsko kislino in bazo, ni posebno omejena, ker v skladu s postopkom smislu izuma visoka temperatura ni posebno potrebna za pripravo raztopine z visoko koncentracijo, raztapljanje pri visokih koncentracijah pa lahko dosežemo celo pri relativno nizki temperaturi. Praktično lahko operacijo navadno izvedemo pri temperaturi, ki ni višja od 70 °C, prednostno ni vršja od 60 °C, bolj prednostno m višja od 50 °C in pri temperaturi, pri kateri topilo ne zmrzne. Zlasti lahko operacijo prikladno izvedemo pri temperaturi od približno 20 °C do približno 40 cC. Enaka temperatura operacije kot zgoraj je uporabna tudi za izvedbo, kjer raztopino pripravimo z raztapljanjem enalapril maleata.
Enalapril maleat lahko kristaliziramo z visokim dobitkom z mešanjem vodne tekočine, ki ima pH vsaj 4 in vsebuje enalapril, maleinsko kislino in bazo, z visokimi koncentracijami s kislino, da znižamo pH.
Kislino uporabimo v količini, ki je sposobna, da pretvori v bistvu vso bazo v vodni tekočini v nevtralno sol. S tako količino kisline se ves enalapril pretvori v maleatno sol in pH vodne tekočine se približa pH, ki ga ima enalapril maleat sam. Ta p H je na splošno od 2 do 3 in maksimira količino nakopičenih kristalov. Uporaba kisline v večjih količinah, kot je zgornja, ni vedno prednostna, ker se kristalizirana maleatna sol pretvori v sol s kislino, uporabljeno za ponovno raztapljanje, kar ima za posledico zmanjšanje količine kristalov. Tudi uporaba kisline v manjši količini, kot je zgornja, ni vedno prednostna, ker v mnogih primerih enalapril ne kristalizira kot maleatna sol, da ostane v vodni tekočini, in tako zniža količino nakopičenih kristalov.
Kislina, ki jo je treba uporabiti, ni posebno omejena, v endar je prednostna močna kislina, zaradi praktične uporabe. Zlasti je prednostno, da uporabimo kombinacijo baze in kisline, ki lahko poveča izsoljevalni učinek nevtralne soli, tvoijene z uporabljeno bazo. Zato je prednostna mineralna kislina, kot npr. klorovodikova, žveplova ali fosforjeva kislina. Z ekonomičnega stališča in enostavnosti obdelovanja odplake sta bolj prednostni kislini klorovodikova in žveplova, najbolj prednostna pa je klorovodikova kislina. Maleinsko kislino lahko prav tako prikladno uporabimo za ta namen. Kisline lahko uporabimo same ali kot njihovo zmes. Kisline lahko uporabimo takšne, kot so, ali jih lahko razredčimo z vodno tekočino, da jih uporabimo v obliki raztopine.
Prednostni kombinaciji baze in kisline sta kombinacija natrijevega hidroksida in klorovodikove kisline in kombinacija kalijevega hidroksida in klorovodikove kisline.
Temperatura operacije za kristaliziranje enalapril maleata z mešanjem zgoraj navedenih vodnih tekočin s kislino ni splošno določena, ker se spreminja, odvisno od sestave vodne tekočine, načina operacije ipd. Praktično lahko izvedemo kristalizacijo pri temperaturi, ki je pod vreliščem vodne tekočine in pri kateri vodna tekočina ne zmrzne. Čeprav za temperaturo ni treba, da jo nepotrebno visoko povečamo, pa kristalizacija pri višji temperaturi zagotavlja kristale z želenimi lastnostmi, kot so npr. odlična sposobnost filtriranja, sušilna lastnost kristalov in odlična odstranljivost nečistot. Zaradi tega je temperatura operacije prednostno od 40 °C do 70 °C, bolj prednostno blizu 60 °C. Po izvajanju operacije kristalizacije pri taki temperaturi vodno tekočino končno ohladimo na temperaturo, ki ni višja od 20 °C, prednostno ni višja od 10 °C, pri čemer lahko količina kristalov naraste.
Na splošno lahko mešanje vodne tekočine in kisline izvajamo z dodajanjem kisline v vodno tekočino, ki ima pH vsaj 4 in vsebuje enalapril, maleinsko kislino in bazo, vendar pa je način za dodajanje vodne tekočine v kislino tudi prilagodljiv. Zlasti lahko slednji način prikladno uporabimo tudi zato, ker lahko takrat, ko izvajamo operacijo dodajanja pri višji temperaturi, zmanjšamo dovajanje toplote raztopini, dokler maleatna sol kristalizira.
Pri operaciji mešanja je čas dodajanja celotne kisline ali vodne tekočine na splošno vsaj 1/4 ure, prednostno vsaj 1/3 ure, bolj prednostno vsaj 1/2 ure. Za čas dodajanja ni omejitve zgornje meje, vendar pa je čas dodajanja na splošno največ 20 ur, prednostno največ 10 ur, bolj prednostno največ 5 ur, zaradi produktivnosti ipd.
Pri operaciji kristaliziranja enalapril maleata iz vodne tekočine je pomemben faktor za povečanje količine nakopičenih kristalov tudi ta, da lahko učinkovito uporabimo izsoljevalni učinek nevtralne soli, tvorjene iz baze in kisline, prisotnih v vodni tekočini, posebno izsoljevalni učinek anorganske soli. Koncentracije anorganske soli v vodni tekočini ne moremo določiti na splošno, ker se spreminja, odvisno od koncentracije, temperature m načina operacije kristalizacije in vrste anorganske soli. Vendar pa je pomembno pri doseganju dobre rasti kristalov, da med rastjo ne povečamo prekomerno koncentracije anorganske soli. Na splošno je koncentracija anorganske soli največ 15 mas.%, posebno največ 10 mas.% in navadno je prednostna koncentracija od 3 do 8 mas.%. Postopek v smislu predloženega izuma je prav tako prednosten zaradi tega, ker se z operacijo mešanja vodne tekočine in kisline ugodno poveča koncentracija anorganske soli, ko poteka kristalizacija maleatne soli. Čeprav se koncentracija anorganske soli neizogibno poveča in končno dobimo zadostni izsoljevalni učinek, pa lahko dodamo, če je treba, dodatno anorgansko sol. Posebno odličen je izsoljevalni učinek anorganske soli, kot je npr. natrijev klorid ali kalijev klorid.
Kristale nakopičene maleatne soli lahko enostavno odvzamemo z visokim dobitkom z enostavno operacijo, kot je filtracija, brez neke posebne operacije. Uporaba vodne tekočine kot topila v zgornjih operacijah je prednostna tudi zato, ker lahko potem, ko dobimo maleatno sol enalaprila (I), učinkovito zmanjšamo kontaminacijo produkta z anorgansko soljo, ki je istočasno prisotna v sistemu, ne da bi uporabili neko posebno obdelovanje.
Izvedba zgornjega postopka v vodni tekočini je prav tako prednostna v tem, da lahko učinkovito preprečimo stransko proizvodnjo diketopiperazinskega derivata s formulo (II):
CO£Et CHg
v seriji operacij. Nadalje je čiščenje v skladu z zgornjim postopkom učinkovito tudi za odstranitev N-(l-(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina s formulo (III):
N
(Π) co2h ki je dobro znan kot nečistota, proizvedena pri hidrolizi etoksikarbonilne skupine enalaprila, njegovo vsebnost v dobljenem enalapnl maleatu pa lahko zmanjšamo na zanemarljiv nivo. Tako lahko na enostaven način učinkovito dobimo enalapril maleat z nizko vsebnostjo teh nečistot, z visokim dobitkom in z visoko kvaliteto.
Predloženi izum je bolj podrobno pojasnjen s spodnjimi Primeri, razumljivo pa je, da ga le-ti ne omejujejo.
V Primerih so bile čistote in vsebnosti karboksi derivata (III) in diketopiperzinskega derivata (II) izmerjene s HPLC in določene z absolutno kalibracijsko metodo. Pogoji za meritve s HPLC so naslednji:
Kolona: FINEPAK SIL C18-5 (blagovna znamka. 4,6 mm x 25 cm, proizvod od Nippon Bunkoh Kabushiki Kaisha)
Topilo: O,1M KH2PO4 (pH 2,8)/CH3CN (70 : 30 vol.)
Pretočna hitrost: 1,0 ml/min Temperatura: 45 °C
Detekcijski pogoji: UV 210 nm.
Primer 1
V 200 ml H2O, vzdrževane pri 20 UC. dodamo 56,2 g (0.114 mol) maleatne soli N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpiOpil)-L-alanil-L-prolina. ki vsebuje 0,2 mas.0 o karboksi derivata (III). Maleatno sol raztopimo v vodi z dodajanjem 32,1 g (0,241 mol) 30 mas.% vodne raztopine NaOH v to zmes z mešanjem, da naravnamo pH na 6,0 ± 0,5.
V nastalo raztopino po kapljicah dodamo 25,1 g <0,241 mol) koncentrirane klorovodikove kisline v dveh urah, da naravnamo pH na 2,3 ± 0,5 in nato raztopino ohladimo na 0 C v 4 urah. Dobljeno oborino filtriramo in dvakrat speremo s 70 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 'C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50°C, 40 mbar -> 1,33 mbar), da dobimo 51,0 g (dobitek 91%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarboml-3-fenilpropil)-L-alaml-L-prolina. Čistota ni manjša od 99%, vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazma (II) ni večja od 0,05 mas.%.
Primer 2
V 120 ml H2O, vzdrževane pri 30 °C, dodamo 33,0 g (0.067 mol) maleatne soli N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, ki vsebuje 0,2 mas.% karboksi derivata (III). Maleatno sol raztopimo v vodi z dodajanjem 18,1 g (0,136 mol) 30 mas.% vodne raztopine NaOH v to zmes z mešanjem, da naravnamo pH na 6,0 ± 0,5. Nastalo raztopino segrejemo na 60 °C in ji po kapljicah dodamo 14,3 g (0,137 mol) koncentrirane klorovodikove kisline v dveh urah, da naravnamo pH na 2,3 ± 0,5. Zmes nato ohladimo na 0 °C v 4 urah in ji dodamo 12,0 g NaCI ter mešanje nadaljujemo še 2 uri. Dobljeno oborino filtriramo in dvakrat speremo s 40 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 °C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50 °C, 40 mbar -» 1,33 mbar), da dobimo 30,4 g (dobitek 92%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina. Čistota ni manjša od 99%, vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazina (II) ni večja od 0,05 mas.%.
Primer 3
V 180 ml H2O, vzdrževane pri 30 °C, dodamo 59,7 g (0,121 mol) maleatne soli N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, ki vsebuje 0,2 mas.% karboksi derivata (III). Maleatno sol raztopimo v vodi z dodajanjem 32,4 g (0,243 mol) 30 mas.% vodne raztopine NaOH v to zmes z mešanjem, da naravnamo pH na 6,0 ± 0,5. Nastalo raztopino po kapljicah dodajamo v 44,4 g (0,244 mol) 20 mas.% vodne raztopine HCI, vzdrževane pri 60 °C, 4 ure, da naravnamo pH na 2,3 ± 0,5 m nato leto ohladimo na 0 C v 3 urah. Dobljeno oborino filtriramo m dvakrat speremo s 70 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 °C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50 “C, 40 mbar -» 1.33 mbar), da dobimo 55.2 g (dobitek 92%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarboml-3-femlpropil)-L-alanil-L-prolina. Čistota ni manjša od 99%, vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazina (II) ni večja od 0,05 mas.%.
Primer 4
V 155 ml H2O, vzdrževane pri 40 °C. dodamo 59,7 g (0,121 mol) maleatne soli N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, ki vsebuje 0,2 mas.% karboksi derivata (III). Maleatno sol raztopimo v vodi z dodajanjem 16,2 g (0,122 mol) 30 mas.% vodne raztopine NaOH v to zmes z mešanjem, da naravnamo pH na 5,2 ± 0,5. Nastalo raztopino po kapljicah dodajamo v 46.7 g (0,121 mol) 30 mas.% vodne raztopine maleinske kisline, vzdrževane pri 60 °C, 1 uro, da naravnamo pH na 2,5 ± 0,5 in nato le-to raztopino ohladimo na 0 °C v 4 urah. Dobljeno oborino filtriramo in dvakrat speremo s 70 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 °C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50 °C, 40 mbar -» 1.33 mbar), da dobimo 56,2 g (dobitek 94%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanil-L-prolina. Čistota ni manjša od 99%, vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazina (II) ni večja od 0.05 mas.%.
Primer 5
V 200 g (0,117 mol) 22 mas.% vodne raztopine maleatne soli N-( l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, ki vsebuje 0.2 mas.% karboksi derivata (III),
Ί vzdrževanega pri 20°C, dodamo 13,8 g (0.119 mol) maleinske kisline v 1 uri, medtem ko postopno dodajamo 30 mas.% vodno raztopino NaOH. da vzdržujemo pH pri 6,2 ± 0,5. Količina 30 mas.% vodne raztopine NaOH, potrebna pri tej operaciji, je 34,3 g (0,257 mol). Dobljeno raztopino po kapljicah dodajamo v 47.1 g (0.258 mol) 20 mas.% vodne raztopine klorovodikove kisline, vzdrževane pri 60 3C, 6 ur. da naravnamo pH na 2,3 ± 0,5 in nato ohladimo na 0 'C v 3 urah. Nastalo oborino filtriramo in dvakrat speremo s 70 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 °C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50 °C, 40 mbar 1,33 mbar), da dobimo 52,4 g (dobitek 91%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolina. Čistota ni manjša od 99° o, vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazina (II) ni večja od 0,05 mas.%.
Primerjalni primer
V 400 ml vode dodamo 24,4 g (0,050 mol) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, ki vsebuje 0,2 mas.% karboksi derivata (III) in le-to raztopimo v vodi s segrevanjem pri 60 °C (pH 2,5 ± 0,5). Dobljeno raztopino ohladimo na 0 °C v 4 urah z mešanjem in jo mešamo še 2 uri. Dobljeno oborino filtriramo in dvakrat speremo s 30 ml hladne vode, ki jo vzdržujemo pri temperaturi od 0 do 3 °C. Dobljene mokre kristale posušimo v vakuumu (20 do 50 °C. 40 mbar -> 1,33 mbar), da dobimo 17,8 g (dobitek 73%) maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolina. Čistota ni manjša od 99° o. vsebnost enega in drugega karboksi derivata (III) in diketopiperazina (II) ni večja od 0,05 mas.%.
Industrijska uporabljivost
Po postopku predloženega izuma lahko enalapril maleat. ki ima visoko kvaliteto, kristaliziramo iz vodne tekočine z visokim dobitkom na enostaven način. Torej v skladu s postopkom predloženega izuma lahko očistimo enalapril maleat tako. da učinkovito odstranimo nečistote, kot npr. karboksi derivat (III), medtem ko ugodno preprečujemo stransko proizvodnjo diketopiperazinskega derivata (II).
Za
KANEKA CORPORATION:
PATENTNA PISSW, 4·γ; L « luni JANA. CUPOVA 1

Claims (12)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanil-L-prolina s formulo (I):
    označen s tem, da obsega mešanje vodne tekočine, ki pH nima manjši od 4 in vsebuje N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin (I), maleinsko kislino in bazo, z zadostno količino kisline, da pretvorimo v bistvu vso bazo v nevtralno sol.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da sta, osnovano na N-(l(S)-etoksikarboml3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolinu (I), prisotni vsaj ekvimolama količina maleinske kisline in vsaj ekvivalentna količina baze v vodni tekočini, ki pH nima manjši od 4.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da navedeno vodno tekočino, ki pH nima manjši od 4, pripravimo z raztapljanjem maleatne soli N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (I) v vodni tekočini, ki jo vzdržujemo pri pH, ki m manjši od 4, z bazo.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da mešanje izvedemo z dodajanjem kisline v vodno tekočino, da pretvorimo bazo v nevtralno sol.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da mešanje izvedemo z dodajanjem vodne tekočine v kislino, da pretvorimo bazo v nevtralno sol.
  6. 6. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označen s tem. da je baza hidroksid alkalijske kovine.
  7. 7. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem. da je kislina mineralna kislina.
  8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je mineralna kislina klorovodikova kislina.
  9. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da je kislina maleinska kislina.
  10. 10. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da maleatna sol kristalizira, medtem ko mešamo vodno tekočino in kislino pri temperaturi od 40 °C do 70 °C.
  11. 11. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 10, označen s tem, da je pH vodne tekočine po končanem mešanju s kislino od 2 do 3.
  12. 12. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da kristaliziramo maleatno sol N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (I) z nizko vsebnostjo N-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina s formulo (III):
    iz vodne tekočine, ki pH nima manjši od 4 in vsebuje N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropilj-L-alanil-L-prolin (I), maleinsko kislino in bazo, medtem ko preprečujemo stransko proizvodnjo diketopiperazinskega derivata s formulo (II):
    CO2Et CH3
SI9920008A 1998-07-21 1999-07-19 Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina SI20211A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20523698 1998-07-21
PCT/JP1999/003872 WO2000005247A1 (fr) 1998-07-21 1999-07-19 Procede de cristallisation d'un sel d'acide maleique de n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-l-proline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20211A true SI20211A (sl) 2000-10-31

Family

ID=16503668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920008A SI20211A (sl) 1998-07-21 1999-07-19 Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6204393B1 (sl)
EP (1) EP1018516A4 (sl)
JP (1) JP4405675B2 (sl)
KR (1) KR20010023450A (sl)
CN (1) CN1154654C (sl)
CA (1) CA2302832A1 (sl)
CZ (1) CZ293008B6 (sl)
HU (1) HUP0004149A3 (sl)
IL (1) IL134938A0 (sl)
PL (1) PL339360A1 (sl)
SI (1) SI20211A (sl)
WO (1) WO2000005247A1 (sl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417998B (zh) * 2007-10-24 2012-10-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种培美曲塞盐的纯化方法
CN108586572A (zh) * 2018-04-18 2018-09-28 日照市普达医药科技有限公司 一种高纯度马来酸依那普利及其晶型的制备方法
CN109734775A (zh) * 2018-12-31 2019-05-10 辰欣药业股份有限公司 一种马来酸依那普利的精制方法
CN114249795A (zh) * 2021-12-14 2022-03-29 佛山奕安赛医药科技有限公司 一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435046A (en) * 1965-07-02 1969-03-25 Merck & Co Inc Trialkyl-silyl ethers of n-carboxy anhydrides of monohydroxy alpha-amino acids and processes for preparing them
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0613550B2 (ja) * 1983-06-03 1994-02-23 味の素株式会社 α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法
JPS6248696A (ja) * 1985-08-27 1987-03-03 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法
US4946942A (en) * 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
SI9111842A (sl) * 1991-11-25 1998-04-30 Krka Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba
JP2503923B2 (ja) 1993-11-25 1996-06-05 日本電気株式会社 電子ディスク装置
IN184759B (sl) * 1997-07-22 2000-09-23 Kaneka Corp

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20001004A3 (cs) 2000-08-16
JP4405675B2 (ja) 2010-01-27
US6204393B1 (en) 2001-03-20
HUP0004149A3 (en) 2002-09-30
EP1018516A4 (en) 2004-05-26
CA2302832A1 (en) 2000-02-03
CN1154654C (zh) 2004-06-23
WO2000005247A1 (fr) 2000-02-03
PL339360A1 (en) 2000-12-18
EP1018516A1 (en) 2000-07-12
CZ293008B6 (cs) 2004-01-14
IL134938A0 (en) 2001-05-20
HUP0004149A2 (hu) 2001-05-28
CN1274362A (zh) 2000-11-22
KR20010023450A (ko) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2257775T3 (es) Procedimiento para preparar derivados de 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropilo.
KR920001465B1 (ko) 트립토판의 정제방법
SI20211A (sl) Postopek za kristaliziranje maleatne soli N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina
US7923570B2 (en) Process for the preparation of crystalline perindopril
KR100520700B1 (ko) Ｎ-[(ｓ)-1-카르복시부틸]-(ｓ)-알라닌 에스테르의 합성방법 및 페린도프릴 합성에서의 용도
CN116375764A (zh) 一种草铵膦的制备方法
JP3996648B2 (ja) Ｎ―（１（ｓ）―エトキシカルボニル―３―フェニルプロピル）―ｌ―アラニル―アミノ酸の薬理的に許容される塩の製造法
AU2006281684B2 (en) A process for the preparation of perindopril erbumine
SI9620018A (en) Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate
KR100235374B1 (ko) 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
JPH0477477A (ja) チアジアゾール酢酸誘導体の製造法
ES2216825T3 (es) Procedimiento para producir un derivado de n-metil-fenilalanina n-protegida opticamente activa.
RU2182573C2 (ru) Способ очистки метионина
US5616766A (en) Method for recovering L-phenylalanine
KR100625553B1 (ko) Ｎ2-(1(ｓ)-카르복시-3-페닐프로필)-ｌ-리실-ｌ-프롤린의제조 방법
JP5183907B2 (ja) ペリンドプリルの前駆体の製造方法、及び、ペリンドプリルエルブミンの製造方法と精製方法
JPS6112917B2 (sl)
JPH0710835A (ja) Ｌ−プロリン誘導体の精製法
KR19990072045A (ko) 고품질카프토프릴의간편한제조방법
JPH0680628A (ja) Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法
MXPA00009168A (en) Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine
JPH04334382A (ja) アデニン誘導体の精製法
SK107195A3 (en) Method for preparing (1r,2r)-n-methyl-2-(3-pyridyl) tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxide
JPH01301660A (ja) 光学活性アラニンエステル誘導体の選択的製造法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20070301