SE512881C2 - Bruksfärdiga injektionslösningar innehållande en antitumörantracyklinglykosid - Google Patents

Description

512 881' 2 The Martindale Extra Pharmacopeia 28:e editionen, sid 175 vänstra kolumnen, redogör för skadliga effekter av antineo- plastiska läkemedel och rekommenderar att "De måste handhas med stor försiktighet och kontakt undvikas med hud och ögon; de skall inte inandas. Försiktighet måste iakttas för att undvika extravasation då smärta och vävnadsförstöring kan uppstå.". På liknande sätt redogör Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2), sid. 7l-74 (1984), liksom artiklar i Chemistry Industry, Issue July 4, 1983, sid 488, och Drug- Topics-Medical-Economics-Co, Issue February 7, 1988, sid 99 för allvarliga skadliga verkningar som observerats hos medicinsk personal som exponerats vid användning av cyto- statiska medel, inklusive doxorubicin.

För att administrera en lyofiliserad beredning behövs dubbel hantering av läkemedlet. Den lyofiliserade kakan skall först rekonstitueras och sedan administreras. Dessutom kan i vissa fall den fullständiga upplösningen av pulvret erfordra för- längd skakning på grund av löslighetsproblem. Rekonstitution av lyofiliserad kaka eller pulver kan resultera i bildning av små aerosoldroppar som kan inhaleras eller komma i kontakt med hud eller slemhinnor hos dem som handhar lösningen.

Då de risker som är förbundna med tillverkning och rekonsti- tution av ett lyofiliserat preparat skulle starkt reduceras om en bruksfärdig lösning av läkemedlet vore tillgänglig, har vi utvecklat en stabil, terapeutiskt godtagbar intravenöst injicerbar lösning av ett antracyklinglykosidläkemedel, t.ex. doxorubicin, vars framställning och administration inte be- höver vare sig lyofilisering eller rekonstitution.

GB-A-2178311 beskriver och patentkräver sterila, pyrogenfria antracyklinglykosidlösningar som huvudsakligen består av ett fysiologiskt godtagbart salt av en antracyklinglykosid såsom doxorubicin löst i ett fysiologiskt godtagbart lösningsmedel därförí vilka inte har rekonstituerats från ett lyofilisat och som har ett pH från 2,5 till 6,5. Särskilt föredragna 512 881 pH är omkring 3 och omkring 5. Exemplen belyser lösningar med pH varierande från 2,62 till 3,14, med pH 4,6 och med pH 5,2.

Stabiliseringsmedel omnämnes inte. Dextros, laktos och mannitol omnämnes som tonicitetsjusterande medel men inga indikationer ges om de proportioner i vilka de skall använ- das.

Vi har nu funnit att sådana lösningar har en bättre stabili- tet när de har ett pH från 2,5 till 4,0. Därför tillhanda- håller föreliggande uppfinning en lagringshållbar, steril, pyrogenfri, injicerbar antracyklinglykosidlösning som huvud- sakligen består av ett fysiologiskt godtagbart salt av en antracyklinglykosid löst i ett fysiologiskt godtagbart lös- ningsmedel därför, som inte har rekonstituerats från ett lyofilisat och vars pH har justerats till från 2,5 till 4,0.

Det är sålunda möjligt att tillhandahålla lösningar som är lagringsstabila och har en kommersiellt meningsfull håll- barhetstid.

Företrädesvis tillhandahålles lösningen enligt uppfinningen i en förseglad behållare, särskilt en gjord av glas. Lösnin- gen kan tillhandahållas på detta sätt antingen i en enhets- dosform eller i multipeldosform.

Företrädesvis väljes antracyklinglykosiden från doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin (d;v4L epirubicin), 4'-desoxi-doxorubicin (dALs- esorubicin), 4'-desoxi-4'-yxkrdoxorubicin, dauno- rubicin och 4-demetoxi-daunorubicin (dans. idarubicin. En särskilt föredragen antracyklinglykosid är doxorubicin.

Varje fysiologiskt godtagbart salt av antracyklinglykosiden kan användas för framställning av lösningen enligt upp- finningen. Exempel på lämpliga salter kan vara t.ex. salter med oorganiska mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra och liknande, och sal- terna med vissa organiska syror såsom ättiksyra, bärnstens- 512 881: 4 syra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, glutaminsyra, bensoe- syra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och liknande. Saltet med saltsyra är ett särskilt föredraget salt, särskilt när antracyklinglykosiden är doxorubicin.

Varje lösningsmedel som är fysiologiskt acceptabelt och som kan lösa antracyklinglykosidsaltet kan användas. Lösningen enligt uppfinningen kan även innehålla en eller flera formu- leringshjälpmedel såsom ett samlösningsmedel (som kan vara samma som ett lösningsmedel), ett stabiliseringsmedel, ett tonicitetsjusteringsmedel, ett konserveringsmedel och ett farmaceutiskt godtagbart kelatbildningsmedel.

Lämpliga lösningsmedel och samlösningsmedel kan vara t.ex. vatten t.ex. vatten för injektion; en 0,9%-ig natriumklorid- lösning, dans. fysiologisk saltlösning; en 5%-ig dextros- vattenlösning; alifatiska amider, t.ex. N,N-dimetylacetamid, N-hydroxi-2-etyl-laktamid och liknande; alkoholer, t.ex. etanol, bensylalkohol och liknande; glykoler och polyalkoho- ler, t.ex. propylenglykol, glycerol och liknande; estrar av polyalkoholer, t.ex. diacetin, triacetin och liknande; poly- glykoler och polyetrar, t.ex. polyetylenglykol 400, propylen- glykolmetyletrar och liknande; dioxolaner, t.ex. isopropyli- denglycerol och liknande; dimetylisosorbid; pyrrolidon- derivat, t.ex. 2-pyrrolidon, N-metyl-2-pyrrolidon, polyvinyl- pyrrolidon (samlösningsmedel enbart) och liknande; polyoxi- etylenerade fettalkoholer, t.ex. Brij (varumärke) och lik- nande; estrar av polyoxietylenerade fettsyror, t.ex.

Cremophor (varumärke), Myrj (varumärke) och liknande; poly- sorbater, t.ex. Tweens (varumärke); polyoxietylenderivat av polypropylenglykoler, t.ex. Pluronics (varumärke).

Exempel på föredragna lösningsmedel är vatten, fysiologisk saltlösning, en 5%-ig dextrosvattenlösning, etanol, poly- etylenglykol och dimetylacetamid liksom blandningar i olika proportioner av dessa lösningsmedel. Vatten, fysiologisk saltlösning och en 5%-ig dextroslösning är särskilt före- 512 881 dragna.

Ett särskilt föredraget samlösningsmedel är polyvinylpyrro- lidon.

En sockerart eller sockeralkohol kan vara närvarande som ett stabiliseringsmedel. Lämpliga stabiliseringsmedel omfattar sackarider såsom monosackarider (t.ex. dextros, galaktos, fruktos och fukos), disackarider (t,ex, laktos), poly- sackarider (t.ex. dextran) och cykliska oligosackarider (t.ex.¿f-, ß- eller Y-cyklodextrin); och mono- eller poly- hydriska alifatiska alkoholer inklusive cykliska polyoler (t.ex. mannitol, sorbitol, glycerol, tioglycerol, etanol och inositol). Stabiliseringsmedlen kan ingå i koncentrationer av från omkring 0,25 till 10% vikt/vol., företrädesvis från 0,5 till 5% vikt/vol. i lösningen.

Sockerarter och sockeralkoholer kan även användas som tonici- tetsjusteringsmedel. Lämpliga tonicitetsjusteringsmedel kan vara t.ex. fysiologiskt godtagbara oorganiska klorider, t.ex. natriumklorid (företrädesvis 0,9 viktprocent natriumklorid), dextros, laktos, mannitol, sorbitol och liknande. När en sockerart eller sockeralkohol såsom dextros, laktos, mannitol eller sorbitol är närvarande, användes företrädesvis från 2,5 till 7,5 viktprocent, helst från 4 till 6 viktprocent och allra helst omkring 5 viktprocent.

Konserveringsmedel lämpliga för fysiologisk administration kan vara t.ex. estrar av para-hydroxibensoesyra (t.ex. metyl-, etyl-, propyl- och butylestrar, eller blandningar av dessa), klorkresol och liknande.

Ett lämpligt farmaceutiskt godtagbart kelateringsmedel kan vara etylendiaminotetraättiksyra (EDTA). Kelateringsmedlet ingår i en mindre mängd, typiskt från 0,001 till 0,05 vikt- procentä 512 881 6 De ovan nämnda lösningsmedlen och samlösningsmedlen, stabili- seringsmedlen, tonicitetsjusteringsmedlen, konserveringsmed- len och kelateringsmedlen kan användas enbart eller som en blandning av två eller flera.

För att justera pH inom Området från 2,5 till 4,0 tillsättes en fysiologiskt godtagbar syra eller buffert enligt önskan.

Syran kan vara någon fysiologiskt godtagbar syra, t.ex. en oorganisk mineralsyra såsom saltsyra, bromvätesyra, svavel- syra, fosforsyra, salpetersyra och liknande, eller en orga- nisk syra såsom ättiksyra, bärnstenssyra, vinsyra, askorbin- syra, citronsyra, glutaminsyra, bensoesyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och liknande, eller också en sur fysiologiskt godtagbar buffertlösning, t.ex. en kloridbuffert, en glycin- buffert, en formiatbuffert, en acetatbuffert, en fosfat- buffert och liknande.

Det föredragna pH-området för den bruksfärdiga lösningen enligt uppfinningen är från 2,5, t.ex. från omkring 2,6, till omkring 3,7, t.ex. till omkring 3,5. Ett mer föredraget pH-område är från omkring 3 till omkring 3,5. Ett pH på om- kring 3 är särskilt föredraget speciellt då lösningen enligt uppfinningen innehåller sorbitol eller från 2,5 till 7,5 viktprocent dextros, laktos eller mannitol. Andra före- dragna pH-områden är från mer än 3,14, t.ex. från omkring 3,2, till 4 och företrädesvis till omkring 3,7, helst till omkring 3,5. En användbar lösning med ett pH från 2,62 till 3,14 omfattar ytterligare: (i) från 0,25 till 10 vikt/vol.-% av ett stabiliserings- och/eller tonicitetsjusteringsmedel valt från sackarider och mono- och poly-hydriska alifatiska alkoholer med det förbehållet att dextros, mannitol eller laktos, när det förekommer som ett tonicitetsjusteringsmedel, finns i en mängd från 2,5 till 7,5 viktprocent; och/eller (ii) ett farmaceutiskt godtagbart kelateringsmedel. 512 881: I lösningarna enligt uppfinningen kan koncentrationen av antracyklinglykosiden variera inom breda områden, företrädes- vis från 0,l mg/ml till l00 mg/ml, Särskilt från 0,1 mg/ml till 50 mg/ml, helst från l mg/ml till 20 mg/ml.

De föredragna koncentrationsomrâdena kan vara något olika för olika antracyklinglykosider. Sålunda är t.ex. föredragna koncentrationer för doxorubicin från omkring 2 mg/ml till omkring 50 mg/ml, företrädesvis från 2 mg/ml till 20 mg/ml, särskilt lämpliga värden utgör 2 mg/ml och 5 mg/ml. Liknande koncentrationer föredrages även för 4'-epi-doxorubicin, 4'- desoxi-doxorubicin och 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubicin. Före- dragna koncentrationsområden för daunorubicin och 4-demetoxi- daunorubicin är från 0,1 mg/ml till 50 mg/ml, företrädesvis från l mg/ml till 20 mg/ml, koncentrationer på l mg/ml och mg/ml är särskilt lämpliga.

Lämpliga förpackningar för antracyklinglykosidlösningarna kan vara alla godkända behållare avsedda för parenteralt bruk, såsom plast-och glasbehâllare, bruksfärdiga injektions- sprutor och liknande. Företrädesvis är behållaren en förseglad glasbehâllare, t.ex. en injektionsflaska eller en ampull.

En hermetiskt förseglad glasinjektionsflaska är särskilt före- dragen.

Uppfinningen tillhandahåller även ett förfarande för fram- ställning av en lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injicer- bar antracyklinglykosidlösning enligt uppfinningen, vilket förfarande omfattar (i) upplösning av det fysiologiskt godtagbara saltet av antracyklinglykosiden, vilket salt inte är i form av ett lyofilisat, i det fysiologiskt godtagbara lösningsmedlet därför; (ii) evëhtuellt tillsats av ett eller flera formulerings- adjuvans valda från samlösningsmedel, stabiliseringsmedel, 512 8815 8 tonicitetsjusteringsmedel, konserveringsmedel och farmaceu- tiskt godtagbara kelateringsmedel; och (iii) tillsats av en fvsiologiskt godtagbar syra eller buffert för att justera pH till från 2,5 till 4,0 enligt önskan; varvid förfarandet utföres på ett sådant sätt att den erhållna lösningen är steril och pyrogenfri.

Varje lämpligt förfarande kan användas för att säkerställa att den erhållna lösningen är steril och pyrogenfri. Före- trädesvis får lösningen passera genom ett sterilfilter efter steg (iii) fastän naturligtvis en eller flera av de använda ämnena ändå kan vara sterila och pyrogenfria. När alla an- vända ämnen är sterila och pyrogenfria, föreligger det inget behov av att låta den erhållna lösningen passera genom ett sterilfilter.

Med lösningarna enligt uppfinningen är det möjligt att er- hålla kompositioner som har en mycket hög koncentration av den aktiva antracyklinglykosidsubstansen även vid 50 mg/ml och mera. Detta utgör en stor fördel framför de nu tillgäng- liga lyofiliserade preparaten vari höga koncentrationer av antracyklinglykosid endast kan erhållas med svårighet på grund av löslighetsproblem som möter vid rekonstitution, huvudsakligen med saltlösning. Närvaron av konstituens, t.ex. laktos, i den lyofiliserade kakan, och dess vanligen höga andel i förhållande till den aktiva substansen, ända upp till 5 delar konstituens per del aktiv substans, har en negativ effekt på lösligheten så att svårigheter kan uppstå med att erhålla upplösning av den lyofiliserade kakan, särskilt för koncentrationer av antracyklinglykosider högre än 2 mg/ml.

Lösningarna enligt uppfinningen kännetecknas av en god stabi- litet. Lösningar i olika lösningsmedel och med olika pH och koncentrationer har befunnits vara stabila under långa perioder vid temperaturer godtagna för lagring av farmaceu- 512 881: 9 tiska beredningar. Detta belyses i de exempel som följer.

På grund av den väl kända anti-tumöraktiviteten hos den aktiva antracyklinglykosidsubstansen är de farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen användbara för behand- ling av tumörer hos både människa och djur. Exempel på tumörer som kan behandlas är t.ex. sarkom, inklusive osteo- sarkom och mjuk vävnadssarkom, karcinom, t.ex. bröst-, lung-, blås-, tyroid-, prostata- och ovarialkarcinom, lvmfom, inklusive äodgkin och non-Hodgkin lymfom, neuroblastom, melanom, myelom, Wilms tumör, och leukemi, inklusive akut lymfoblastisk leukemi och akut myeloblastisk leukemi.

Exempel på specifika tumörer som kan behandlas är Moloney sarkomvirus, sarkom 180 askites, solid sarkom l80, gross transplanterbar leukemi, L l2l0 leukemi och lymfocytisk P 388 leukemi.

Inhibition av tillväxten av en tumör, särskilt en av dem som ovan angivits, kan åstadkommas genom att till en värd som lider av en sådan tumör administrera en injektionslös- ning enligt uppfinningen innehållande den aktiva läkemedels- substansen i en mängd som är tillräcklig för att inhibera tillväxten av nämnda tumör.

Injektionslösningarna enligt uppfinningen administreras genom snabb t.ex. intravenös injektion eller infusion enligt en mångfald av möjliga dosscheman.

Ett lämpligt dosschema för doxorubicin kan vara t.ex. 60 till 75 mg aktiv läkemedelssubstans per m2 kroppsyta som engångs snabbinfusion och upprepat efter 21 dagar. Ett alternativt schema kan vara 30 mg/m2 dagligen intravenöst under 3 dagar, var 28:e dag. Lämpliga doseringar för 4'-epi-doxorubicin och 4'-desoxi-doxorubicin kan vara t.ex. 75 till 90 mg/m2 som engångsinfusion att upprepas efter 21 dagar, och liknande doseringar kan användas även för 4'-desoxi-4'-jodo-doxo- 512 881 lO rubicin.

Idarubicin, d.v.s. 4-demetoxi-daunorubicin, kan t.ex. ad- ministreras intravenöst i en engångsdos på l3-l5 mg/m2 var 2l:a dag vid behandling av solida tumörer, medan vid behand- ling av leukemier ett föredraget dosschema är t.ex. 10 - 12 mg/m2 dagligen intravenöst under 3 dagar, att upprepas var l5:e - 2l:a dag. Liknande doseringar kan t.ex. följas för daunorubicin.

De följande exemplen belyser uppfinningen. I de åtföljande teckningarna, i vilka "E + 3" betyder " x 103" och "d" be- tyder "dagar", är: Figur l K -pH-profilen för doxorubicin.HCl-nedbrytningen eb! vid 55OC i sterilt vatten (exempel l); Figur 2 Koh.-pH-profilen för doxorubicin.HCl-nedbrytningen vid 55oC i 5% dextros (exempel l); Figur 3 Koh,-PH-profilen för doxorubicin.HCl-nedbrytningen vid 55OC i 0,9% (fysiologisk) saltlösning (exempel l); Figur 4 Rob.-pH-profilen för epirubicin.HCl-nedbrytningen vid SSOC i sterilt vatten (vatten för injektion) (exempel 7); Figur 5 Koh,-PH-profilen för epirubicin.HCl-nedbrytningen vid 55°C i 0,9% (fysiologisk) saltlösning (exempel 7); och Figur 6 K -pH-profilen för epirubicin.HCl-nedbrytningen obs vid SSOC o 5% dextros (exempel 7).

Exempel l: pH-stabilitetsprofil vid 55°C för doxorubicin.HCl- lösningar i sterilt vatten, 5% dextros eller 0,9% salt- lösning Doxorubicin.HCl löstes vid en koncentration av 2 mg/ml i följande I=0,05 buffertlösningar: (a) glycin.HCl pH 2,0, 2,5 och 3,0; (b) foràiat pH 3,5; och 512 881f ll (c) acetat pH 4,0, 5,0 och 5,5.

Varje lösning filtrerades genom ett 0,22 pm mikroporöst membran under kvävgastryck. 5,0 ml av varje lösning lagrades vid SSOC i glasinjektionsflaskor av glas typ I, 8 ml topp- kapacitet, Teflon (varumärke)-överdragna klorobutylgummi- proppar, aluminiumförsegling. Varje lösning analyserades vid förutbestämda tider (upp till 120 timmar) för doxorubicin.- HCl-test och pH. Resultaten visas i tabell l, 2 och 3 som ger den resterande koncentrationen av doxorubicin.HCl och pro- man stabilitet vid 55°C, vid olika pH och lagringstider för sterilt vatten, 5% dextros- och 0,9% saltlösningar, respek- tive.

Doxorubicin.HCl-proven är medelvärden av tre oberoende bestäm- ningar utförda enligt amerikanska farmakopen (USP högupp- lösande vätskekromatografi (HPLC) metod (USP XXI)). Vid varje pH-värde beräknades de pseudo-första ordningens hastighets- konstanter (K ) för nedbrytningen genom linjär regressions- cb: analys av den naturliga logaritmen för den resterande kon- centrationen av doxorubicin.HCl (|Dx|t) mot tid såsom fram- stäfles genom följande ekvation: ln |Dx|t - ln |Dx|° - K . t obs Tabeller 4, 5 och 6 ger de observerade hastighetskonstanterna (K°b,) för nedbrytningskinetiken för doxorubicin.HCl vid 55OC och vid olika pH för sterilt vatten, 5%-ig dextros- och 0,9% saltlösningar, respektive. Figur l, 2 och 3 av de bi- lagda ritningarna visar! - pH-profilen för doxorubicin.- obs HCl-nedbrytningen vid 55°C i ovannämnda media.

Data i tabeller l - 6 och figurer 1 - 3 visar att 2 mg/ml doxorubicin,HCl-lösningar vid 55°C visar god stabilitet vid pH 2,5 till 4,0 och maximal stabilitet vid pH 3,0 till 3,5 för alla tre testade media. Ett gemensamt förhållande vad beträffar stabiliteten är sålunda bestyrkt för vattenlösningar 512 881' 12 i allmänhet, då inga praktiska skillnader i stabilitet har observerats vid övergång från sterilt vatten som sådant till sterilt vatten innehållande ett tonicitetsjusterande medel, antingen joniskt, som sådant, t.ex. natriumklorid, eller icke-joniskt, som sådant, t.ex. dextros. 512 831. ' 13 Tabell l - Accelererade (55°C) stabilitetsdata för 2 mg/ml doxorubicin.HCl-lösningar i sterilt vatten vid olika pH Tid (timmar) ïsuffert Tester 0 B 16 21-1 118 72 120 Døxorubicind-'CL-nrov PH 2 »O - mfl/<=l 2.022 1.892 1.669 1.555 1.105 0.801 q-.yfln-Hcl _ Q. saabnimc 100.0 93.6 82.6 16.9 56.6 39.6 2.00 2.01 2.02 2.01 2.01 2.02 Doxorubicir. . HCl-prov §H 2.5 _ . mg/mi 1.992 1.926 1.835 1.115 1.551 1.00 GLYCJ-fïflfï 1- . % stabilitet 100.0 96.7 92.1 86.2 78.2 50.2 "11 2.51 2.50 2.50 2.52 '2.51 2.52 Doxorubicin .XICL-orov DE 3,0 . mfj/ml 2.003 1.958 1.881 1.031 1.696 1.525 1.258 qlycxn-HCL . š ScabLLLtQf; 100.0 97.8 93-9 91.11 811.7 76.1 62.8 n!! 3.00 3.03 3.02 3.02 3-01 3.02 3.00 DoxorubicirmEfCl-prov pH 3,5 . :ng/mi 2.035 1.950 1.881 13110 1.650 1.538 1.201 formlat . å sïalfdlltet 100.0 95.0 92.7 90." 81.1 75.6 61.0 fi: 3-51 3-51 3.51 3.51 3.52 3.52 3-51 Doxorublcln . iíCl-fvrov pH 4,0 . mq/nxl 2.032 1.780 1.681 1.561 1.167 acecat . 2 s-.abillzet 100.0 08.0 02.1 76.8 57.! pe umo mm nu na: nu Døxorubicin . šïCl-prov pH 5,0 _ mq/ml 2.019 1-'23 1.588 1.512 1.“° accïa: . få. stabilite." 1003 90-3 03-6 75-9 52-5 DH 5.03 5.05 ' 5.0! 5-0! 5.05 Ooxorubicir-.JICL-prov pií 3,5 - Ing/mi 2.0l7 1.000 1.027 1.228 0.903 aceta: % stabilitet 100.0 00.3 69.7 60.0 IIJ a: 5.50 5.53 5.53 5.51 5.56 512 881: 14 2.6 om... fd ...Wm Om... :m m5... ed.. ...Q máo odo. uwufilnmuw w . umuvum å... fa.. 3.... ___... za.. .EEE . m... ä >5.S.....U...:«.uHn:u0xCC ._o.m Sß 2.6 ...od woå woá :a ...F 32. ...S .v23 ...å ._69 .oifinmßm w . ...Jag S... 2.... m8.. M5.. å... 29... ...e\.,== . ...m .E >o»L|.U:.c.o.n.ZoxOo ~.... m... 2.; ...a ...n o... 2.- .E ...mm få ~.í. ...ä ...S ...å 93. .äfiyšfim w . fiàouø .øo.. än.. 5.... wow.. 2.... fo.. mood ...ice . o; :a >o..C|.U:..Äuïiícxcc 3A O... S.. 8.. å... å.. ä f... ...S m... ...Z ...å 92: äßqïnfim w . .zåegcw -~.. .-.. -@._ www.. ...__ mm... .a\@E _ Ü.. =@ >C..L|.U;.cfišnspoxcc o..m m..m oo.m oo.m mo.m mo.m =o.m mc . .w c av =.cæ m.mm >.wo @.øo 0.00. .Lu...;m¿m av . 4U:|:flU>_$ .ON _ ==. _ wow.. m=@.. ~.@._ mo... ...__ _E\=E _ G.. :Q >O..1|_ ..c..u..,._.c..cx0c .fm »md .SQ amd omd 2.... ...mä .E få NS ...ä få ...ä ...å 92: .cßïnwum .w . .Bïfiwšm mom.. 23.. 23.. of... www.. Sö.. Sv.. ÉCÉ... . må :a ÉFSTAUIÅ..vqnspâxcc ...N .~.~ E.~ EQ .:.~ ...~ .za :c :än .Jm móø vä... ...za æ.~o oóo. ..c.......ßm.m w . .Hvznzflcfm m2... Eb.. S... i... S... S... 3.... .EEE _ .im E. >o..ß|.u:.cflu..n:.._oxon å. å ä. E. , å ._~ 2 _. o pwumø... - 9.2.3. ...flEšaHï mi... mm mxfifio ø.> mouuxwø @H|æm H ummcficwnfinfiom.cflufinsuoxoø .E\mE N mmm mwmømuwwflfiflnmum .oommv mUmumum~woo< I N flfimnøa 512 881 l5 nm.m mm.w @w.m @m.m :m ...mo mät. m... ade. uwfiïnmum w . »Boom omm.. ==m.. ...__ m~°.~ .s\@s . W.. :Q >o.~c.|..o: . cflofflsuoxoo 8.... âæ ...Ä âæ .öß ä. ...i ...2 ~..... W; 92: »B_.3?.~J.ß.. U »wfloëw nä.. 2.... 2:... å... 2,.. 2:2.. o f. _., >cuaufiom.c._.uflnnuoxoc ...__ E.. S... 2... E.. .E ...S ...S ...ä 0.3 98. ...wfiïnmumk . 3.3.. .,m.. Mm... @~».. mnø.. ~.@.. ...\@e _ O.. :Q >OLQImUZ.E.wUfln-.DHOXOO S: ...m Sá 3.» Sa øfin Ra .E 0.2. ...om ...S S... NS ...ä 98. fifiïfifimw. .Åska 0.0.. @..._ -n.. n.m.. ~=... .~@.. FQ... .E\@E _ m M :Q >OkCIflUI.-_MU.HQDMOXOQ 2A ...n "än 3A :Ä SA Sä .E S.. ~.=m =.°@ =.@° @.@> w.@@ ~..@ =.°=. fl«....;m.m « _ -:.0>.@ noe.. m°~.. mfim.. .~@.. ...__ @.@.. =,,.. .e\@=. . Q.. ..@ >o..måu=..äoflßs..oxco .Sa Sa å... ...Ä ...Ä $.~ ä. S: ...ä TE få ...å 72. 0.2: åzflnšm... E33... wfi.. nå.. Noa.. so.. m5.. 3.0.- ....\o.... m.~:m >c..:|fl».:.cflufizøhoxon S... å... -.~ ...a E... .:.~ .:.~ I. .än ...å ...S i... få ...ä 0.2: Éïïnfmw. Sušs _22. .S6 ä.. S: Sw.. E... 02... ršï.. ...Nä >o..fl|.~o:.cwufißzucxoc S. ä 2. 2 å .a 9 _. ._ e 25mm... 8833.

Cmšåï E... mm mxfiflo ufl> mcflcmßfiuflmm mH|wm.o H ummcflcwnfiuflom.cfioflnøuoxow Asim... N Hmm mumømuwufififinmum 80mm. mumnmumfimoom | m Hamann. 512 88? 16 Tabell 4 - Robs -värden (l/dagar) för nedbrytninqen av doxorubicin.HCl 2 mq/mL lösninqar i sterilt vatten vid olika pH vid 550C K xl03 Buffert oH obs 95% konfidensgränser g1yc1n-Hc1 2,0 309,5 i 12,7 (I = 0,05) g1yc1n-Hc1 2,5 138,3 ï 0,6 (I = 0,05) g1yc1n-Hc1 3,0 93,1 ï 4,6 (I = 0,05) førmiat 3,5 96,7 ï 4,4 (I = 0,05) . acetat 4,0 269,8 ï 18,7 (I = 0,05) acetat 5,0 322,6 ï 19,2 (I = 0,05) . acetat 5,5 415,4 - 45,7 (I = 0,05) 512 881 ' l7 Tabell 5 - Robs -värden (l/dagar) för nedbrytningen av doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösningar i 5%-ig dextros vid olika pH vid 55°c 3 Buffert EH Qflßxlo 95% konfidensgränser ?1yc1n-Hcl 2,0 323,8 i 17,2 I = 0,05 glycin-HC1 2,5 138,7 ï 9,9 (1 = 0,05) . g1ycin-Hcl 3,0 100,5 i 5,9 (1 = 0,05) _ formiat 3,5 132,0 i 20,7 (1 = 0,05) acetat 4,0 209,7 i 12,7 (1 = 0,05) acetat 5,0 273,1 ï 27,7 <1 = 0,05) acetat 5,5 453,7 É 59,2 (I = 0,05) 512 88T 18 Tabell 6 - Kaß -värden (1/dagar) för nedbrytningen av doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösningar i O,9%-ig saltlösning vid olika pH vid 55°C 3 Buffert EH Kébšdß 95% konfidensgränser :iii + . g1yc1n-H01 2,0 362,4 - 19,4 (1 = 0,05) . glycin-Hcl 2,5 276,5 ï 30,2 <1 = 0,05) g1yc1n-Hcl 3,0 133,2 1 8,0 <1 = 0,05) formiat 3,5 148,1 ï 11,1 (1 = 0,05) . acetat 4,0 215,7 1 35,4 (1 = 0,05) _ acetat 5,0 301,2 ï 60,1 <1 = 0,05) acetat 5,5 430,3 ï 59,9 (I = 0,05) 512 881 19 Exempel 2: Hâllbarhets (t 90%)-beräkning av doxorubicin.HCl 2 mg/ml steril vattenlösning justerad till pH 3,0 Doxorubicin.HCl löstes vid en koncentration av 2 mg/ml i vatten för injektion och justerades till pH 3,0 med 0,5 N HCl.

Lösningen filtrerades genom en 0,22 pm mikroporös membran under kvävgastryck. Lika stora delar om 5,0 ml lagrades vid: (a) 55OC under 21 dagar, (b) 4s°c och 35°c under 28 dagar, och (c) 27°C under 90 dagar i glasinjektionsflaskor av glas typ I, 8 ml största volym, Teflon-överdragen klorobutylgummipr0pp, aluminiumförsegling.

Vid förutbestämda tider analyserades injektionsflaskorna på doxorubicin.HCl-prov och pH. Resultaten visas i tabell 7.

Logaritmen för den resterande doxorubicin.HCl-koncentrationen mot tid plottades för varje resultatomgång.Ekt liniärt för- hållande visades, indikerande att nedbrytningen av läkemedlet följde pseudo-första ordningens kinetik vid konstant pH och temperatur. De observerade hastighetskonstanterna (xøb.) för nedbrytningen beräknades ånyo genom linjär regressions- analys av en plott av den naturliga logaritmen av den reste- rande koncentrationen av doxorubicin.HCl (|Dx|t) mot tid som framställes av den tidigare angivna ekvationen: m mik-in |nx|_-x .n Arrhenius ekvation för nedbrytningsprocessen beräknades från de K som erhållits från de olika temperaturer som .su tagits hänsyn till vid provningen (tabell 8). Genom att till- lämpa ekvationen beräknades hastighetskonstanterna för de pseudo-första ordningens reaktioner vid 4°C, SOC, l5oC och 27°C, tillsammens med den väntade hållbarhetstiden (t,°.) vid dessa temperaturer. t.'.-beräkningarna i tabell 8 512 881.* visar att en meningsfull hâllbarhetstid kan tillskrivas doxo- rubicin.HCl 2 mg/ml pH 3,0 vattenlösning om produkten lag- ras i ett kylskåp mellan ZOC och 8OC. ~c.~ oæ.~ oø.~ =o.~ oo.m :Q 9... ...R ...ä ...S 92.. uuuïfifim m... . cm... um... 2.... ....:... ~.... . ...Es . u... >0uc|HUm.fiHufin5uoxOm ....~ ä.. ...a m.. ...w 8.. m.. ...u 92. 9.... ..~. m... ud... ...wuäflnwßflw . ä... S... t... ...___ ..... ä... . :äå . u... >0.Q|~Um.:fi0fln:uoxom f.. 1 % 2 ~..~ ...N ...N Q... å.. S.. ä. 0.... ~.__. ...a ...... _... ...S umfiflohmu... w . 2 _39. E... å... ä... ...... å... ., .EEE . u... 4! >0HQ|.Um.:floHns.oxon ä.. å.. __... ...N __... ä.. S.. .a ..~. m... ___... 9... 9.. ...E 92.. .uuïfiäuw v. . å... S... 2... S... ...__ ä... å... - 23.... . u... >o»c|Ho:.:Huflnsnoxoo cm _ ce mw .~ =. ø = c woumwæ .memu .»mUm©. øflæ :mmcfiummu _.. r> nwuzvmuwmëwu QUO umwfiv mxflfio ©H> cmvum> ufifluwum fi nmmcflcmßfi o_m mm HE\OE N HUI.CflUflDSuOxO@ www mumñwuwuflflfiflmßm w©mHwMwHwUU< I ß fiflwßmë 512 881 22 Tabell 8 - Arrhenius metod. Pseudo-första ordningens hastig- hetskonstanter, Arrhenius ekvation, beräknad tgog . Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, observerade värden 3 Korrelations- Temgeratur __K°bs 1 10 (l/dagar) koefficient 27°c 0,850 0,986 °c 3,506 0,983 45°c 12,790 0,995 55°c 49,340 0,995 _ Arrhenius ekvatiøn från 27°c, 35°c, 45°c och 55°c hastighetskonstanter 4 3 InK = _ -l-oâ- + 39.95 obs T korrelationskoefficient = 0,9988 Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, beräknade värden (K) 95% kønfi- Temgeratur K X103§l¿dagar) _§Km_¿dagarL densgränser 4°c 0,019 5.652 3.079-10.380 8°c 0,038 2.745 1.603-4.697 °c 0,130 810 532-1.238 27°c 0,918 115 89-147 512 881 23 Exempel 3: Långtidshållbarhet för doxorubicin-formuleringar med ett pH från 2,5 till 3,5 Testade batcher, testade formuleringar och använda förpack- ningar visas i tabell 9 till ll och 18 till 20. Formulerin- garna framställdes som följer.

Doxorubicin.HCl löstes i omkring 90% av den angivna mängden vatten för injektion eller fysiologisk saltlösning, avlufta- des genom kväv'gasbubbling. Saltsyra tillsattes droppvis för att justera lösningens pH till de värden som angivits i tabell 9 och l8. Avluftat vatten för injektion eller fysio- logisk saltlösning tillsattes sedan för att erhålla en doxo- rubicin.HCl-koncentration av 2 mg/ml. Lösningarna filtrerades genom en 0,22 pm mikroporös membran under kvävgastryck.

Volymer på 5 ml, 10 ml och 25 ml av lösningarna fördelades i typ I, färglösa glasinjektionsflaskor med 8 eller l0 ml, l4 ml och 39 ml största volym, respektive. Injektionsflaskor- na förslöts sedan med Teflon-överdragna klorobutylgummi- proppar och förseglades med aluminiumkapsyl. De sålunda fram- ställa formuleringarna testades ifråga om utseende, lösnin- garnas klarhet, pH, sterilitet (800, årligen), doxorubicin.

HCl-prov.

Testmetoder För utseende och klarhet: visuell inspektion För pH: USP XXI k För sterilitet: USP XXI (membranfiltrering) För doxorubicin.HCl-prov: HPLC jonparmetod och USP HPLC-metöd (USP XXI) Kort beskrivning av HPLC jonparmetoden för doxorubicin.HCl- prov: Kolonnfyllning : reverserad fas, Zorbax TMS Mobil fas : vatten: acetonitril: metanol “ (s4=29=17 voi/voi/voi) inne- hållande 2 ml/l 85%-ig fosfor- 512 881”. 24 syra och l mg/ml natriumlauryl- sulfat (sammanparningsmedel) justerad till pH 3,5 med 2N NaOH Mobil fas flödeshastighet : l,5 ml/min Kolonntemperatur : omgivande (22oC i ZOC) Analysvåglängd : 254 nm Systemlämplighets- parametrar : symmetrifaktor mellan 0,7 och 1,2; antal teoretiska plattor š:2500; mätningsreproducerbar- het: Variationskoefficient <.l, n=6; resolutionsfaktor 2 12 HPLC jonparmetoden för doxorubicin.HCl-prov är Validerad för exakthet, precision, linearitet, sensitivitet, specifici- tet och stabilitets-indikerande beskaffenhet.

De erhållna resultaten för: procent doxorubicin.HCl-stabilitet (jonparmetod) och pH avseende de injektionsflaskor som lagras i upprätt ställning ges i: Tabell l2 lagring vid -2o°c Tabell l3 och zl lagring vid + 4°c Tabell l4 och 22 lagring vid + 8oC Tabell 15 och 23 lagring vid +ls°c Tabell le och 24 lagring vid +27°c Tabell l7 lagring vid 100 och 250 lux Tabell 25 lagring vid 250 lux.

Doxorubicin.HCl-proven som anges i dessa tabeller är medel- talet av tre oberoende bestämningar. Även den stabiliserande 512 881 effekten av' olika medel visas i tabell 26.

Vad beträffar de andra parametrarna som kontrolleras under stabilitet: - klarheten hos lösningen var oförändrad vid alla genomförda kontroller vid alla tillämpade lagringsbetingelser - utseendet hos lösningarna var: a) oförändrat vid alla genomförda kontroller på prov lagrade vid 4oC och 8oC, b) lätt mörknade efter: 9 månader vid l5OC, 3 månader vid 27OC, 3 månader vid 100 och 250 lux belysning - förslutningssystemet var oförändrat vid alla genomförda kontroller vid alla lagringsbetingelser - steriliteten bibehölls efter 12 månader vid 8OC.

Resultaten av de genomförda kontrollerna på injektions- flaskorna som lagrats i den omvända ställningen skiljde sig inte signifikant från de på injektionsflaskorna i upp- rätt ställning.

De procentvärden för doxorubicin.HCl-stabiliteten som er- hållits genom USP HPLC-metoden skiljde sig inte signifi- kant från de som erhållits genom HPLC jonparmetoden som an- ges i tabell 12 - 17.

Erhållna stabilitetsdata visar att de testade doxorubicin.- HCl-lösningarna med olika pH-värden inom området från 2,5 till 3,5 når den lägsta acceptansgränsen (90% av nominell koncentration) inom omkring 9 och 2 - 3 månader vid l5°C och respektive 27°C, men visar sig vara stabila upp till 12 månader vid 4°C och 8°C, d.v.s. vid den temperatur som van- ligen väljes för lagring av produkter under kylning. Detta är i motsats till de doxorubicin.HCl-lösningar som erhållits efter rekonstitution av kommersiella frystorkade preparat, vars pH varierar mellan 4,5 och 6 och som visar en mycket lägre stabilitet. Det rekommenderas faktiskt att rekonsti- tuerade lösningar skall kastas efter endast 48 timmars lag- å ring i ett kylskåp. 512 881 26 uO%mmHw.ncfi Amucm °o< 2% QK_ . xwH»o»m|:u»mæ 2¥.~ Q.~ Q=~ Q 2% ac Ucfiumqøšuoh ~¿~\«°øo- Sääf. S233: n4~\«n@ø- ~4.\~o@@~. ø4~\«oø@.~ mJ~\«oøø- <;~\«°øø- za . Éå Så . . .a.~ .m n _ gøfi fi 8 Ö ÜÅWÜA.% . .Hoñw ofl o. øfl Hu:.=HoHnø»oxo@ °~ om om od om mxavmflumuxmumz flflflN\= :SNÉFF OQSN\&F HC SOVGQ flOßflm @.~n~\~» ß åäö: ~QR: fifiöz | ana . mumuflfifinmuw m Afiw Qwnußmn wwm»mwa Mmfluspm 512 881f 27 . ._ _ . . . He Hfiflß .w.v c mm c e. o m o mm o Q- o m cwuum> _ _ . . mm fififlu .w.w m m - _. ~ m M - _. N m." - ...N 2 - 2 ma - .Ä ma - 3 ßäwïmw mä cm ow o. om om c. Hu:.:floHnsuoxon ø4_\=oøo_m m4_\=om@_m =4_\=cmo_L m4_\=oæ@_m ~4_\=om@_m _4_\=oøo_u xmmquH.w:fi mmm .QEOM uwššsc mcflumflsëuom .HGÜCHHQHÜEHOW wmvßäwwh. .HQHUDMMMHÜQHHHQGMW I OH HHÜQNH. 512 881 28 l Eflficflëdfifl =3fl:fl:6«m =5H:H:34m Eflcfiëqm _5H:flE«m Efificfiëöfid Eflcflëøflm Eflflcflåöflm mcflflmwwumm .uøuw>w .u@um>© .u©»w>© .»©uw>n .u©uw>@ .uøuw>m .u©uw>@ .u©um>© ucoflwme. ucoflwwæ |co«w§u |coAwwe ucoflwoæ zcofimwæ ncofiwwe ncoflwma Qmoum - HEESm .. flsëøm . Haëøm fiäëøv fleäw fieëßm «EEm _. fleëøu «>w:Quo«x-A>p:nuc«:|«>u:n»o4x|«>usn»oH¿|_>»:n_oAx-A>»sn_c«x zflæwsfluofix nflsuønnoqx _: nn -l a- -n 0- 1 on _; 1 -n w _: w -ø æ FQÉO> .ßvwuflwm mxwmHwmcc«uxmwcH _ _ _ _ _ _ _ _ å» 3% mxmmflmmcofluxwfcw mcflcxomoumm 32.: 2:3.. _ _28: 0:2:- 232: 222.: 222: 232.: _: :oumm ummcflcxummußw mUGm>c< .uwflfiflummumuflflflflwßm | Ha Hawnmfi 512 881 29 Tabell l2 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning. Stabilitets- data vid -ZOOC (injektionsflaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 3 månader I Tid - månader Batch dos 0 1 _1__ Hoom Doxorubicin.HCl 100 99-9 ' 99-6 ms % æabiiitet pa 3.15 3.12 2.98 L0001 Doxorubicin.HCl 100 100.8 99.8 mg % stabilitet pH 3.05 2.81: 2.97 Hooox Doxorubicin.HCl 100 100.7 101.0 50 mg & stabilitet pH 3.20 2.96 2.99 512 881.

Tabell 13 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning.

Stabilitetsdata vid 4°C (injektions- flaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 24 månader Batch Tid 0 1 3 6 9 12 10 24 dos mån. tr/23049 ° 100 99.9 100.6 90.3 90.2 91.1 96.9 97-1 6; -~ 3.06 3.10 3.09 3.10 3.06 2.91 3.01 3_00 tr/23011 100 101.1 99.3 91.9 90.0 99.0 96-4 mg ~- 2.01 2.06 2.16 2.66 2.61 2.16 2.10 rr/23010 ~ 100 101.2 90.0 91.0 90.0 96.0 96.3 mg ~- 3.60 3.64 3.49 3.44 3.43 3.64 3.50 rf/23111 100 96.0 96.6 90.1 90.0 91.6 90.1 mg °° 2.91 2.90 2.92 2.06 2.96 2.90 3.00 rr/23119 - . 100 90.6 99.1 90.9 90.4 91.6 90.0 60 mg ~~ 3.00 2.90 2.90 2.09 2.99 3.00 3_°° 00001 ° 100 91.6 99.2 99.6 100.4 90.6 mg °° 3.16 0.0. 3.06 3.22 3_2° ,_,° 3_20 L0001 100 90.0 90.4 99.2 99.4 99.9 mg -- 3.06 n.0. 2.99 2.94 3,00 ;_90 3_°° l°°°1 ° 100 99-1 99-1 100.3 100.6 100 4 60 ng ~~ 3.20 6.0. 3.00 3.04 9.10 3.00 3.10 ' doxorubicin.HCl % stabilitet_ .O n.d. = inte bestämd 512 881 3l Tabell l4 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning.

Stabilitetsdata vid 8°C (injektions- flaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 24 månader Tid Batch 0 1 2 9 6 9 12 19 24 dos ' 11723049 ° 100 99.7 100.1 96.5 96.1 96.5 95.4 91.0 mg °° 9.06 9.01 9.09 9.01 9.04 2.96 9.04 3.00 'IF/23077 ° 100 102.1 101.6 97.5 96.6 95.0 94.7 mg °° 2.61 2.91 2.74 2.65 2.67 2.75 2.70 rr/29019 ~ 100 99.9 91.1 96.5 95.9 99.9 92_8 m; °° 3.50 3.59 3.47 3.27 3.43 3.51 3.40 11723117 ° 100 95.7 95.8 97.9 96.2 95.5 95.9 m; 0' 2.97 2.97 2.92 2.85 2.96 2.98 3,00 TF/23119 ' 100 97.6 97.9 96.2 97.3 96.8 97.2 50 mg °° 9.09 2.94 2.94 2.91 2.99 9.00 3_00 Hoooz ° 100 99.2 99.4 96.4 96.1 9g_° ,B_9 ,¿_, mg °- 9.15 9.12 9.19 9.05 9.29 3_2° 3_,° 3_2° 10001 ° 100 100.9 99.1 99.1 99.9 99.1 99.5 99_1 mg °° 9.05 2.94 2.99 2.91 2.94 3,0 2_90 3_°° nooo1 - 100 100.9 100.9 99.1 99.0 93_4 ,,_, ,,_, 50 ng °° 9.20 2.96 2.91 9.01 9.09 ;_10 ;_°° 3_,° ° doxorubicin.HCl 2 OO O etahilitet 512 881Ä 32 IG cd wwufiflfinmvm w HOm.cHoflQ:uOxO© c [email protected] [email protected] «°.fl dn." -@.~ @«.~ °~.fl .. ua cm ß mm w mm @.m« ~.>@ ~.°°~ ~.°« oofi . Hage: ø@.m [email protected] @@.~ @@.~ >@.~ m@.~ m°.n .. ua °~ N mm M mm m.m° fi.@@ ».@Q m.°°~ oofi . figooq [email protected] øm.~ n~.n wo." @~.~ ~H.n m~.~ .. ms GH w fim m mm @..m @.,° H.~@ @.>@ oofi . floooz [email protected] m°.~ ~@.~ ~@.~ m°.~ @@.~ @°.~ .. me øm q ßw @.°m ~.~m m.mm ~.>@ «.~@ oofi . @~Hn~\@« [email protected] m°.~ ~@.~ °m.~ m@.~ mm.~ >@.~ .. wa °~ 0 mm >.°m »._@ ~.mm ..@@ H.mm OCH . ~HH-\@a -.~ -.~ m~.~ >@.n @m.~ flm.~ °m.~ .. us od ~.°@ @.H@ w.-Q n.m@ «.@@ «.~°fl OCH . -°-\ßa «~.~ ~@.~ ~@.~ H~.~ m@.~ H@.~ ~@.~ .. us OH H.Hm ß.~@ @.«° @.@m @.H°~ ~.°°H ond . ß>°n~\»e m@.~ ~°.~ @°.~ °~.~ >°.~ ~°.~ mo." .. ve cd ~.°@ °.~@ >.~m H.~m @.@@ @.~« Qofi . m~°-\me wow - 0 Q n ~ « m.° 0 .QWE Quumm :HB Auumummø wumummfl uoxmmfiwmcoflu uwfimcmš NH Hfiflw mßfi mcfiflwflum xwficfl. uomfl wH> mpmøwuwßfififinmpw .mcflcwmfi HE\mE N Høm.cfloHQø»oxoo | mä Hflænme 512 881 33 då cc Hwßflflflflßßw w HUE.CflUHQ5HOXOU C @@.~ m@.~ m«.~ °~.m .. us cm H.@~ @.n@ m.»« Qøfi . Hoeoz w@.~ m@.~ «@.~ m°.~ .. ua °~ fi.°@ fi.~« ~.ß° oofl . Høøøa da." mo." °~.~ m~.fi .. me nd w.w@ ~.-Q m.~@ Oo" . Aceon ~@.~ ~«.~ >°.~ ~@.~ mc." .. we um @.@@ fl.m~ ~.fl@ °.@@ °°~ . @HH-\»a -.~ @@.~ @@.~ m«.~ ~@.~ .. ve °~ @.w@ @.H@ ~.~« ~.~@ OQH . ~flfln~\ma MH." @~.n mm." am." om." .. ae OH H.fi> m.°~ m.~° ~.H°~ QQH . @~°-\«a «@.~ ~>.~ m@.~ °@.~ «m.~ .. ua cd ~.m@ «.@@ ~.@@ m.@@ oofi . -°-\~a ~°.~ mo." >°.n @«.~ wo." _.. ma od @.n> @.>@ @.m« ~.>@ =°~ . @~°n~\«a .cwš .wow w n n fi m... o lá. :upwm Tlr Qwwmcws w Hflflß mm: mnflfimnuw Appmummø wwmwmmfl »oxwmHww=ofi»xwfi=Hv uoßw øfl> mßmwwßwpfififlpmpm .@=fi=w@H Ha\@e N ~um.:HuHQ:~oxoQ 1 wa Hfiwnme 512 881 34 IQ cc uwuflaflnmum w HUE.CH0HQfluOXOU G @@.~ ~@.~ m«.~ °~.n .« ma om ~.m@ m.~« ø.~« ocfi . fioøoz ~m.~ m@.~ q@.~ m°.~ .. ms °~ m.@@ °.n« m.@@ GQH . fioøøq >m.~ ma." °~.n mH.fl .. ms QH @.~@ ß.~« ~.m@ oofi . fioooæ ~«.~ @@.~ ~@.~ m@.~ @@.~ mo." .. ms Om °.m@ «.@° @.@@ ~.@m m.@@ oofi . @fi~fl~\«e fl@.~ mø.~ ~@.~ m@.~ ~m.~ ß@.~ .. me °~ @.~« ~.@@ >.fi« >.@@ @.@@ OCH . >HHfl~\ßa ~m.~ ß-.n °~.~ @m.~ °m.~ °m.~ .. us QH >.@@ @.~@ °.@@ ~.@° @.@m oofi . @~°-\ha °@.~ @~.~ °~.~ @@.~ m».~ ~@.~ .. me ofl m.«@ fi.ßm ».»@ H.@@ n.@° oofl . -°-\~a «°.« @@.~ mo." àm°.fl m°.fl @°.~ .. ua OH @.«« @.m« n.~@ m.m° ~.@m oofl . °«°-\~a m ~ H m.° M ~ m.° Q .ams wow så :Bmw *sä omm xøfl GOA ,; uwvmcwë m Hflflu mms mcflfiwcpm Anm: co o man wømummfl uoxwmawmcofiuxwficflv xøfi omm :OO oofi ©H> mumwwvmufififlnmuw .mcflcmnfl HE\mE N HOm.:Hofln5uOxOO 1 ßfl Afiwnmß 512 881, n0xmmfiw.ficfl fimucm OOm.w DOw.m DOQ.N xmflucuwnzoumm .äïvonâß Sivofiz.. 52-602. ä Éïwflseuom Sá 86 8.» a.. ^mE_ mxmm~m.ficfl mmm om ON Ofl «om.cflofiQ:uox0Q Illllllllll «O0O& _ mxflumflumuxmumx _08.. 258 fiäm wc :Uumm .HOSOQMD wvmwwwë .uwflñsumwuwuflflflnmum | æfi Hfimßmß 512 881 36 de Hflflß .m.@ poflpxwflcfl 0.m~ 0.0~ O.m wow Ufluoflxëøfluumc wa~o :Q AHHM .m.U m.~ - @.~ m.n | @.~ m.n 1 @.~ @H>mp««m u...

Om ON Ofi aU2.C«0«D3L0K0G maH\vOøw~m m4H\vOow«u ß4~\vOoo«u wxmmflmwcofiuzwficfl www cofluflwomšox pmâësc mc«»m4øE>o@ .HMÜCHHUHDEHON Ofivßämmm. .MOHUDUWWUÜHHHHQGUW I HHUQÜB 512 881. 37 om :ooomæ .mcflcxommuwm ©cm>c< ...acflsšø socršï socosšu ooïowmooo :wmmu@~w>m cwwmH@»æ>n :æcmu©um>m LBIS. -A633 -oofiwa . - _flEE:m .flëäsu .flëšsm Qmoum |«>vsnouo«x nflæusßoucfim |~æusnouoHx E>~o> muwußuw #5 om ~E vw ~E Ofl mxmmflwmcofluxmficfl f m3 wfio w H H mxmæfiwwcofluxmficfl Boo.. .oooo Boo.. ocüsoowoooo .uwflwßwmwuwufififlnmum | om fifiwnmß 512 881' 38 Tabell 21 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning i saltlösning för injektion vid pH=3. Stabilitetsdata vid 4OC injektionsflaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 12 och l8 månader Tid - månader Batch O 3 6 9 _ 12 18 doxorubicin.HCl p0Q01 06 stabilitet 1OO 98.3 98.0 99.2 97-9 mg PH 3.øo 2.93 2.98 2-90 2.90 doxorubiCjn.HCl 00001 stabilitet 100 97-5 97-0 1°°-1 99-9 2° ”B PH 3.01 3.06 3.03 a.oo 3100 doxorubicin.HCl 100 9 ROOO1 %; stabi Litet 100 99.8 100.1 101.2 101-7 - 512 881» 39 Tabell 22 ~ Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning i saltlösning för injektion vid pH=3. stabilitetsaata via s°c (injektionsflaskor lagrade upprätt) erhållna upp till l2 och 18 månader Tid - månader Batch dgâ 0 1 2 i 5 2 12 18 " *-.HCl voooa ÉOXÉfPI-alçip wo 1o1.o1oo.6 91.9 91.: 96-0 96-1 'Dmc 6 s-ao1l1_et pH 3.00 2.93 2.89 2.91 3.00 2,90 3-00 doxorubicin.HCl Qom, % 100 95.7 20nß pH 3.01 3.02 3.01 3.05 3.02 3.00 3.00 doxorubicin.HCl Room stabilitet zoo 99.8 99.8 98.9 98.5 99.5 1oo.9 99.7 50:; pH 3.02 3.02 3.09 3.08 3.13 3.13 3.10 3. 10 512 881? 40 za °fl.n ...n =..n »°.n ø°.n ~°.~ ~°.m I» O ä n.<@ °.@@ ~.=« @.>@ m.~@ @.w° oo. pw+HHHn@~m Ü .Qcca ~U:.:HuHQø~oxc@ oo.~ 00.» .°.n =°.fi .°.m _°.m .°.~ :Q ~.m@ @.@n =.@@ ..m@ @.~@ @.@, oo. pwpflfifipmpw w flmoww t _. ~Ur.§fl0fiQ5uOxO© om.~ on.~ °@.~ °°.~ @@.~ m@.~ °°.m :Q ua 0. >.mæ ~.oø o.:o a.mo o.om o.oo_ oo- uwñ«fl«Hnfi~um W -ooom AUI.CHOHQÛhOXOÜ IAWI wow 2 o m ~ _ o supmm MOÜMCWE I UHF pwwmcfia NH Afiflß @@: mcfifimzuw Auvmummø mømummfl uoxwmfiwmcofiwxmficflv Uomfi ©H> mumwwuwuflfiflnmum .mumm øfi> cofiuxwficfl wow mcflcmnfivflmw « mcficwna HE\mE N ~um.c«oHn:uoxoo | mm fifiwnmfi 512 881. 4l Tabell 24 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning i saltlösning för injektion vid pH=3. Stabilitetsdata vid 27OC (injektionsflaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 3 månader Tid - månader Batch dos O 1 2 3 doxorubicin.HCl P0°01 % stabilitet 100 98.3 95.0 811.9 mg P9 3.00 2.93 2.89 2.88 doxorubicin.HCl 38001 “àstabilitet 100 96.0 93.2 83.8 NS PH 3.01 3.01 2.99 3.03 doxorubicin.HCl mg - _ pH 3.02 3.02 3.06 3.05 512 88? 42 Tabell 25 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml lösning i saltlösning för injektion vid pH=3. Stabilitetsdata vid R.T. +250 lux (injektionsflaskor lagrade upprätt) erhållna upp till 3 månader Tid - månader Batch dos 0 1 2 3 doxorubicin.HCl P0001 % stabilitet 100 89.6 86.5 70.3 mg pa 3.oo 2.92 z.ss 2.au doxorubicin.HCl 00001 % stabilitet 100 91.1 8U.5 72.7 mg pH 3.01 2.99 2.97 2.98 doxorubicin.HCl RQ001 % stabilitet 1OÖ 96.0 Q1J| S0 mg pa 3.oz 3.o1 3.01: 3.02 512 881 43 Stabiliseringseffekt av olika medel.

Tabell 26 - Stabilitetsdata av doxorubicinlösning, 2 mg/ml och ett pH av 3,0 vid 45°C Stabiliserinqsrnedel % initflmlt OCh dess ïwncentfation 1 vecka 2 veckor 4 veckor 8 veckor Vatten 87.8 75.9 53-3 25-5 S, (iextrgg 91.1 82.3 65.6 38-8 $ galaktos 91.5 85-1 95-3 "' , fruktos 91.9 80.6 6ll.1 -- ng ..-Lpq-fukos 91.2 81-9 53-5 '- az °_D(,),4_=ukO5 QLS 81.9 63.3 '° 1! Lactos 91.3 81.7 614.5 311.8 M Dextran, HU 9.000 90-5 815 ” " u: nexzun, nu sos,ooo 92-0 N-O -- " i n-cyklodextrin 91-7 and '- °- u: ß-cyklodextrin 92.1 NJ -- °° I!! y-éyklodextrin 914.3 89.0 -- "- 52 Hannitøl QCLT 81.11 55.8 511.1 s: sex-nun 91.11 83.0 67.2 u2.5 O.5$ tioglycerol 90-8 833 63'5 °- 51. Inositol 91-7 M3 ” °' Sf etanol 92.2 85.5 -- _- wßqlycerol 92.2 83.1: 65.5 -- Anm. samma stabiliseringseffekt kan jakttagas för ovanstående medel vid lägre I-foncentrationer, t.ex. lägre vid upp till 25-50 vikt-%. 512 881' 44 Exempel 4: Hållbarhetstid (t 90%) beräkning för doxo- rubicin.HCl 2 mg/ml steril vattenlösning justerad till pH 3,0 och innehållande 0,9 viktprocent natriumklorid Doxorubicin.HCl löstes i en koncentration av 2 mg/ml i fysio- logisk saltlösning och justerades till pH 3,0 med 0,5 N HCl.

Lösningen filtrerades genom en 0,22 pm mikroporös membran under kvävgastryck. Lika stora delar om 5,0 ml lagrades vid: (a) 600C under 4 dagar, (b) ssoc under 11 dagar, (c) 45OC under 21 dagar, och (d) 35OC under 28 dagar i glasinjektionsflaskor av glas typ I, 8 ml största volym, Teflon-överdragen klorobutylgummipropp, aluminiumförsegling.

Vid förutbestämda tider analyserades injektionsflaskorna på doxorubicin.HCl-prov och pH. Resultaten visas i tabell 27.

Logaritmen för den resterande doxorubicin.HCl-koncentrationen mot tid plottades för varje resultatomgång. Ett lineärt för- hållande erhölls, indikerande att nedbrytningen av läke- medlet följde pseudo-första ordningens kinetik vid konstant pH och temperatur. De observerade hastighetskonstanterna (Rob sionsanalys av en plott av den naturliga logaritmen för den .) för nedbrytningen beräknades ånyo genom lineär regres- resterande koncentrationen av doxorubicin.HCl (IDXIQ) mot tid såsom framgår av den tidigare angivna ekvationen: ln |DxIg _ la |Dx|o _ Kahn' t Arrhenius ekvation för nedbrytningsförfarandet beräknades från den K som erhållits från de olika temperaturerna øbl som redovisas för provningen (tabell 28). Genom att till- lämpa ekyationen beräknades hastighetskonstanterna för de pseudo-första ordningens reaktioner vid 4°C, 8oC, l5oC och 512 881. 45 27OC, tillsammans med den väntade hâllbarhetstiden Hin.) vid dessa temperaturer). t,°\ -beräkningarna i tabell 28 visar att en meningsfull hållbarhetstid kan tillerkännas doxo- rubicin.HCL 2 mg/ml pH 3,0 i 0,9%-ig vattenlösning av natrium- klorid om produkten lagras i ett kylskåp mellan ZOC och 8OC. 512 881' 46 00.~ 00.... 00.~ 00.~ 8.0 .n 0.00 0.3 0.:. min 0.2: _...ofi.ïnfim.. . 000.. 000.. 5.... 2.... 30.... EEE _ 0.8 >o.c|~u:.cHu«n:.ox0Q 00.0 00.0 00.0 00.0 i 0.n= 0._m =.o0 o.oo_ .m.._0nm0w w 000.0 000.. 00.... .8.~ 2.3... . 0.00 >O.~0._IHUT.CMUHDDLCXOQ 000 000 00.0 00.0 00.0 ..._ NS 0.2. 0.2 0.00 0.00. 09.2.0000 0 000.. 0.0.. 02.. 000.. 30.... 00:00.. 0.0.. >o.§|.u:...Éšzëxcc 00.0 ~0.~ ~0.~ 00.0 00.0 ..._ 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00. 303.020 0 00.... #0.. 2.0.. 9.0.0 30.0 2:0.. . 0.00 >O..L|...:_.CTÅÉZSXOQ mm -m n. 2 m ___ m m _ O . ..L.“w.w.__ ...0u._.0..0c0.~ø... _ |mUc0.71¿ ._3051 Ü...

HGHDHNHÜQÉOU C00 .HWÜHQ MMHHO ÜH> MÄPMOHMEDHHDNG 001.005 0 2.0... N Öméfifinspoxøø 03 0000000033000 000000000090 i Z 300.0... 512 881 47 Tabell 28 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml pH 3,0 lösning i 0,9%-ig NaCl. Arrhenius metod. Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter. Arrhenius ekvation, beräknad t90%.

Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, observerade värden(K obs) 3 Korrelations- Temgeratur _§°b X H7 l da ar koefficient °c 3,89 0,965 45°c 21,61 0,987 55°c 75,90 0,996 60°c 164,9 0,998 Arrhenius ekvation vid 35oC, 45oC, 55°C och 600C hastighetskonstanter 1nKbs= ._ _1_51_Q.0_ +43.53 ° 'r korrelationskoefficient = 0,9986 Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, beräknade värden (K) 3 95% konfi- Temperatur K x 10 (l/dagar) åxßldagarl densgränser 4°c 0,017 6.166 (1.670-22.756) 8°c 0,037 2.838 ( 861- 9.351) °c '0,137 768 ( 281- 2.105) 27°c 1,112 94 ( 45- 197 ) 512 881* 48 Exempel 5: Hållbarhetstid (t 90%) beräkning för doxorubicin.- HCl 2 mg/ml steril vattenlösning justerad till pH 3,0 och innehållande 5 viktprocent dextros Doxorubicin.HCl löstes i en koncentration av 2 mg/ml i Vatten för injektion innehållande 5 viktprocent dextros och justera- des till pH 3,0 med 0,5 N HCl. Lösningen filtrerades genom en 0,22 um mikroporös membran under kvävgastryck. Lika stora delar om 5,0 ml lagrades vid: (a) 60OC under 8 dagar, (b) 55oC under 28 dagar, (C) 45OC under 28 dagar, och (d) 35OC under 28 dagar i glasinjektionsflaskor av glas typ I, 8 ml största volym, Teflon-överdragen klorobutylgummipropp, aluminiumförsegling.

Vid förutbestämda tider analyserades injektionsflaskorna för doxorubicin.HCl-prov och pH. Resultaten visas i tabell 29.

Logaritmen för den resterande doxorubicin.HCl-koncentrationen mot tid plottades för varje resultatomgång. Ett lineärt för- hållande erhölls, indikerande att nedbrytningen av läkemed- let följde pseudo-första ordningens kinetik vid konstant pH och temperatur. De observerade hastighetskonstanterna (gobl) för nedbrytningen beräknades ånyo genom lineär regressions- analys av en plott av den naturliga logaritmen för den res- terande koncentrationen av doxorubicin.HCl ( \DX|,) mot tid såsom framställes av den tidigare angivna ekva- tionen: ln |DX|Q _ ln |Dx|o _ Robs' t' Arrhenius ekvation för nedbrytningsprocessen beräknades från den 5.”. som erhållits från de olika temperaturer som redovisås för provningen (tabell 30). Genom tillämpning av ekvationen beräknades hastighetskonstanterna för de pseudo- 512 881. 49 första ordningens reaktioner vid 4oC, 8OC, l5OC och 27oC, tillsammans med den väntade hållbarhetstiden (t,°.) vid dessa temperaturer. I,°, -beräkningarna i tabell 30 visar att en meningsfull hållbarhetstid kan tillerkännas doxo- rubicin.HCl 2 mg/ml pH 3,0 vattenlösning innehållande 5% dextros om produkten lagras i ett kylskåp mellan ZOC och 8OC. 512 881, 50 ~ ooš amd omä nä: Ümm v60 oda 8.." i o.o2 Éfififinmum w nä... f... man.. wfl... Efw Éims . u-oø >ouc|~u:.:«u~_::»oxoo mf :f :in :E m: äa ..._ ß »M m m: få ...å få 92: ëïïßfåm w _ å. o Sad E... 5.... E: ._:.~ , Éiš . Pâ xfÛ-AQIH . CW UHQIHOXOÛ 2.2 2.2 22 äa :Ä :Ä i DF å ß _., ...S Éæ 9:. QS. Éäïnfiu _» :_ _ o; _ <2.. QS.. Sa.. ...a _59: . un... >chz|flumåicflnshoxoc 22 âd 22 :Ä Sa ä: i øšw f; nám wáo f: söc- ucufïtfififl w ...å _ :S2 Sed :EA šo ~ Ef... ÉÉE . Pâ >Ü.~.,._l~.v.._.C@UwÛ5-CXOC mm -w _: I a a __ m o .Aouwwrr uswfrfziuwß Éævfi _02. S121.

.HÜHDQMHÜQEÜQ S00 .Hwmvflß GVSHHO MOMMXÜÜ wm Uflfiflwßfi o; ä 2 512 881 51 Tabell 30 - Doxorubicin.HCl 2 mg/ml pH 3,0 lösning i 5% dextros. Arrhenius metod. Pseudo-första ordnin- gens hastighetskonstanter. Arrhenius ekvation, beräknad t 905' . Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, observerade värden(K b) o s Korrelations- Temgeratur _§°b X nå (l/dagar) koefficient °c 4,190 0,990 45°c 14,55 0,995 55°c 58,11 0,998 6o°c 102,6 0,999 . Arrhenius ekvation från 35°c, 45°c, 55°c och 60°c hastighetskonstanter ln K = _ .lÉÉÉÉ_. 4 37.56 obs T korrelationskoefficient = 0,9993 Pseudo-första ordningens hastighetskonstanter, beräknade värden (K) 3 95% konfidens- Temperatur K x 10 (l/dagar) _§“ujdagar) gränser 4°c 0,0326 3.218 (1.463-7.082) 8°c 0,0645 1.628 ( 792-3.344) °c 0,203 516 ( 281-949 ) 27°c 1,283 82 ( 52-128 ) 512 881' 52 Exempel 6: Långtidsstabilitetsdata för doxorubicin.HCl- lösningar vid pH 3,7 En lösning av doxorubicin.HCl (2 mg/ml) i steril vattenlös- ning och innehållande 0,9 viktprocent natriumklorid (batch TF/23256, 10 mg) framställdes. Lösningen justerades till pH 3,7 med 0,1 N saltsyra. Stabilitetsdata för lösningen vid olika lagringstemperaturer visas i tabell 31 nedan.

TABELL 31 %:åš%ngs_ Tester Tid0(månadef) 3 ß°c Doxorubicin.HCl- 2.064 2.054 2.063 orov (mg/ml) % stabilitet 100.0 99.3 100.0 pH 3.7 3.7 3.6 °C Doxorubicin-HCl- prov (mg/ml) 2.064 2.073 2.029 % stabilitet 100.0 100.5 98.4 pH 3.7 3.7 3.6 27°C Doxorubicin.HCl- prov (mg/ml) 2.064 1.888 1.545 % stabilitet 190-Û 91-5 74-9 pH 3.7 3.6 3.3 Exempel 7: Stabilitet hos 4'-epi-doxorubicin (d.v.s. epirubicin) lösningar Lösningar av epirubicin framställdes på samma sätt som de motsvarande doxorubicin-lösningarna här ovan. De testades sedan på stabilitet på samma sätt. Resultaten visas i tabell 32 till 61 nedan och belyses i figur 4 till 6. 512 881 53 Tabell 32 - Accelererade (55OC) stabilitetsdata av 2 mg/ml epirubicin . HCl-lösningar i sterilt vatten vid olika pH Tid (timmar) Buffert Tester 0 16 24 40 72 96 120 epirubicin . IIC l-prov pH 2 , O . Ing/HL'- 2.007 1.074 1.001 4.75 1.697 1.47! Lä glycin- _ få irliti alt 1w.0 73.0 07.7 ÜÛ ÜJ 73.7 “Å Hcl yH 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 epiruluicin-HCl-prov pH 2 , 5 , :om 10,72 'Om ínm 'um 'så glvcin- . 2 initi 51+, 100-0 19-' 91-9 W' 57-' "J 77-3 Hcí p. 2.5 2.4 2.5 2.5 2.4 2.4 2.4 epiruíuicin-rïClrprov pH 3 , 0 . :ng/mi 2.055 2.008 1.917 1.704 1.709 1.571 1.494 glvcin- . % initi alt 100.0 97.7 93.3 35.0 03.2 76.4 72.7 Hçí .n 2.9 2.9 2.9 2.0 2.9 2.9 2.9 epirubicin . HCl-prov pH 3 '5 _ 1øm 10” 10% formiat _ % initi alt 100.0 09.4 86.2 70.3 73.5 50.2 53.8 'H 3.4 3.4 3.4 3.4 3.3 3.3 3.3 epi rubicin . HCl-prov acetat _ få initialt 100.0 91.9 71.7 60.7 07.9 IJ. . g 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 3.9 epirubicin . HCl-prov DH 5 0 - Ing/ml. 2.054 1.000 1.541 1.203 0.090 àceiåt initialt 400.0 90.5 14.0 41.2 45.4 u. 0.4. ' ' gu 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 epirubicin . HCl-prov pH 5 , 5 . Ing/ml 2.056 1.794 1.426 acetat . % initi alt MJ 07.3 09.4 ut. IJ. 1.4. 1.4. p4 5.5 5.5 5.4 n.d. = inte bestämd Tabell 33 - Accelererade epirubicin . HCl- lösningar i 512 881 54 ISSOC) stabilitetsdata för 2 mg/ml injektion vid olika pH O , 9% natriumklorid för Buffert Tester 0 ' Ü *Ü 34 31 Ü n Vi W i" epirubicin.HCl-prov FH 1,5 . rng/ml LE 1.675 1.372 1.246 1.052 liCl-KCl . is inizialt 100.0 1.4. 1.4. 00.3 65.0 59.0 30.9 1.4. 1.4. 1.4. 1.4.

I! 1.6 1.5 1.5 1.6 1.6 epirubicin.HCl-prov Q12,U .mqmï IJW Zflß LW! 1JW 1JM LU? ilfi LQ1 lfiß glycin- . *š initialt 1W.0 1.4. HJ 96.0 93.0 79.0 76.4 61.0 54.0 44.7 ma.

HCl p: 2.0 2.0 1.9 1.9 2.0 2.0 2.0 2.0 1.9 epirubicin.HCl-prov 91.; 2,5 - rjv/rfl; _ 2.011 2.01. 1.111 1.111 Las 1.44» 4.215 1.11: çlycin- - 's lrutlfilfi 1oo.o m. ms 15.1 1.4. 1.4. 15.1 11.: m: 11.1 :M HCl 91 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 ep;rubicin.l{L-prov pH 3,0 . mg/ml 2.050 1.151 1.734 1.059 1.704 1.640 1.401 1.349 1.53 glycin- . 'š ini-.ialt 100.0 1.1. 1.:. 94.0 94.0 10.0 5.7 01.0 72.1 45.5 10.9 Hcl 91 3.0 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 efiirub1ci1_ñC'-pnov v33; _mym LM1 una Ln11¿e nuo1¿ß famn ï i 151331: 1N.0 1.4. 1.4. 92.4 1.4. 03.6 01.2 Nå 61.0 1.4. 1.0. pc 3.3 3.2 3.3 3.3 3.2 1.2 ep1r'^i:1n.HC1-prev nl. 4,0 . :ng/ml 2.00! 2.073 1.092 1.699 1.604 1.454 a: :ac . i initialt 100.0 99.1 1.4. WA 1.4. 01.3 76.1 69.4 1.4. 1.4. 1.4. pa 4.0 3.9 3.1 3.9 1.9 3.9 epirubi:;:.äCl~p:cv :ri 5,0 . rng/ml 2.114 2.019 1.954 1.72 1.33 acetat _ :_ initial: 1N.0 17.0 12.4 04.2 71.6 0.0. l-l. 0.6. 0.0. 0.4. 1.0. p 5.0 1.0 1.0 5.0 4.9 .nze bes :ämd 512 881 55 Tabell 34 - Accelererade 155%) stabilitetsdata för 2 mg/ml epirubicin.HCl-lösningar i 5% dextros vid olika pH Tid (tinnar) Buffert 'Fester 0 I 0 16 24 36 40 72 96 120 144 eçirub1c1n.}El-prov PH l-š - m/ff-l z.ø:1z 1.922 1.112 1.119 1.111 11.912 ua HCl-KCJ. _ Lñlzialt 1N.0 LI. 94.6 07.7 51.1 l9.l 1.6. 05.1 3.7 IA. 0.4. id 1.4 1.5 1.1 9.4 1.9 1.4 1.0 cirub1cin.HCl-prov pH 2,0 . nq/m 2.111: 1.91: 1.959 1. 1.909 1.511 1.311 1.252 1.094 glycln- . 2 initialt *DNA IJ. 1.4. 96.l MJ 09.6 09.0 77.4 67.9 61.6 53.! Hcl .11 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9 epiruø:c1n.HCl-prov DH 2,5 _ mg/ml 2.105 1.921 1.909 1.015 1.019 1.621 1.521 1.26! glyczn- . initialt 100.0 11.1. 11.1. 91.3 90.7 56.2 56.! 77.1 72.3 9.4. 60.0 HCl ut 2.4 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 epirub1:i:.HCl-prov FH 3,0 _ mç/ml 2.029 LWO 1.910 1.909 1.1 'IJÜ Lä? 1.502 1.11! glycin- _ i jqitiay; 100.0 11.1. 98.1 94.3 90.1 92.0 BJ IJ. 77.0 71.1 65.0 HCl IH 2.9 2.! 2.9 2.0 2.0 2.0 2.0 2.! 2.0 en1rus1c1:.HCl-prov pil 3,5 . rn/TTS. 2.021 1.919 1.93! 1.51 1.ß7 1.613 1.56 fornua: _ 3 initial: 100.0 11.1. 96.3 95.7 91.! 09.3 6.4. 79.7 67.0 1.6. 6.6. p1 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.2 epirubic;:.HCl-prov pl: 4,3 . rç/1.-¿ 2.951 1.911 1.931 1.107 1.501 aceta: . ä inlzlalt 100.0 95.5 04.2 9.1. 06.9 al. 73.0 LI. 1.1. 11.4. 9.6. .n 9.0 3.9 1.9 4.9 1.9 ep1ruhic1n.HCl-prov pH S,Q _ :ng/ml 2.1 L” 9.” 9.7” in Ü-m acetat _ g initia^èt Mm 05.5 OJ 01.3 79.0 62.2 6.4. LI. mi. 64. 6.4. pi 5.1 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 n.å. = inte bestämd 512 88? 56 K Tabell 35 - ,M -värden (l/dagar) för nedbrytningen av epirubicin.HCl 2 mg/ml lösningar i vatten för injektion vid olika pH vid SSOC 3 Buffert Ü I 110 95% konfidens- °“ gränser - glycin-HC] (I = 0,05) 2.0 79.0 2 6.9 _ glycin-HC] (I = 0,05) 25 5&1 2 4A . glycin-HC] (I = 0,05; a.o 46.: z 5.4 - formiat (I = 0,05) 3.5 125.4 1 17.1 - acetat (I = 0,05; LO 376.7 2 w-Ö ° t t íšezaolos) s.o 430.4 z 42.4 Tabell 36 - “ns-Värden (l/dagar) för nedbrytningen av 512 8810 57 epirubicin.HCl 2 mg/ml lösninqar i O.9% natriumklorid för injektion vid olika pH vid SSOC Buffert .HCl-KCl (I .glycin-HCl (I 0,05) -qiycin-HCL (I 0,05) -formiat (I 0,05) -acetat (I 0,05) 'aCetat (I ..I>@.'._~ ...>.'....._- . _... . 0,05) LS ZA Zå 33 3å 43 SJ K 110 IM fl&2 ißå ”Ia MJ 124.5 124.! 31!.1 95% grän 06 IQ IQ IQ IQ IQ IQ kønfidens- SGI' 51.1 .2 63 SJ *ACO fllb 512 881' 58 Tabell 37 - K 2 mg/ml lösningar i 5% dextros-lösning vid olika pH vid 55°C 3 Buffert Ü K 110 95% konfidens- .M aranser :_i- , HCl-KCl 11 = 0,05) 1.5 200.1 2 3-1 . glycin-HCl (1 = 0,05) 2-0 W” 1 7-7 . glycin-HCl O (1 = 0,05) 2-5 51-* - °-° . glycin-HCl <1 = 0,05) 3-° '°-° * "° - formiat _ 35 09* z 9¿ (I = 0,03) ' ' - acetat 2 *Lo (I = 0,05) 4,0 150.6 -acetat .v (1 = 0,05) 5'° a” i 2 512 881' 59 Tabell 38 - Stabilitetsstudier. Testade batcher i 0,9% natriumklorid för injektion Batch nr TF/23274 TF/23275 6001LA Batch karaktäristika epirubicin.HCl per inj.flaska (mg) 10 10 10 pF 2.9 3.5 3.0 formulering nr FI7701/IL2 FI7701/IL2 FI7701/IL2 ßatcn-storlek antal in1.F1askor 534 555 595 Tillverkninqs- * skala Lab Lab S-i epirubicin.FCl batch nr 6016G669 60166669 60166669 Batch nr 6001LB 6001Lc Batch karaktäristiak epirubicin.HCl per inj.flaska (mç) 20 50 pH 3.1 2.7 formulering nr FI7701/IL3 FI770l/IL4 Batch-storlek antal in1.flaskor S00 760 Tillverknings- * skala S-1 S-1 epirubicin.HCl batch nr _ 6017G703 60176703 Q .

Laboratorie k-l D) O' n u halv-industriell 512 881; 60 Tabell 39 - Stabilitetsstudier. Testade batcher i 5% dextroslösning Batch nr TF/23270 TF/23273 6001MA Batch karaktäristika epirubicin.HCl ner inj.fiaska (mg) 10 10 10 pH 2.7 3.5 2.9 formuigring nr FI77Û1/IL5 FI77ÛI/ILS PI77Û1/IL5 Batch-storlek antal inj.flaskor 554 573 553 tillverknings- * Ska¿a Lab Lab S-i epirubicin.PCl barch nr 6016G669 60166669 6016G669 Batch nr 600lMB 600lHC Batch karaktäristika epirubicin.HCl per inj.flaska (mg) 20 50 pH 3.1 2.6 formulering nr FI7701/IL6 FI7701/IL7 match-storiek antal inj.fLaskor S00 751 tillverkninçs- * skala S-1 5'1 epirubicin.HCl batch nr 60178703 60176703 ° Lab Laboratorie ll ll S-i halv-industriell 512 881: 6l Tabell 40 - Stabilitetsstudier. Testad batch i vatten för injektion Batch mr TF/23176 Batch karaktäristika epirubicin.HCl per inj.flaska (mg) 10 pH 3.0 formulering nr Fl7701/ILl Batch-størlek antal infi.f}askor 439 tiliverknings- * skala Laboratorie epirubicin.ECL batch nr 5009D646 512 881' 62 ÉÉÉBÉ :Bfifiesflm :Bflcäšfim :BÉÉBHQ šäcfišfim mcfiüwmmum CQUNF Tr» nwPC CQU E? TL Qxwwn âNHwH-H TH G. :H SÜLGM WVH ÜTÅ fÜrHfwuflTM mvwvw... _. .fcgwwß _ föflfiwë .ÉÉDC »coflwmæ .Éš :coflmh _dë5ø ncoflmn. Äfšöm møoum Äfibnopoflx IH>..:._D_O.HO.Û_. Äñwønoucgafl »Üíønøuoqx HTQDQOHOÜm _. z.. _; 3 _. 9 _. 2 .n 2 E3o> .Bmumpm ß1m@flw.@cH nG/.u mwiw., _ _ _ _ _ m¥mmH@.fiCH mcficxomaußm väg SSS S33 CQNI» :gt u: :oumm nofluxwficfl www øfipofixsøflupmc [email protected] H mcflcwßfi mfiøpmwwxøfln Hum.:HuHQ:~H@@ www wcficxummwßw w:w>c< .uwfløøßwwpwßflflfinmßw | av Hfiwnma 512 881' 63 Hom.cfloHQsuflmw pmm mcflcxommuww øcm>c< .uwflwsuwwuwuflflflnmuw I ~« Hflwnmæ Esflcflssqw Eficflefim Efiflcfiaöfiø Esflcfleöflm Eflcflafim mcfiflmwmunw :acæL©uw>ß cmcm»øum>m :ac滩Hw>n cwc«HIua>æ amumuwmwnt . fcofiwwa _fiEE:m ucoflwme _HEE5m scoqwwa _flEn:m.LofiwmH .fløršw vcofiwmß \fieE5u Qmoum nfiwuznonoqx uflæusnouoqx nqæuønonoflx |«>vsQOu0+x nqævönøuoqx mäfim. D: _ _ _ _ _ QS man, ßämü . .m5 mqflüïmmußm 8=§ É-ooo 5:80 ÉNMNÉ» än» MC SOMMM WOMMXOU Mm .w ÜGHGWDA mVHUHWMmMDHQ 512 881 64 mcaàmwmuow cšflcfläflm CQCGHTMÜNK... . .coflwwæ ~fiEÉ5@ OOOMQ |A>@:Qo~@qx .a 2 Äo> mumpnuw mxwm%w.fi=H _ Oäß wmio m¥mflflw.ficH mcflcxommußh ...så ä fiäm coflpxwnnfi www =@»@ø> H mcflcmwfi mflwhmwwxøun ; Hu:.:floHQøuHmw »mm mcflcxommußw ®cm>c4 .uwfløsummuwufiflfinmum | mw Hfimnma 512 881' 65 Tabell 44 - Stabilitetsdata för epirubicimHCl bruksfärdig lösning i 0,9% natriumklorid för injektion, Inj ektions flaskor lagrade upprätt Batch Initial 6 måna- dos kontroll der . 2.218 TV2327! .. 100.0 ma. ng ... 2.7 OO U :S9 C aflzza I I nldfl ng .. 2.8 . 3.5 . 2.155 2.2e6 b001LA .. 100.0 105.2 ng ... 1.9 3.3 3.0 3.0 . 1.961 2.013 6001.! .. 100.0 102.6 ng ... 1.2 3.3 III 3I1 3l1 . 2.072 2.066 6001LC .. 100.0 100.7 50 ng ... 1.4 3.0 .... 2.7 2.7 - epirubicin.HCl-prov (mg/ml) -- epirubicin.HCl % initialt --- besläktade substanser % anno n.d. = inte bestämd 4OC 512 881 66 Tabell 45 - Stabilitetsdata förbepirubicinilCl bruksfärdig losning i 0,96 natriumklorid för injektion, 80C Injektionsflaskor lagrade upprätt Batch Initial 1 3 6 dos kontroll mån. mån. mån.

I 112123274 .. 100.0 11.6. 11.4. md. 09 ... 2.7 2.9 O TF/2ä75 .. 100.0 n 6 11.0. n d ng 2.5 3.5 . 2.155 2.165 2.143 2.152 6001LA .. 100.0 100.5 99.4 101.3 lg 1.9 3.8 2.9 3.7 .. 3.0 3.0 3.0 3.0 . 1.961 1.923 1.949 600111* .. 100.0 101.1 99.4 md. ng ... 1.2 2.6 3.0 3.1 3.1 3.0 . 2.072 2.095 2.116 2.012 00011: .. 100.0 101.1 102.1 97.1 50 lg ... 1.4 2.4 3.2 3.7 2.7 2 7 2.7 2.7 , epirubicin. HCl-prov (mg/ml) _ _ epirubicin. líCl % initialt . . besläktade substanser % pH n.d. = inte bestämd 512 881: 67 Tabell 46 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 0,9% natriumklorid för injektion, 4 C Igjektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial 6 måna- dos kontroll der . 2.218 2.247 TFI23274 .. 100.0 101.3 lg ... 2.7 4.1 IÛII zlq alq . 2.223 2.235 THERE H WQO Wmß lg ... 2.8 3.6 IÛII als 306 . 2.155 2.219 6001LR .. 100.0 103.0 ng ... 1.9 3.5 .". 10 33 . 1.961 1.955 6001LE .. 100.0 99.7 lg ... 1.2 2.0 .... 3.1 3.1 . ZAR Zdfl IC 1 Do 50 lg ... 1.4 3.0 .... 2.7 2.7 _ epirubicin.HCl~prov (mg/ml) epirubicin.HCl % initialt D . besläktade substanser 6 ..._ pH 512 881 68 Tabell 47 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i O,9% natriumklorid för injektion, 8°C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial l 3 6 dos kontroll mån. mån. mån. . 2.210 2. 2.139 2.227 TF/23271 .. 100.0 100.2 96.! 100.1 ag ... 2.7 2.5 3.9 3.7 .... 2.9 2.0 2.9 2.9 Q zßm alm TF/23275 .. 100.0 100.1 95.4 100.2 .g 2.0 2.9 5.0 5.9 .H. 35 15 33 SJ . 2.155 2.220 2.156 2.215 600100 .. 100.0 103.0 100.0 102.0 n; ... 1.9 3.6 3.3 3.6 _ 3.0 3.0 2.0 3.0 . 1.961 2.019 1.951 1.900 60011 .. 100.0 102.9 99.5 101.0 ag 1.2 2 0 3.5 3.6 .... 3.1 3 1 3.0 3.1 . 2.072 2.066 2.132 2.060 6Ü01LC .. 100.0 99.7 102.9 99.4 50 lg ... 1.4 2.0 3.3 3.2 2.7 2.7 2.6 2.7 - epirubicin.SCl-prov (mg/ml) -- epirubicin.HCl % initialt G - - ~ besläktade substanser s UH 512 881f 69 Tabell 48 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i O,9% natriumklorid för injektion, l5oC Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial l 3 5 dos kontroll mån. mån- mån- . 2.210 2.235 2.173 2.061 TF/21274 .. 100.0 100.! 95.0 93.0 lg ... 2.7 4.1 3.9 5.4 .... 2.9 2.9 2.9 2 9 . 2.223 2.221 2.106 TFíZ3275 .. 100.0 99.9 94.0 n.d. lg ... 2.0 2.2 5.0 .... 3.5 3.5 3.4 . 2.155 2.210 2.121 2.008 60C1Lâ .. 100.0 1 2.5 95.4 96.0 I; ... 1.9 3.4 3.5 n.d. .... 3.0 3.0 3.0 3.0 . 1.961 2.009 1.915 600128 .. 100.0 1 2.4 97.6 n.d. ng ... 1.2 3.6 3.7 .... 3.1 3.1 3.0 . 2.072 2.052 2.081 2.036 6001LC .. 100.0 99.0 100.4 96.3 50 ng ... 1.4 2.6 4.0 3.1 .... 2.7 2.7 2.6 2.7 epirubicin.HCl-prov (mg/ml) epirubicin.HCl % 1 besläktade substanser 6 .... pH n.d. = inte bestämd 512 8811 *“ 70 Tabell 49 - Stabilitetsdata för epirubicinJ-ICl bruksfärdig lösning i O,9% natriumklorid för injektion, 27 C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Ifïitial l 3 ÖÛS kog :rg l l mån . mån . . 2.210 2.111 1.941 TV2274 .. 100.0 95.2 87.5 ng 2.7 5.4 7.1 'Ill 209 al' al' . 2.223 2.041 1.729 TFl23275 .. 100.0 91.! 77.8 ng 2.3 6.5 15.3 .. 3.5 3.5 .Z . 2.155 2.164 1.930 6001Lâ .. 100.0 99.5 89.9 ng .. 1.9 5.2 9.9 3.0 3.0 3.0 . 1.961 1.567 1.738 6001LB .. 100.0 95.7 IL! ng ... 1.2 4.1 0.5 . 3.1 3 1 3.0 . 2.072 2.009 1.066 6001LC .. 100.0 96.9 90.1 w ann 1vQ '01 '11 2.7 2.7 2.6 . eoirubicin. šïCl-prov (mg/ml) .. epirubicirLHCl % initialt ... besläktade substanser få n.. 311 512 881 7l Tabell 50 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 0,9% natriumklorid för injektion, 250 lux Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial l 3 dos kontrcil mån. . män.

O TFIZEN .. 1N.0 92.0 79.5 lg ... 2.7 5.3 11.3 'ICO Elg 309 2D” . Z. 1.974 1.363 TF/BZTS .. 1w.0 80.0 61.3 ng ... 2.0 11.3 15.1 3.5 3.5 3.1 . 2.155 1.904 1.667 WU II 9201 ni. ng 1.9 5.0 12.6 .... 3.0 3.0 3.0 I ilw 1lm Rßfll .. 1GLO 9&0 IL? ng ... 1.2 5.9 10.7 .... 3.1 3.0 2.9 . 2.072 2.110 2.002 6001LC .. 100.0 102.2 6.6 so .g 1.4 a.. sn .... 2.7 2.7 2.6 - epirubicin.HCl-prov (mg/ml) ~ epirubicin.HCl % initialt °" besläktade substanser % anno 512 881.: 72 Tabell 51 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 0,9% natriumklorid för injektion, -20 C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Ba tch Initial l 3 dos kontroll mån . mån . . 2.21! 00 'w-o IIÜ' IQ!- ng 2.1 .... 2.9 . Li! TFIZIZTS .. 100.0 11.6. md. ng 2.0 . 3§ . 2.155 2.185 2.131 6001LÅ .. 100.0 101.0 ”J 09 1.9 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 . 1.961 1.991 1.950 6001LB .. 100.0 101.5 99.0 lg ... 1.2 3.0 3.3 3.1 3.0 3.0 . 2.072 2.049 2.104 6001LC .. 100.0 ~ 98.9 105.4 50 ng 1.4 2.9 3.3 2.7 2.7 2.1 . epirubicin.HCl-prov (mg/ml) -- epirubicinJICl % initialt --- besläktade substanser f. anno n.d. = inte bestämd 512 881' 73 Tabell 52 - Stabilitetsdata för epirubicimHCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 4°C Inj ektions flaskor lagrade upprätt Batch Initial 6 dos kontroll mån . . 2.170 TF/23270 .. 100.0 11.4. ag ... 3.7 2.7 . 2.132 YF/23273 .. 100.0 n.ß. lg ... 3.1 .... 3.5 . 2.131 2.173 600350 .. 100.0 102.0 lg ... 2.0 4.0 .... 3.0 3.0 . 1.973 1.917 600152 .. 100.0 97.5 zo n; 1.1 4.0 .... 3.1 3.1 . 2.091 2.103 6001HC .. 100.0 104.4 50 n; ... 1.1 3.3 .... 2.7 2.7 epirubicinßíCl-prov (mg/ml) .. epirubicinßICl % initialt besläktade substanser % . . . . DH n.d. = inte bestämd .12 881~* 74 Tabell 53 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 8°C Injektionsflaskor lagrade upprätt Batch Initial l 3 6 dos kontroll mån. mån mån. . 2.175 TFl23270 .. 100.0 md. ml. 1.1. ng ... 3.7 .". L9 . Zdä TF/23273 .. 100.0 md. 11.6. md. ng ... 3.1 N 35 .» EAN ZAR Zdß Zdfl 6001HR .. 100.0 97.6 102.5 101.0 lg ... 2.0 2.9 3.1 l.4 .... 3 0 3.0 3.0 3.0 . 1.973 1.979 1.936 1.931 mms .. 100.0 100.: 95.1 nu lg ... 1.7 2.2 3.3 3.3 Ü 34 &1 33 3A . 2.091 2.093 2.073 2.053 600152 .. 100.0 100.1 99.1 95.2 50 ng ... 1.1 3.3 2.5 3.3 nu 2J Lä Lt 2J epirubicin.HCl-prov (mg/ml) epirubicin.HCl % initialt O _ besläktade substanser f pH n.d. = inte bestämd 512 881. 75 Tabell 54 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 4°C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Intial 6 dOS kontroll mån . . 2.178 2.171 TF/ÉW) .. 1N.0 99.7 lg ... 3.7 4.3 2.7 2.7 . 2.132 2.214 TF/ï>273 .. 100.0 103.8 ng ... 3.1 ma. 3.5 3.5 . 2.131 2.241 6001:19 .. 100.0 105.2 ng ... 2.0 3.11 3.0 3.0 . 1.973 1.599 6001113 .. 100.0 96.6 ng ... 1.7 2.9 3.1 3.1 . 2.091 2.128 6001110 .. 100.0 101.8 50 ag -1.1 3.0 2.7 2.7 . epirubicinJ-ICl-prov (mg/ml) -- epirubicinJ-XCI % initialt --- besläktade substanser % annu 512 881f 76 Tabell 55 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 8°C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial i' 3 6 dos .kontroll mån. mån. mån- . 2.175 2.207 2.201 2.28 TF/2ä70 .. 100.0 101.3 101.0 102.3 u; 3.1 3.9 m 2.6 .... 2.7 2.7 2.7 2.7 . 2.132 2.109 2.113 2.109 TF/23273 . . 100.0 102.7 100.5 100.0 69 ... 3.1 3.2 4.3 2.8 3.5 3.5 3.4 3.5 2.131 2.104 2.179 2.227 WMM .. 1Nß 1WJ Wñ WL4 ng . 2.0 3.2 3.0 3.6 .. 3.0 3.0 3.0 3.0 . 1.973 1.964 1.913 1.093 6001115 .. 100.0 99.5 97.0 96.3 ag 1.7 2.3 3.6 3.5 3 1 3.0 3.0 3.1 . 2.091 2.060 2.070 2.161 soomc ._ 100.0 93.5 99.4 103.3 50 ng 1.1 2.9 2.9 3.5 2.7 2.6 2.6 2.7 . epirubicinJïCl-çrov (mg/ml) .. epirubicirLHCl % initialt O besläktade substanser v.- .... pH 512 881 77 Tabell 56 - Stabilitetsdata för epirubicinJ-ICl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, l5°C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial l 3 6 dos kontroll mån . mån . mån . . 2.170 2.219 2.170 2.237 11723270 .. 100.0 101.9 99.6 102.7 ng ... 3.7 3.4 4.3 2.7 .... 2.7 2.7 2.6 2 7 . 2.132 2.153 2.079 2.119 TF/23273 .. 100 0 101.0 97.5 99.4 lg ... 3 1 3.4 4.5 n.d. .. 3 S 3.5 3.4 3.4 . 2.131 2.158 2.155 2.133 600150 .. 100.0 96.9 98.8 100.1 ag 2.0 3.3 2.4 4.5 3 0 3.0 3.0 3.0 . 1.973 1.970 1.593 6001113 .. 100.0 100.2 95.9 11.4. ag ... 1.7 2.0 3.7 3.1 3.1 3.0 . 2.091 2.121 2.066 2.061 6001fiC .. 100.0 101.4 96.6 98.5 50 lg 1.1 3.2 2.9 5.1 .... 2.7 2.6 2 7 2.7 . epirubicin. Cl-prov (mg/ml) .. epirubicinJíCl % initialt O ... besläktade substanser fi non: 512 881* 78 Tabell 57 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 27°C Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial f ä dos kontroll man- man . 2.178 2.113 2.052 ut "Do “'Z N sno 3'7 4'7 "7 01-- 2-7 217 afl1 . 2.132 maa 9.944 TF/23273 .. 100.0 97.0 91-2 IQ u. 3.* Ö-o 795 3.5 3.5 3.3 . 2.131 2.144 Z-É wow .. 100.0 96.9 93.2 ng ... 2.0 3.2 7-3 nun: 3'° 3.0 3.0 _ 1,973 1.919 1.796 mm .. 100-0 97-3 14 a , 1.7 2.1 602 '9 3.1 3.0 :Lo . 2.991 am 1496 600111". .. 100.0 100.6 WJ w .q ... 1,1 ace 606 0000 207 2:6 :lb . epirubicin.HCl-prov (m0/ml) U epirubicin.HCl % initialt .n besläktade substanser % once 512 8811 79 Tabell 58 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, 250 lux Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initial l 3 dos konçroll mån - mån - . 2.170 2.12 2.003 17/23270 .. 1N.0 97.9 92.0 tg ... 3.7 0.7 9.2 2.7 2.7 2.7 . 2.132 2.046 1.796 TF/23273 .. 1N.0 96.0 04.2 ng ... 3.1 5.8 10.3 3.5 3.4 3.2 . 2.131 2.079 1.988 6001M .. 100.0 95.3 91.1 ng ... 2.0 3. 3.2 3.0 3.0 3.0 . 1.973 1.094 1.003 600116 .. 100.0 96.0 91.4 09 1.7 2.0 5.6 3.1 3.0 3.0 . 2.091 LÉ 1.966 6001110 .. 1N.0 96.7 95.1 50 09 1.1 4.0 4.2 .... 2.7 2.6 2.6 epirubicizmHCl-prov (mg/ml) ._ epirubicinJ-ICJ. % initialt ... besläktade substanser % oss: 512 881: 80 Tabell 59 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i 5% dextros-lösning, -ZOOC Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Batch Initia l l 3 dos kontroll mån . mån . . 2.170 TF/É70 .. 100.0 0.4. 0.4. og ... 3.7 .... 2.7 . ZJI THZEU U 1NJ aJ. mt lg 3.1 .". 35 . 2.131 2.166 2.162 6N1M .. 100.0 99.6 99.1 1o .q 2.0 2.2 3.3 . 3.0 3 0 3.0 . 1.973 1.965 1.994 6001HB .. 100.0 100.6 101.0 09 ... 1.7 2.6 3.0 .". 3A LO 10 . 2.091 2.114 2.090 6001II .. 100.0 101.9 99.9 50 og ... 1 1 2.5 2.6 .... 2 7 2.6 2.6 . epirubicinJ-ICl-prov (mg/ml) -- epirubicinJíCl % initialt O --- besläktade substanser f. nano n.d. = inte bestämd ._.-..'.f'.',.........._._. _. _ 512 881 81 Tabell 60 - Stabilitetsdata för epirubicin.HCl bruksfärdig lösning i vatten för injektion batch TF/23176 Injektionsflaskor lagrade upprätt , Tid (månader) Laqrings~ temp. Tester 0 1 2 3 0 9 12 . 2.019 2.001 2.059 - 20'c .. 100.0 99.1 11.0. 99.0 11.0. 0.0. 4.0 3.0 4.9 3.0 3.1 3.2 . 2.019 2.002 2.001 1.910 4'C .. 100.0 0.0. 0.0. 99.2 99.1 0.6. 95.0 4.0 3.1 3.4 0.1 3.0 3.2 3.2 3.1 . 2.019 2.041 2.043 1.995 1.900 1.950 0~c .. 100.0 90.2 90.3 90.0 95.5 11.0. 93.0 4.0 3.0 3.0 4.0 3.4 0.1 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2 3.1 . 2.019 2.001 1.909 1.990 1.923 1.151 'c .. 100.0 90.2 95.1 95.1 92.5 0.0. 04.5 4.0 3.1 3.9 3.9 3.5 0.0 3.0 3.0 3.0 3.1 3.2 3.1 . 2.019 1.911 1.019 1.030 1.400 21-: .. 100.0 95.1 90.4 00.0 11.2 11.0. 4.0 5.0 0.0 0.9 9.0 3.0 3.0 3.1 3.1 3.1 epirubicin.HCl-pröv_(mg/ml) °' epirubicin.HCl % initialt O "' besläktade substanser 0 anno n.d. = inte bestämd 512 8811 82 Tabell 61 - Stabilitetsdata för epirubicinJ-lCl bruksfärdig losning i vatten för injektion batch TF/23l76 Injektionsflaskor lagrade upp och nedvända Tid (månader) Tester o 1 z 3 s 9 12 . LUN .L0ä' LNO - Z0'C .. 100.0 90.7 n.d. 99.1 I.0. 100. l.d.

H. L0 3J 4¿ .... 3.0 3.1 3.2 . 2.079 2.045 2.067 4°C .. 100.0 u.d. n.d. 90.4 99.4 1.6. n.0. ... 4.0 3.6 2.9 ". 30 32 33 . 2.079 2.033 2.039 2.022 1.977 0'C .. 100.0 97.0 90.1 97.3 95.1 n.a. n.d. ... 4.0 3.5 3.0 3.7 3.1 . 30 30 3A 31 32 . 2.079 1.992 1.994 1.994 1.934 1.759 'C .. 100.0 95.0 95.9 95.9 93.0 1.4. 04.6 ... 4.0 3.6 3.9 4.6 4.4 0.6 .". 30 30 30 3J 31 3A . 2.079 1.964 1.036 1.779 1.566 27'C .. 100.0 94.5 00.3 05.6 75.4 ... 4.0 5.0 7.9 6.9 7.4 .... 3.0 3.0 3.1 3.1 3.1 . 2.079 1.923 1.770 R. T . + .. 100.0 92.5 11.0. 05.5 LOO Luz! ... 4.0 4.0 7.5 'UIQ SIO al* 301 . 2.079 1.006 1.493 R _ T _ + .g MOD nu? .ola LUX con .no S16 Gus .... 3.0 3.0 3.0 . epirubicin.HCl-prov (mg/ml) _. epirubicin.HCl % initi ... besläktade substanser % QH inte bestämd çrumstemperatur lux '10 (Uh-ED. || || n

Claims (20)

512 881? 8:5

1. Bruksfárdig, lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injicerbar antracyklinglykosidlös- ning, som är förseglad i en behållare, vilken huvudsakligen består av en antracyklinglykosid- hydroklorid löst i ett fysiologiskt godtagbart, vattenhaltigt lösningsmedel därför i en antracyk- linglykosidkoncentration av från 0,1 till 50 mg/ml och som icke har rekonstituerats från ett lyofilisat, k ä n n e te c k n a d av att pH-värdet för lösningen har inställts till från 2,6 till 3,7, med uteslutande av pH 3, enbart med hjälp av en fysiologiskt godtagbar syra.

2. Lösning enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d av att antracyklinglykosiden är doxorubicin.

3. Lösning enligt patentkrav l, k ä n n et e c k n a d av att antracyklinglykosiden är 4-epi-doxorubicin.

4. Lösning enligt patentkrav 1, k ä n n et e c k n a d av att antracyklinglykosiden är 4-demetoxi-daunorubicin.

5. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d av att kon- centrationen av antracyklinglykosiden är från 1 mg/ml till 20 rng/rnl.

6. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d av att syran är saltsyra.

7. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d av att pH- värdet är högre än 3,14.

8. Lösning enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a d av att pH-värdet är 3,2 till 3,7. 512 881 8%

9. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara lösningsmedlet är vatten eller fysiologisk saltlösning eller en 5%-ig dextrosvattenlösning.

10. Lösning enligt något av föregående patentkrav, som är förseglad i en hennetiskt förseglad glasinj ektionsflaska.

11. ll. Förfarande för framställning av en bruksfárdig, lagringsstabil, steril, pyrogenfri, injicerbar antracyklinglykosidlösning, vilket förfarande omfattar tillhandahållande av en lös- ning av en antracyklinglykosidhydroklorid löst i ett fysiologiskt godtagbart vattenhaltigt lösningsmedel därför i en antracyklinglykosidkoncentration av 0,1 till 50 mg/ml, ledning av lösningen genom ett steriliserande filter och införande av den resulterande lösningen i en behållare som därefter förseglas; k ä n n e t e c k n at av att pH-värdet för lösningen inställes till från 2,6 till 3,7, med uteslutande av pH 3, genom tillsats enbart av en fysiologiskt godtag- bar syra före ledning av lösningen genom det steriliserande filtret.

12. Förfarande enligt patentlcrav ll, k ä n n e t e c k n at av att antracyklinglykosiden är doxorubicin.

13. Förfarande enligt patentkrav 11, k ä n n e t e c k n at av att antracyklinglykosiden är 4'-epi-doxorubicin.

14. Förfarande enligt patentkrav 11, k ä n n e t e c k n at av att antracyklinglykosiden är Ll-demetoxi-daunorubicin.

15. Förfarande enligt något av patentkraven 1 1-14, k ä n n e t e c k n at av att antra- cyklinglykosiden är löst i en koncentration av från 1 mg/ml till 20 mg/ml.

16. Förfarande enligt något av patentkraven ll-15, k ä n n e t e c k n a t av att syran är saltsyra. 512 881: ' 85

17. Förfarande enligt något av patentkraven 11-16, k ä n n e t e c k n at av att pH- värdet är högre än 3,14.

18. Förfarande enligt patentkrav 17, k ä n n e t e c k n a t av att pH-värdet är från 3,2 till 3,7.

19. Förfarande enligt något av patentkraven 11-18, k ä n n e t e c k n at av att det fysiologiskt godtagbara vattenhaltiga lösningsmedlet är vatten eller fysiologisk saltlösning eller en 5%-ig dextrosvattenlösning.

20. Förfarande enligt något av patentkraven ll-19, k ä n n e t e c k n at av att lös- ningen fdrseglas herrnetiskt i en glasinj ektionsflaska.