SE506448C2 - Process for the preparation of a pharmaceutical composition containing a peptide - Google Patents
Process for the preparation of a pharmaceutical composition containing a peptideInfo
- Publication number
- SE506448C2 SE506448C2 SE9103348A SE9103348A SE506448C2 SE 506448 C2 SE506448 C2 SE 506448C2 SE 9103348 A SE9103348 A SE 9103348A SE 9103348 A SE9103348 A SE 9103348A SE 506448 C2 SE506448 C2 SE 506448C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trp
- cys
- tyr
- lys
- poly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- -1 GH-RH Chemical compound 0.000 claims 1
- ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N Glu-His-Trp Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 abstract 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
506 448 2 genom hela massan av den bionedbrytbara polymeren är tillfreds- ställande kvarstår problemet fortfarande att spårmängder av lösningsmedel hålles kvar som kan äventyra användningen av sådana kompositioner vid terapeutiska tillämpningar. Att välja lågtoxis- ka lösningsmedel eller att omsorgsfullt avlägsna spårmängder av restlösningsmedel kan ibland vara komplicerat och kostsamt och kan vidare resultera i en oacceptabel förlust av renhet hos produkten. 506 448 2 throughout the mass of the biodegradable polymer is satisfactory still remains the problem that trace amounts of solvents are retained which may jeopardize their use compositions in therapeutic applications. Choosing low-toxicity solvents or to carefully remove trace amounts of Residual solvents can sometimes be complicated and costly and may further result in an unacceptable loss of purity of the product.
Det har också föreslagits att torrblanda - dvs. blanda utan användning av något lösningsmedel - en proteinisk substans (Bovint Serum Albumin) och en bionedbrytbar sampolymer av mjölk- syra och glykolsyra använda såsom pulver och att sedan övergå till att komprimera blandningen vid smälttemperaturen därav (J. D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System, volym II, sid. 136). Denna teknik har inte visat sig tillfreds- ställande, i synnerhet för uppnående av en homogen fördelning av den proteiniska substansen (BSA) genom hela massan av produkten och följaktligen för att säkerställa regelbundenheten av frigörandet av den aktiva substansen.It has also been suggested to dry mix - ie. mix without use of any solvent - a protein substance (Bovine Serum Albumin) and a biodegradable copolymer of milk acid and glycolic acid use as a powder and then transfer to compress the mixture at its melting temperature (J. D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System, volume II, p. 136). This technology has not proved satisfactory particularly in order to achieve a homogeneous distribution of the proteinaceous substance (BSA) throughout the mass of the product and consequently to ensure the regularity of the release of the active substance.
Mot alla förväntningar befanns det att dessa olika svårigheter kunde övervinnas genom förfarandet enligt uppfinningen med användande av såsom utgångsmaterial bionedbrytbara polymerer valda från poly-1,4-butylensuccinat, poly-2,3-butylensuccinat, poly-1,4-butylenfumarat eller poly-2,3-butylenfumarat och naturliga eller syntetiska peptider såsom okta-, nona- eller deka-peptider, och mera generellt peptider omfattande 3 till 45 aminosyror. Poly-1 , 4-butylensuccinat är den föredragna polymeren.Against all expectations, it was found that these various difficulties could be overcome by the process of the invention with use of biodegradable polymers as starting material selected from poly-1,4-butylene succinate, poly-2,3-butylene succinate, poly-1,4-butylene fumarate or poly-2,3-butylene fumarate and natural or synthetic peptides such as octa-, nona- or deca peptides, and more generally peptides comprising 3 to 45 amino acids. Poly-1,4-butylene succinate is the preferred polymer.
Enligt uppfinningen användes naturliga eller syntetiska peptider i form av sina salter och närmare bestämt såsom pamoater, tannater, stearater eller palmitater, och företrädesvis såsom pamoater, Det bör observeras här, att dessa peptidsalter är vattenolösliga.According to the invention, natural or synthetic peptides are used in the form of their salts and more specifically as pamoates, tannates, stearates or palmitates, and preferably such as pamoates, It should be noted here, that these peptide salts are water insoluble.
Både de ovannämnda salterna och de ovannämnda bionedbrytbara 506 448 3 1 polyestrarna användes såsom pulver, och närmare bestämt§såsom mikropartiklar som har en genomsnittlig partikelstorlek mindre än ungefär 500 mikron. Goda resultat uppnåddes med polymera mikro- partiklar av storleksordningen 180 mikron eller mindre; och partikelstorleken för peptidsaltet kan vara ännu mindre, Eland- ningen av dessa föreningar utföres genom torrblandning išvarje lämplig anordning, såsom exempelvis en kulkvarn, vid rumstempera- tur (ungefär 25°C) eller till och med vid en lägre temperatur, exempelvis i området från 5 till l0°C. Proportionerna de pulvriserade komponenterna kan variera avsevärt, beroende på den önskade terapeutiska effekten, exempelvis från 0,1 till 15 vikt- procent för peptidsaltet.Both the above-mentioned salts and the above-mentioned biodegradable ones 506 448 3 1 the polyesters were used as powders, and more particularly as microparticles having an average particle size of less than about 500 microns. Good results were obtained with polymeric micro- particles of the order of 180 microns or less; and the particle size of the peptide salt may be even smaller, The preparation of these compounds is carried out by dry mixing in each case suitable device, such as a ball mill, at room temperature (about 25 ° C) or even at a lower temperature, for example in the range from 5 to 10 ° C. The proportions of powdered components can vary considerably, depending on it desired therapeutic effect, for example from 0.1 to 15% by weight percent for the peptide salt.
Enligt uppfinningen utsättes den valda blandningen sedan den väl homogeniserats omsorgsfullt för en progressiv komprimering och samtidigt för en progressiv upphettning före strängsprutning.According to the invention, the selected mixture is then exposed well homogenized carefully for a progressive compression and simultaneously for a progressive heating before extrusion.
Båda operationerna, såväl som överföringen av blandningen till för-komprimeringen och för-värmningszonen kan med fördel utföras med användning av en lämpligt dimensionerad ändlös skruv eller, om erforderligt, två samverkande ändlösa skruvar. Komprimerings- graden kan variera beroende på ett antal faktorer såsom extru- dergeometrin eller partikelstorleken hos den pulvriserade bland- ningen. En viktig faktor som måste kontrolleras är för-värmningen och dess förändring då blandningen rör sig framåt; beroende på naturen av produkterna som skall behandlas (polyester, peptid), bör man sträva efter att upprätthålla en temperaturgradient med ett maximum av ungefär 90°C. Initialtemperaturen hos den pulvri- serade blandningen kan vara 25°C eller också kan den vara högre eller lägre, beroende på omständigheterna. Å Den sålunda för-komprimerade och för-värmda blandningen under- kastas sedan strängsprutning vid en temperatur som i allmänhet ligger mellan ungefär 90°C och l00°C, varvid den övre gränsen av detta intervall är en funktion av naturen av läkemedlet (pepti- den), som inte får tillåtas bli förstört. Extruderingen kan utfö- ras inom ett brett tryckintervall, sträckande sig från 50 till 500 kg/cmz, varvid det viktiga är att extruderingstemperaturen 506 448 4 och trycket måste avpassas efter viskositeten hos produkten.Both operations, as well as the transfer of the mixture to the pre-compression and the preheating zone can advantageously be performed using a suitably dimensioned endless screw or, if necessary, two cooperating endless screws. Compression the degree may vary depending on a number of factors such as the dergeometry or particle size of the powdered mixture ningen. An important factor that must be controlled is preheating and its change as the mixture moves forward; depends on the nature of the products to be treated (polyester, peptide), one should strive to maintain a temperature gradient with a maximum of about 90 ° C. The initial temperature of the powder The mixture may be 25 ° C or it may be higher or lower, depending on the circumstances. Oh The mixture thus pre-compressed and preheated is subjected to then cast extrusion at a temperature as in general is between about 90 ° C and 100 ° C, the upper limit of this range is a function of the nature of the drug (peptic it), which must not be allowed to be destroyed. The extrusion can be performed within a wide pressure range, ranging from 50 to 500 kg / cm 2, the important thing being the extrusion temperature 506 448 4 and the pressure must be adapted to the viscosity of the product.
Lämpliga tryck och temperaturer är klart gynnsamma för att till- försäkra perfekt homogenisering av ingredienserna och i synnerhet den jämna fördelningen av peptidsaltet genom hela massan av den bionedbrytbara polymeren.Appropriate pressures and temperatures are clearly favorable for ensure perfect homogenization of the ingredients and in particular the even distribution of the peptide salt throughout its mass biodegradable polymer.
Själva extruderingen utföres med användning av ett munstycke av konventionell form och storlek, vilket är placerat vid nedströms- änden av ovan nämnda ändlösa skruv. Kylningen av den sträng- sprutade produkten säkerställas genom godtyckliga lämpliga medel, t.ex. genom enkel värmeöverföring till kyld steril gas eller luft.The extrusion itself is performed using a die of conventional shape and size, which is located at the downstream the end of the above-mentioned endless screw. The cooling of the the sprayed product is secured by any suitable means, for example by simple heat transfer to cooled sterile gas or air.
Dá förfarandet för tillverkningen stoppas efter detta steg, erhålles en komposition i enlighet med uppfinningen i form av implantat. Sådana implantat uppsamlas på enkelt sätt genom avskärning av segment av förutbestämd längd då produkten pressas ut från sprutmunstycket.When the manufacturing process is stopped after this step, a composition according to the invention is obtained in the form of implant. Such implants are easily collected by cutting segments of predetermined length when the product is pressed out of the spray nozzle.
I förbigàende kan sägas att formen. av nämnda implantat kan varieras genom ändring av formen av strängsprutningsmunstycket.In passing, it can be said that the shape. of said implants can varied by changing the shape of the extrusion die.
I en utföringsform av uppfinningen pulvriseras den extruderade produkten som är lagom kyld därefter vid sänkt temperatur, före- trädesvis vid en temperatur under 0°C, eller till och med mycket lägre, såsom exempelvis -30°C. Kryogen pulvrisering, en teknik som är känd i och för sig, användes med fördel för detta syfte.In one embodiment of the invention, the extruded is pulverized the product which is then properly cooled at a reduced temperature, preferably at a temperature below 0 ° C, or even much lower, such as -30 ° C. Cryogenic pulverization, a technique which is known per se, was used to advantage for this purpose.
I enlighet med förfarandet enligt uppfinningen underkastas den sålunda pulvriserade produkten därefter en selektion av mikropar- tiklar pà basis av deras genomsnittliga storlek, varvid partiklar mindre än 200 mikron och företrädesvis mindre än eller lika med 180 mikron behàlles. Denna selektion av mikropartiklar kan ut- föras exempelvis genom siktning. Mikropartiklarna som sålunda selekterats och uppsamlats är klara för användning.In accordance with the method of the invention, it is subjected thus, the product then pulverized a selection of microparticles particles on the basis of their average size, leaving particles less than 200 microns and preferably less than or equal to 180 micron container. This selection of microparticles can be carried out, for example, by sieving. The microparticles as such selected and collected are ready for use.
I enlighet med förfarandet enligt uppfinningen utföres ovannämnda steg i följd utan någon överdriven tidsfördröjning däremellan. 506 448 5 Fördelen med detta förfarande är att det kan utföras pá kontinu- erlig basis, med alla operationerna utförda en efter en,¿blott och bart genom förflyttning av blandningen som är under be- handling.In accordance with the method of the invention, the above is carried out steps in a row without any excessive time delay in between. 506 448 5 The advantage of this method is that it can be performed on a continuous basis. honest basis, with all operations performed one by one, ¿only and only by moving the mixture under treatment action.
Enligt uppfinningen användes en bionedbrytbar polyester omfat- tande poly-l,4-butylensuccinat företrädesvis såsom den bioned- brytbara polymeren. Sådana polymerer är lätt framställdaísàsom beskrives i den anförda litteraturen och de kan erhållas kommer- siellt fràn specialiserade firmor. L Antingen de är naturliga eller syntetiska är peptidsalterna som är inkorporerade i polymeren företrädesvis peptidsalter åmfat- tande 3 till 45 aminosyror, och närmare bestämt salter avïLH-RH (luteiniseringshormon - frigörande hormon), somatostatin, GH-RH (tillväxthormon - frigörande hormon), kalcitonin eller avšderas 'syntetiska homologer och analoger. 2 Närmare bestämt väljes produkterna bland pamoaterna av ÅH-RH, somatostatin eller av syntetiska homologer och analoger därav, såsom i D~Pne-c§šëPne-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Tur-on, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2I D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Pne-cys-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, Acphe-cys-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-NH2, Acpne-dyš-Tyr-D-Trp-Lys-val-cys-Trp-NH2I (pyro)G1u-His-Trp-n-ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRI, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2I Ocäš (pyro)Glu-His-Trp-SerfTyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2I där R1 = lägre alkyl, varvid denna lista inte är begränsande.According to the invention, a biodegradable polyester comprising poly-1,4-butylene succinate preferably as the biodegradable breakable polymer. Such polymers are readily prepared described in the cited literature and they can be obtained from specialized companies. L Whether they are natural or synthetic, the peptide salts are like are incorporated into the polymer, preferably peptide salts include 3 to 45 amino acids, and more specifically salts of βH-RH (luteinizing hormone - releasing hormone), somatostatin, GH-RH (growth hormone - releasing hormone), calcitonin or dehydration 'synthetic homologues and analogues. 2 More specifically, the products are selected from among the pamoates by ÅH-RH, somatostatin or by synthetic homologues and analogues thereof, as in D ~ Pne-c§šëPne-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Tur-on, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2I D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Pne-cys-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, Acphe-cys-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-NH2, Acpne-dyš-Tyr-D-Trp-Lys-val-cys-Trp-NH2I (pyro) G1u-His-Trp-n-ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHRI, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2I Ocäš (pyro) Glu-His-Trp-SerfTyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 I where R 1 = lower alkyl, this list is not limiting.
Mikropartiklarna som erhålles i enlighet med förfarandet enligt z r 506. 448 6 uppfinningen från ovannämnda ingredienser användes sedan efter tillbörlig sterilisering för framställning av injicerbara suspensioner.The microparticles obtained according to the procedure of z r 506. 448 6 the invention from the above ingredients was then used after proper sterilization for the preparation of injectables suspensions.
De följande exemplen illustrerar uppfinningen mera i detalj, emellertid utan att vara begränsande därpå.The following examples illustrate the invention in more detail, however, without being limiting thereto.
EXEMPEL 1 20 g poly-1,4-butylensuccinat (inre viskositet av ungefär 0,35 i HFIP) erhållen såsom granuler med en diameter sträckande sig från ungefär 3 till 5 mm maldes först vid sänkt temperatur och siktades för erhållande av mikropartiklar med en medelpar- tikelstorlek av 500 mikron eller mindre.EXAMPLE 1 20 g of poly-1,4-butylene succinate (intrinsic viscosity of about 0.35 in HFIP) obtained as granules with a diameter extending from about 3 to 5 mm were first ground at reduced temperature and aimed at obtaining microparticles with an average article size of 500 microns or less.
Till denna pulvriserade komposition tillsattes 0,445 g finför- delad D-Trp6-LH-RH pamoat, varvid peptiden har följande formel: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.To this powdered composition was added 0.445 g of finely divided divided D-Trp6-LH-RH pamoate, the peptide having the following formula: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Denna produkt består av mikropartiklar av ungefär 10 mikron och dess struktur är amorf. Den resulterande blandningen homogenise- rades vid rumstemperatur med användande av en kvarn.This product consists of microparticles of approximately 10 microns and its structure is amorphous. The resulting mixture is homogenized. was heated to room temperature using a grinder.
Den resulterande homogeniserade blandningen placerades sedan i en apparat utrustad med en ändlös skruv samverkande med ett konven- tionellt strängsprutningsmunstycke. Den ändlösa skruven kan ha en längd av ungefär 25 cm och en diameter av ungefär 1,5 cm. Den om- fattar en första zon, vars funktion är att enkelt förflytta blandningen, och som gränsar till en andra zon, avsedd för komp- rimeringen och för-värmningen.The resulting homogenized mixture was then placed in a apparatus equipped with an endless screw cooperating with a conventional national extrusion nozzle. The endless screw can have one length of about 25 cm and a diameter of about 1.5 cm. The re- takes a first zone, whose function is to move easily mixture, and adjacent to a second zone, intended for rimming and pre-heating.
Då den rör sig framåt upphettas blandningen från 25°C till unge- fär 90°C, varvid hastigheten för progressionen väljes så att denna fas varar ungefär 5 min. Själva strängsprutningen äger rum vid 98°C genom ett munstycke med en öppning som har en diameter av ungefär 1,0 mm. 506 448 7 De sålunda erhållna filamenten tillåtes kallna till rumstempera- tur, sedan skäres de till små segment och males slutligen vid -30°C. Efter siktning uppsamlas de mikropartiklar som har en medeldiameter av 180 mikron eller mindre.As it moves forward, the mixture is heated from 25 ° C to approx. at 90 ° C, the rate of progression being selected so that this phase lasts about 5 min. The actual extrusion takes place at 98 ° C through a nozzle with an opening having a diameter of about 1.0 mm. 506 448 7 The filaments thus obtained are allowed to cool to room temperature. turn, then they are cut into small segments and finally ground at -30 ° C. After sieving, the microparticles that have one are collected average diameter of 180 microns or less.
Den kemiska analysen utförd på prover av produkten efter sträng- sprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av polymeren.The chemical analysis carried out on samples of the product after spraying and grinding confirm the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance throughout the mass of polymers.
Mikropartiklarna som erhållits ovan utsattes för sterilisering med gammastrålar och suspenderades sedan i en lämplig steril bärare.The microparticles obtained above were subjected to sterilization with gamma rays and then suspended in a suitable sterile carrier.
Testen in vivo (bestämning av blod-testosteronnivån hos stammar av hanråttor) bekräftar att frigörandet av den aktiva substansen åhålles uppe i åtminstone 25 dagar, såsom man kan sluta sig till från raset i testosteronnivån till värden som observeras hos kastrerade djur.The in vivo test (determination of blood testosterone levels in strains of male rats) confirms the release of the active substance kept for at least 25 days, as one can conclude from the drop in testosterone levels to values observed in neutered animals.
'EXEMPEL 2 i Operationerna i exempel 1 upprepades för erhållande av mikfopar- tiklar av poly-1,4-butylensuccinat (i.v. av ungefär 0,35) inne- hållande jämförbara mängder av pamoatet av en av de följande dekapeptiderna: å (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, elle¿ (pyro)Glu-His-Irp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1, där Rl = etyl.EXAMPLE 2 i The operations of Example 1 were repeated to obtain micro-pairs. articles of poly-1,4-butylene succinate (i.v. of about 0.35) contain holding comparable amounts of the pamoate of one of the following the decapeptides: å (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR1, or (pyro) Glu-His-Irp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR1, where R 1 = ethyl.
EXEMPEL 3 Operationerna i exempel 1 upprepades användande såsom utgångs- material 18 g poly-1,4-butylensuccinat (i.v. av ungefär O,3$) och 2,85 g av pamoatet av en analog av somatostatin, som har följande peptidformel: É F i D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 506 448 a för framställning av mikropartiklar som har den önskade partikel- storleken.EXAMPLE 3 The operations of Example 1 were repeated using as starting material 18 g of poly-1,4-butylene succinate (i.v. of about 0.3%) and 2.85 g of the pamoate of a somatostatin analogue having the following peptide formula: É F i D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 506 448 a for the production of microparticles having the desired particle size the size.
Den kemiska analysen som utförts på prov av produkten efter strängsprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av polymeren.The chemical analysis performed on a sample of the product after extrusion and grinding confirm the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance throughout the mass of polymers.
Test in vivo bekräftar vidare, att frigörandet av den aktiva substansen (en analog av somatostatin) hàlles uppe över en period av åtminstone 7 dagar.In vivo tests further confirm that the release of the active the substance (an analogue of somatostatin) is maintained for a period of at least 7 days.
EXEMPEL 4 Operationerna i exempel 3 upprepades för erhållande av mikropar- tiklar av poly-1,4-butylensuccinat med jämförbara nivåer av pamoatet av en av följande oktapeptider: o-Phe-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Thrfofl, D-Phe-CçslPhe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Trp-NH2, D-Trp-C§š-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-NH2, D-Phe-c§š-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2, Acpne-c§s-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Tur-NH;, Acpne-cys-Tyr-D-Trp-LYS-Va1-CYSfTrP-N32- Den kemiska analysen som utförts på prover av produkten efter strängsprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen genom hela massan av sampolymeren. *'k***~k*** Under experimenterandet som beskrives ovan befanns att de extru- derade filamenten sedan de väl blivit avskurna till stavar av lämplig längd kan användas direkt såsom implantat efter sterili- sering. Sådana implantat säkerställer också ett upprätthållande och ett kontrollerat avgivande av den aktiva substansen.EXAMPLE 4 The operations of Example 3 were repeated to obtain micro articles of poly-1,4-butylene succinate with comparable levels of the pamoate of one of the following octapeptides: o-Phe-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cys-Thrfo fl, D-Phe-CçslPhe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Trp-NH2, D-Trp-C§š-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-NH2, D-Phe-c§š-Tyr-D-Trp-Lys-va1-cys-Thr-NH2, Acpne-c§s-Pne-D-Trp-Lys-Thr-cys-Tur-NH ;, Acpne-cys-Tyr-D-Trp-LYS-Va1-CYSfTrP-N32- The chemical analysis performed on samples of the product after extrusion and grinding confirm the perfect homogeneity of the dispersion of the active substance throughout the mass of the copolymers. * 'k *** ~ k *** During the experiment described above, it was found that the extruded filaments after they have been cut into rods suitable length can be used directly as implants after sterilization sering. Such implants also ensure maintenance and a controlled release of the active substance.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3616/90A CH681425A5 (en) | 1990-11-14 | 1990-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9103348D0 SE9103348D0 (en) | 1991-11-13 |
| SE9103348L SE9103348L (en) | 1992-05-15 |
| SE506448C2 true SE506448C2 (en) | 1997-12-15 |
Family
ID=4259807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9103348A SE506448C2 (en) | 1990-11-14 | 1991-11-13 | Process for the preparation of a pharmaceutical composition containing a peptide |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04288021A (en) |
| AT (1) | AT397198B (en) |
| BE (1) | BE1004923A5 (en) |
| CA (1) | CA2055115A1 (en) |
| CH (1) | CH681425A5 (en) |
| DE (1) | DE4136930A1 (en) |
| ES (1) | ES2049617B1 (en) |
| FR (1) | FR2668707B1 (en) |
| GB (1) | GB2249725B (en) |
| IT (1) | IT1252870B (en) |
| NL (1) | NL9101877A (en) |
| SE (1) | SE506448C2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683149A5 (en) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Process for the preparation of microspheres of a biodegradable polymeric material. |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| WO2004096178A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | The University Of Nottingham | Nano and microparticle drug delivery systems comprising polyesters containing aliphatic dicarboxylate residues and residues of aliphatic polyols |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH672887A5 (en) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH679207A5 (en) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| IT1243390B (en) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF PARTICLES SUITABLE FOR THE CONTROLLED RELEASE OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION. |
-
1990
- 1990-11-14 CH CH3616/90A patent/CH681425A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-31 BE BE9101009A patent/BE1004923A5/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 GB GB9123241A patent/GB2249725B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-04 FR FR9113563A patent/FR2668707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-07 CA CA002055115A patent/CA2055115A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-08 IT ITBS910119A patent/IT1252870B/en active IP Right Grant
- 1991-11-11 NL NL9101877A patent/NL9101877A/en active Search and Examination
- 1991-11-11 DE DE4136930A patent/DE4136930A1/en not_active Ceased
- 1991-11-12 AT AT0223591A patent/AT397198B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 ES ES09102518A patent/ES2049617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 SE SE9103348A patent/SE506448C2/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 JP JP91297358A patent/JPH04288021A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL9101877A (en) | 1992-06-01 |
| GB2249725B (en) | 1994-08-10 |
| FR2668707B1 (en) | 1995-05-24 |
| ITBS910119A1 (en) | 1993-05-08 |
| ATA223591A (en) | 1993-07-15 |
| IT1252870B (en) | 1995-06-28 |
| ITBS910119A0 (en) | 1991-11-08 |
| JPH04288021A (en) | 1992-10-13 |
| SE9103348D0 (en) | 1991-11-13 |
| BE1004923A5 (en) | 1993-02-23 |
| ES2049617A1 (en) | 1994-04-16 |
| ES2049617B1 (en) | 1997-03-16 |
| CA2055115A1 (en) | 1992-05-15 |
| GB2249725A (en) | 1992-05-20 |
| GB9123241D0 (en) | 1991-12-18 |
| CH681425A5 (en) | 1993-03-31 |
| AT397198B (en) | 1994-02-25 |
| SE9103348L (en) | 1992-05-15 |
| DE4136930A1 (en) | 1992-08-20 |
| FR2668707A1 (en) | 1992-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
| FI97688C (en) | A process for preparing a pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| JP2594560B2 (en) | Control of release rate of macromolecular polypeptide | |
| WO1994015588A1 (en) | A method for preparing pharmaceutical compositions through ultrasonic means | |
| EP1083196B1 (en) | Underwater granulation of therapeutic agent containing melts | |
| SE506448C2 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition containing a peptide | |
| US20040013735A1 (en) | Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules | |
| JPH04217914A (en) | Production of sustained release pharmaceutical | |
| CN105934241B (en) | Preparation of powdered pharmaceutical composition by cryogenic grinding | |
| KR101936040B1 (en) | Preparation of biodegradable microsphere by using stabled monophasic mixture | |
| RU2753343C2 (en) | METHOD FOR PRODUCING β-SEMI-HYDRATE POWDER OF CALCIUM SULFATE | |
| ESLAMI et al. | Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers | |
| JP2021504487A (en) | Methods and equipment for preparing solid dispersions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9103348-0 Format of ref document f/p: F |