SE466310B - Antipsykotiska cykliska imidderivat av 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridiner, farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat samt foerfaranden foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

466 510 Tekniken inom detta tekniska område har berikats i hög grad. Den mest relevanta närbesläktade tekniken kan disku- teras mot bakgrund av följande allmänna strukturformel (1) o . < :ruin-m fin; \ o .

U) vari alk är en alkylenkedja, som sammanbinder piperazin- ringen och den cykliska imidgrupper, och B är en hetero* cyklisk ring med eventuella substituenter.

Wu et al. amerikanska patenten 3 717 634 och 3 907 801, och motsvarande publikation av Wu et al, J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972), beskriver olika psykotropa azaspiro- (Ä.Sjdekandion-föreningar, vari B representerar olika heterocykler såsom pyridin, pyrimidin eller triazin, samtliga med eventuella substituenter. Specifikt kan B 1 bl.a} vara - w ' \< 04 vari_en av W och Y är CH och den andra är kväve; R1 och R2 oberoende av varandra är väte, lägre (C1-C6)-alkyl eller lägre alkoxi. Såsom framgår kan B gi vara en 3- substituerad pyridin-2-yl-grupp, Såsom är fallet vid föreliggande uppfinning.

Temple et al avslöjar i de amerikanska patenten 4 305 944 och 4 361 565 psykosedativa_azaspiro[Ä.5]dekandion- och dialkylglutarimid-föreningar, vari B är en 3-cyanopyridin- 2-yl-gruPP (U.S. 4 305 944) eller en 3-cyanopyridin-2-yl- 10 15 20 25 30 35 '466 310 ring med halogen eller trifluormetyl som andra substituent på pyridinringen (4 361 565). Dessa föreningar enligt Temple et al innehåller samtliga en 3-cyanosubstituent på pyridinringgrupperingen.

Temple och Yeager avslöjar i de amerikanska patenten 4 367 335 och 4 456 756 tiazolidindioner och spirotia- zolidindioner, vari B är en Zfipyridingrupp, antingen o- substituerad eller innehållande en cyanosubstituent.

En föredragen förening enligt denna serie är känd som MJ 13980 med formeln (2) ' *UCD O) -š 0 men har före klinisk prövning visat sig ge upphov till toxikologiska problem. Specifikt har adrenala hypertrofa förändringar förknippats med kronisk administrering av MJ 13980. En undersökning av molekylstrukturen hos MJ 13980 antyder att cyanopyridingruppen troligen är den farmakofor som är ansvarig för den oönskade toxikologiska effekten.

Ehuru ovan angivna psykotropa föreningar allmänt är be- släktade med föreningarna enligt föreliggande uppfinning skiljer sig de icke desto mindre från dessa både av strukturella skäl liksom av farmakologiska skäl. Speciellt gäller att B i föreningarna enligt teknikens ståndpunkt är antingen osubstituerad eller uppbär en cyanogrupp, vanligen i 3fpositionen. Detta skiljer sig från föreliggande före- ningar, som icke uppvisar någon cyanogrupp och allmänt är substituerade i 3-positionen. 466 310 -ß I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning piperazinylderivat med neuroleptiska (antipsykotiska) egenskaper, vilka har formeln I raê fw ïÄ-(mpau “Û 0 och dess farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter.

I formeln I representerar Z grupperna eller _ ;._ (4) där R5 och R6 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl. R1 är formyl eller karbal- koxi och R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi.

A466 310 Med "lägre alkyl" avses i föreliggande sammanhang både raka och grenade kolkedjor med 1-4 kolatomer. Exempel på sådana grupper är kolkedjor, som kan vara metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl och 2-metylpropyl.

Det finns tvâ klasser av föredragna föreningar. I klass 1- är R2 väte och R1 har ovan angivna betydelse, och Z har ovan angivna betydelse. I klass 2 har R2 annan betydelse än väte, R1 har ovan angivna betydelse och Z har ovan an- givna betydelse. De mest föredragna föreningarna innefattar Z med ovan angivna betydelse; R1 är formyl eller karbalkoxi; och R2 är väte. ' De farmaceutiskt godtagbara syraadditiónssalterna enligt föreliggande uppfinning är sådana, där anjonen icke signi- fikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologisk aktivitet, och är som sådana farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk. I vissa fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom förbättrad löslighet, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet vad gäller tablettbered- ning och kompatibilitet med andra beståndsdelar med vilka substansen kan komma att användas för farmaceutiskt bruk.

~Salterna framställs rutinmässigt genom blandning av basen med formeln I med den utvalda syran, företrädesvis i lös- ning under utnyttjande av ett överskott av ett vanligen använt inert lösningsmedel såsom vatten, eter, bensen, etanol, etylacetat och acetonitril. Saltformen kan även- framställas medelst någon av de övriga standardmetoder som finns beskrivna i den litteratur som är tillgänglig för fackmannen. Exempel på användbara organiska syror är 10 15 20 25 30 35 466 310 karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, pro- pionsyra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstensyra, pamoin- syra, cyklamsyra, pavalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är hydrohalidsyror såsom HCl, HBr och HI; svavelsyror; fosforsyra; och liknande.

Det är även underförstått att föreliggande uppfinning av- ser att innefatta eventuella stereoisomerer, som exempel- vis kan erhållas när Z är (c). Separation av de individuel- la stereoisomererna kan utföras genom tilläpning av olika metoder, som är väl kända för fackmannen.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende utövar de selektiv aktivitet på det centrala nerv- systemet i ogiftiga doser och är av speciellt intresse som neuroleptiska (antipsykotiska) medel. Såsom andra kända antipsykotika framkallar föreningarna med formeln I vissa svar i farmakologiska testsystem in vivo och in vitro, vilka svar är kända att väl korrelera med lindring av symptom på akut och kronisk psykos hos människa.

Som indikation på den psykotropa aktiviteten och specifici- teten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS- receptorbindnings-in vitro-metodologi, som är känd inom tekniken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander, har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverkningar. In- hibition av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffinitetscentra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att påverka motsvarande CNS- funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna prin- cip utnyttjas vid ett test, som uppmäter inhibitionen av[3H]spiperon-bindning, som indikerar signifikant dop- aminreceptorbindningsaktivitet (se Burt, et al., Mole- cular Pharmacology, 12, 800 (T976); 10 15 20 25 30 35 466 310 Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192 481 (1976))¿ Följande testsystem in vivo är exempel på konventionella testsystem som används för att klassificera och differen- tiera ett psykotropt medel från ett icke-specifikt CNS- undertryckande medel och fastställa potentiella biverk- ningar, såsom kataleptisk aktivitet.

Tabell 1 Tests in vivo för att utvärdera föreningar med formeln I 1. Konditionerat undvikande svar (CAR) - uppmätning av ett läkemedels psykosedativa aktivitet genom fastställande av dess dämpning av undvikande svaret på elektrisk chock hos dresserade fastande råttor. Se Albert, Pharma- Cologist, 4, 152 (1962); Wu, et al, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). 2. Inhibition av apomorfin-inducerad (APO) stereotypi - en utvärdering av blockeringen av dopaminergisk akti- vitet hos råttor uppmätt genom den dämpning av beteende- syndromet som orsakas av dopaminagonisten apomorfin. Se Janssen, et al, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). 3. Katalepsi - Läkemedelsinducerad katalepsi hos råttor är ett predikament på potentiella extrapyramidala sympton (EPS) hos människa. Se. Costall, et al, Psycho- pnarmacologia, 34, 233-241 (1974),- Berkson, J. Amer.

Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4. Katalepsireversering - uppmätning av ett läkemedels förmåga att reversera neuroleptiskt inducerad kata- lepsi hos råtta.

Enligt den farmakologiska profil som har fastställts medelst ovan angivna testmetoder har föreningarna med formeln I lovande antipsykotisk potential genom att de är relativt potenta vid CAR-testet med orala ED50-värden understigande 100 mg/kg kroppsvikt och IC50-värden under- 466 310 10 15 20 25 30 35 stigande 1000 nanomolar vid [3Hjspiperon-dopamin-receptor- bindningstestet. Aktivitet vid CAR-testet och spiperon- testet anses vara en indikation på antipsykotisk poten- tial hos människa. Beträffande selektiv antipsykotisk aktivitet har de föredragna föreningarna enligt upp- finningen signifikant dopamin-receptorbindningsaktivitet och undertrycker CAR hos råtta under kataleptiska doser.

Beträffande benägenheten till biverkningar är föreliggande föreningar relativt inaktiva vad gäller framkallande av katalepsi och, vad som är mera betydande, föredragna före- ningar enligt uppfinningen uppvisar förmågan att rever- sera neuroleptiskt inducerad katalepsi med EDSO-värden understigande 20 mg/kg vid oral administrering. Betydelsen av verkningarna av föreningarna enligt uppfinningen på katalepsiinduktion och reversering inses bättre när man beaktar att antipsykotiska medel som en klass är kända att framkalla sedation och extrapyramidala reaktioner.

Dessa extrapyramidala reaktioner består av akut torsions- dystoni, akatisi, Parkinsonism, tardiv dyskinesi och effekter på det autonoma nervsystemet.

Sammanfattningsvis kan således konstateras att föreliggande föreningar har psykotropa egenskaper, som gör dem speciellt lämpade för användning som neuroleptiska (antipsykotiska) medel. En annan aspekt av föreliggande uppfinning avser således ett sätt att lindra ett psykotiskt tillstånd hos ett däggdjur, som är i behov av en dylik behandling, ge- nom att man till däggdjuret systemiskt administrerar en effektiv dos av en förening med formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

Administrering och dosering av föreningarna med formeln I kan ske på samma sätt som för referensföreningen cloza- pin; se The Merck Index, 10:e upplagan (1983), sid 344 och däri angivna hänvisningar. Ehuru doseringen i varje enskilt fall noggrant måste avpassas efter sund yrkes- mässig bedömning under beaktande av recipientens ålder, 10 15 20 25 '30 35 466 510 vikt och tillstånd, administreringssättet och sjukdomens natur och och svårighetsgrad, är i allmänhet dagsdosen från cirka 0,05 till cirka 10 mg/kg, företrädesvis 0,1- 2 mg/kg vid parenteral administrering och från 1 till 50 mg/kg, företrädesvis 2-30 mg/kg vid oral administrering.

I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt upp- nås vid lägre doser, medan i andra fall större doser krävs. Med "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang oral, rektal och parenteral administrering, I dvs intramuskulär, intravenös och subkutan administrering.

Allmänt visar det sig att, när en förening enligt före- liggande uppfinning administreras oralt, vilket är det föredragna administreringssättet, en större mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av samma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar på en koncentrationsnivâ, som ger en effektiv anxiolytisk eller neuroleptisk (anti- psykotisk) verkan utan nâgra skadliga eller svåra bi- verkningar.

Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i all- mänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv antipsykotisk mängd av en förening med for- meln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav och en farmaceutiskt godtagbar bärare. Farma- ceutiska kompositioner för tillhandahållande av en dylik behandling innehåller en större eller mindre mängd, exem- pelvis från 95 till O,5%, av minst en förening enligt föreliggande uppfinning i kombination med en farmaceutisk bärare, varvid bäraren utgörs av ett eller flera fasta, halvfasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel och beredningsadjuvantia, som är ogiftiga, inerta och farma- ceutiskt godtagbara. Dylika farmaceutiska kompositioner föreligger företrädesvis i doseringsenhetsform; dvs fysi- kaliskt åtskilda enheter, som innehåller en i förväg fast- ställd mängd av läkemedlet motsvarande en bråkdel eller 10 15 20 25 30 35 10 466 310 multipel av den dos som har beräknats tillhandahålla det önskade terapeutiska svaret. Doseringsenheterna kan inne- hålla 1, 2, 3, 4 eller flera enkeldoser eller alterna- tivt 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeldos. En enkeldos inne- håller företrädesvis en mängd, som är tillräcklig för att framkalla önskad terapeutisk effekt vid administrering vid ett tillfälle av en eller flera doseringsenheter enligt ett i förväg fastställt doseringsschema, vanligen hela, hälften, av tredjedelen av eller fjärdedelen av dagsdosen, administrerad en, två, tre eller fyra gånger dagligen.

Andra terapeutiska medel kan även vara närvarande. Farma- ceutiska kompositioner, som tillhandahåller från cirka 1 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen (enhetsdos, föredras och framställs konventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, suspensioner, siraper, tinktureroch-mixturer eller vattenlösningar. Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter, så- som bindemedel (exempelvis sirap, akacia, gelatin, sorbi- tol dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel,(exemel- vis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbi- tol eller glycink, smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegrerings- medel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska vehikler används för parenterala kompositioner, såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljesus- pension för intramuskulär injektion. Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och användbarhet för paren- teralt bruk erhålls genom att man upplöser 0,1-10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en vehikel, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol, såsom glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol eller blandningar därav.

Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av icke-flyk- tiga, vanligen flytande polyetylenglykoler, som är lösliga i både vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter 10 15 20 25 30 35 11 466 310. av från cirka 200 till 15000.

De föreningar med formeln I vari Z är den tvåvärda gruppen (c-d) enligt föreliggande uppfinning erhålls medelst för- faranden, som innefattar alkylering av piperazinyl- eller "imid"-mellanprodukter, vilka förfaranden är analoga med de metoder som har beskrivits av Wu, et al i ovan angivna patentskrifter eller av Temple et al i ovan angivna patent- skrifter, vilka samtliga införlivas härmed genom hänvis-- ning därtill. Dessa förfaranden kan underordnas ett en- hetsförfarande, som utnyttjas för framställning av före-_.._. ningarna med formeln I. Förfarandena kan varieras i syfte att framställa andra föreningar, som omfattas av denna uppfinning men som ej specifikt avslöjas. Variationer av förfarandena för att framställa samma föreningar på något annorlunda sätt är vidare uppenbara för fackmannen. Vissa exempel ges nedan i åskådliggörande syfte.

Enhetsförfarande I detta reaktionsschema har R1, R2 och Z samma betydelser som i samband med formeln I ovan. Symbolen "W" kan vara >O; ÉNH; eller :N-(CH2)4-X.-Symbolen "Y" kan vara eller H. Relationen-mellan W och Y är:- Metod nr A 3 ' C när W är: ïø um :nu un) ”y-ccxny-x (na när Y är: Q gzn-(cgzh- x-(cazn- e: c: I (Inc) (ma) (fin) (mv) 12 466 310 Symbolen "X" hänför sig till en lämplig förträngnings- bar grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. ' 5 ' Metod A :I 0 KY ' r_\ ß . 2 0 + EZN-(Cflzu-x y 0 torrt losnlngsmšdel I 10 \/< _ -H 0 o k: 2 IIh III: 15 Metod B . /b f-W - ' . - .n ' -í-a z 17 Ann' ' + MQÜAK f Û 20 x/(o 32 u m, un» 1 I 25 . ~ *e /. š ___» ï Z) IIb + Q ""' . n! nu' ~ 30 Metod C (den föredragna metoden) II O O! ' j, n; _ ' _ __. ' __IIIc 10 15 20 _ 25 30 35 13 466 310 Kondensationsförfarandet enligt metod A utförs genom att man återloppskokar reaktanterna i ett torrt, inert reak- tionsmedium, såsom pyridin eller xylen. Vid metoderna B och C utförs förfarandet under reaktionsbetingelser, som är lämpliga för framställning av tertiära aminer genom_ alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av från cirka 60OC till ISOOC i närvaro av ett syrabindande medel.

Bensen, dimetylformamid, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är föredragna exempel på det organiska, flytande reaktionsmediet. Det föredragna syrabindande medlet är kaliumkarbonat men andra oorganiska och tertiära organiska baser kan användas innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminer. Samtliga tre metoder har utförligt beskrivits i de patentpublikationer som vi hän- visar till ovan och dessa införlivas härmed genom hänvis- ning därtill. För föreningarna enligt föreliggande upp- finning är metod C den föredragna syntesmetoden. De er- forderliga mellanprodukterna IIc syntetiseras medelst metoder, som anges i ovan angivna patentskrifter.

Som ešempel på en variation av metoden för att framställa samma föreningar men på ett något annorlunda sätt kan en N-substituerad [Ä-(1-piperazinyl)-butyljcyklisk imid (IV) omsättas med ett lämpligt pyridinsystem (V) för erhållande av en produkt med formeln I; exempelvis 0. 11 Hafa \\_' .rv V 10 15 20 25 14 466 310 Vidare kan en förening med formeln I undergå kemisk för- ändring av sin R1-grupp (exempelvis omvandling av en formyl- grupp till en oxim eller besläktad förening) för erhållande av en annan produkt med formeln I.

De cykliska imidmellanprodukterna med formeln II eller IV beskrivs adekvat i ovan angivna patentpublikationer och föreningar med formel II är kommersiellt tillgängliga.

Pyridinylpiperazin-mellanprodukterna med formeln III lik- som utgångspyridinerna är antingen kommersiellt tillgäng- liga, kan återfinnas i den kemiska litteraturen eller be- skrivs i denna beskrivning. Metoder, som används för syn- tes av mellanprodukterna III, åskådliggörs i reaktions- schema 1. 15 A466 510 Reaktionsschema 1 Syntes av pyridinmellanprodukt gl 1 1 0 [0] 1 o - 0 f? II «-- 12 2 :2 12 '- ; . I . 0 (n) (X) (vm) (n) ironi, ,_1 1 f- Ål R N c1 az c: ° (Vi) (VII) "" "_" '_ '_ lapa-um nl Y xíí m/_\ O --> Im x/\^cn 12 1 (UIQ n [31 "°/V\ 0 --_> m; i: a-onl m. wosf 16 466 310 10 15 20 25 30 35 Såsom framgår av reaktionsschema 1 kan pyridinerna (XI) omvandlas till motsvarande 2(1H)-pyridon (VIII) genom behandling av N-oxiden (X) med väteperoxid i ättiksyra- anhydrid. I vissa fall kan pyridonerna (VIII) även fram- ställas genom elektrofil ringslutning av en alicyklisk isocyanat-förstadieförening, som framställs av motsvarande syraazid (IX) genom Curtius-omlagring. Behandling av pyri- doner, som har framställts enligt endera vägen, med fos- foroxiklorid ger motsvarande 2-klorpyridiner (VI). Dessa klorpyridiner kan även framställas utgående från klor- pyridiner med strukturen VII, där Y-gruppen är modifierad spå lämpligt sätt för att ge den önskade R1-gruppen. Ett exempel härpå är följande: behandling av natriumsaltet av 2-klor-3-pyridinol (Y=OH) med jodmetan i DMSO vid rums- temperatur; en DIBAL-H-reduktion av 2-klor-3-cyanopyridin (Y=CN) vid -70°C, följt av syrahydrolys ger 2-klorpyridin- 3-karboxaldehyd; 2-klornikotinsyra (Y=COOH) förestras under användning av diazometan för erhållande av karbo- metoxi-mellanprodukten VI.

Omsättning av dessa substituerade 2-klorpvridiner (VI) med ett femfaldigt överskott av piperazin, antingen i âterlopps- kokande isopropanol under varierande tidsperioder eller rent i en förseglad bomb under 24 timmar vid 120°C, ger mellanprodukter IIIc, som kan omvandlas vidare, exempel- vis till föreningar med formeln IIIb genom behandling med 1,4-dibrombutan eller genom behandling med 3-brombutyro- nitril till föreningar med formeln XII, som därefter kan reduceras till föreningar med formelnIIIa.

Föreningarna enligt uppfinningen och framställningen därav åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel, som endast ges i åskådliggörande syfte och icke är avsedda att begränsa uppfinningen därtill. Samtliga temperaturer avser Celcius-grader, om ej annat anges. Kärnmagnetreso- nans (NMR)-spektraldata hänför sig till de kemiska för- skjutningarna (8), uttryckta i delar per miljon (ppm) i 10 15 20 25 30 35 'V '466 310 förhållande till trimetylsilan (TMS) som referensstandard.

Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i proton (NMR)-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Beskaffenheten hos förskjutningarna vad gäller multipliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dublett (d), dublett av dubletter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). Använda förkortningar är DMSO-d6 (perdeuterodimetyl- sulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrig kon- ventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata inne- fattar endast absorptionsvågtal (cm-1) med identifierings- värdet för funktionella grupper. IR-bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.

Samtliga föreningar gav tillfredsställande elementaranalyser.

Syntes av mellanprodukter med formeln IIIc Följande utföringsexempel åskådliggör syntesen av nyckel- mellanprodukten IIIc, som ytterligare kan omvandlas till andra syntetiska mellanprodukter under användning av reak- tioner, som är kända genom de ovan anförda patentskrifterna.

ExemQel1 2-(1-piperazinyl)pyridin-3-karboxaldehyd En lösning av 2,0 g (0,01 mol) 2-klor-3-cyanopyridin (VII) i metylenklorid behandlades droppvis med en 1M lösning av DABAL-H i 33 ml (0,03 mol) metylenklorid vid -780. Från att ha varit färglös ändrades lösningens färg till en kraftigt gulorange färg under tillsatsen och omröringen fortsattes 3 timmar vid -780. Blandningen behandlades med 75 ml 3N klorvätesyra, som snabbt värmde reaktions- blandningen till -10°. Tillsatshastigheten reglerades så att reaktionstemperaturen hölls under OO. Lösningen behandla- des droppvis med en 10%-ig natriumhydroxidlösning, som 10 15 20 10 15 20 466 3'10 18 bildade en kraftigt gul emulsion, vilken filtrerades genom sintrat glas. De tillvaratagna aluminiumsalterna tvättades till utarmning med metylenklorid och filtrera- des och filtratet torkades över magnesiumsulfat. Koncentre- ring av den organiska lösningen i vakuum gav ett gult fast material, som renades genom Kugelrohr-destillation (60°/ 0,4 torr), varvid man erhöll 0,46 9 (33%) 2-klor-3-pyri- dinkarboxaldehyd (VI) som ett vitt fast material med smp. 48°.

En lösning av 6,4 g (0,05 mol) 2-klor-3-pyridinkarboxalde- hyd och 19,4 g (0,23 mol) piperazin âtloppskokades 5 timmar i 250 ml isopropanol. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till en sirap, som fördelades mellan metylenklorid och vatten. Den organiska fasen isolerades, tvättades med 3 x 500 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtre- rades och koncentrerades i vakuum till en sirap, som snabb- kromatograferades (10% metanol-metylenklorid). De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, koncentrerades i vakuum, upplöses i etanol och behandlades med en ekvivalent etano- lisk klorvätesyra. Kristaàlisation av det råa hydroklorid- saltet gav 8,8 g (87%) av den önskade mellanprodukten IIIc.

Exempel 2 r Metyl-2-(1-piperazinyl)pyridin-3-karboxylat En omrörd lösning av 22,6 g (0,4 mol) kaliumhydroxid, 45,3 ml etanol och 36 ml vatten behandlades med 22,6 g (0,1 mol) N-metyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid (Aldrich) 1 204 mi eter via ss°. ningen reglerades genom hastigheten för destillation av Hastigheten för tillsatsen av lös- eterdiazometanlösningen. En diazometanalstringsutrust- ning, som endast innehöll polerade glasytor, användes för att destillera etanoldiazometanlösningen, som upp- togs i två upptagninskärl, som var seriekopplade, var- vid det första kyldes till OO och det andra till -780. 25 30 35 466 310 19 De kombinerade diazometanlösningarna behandlades droppvis med en lösning av 4,7 g (0,03 mol) 2-klornikotinsyra i metanol vid -150. Reaktionsblandningen hölls vid -150 under 4 timmar och tilläts därefter långsamt anta jäm- vikt till rumstemperatur. Lösningen koncentrerades i I vakuum till ett gult fast material, som fördelades mellan en vattenlösning av natriumkarbonat och metylenklorid, och det organiska skiktet isolerades, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll 5,2 g (cirka 100%) metyl-2-klornikotinat (VI) som en råolja, som var lämplig för omsättning med piperazin, såsom beskrives nedan.

En blandning av 3,8 g (0,02 mol) metyl-2-klornikotinat (VI) och 9,7 g (O,11 mol) piperazin åtloppskokades 24 timmar i isopropanol. Lösningen koncentrerades i vakuum och fördelades mellan diklormetan och vatten och det orga- niska skiktet isolerades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av en gyllene olja. Denna olja underkastades snabbkromatografi (CH2Cl2- 10% MeOH-1% NH4OH) och de lämpliga portionerna ifråga kom- binerades och koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll ren produkt IIIc som en gyllene olja (1,7 g, 35%). NMR- och IR-spektraldata vara i överensstämmelse med den struk- tur som hade tillskrivits produkten. ___ §yntes av produkter med formeln I De syntesmetoder som har angivits ovan för framställning av föreningar I beskrivs i detalj och exemplifieras i de patentskrifter som har anförts ovan och vilka har inför- livats genom hänvisning därtill. Av bekvämlighetsskäl ges nedan ett allmänt förfarande och vissa specifika exempel på användningen av den föredragna metoden (metod C). 10 15 '15 20 25 466 310 20 Éxempel 3 ~ p N-[Ä-[Ä-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyL]- cykliska iminoderivat (allmän metod) Följande försöksbetingelser representerar det allmänna för- farande som används vid syntes av föreningarna med formeln I. En blandning av den lämpliga N-(4-brombutyl)-cykliska iminoföreningen ifråga (exempelvis 5-spirocyklopentyl-2,4- tiazolidindion med vidhängande 4-brombutylkedja; 1 ekviva- lent), ett 1-(3-substituerat-2-pyridinyl)piperazin-derivat (IIIc; loppskokades under varierande tidsperioder (4-24 timmar) i 1 ekvivalent) och 3 ekvivalenter kaliumkarbonat åt- acetonitril. Reaktionsblandningen filtrerades, koncentrerades i vakuum och snabbkromatograferades, vanligen i en lösnings- medelsblandning av etanol-kloroform. Kontrering i vakuum av de lämpliga kromatografiska fraktionerna ifråga, upplösning i ett organiskt lösningsmedel och behandling med etanolisk klorvätesyra-ledde till isolering av föreningarna med for- meln I som sina hydrokloridsalter.

Exempel 4 - 2-[Ä-[Ä-(2,4-dioxo-1,tia-3-azaspiro¿Ä.4]nonan-3-yl)-butyl]- 1-piperazinyl]pyridin-3-karboxaldehyd-hydroklorid En blandning av 5,5 g (0,018 mol) 3-(4-brombutyl)-5-spiro- cyklopentyl)-2,4-tiazolidindion (IIc), 3,4 g (0,018 mol) 2-(1-piperazinyl)-pyridin-3-karboxaldehyd (IIIc), fram- ställd i exempel 3, och 4,9 g 10,036 mol) kaliumkarbonat åtloppskokades 24 timmar i 100 ml acetonitril. Lösningen filtrerades, koncentrerades i vakuum och snabbkromatogra- ferades (CH2Cl2-5% MeOH), varvid man erhöll en brun olja.

Den bruna oljan upplöstes i.varm acetonitril och behand- lades med etanolisk klorvätesyra, varvid man erhöll ett vitt fast material efter kylning och filtrering (2,8 g, :man med smp. 1e7-1a9°c.

Analys beräknat för C H N O S-HCl: 55,68: H, 6,45; 21 28 4 3 N, 12,37. Funnet: C, 55,96; H, 6,55; N, 12,43. 30 10 15 20 466 310 21 NMR (cDc13): 2,04 12,m); 3,35 (6,m); 3,69 (2,t, 6,7 H21; 3,95 14,m); 7,06 11,68, 4,5, 7,7 Hz), 8,07 (1,dd, 1,8, 7,7 Hz), 8,41 11,dd, 1,8, 4,5 Hz), 10,02 11,s); 11,80 (1, vs).

IR 1xßr)= 940, 1350, 1365, 1350, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

Exempel 5_ .

Metyl-2-[Ä-[Ä-(2,4-dioxo-1-tia-3-azaspiroffi.4]nonan-3-yl)- butyl-1-piperazinyl]pyridin-3-karboxylat-dihydroklorid _ En blandning av 3,5 g (0,011 mol) 3-(4-brombutyl)-5-spiro- cyklopentyl-2,4-tiazolidindion (IIc), 2,5 g (0,011 mol) metyl-2-(1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylat (IIIc, fram- ställd i exempel 5) och 3,1 g (0,022 mol) kaliumkarbonat àtloppskokades 24 timmar i 300 ml acetonitril. Lösningen filtrerades och koncentrerades i vakuum till en mörk vis* kös olja, som snabbkromatograferades (CHCI3-5% EtOH), vil- ket gav en gyllene olja. Oljan upplöstes i varm acetonitril och behandlades med etanolisk klorvätesyra, varvid man erhöll hydrokloridsaltet 12,04 g 40,881 med smp. 195°c.

Analys beräknat för C22H30N4O4S'2HCl: C, 50,87; H, 6}21; N, 10,74. Funnet: C, 50,71; H, 6,37; N, 10,76. man wmso-asn 1,76 18,611, 2,20 14,m-1;-3,10 14,110: 3,55 (6,m); 3,83 (3,s); 3,90 (2,m)í 7,00 (1,dd, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2,bs); 8,35 (1,dd, 1,6, 4,8 az),-11,7011,bs). ' IR (KBr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.

Ett ytterligare exempel på en produkt med formeln I, som har framställts medelst ovan angivna syntesförfaranden, anges i tabell 2 nedan. 466 510 22 TABELL 2 Ytterligare en förening med formeln I 1 z n-(caz) 6- ' _ »<0 U _, z a; z i 1.* Hc 37 \T' Qw 3 S-

Claims (4)

1. 466 510 23 P A T E N T K R A V 1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln I 1 /*<° I Uw- (Qz) ó-u G ° z ochfarmaceutisktgodtagbarasyradditionssalterdärav,vari R1 är formyl eller karbalkoxi; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, och Z är *5+ eller '(4) (à vari R5 och R5 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller fenyl.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är väte. '

3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R2 är lägre alkyl eller lägre alkoxi. 466 310

4. 24 Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de är 2-{4-{4-(2,4-dioxo-1-tia-3-azaspiro{4.4} nonan-3-yl)butyl}-1-piperazinyl}pyridin-3-karboxaldehyd och metyl-2-{4-{4-(2,4-dioxo-1-tia-3-azaspiro{4.4}nonan- 3-yl)butyl}-1-piperazinyl}pyridin-3-karboxylat. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett däggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och som aktiv komponent 1-500 mg av en förening enligt krav 1 med formeln I 1 /,f"~\ _ 0 I; vari R1 är formyl eller karbalkoxi; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, och Z är " eller (6) vari R5 och R6 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller fenyl. 466 31,0, 25 6. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln I ff fw kl KI-(ll-(Clißa-»U Q 'Z och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R1 är formyl eller karbalkoxi; Rz är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, och Z är ïs-'í- eller (d) vari R5 och R5 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl eller fenyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en mellanprodukt med formeln II flO Z W »<0 II vari Z har ovan angivna betydelse och W kan vara =0, :NI-I eller =N-(CH2)4-X, där X är en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, med en förening med formeln III 466 310 26 III vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser och Y kan vara H, HZN-(CH2)4-, X-(CH2)4- eller -(CH2)4-XEÄ där X har ovan angivna betydelse, med det förbehållet att: 1. när W är =O, Y är H2N-(CH2§4- och reàktionsbetingelserna är de som gäller för en kondensationsprocess, exempelvis reaktanterna återloppskokades i ett torrt inert reaktions- medium, såsom pyridin eller xylen; e när W är :NI-I, Y är X-(CH2)4- eller -(CH2)4-)@ och reak- tionsbetingelserna är sådana som är lämpliga för fram- ställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer, exempelvis reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av från cirka 60 till 150°C i närvaro av ett syrabindande medel; när W är N-(CH2)4-X, Y är H och reaktionsbetingelserna är sådana, som är lämpliga'för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer, såsom under 2) ovan. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln 466 310 27 vari r Z är någon av grupperna 7* + eller (G) (6) där R5 och R6 oberoende av varandra är väte, lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller fenyl; Rl är formyl eller karbalkoxi; och Rz är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln 0 f N- (Cflz) fn!! u \-/ vari Z har ovan angivna betydelse, med en förening med formeln vari Rl och Rz har ovan angivna betydelser och X är en utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, i närvaro av ett lämpligt organiskt lösningsmedel och ett syrabindande medel vid förhöjd temperatur.