DE4136930A1 - METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THE USE THEREOF - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THE USE THEREOFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form von Mikropartikeln oder eines Implantats, die so erhaltene Zusammensetzung sowie deren Verwendung.The invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition in the form of microparticles or an implant, the composition thus obtained and their use.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer die kontinuierliche und kontrollierte Abgabe eines Arzneimittels sicherstellende pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein biologisch abbaubares Copolymer vom Polyestertyp, wie ein Polysuccinat oder ein Polyfumarat, wobei das Embonat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids, insbesondere eines Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, als aktiver Wirkstoff einverleibt ist.In particular, the invention relates to a method for Production of a continuous and controlled Dispensing a drug ensuring pharmaceutical Composition containing a biodegradable Polyester type copolymer such as a polysuccinate or a Polyfumarate, the embonate, tannate, stearate or palmitate a natural or synthetic peptide, in particular a peptide with 3 to 45 amino acids, as an active ingredient is incorporated.
Zur Herstellung von Zusammensetzungen, die eine kontinuierliche und kontrollierte Abgabe eines Arzneimittels gewährleisten, sind bis heute verschiedene Lösungen vorgeschlagen worden, bei denen abbaubare Implantate, Mikroeinkapselungen oder biologisch abbaubare poröse Matrizen, welche beispielsweise als Mikropartikel von verschiedener Größe erhalten werden, verwendet worden sind. For the preparation of compositions containing a continuous and controlled delivery of a drug guarantee, are different solutions to this day have been proposed in which degradable implants, Microencapsulation or biodegradable porous Matrices, which, for example, as microparticles from of different sizes can be obtained.
Es sei hier für Mikroeinkapselungen auf die EP-A-00 52 510, für die Herstellung von Implantaten oder biologisch abbaubaren porösen Matrizen, welche im wesentlichen aus einem Polylactid oder einem Copolylactidglykolid bestehen, auf die EP-A- 00 58 481 oder die US-A-39 76 071, sowie weiterhin auf die DE-A- 38 35 099.8, welche Polyester, wie beispielsweise Poly-1,4- butylensuccinat oder -fumarat und Poly-2,3-butylensuccinat oder -fumarat betrifft, hingewiesen. Bei allen diesen Verfahren nach dem Stand der Technik wird zuerst das als Träger verwendete biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst; manchmal wird auch der Arzneimittelwirkstoff selbst gelöst. Wenn in solchen Fällen die Dispersion des aktiven Wirkstoffs in der Menge des biologisch abbaubaren Polymers zufriedenstellend ist, verbleibt dennoch das Problem, daß Spuren des Lösungsmittels zurückbleiben, welche den Einsatz solcher Zusammensetzungen in therapeutischen Anwendungen gefährden können. Die Auswahl von nur gering toxischen Lösungsmitteln oder die vollständige Entfernung von Spuren des vorhandenen Lösungsmittels kann manchmal schwierig und teuer sein; des weiteren kann auch eine nicht hinnehmbare Verminderung der Reinheit des Produkts auftreten.It is here for microencapsulation on EP-A-00 52 510, for the manufacture of implants or biodegradable porous matrices, which consist essentially of a polylactide or a copolylactide glycolide, on which EP-A- 00 58 481 or US-A-39 76 071, as well as on DE-A- 38 35 099.8, which polyesters, such as poly-1,4- butylene succinate or fumarate and poly-2,3-butylene succinate concerns or fumarate. With all of these Prior art method is first called Carrier used biodegradable polymer or copolymer dissolved in an organic solvent; sometimes too the drug ingredient itself is dissolved. If in such Cases the dispersion of the active ingredient in the amount of biodegradable polymer is satisfactory the problem remains, however, that traces of the solvent remain behind, the use of such compositions in therapeutic applications. The selection of only slightly toxic solvents or the complete Removal of traces of the solvent present can sometimes difficult and expensive; furthermore can also an unacceptable decrease in the purity of the product occur.
Es wurde weiterhin vorgeschlagen, ein Protein (Rinderserumalbumin, BSA) und ein biologisch abbaubares Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure in Pulverform trocken zu mischen, d. h. zu mischen ohne die Verwendung eines Lösungsmittels, und dann das Gemisch bei der Schmelztemperatur zu verdichten, siehe J.D. Gresser und Koll., Biopolymeric Controlled Release System, Band II, Seite 136. Dieses Verfahren hat sich jedoch als nicht zufriedenstellend erwiesen, insbesondere gelingt damit keine homogene Verteilung des Proteins (BSA) innerhalb des Gesamtprodukts, und demgemäß ist auch keine gleichmäßige Abgabe des aktiven Wirkstoffs gewährleistet.It has also been suggested a protein (Bovine serum albumin, BSA) and a biodegradable Copolymer of lactic acid and glycolic acid in powder form mix dry, d. H. to mix without using a Solvent, and then the mixture at the To compress the melting temperature, see J.D. Bigger and Koll., Biopolymeric Controlled Release System, Band II, page 136. However, this procedure has not proven to be proven satisfactorily, especially none homogeneous distribution of the protein (BSA) within the Overall product, and accordingly is not even Delivery of the active ingredient guaranteed.
Der Erfindung liegt daher das Problem zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung anzugeben, das die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile nicht aufweist. Insbesondere ist das der Erfindung zugrundeliegende Problem darin zu sehen, ein Verfahren anzugeben, mit dem pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden können, in denen der aktive Wirkstoff gleichmäßig im Trägermaterial verteilt ist, was zur Folge hat, daß er kontinuierlich und kontrollierbar bei der therapeutischen Verwendung wieder freigesetzt wird.The invention is therefore based on the problem of a method for the preparation of a pharmaceutical composition to indicate that shown in the prior art Does not have disadvantages. In particular, this is the invention underlying problem is seeing a procedure specify with which pharmaceutical compositions can be produced in which the active ingredient is evenly distributed in the carrier material, which results has that it is continuous and controllable at the therapeutic use is released again.
Dieses Problem löst die Erfindung durch das in Patentanspruch 1 beschriebene Verfahren. In den Patentansprüchen 2 bis 10 sind vorteilhafte und bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens genannt. Patentanspruch 11 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind.The invention solves this problem by means of the claim 1 described method. In claims 2 to 10 are advantageous and preferred embodiments of the called method according to the invention. Claim 11 relates to pharmaceutical compositions according to the are produced according to the invention.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die im Stand der Technik beschriebenen verschiedenen Schwierigkeiten dadurch ausgeräumt werden können, daß als Ausgangsmaterialien biologisch abbaubare Polymere, ausgewählt aus Poly-1,4- butylensuccinat, Poly-2,3-butylensuccinat, Poly-1,4- butylenfumarat oder Poly-2,3-butylenfumarat, und natürliche oder synthetische Peptide, wie Okta-, Nona- oder Dekapeptide, und, in allgemeinerer Form, Peptide mit 3 bis 45 Aminosäuren verwendet werden. Poly-1,4-butylensuccinat ist das bevorzugte Polymer.It has surprisingly been found that the prior art Technique described various difficulties thereby can be eliminated that as starting materials biodegradable polymers selected from poly-1,4- butylene succinate, poly-2,3-butylene succinate, poly-1,4- butylene fumarate or poly-2,3-butylene fumarate, and natural or synthetic peptides such as octa, nona or decapeptides, and, more generally, 3 to 45 amino acid peptides be used. Poly-1,4-butylene succinate is the preferred Polymer.
Erfindungsgemäß werden die natürlichen oder synthetischen Peptide in Form ihrer Salze eingesetzt, insbesondere als Embonate (in der amerikanischen Literatur meist als Pamoate bezeichnet), Tannate, Stearate oder Palmitate, wobei Embonat die besonders bevorzugte Salzform ist. Es sollte an dieser Stelle hervorgehoben werden, daß diese Peptidsalze wasserunlöslich sind. According to the invention, the natural or synthetic Peptides used in the form of their salts, especially as Embonate (mostly in American literature as Pamoate referred to), tannates, stearates or palmitates, with embonate the most preferred form of salt is. It should be on this It should be emphasized that these peptide salts are insoluble in water.
Sowohl die obengenannten Salze als auch die obengenannten biologisch abbaubaren Polyester werden als Pulver eingesetzt, insbesondere als Mikropartikel mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 500 µm. Gute Ergebnisse werden mit Polymermikropartikeln im Bereich von 180 µm oder weniger erzielt, und die Partikelgröße des Peptidsalzes kann sogar noch geringer sein. Die Vermischung dieser Verbindungen wird durch Mischen in irgendeiner geeigneten Vorrichtung, beispielsweise einer Kugelmühle, bei Raumtemperatur (etwa 25°C) oder bei noch tieferen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 5 bis 10°C, durchgeführt. Die Anteile der pulverförmigen Bestandteile können in Abhängigkeit des erwünschten therapeutischen Effekts erheblich variieren, beispielsweise von 0,1 bis 15 Gew.-% für das Peptidsalz.Both the above salts and the above biodegradable polyesters are used as powder, especially as microparticles with an average Size less than 500 µm. Good results come with Polymer microparticles in the range of 180 µm or less achieved, and the particle size of the peptide salt can even be even lower. The mixing of these compounds will by mixing in any suitable device, e.g. a ball mill, at room temperature (about 25 ° C) or at even lower temperatures, for example in Range from 5 to 10 ° C. The shares of powdery components can, depending on the desired therapeutic effect vary considerably, for example from 0.1 to 15% by weight for the peptide salt.
Erfindungsgemäß wird die ausgewählte Mischung, wenn sie vollständig homogenisiert ist, einer stufenweisen Verdichtung und gleichzeitig einer stufenweisen Erwärmung unterworfen, bevor sie extrudiert wird. Beide Verfahrensschritte ebenso wie die Überführung der Mischung in den Vorverdichtungs- und Vorerwärmungsbereich können vorteilhaft ausgeführt werden, wenn eine entsprechend dimensionierte Schnecke, oder, falls notwendig, zwei zusammenwirkende Schnecken, verwendet werden. Die Verdichtungsgeschwindigkeit kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Extrudergeometrie oder der Partikelgröße der pulverförmigen Mischung, variieren. Ein wichtiger Faktor, der überwacht werden muß, ist das Vorerwärmen und dessen Fortschreiten, wenn sich die Mischung weiterbewegt. In Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden Produkte (Polyester, Peptide) sollte darauf geachtet werden, daß der Temperaturgradient bei einem Maximum von etwa 90°C gehalten wird. Die Anfangstemperatur der pulverförmigen Mischung kann in Abhängigkeit der Umstände 25°C oder mehr oder weniger betragen. According to the invention, the selected mixture, if it is completely homogenized, a gradual compression and at the same time subject to gradual warming, before it is extruded. Both process steps as well like transferring the mixture into the pre-compression and Preheating area can advantageously be carried out if an appropriately sized screw, or, if necessary, two interacting screws, can be used. The compaction speed can depend on numerous factors, such as the extruder geometry or the Particle size of the powdery mixture vary. A important factor that needs to be monitored is that Preheat and progress when the mixture moved on. Depending on the type of to be treated Products (polyester, peptides) should be taken that the temperature gradient at a maximum of about 90 ° C is held. The initial temperature of the powdery Mixing can be 25 ° C or more depending on the circumstances or less.
Die so vorverdichtete und vorerwärmte Mischung wird dann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen 90 und 100°C liegt, extrudiert, wobei die Obergrenze des angegebenen Temperaturbereichs von der Art des Arzneimittels (Peptid) abhängt, das nicht beeinträchtigt werden darf. Die Extrudierung kann in einem weiten Druckbereich zwischen 50 und 500 kg/cm2 durchgeführt werden, wobei wichtig ist, daß die Extrudierungstemperatur und der Druck an die Viskosität des Produkts angepaßt sind. Ein geeigneter Druck und eine geeignete Temperatur sind vorteilhaft, um eine vollkommen homogene Durchmischung der Bestandteile und insbesondere eine gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in der Gesamtmenge des biologisch abbaubaren Polymers sicherzustellen.The thus pre-compressed and preheated mixture is then extruded at a temperature which is generally between 90 and 100 ° C., the upper limit of the specified temperature range depending on the type of drug (peptide) which must not be adversely affected. The extrusion can be carried out in a wide pressure range between 50 and 500 kg / cm 2 , it being important that the extrusion temperature and the pressure are adapted to the viscosity of the product. A suitable pressure and a suitable temperature are advantageous in order to ensure a completely homogeneous mixing of the components and in particular a uniform distribution of the peptide salt in the total amount of the biodegradable polymer.
Die Extrudierung an sich wird unter Verwendung einer Form mit herkömmlicher Gestalt und Größe durchgeführt, wobei die Form am stromabwärts gelegenen Ende der genannten Schnecke angeordnet ist. Die Abkühlung des extrudierten Produkts kann durch jedes geeignete Mittel erfolgen, beispielsweise durch eine einfache Übertragung der Wärme auf ein gekühltes steriles Gas oder gekühlte sterile Luft.The extrusion itself is made using a mold conventional shape and size performed, the shape at the downstream end of the said snail is arranged. The cooling of the extruded product can by any suitable means, for example by a simple transfer of heat to a chilled one sterile gas or cooled sterile air.
Wenn das Herstellungsverfahren nach diesem Schritt beendet wird, wird erfindungsgemäß eine Zusammensetzung in Form eines Implantats erhalten. Solche Implantate werden einfach dadurch gesammelt, daß Abschnitte vorbestimmter Länge von dem Produkt abgeschnitten werden, nachdem dieses die Extrusionsform verlassen hat.If the manufacturing process ends after this step is a composition in the form of a Received implant. Such implants are simply made collected that sections of predetermined length from the product be cut off after this extrusion mold has left.
Die Form des gewonnenen Implantats kann durch eine Veränderung der Gestalt der Extruderdüse variiert werden.The shape of the implant obtained can be determined by a Change in the shape of the extruder nozzle can be varied.
Nach einer Ausführungsforn der Erfindung wird das entsprechend abgekühlte extrudierte Produkt anschließend bei erniedrigter Temperatur zerrieben, beispielsweise bei 0°C, oder bei noch tieferen Temperaturen, beispielsweise bei - 30°C. Vorteilhafterweise wird dafür das an sich bekannte cryogene Pulverisierungsverfahren angewandt. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das so zerkleinerte Produkt dann auf der Basis der Durchschnittsgröße seiner Mikropartikel klassiert, wobei Partikel mit weniger als 200 µm, vorzugsweise weniger oder gleich 180 µm, zurückgehalten werden. Die Auswahl der Mikropartikel kann beispielsweise mittels Sieben erfolgen. Die so ausgewählten und gesammelten Mikropartikel sind dann gebrauchsfertig.According to an embodiment of the invention appropriately cooled extruded product afterwards reduced temperature ground, for example at 0 ° C, or at even lower temperatures, for example at - 30 ° C. For this purpose, the known per se is advantageously used cryogenic pulverization process applied. According to the The method according to the invention becomes the product comminuted in this way then based on its average size Microparticles classified, with particles less than 200 µm, preferably less than or equal to 180 µm, be held back. The selection of the microparticles can for example by means of sieves. The so selected and collected microparticles are then ready for use.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die oben genannten Schritte nacheinander ausgeführt, ohne daß zwischen den Schritten Verzögerungen auftreten. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu sehen, daß es kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei alle Verfahrenschritte nacheinander ausgeführt werden, einfach in dem die zu verarbeitende Mischung weitertransportiert wird.According to the inventive method, the above mentioned steps carried out in succession, without that between delays occur. The advantage of The inventive method can be seen in that it can be carried out continuously, all Process steps are carried out one after the other, simply in which the mixture to be processed is transported on.
Erfindungsgemäß wird bevorzugt Poly-1,4-butylensuccinat als biologisch abbaubarer Polyester eingesetzt. Diese Polymere können entweder wie in der zitierten Literatur beschrieben hergestellt oder im Handel erworben werden.According to the invention, poly-1,4-butylene succinate is preferred as biodegradable polyester used. These polymers can either be as described in the literature cited manufactured or purchased commercially.
Unabhängig davon, ob sie natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind, enthalten die in das Polymer eingearbeiteten Peptide vorzugsweise 3 bis 45 Aminosäuren. Bevorzugt sind insbesondere die Salze von LH-RH (Luteinisierendes Hormon - regulierendes Hormon), Somatostatin, GH-RH (Wachstumshormon - regulierendes Hormon), Calcitonin sowie deren synthetische Homologe und Analoge.Regardless of whether they are natural or synthetic Are of origin, contain those incorporated into the polymer Peptides preferably 3 to 45 amino acids. Are preferred especially the salts of LH-RH (luteinizing hormone - regulating hormone), somatostatin, GH-RH (growth hormone - regulating hormone), calcitonin and their synthetic Homologues and analogs.
Besonders bevorzugt sind die Emonate von LH-RH, Somatostatin und deren synthetische Analoge und Homologe, wie beispielsweiseThe emonates of LH-RH, somatostatin are particularly preferred and their synthetic analogs and homologues, such as for example
worin R1 ein niederer Alkylrest ist.wherein R 1 is a lower alkyl group.
Die aus den obengenannten Bestandteilen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Mikropartikel werden dann nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen verwendet.The from the above components after microparticles obtained according to the invention then after a suitable sterilization for the production of used injectable suspensions.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
20 g als Granulat mit einem Durchmesser von etwa 3 bis 5 mm erhaltenes Poly-1,4-butylensuccinat (innere Viskosität etwa 0,35 in HFIP) wurde zuerst bei verminderter Temperatur gemahlen und dann gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer Durchschnittsgröße von 500 µm oder weniger erhalten wurden.20 g as granules with a diameter of about 3 to 5 mm Poly-1,4-butylene succinate obtained (intrinsic viscosity approx 0.35 in HFIP) was first at reduced temperature ground and then sieved, microparticles with a Average size of 500 µm or less was obtained.
Zu dieser pulverisierten Mischung wurden 0,445 g fein pulverisiertes D-Trp-6-LH-RH-Embolat gegeben. Das Peptid wies folgende Formel auf:0.445 g of fine was added to this pulverized mixture given powdered D-Trp-6-LH-RH embolate. The peptide pointed the following formula:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂.(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂.
Dieses Produkt besteht aus Mikropartikeln von etwa 10 µm und ist von amorpher Struktur. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle homogenisiert.This product consists of microparticles of approximately 10 µm and has an amorphous structure. The mixture obtained was at Homogenized room temperature in a mill.
Die erhaltene homogenisierte Mischung wurde dann in eine Vorrichtung gegeben, welche eine Schnecke aufwies, die mit einer herkömmlichen Extrusionsform zusammenwirkte. Die Schnecke war etwa 25 cm lang und hatte einen Durchmesser von etwa 1,5 cm. Sie weist einen ersten Bereich auf, der zur Fortbewegung der Mischung dient und an einen zweiten Bereich angrenzt, in dem verdichtet und vorerwärmt wird.The resulting homogenized mixture was then poured into a Given device, which had a screw that with a conventional extrusion mold. The Snail was about 25 cm long and had a diameter of about 1.5 cm. It has a first area which is used for Locomotion serves the mixture and to a second area adjacent, in which is compressed and preheated.
Während der Fortbewegung der Mischung wird diese von 25°C auf etwa 90°C erwärmt, wobei die Steigerungsrate so gewählt wird, daß diese Phase etwa 5 min dauert. Die Extrudierung an sich findet bei 98°C durch eine Extrusionsdüse mit einer Öffnung von etwa 1 mm Durchmesser.During the movement of the mixture, it increases from 25 ° C heated to about 90 ° C, the rate of increase being selected so that this phase lasts about 5 minutes. The extrusion itself takes place at 98 ° C through an extrusion die with an opening about 1 mm in diameter.
Die so erhaltenen Stränge werden auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in kleine Abschnitte geschnitten und schließlich bei -30°C gemahlen. Nach einem Siebschritt werden die Mikropartikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 180 µm oder kleiner gesammelt.The strands thus obtained are brought to room temperature cooled, then cut into small sections and finally ground at -30 ° C. After a sieving step the microparticles with an average diameter of 180 µm or smaller.
Die anhand der Produktproben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeführten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Polymer.The based on the product samples after the extrusion and the The chemical analyzes carried out confirm the complete homogeneity of the dispersion of the active Active ingredient over the entire polymer.
Die oben erhaltenen Mikropartikel wurden dann mit Gammastrahlen sterilisiert und anschließend in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. The microparticles obtained above were then included Sterilized gamma rays and then in one suitable sterile carrier suspended.
In Vivo-Tests (Bestinmung des Bluttestosteronspiegels in Linien von männlichen Ratten) bestätigen, daß die Abgabe des aktiven Wirkstoffs für wenigstens 25 Tage aufrechterhalten wird, was aus dem Zusammenbrechen des Testosteronspiegels auf Werte, wie sie bei kastrierten Tieren beobachtet werden, geschlossen werden kann.In vivo tests (determination of the blood testosterone level in Lines of male rats) confirm that the delivery of the active ingredient is maintained for at least 25 days is what is due to the breakdown of testosterone levels Values as observed in neutered animals can be closed.
Die Verfahrensschritte des Beispiels 1 wurden wiederholt, um Mikropartikel des Poly-1,4-butylensuccinats (innere Viskosität etwa 0,35) zu erhalten, die vergleichbare Mengen des Embonats eines der folgenden Dekapeptide enthalten:The process steps of Example 1 were repeated to Microparticles of poly-1,4-butylene succinate (inner Viscosity about 0.35) to get the comparable amounts the embonate contain one of the following decapeptides:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR¹, oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR¹,(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NR¹, or
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-NR¹,
worin R1 eine Ethylgruppe ist.wherein R 1 is an ethyl group.
Die Verfahrensschritte des Beispiels 1 wurden zur Herstellung von Mikropartikeln mit der gewünschten Partikelgröße wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 18 g Poly-1,4- butylensuccinat (innere Viskosität etwa 0,35) und 2,85 g des Embonats eines Somatostatinanalogen mit der folgenden Peptidformel verwendet wurden:The process steps of Example 1 were for production of microparticles with the desired particle size repeated, with 18 g of poly-1,4- butylene succinate (intrinsic viscosity about 0.35) and 2.85 g of the A somatostatin analog embonate with the following Peptide formula used:
Die anhand der Produktproben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeführten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Polymer. The based on the product samples after the extrusion and the The chemical analyzes carried out confirm the complete homogeneity of the dispersion of the active Active ingredient over the entire polymer.
In Vivo-Tests bestätigen weiterhin, daß die Abgabe des aktiven Wirkstoffs (eines Somatostatinanalogen) über eine Zeitdauer von wenigstens 7 Tagen aufrechterhalten wird.Vivo tests further confirm that the delivery of the active ingredient (a somatostatin analog) via a Period of at least 7 days is maintained.
Die Verfahrensschritte von Beispiel 3 wurden wiederholt, um Mikropartikel aus Poly-1,4-butylensuccinat mit vergleichbaren Mengen des Embonats eines der folgenden Oktapeptide zu erhalten:The process steps of Example 3 were repeated to Microparticles made of poly-1,4-butylene succinate with comparable ones Amounts of embonate to one of the following octapeptides receive:
Die anhand der Produktproben nach der Extrudierung und dem Mahlen durchgeführten chemischen Analysen bestätigen die vollständige Homogenität der Dispersion des aktiven Wirkstoffs über das gesamte Copolymer.The based on the product samples after the extrusion and the The chemical analyzes carried out confirm the complete homogeneity of the dispersion of the active Active ingredient over the entire copolymer.
Während der oben beschriebenen Versuche wurde gefunden, daß die extrudierten Stränge, wenn sie in Stäbe von geeigneter Länge geschnitten worden sind, direkt nach einer Sterilisierung als Implantate verwendet werden können. Auch diese Implantate gewährleisten eine kontinuierliche und kontrollierte Abgabe der aktiven Substanz.During the experiments described above it was found that the extruded strands when in bars of appropriate Have been cut straight after one Sterilization can be used as implants. Also these implants ensure a continuous and controlled release of the active substance.
Claims (12)
- a) das biologisch abbaubare Polymer und der ausgewählte aktive Wirkstoff trocken gemischt werden, wobei beide Substanzen als Mikropartikel mit einer Durchschnittsgröße von weniger als etwa 500 µm vorliegen;
- b) die Pulvermischung stufenweise verdichtet und stufenweise auf etwa 90°C erwärmt wird;
- c) die vorverdichtete und vorerwärmte Mischung einer Extrudierung bei einer Temperatur zwischen 90 und 100°C unterworfen und das extrudierte Produkt abgekühlt wird; sowie gegebenenfalls
- d) das durch die Extrudierung erhaltene Produkt bei einer verminderten Temperatur pulverisiert wird, und schließlich die erhaltenen Mikropartikel ausgewählt und gesammelt werden.
- a) the biodegradable polymer and the selected active ingredient are dry mixed, both substances being microparticles with an average size of less than about 500 μm;
- b) the powder mixture is gradually compressed and gradually heated to about 90 ° C;
- c) the pre-compressed and preheated mixture is subjected to extrusion at a temperature between 90 and 100 ° C and the extruded product is cooled; and if necessary
- d) the product obtained by the extrusion is pulverized at a reduced temperature, and finally the microparticles obtained are selected and collected.
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