SE457351B - Tiazolderivat till anvaendning som mellanprodukt foer framstaellning av 3,7 disubstituerade 3-cefem-4-karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

15 4s7iss1 ¿ vari R8 betecknar lägre alkyl, och R9 betecknar imino, skyddad imino eller oxo, R? betecknar en alifatisk kolvätegrupp, som kan ha lämpliga substituenter, R3 betecknar ev. skyddad karboxi, och R' betecknar acyloximetyl, hydroximetyl, formyl eller en hetero- cyklyltiometylgrupp, som kan ha lämpliga substituenter, eller R3 och Ru är sammanbundna till bildning av -COOCH2-.

Uppfinningen möjliggör sålunda framställning av syn-isome- ren av 3,7-disubstituerade 3-cefem-4-karboxylsyraföreningar, som illustreras med den allmänna formeln I, och denna syn-isomer kan representeras med delformeln R1-3-CO; i molekylerna, under det N-OR att motsvarande anti-isomer representeras med delformeln R1-g-CO-. ' n2o-N I föreliggande beskrivning och krav är syn-isomererna av ifrågavarande föreningar samt utgångsmaterialen representerade -fi-CO- i deras molekyler, med den begränsningen, N-0- med delformeln att när det är bekämt för förståelsen av uppfinningen att ut- trycka såväl syn-isomeren som anti-isomeren med en allmän for- mel, de är illustrerade med delformeln -fi-CO- N S O I Ifrâgavarande föreningar med formlerna I är hittills okända och kan framställas på de nedan angivna sätten.

W/å Förfarandevariant a) : øzlkws lf gl-c-coox ---> 4 -N /' R " f N-oaz Ra II III eller ett re- aktivt derivat vid karboxigrup- pen eller ett salt 'därav eller ettreaktivt derivat därav vid aminogruppen eller eül šalt därav Förfarandevariant b): = Rla-c-conn-í 5 ll 4 2 --N/R N-OR Å ---è I eliminering av amino-(eller imino-) skydds- IV gruppen eller ett salt därav.

Förfarandevariant c)': = acylering av 35 hydroxlgrupšaen ' Dfl-Cvmwsw f s " 4 C-CONH / ---» D 4 1:63 H0 || N-OR2/"" eller ett salt därav 457 351 nl-lc-cona S I 4 N_0R2 N / R Ra 0 eller ett saltdärav Rlb-í-conn 1/ s 4 N-onz /'_' / R ° - 3 R Ia eller ett salt därav N-ORZ o 3 Ib l eller ett salt därav 457 3É1 Förfarandevariant d ): l R -c-coNH N / R* N 14-0137 o l :<3 Va eller ett salt därav eliminerlng av karboxi skydd s - SPUPPGD S Rl-CII-CONH fi I 4 -'--_::-> O RB Ic eller ett salt därav Förfarandevariant e ) : eliminering av amí nofls kydds - Sn-'lPPen l__ _ - /5 R íícomi I -------} Rl-fi-CQN1-1__TS ' ' 4a N_OR2 n / cuz-ocona R N_OR2 __ / /~ N O' 3 0/ I R 3 CHZ-OCONHZ R vb í ~ _ Id eller ett salt därav eller ett Salt därav FÖIrfaI-andevariant f) : l s nl-c-coun s Rw-sn --'> Rl-í-conn _ 4b _ 4G z u u / ca -R + 2 / S-R , N-onz /' 2 N'°R N H2 i o - o Å R3 ; R3 Vc Vd Ia eller ett salt därav eller efl. re- > elle: efii salt _ aktivt derivat-z därav I därav vid merkaptogruppen i 5 457 351 Förfarandevariant 5): l R -c-coma--T/ s syre Rl-c-conn ifs H ...N / flzon --> Log / C52 N-onz / I o Ra O CO-íO ve eller eflzsalt därav eller eüzsalt därav Förfarandevariant h): 1 - S Rl-C-CONH--1/'S oxidation R -ç-CONH--f-T/ N 2}\n / 'I 0 3 ' __ / cno . H2” í"""_> N-onz/ N 0 3 R R Ve I9 eller eu; sal: därav eller efiv Salt därav 2 3 4 5 I de ovan angivna formlerna här Rl, R R R °Ch R Öen Ovan I I angivna betydelsen, medan Bla betecknar en grupp med den allmänna formeln 7a vari R betecknar skyddad amino, eller en grupp med den allmänna _formeln 10 15 .vari R ¶ tecknar skyddad karboxi-lägre alkyl, R 457 351 _ o vari R8 har den ovan angivna betydelsen, och R9a betecknar skyddad Rlb betecknar en grupp med den allmänna formeln N t HQN -t 4- 3,/ eller en grupp med den allmänna formeln R%;fiÅï-í%__ // imíno, 8 har den ovan angivna betydelsen, R5a betecknar väte, halogen, nitro, lägre alkoxi eller acyloxi, B a betecknar acyloxi, Raa be- zb betecknar karboxi-lägre alkyl, Raa betecknar en aminoskyddsšrupp, Rub betecknar en grupp, som kan substitueras med en grupp R C-S-, där Rue betecknar en heterocyklylgrupp, som kan ha lämpliga substituenter, och R C har den ovan angivna betydelsen.

Bland utgångsföreningarna är utgángsföreningen med formeln III häribland motsvarande anti-isomer, hittills okänd och kan framställas genom de i nedanstående reaktionsschema illustrerade reaktionerna: fieaktionsschema (1) (i) _ R1o_Y R5b VII coca Rsb o 3 ___-i) H coca 3 ' v: 11100' vn: (ii) RSC COCH3 R6b IX (iii) 'RSC COCOOH RIOO XI (iv) RS -COCOOH R6 XIII (2) (i) R5 COCOOH H0 XV 457 351 - R5c OXidåfiiOn OCOOH ----> Röb X RSC 81 imineriflg I COCOOH H0 XII R2-onnz (xzv) ns eller edlsalt ,_ --C-COOH darav I _____________; N Rs ' ânz IIIa NH¿ÖH eller eülsalt Rs därav C-C008 ”fi-fi I! Hb é OH XVI' 457 551 (ii) S , R alkylering - Rsa 8 - cfcoox-I ______) C-COOR 8 å! HO É R 0 oR2° šRzd XVII XVIII hydrolys Rsd _'*_å 'cl-coon Rso ' I; 0R2d IIIb (3) RS acyïering Rsa ¶ ___.____) __ c-cooa _ IC' COOH n í N 'g _ Röa * m ¿ a 2 OR2 OR XIX IIIC (4) (i) _ nitrosering x-crxz-co-Cflz-Z --_--> xcazco-c-z Rulb-fi-NH; ll _ N S Xx É XXII N C~Z s 7c4< \ I' > N on 3 š --> S 2 OH XXI XXIII 457 351 eliminering N C-COOH __________+ R7C*-_4<\ \ N N 5:a H XXIIIa (ii) N----C-Z alkyleriåg C-Z Rvd / \ || R? / \; N ä \ S N s än Q šnze XXIV - XXV eliminering N \ C-COOH -_-» lm 4; s g . ba” IIId (5) alkylering halogenering CH3-GO-C-Z CH3CO-ï~Z X-CH2C0-C-Z II å z ll N N N än i cšmze šRze xxvI xxvn - ' xxvIII 457 551 10 'lb R ñ-NHZ s , } N -Z XXII R-hL-< eliminering E s~ ----> åR2e XXIX (6) (i) ' aminoßkydasmedel N l-lzN «>\CH2-Z XXX (ii) oxidation hydrolys_ lc lc _ R -caz-z __________9 R co z ¿_________ XXXII XXXIII eliminering RZO-NH2 eller xïv ett salt ¶ därav' Rk-cocoon, RIC-c-z W N XXXIV eller å 2 ett salt OR därav xxxv eliminering R7__ c N-š- C -COOH U N ânze IIIe ' R7a -?šï_cå2-z ______> \S XXXI n1°-c-z Il N än XXIIIb 457 351 Nazofl Rk-c-coøu ' II ' -eller ett salt därav N R1°-c-coon oaz ? 1IIf ou xxxvx 8 R (iii) N alkylering \N 7a-$í c-coon -----9 9 c-cooR8 R \ R a__ I S N S I N on § oxze xxxvlx . xxxv1II Rs hydrolys \ N -----7 c-coon R9a;4¿í\ " - S N šnze IIIg (7) , N _ , N _ Myra Rßflffßa . edel S N m \ S N ä _---> š oR2" ~ onz XXXIX IIIh 10 . |\\ -3 25 }O 35 457 551 ' 12 8 I den ovan angivna formlerna har R2, Rs, R6, Rsa, Róa, R7a, R och H9 den ovan angivna betydelsen, Rsb betecknar halogen, Y betecknar en syrarest, Rlo betecknar ar-lägre alkyl, ESC betecknar väte, halogen eller nitro, Rób betecknar lägre alkoxi, ar-lägre alkoxi eller acylamino, R2° betecknar väte, lägre alkyl eller lägre alkenyl, R5d betecknar väte, halogen, nitro, hydroxi eller lägre alkoxi, X betecknar halogen, Z betecknar skyddad karboxi, R7b be- tecknar lägre alkyl, amino eller lägre alkoxi, R7° betecknar lägre .alkyl, amino eller hydroxi, R7d betecknar lägre alkyl, H26 betecknar le betecknar en grupp med den allmänna formeln 117 N Äv -ïs/ lägre alkyl, R _vari R? har den ovan angivna betydelsen, eller en grupp med den allmänna formeln 8 R \\N REA? 8 där R och B9 har den ovan angivna betydelsen, Rzd betecknar lägre alkyl eller lägre alkenyl, och Za betecknar ev. skyddad karboxi.

De övriga utgångsföreningarna med formlerna IV, V, Va-Vc och Ve är hittills okända föreningar och kan framställas pà de ovan under 1-8 beskrivna sätten.

Vad beträffar föreningarna med formlen I, Ia-och Ic-Ig och utgångsföreningarna med formlerna III, IIIe, IIIf, IIIh, IV, Va- Vc, Ve, XXIII-XXIIIb, XXIX-XXXVII och XXXIX är det klart, att dessa föreningar omfattar tautomera isomerer vad beträffar deras tiazol- grupper. I det fall, då gruppen illustrerad med den allmänna formeln « *är i- S (vari Te betecknar amino, skyddad amino eller hydroxi).i formeln för de genom förfarandet enligt föreliggande uppfinning framställda föreningarna och utgångsföreningarna har den allmänna formeln 10 h.) O 25 ÉO 55 40> 13 457 351 “__-__ Rk/Lsj- m (vari R7e har den ovan angivna betydelsen), kan sålunda gruppen med formeln 11 7e S /J R alternativt representeras med sin tautomera formel HN““““' f}\ »f- (n) // R? S (vari B7f betecknar imino, skyddad imino eller oxo). Detta innebär sålunda att de båda grupperna (A) och (B) är i jämviktstillstánd som de s.k. tautomera formerna, som kan representeras med nedan- stående Jämvikt_ R7e/¶:ï;;&_ (A) (B) ”_ i R7 /f s (vari B78 och R7f har den ovan angivna betydelsen), Dessa typer av tautömeri mellan 2-amino- och 2-hydroxitiazol- föreningar och 2-imino- eller 2-oxo-tiazolinföreningar som angivits ovan är välkända 1 litteraturen, och det är uppenbart för fackmannen att de båda tautomera isomererna är i jämvikt och lätt kan omvandlas inbördes, varför det är uppenbart, att sådana isomerer omfattas av samma kategori som själva föreningen. Båda de tautomera formerna av ifrågavarande föreningar med formeln I, Ia och Ic-Ig och utgångs- föreningarna med formeln III, IIIe, IIIf, IIIh, IV, Va-Vc, Ve, XXIII-XXIIIb, XXIX-XXXVII och XXXIX ligger inom ramen för före- liggande uppfinning. I föreliggande beskrivning, krav och exempel är ifrågavarande föreningar och utgángsföreningarna, häribland gruppen av sådana tautomera isomerer, representerade genom användning av ett av de för detta ändamål lämpliga uttrycken, dvs enbart formeln: 10 20 25 30 35 40 N n e/fl\ E? s av bekvämlighetsskäl.

Vad beträffar ifrågavarande föreningar med formlerna I, Ia-Ic och Ig och utgàngsföreningarna med formlerna II, IV, V och Va kan är karboxi, och Ra är formyl, också betraktas och R4 är 457 351- '_ (A) \e4- de föreningar, vari R3 som i huvudsak samma föreningar som föreningar, vari R sammanbundna till bildning av en grupp med formeln: -CO0CH(OH)-,4 dvs s.k. intramolekylära hemiacylaltyp-föreningar, varför båda dessa skall omfattas av samma kategori av föreningar per se och därför ligger inom uppfinningens ram.

Lämpflga farmaceutiskt acceptabla salter av ifrågavarande syn- isomerer av 3,7-disubstituerade 3-cefem-4-karboxylsyraföreningar med formeln I är vanliga icke-toxiska salter, som kan vara oorganiska salter, t.ex. ett metallsalt såsom ett alkalimetallsalt (t.ex. natrium- eller kaliumsaltet) eller ett jordalkalimetallsalt (t.ex. kalcium- eller magnesiumsaltet) eller ett ammoniumsalt, eller ett organiskt salt, t.ex. ett organiskt aminsalt (t.ex. trimetylamin -, trietylamin-, etanolamin-, dietanolamin-, pyridin-, pikolin-, di- cyklohexylamin- eller N,Nidibensyletylendiaminsaltet), ett organiskt syrasalt (t;ex. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, bensensulfonat eller toluensulfonat), ett oorganiskt syrasalt (t.ex. hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller fosfat) eller ett salt med en aminosyra (t.ex. arginin, asparaginsyra eller glutaminsyra).

I de ovan anförda och 1 den nedan anförda beskrivningen är lämpliga exempel och illustrationer av olika förekommande defini- tioner förklaradexmna i detalj. g Uttrycket "lägre" avser, såvida inget annat anges, 1-6 kolatomer.

"Alifatisk kolvätegrupp" betecknar en rakkedjig eller gren- kedjig alifatisk kolvätegrupp med 1-6 kolatomer, som kan vara lägre alkyl eller lägre alkenyl. En sådan alifatisk kolvätegrupp kan ha l-2 lämpliga substituenter, t.ex. karboxi, skyddad karboxi, aryltio, lägre alkyltio, aryl, acyloxi, lägre alkoxi, aryloxi eller en heterocyklisk grupp.

"Halogen" kan lämpligen omfatta klor, brom, fluor och jod.

Lägre alkoxi och lägre alkoxidelar i uttrycket "ar-lägre alkoxi" kan omfatta grupper, vilka kan vara grenade, t.ex. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert.butoxi, pedloxi och hexyloxi, och de har företrädesvis l-Ä kolatomer, speciellt 1-2 kolatomer. ' 10 15 25 30 35 ho 15 457 351 Lämpliga skyddade aminogrupper kan omfatta en acylamino- och aminogrupp, som är substituerad med en vanlig skyddsgrupp skild från en acylgrupp, t.ex. en bensylgrupp.

Lämpliga lägre alkylgrupper och lägre alkyldelar 1 uttrycken “lägre alkyltio","karboxi-lägre alkyl","skyddad karboxi-lägre alkyl", "ar-lägre alkyl" och "di(lägre alkyl)am1no" kan omfatta grupper, vilka kan vara grenade, t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl och hexyl, och sådana grupper innehåller företrädesvis l-Ä kolatomer, speciellt 1-2 kolatomer.

Lämpliga skyddade iminogrupper kan omfatta acyliminogrupper och iminogrupper, som är substituerade med vanliga skyddsgrupper skilda från en acylgrupp, t.ex. en bensylgrupp.

Lämpliga skyddade karboxigrupper och skyddade karboxidelar i uttrycket "skyddad karboxi-lägre alkyl" kan omfatta förestrad karboxi, vari estern kan vara t.ex. en lägre alkylester (t.ex. en melester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, tert.pentylester, hexylester eller l-cyklopropyletylester), vari den lägre alkyldelen företrädesvis kan vara en sådan, som innehåller l-4 kolatomer, en lägre alkenylester (t.e;. en vïnylester eller allylester), en lägre alkynylester (t.ex. en etynylester eller propynylester), eller en mono-(eller di- eller tri)-halogen(lägre alkyl)ester (t.ex. en 2-jodetylester eller 2,2,2- trikloretylester); en lägre alkanoyloxi-lägre alkylester (t.ex. en acetoximetylester, propionyloximetylester, butyryloximetylester, valeryloximetylester, pivaloyloximetylester, hexanoyloximetylester, 2-acetoxietylester eller 2-propionyloxietylester); lägre alkansulfonyl-lägre_alkylester (t.ex. en mesylmetylester eller 2~mesyletylester); ar-lägre alkylester, t.ex. en fenyl-lägre alkylester, som kan bära en eller flera lämpliga substituenter (t.ex. en bensylester, 4- metoxibensylester, 4-nitrobensylester, fenyletyhester, tritylester, difenylmetylester, bís(metoxifenyl)metylester, 3,4-dimetoxibensyl- ester eller 4-hydroxi-3,5-di-tert.butylbensylester); eller en arylester, som kan ha en eller flera lämpliga substituenter (t.ex. en fenylester, tolylester, tert.butylfenylester, xylylester, mesitylester eller kumenylester).

Föredragna exempel på skyddad karboxi kan vara lägre alkoxi- karbonyl (t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert.butoxikarbonyl,~tert.pentyloxikarbonyl eller hexyloxikarbonyl) med 2-7 kolatomer, företrädesvis med 2-5 kolatomer. 10 15 20 }O 35 40 16 457 351 ' a = Lämpliga arylgrupper och aryldelar i uttrycken "ar-lägre alkyl", "ar-lägre alkoxi", "aryltio" och "aryloxi" kan omfatta fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl och naftyl, vari arylgruppen kan bära 1-3 lämpliga substituenter, t.ex. halogen (t.ex. klor, brom, Jod eller fluor) eller hydroxi.

Lämpliga heterocykliska grupper och heterocykliska delar i uttrycket "en heterocyklyl-tiometylgrupp som kan ha lämpliga substi- tuenter" betecknar mättade eller omättade, monooykliska eller poly- cykliska heterocykliska grupper üræhâüande minst en heteroatom såsom syra, svavel eller kväve.

Speciellt föredragna heterocykliska grupper kan t.ex. vara: omättade 3-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade) heteromonocykliska grupper innehållande l-4 kväveatomer, t.ex. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl och dess N-oxid, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (t.ex. ÄH-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl eller 2H-l,2,3-triazolyl) eller tetrazolyl (t.ex. lH-tetrazolyl eller 2H-tetrazo1yl); mättade 3-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade)heteromonocykliska grupper innehållande l-Ä kväveatomer, t.ex. pyrrolidinyl, imidazo- lidinyl, piperidino eller piperazínyl; omättade kondenserade heterocykliska grupper innehållande 1-4 kväve- atomer, t.ex. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, bensimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, indazolyl eller bensotriazolyl; omättade 3-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade) heteromonocykliska grupper innehållande l-2 syreatomer och l-3 kväveatomer, t.ex. oxazolyl, isoxazolyl eller odadiazolyl_(t.ex. l,2,4-oxadiazolyl, l,3,Ä-oxa- diazolyl eller l,2,5-oxadiazolyl);- , ' mättade'}-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade) heteromonocykliska grupper innehållande l-2 syreatomer och l-3 kväveatomer, t.ex.

I morfolinyl; omättade kondenserade heterocykliska grupper innehållande 1-2 syre- atomer och l-3 kväveatomer, t.ex. bensoxazolyl eller bensoxadiazolyl; omättade 3-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade) heteromonocykliska grupper innehållande l-2 svavelatomer och 1-3 kväveatomer, t.ex. tiazolyl eller tiadiazolyl (t.ex. 1,2,4-tíadiazolyl, l,},4-tiadia- zolyl eller l,2,5-tiadíazolyl); . mättade 3-8-ledade (företrädesvis 5-6-ledade) heteromonocykliska grupper innehållande l-2 svavelatomer och l-3 kväveatomer, t.ex. tiazolidinyl; . mättade 3-8-leaaae (företrädesvis 5-6-leaade) netéromonbcyklisxa grupper innehållande l svavelatom, t.ex. tienyl; 10 15 25 50 55 40 17 457 351 omättade kondenserade heterocykliska grupper innehållande l-2 svavel- atomer och 1-3 kväveatomer, t.ex. bensotiazolyl eller bensotiadiazolyl; 1 vilka de heterocykliska grupperna kan ha 1 eller 2 lämpliga substi- tuenter såsom lägre alkyl (t.ex. metyl, etyl, propyl, iscpropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl eller cyklohexyl), företrädesvis med l-4 kolatomer; lägre alkenyl (t.ex. vinyl, allyl, eller butenyl); aryl (t.ex. fenyl eller tolyl); halogen (t.ex. klor, brom, jod eller fluor); amino; eller di(lägre alkyl)amino- lägre alkyl (t.ex. dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylamino- ípropyl eller dietylaminobutyl), företrädesvis med 3-6 kolatomer.

Lämpliga lägre alkenylgrupper är grupper med 2-6 kolatomer, 'som t.ex. kan vara vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, eller 3-pentenyl, företrädesvis med 2-4 kolatomer.

Lämpliga acyldelar i uttrycken "acylamino", "acy1imino", "acyloxi" och "acyloximetyl" som angivits ovan kan vara karbamoyl, alifatisk acyl och acyl innehållande en aromatisk eller heterocyklisk ring. lLämpliga exempel på en sådan acylgrupp kan vara lägre alkanoyl (t.ex. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, iso- valeryl, oxalyl, succinyl eller pivaloyl), företrädesvis med l-4 kolatomer, speciellt med 1-2 kolatomerg lägre alkoxikarbonyl med 2-7 kolatomer (t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, 1-cyklopropyletoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert.butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, tert.pentyloxikarbonyl eller hexyloxikarbonyl), företrädesvis med 3-6 kolatomer; lägre alkansulfonyl (t.ex. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl eller butansulfonyl), företrädesvis med l-4 kol- atomer, speciellt med 1-2 kolatomer; , arensulfonyl (t.ex. bensensulfonyl eller tosyl); aroyl (t.ex. bensoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl eller indankarbonyl); ar-lägre alkanoyl (t.ex. fenylacetyl eller fenylpropionyl); eller ar-lägre alkoxikarbonyl (t.ex. bensyloxikarbonyl eller fenyletyl- oxikarbonyl).

Acyldelen kan, såsom angivits ovan, bära 1-3 lämpliga substi- tuenter såsom halogen (t.ex. klor, brom, jod eller fluor), hydroxí, cyano, nitro, lägre alkoxi (t.ex. metoxi, etoxi, propoxi eller iso- propoxi), lägre alkyl (t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl), lägre alkenyl (t.ex. vinyl eller allyl), acyl såsom halogen- lägre alkanoyl (t.exÄ kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl) eller aryl (t.ex. fenyl eller tolyl)J Lämpliga exempel på acyl med sådana substituenter kan vara mono-(eller di- eller tri-)ha1ogen-lägre alkanoyl (t.ex. trifluoracetyl eller tri- 10 15 20 25 30 35 40 18 Åfszlošaâekyl), företrädesvis med 2-14 kolatomer; eller mono-(eller di- eller tri-)ha1ogen-lägre alkanoylkarbamoyl (t.ex. trikloracetylkarbamoyl), företrädesvis med 3-Ä kolatomer.

Lämpliga skyddsgrupper för aminogruppen Raa kan vara acyl såsom halogen-lägre alkanoyl (t.ex. kloracetyl, dikloracetyl, tri- kloracetyl eller trifluoracetyl), företrädesvis med 2-3 kolatomer.

Lämpliga syrarester kan omfatta resten av en syra såsom en oorganisk syra (t.ex. saltsyra, bromvätesyra, Jodvätesyra eller svavelsyra) eller en organisk syra (t.ex. metansulfonsyra, bensen- sulfonsyra eller p-toluensulfonsyra).

Lämpliga ex. på en grupp, som kan vara substituerad med en grupp Rgc-S-, kan vara en syrarest såsom halogen, azido eller acyl- oxi, där halogen- och acyldelen i denna acyloxigrupp är desamma som angivits ovan.

Bland de lämpliga exemplen på vardera av grupperna i de före- ningar som förklarats och illustrerat ovan är föredragna exempel därpå illustrerade nedan: B5 är företrädesvis väte, halogen (företrädesvis klor) eller nitro.

R6 är företrädesvis hydroxi, lägre alkoxi (företrädesvis Cl-C4, speciellt Cl-G2), acyloxi (företrädesvis lägre alkanoyloxi (före- trädesvis Cl-CÄ, speciellt Cl-C2) eller karbamoyloxi), acylamino (företrädesvis lägre alkansulfonylamino (företrädesvis Cl-CÄ, speciellt Cl-C2)) eller di(lägre alkyl)amino (vari alkyldelen före- trädesvis innehåller Cl-CÄ, speciellt Cl-C2){ R7 är företrädesvis amino, skyddad amino såsom acylamino (företrädesvis lägre alkansülfonylamino (företrädesvis Cl-G4, speciellt Cl-C2), trihalogen-lägre alkanoylamino'(företrädesvis C1- Cä, speciellt Cl-C2), lägre alkoxikarbonylamino (företrädesvis C2- C7, speciellt Cš-C6) eller lägre alkanoylamino (företrädesvis Cl-G4, speciellt Cl-C2)), hydroxi eller lägre alkyl (företrädesvis Cl-C4 speciellt Cl-C2).

R är företrädesvis Cl-CÄ-lägre alkyl, speciellt Cl-C2-lägre alkyl. , H9 är företrädesvis skyddad imino, t.ex. acylimino (företrädes- vis lägre alkansulfonyllmlno (företrädesvis cL-cä, speciellt c1-c2)).

R2 är företrädesvis lägre alkyl (företrädesvis Cl-C¿, speci- ellt Cl-C2, helst Cl), lägre alkenyl, ar-lägre alkenyl (speciellt fenyl-lägre alkenyl), karboxi-lägre alkyl, skyddad karboxi-lägre alkyl (speciellt lägre alkoxikarbonyl (företrädesvis G5-C6)-lägre alkyl), aryltio-lägre alkyl (speciellt fenyltio-lägre alkyl), 10 15 20 25 30 35 40 _ 19 * 457 551 ar-lägre alkyl (speciellt fenyl-lägre alkyl), som kan bära halogen (företrädesvis brom) och hydroxi, tienyl-lägre alkyl eller aryloxi- lägre alkyl (speciellt fenoxi-lägre alkyl), som kan bära hydroxi, och vari alkenyl och alkenyldelen innehåller C2-C6, företrädesvis C2-Cu, och alkyldehen företrädesvis är Cl-C¿, speciellt Cl-G2.

R är företrädesvis karboxi. - Ru är företrädesvis acyloximetyl (företrädesvis lägre alkanoyl- oximetyl (vari alkanoyldelen företrädesvis är Cl-Ca, speciellt C -C2; helst C2, dvs acetyl) eller karbamoyloximetyl, som kan bära tri- halogenlägre alkanoyl (vari trihalogendelen företrädesvis är triklor, och alkanoyldelen företrädesvis är C2-C3)), hydroximetyl, formyl, tetrazolyl-tiometyl, som kan bära lägre alkyl (företrädesvis Cl-C4, speciellt Cl-G2) eller di(lägre alkyl)amino-lägre alkyl (vari alkyldelen företrädesvis är Cl-Cu, speciellt Cl-C2), triazolyl- tiometyl, som kan bära lägre alkyl (företrädesvis Cl-Ca, speciellt Cl-C2) eller tiadiazolyltiometyl, som kan bära lägre alkyl (före- trädesvis cl-ch, speciellt cl-c2); eller n5 och R är ssmmsnbunana till bildning av -COOCHE De olika förfarandena för framställning av ifrågavarande föreningar beskrives detaljerat nedan: Förfarandevariant a): Föreningen med formeln I eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln II eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med en förening med formeln III eller ett reaktivt derivat därav vid karboxigruppen eller ett salt därav, vilket förfarande är det fundamentala för- farandet för framställning av föreningarna med formeln I.

Lämpliga reaktiva derivat vid aminogruppen i föreningen med formeln II omfattar vanliga reaktiva derivat, som användes vid amidering, t.ex. silylderivat, som bildas vid omsättning av föreningen med formeln II och en silylförening, t.ex. bis(trimetylsilyl)acetamid eller trimetylsilylacetamid.

Lämpliga salter av föreningen med formeln II omfattar syra- additionssalter, t.ex. ett organiskt syrasalt (t.ex. acetatet, maleatet, tartratet, bensensulfonatet eller toluensulfonatet) eller ett oorganiskt syrasalt (t.ex. hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet eller fosfatet), ett salt med en ooganisk bas såsom ett alkalimetall- salt (t.ex. natriumsaltet eller kaliumsätet), ett jordalkalimetall- salt (t.ex. kalciumsaltet eller magnesiumsaltet) eller ammonium- saltet, eller ett salt med en organisk bas (t.ex. trlstylsmlnsaltst eller pyridinsaltet). 10 15 25 30 35 40 457 35,1 -20 Lämpliga reaktiva derivat vid karboxigruppen i föreningen med formeln III omfattar konventionella derivat, som användes vid amidering. ' Salterna av föreningen med formeln III kan vara salter med en oorganisk bas såsom alkalimetallsalter (t.ex. natrium- eller kaliumsaltet) eller ett Jordalkalimetallsalt (t.ex. kalium- eller magnesiumsaltet), ett salt med en organisk bas såsom trimetylamin, trietylamin eller pyridin eller ett salt med en syra (t.ex. saltsyra eller bromvätesyra).

Omsättningen utföres vanligtvis i ett vanligt lösningsmedel såsom vatten, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller vilket som helst annat organiskt lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen. Bland dessa lösningsmedel kan hydrofila lösningsmedel användas i blandning med vatten.

I Ifrágavarande omsättning utföres företrädesvis i närvaro av ett kondensationsmedel såsom ett s.k. Vilsmeier-reagens, t.ex. klor- metylen-dimetylammoniumklorid, som bildas genom omsättning av dimetyl- formamid med tionylklorid eller fosgen, eller en förening, som bildas genom omsättning av dimetylformamid med fosforoxiklorid.

Omsättningen kan också utföras irärvaro av en oorganisk eller organisk bas, t.ex. en alkalimetallhydroxid, ett alkalimetallväte- karbonat, ett alkalimetallkarbonat, ett alkalimetallacetat, tri- (lägre alkyl)amin, pyridin, N-lägre alkylmorfolin, N,N-di(lägre alkyl)- bensylamin eller N,N-di(lägre alkyl)anilin som anges nedan som När basen eller kondensationsmedlet är en vätska; kan den också användas som lösningsmedel. Reaktionstemperaturen är ieke kritisk, och omsättningen utföres vanligtvis under avkylningeeller vid rumstemperatur.

I Vid denna omsättning får man, när utgångsföreningen med formeln III omsättes med föreningen med formeln II eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav i närvaro av t.ex. fosforpentaklorid eller tionylklorid, enbart motsvarande anti-isomer till föreningen med formeln I eller en blandning av_motsvarande anti-isomer och syn-isomer som slutprodukt, även On föreningen med formeln III, dvs syn-isomeren, användes som utgångsmaterial. Det är uppenbart, att omsättningen av motsvarande anti-isomer till utgångsmaterialet med formeln III och föreningen II aldrig kan leda till bildning av den önskade föreningen med formeln I, dvs syn- isomeren. Det är klart, att en sådan tendens och enhetlighet i I omsättningen som angivits ovan beror på att den mindre stabila syn- exempel. 10 15 20 25 BO 35 40 457 351 ,21 isomeren har benägenhet att partiellt eller fullständigt isomeriseras till motsvarande mera stabila anti-isomer under reaktionen, t.ex. 1 det s.k. aktiveringssteget av föreningen med formeln III, så att den isomeriserade föreningen, dvs anti-isomeren svarande mot den önskade föreningen med formeln I, fås som slutprodukt.

För att få den önskade föreningen med formeln I, dvs syn-iso- meren, selektivt och i högt utbyte, är det nödvändigt att använda utgângsföreningen med formeln III, dvs syn-isomeren, och att välja lämpliga reaktionsbetingelser. Den önskade föreningen med formeln I dvs syn-isomeren, kan fås selektivt och i högt utbyte genom att om- sättningen utföres t.ex. i närvaro av ett Vilsmeier-reagens som angivits ovan samt under ungefärligen neutrala betingelser.

I det fan, aa utgangsmateriaiet med formeln III, vari nl är en grupp med den allmänna formeln H2N _?à:_:šF_ S användes, kan den önskade föreningen med formeln I, dvs syn-isomeren, fås selektivt och i högt utbyte genom att omsättningen av motsvarande utgàngsförening med formeln III, dvs syn-isomeren, och föreningen med formeln II utföres t.ex. i närvaro av ett Vilsmeier-reagens som framställes genom omsättning av dimetylformamid och fosforoxiklorid, och under ungefärligen neutrala betingelser. I detta fall kan speciellt goda resultat uppnås om omsättningen utföres i närvaro av mera än två molekvivalenter fosforoxiklorid i förhållande till mängden av utgângsföreningen med formeln III, dvs syn-isomeren, och dimetylformamid som angivits i utföringsexemplen. Man kan vidare uppnå goda resultat genom att utföra ett aktiveringssteg med utgångs- föreningen med formeln III, dvs syn-isomeren, i närvaro av en silyl- förening (t.ex. bis(trimetylsilyl)acetamid eller trïmetylsilyl- acetamíd).

Vad beträffar omsättningen mellan föreningen med formeln II och föreningen med formeln III torde observeras att: när föreningen med formeln II, vari Bh är en karbamoyloximetylgrupp med en acylgrupp, användes som utgângsmateríal, man antingen kan få den önskade föreningen med formeln I, vari R är en karbamoyl- oximetylgrupp med en acylgrupp eller en fri karbamoyloximetylgrupp, allt beroende på reaktionsbetingelserna, när en förening med formeln II, vari R är en hydroximetylgrupp, användes som utgàngsmaterial, man ev. kan få den önskade föreningen med formeln I, vari H3 och Ra är sammanbundna till bildning av en 10 15 20 25 30 457 351 i 2, -COOCH2-grupp, och dessutom kan den skyddade karboxigruppen eller saltet i före- ningen med formeln II omvandlas till en fri karboxigrupp, antingen under reaktionen eller genom efterbehandling.

Såsom framgår av det ovan beskrivna, är förfarande a) en över- ordnad metod, som är speciellt fördelaktig för framställning av den önskade föreningen med formeln I, dvs syn-isomeren.

Förfarande b): Föreningen med formeln Ia eller ett salt därav kan framställas genom att föreningen med formeln IV eller ett salt därav underkastas en elimineringsreaktion för amino- eller imino-skyddsgruppen. Ett lämpligt salt av föreningen med formeln IV kan omfatta ett metall- salt, ett ammoniumsalt eller ett organiskt aminsalt, såsom angivits ovan.

Elimineringsreaktionen utföres i överensstämmelse med vanliga metoder, t.ex. genom hydrdlys, reduktion eller genom omsättning av en förening med formeln IV, vari skyddsgruppen är en acylgrupp, med ett iminohalogeneringsmedel och därefter med ett iminoföretrings- medel, och, om så erfordras, hydrolys av den resulterande föreningen.

Hydrolysen kan utföras under användning av t.ex. en syra, en bas eller hydrazin. Dessa metoder kan väljas allt beroende på arten av den skyddsgrupp, som skall elimineras.

Bland dessa metoder är hydrolysen under användning av syra en allmän och föredragen metod för eliminering av skyddsgrupper som t.ex. substituerad eller osubstituerad alkoxikarbonyl, (t.ex. tert. pentyloxikarbonyl), alkanoyl (t.ex. formyl), cykloalkoxikarbonyl Å substituerad eller osubstituerad aralkoxikarbonyl (t.ex. bensyloxi- karbonylgeller substituerad bensyloxikarbonyl), substituerad fenyltio, substituerad aralkyliden, mmstimxxad alkyliden eller substituerad cykloalkyliden. En lämplig syra kan vara en organisk eller oorganisk syra, t.ex. myrsyra, trifluorättiksyra, bensensulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra eller saltsyra, och en föredragen syra är en syra, som lätt kan avlägsnas från reaktionsblandningen på vanligt sätt, t.ex. genom destillation under reducerat tryck, t.ex. myrsyra, trifluor- ättiksyra eller saltsyra. En syra som är lämpad för reaktionen, kan § utväljas alltefter arten av den skyddsgrupp som skall elimineras. t När elimineringsreaktionen utföres med en syra, kan den utföras 1 närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel kan omfatta ett organiskt lösningsmedel, vatten eller ett blandat lösningsmedel därav. När man använder trifluorättiksyra, kan 10 15 20 25 }O 35 40 457 351 - 23 ' elimineringsreaktionen företrädesvis utföras i närvaro av anisol.

Hydrolys under användning av hydrazin användes allmänt för eliminering av en skyddsgrupp som t.ex. succinyl eller ftaloyl.

Hydrolys med en bas användes företrädesvis för eliminering av en acylgrupp, t.ex. halogenalkanoyl (t.ex. trifluoracetyl). En lämplig bas kan t.ex. vara en oorganisk bas såsom en alkalimetall- hydroxid (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), en Jordalkali- metallhydroxid (t.ex. magnesiumhydroxid eller kalciumhydroxid), ett alkalimetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), ett Jordalkalimetallkarbonat (t.ex. magnesiumkarbonat eller kalcium- karbonat), ett alkalimetallvätekarbonat (t.ex. natriumvätekarbonat eller kaliumvätekarbonat), ett alkalimetallacetat (t.ex. natrium- acetat eller kaliumacetat), ett Jordalkalimetallfosfat (t.ex. magnesiumfosfat eller kalciumfosfat), ett alkalimetallvätefosfat (t.ex. dinatriumvätefosfat eller dikaliumvätefosfat) eller liknande, och en organisk bas kan t.ex. vara trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diezab1eyk1o/1+,3,o/non-fs-en, 1,h-diazabieyklo/z,ae/oktan eller l,5-diazabicyklo/5,4,0/hndeken-5. Hydrolys under användning av en bas utföres ofta i vatten eller 1 ett hydrofilt organiskt lösnings- medel eller ett blandat lösningsmedel därav.

Av skyddsgrupperna kan acylgruppen i allmänhet elimineras genom hydrolys såsom angivits ovan eller genom en annan vanlig hydrolys- metod. I det fall då acylgruppen är halogensubstituerad alkoxi- karbonyl eller à-kinolyloxikarbonyl, elimineras dessa grupper genom behandling med en tungmetall såsom koppar eller zink.' Den reduktiva elimineringen användes i allmänhet för elimine- ring av en skyddsgrupp som t.ex. halogenalkoxikarbonyl (t.ex. tri- khoretoxikarbonyl), substituerad eller osubstituerad aralkoxi- karbonyl (t.ex. bensyloxikarbonyl eller substituerad bensyloxi- karbonyl) eller 2-pyridylmetoxikarbonyl. En lämplig reduktion kan t.ex. omfatta reduktion med en alkalimetallborhydrid (t.ex. natrium- borhydrid).

Lämpliga iminohalogeneringsmedel, som användes vid någon av de ovan använda metoderna, kan omfatta fosfortriklorid, fosforpenta- klorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid, tionyl- klorid eller fosgen. Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur eller under avkylning.

Lämpliga iminoföretrande medel, som kan omsättas med de på detta sätt utvunna reaktionsprodukterna, kan t.ex. vara en alkohol eller en metallalkoxid. En lämplig alkohol kan t.ex. vara en alkanol 10 15 20 25 }O 3s_ Ao 457 351 e 2U (t.ex. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller tert. butanol), som kan vara substituerad med alkoxi (t.ex. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi-eller butoxi). Lämpliga metallalkoxider kan omfatta alkalimetallalkoxider (t.ex. natriumalkoxid eller kahum- alkoxid) eller Jordalkalimetallalkoxider (t.ex. kalciumalkoxid eller bariumalkoxid). Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligen under avkylning eller vid rumstemperatur.

Den sålunda utvunna produkter underkastas, om så erfordras, hydrolys. Hydrolysen kan lätt utföras genom att den utvunna reak- tionsblandningen hälles ut i vatten, men det kan 1 förväg vara till- satt ett hydrofilt lösningsmedel (t.ex. metanol eller etanol), en bas (t.ex. ett alkalimetallvätekarbonat eller trialkvlamin) eller en syra (t.ex. utspädd saltsyra eller ättiksyra) till vattnet.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och den kan lämpligen väljas i överensstämmelse med arten av aminoskyddsgruppen och den elimineringsmetod, som användes, och reaktionen utföres företrädesvis under milda betingelser, t.ex. under avkylning, vid rumstemperatur eller vid lätt förhöjd temperatur.

En skyddad karboxigrupp kan givetvis på lämpligt sätt omvand- las till en fri karboxigrupp. När föreningen med formeln IV, vari Ru är karbamoyloximetyl med en acylgrupp, användes som ut- gàngsmaterial, kan man antingen få den önskade föreningen med formeln Ia, vari R är en karbamoyloximetylgrupp med en acylgrupp eller en fri karbamoyloximetylgrupp, allt beroende på reaktionsbetingelserna.

När man använder en förening-med formeln IV, vari R är en acyloxi- metylgrupp, som utgångsmaterial, kan man ev. få den önskade föreningen med formeln Ia, vari R; och R är sammanbundna till bildning av en Å -COOCHE-grupp, allt beroende på reaktionsbetingelserna, under reak- tionen eller genom efterbehandling.

Förfarande c): Föreningen med formeln Ib eller ett salt därav kan framställas genom att hydroxigruppen i föreningen med formeln V eller ett salt därav acyleras.

L Lämpliga salter av föreningen med fonmfln V kan vara de som exemplifierats i samband med föreningen med formeln IV.

Det använda acyleringsmedlet för denna omsättning kan vara en alifatisk, aromatisk eller heterocyklisk karboxylsyra eller mot- svarande sulfonsyra och tiosyra, som har de ovan angivna aeylgrupperna som deras acyldelar, och reaktiva derivat av dessa syror. Lämpliga reaktiva derivat av de ovan angivna syrorna kan vara syrahalogenider, syraanhydrider, aktiverade amider eller aktiverade estrar. Lämpliga 5 10 15 20 25 }O 55 HO 457 351 exempel härpà kan vara en syraklorid, en syraazid, en blandad syra- anhydrid med en syra såsom substituerad fosforsyra (t.ex. dialkyl- 'fosforsyra, fenylfosforsyra, difenylfosforsyra, dibensylfosforsyra, eller halogenerad fosforsyra), dialkylfosforsyrlighet, svavel- syrlighet, tiosvavelsyra, svavelsyra, alkylkolsyra, alifatisk karboxylsyra (t.ex. pivalinsyra, pentanxyra, isopentansyra, 2- etylsmörsyra, eller triklorättiksyra) eller en aromatisk karboxyl- syra (t.ex. bensoesyra), en symmetrisk syraanhydrid, en aktiverad amid med imidazol, 4-substituerad imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol eller en aktiverad ester (t.$x. cyanometylester, metoximetylester, aimetyliminometyl ((cH3)2N = Gli-rester, vinyl- ester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazo- fenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboximetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, eller 8-kinolyltioester) eller en ester med N,N-dimetylhydroxylamin, 1-hydroxi-2-(lH)-pyridon, N-hydroxisuccinimid, N-hydroxiftalimid, eller 1-hydroxi-6-klor-lH-bensotriazol.I Dessa reaktiva derivat kan ev. utväljas i beroende av arten av det acyleringsmedel som användes. 5 Acyleringsmedlet kan dessutom omfatta ett alifatiskt, aromatiskt eller heterocykliskt isocyanat eller isotiocyanat (t.ex. metyliso- cyanat, fenylisocyanat, trikloracetylisocyanat eller metylisotio- cyanat) och halogenformiat (t.ex. klormyrsyraetylester eller klor- myrsyrabensylester). I detta fall, t.ex, när man som acyleringsmedel använder trikloracetylisocyanat, införes trikloraoetylkarbamoylgruppen som acylgrupp, och denna grupp kan omvandlas till en karbamovlgrupp genom behandling med bas, och när man som acyleringsmedel använder klormyrsyraetylester, införes etoxikarbonylgruppen som acylgrupp.

Denna reaktion utföres under reaktionsbetingelser liknande de som beskrivits för omsättningen mellan föreningen med formeln II och föreningen med formeln III, och den utföres företrädesvis i Vid omsättningen av föreningen med formeln V med ett acyleringsmedel kan den skyddade karboxigruppen eller salter av föreningen med formeln V omvandlas till en fri karboxigrupp under _reaktionen eller genom efterbehandling. När en förening med formeln V: vari Ru är en karbamoyloximetylgrupp med en acylgrupp, användes som utíângsmaterial, kan man ev. få en förening med formeln Ib, vari R är en karbamoyloximetylgrupp med en acylgrupp eller en fri karbamoyloximetylgrupp, allt beroende på reaktionsbetingelserna under reaktionen eller vid efterbehandling. närvaro av en bas. 10 15 20 25 30 35 #0 457 351. 26 Förfarande d): Föreningen med formeln Ic eller ett salt därav kan framställas genom att föreningen med formeln Va eller ett salt därav underkastas en elimineringsreaktion för karboxiskyddsgruppen.

Ett lämpligt salt av föreningen med formeln Va kan vara såsom exemplifierats för föreningen med formeln IV.

Denna elimineringsreaktion utföres på vanligt sätt, t.ex. genom hydrolys. Hydrolysen kan vara en metod, i vilken man använder en syra eller bas. Dessa metoder kan väljas 1 beroende av arten av den skyddsgrupp, som skall avlägsnas. _ Hydrolys under användning av en syra är den vanligaste och föredragna metoden för eliminering av skyddsgrupper såsom fenyl-lägre alkyl, substituerad fenyl-lägre alkyl, lägre alkyl eller substituerad lägre alkyl. En lämplig syra kan t.ex. vara en oorganisk eller organisk syra, t.ex. myrsyra, trifluorättiksyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra eller saltsyra. Denna omsättning kan utföras 1 närvaro av anisol. En lämplig syra för denna reaktion kan väljas i beroende av den skyddsgrupp, som skall avlägsnas, och andra faktorer.

*Hydrolys under användning av en syra kan utföras i närvaro av ett lösningsmedel, t.ex. ett organiskt lösningsmedel, vatten eller ett blandat lösningsmedel därav.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och den kan väljas allt efter arten av skyddsgruppen och elimineríngsmetoden, och reaktionen utföres företrädesvis under milda betingelser, t.ex. under avkylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning.

Om så önskas kan man omvandla den skyddade karboxigruppen H3 till en fri karboxigrupp, omvandla den skyddade aminogruppen till en fri aminogrupp, omvandla en skyddad iminogrupp till en fri imino- grupp, omvandla acyloxigruppen till en hydroxigrupp och/eller omvandla karbamoyloxímetylgruppen med en acylgrupp till en fri karbamoyloxië metylgrupp under reaktionen eller genom efterbehandling.

Förfarande e): Föreningen med formeln Id eller ett salt därav kan framställas genom att föreningen med formeln Vb eller ett salt därav underkastas elimineringsreaktion för aminoskyddsgruppen.

Lämpliga salter av föreningen med formeln Vb är de som angivits 1 samband med föreningen med formeln IV.

Denna elimineringsreaktion kan t.ex. vara en eliminerings- reaktion vid vilken man använder en bas, t.ex. en oorganisk bas såsom 10 15 20 25 30 35 40 27 457 351 en alkalimetallhydroxid (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), ett alkalimetallvätekarbonat (t.ex. natriumvätekarbonat eller kalium- vätekarbonat) eller alkalimetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), en organisk bas såsom en alkalimetallalkoxid (t.ex. natriummetoxid eller natriumetoxid), en trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), trietanolamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dimetylbensylamin, N-metylmorfolin eller pyridin, eller en eli- mineringsreaktion under användning av basisk aluminiumoxid, ett basiskt jonbytarharts, en syra (t.ex. trifluorättiksyra eller tri- fluorättiksyra-anisol). Denna elimineringsreaktion utföres vanligen i vatten, ett hydrofilt lösningsmedel eller en blandning därav.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres före- trädesvis vid rumstemperatur eller under avkylning.

Den skyddade karboxigruppen eller salter í föreningen med for- meln Vb kan omvandlas till en fri karboxigrupp och resp. en skyddad amíno- och/eller iminogrupp kan omvandlas till en fri amino- och/ eller iminogrupp under refldionen eller genom efterbehandling.

Förfarande ff: Föreningen med formeln Ie eller ett salt därav kan framställas genom att föreningen med formeln Vc eller ett salt därav omsättes med en förening med formeln Vd eller ett reaktivt derivat därav vid merkaptogruppen.

Lämpliga salter av föreningen med formeln Vc kan vara de som exemplifierats för föreningen med formeln IV.

Lämpliga reaktiva derivat vid merkaptogruppen i föreningen med formeln Vd kan vara ett metallsalt såsom ett alkalimetallsalt (sex. ett natrium- eller xáiiumsalt).

Denna reaktion kan-utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, aceton, kloroform, nitrobensen, metylenklorid, etylenklorid, dimetyl- formamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran eller dimetyl- sulfoxid eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, företrädesvis ett lösningsmedel med Bland lösningsmedlen kan hydrofila lösningsmedel Reaktionen utföres företrädesvis stark polaritetf användas-i blandning med vatten. under svagt basiska eller ungefärligen neutrala betingelser. När föreningen med formeln Vc och/eller tiolen med formeln Vd användes i fri form, utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas, t.ex. en oorganisk bas såsom en alkalimetallhydroxid, ett alkali- metallkarbonat eller ett alkalimetallvätekarbonat eller en organisk bas såsom trialkylamin eller pyridin. Reaktionstemperaturen är icke 10 15 20 §O 35 40 457 351 28 kritisk, och reaktionen utföres vanfigen vid rumstemperatur eller under uppvärmning. Reaktionsprodukten kan isoleras från reaktions- blandningen på konventionellt sätt.

"Omsättningen mellan föreningen med formeln Vc ooh föreningen I med formeln Vd omfattar de fall, då den skyddade karboxigruppen eller .salter i föreningen med formeln Vo-omvandlas till en fri karboxigrupp, där den skyddade amino- och/eller iminogruppen omvandlas till en fri amino- och/eller iminogrupp, och där acyloxigruppen omvandlas till en hydroxigrupp, antingen under reaktionen eller genom efterbehandling.

Förfarande g): å Föreningen med formeln If eller ett salt därav kan framställas genom att föreningen med formeln Ve eller ett salt därav behandlas med en syra. - I Lämpliga salter av föreningen med formeln Ve är de som exempli- fierats för föreningen med formeln IV.

En lämplig syra för användning vid denna reaktion kan t.ex. vara en oorganisk syra (t.ex. saltsyra, bromvätesyra eller-svavelsyra) eller en organisk syra (t.ex. myrsyra eller ättiksyra).

Denna reaktion utföres vanligen i ett lösningsmedel såsom vatten, aceton, ättiksyra eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen. Bland dessa lösningsmedel kan hydrofila lösningsmedel användas i blandning med vatten.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under avkylning eller uppvärmning.

Förfarande h): _ Föreningen med formeln Ig eller ett salt därav kan framställas genom oxidation av en förening med formeln Ve eller ett salt därav.

Lämpliga oxidationsmedel för användning vid denna omsättning - kan t.ex. vara ett Jones-reagens, som användes vid en kombination av svavelsyra och kromtrioxid, mangandioxid, ett reagens som användes vid en kombination av dimetylsulfoxid och N,N'-dicyklohexylkarbo- dnmid. ' Denna reaktion utföres vanligen i ett lösningsmedel såsom vatten, aceton, dimetylformamid eller vilket som helst annat lösningsmedel, som ej har ogynnsam inverkan på reaktionen. Dessa lösningsmedel kan användas som blandningar. Z Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under avkylning eller vid ungefär rumstemperatur.

Förfaranden för framställning av utgångsmaterialet med formeln III, dvs. syn-isomeren och anti-isomeren därav, angivna som exempel förklaras nedan mera i detalj: 10 15 20 30 35 NO 29 457 351 A) Omsättning av VI + VII-4-VIII (schema (l) (i)): Föreningen med formeln VIII kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln VI och föreningen med formeln VII.

Denna reaktion utföres vanligen i ett lösningsmedel såsom vatten, etanol, aceton, eter, dimetylformamid eller vilket som helst annat lösningsmedel, som ej har ogynnsam inverkan pá reaktionen. Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av en bas, t.ex. en oorganisk bas eller en organisk bas som angivits ovan. Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligen under avkylning till uppvärmning till lösningsmedlets kokpunkt.

B) omsättning av Ix -> x (schema (1) (11)) och XXXII-ä XXXIII (schema (6) (ii)).

Föreningarna med formlerna X och XXXIII kan framställas genom oxidation av föreningarna IX resp. XXXII.

-Denna oxidationsreaktion utföres pà vanligt sätt, som användes för omvandling av en s.k. aktiverad metylengrupp till en karbonyl- grupp. Detta innebär att oxidationen utföres på vanligt sätt, t.ex. oxidation genom användning av ett konventionellt oxidationsmedel såsom selendioxid eller kaliumpermanganat. Denna oxidation utföres vanligen i ett lösningsmedel, som ej har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. vatten, dioxan, pyridin eller tetrahydrofuran.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under uppvärmning.

C) Omsättning av XI -+ XII (schema (1) (iii)).

Föreningen med formeln XII kan framställas genom att föreningen med formeln XI underkastas en elimineringsreaktion för ar-lägre alkyl- gruppen. ' _ Denna elimineringsmetod kan omfatta alla konventionella metoder, som användes för elimfiering av en ar-lägre alkylgrupp, t.ex. hydrolys eller reduktion. I Hydrolys under användning av syra är en av de mest föredragna metoderna, och den använda syran kan omfatta en oorganisk syra (t.ex. saltsyra, eller bromvätesyra), en organisk syra (t.ex. myrsyra, ättiksyra.el1er trifluorättiksyra) eller en blandning därav. Denna omsättning kan utföras i ett lösningsmedel såsom vaün, ett organiskt lösningsmedel eller en blandning därav eller utan lösningsmedel.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres före- trädesvis under uppvärmning.

D) Omsättning av XIII + XIV - IIIa (schema (1) (iv), min + xIv -> xxxv (schema 6) 11 ) och XXXIV + XIV -è IIIf (schema ( ) (ii) . 10 15 20 30 35 40 457 351 30 Föreningarna med formlerna IIIa, XXXV och IIIf kan framställas genom omsättning av föreningarna med formlernalflll, XXXIII resp.

XXXIV med föreningen med formeln XIV eller ett salt därav.

Ett lämpligt salt av föreningen med formeln XIV kan vara ett loorganiskt syrasalt (t.ex. hydrokloriden, hydrobromiden eller sulfatet) eller ett organiskt syrasalt (t.ex. acetatet eller p-toluensulfonatet).

Denna reaktion utföres vanligen i ett lösningsmedel såsom vatten, en alkohol (t.ex. metanol eller etanol), en blandning därav eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen.

Denna reaktion utföres, när föreningen med formeln XIV användes i saltform, företrädesvis 1 närvaro av en bas, t.ex. en oorganisk bas såsom en alkalimetall (t.ex. natrium eller kalium), en Jord- alkalimetall (t.ex. magnesium eller kalcium) eller en hydroxiíeller karbonat eller vätekarbonat därav, eller en organisk bas såsom en alkalimetallalkoxid (t.ex. natriummetoxid eller natriumetoxid), trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), N,N-dialkylamin (t.ex. N,N-dimetylanilin), N,N-dialkylbensylamin (t.ex. N,N-dimetyl- bensylamin) eller pyridin. _ Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligen under avkylning eller uppvärmning.

Vid denna reaktion kan en blandning av syn- och anti-isomerer av föreningarna med formlerna IIIa, XXXV eller IIIf fås allt beroende på reaktionsbetingelserna, och 1 sådana fall kan isomererna uppspaltas på vanligt sätt. Ex.vis esterifieras blandningen först, och de erhållna estrarna uppspaltas, t.ex. genom kromatografi, varvid vardera isomeren fås för sig, Vardera av de spaltade isomererna av estrarna hydrolyseras på konventionellt sätt, varvid motsvarande syn- eller anti-karboxylsyra erhålles.

För framställning av syn-isomeren av föreningarna med formeln IIIa, XXXV eller IIIf selektivt och i högt utbyte utföres reaktionen företrädesvis under ungefärligen neutrala betingelser. 1-3) omsättning av xv-e :m (schema (a) (1)) och XXXIV -+ XXXVI (schema (6) (ii)).

Föreningarna med formlerna XVI och XXXVI kan framställas genom omsättning av föreningarna XV resp. XXXIV med hydroxylamin eller ett salt därav.

Lämpliga salter av hydroxylamin är de salter, som har omtalats 1 samband med formeln XIV.

Reaktionsbetingelserna för denna reaktion är de som angivits för förfarandet XIII + XIV -9 IIIa, XXXIII + XIV -+ xxxv och 10 15 20 }O 35 40 .31 457 351 XXXIV + XIV -+ IIIf såsom angivits under D).

F) Omsättning av xvII -> xvnI (schema (2) (11)), XXIV -+ XXV (schema (4) (ii), XXVI -4 XXVII (schema (5)) och XXXVII J» xxxvIII (schema (6) (111)).

Föreningarna med formlerna XVIII, XXV, XXVII och XXXVIII kan framställas genom alkylering av föreningarna XVII, XXIV, XXVI resp. XXXVII.

Det alkyleringsmedel, som användes vid denna alkyleringsreak- tion, kan t.ex. vara di-lägre alkylsulfat (tuex. dimetylsulfat eller dietylsulfat), diazo-lägre alkan (t.ex. diazometan eller diazoetan), lägre alkylhalogenid (t.ex. metyljodid eller etyljodid) eller lägre alkylsulfonat (t.ex. metyl-p-toluensulfonat).

Reaktionen under användning av di-lägre alkylsulfat, lägre alkylhalogenid eller lägre alkylsulfonat utföres vanligen i ett lös- ningsmedel sàsom vatten, aceton, etanol, eter, dimetylformamid eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen.

Denna reaktion utföres företrädesvis i närvaro av en bas, t.ex. en oorganisk bas eller en organisk bas såsom angivits ovan.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres vanligen under avkylning eller uppvärmning till ungefär lösnings- medlets kokpunkt. 1 Reaktionen under användning av diazoalkan utföres vanligen i ett lösningsmedel såsom eter eller tetrahydrofuran.

Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligen under avkylning eller vid rumstemperatur. e) omsättning av xvIII -ß IIIb (schema (2) (11)) och xJocvIII -> Ing (schema (6) (111). - Föreningarna med formlerna IIIb och IIIg kan framställas genom att föreningarna XVIII resp. XXXVIII underkastas hydrolys.

Hydrolysen utföres företrädesvis i närvaro av en bas eller en Syra- Lämpliga baser kan Lex. vara en Oorganisk bas eller en organisk .bas såsom en alkalimetall (t.ex. natrium eller kalium), en Jord- alkalimetall (t.ex. magnesium eller kalcium), en hydroxid eller ett karbonat eller vätekarbonat därav, trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, l,5-diazabicyklo/3,3,0/non-5-en, 1,4-aiazatncykio/z,2,2/o1 Lämpliga syror är t.ex. en organisk syra (t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra eller trifluorättiksyra) eller en oorganisk syra (t.ex. saltsyra, bromvätesyra eller svavelsyra). 10 15 20 50 35 40 457 3-51 ” 33 Reaktionen utföres vanligtvis i ett lösningsmedel såsom vatten, en alkohol (t.ex. metanol eller etanol), en blandning därav eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen. En flytande bas eller syra kan också användas som lösningsmedel. D ' Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis under avkylning eller uppvärmning.

H) Omsättning av XIX -å IIIc (schema (3)).

Föreningen med formeln IIIc kan framställas genom föreningen med formeln XIX acyleras.

Det för acyleringen använda medlet och reaktionsbetingelserna för denna reaktion är de som exemplifierats i samband med förfarande c).

I) Omsättning av XX -à XXXI (schema (4) (1)).

Föreningen med formeln XXI kan framställas genom nitrosering av föreningen med formeln XX.

Det för denna reaktion använda nitroseringsmedlet kan vara vilket som helst vanligt medel, som leder till bildning av en C- nitrosoförening vid omsättning med en aktiverad metylengrupp, t.ex. salpetersyrlighet, alkalimetallnitrit (t.ex. natriumnitrit) eller lägre alkylnitrit (t.ex. isopentylnitrit eller tert.butylnitrit).

När ett salt av en salpetersyrlighet användes som nitroserings- medel, utföres omsättningen vanligtvis i närvaro av en syra, t.ex. en oorganisk syra eller en organisk syra (t.ex. saltsyra eller ättiksyra). När man använder en ester av salpetersyrlighet, utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en stark bas såsom en alkali- metallalkoxid. D _ Denna reaktion utföres vanligtvis i ett lösningsmedel såsom vatten, ättiksyra, bensen; alkohol (t.ex. etanol eller metanol) eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen.

D Beaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis under avkylning eller vid rumstemperatur.

J) omsättning av xx: + xxII -4 xxIn (schema (4) (inom min + 10:11 -> xxïx (schema (5)).

Föreningarna med formeln XXIII och XXIX kan framställas genom omsättning av föreningarna med formlerna XXI resp. XXVIII med en förening med formeln XXII.

Denna omsättning utföres vanligtvis i ett lösningsmedel såsom vatten, en alkohol (t.ex. metanol eller etanol), bensen, dimetyl- acetamid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, en blandning därav eller I vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen. 10 15 ha o ß) \J'| 30 35 ao 33 457 351 Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis vid en temperatur mellan rumstemperatur och ungefärligen lösningsmedlet koktemperatur.

För framställning av syn-isomeren av föreningen med formeln XXIII eller XXIX selektivt och i högt utbyte är det nödvändigt att använda syn-isomeren av utgångsföreningen med formeln XXI eller XXVIII, och denna reaktion utföres företrädesvis under ungefärligen neutrala betingelser i närvaro av en bas såsom angivits ovan.

Föredragna exempel på baser kan vara en svag bas såsom ett alkali- metallacetat (t.ex. natriumacetat eller kaliumacetat), alkalimetall- vätekarbonat (t.ex. natriumvätekarbonat eller kaliumvätekarbonat) eller ett alkalimetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat eller kalium- karbonat).

K) Omsättning av XXIII -+ XXIIIa (schema (Ä) (i)), XXV -4 IIId (schema (4) (11)), XXIX -å IIIe (schema (5))j XXXIII -4-XXXIV (schema (6) (ii)) och XXXV -9 IIIf (schema (6) (ii)).

Föreningarna med formlerna XXIIIa, IIId, IIIe, XXXIV och IIIf kan framställas genom att föreningarna XXIII, XXV, XXIX, XXXIII och XXXV underkastas elimineringsreaktioner för karboxískyddsgruppen.

Vid denna elimineringsreaktion kan konventionella metoder, som användes för eliminering av skyddad karboxi, t.ex. hydrolys, användas. När skyddsgruppen är en ester, kan den elimineras genom hydrolys.

Denna hydrolys utföres på samma sätt som beskrivits för om- sättningarna XVIII -+ IIIb och XXXVIII -+ IIIg såsom angivits under G). ' _ L) Omsättning av XXVII_-*>XXVIII (schema (5)).' Föreningen med formeln XXVIII kan framställas genom halogenering av föreningen med formeln XXVII. c Det använda halogeneringsmedlet i denna reaktion kan vara ett konventionellt halogeneringsmedel, som användes vid halogenering av s.k. aktiverade metylengrupper, t.ex. halogen (t.ex. brom eller klor), sulfurylhalogenid (t.ex. sulfurylklorid), hypohalogenit (t.ex. klorundersyrlighet, bromundersyrlighet eller natriumhypoklorit) eller N-halogenerade imider (t.ex. N-bromsuccinimid, Nfbromftalimid eller N-klorsuccinimid).

Denna reaktion utföres vanligtvis i ett lösningsmedel såsom en organisk syra (t.ex. myrsyra, ättiksyra eller propionsyra), kol- tetraklorid eller vilket som helst annat lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen. 10 15 20 50 55 40 457 351 34 Reaktionstemperaturen är eJ kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis under avkylning, vid rumstemperatur eller under uppvärmning.

M) Omsättning av XXX _) XXXI (schema (6) (1)) och xxxIx -æ Inn (schema (7)).

Föreningen med formeln YXXI kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln XXX eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med ett aminoskyddsmedel, och före- ningen med formeln IIIh kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln XXXIX eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med ett aminoskyddsmedel.

Lämpliga reaktiva derivat vid aminogruppen av föreningen med formeln XXX eller XXXIX och lämpliga salter av föreningen med formeln i XXX eller XXXIX är desamma som angivits i samband med de reaktiva derivaten för aminogruppen av föreningen med formeln II resp. salter av föreningen med formeln II.

Lämpliga aminoskyddsmedel kan vara acyleringsmedel, som kan vara en alifatisk, aromatisk eller heterocyklisk karboxylsyra och mot- svarande sulfonsyra, halogenmyrsyraester, isocyansyraester och karb- amidsyra och motsvarande tiosyra därav samt de reaktiva derivaten av de ovan angivna syrorna.

Lämpliga reaktiva derivat av de ovan angivna syrorna kan vara desamma som angivits i samband med förfarande c). Exempel på skydds- grupper (t.ex. acylgrupper), som skall införas i aminogruppen i föreningen med formeln XXX eller XXXIX av det ovan angivna amino- skyddsmedlet (t.ex. acyleringsmedel), kan vara samma skyddsgrupp (t.ex. acylgrupp) såsom angivits i samband med skyddsdelen (t.ex. acyldelen) i uttrycket "acylamino". g Denna aminoskyddande reaktion utföres på samma sätt som illustrerats 1 samband med omsättningen av föreningen med formeln II och föreningen med formeln III (förfarande a).

N) Ornsättning av XXIIIb -e- XXXIII (schema (6) (11)).

Föreningen med formeln XXXIII kan framställas genom hydrolys av föreningen med formeln XXIIIb.

Denna hydrolys utföres i närvaro av alkalimetallbisulfit (t.ex. natriumbisulfit), titantriklorid, en Oorganisk; eller organisk syra såsom vätehalogenidsyra (t.ex. saltsyra eller bromvätesyra), myrsyra eller salpetersyrlighet. Vätehalogenidsyra-användes företrädesvis i kombination med en aldehyd (t.ex. formaldehyd).

Denna. omsättning utföres vanligtvis. i ett lösningsmedel såsom vatten, vattenhaltig alkohol _(t.ex. vattenhaltig metanol eller vatten- haltig etanol), vatten-ättiksyra eller vilket som helst annat lös- 10 15 20 25 30 5 457 351 ningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis vid rumstemperatur eller under uppvärmning. Vid denna omsättning kan en skyddad karboxigrupp ev. omvandlas till en fri karboxigrupp. _ I de ovan angivna reaktionerna och/eller vid efterbehandling efter reaktionerna kan den ovan angivna tautomera isomeren ev. om- vandlas till andra tautomera isomerer.

Om föreningen med formeln I fås i form av den fria syran i 4- ställningen, och/eller om föreningen med formeln I innehåller en fri aminogrupp, kan den omvandlas till ett farmaceutiskt acceptabelt salt såsom angivits ovan medelst en konventionell metod.

Vad beträffar föreningen enligt uppfinningen gäller mera spe- cifikt att den kännetecknas av formeln 1 R -Ü-Za N-oazf vari RI är en grupp med formeln: där R7 är (C1-c6>a1ky1 och Rzf är (C1-cs)-aikyi, (CZ-c6)a1keny1, (C1-C6)-alkyltío(C1-C6)-alkyl, karboxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alk- oxikarbonyl(C1-C6)-alkyl, fenyl(C1-C6)-alkyl, halogensubstituerad fenyl (C1-C6)-alkyl, halogen- och hydroxísubstítuerad feny1(C1-C6)- -alkyl, fenyl(C2-G6)-alkenyl, (C1-C6)-alkanoyloxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-a1koxi(C1-C6)-alkyl eller isoxazolyl(C1-C6)-alkyl; eller R] är en grupp med formeln: ' där R7 är amino, (C1-C6)-alkanoylamino, halo(C1-C6)-alkanoyl- amino, (C1-CG)-alkansulfonylamino, (C1-C6)-alkoxikarbonylamino eller hydroxi och Rzf är butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, propyl, bensyl, oinnamyl, (C1-C6)-alkyltio-(C1-G6)-alkyl, karboxi(C1-C6)- -alkyl, (C1-C6)-alkoxikarbony1(C1-C6)-alkyl, halogensubstituerad feny1(C1~C6)-alkyl, halogen- och hydroxisubstituerad fenyl(C1-C6)- -a1kyl¿ (CI-C¿)-alkanoyloxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alkoxi(C1-C6)- -alkyl eller isoxazolyl(C1-C6)-alkyl, med den inskrankníngen att R7 år (Cl-C6)-alkanoylamino, halo(Cl-C6)-alkanoylamino,-(C1-C6)- alkansulfonylamino, (Cl-C6)-alkoxíkarbonylamino eller hydroxi 10 15 20 25 457 351 w Zf när R är butyl, ísobutyl, pentyl, hexyl eller propyl; eller R1 är en grupp med formeln: S där R7 är amino, formamido, t-pentyloxikarbonylamíno eller mesylamíno och Rzf är etyl, ísopropyl eller allyl, med den ínskrankningen att R7 är formamido, t-pentyloxikarbonylamíno eller mesylamíno när Rzf är etyl eller isopropyl; eller R1 är en grupp med formeln: där R7 är formamido, mesylamino, etoxíkarbonylamino, 2,2,2-tri- fluoracetamído, acetamído eller t-pentyloxíkarbonylamíno och Rzf är metyl; och Za är karboxi eller (G1-C6)-alkoxíkarbonyl; och salter _därav. _ För förfarandet enligt uppfinningen för framställning av ovannämnda förening gäller att det kännetecknas av att man: a) omsätter en förening med formeln: ' R1-co-za vari R1 och Za har ovan angiven betydelse, eller salter därav, med en förening med formeln: 2f _ R -ONHZ vari Rzf har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav,- eller “ b) utsätter en förening med formeln: R*-c-z g-oazf vari R1 och Rzf har ovan angiven betydelse, och Z är (C1-C6)- -alkoxikarbonyl, för en elímineringsreaktíon för avlägsnande av karboxiskyddsgruppen, till bildning av en förening med formeln: R*-c-coon _0Rzf zf vardera har ovan angiven betydelse, eller salter vari RI och R därav, eller c) omsätter en förening med formeln: 10 Is 20 457 351 _ Ö r' Hzqy c-za s -onz vari R2 är butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, propyl, bensyl, cinna- NY1, (C1-C6)-alkyltio-(CT-C6)-alkyl, karboxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)- -alkoxíkarbonyl-(C1-C6)-alkyl, halogensubstituerad feny1-(C1-C6)- -alkyl, halogen- och hydroxisubstituerad fenyl(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alkanoyloxi(C1-C6)~a1kyl, (C1-C6)-alkoxi(C1-C6)-alkyl eller isoxazo1yl(C1-C6)-alkyl; och Za är karboxi eller (C1-C6)- alkoxikarbonyl, eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett aminoskyddsmedel till bildning av en förening med formeln: 7a N-oR2 vari R2 och Za har ovan angiven betydelse, och R7a är (C1-C6)- falkanoylamino, halo(C1-C6)-alkanoylamíno, (C1-C6)-alkansu1fony1- amino eller (CI-C6)-alkoxikarbonylamino,,eller salter därav, ' eller d] omsätter en förening med formeln: X-CHZCO-C-Z _0R2g _ , 2 H vari Z har ovan angiven betydelse, X är halogen och R g ar (C -C )-alkyl, med en förening med formeln: 1 6 _ 7b R -ï-NH2 vari R7b är (cï-cö)-a1ky1 eller (cl-có)-a1k°xi, 1111 bildning av en förening med formeln: -z R7c \ :l É-onzg vari Z och Rzg har ovan angiven betydelse, och R7C är (C1-C6)- -alkyl eller hydroxi.

Föreningen med formeln I och farmaceutiskt acceptabla salter därav är alla hittills okända föreningar, som har kraftig antibakte- riell verkan, inhiberar tillväxt av ett brett urval av patogena' 10 15 20 ZS 30 35 457 351 38 n mikroorganismer, häribland grampositiva och gramnegativa bakterier, och de är värdefulla som antibakteriella medel. Speciellt har före- ningen med formeln I, dvs syn-isomeren, mycket starkare antibakteriell verkan än motsvarande anti-isomer svarande mot föreningen med formeln I, varför föreningen med formeln I, dvs syn-isomeren, utmärkas av att vara motsvarande anti-isomer överlägsen vad beträffar terapeutisk verkan. .

Med hänsyn till påvisande av den nyttiga verkan som gäller för ifrågavarande föreningar med formeln I, illustrerade genom några representativa föreningar, anges nedan försöksdata för'den anti- bakteriella aktiviteten in vitro, försöksdata som avser den skyddande effekten mot experimentella infektioner in vivo samt den akuta toxiciteten. Dessutom förekommer jämförelseförsöksdata betr. den antibakteriella effekten in vitro i förhållande till motsvarande anti-isomer av föreningen med formeln I betr. Jämförelse.

Försöksföreningar: 1) 7-/2-metox1imino-2-(3-hydroxifenyl)acetamido/ÄB-karbamoyloxi- metyl#3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 2) 7f/2-metox11m1no-2-(3-nyaroxifenyl)acecam1do/L3-(1-me:y1-1H- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 3) 7-/É-metoxiimino-2-(3-hydroxifenyl)acetamido/ï3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (anti-isomer), 4) 7-/2-metoxiimino-2-(3-hydroxifenyl)acetamido/Ä3-(l,3,4-tia- diazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer), 5) 7-/?-metoxiimino-2-(3-acetoxifenyl)acetamido/ïj-(l,},Ä-tia- diazol-2-yl)tiometyl-3-cefemÄ4-karboxylsyra (syn-isomer), 6)t 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol~4-yl)acetamido/@3-(1- metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7) 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetamido/ÄB-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (anti-isomer), 8) 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol~4-yl)acetamido/befalo- sporansyra (syn-isomer), . 9) 7-/?-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetamido/befalo- sporansyra (anti-isomer), 10) 7-/ë-metoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-yl)acetamido/5 3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), ll) 7-/2-metoxiimino-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-yl)acetam1do/C 3-(l,3,4-tiadiazol-2~yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (anti-isomer), 12) 7-/2-metoxi1m1nø-2-(2-formamiao-1,3-tiazol-4-y1)acezam1ao/1 ' 457 351 cefalosporansyra (syn-isomer), 13) 7-/2-metoxi1m1no-2-(2-amino-1,3-ciazol-4-y1)acetam1ao/L3- karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 14) 7-/É-metoxíimino~2-(2-amino-1,§-tíazol-4-yl)acetamido/ï}- (1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 15) 7-/ë-metoxiimino-2-(2-amino-1,5-tiazol-4-yl)acetamido/Ä3- hydroximetyl-3-cefem-Ä~karboxylsyra (syn-isomer), 16) 7-/2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)acetamido/ï3- (5-metyl-l,3,Ä-tiadiazol-2-yl)tíometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 17) 7-/@-metoxiimino-2-(2-amíno-1,5-tiazol-4-yl)acetamido/l3-(4- metyl-GH-1,2,4-tríazol-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer) och 18) 7-/ë-metoxiimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-l,3-tiazol- 4-yl)acetamido/15-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer). 1. In vitro-antibakteriell verkan: Försöksmetod.

Den antíbakteriella verkan in vitro bestämmes genom den dubbla agarplatta-utspädningsmetod som beskrivas nedan.

En tràdögla full med en kultur av var och en av försöksstammarna, odlade över natten, 1 Tryptikas-sojaodlingsvätska (108 livskraftiga celler/ml) strykes ut pà hjärtinfusionsagar (HI-agar) innehållande graderade koncentrationer av antibiotika, och den minimala inhi- berande koncentrationen (MIC) uttryckas /ng/hl efter inkubering vid 37°c 1 20 timmar. ~ sid 40 WNW mflfiflß m~o.= mn.@ mn.o =,.o =..Q [email protected] wß.° m..m @m.° m~.o mc.Q mP.m Q~.o @m.P mß.@ m~ w>.o wß.@ -mfifla wzwpofim ß~« omflcQ=:m:a mo.o o~.@ @~.Q mo.° oN.o m@.@ om.. n_.m °m._ @m._ °_.° m~.@ oP.@ wß.o mß.o m~.@ @m.O @m.o mflfiwfiwßwflx m_.m Q~.o @m.@ w~.o oP.° @m._ @m.~ m.N_ wß.@ fi~.m o_.o m.N_ °N.° m.~, .n_.m om @m.P @m._ ~-Uw ~:Hz MHQU mfi§UflHOSumm ^w_V AN.. AQPV ñmwv AQPV ñm_u ^N_V ^P_v ñopv nav fimv. ñßv Aov ñmv ñqv nnv ÛNV ^_v __.. nmmcficunwwmxmmumm ^Ha\w=V UH: 4s7%ss1 uNUH3mwHm¥®m%ßm mHHøpx«nmxmmHnm . 10 457 351 41 Det framgår klart av försöksresultaten, att ifrågavarande föreningar med formeln I, dvs syn-isomererna, har mycket högre antibakteriell verkan än motsvarande anti-isomerer. 2- Skyddande effekt mot experimentella infektioner hos möss: Försöksmetod: 4 veckor gamla hanmöss av stammen ICR, vardera med en vikt av 20-23 g, uppdelas i grupper om vardera 8 möss. Försöksbakterien odlas över natten vid 37°C på HI-agar och suspenderas därefter 1 2,5-5% mucinlösning, varvid man får en cellsuspension för varje ympning. Mössen ympas intraperitonealt 0,5 ml av suspensionen.

En lösning innehållande försöksföreningen injiceras subkutant till mössen i olika doser l timme efter ympningen. EDBO-värdena beräknas utgående från antalet överlevande möss för varje dos efter en veckas observationstid.

Resultaten är sammanställda i nedanstående tabeller: 457 551 maamHhMonnmxLw|Ewmmo|n|HhuwsfläowhoëmßhmxaHJ\oUflEmnmom^whu3m|Nvrm|oGflE Auwëomflncæmv flfläoumëumunß Na Eflxouøwwu m~°~øw om m~.w wofi ;. . _ v mcwwwuume m~m.« @_c_O omñov @°« com m~ wofi wofi x °.« _ mflumuuwm =Ax9šfimu fiNS AMC « Eflxouswøu Awfiv ^nflv HE\umH :Huv mwfi» nmwcficwkwumxmmnmu adwflficmhmmmxmmnmu |ußusm>«H m9E _ om \ ¶ 7 \uwHHwu wfium»xmn_ ^m:E\mEv^u:mn:xnäwU om ^HE\ms V cwssmuw æu:w>cm :mv >m wønm>|uHz wcflcaew amxmmnmß maamcmnoawoHmmmoowflsmpmumflæcmflß lwvlßux Bmu ~o«.P P~_.° .wQ.c mQ°;v mæfiov ~fl.~ mß.o @m.o no.°w no.°w wofi - _ @~ fiflou m.~ñ m>.Q w>_0 nQ.ow ~.° wofl med x w ~flnu«»~;uwm ßmu. ñqv fimv ^«_U Amy « ewu .«. .m. .flfiv .æ. He\HwH . ffimo ßwfl» nuwcflcmnnuwxnwnnm amwsficmnnmmxæwamm |mmnxw>fl~ mse om \ 7 _ . \uwflHwu mfluvuxnn ^msE\mE.^ucmu:xnømv nu ^~E\m: V cmssmuw æucm>cm cwu >m wønm>aoH2 zmxmmnmm mmms man nmcofivxwuflfl øafiupcmëfiaønxw »os :mxnm> wucmuuhxm. ßßäflflmw-MWSDWQBM -a@>m HHwQd-.m .wcflcmsw 457 551 43 »mfihKonnmx|:|Eøwwo|n|Hznms -ofl»^~>|w|HoN«H@mfl»«@.n.H|H»»@sïmvum-Howfismuwum^H>|H|Ho~m»»w»»=HV|~_|»|EsH~»m= ua mz|~mu @>.@ ~.Q ~.Qw wofl ~mH.o mßo.o wmm.o mw fifioo mH.m @m.° mß.o .wofi mod x m_m mflzufluwzumm mz Nmu ^HV ^~v « mz|Nmv AH. AN. Ha\ww~ .uawomwfin flnmwcflcmhnwwxmwnmw nmwzflcmnmmwxwmæmu |wmuxw>fl~ msë om \ \uwHHwu mflmmuxmn ^msE\mEV^ßcm»:xn3wV om. ^fiE\m: V cwëëmuw møcw>:m :mv >m mflnm>.|UHE . m_~H N.o wofi oøfl fifiou wmfi.~ m~0.° m.~H wm_H wofi vofi x m_~ «fl;uHHw;uwm Ewxøufluwu Amy Eflxouflmwü Amy HE\umH ramo mwflu hmwcficmnnumxmmnwm nmwfifinwnmmmxmwsmu |umhxw>fiH mflš . \nmH~wu wfiumuxmn ^m:E\mE“fiucm»Sznsmvømom ^aE\m:\. cwëëwum møcw>cm :wfl >@ wønm>1uH2 uwxwmnmm wcflcasæ 10 15 20 457 351 44 3. Akut toxicitet på möss.

Möss av samma stam som i det ovan beskrivna skyddtförsöket mot experimentella infektioner användes i grupper om vardera 10 möss. Försöksföreningen (8) (2 g) administreras intravenöst till dessa möss. Alla möss överlevde utan men efter l veckas observation.

För terapeutisk administration användes den framställda före- ningen med formeln I i form av ett konventionellt farmaceutiskt preparat, som innehåller denna förening som aktivt ämne i blandning med farmaceutiskt acceptabla bärarämnen, t.ex. ett organiskt eller oorganiskt fast ämne eller flytande excipient, som är lämpad för oral, parenteral eller exoterm administration. De farmaceutiska preparaten kan föreligga i fast form, t.ex. som kapslar, tabletter eller dragêer, som salva eller som suppositorium eller i flytande form, t.ex. som lösning, suspension eller emulsion. Om så erfordras kan man i nämnda preparat införliva hjälpämnen, stabiliseringsämnen, uppfuktnings- eller emulgermedel, buffertar och andra konventionellt använda tinsatsmedei.

Under det att doseringen av föreningarna kan variera från och också beror pá patientens ålder och tillstànd, sjukdomens art och arten av den förening med formeln I, som användes, har en genomsnitt- lig enkeldos på ca 50 mg, 100 mg, 250 mg och 500 mg av föreningen med formeln I visat sig vara effektiv för behandling av sjukdomar förorsakade av patogena bakterier.

Generellt kan mängder mellan l mg och 1000 mg eller ännu mera administreras till en patient.

Uppfinníngen belyses närmare genom nedanstående Exempel och Framställningar. as 457 351 Exemgel l 0,26 g fosforoxiklorid sättes under iskylning till 0,15 g dimetylformamid, och blandningen uppvärmes 1 l timme till 40°C. 1,5 ml etylacetat tillsättes, och till blandningen sättes i en portion 0,5 g 2-metoxiimino-2-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer) under omröring och iskylning, varefter den resulterande blandningen omröres i 20 min. vid O-5°C. Å andra sidan sättes 1,2 g bis- (trimetylsilyl)acetamid till en suspension av 0,53 g 7-amino-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 7 ml etyl- acetat, och blandningen omröres vid rumstemperatur. Till denna lösning sättes droppvis den ovan beskrivna etylacetatlösningen vid -20°C, och blandningen omröres i 2 timmar vid en temperatur mellan -10 och -20°C. Till reaktionsblandningen sättes 20 ml vatten vid en temperatur under -25°C, och 20 ml etylacetat tillsättes, varefter blandningen omröres. Olösligt material frànfiltreras, och etylacetat- fasen avskiljes. l5 ml vatten sättes till etylacetatfasen, och blandningen inställes pà pH-värde 7,5 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Vattenfasen avskiljes och tvättas med metylen- klorid, och metylenkloriden i vattenfasen avlägsnas medelst genom- bubbling av kvävgas. Vattenlösningen inställes på pH-värde 2,2 med 10% saltsyra, och utfällt ämne isoleras genom filtrering och torkas, varvid fas o,28 g 7-/2-metox1im1no-2-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)- acetam1do/lj-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra (syn-isomer). _ 2 :xx-spektrum (nujan: 1780, 1110 ag 1675 mfl.

NMR-spektrum (dö-oMso)= 6 = 9,65 (ia, d, J lonz), 7,66 (ln, S), 5,8l (ln, ad, J = 5, ioaz), 5,15 (in, a, J snz), 4,31 (zu, Ang, J = l3H2), 3,93 (BH, s), 3,90 (3u, s), 3,70 (23, Aag, J = isaz) og 2,65 (3H, s) ppm.

Exemgel 2 0,89 g fosforoxiklorid och 0,44 g torr dimetylformamid blandas under iskylning och uppvärmes därefter till 4000 1 30 min. 20 ml torr metylenklorid tillsättes och avdestilleras därefter. Till återstoden sättes lQ ml torrt etylacetat och därpå 1,8 g 2-metox1- imino-z-/z-(a, 2,2-tr1f1uoracetam1a<>)-1, z-tiazoi -h-yi/”actiksyra (syn-isomer) under omröring och iskylning. Blandningen omröres i 40 min. vid samma temperatur, varvid en klar lösning erhålles. Å 10 15 20 30 40 457 351 andra sidan sättes 6,36 g trimetylsilylacetamid till en suspension av“l,65 g 7-aminocefalosporansyra 1 25 ml torrt etylacetat under om- röring vid rumstemperatur, varefter blandningen_omröres i l timme, varvid en klar lösning erhålles, Till denna lösning sättes på en gång den på det ovan beskrivna sättet utvunna etylacetatlösningen under omröring vid en temperatur mellan -20 och -25°C, och den resulterande blandningen omröres 2 timmar vid samma temperatur. Till reaktionsblandningen sättes 30 ml vatten vid samma temperatur, var- efter blandningen omröres i 5 min. vid rumstemperatur. Etylacetat- fasen avskiljes, och vattenfasen extraheras ytterligare med etyl- acetat. Etylacetatfaserna hälles samman, och 50 ml vatten tillsättes.

Blandningen inställes pà pH-värde 7,5 med natriumvätekarbonat, och vaüenfasen avskiljes. 40 ml etylacetat sättes till vattenfasen, varefter blandningen inställes på pH-värde 2,5 med 10% saltsyra under omröring och iskylning. Etylacetatfasen avskiljes, och vattenfasen extraheras ytterligare 2 ggr med 30 ml etylacetat. Etylacetat- faserna hälles samman, tvättas med en vattenlösning av natriumklorid och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avdestilleras, varvid fås 3,05 g 7-/2-metoxiimino-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3- tiazol-4-yl)acetamido/befalosporansyra (syn-isomer), smp. 205°C (sönderdeln.). ' 1650 cm_l.

IR-Spektrum (nujol): 3250, 1790, 1735, 1680 NMR-spektrum (ds-oMs0)= 6 = 9,8 (ln, d, J = 83:), 7,55 (ln, s), 5,88 (IH, dd, J = 5, 892), 5,25 (lH, d, J = SHZ), 4,8 (2H, Aßq, J = l3Hz), 3,95 (an, S), 3.59 (zu, bred S) 2,03 (sn, S) ppm.

Exempel Q 3,0 g 2-etoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra och 40 ml torrt etylacetat sättes vid 0-5°C under omröring till en suspension av ett Vilsmeierreagens framställt på konventionellt sätt utgående från 1,0 g torr dimetylformamid och 2,1 g fosforoxiklorid 1 4,0 ml torrt etylacetat, och den re- sulterande blandningen omröres i 30 minuter vid samma temperatur. (syn-isomer) Lösningen sattes vid -l0°C under omröring till en lösning av 3,7 g 7-amino-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-3-cefem-U-karboxy1- syra, 10,3 g trimetylsilylacetamid och 6,8 g bis(trimety1silyl)- acetamid i 80 ml torrt etylacetat, och blandningen omröres i 1,5 timmar vid samma temperatur. Efter tillsats av 50 ml vatten till 10 15 20 25 35 ,, 457 351 reaktionsblandningen fránfiltreras ett olösligt material, och etyl- acetatfasen 1 filtratet avskiljes och extraheras med 50 ml vatten- lösning av natriumbikarbonat. Det vattenbaserade extraktet tvättas med etylacetat och surgöres till pH-värde 2,0 med koncentrerad saltsyra. Det utfällda materialet isoleras genom filtrering, tvät- tas med vatten och torkas, varvid fås 2,3 g 7-L2-etoxiim1no-2- -(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-5-(l,},4-tiadiazol-2-yl)tio- metyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer) 1 form av ett pulver. iii-spektrum (nujoip 5250, 1780 och 1680 cnfl.

NMR-Spektrum (d6-DMS0): 5 (ppm) = 1,31 (BH, t, J = 7,0Hz), 3,77 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,45 (2H, ABq, J = l},0Hz), 5,18 (lH, d, J = 5,4Hz), 5,84 (lH, dd, J = 5,4 och 9,8Hz), 7,42 (lH, s), 8,55 (1H, s,), 9,57 (IH, s), 9,66 (lH, d, J = 9,8Hz).

Exempel 4 Pà konventionellt sätt framställes ett Vilsmeier-reagens utgående fràn 1,0 ml torr dimetylformamid, 4 ml torrt etylacetat och 2,1 g fosforoxiklorid. Därefter tillsättes 45 ml torrt etyl- acetat och 2,85 g 2-metox1im1no-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättik- syra (syn-isomer). Denna lösning sättes vid -lO°C till en omrörd lösning, som har framställts genom omröring i l timme vid 40°C av en blandning av 4,5 g 7-amino-}-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-5-cefem-4-karboxylsyra, lO,4 g trimetylsilylacetamid och 90 ml torrt etylacetat, och den resulterande blandningen omröres 1 1,5 timmar vid -5 - -lO°C. Till reaktionsblandningen sättes 50 ml vatten, och etylacetatfasen avskiljes. Därpå tillsättes 40 ml vatten, och blandningen inställes på pH-värde 7,0 med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Vattenfasen avskiljes, tvättas med etylacetat och inställes på pH-värde 2,5 med 10%-ig saltsyra. Det utfällda materialet isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas under reducerat tryck, varvid fås 6,18 g 7-[2-metoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamid0]-5- -(1-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer) 1 form av ett pulver.

Ira-spektrum (nugoi). 5250, 1777 och 1680 cnfl.

Niin-spektrum (d6nMso)= s (ppm) = 0,85 (5H, t, J = 5,5Hz), 1,65 (ÖH. m), 2,78 (2H, m), 3.72 (2H, m). 3,93 (3H, S). 4,07'* 4,59 (un, m), 5,17 (in, d, J = 5,0Hz), 5,83» (111, ad, J = 5,0 och 8,2Hz), 7,46 (in, s), 9,56 (in, s), 9,70 (in, d, J = 8,2Hz). 7457 351 - 10 15 20 25 30 35 -Blandningen omröres i 50 min. vid samma temperatur. 48 Exempel S 0,05 g vatten sättes till en suspension av 1,0 g 2-al1yloxi- iminn-2-(2-aminc-1,3-tiazni-u-yi)a:t1xsyra (syn-isoner) i 10 ni tetrahydrofuran. Vid 0-5°C tillsättes 0,84 g fosforoxiklorid, och blandningen omröres 1 20 minuter vid samma temperatur. Därpå till- sättes 0,66 g trimetylsilylacetamidkoch blandningen omröres i 20 minuter vid samma temperatur, varpå 0,84 g fosforoxiklorid till- sättes, och den resulterande blandningen omröres i 20 minuter vid 0-5°C. Sedan tillsättes 0,45 g dimetylformamid, och den erhållna blandningen omröres i l timme vid samma temperatur. Den resulte- rande lösningen sättas aroppvis vid -5 - +5°c och pa-värde 7,0-8,0 till en lösning, som har framställts genom att l5 ml aceton och 15 ml tetrahydrofuran sättes till en lösning av 1,45 g 7-amino-5- -(1,5,Ä-tiadiazol-2-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra i en bland- ning av 0,42 g natriumbikarbonat och 10 ml vatten. Den resulterande blandningen omröres 1.2 timmar under iskylning, varvid blandningens _ pH-värde hàlles mellan 7,0 och 8,0 och därpå inställes på pH-värde 7,5. Ett olösligt material frànfiltreras, och filtratet tvättas med etylacetat. Vattenfasen inställes på pH-värde 6,0, och orga- niskt lösningsmedel i vattenfasen avdestilleras under reducerat tryck. Den som återstod utvunna vattenfasen inställes på pH-värde 4,0, och ett olösligt material fránfiltreras. Filtratet inställes 0 på pH?värde 5,0, och utfällt material isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås l,5 g 7-E2-allyloxiimino-2-(2-amino-l,5- -tiazol-4-yl)acetamido]-5-(1,5,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-5-cefem- -4-karboxylsyra (syn-isomer). ' IR-Spektrum (nujol): 5550, 1780, 1680 och 1650 cm_1.

NMB-Spektrum7(d6-EMS0): 6 (ppm) = 9,65 (lH, d, J = 8Hz), 9,57 -(IH, S), 7,23 (2H, m), 6,77 (IH, S), 6,10 (lH, m), 5,83 (IH, dd, J = 5,3H2), 5,45 (IH, m), 5,25 (IH, m), 5,17 (IH, Ö, J = SHZ), 4,61 (2H, m), 4,47 (2H, ABq, J = l4Hz), 5,72 (2H, m).

Exempgló _ Vilsmeiers reagens framställdes utgående från 0,209 g torr dimetylformamid, 0,Ä54 g fosforoxiklorid och 0,75 ml torrt etylacetat på konventionellt sätt. Torr tetrahydrofuran i en mängd av 6,5 ml tillsättes och därefiter 0,65 g 2-metyltiometoxi- iminn-2-(2-fnrmaniaotiazni-4-yl)ät:1ksyra (syn-isomer) vid o°c.

Den resul- terande blandningen sättes droppvis vid -5 till OQC till en omrörd 10 15 20 25 30 35 457 351 lösning av 1,25 g 7-amino-5-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl- 5-cefem-4-karboxylsyra i en blandning av 10 ml vatten och 10 ml aceton, varvid pH-värdet hålles vid 7,5 med hjälp av trietylamin, och blandningen omröres i 50 min. vid samma temperatur vid pH- värde 7,5. Till reaktionsblandningen sättes 60 ml etylacetat, och blandningen inställes på pH-värde 2,5 med 10% saltsyra. 0- löslígt material fránfiltreras, och filtratet extraheras tvâ gånger med etylacetat. De förenade extrakten tvättas två gånger med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkas över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avdestilleras, och återstoden pulvriseras med hjälp av dietyleter, varvid fås 1,03 g gulfärgat pulver av 7-(2-metyltiometoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido)- 5-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra (syn- isomer).

IR-spektrum (nuJo1): 3250, 3200, 1780, 1670, 1540 cm' .

NMR-spektrum (dö-DMSO), 6 (ppm): 2,25 (3H, s), 5,72 (2H, s), 4,58 (2H, ABq, J=l4Hz), 4,8-5,6 (7H, m), 5,7-6,4 (2H, m), 7,48 (IH, S), 3,55 (lfli S), 9,75 (IH, d, J=8Hz). 12,59 (lH. bred s).

Framställning 1 l) En blandning av 12,4 g natriumnitrit i 150 ml vatten sättes droppvis under omröring vid 5-700 till en lösning av 30 g etyl-4- bromacetoacetat i 200 ml ättiksyra, och blandningen omröres 12 tnmar vid 1000. 200 ml vatten sättes till reaktionsblandningen, och den resulterande blandningen extraheras med 500 ml eter. Extraktet tvättas 2 ggr med 200 ml vatten och med 200 ml av en vattenlösning av natriumklorid samt torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, varvid fås 32,6 g gulbruna kristaller av etyl-2-hydroxiimíno~4-bromacetoacetat (en blandning av 49 1 syn- och anti-isomerer).

In-spektrum (f11m)= 3350, 1740, 171o och 1620 cm"1.

NMR-spektrum (CDCl3): ö = 8,75 (2H, bred s), 4,55 (8H, m) och 1,55 (6H, m) ppm. 2) 160 g pulvriserat kaliumkarbonat sättes till en lösning av 152 g etyl-2-hydroxiiminoacetoacetat (en blandning av syn- och anti- isomerer) i 500 ml aceton. 150 g dimetylsulfat tillsättes droppvis under omröring under loppet av 1 timme vid 45-50°C, och blandningen Olösligt material frànfiltreras, och filtratet Det fránfiltrerade olösliga omröres i 2 timmar. indunstas under reducerat tryck. 10 15 20 ZS 30 35 457 351 c 50 materialet löses i 500 ml vatten, och denna lösning sättes till återstoden. Blandningen extraheras 2 ggr med 300 ml etylacetat.

Extraktet tvättas 2 ggr med 200 ml vatten och med 200 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torkas över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, och återstoden destilleras under reducerat tryck, varvid fås 145,3 g av en färglös olja av ety1-2-metoxiiminoacetoacetat (en blandning av syn- och anti- isomcrcr), kpu. 55-64°c/b,5 mm Hg.

In-spektrum (fi1m): 1745, 1695 och 1600 cm'1.

NMR-spektrum (CDCl3): 6 = 4,33 (4H, q, J=8Hz), 4,08 (BH, s), (3H, S), 2,40 (3H, s); 1,63 (3H, S) och 1,33 (6H, t, J=8Hz). 3) 100 g brom sättes droppvis under loppet av 40 min. under åter- flödeskokning till en lösning av 100 g etyl-2-metoxiiminoacetoacetat 3,95 (en blandning av syn- och anti-isomerer) 1 en blandning av 300 ml koltetraklorid och 300 ml ättiksyra. Blandningen omröres vid 70-80°C till dess att utvecklingen av vätebromid har upphört. Reaktions- blandningen tvättas 2 ggr med 300 ml vatten, med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid Lösningen behandlas med 2 g aktivt kol och indunstas under reducerat tryck, varvid fås 120,8 g ety1-2- och torkas över magnesiumsulfat. metoxiimino-4-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer).

In-spektrum (f11m): 1740, 1705 och 1600 cm'l.

NMR-spektrum (cDc13)=" o = 4,17-4,54 (BH, m), (BH, s) och 1,33 (SH, t, J=8Hz) ppm. 4) En blandning av 11,1 g selendioxid, 250 ml dioxan och 5 ml vatten omröres i 15 min. vid 110-11500, varvid en gul lösning er- hålles. 26,4 g ctyi-2-(2-mcsyiamino-1,3-ciazoi-M-y1)acctct tillsättes under omröring vid samma temperatur. Efter omröring i 1 timme de- 4:15 5): h; kanteras reaktionsblandningen under uppvärmning och avkyles, varvid gula kristaller utfälles. tvättas med dioxan och eter och torkas, varvid fås 23,5 g ety1-2- (2-mesylamino-1,3-tiazol-4yl)g1yoxy1at.

IR-spektrum (nujo1)= 3300, 1718 och 1682 cm'l. 5) 13,9 g etyl-2-(2-mesylamino-1,3-tiazol-4-yl)glyoxy1at sättes under omröring vid rumstemperatur till en lösning av 5,0 g natrium- hydroxid i 150 ml vatten. temperatur, inställes på pH-värde 7 med konc. saltsyra och tvättas med etylacetat. Vattenfasen inställes på pH-värde 0,5 med konc. salt- syra, varvid gula kristaller utfälles. Kristallerna isoleras genom Kristallerna isoleras genom filtrering, Blandnrgen omröres i 1 timme vid rums- 10 15 20 25 30 35 H 457 351 filtrering, tvättas med vatten och torkas, varvid fås 10,16 g 2-(2-mesylamino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylsyra.

In-spektrum (nu¿61)= 3350, 1725 och 1650 6m'l. 6) Till en lösning av 14 g etyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat 1 en blandning av 40 g pyridin och 300 ml metylenklorid sättes grad- vis 70 ml av en dietyleterlösning av klormyrsyra-tert.pentylester_ innehållande 0,35 mol klormyrsyra-tert.pentylester under loppet av 10 min. vid -20°C under omröring, och blandningen omröres i 2 timmar vid'samma temperatur och omröres i ytterligare 0,5 timme vid O°C.

Efter omsättningen hälles reaktionsblandningen ut 1 200 ml vatten, varefter den organiska fasen avskiljes. Den organiska fasen tvättas med 2N saltsyra, vatten, 5% vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten 1 den angivna ordningsföljden och torkas därefter över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras från den organiska fasen, varvid fås 12 g av en mörkbrun'olja av ety1-2-(2-tert.pentyl- oxikarbonylamino-1,}-tiazol-4-yl)acetat.

Ile-spektrum (vätskan 1667 och 1660 (co) 61151.

NMR-spektrum (CDCl3): 6 = 3,75 (2H, s) och 6,75 (lH, s) ppm. 7) 0,3 g etyl-2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino-1,}-tiazol-4-yl)- acetat och 0,ll g selendioxid behandlas på samma sätt som beskrivits under framställning 6~4), varvid fås 0,22 av en brun olja av etyl- 2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylat.

IR-spektrum (vätsÉa): 1720 och 1690 (CO) cm'l.

NMR-spektrum (CDCl3): ö = 8,3 (lH, s) ppm. 8) 2,8 g etyl-2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino-l,3-tiazol-4-yl)- glyoxylat och en lösning av 0,54 g natríumhydroxid'i 20 ml vatten behandlas på samma sätt som beskrivits för framställning 6-5), varvid fås ett brunt pulver av 1,75 g 2-(2~tert.pentyloxikarbonylamino- 1,3-tiazol-H-yl)glyoxylsyra.

Ira-spektrum (nugon: 1730 och 1680 (co) cnfl.

NMB-spektrum (d6-d1metylsulfoxid): 6 = 8,Ä (lH, s) ppm. 9) En blandning av 0,57 g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-amino-l,5- tiazol-4-yl)acetat (en blandning av syn- och anti-isomerer), 5 ml etanol, 5 ml vatten och 0,72 g natriumbísulfit omröres 1 12 timmar vid 65-70°C.. Reaktionsblandningen indunstas, och till återstoden Den resulterande blandningen utsaltas och extra- heras med etylacetat. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och in- dunstas, varvid fås 0,18 g ety1-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylat, gula kristaller, amp. 115-12o°c. sättes lO ml vatten. 10 15 20 25 30 35 457 351 S2 IR-spektrum (nuJo1): 3Ä20, 3250, 3120, 1750, 1665 och 1612 cm_1. 10) 235 ml sulfurylklorid sättes droppvis under loppet av 20 min. :under omröring och iskylning till en lösning av 500 g etyl-2- metoxiiminoacetoaóetat (syn-isomer) i 500 ml ättiksyra, och blandningen omröres över natten under avkylning med vatten. Kvävgas ledes in i reaktionsblandningen i 2 timmar, och den resulterande blandningen hälles ut i 2,5 liter vatten. Efter extraktion med 500 ml metylen- klorid och extraktion 2 ggr med 200 ml metylenklorid hälles extrakten samman., De förenade extrakten tvättas med en mättad vattenlösning av natriumklorid och inställes på pH-värde 6,5 genom tillsats av 800 ml vatten och natriumvätekarbonat. Metylenkloridfasen avskiljes, tvättas med en vattenlösning av natriumklorid och torkas över magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras, varvid fas 559 g etyl-2- metoxiimino-Ä-kloracetoacetat (syn-isomer). in-spektrum (f11m)= 1735 och 1705 cm'1.

Framställning 2 _ 1) En blandning av 22,0 g etyl-2-hydroxiimino-4-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer), 7,5 g tioacetamid och 100 Efter avkylning tillsättes 10 g trietylamin, och blandningen omröres i 1 timme. Olösligt material frånfiltreras, och filtratet indunstas under reducerat tryck, varvid fås 8,6 g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)- acetat (en blandning av syn- och anti-isomerer). Detta ämne under- kastas kolonnkromatografi på 80 g silikagel under användning av bensen som framkallningsmedel. Först elueras eluatet innehållande anti- isomeren, som isoleras och~indunstas, varvid fås 2,5 g etyl-2- hydroiiimino-2-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)acetat (anti-isomer), smp. 90-92°c.

IR-spektrum (nujol)à 1720 cm' .

NMR-spektrum (d6-DMSO): 6 = 12,55 (1H, s), 8,25 (lH, s), (2H, Q, J=7Hz), 2,6? (BH, S) och 1,25 (3H, t, J=7Hz)ppm- Efter eluering av eluatet innehållande anti-isomeren elueras eluatet innehållande syn-isomeren, som isoleras och indunstas, varvid fås 0,5 g ety1-2-hydroxiimino-2-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)acetat (syn- isomer), smp. 134-l36° .

IR-spektrum (nujo1)= 1720 cm'1.

NMR-spektrum (dö-DMso)= 6 = 11,81 (1H, s), 7,81 (ln, 5); (2H, q. J=7Hz), 2,70 (BH, S) Och 1,30 (BH, t, J=7Hz) ppm- ml bensen áterflödeskokas 1 3 timmar. l 4,27 4,35 10 15 20 25 30 35 457 351 53 2) 3 droppar fenolftalein-indikator sättes till en lösning av 4,2 g hydroxylamin-hydroklorid 1 60 ml torr metanol. Till lösningen sättes droppvis under omröring vid rumstemperatur 60 ml lN metanollösning av natriummetoxid, till dess att lösningens färg ändras till blàräd.

Hydroxylamin-hydrokloriden tillsättes i små portioner, till dess att lösningen blir färglös. Blandningen omröres i 30 min. vid rumstempe- ratur. Efter utfällning frånfiltreras natriumkloriden, varvid 12,5 g 2-(2-mesylamino-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylsyra sättes till filtratet, och blandningen áterflödeskokas under omröring i 1,5 timmar. Reak- tionsblandningen avkyles för utfällning av kristaller. Kristallerna isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 5,5 g rå 2-hydroxi- imino-2-(2-mesylamino-l,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (en blandning av syn- och anti-isomerer). Filtratet indunstas till 1/4 avwolymen, och eter tillsättes. Utfällda kristaller isoleras genom filtrering, tvättas med eter och torkas, varvid fås 8,78 g av samma förening.

Totalutbyte 14,5 g. 3) En blandning av 2,4 g etyl-2-hydroxiimino-4-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer) och 0,76 g tiokarbamid i 15 ml etanol omröres i l timme vid 6000. Etanolen avdestilleras under reducerat tryck, och till återstoden sättes vatten. Den resul- terande blandningeninställes pà pH-värde 1,0 och tvättas med etyl- Vattenfasen inställes på pH-värde 4,5 med trietylamin och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torkas över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, och återstoden underkastas kolonnkromatografi på silikagel under användning av en blandning av etylacetat och bensen i förhållandet 1:3 som framkall- ningsmedel. Eluaten innehållande syn-isomerer isoleras och indunstas, varvid fås 0,5 g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-amino-1,5-tiazol-4-yl)- acetat (syn-isomer).

In-spektrum (nu¿o1); 3450, 3300, 3200, 1725 och 1620 cm" .

NMR-spekurgm (cDc13)= a = 7,65 (ln, s), 5,33 (2H, bred S), (211, q, J=7,'5Hz),1,38 (BH, t, J=7,5Hz) ppm- Efter uppsamling av eluaten innehållande syn-isomerer isoleras eluaten innehållande en blandning av syn- och anti-isomerer, och de indunstas, varvid fås 0,3 g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-amino-l,3- tiazol-4-yl)acetat (en blandning av syn- och anti-isomerer).

IR~spektrum (nujol): 3400, 5300, 3200, 1715 och 1620 cm_l. mms-spektrum (dö-Janson ö = 12,42 (in, bred s), 11,55 (1H, s), acetat. l 4,40 10 15 25 30 35 _vatten. 5457 351 M 7,52 (lH, s), 7,12 (ÄH, bred s), 6,85 (lH, s), 4,23 (ÄH, m) och 1,26 (6H, m) ppm- _ Ä) *En lösning av l,l g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-amin0-1,5-tiazo1- 4-yl)àcetat (en blandning av syn- och anti-isomerer) i 15 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid lämnas att stå i 2 timmar vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen inställes på pH-värde 5,5 med 10% saltsyra, och utfällda kristaller isoleras genom filtrering, tväüas med aceton och torkas, varvid fås 0,52 g 2-hydroxiimino-2-(2-amino- 1,5-tiazol-4-yl)ättiksyra (en blandning av syn- och anti-isomerer), smp. l84-l86°C (sönderdeln.).

IR-spektrum (nujol): 5200, Framställning 3 l) 5,8 g tioacetamid sättes till en lösning av 12,6 g etyl-2- metoxiimino-Ä-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer) i 50 ml etanol, och blandningen omröres i 5 timmar vid 50°C Etanolen avdestilleras under reducerat tryck, och till återstoden sättes Den resulterande blandningen extraheras med etylacetat.

Extraktet tvättas med vatten, en vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i denna ordningsföljd och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, varvid fås 9,0 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-metyl- 1,5-tiazol-Å-yl)acetat (en blandning av syn- och anti-isomerer). 2) En blandning av 7,6 g etyl-2-metoxiimino-4-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer), 5,0 g O-etyltiokarbamat och 5 ml dimetylacetamid omröres i 5 timmar vid 50°C. 50 ml etyl- acetat sättes till reaktionsblandningen, och den framställda bland- ningen tvättas med vatten och med en mättad vattenlösning av natrium- klorid samt torkas över magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleras, varvid en kristallin återstod erhålles. Återstoden tvättas med di- isopropyleter, varvid fås 2,55 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-oxo-2,5- dihydro-l,5-tiazol-Ä-yl)acetat (syn-isomer).

IR-spektrum (nu3o1)= 3200, 1735, 1680 och 1650 cm'1.

NMR-spekcfhm (cDc13)= Ö = 9,13 (ln, bred S), 6,37 (ln, s), (2H, Q, J=6Hz), 4,01 (BH, s) och 1,58 (5H, t, J=6Hz) ppm.

Moderluten av diisopropyleter indunstas, och återstoden under- kastas kolonnkromatografi på 70 g silikagel under användning av en blandning av bensen och etylacetat i förhållandet 9:1 som fram- kallningsmedel. Elutatet innehållande syn-isomeren isoleras och in- dunstas, varvid fås ytterligare 0,65 g.av den på det ovan beskrivna 1670 och 1530 cm'1. 4,40 10 15 20 25 30 35 ' 457 351 sättet utvunna syn-isomeren. Totalutbyte 3,0 g. Därefter användes en blandning av bensen och etylacetat i förhà1landd:5:1 som fram- kallningsmedel. Eluatet innehållande anti-isomeren isoleras och indunstas, varvid fås 0,26 g-etyl-2-metoxiimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro- 1,3-tiazol-4-yl)acetat (anti-isomer).

IR-spektrum (nuJol): 3250, 3200, 1720 och 1690 cm'1.

Nmm-spektrum (cnc13)= 6 = 9,90 (in, bred s), 7,30 (ln, s), (2H, q, J=6Hz), 4,03 (3H, s) och 1,38 (3H, t, J=6Hz) ppm. 3) En lösning av 17,4 g etyl-2-metoxiimino-4-bromacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer) och 5,4 g tiokarbamid i 100 ml etanol àterflödeskokas i 4 timmar. Reaktionsblandningen lämnas att stå och avkyles i kylskåp för utfällning av kristaller. Kris- tallerna isoleras genom filtrering, tvättas med etanol och torkas, varvid fås 9,5 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)- Filtraten och tvättvätskorna hälles 55 4,40 acetat-hydrobromid (anti~isomer). samman och indunstas under reducerat tryck. 100 ml vatten sättes till återstoden, och blandningen tvättas med eter. Vattenfasen inställes på basisk reaktion med en 28% vattenlösning av ammoniak och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, varvid fås 5,2 g av ett kristallint ämne av etyl-2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol- 4-y1)acetat (syn-isomer).

IR-spektrum (nujo1): 3400, 3300, 3150, 1725, NMR-spektrum (CDCl ): ö = 6,72 (lH, s), 5,91 (2H, bred s), (2H, q, J=7Hz), 4,03 (BH, s) och 1,38 (ju, c, J=7nz) ppm. 9,5 g av den på det ovan beskrivna sättet utvunna etyl-2-metoxi- 1mino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat-hydrobromiden (anti-isomer) suspenderas i 200 ml etylacetat, och 4,0 g trietylamin tillsättes.

Efter omröring i 1 timme vid rumstemperatur frànfiltreras olösligt material, och filtratet indunstas under reducerat tryck, varvid fås 6,15 g av ett kristallint ämne av ety1-2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3- tiazol-4-yl)acetat (anti-isomer).

IR-spektrum (nujo1): 3450, 3250, 3150, 1730 och 1620 cm'l.

NMR-spektrum (CDCl ): ö = 7,50 (1H, S), 5,60 (2H, bred s), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 4,08 (3H, s) och 1,33 (3H, t, J=7Hz) ppm. 4) 3 droppar fenolftalein-indikator sättes till en lösning av 1,25 g O-metylhydroxylamin-hydroklorid i 15 ml torr metanol. Till lös- ningen sättes droppvis under omröring vid rumstemperatur 13 ml lN 1630 och 1559 cm'1. 4,38 10 15 20 25 30 35 å4s7 351 1 S6 t metanollösning av natriummetoxid, till dess att lösningens färg ändras till blåröd. 0-metylhydroxylamin-hydrokloriden tillsättes i små portioner, till dess att lösningen blir färglös. Blandningen omröres i_3O min. vid rumstemperatur, Efter frånfiltrering av ut- fälld natriumklorid sättes 3,8 g etyl-2-(2-mesylamino-1,}-tiazol-4- yl)glyoxylat till filtratet, och blandningen återflödeskokas under Efter avdestillation av metanolen löses åter- stoden i etylacetat. Olösligt material frànfiltreras, och filtratet indunstas. Återstoden underkastas kolonnkromatografi på silikagel under användning av en blandning av bensen och etylacetat i för- hållandet 9:1 som framkallningsmedel. Eluatet innehållande syn-isomeren isoleras och indunstas, varvid fås 2,8 g etyl-2-metoxiimino-2-(2- mesylamino-1,5-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-spektrum (nu3o1)= 1725 cm'l.

NMR-spektrum (cDc15): 6 = 6,76 (1H, s), 4,44 (2H, q, J=7Hz), (BH, S), 3,04 (BH, S) Och 1,37 (BH, t, J=7Hz) ppm- 5) 0,33 g pulvriserat kaliumkarbonat suspenderas i en lösning av 0,5 g etyl-2-hydroxiimino-2-(2-metyl-1,}-tiazol-4-yl)acetat (syn- isomer) i 20 ml aceton. En lösning av 0,3 g dimetylsulfat i 5 ml aceton tillsättes aroppvis under omrörïng vid no-45°c. Efter om- röring i 2 timmar vid samma temperatur frånfiltreras olösligt Filtratet indunstas, och till återstoden sättes vatten.

Den resulterande blandningen extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, en vattenlösning av_natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i den angivna ordningsföljden øch torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, varvid fås 0,5 g av en ljusgul olja av etyl-2- metoxiimino-2-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

IR-spektrum (f11m)= 1740, 1710 och 1595 em'1.

NMR-spektrum (CDCl3): ö = 7,ë0 (lH, s), 4,25 (EH, q, J=7Hz), 4,03 (ÖH, S), 2,73 (ÜH, S) OCH 1,38 (ÖH, t, J=7HZ) Ppm- 6) Dsxnedan angivna föreningen framställes på samma sätt som beskrivits under framställning 3-4)- Etyl-2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetati(syn-isomer).

In-spektrum (nu¿01)= 5400, 3300, 3150, 1725, 1650 och 1559 cm'1.

NMR-spektrum (cDc1 )= ö = 6,72 (ln, s), 5,91'(2fl, bred s), 4.58 (an, q, Jaaa), 4,03 OH, s) och 1,38 (än, n, J=7nz) ppm.. 7) En blandning av 6,1 g ättiksyraanhydrid och 2,8 g myrsyra om- röres 1 2 timmar vid 50°C. Den resulterande blandningen avkyles, omröring i 2 timmar. 4,04 material. n 10 15 20 25 30 35 457 551 S7 och vid l5°C tillsättes 4,6 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3- tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer). Efter omröring av blandningen i 3,5 timmar vid rumstemperatur tillsättes 100 ml avkylt vatten. Den resulterande blandningen extraheras med 200 ml etylacetat. Extraktet tvättas med vatten och därefter med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, till dess att tvättvätskorna växlar till svagt basisk lösning. Extraktet tvättas ytterligare med en mättad vatten- lösning av natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avdestilleras, och återstoden tvättas med diisopropyleter, isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 4,22 g etyl-2- metoxiimino-2-(2-formamido-l,}-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), smp. 122-l24°C (sönderdeln.).

IR-spektrum (nu¿o1)= 3150, 1728 och 1700 cm'1. mmm-spektrum (c0c15)= 6 = 12,58 (ln, bred S), 8,95 (ln, S), 7,17 (IH, S), 4,42 (2H, q, J=8Hz), 4,00 (BH, s), l,§7 (BH, t, J=8Hz) ppm. 8) 5 g pyridin sättes till en lösning av 6,5 g ety1-2-metoxiimino- 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i en blandning av 60 ml etylacetat och 20 ml dimetylfonnamid. Till lösningen sättes droppvis under omröring vid 400 8 g klormyrsyra-etylester. Efter tillsats av 50 ml vatten till reaktionsblandningen avskíljes den organiska fasen, varpå den tvättas med vatten och därefter med en mättad vattenlösing av natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck. Återstoden under- kastas kolonnkromatografi på 120 g silikagel under användning av en blandning av eter och petroleumeter i förhållandet 5:2 som eluent, varvid fås 5,4 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-etoxikarbonylamino-l,5- tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

NMB-spektrum (CDCl3): 0 = 9,36 (lH, bred s), 7,10 (lH, s), -4,66 (ÄH, m), 4,00 (BH, s) och 1,2-l,60 (6H, m) ppm. 9) 50 g etyl-2-metoxiimino-4-kloracetoacetat (syn-isomer) sättes under loppet av 5 min. under omröring vid rumstemperatur till en lösning av-18,4 g tiokarbamid och 19,8 g natriumacetat i en blandning av 250 ml metanol och 250 ml vatten. Efter omröring i 35 min. vid 40-4500 avkyles reaktionsblandningen med is och inställes på pH-värde 6,3 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Efter om- röring i 30 min. vid samma temperatur isoleras utfällt material genom filtrering, tvättas med 200 ml vatten och därefter med 100 ml diisopropyleter och torkas, varvid fås 37,8 g färglösa kristaller av etyl-2-metoxiim1no-2-(2-amino-l,}-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), 4,00 10 15 20 ZS 30 35 457 551 : S8 smp. 161-l62°C. :za-sperma (nsjom 5400, 5506, 5150, 1725, 1630 och 1559 cm*- mm-spskzrum (0005): 0 = 6,72 (in, s), 5,91 (an, bred s). 4,38 (am-q, J=7Hs), 4,03 (BH, s) och 1,58 (311, t, J=7Hz) ppm- Framställning 4 _ 1) 10 ml etanol sättes till en suspension av 2,2 g etyl-2-metoxi- imino-2-(2-amino-1,5-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i 12 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid, och blandningen omröres i 15 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen inställes på pH-värde 7,0 med 10% saltsyra, obh etanolen avdestilleras under reducerat tryck.

Den som återstod utvunna vattenlösning tväflas med etylacetat, in- ställes på pH-värde 2,8 med 10% saltsyra och omröres under iskylning för utfällning av kristaller. Kristallerna isolras genom filtrering, tvättas med aceton och omkristalliseras ur etanol, varvid fås 1,1 g färglösa nålar av 2-metoxiimino-2-(2-amino+1,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer). :rf-spektrum (nujon: 3150, 1670, 1610 och 1585 snfl. maa-spektrum (aó-nnsoy a = 7,20 (an, brsa s), 6,85 (111, s) och 5,85 (BH, S) ppm- 2) 1,5 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid sättes tül ailösüng av 0,3 g etyl-2-metoxiimino-2-(2-metyl-l,3-tiazol~4-yl)acetat (syn- isomer) i 5 ml etanol, och den resulterande blandningen omröres i 2 timmar vid ÄOOC. Reaktionsblandningen inställes på pH-värde 7,0 med 10% saltsyra, indunstas under reducerat tryck, inställes på pH-värde 1,5 med 10% saltsyra och extraheras med etylacetat.Exnmkux tvättas med vatten och en-mättad vattenlösníng av natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras, varvid fås 0,14 g av ett kristallint ämne av 2-metoxiimino-2-(2-metyl-l,3- tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nujol): 1730 cm'1. nME-spektrum (dó-Dmsm: 0 = 7,80 (1H, s), 3,85 (sa, s), 2,62 (su, s) ppm. 3) De nedan angivna föreningarna framställes på samma sätt som beskrivits för framställning 4-1) till 4-Z). 1) a-metoxiimino-a- (a-oxo-e, ydinyar-lj-tiazol-lz-yl )äu tiksyra (syn-isomer).

IR-spsxtrufn (nuj61)= 5250, 1710 och 1650 cnfl. maa-spektrum (aö-nmsoh 0 = 10,61 (in, bred s), 6,75 (111, s) sen 5,95 (311, s) pmm- ' :r 10 15 20 ZS 30 35 457 351 2) 2-metoxi imino-2- (2-mesylamino-l , B-tiazol -ll-yl )ättiksyra (syn-isomer) In-spektrum (nujo1)= 3150 ooh 1720 om'1.

NMR-spektrum (dö-DMSO): 6 = 7,17 (lH, s), ((5H, S) ppm- 3) 2-metoxiimin0-2-(2-formamido-1,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn- isomer), smp. 15200 (sönderdeln.).

In-spektrum (nugo1)= 3200, 2800-2100, 1950 ooh 1600 om'1. mmm-spektrum (dö-0Ms0)= o = 8,60 (1H, s), 7,62 (HL S1, 3,98 (ng sn ppm- 4) 2-metoxiimino-2-(2-etoxikarbonylamino-1,3-tiazol-Ä-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nujol): NM-spektrum (06-nMs0); 7,20 (lH, bred s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), (BH, t, J=7Hz) ppm- 4) 5 ml pyridin sättes till en suspension av 2,0 g 2-manx1imin0- 2-(2-amino-1,3-tiazol-U-yl)ättiksyra (syn-isomer) i 20 ml etylacetat.

En lösning av 2,5 g bis(2,2,2-trifluorättiksyra)anhydrid i 5 ml etylacetat tillsättes droppvis under omröring vid 5-7°C, och bland- ningen omröres i 30 min. vid 3-5°C. 30 ml vatten sättes till reak- tionsblandningen, och etylacetatfasen avskiljes. Vattenfasen extra- heras ytterligare med etylacetat, och de bàdaetylacetatfaserna hälles samman, tvättas med vatten och en mättad vattenlösning av natrium- klorid och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck, varvid fås 0,72 g 2-metoxiimino-2-/2-(2,2,2- orflnuoraoocamioo)-1,3-tiazoiëk-y1/äcciksyra (syn-isomor).

In-spektrum (nuJo1)= 1725 oon 1590 om'l. ' NMR-spektrum (d6-DMS0): 6 = 7,68 (IH, s) och 5,91 (BH, s) ppm. 5) Den nedan angivna föreningen framställes pà samma sätt som beskrivits för framställning 4-4). 2~metoxiimino-2-(2-acetamido-l,)-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer), smp. 184-185°c (sönaerde1n.). in-spektrum (nuJo1)= 3200, 3050, 1695 ooh 1600 om'1. 6) 3 droppar fenolftalein-indikator sättes till en lösning av 0,84 g O-allylhydroxylamin-hydroklorid i 10 ml torr metanol. Till lösningen sättes dn>ppvis under omröring vid rumstemperatur 6 ml IN metanollösning av natriummetoxid, till dess att lösningens färg ändras till ljusröd. O-allylhydroxylamin-hydroklorid tillsättes i små portioner, till dess att lösningen blir färglös. Blandningen 3,93 (3H, S) OCH 3,02 3200, 1730, 1710, 1690 ooh 1570 om'l. 0 = 12,16 (ln, bred s), 7,50 (1H, s), 3,93 (BH, S) Och 1,25 10 15 20 25 30 35 457 351 60 omröres i 30 min. vid rumstemperatur. Efter utfällning frånfiltreras natriumklorid, varpå 2,0 g 2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino-l,3- tiazol-4-yl)g1yoxylsyra sättes till filtratet, och blandningen omröres 1 l timme vid rumstemperatur. Efter avdestilladon av metanolen vid låg temperatur löses återstoden i en lN vattenlösning av natrium- hydroxíd. Lösningen tvättas med eter, och etylacetat tillsättes.

Blandningen inställes på pH-värde 1,5 med fosforsyra och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med en vattenlösning av natrium- klorid och torkas över magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleras, och återstoden tvättas med diisopropyleter, isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 1,62 g 2-allyloxiimino-2-(2-tert.pentyloxi- karbonylamino-l,5-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nu3o1)= 3200 och 1712*om'1.

NMR-spektrum (06-DMs0)= 0 = 7,40 (ln, 5), (23, dd, J=9, 10Hz), 4,65 (2H, 0, J=5Hz), 1,44 (6H, s) och 0,88 (BH, t, J=8Hz) ppm. 7) De nedan angivna föreningarna framställes på samma sätt som beskrivits för framställning 4-6). 1) 2-metoxïimino~2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino-l,3-tiazo1-4- yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nujo1)= 3200 och 1712 om'1.

NM-spektrum (06-DMs0)= 0 = 7,40 (15, s), 3,88 (3H, s), q, J=8Hz), 1,44 (6H, s) och 0,88 (3H, t, J=8Hz) ppm. 2) 2-a1lyloxiimino-2-(2-mesylamino-l,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer). ' IR-spektrum (nuJo1)= 3150, 1710 ooh 1605 em'l. 3) 2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nujo1)= 3150, 1670, 1610 och 1585 om'1.

NMR-spektrum (a6è0Ms0)= 0 = 7,20 (en, bred 5), 6,85 (ln, s) och 3,83 (BH. S) ppm- Framställning 54__ Till en lösning av 50 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)g1yoxyl- syra och 12,6 natriumbikarbonat i 1300 ml vatten sättes 19,8 g allyloxiaminhydroklorid, och blandningen omröres 1 7 timmar vid rumstemperatur och pH-värde 6. Till reaktionsblandningen sättes 6,24-5,76 (IH, m), 5,26 1,78 (211. q, J=8Hz), 1,77 (QH, 7 500 ml etylacetat. Efter att blandningen har inställts på pH-värde 1,9 med 10%-ig saltsyra, avskiljes etylacetatfasen. Etylacetat- fasen tvättas med en vattenlösning av natriumklorid och torkas 10 15 20 25 30 35 457 351 61 över magnesiumsulfat, och därpå avdrives lösningsmedlet. Återsto- den pulvriseras i diisopropyleter, isoleras genom filtrering och torkas därpå, varvid fås 25,3 g 2-allylox1imino-2-(2-formamido- tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer). :xx-spektrum (nujon: 3110, 1730, 1660 och 15140 fmfl. nun-spektrum (dö-Dusch 6 (ppm) = 4,70 (an, m), 5,13 - 5,60 (2H, m), 5,73 - 6,27 (IH, m), 7,57 (IH, S), 3,35 (IH, S)- Framställning 6 1) 55,2 g sulfurylklorid sättes 1 en portion vid rumstempera- tur till en omrörd lösning av 48,9 g etyl-2-etox1imino-5-oxo- butyrat (syn-isomer) 1 49 ml ättiksyra, och omröring utföres vid samma temperatur 1 1 timme. Efter tillsats av den resulterande lösningen till 200 ml vatten extraheras lösningen med metylenklo- rid. Extraktet tvättas med en mättad vattenlösning av natrium- klorid, neutralíseras med en vattenlösning av natriumbikarbonat 'och tvättas med vatten. Lösningen torkas över magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck, varvid fås 55,8 g ety1-2-etoxi- imino-3-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer) 1 form av en svagt gul- färgad olja. _ 2) En blandning av 38,7 g etyl-2-etoxiimino-5-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer), 13,2 g tiokarbamid, 14,3 g natriumacetat, 95 ml metanol och 95 ml vatten omröres vid 4800 1 40 minuter. Efter att den resulterande lösningen har inställts på pH-värde 6,5 med en vattenlösning av natríumbikarbonat, uppstår en fällning, som iso- leras genom filtrering och tvättas med diisopropyleter, varvid fås lH,7 g etyl-2-etoxi1mino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), smaltpurmt 15o-131°c.

IR-Spektrum (nuJo1): 3450, 5275, 3125, 1715 och 1620 cm_1. 3) 5 g etyl-2-etoxi1m1no-2-(2-aminotiazol-4-yl)aoetat (syn- -isomer) sättes till en blandning av 45,9 ml lN natriumhydroxid- lösning och 30 ml etanol och omröres vid rumstemperatur 1 5 timmar.

Efter avdnivning av etanolen från den resulterande lösningen under reducerat tryck löses återstoden 1 60 ml vatten och inställes pà pH-värde 2,0 med 10%-ig saltsyra. Lösningen utsaltas, och det ut- fällda materialet isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 2,9 g 2-etox1im1no-2-(2-aminotiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-Spektrum (nujol): 3625, 3225 (skuldra), 5100, 1650 och 1615 cm_1.

NMR-Spektrum (dö-DMSO): 6 (ppm) = 1,20 (jH, t, J = 7Hz), 4,09 (2H, q, J = 7Hz), 6,82 (IH, s), 7,24 (2H, bred s). 10 15 20 ZS 30 35 457 551 5 oz Ä) 100 g 2-et0xiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)ätt1ksyra (syn-1so- mer), 85,5 g myrsyra och 190,1 g ättiksyraanhydrid behandlas på samma sätt som 1 framställning 9-4), varvid fås 99,1 g 2-etoxi- imino-2-(2-formamidobiazol-4-yl)ätt1ksyra (syn-isomer).

IR-Spektruïn (nuj0l): §200, filÄO, §05O Och 1700 cm-l.

NMR-Spektrum (d6-INSO): 6 (ppm) = 1,18 (5H, t, J = 6Hz),_4,22 (2H, q, J = 6Hz), 7,56 (lH, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (IH, bred s).

Framställning 7 De nedan angivna föreningarna framställes pà samma sätt som vid framställningarna S och 6. 1) 2-is0propoxiimin0-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ätt1ksyra (syn-isomcr), smältpunxt 168-169°c (sondcrdclning).

IR-spektrum (nuJo1)= 3200, 3130, 1710, 1600 och 1560 cm'1. 2) 2-butoxi1min0-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IRfSpektrum (nujol): 5350, 5160, 3050, 1700, 1680 och 1570 cm-1. 3) 2-hexy1oxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (synfisomcr), smä1npunkt_115-116°c(cönacroc1n1ng).

IR-spektrum (nu¿o1)= 3170, 3070, 1720, 1700 och 1660 cm'1.

NMR-Spektruln (d6-DMSO): Ö (ppm) = O,6-2,l (IIH, m), 4,15 (2H, t, J = ÖHZ), 7,53 (lH, S), 8,§6 (IH, S), 12,69 (IH, S). 4) 2-propoxi1mino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ätt1ksyra (syn- -isomor), smältpunkt 164°c (söndcraclning).

In-spcktrum (nu3o1)= 3200, 3120, 3050, 1700 och 1550 cm'1. 5) 2-pentyloxiimin0-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn- -isomer), smältpunkt 12506 (sönderdelning).

In-spcktgum (nu3o1); 3200, 3140, 1700 och 1565 cm'1. 0) 2-a11y1ox11m1no-2-(2-aminoriazol-4-y1)äcc1xsyra (syn- -isomer), smältpunkt 187°C (sönderdelning).

IR-spckcrum (nu¿o1)= 3350, 1630, 1580 och 1460 cm'l. 7) 2-isobutox1im1no-2-(2-formamidotiazol-4-yl(ättiksyra (syn- -isomer), smältpunkt l65°C (sönderdelning).

Framställníng 8 \ 1) 126,n g coy1-2-nyarox11o1no-2-(2-aminociazol-4-y1)coccac (syn-isomer), 81,5 g myrsyra och 180 g ättiksyraanhydrid behandlas på samma sätt som 1 framställning 9-4, varvid fàs 109,6 g etyl- 2-hydrox11m1no-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer).

In-spektrum (nuJo1)= _ 3520, 3140, 3050, 1710 och 1555 cm'1_ 10 15 20 25 30 35 457 351 63 NMR-spektrum (dö-Dmso), 6 (ppm)= 1,30 (jfl, t, J=7Hz), 4,33 (QH: q: J=7HZ): 7:51* (IH: 5): (IH: 5): 11:98 (J-H» 5): 12,58 (ln, s). 3 ' ' ~ 2) -En blandning av 7,97 g klormetyltiometan, 15,1 g pulver- formig kaliumjodid och 79 ml aceton omröres vid rumstemperatur i 1 timme. Den erhållna blandningen filtreras och tvättas med en ringa mängd aceton. Tvättvätskorna och filtratet förenas och sättes till en omrörd suspension av 17,5 g etyl-2-hydroxiimino- 2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i 300 ml aceton.

Blandningen omröres vid rumstemperatur 1 3 timmar, filtreras och tvättas med aceton. Tvättvätskorna och.flltratet förenas och in- dunstas i vakuum. Återstoden löses i etylacetat, tvättas två gånger med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över magnesíumsulfat och indunstas i vakuum. Den oljeliknande åter- stoden underkastas kolonnkromatografi på silikagel och elueras med kloroform, varvid fås 2,4 g etyl-2-metyltiometoxiímino-2-(2-form- amidotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), smp. 130-13l°C.

IR-spektrum (nujo1): 3160, 3125, 3050, NMR-spektrum (d6-DMS0), ö (ppm): 1,32 (3H, t, J=7Hz), S), 4,38 (2H, Q, J=7HZ), 5,33 (ÉH, 5); 7,57 (IH, S), (lH, s). 3) En blandning av 2,4 g ecyl-2-mecy1t1ometox11m1no-2-(2- formamidotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer), 23,8 ml 1N vatten- lösning av natriumhydroxid och 19,8 ml metanol omröres vid 30°C i 2,5 timmar. Den bildade lösningen inställes på pg-värde 7 med 10% saltsyra och metanol-samt indunstas i vakuum. Vattenlösningen inställes på pH-värde l med 10% saltsyra under iskylning och extra- heras tre gånger med etylacetat. Extrakten tvättas med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum, varvid fås 1,13 g 2-mety1tiometox1imino-2- (2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer), smp. 157°C (sönderdein.).

IR-spektrum (nujo1): NMB-spektrum (dö-DMSO), ö (ppm). 2,24 (3H, s),- 7,61 (IH. s). 8,57 (1H, s), 12,73'(1H,- s)- Framstäiining 9 ' Följande föreningar framställes på samma sätt som beskrivits 1 de föregående framställningarnaz ' 2,22 (BH, 8,56 zaio, 3160, 3075. 17oo, 1555cm'1. 5,51 (ÉH, S), 1740, 1695cm'l. 10 15 20 25 30 35 457 351 64 1) 2-1soprop0x1imin0-2-(2-formamidotíazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer), smp. 168-l69°C (sönderde1n.).

IR-spektrum (nu301)= 3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm'1. 2) 2-0utox1imino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn- isomer).

IR-spektrum (nujo1): 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 0 1570 cm'1. 6 3) 2-hexy1Qxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn- išomer), smp. 115-ll6°C (sönderdeln.).

IB-spektrum (nuj01): 3170, 3070, 1720, NMR-spektrum (d6-DMD0), 6 (ppm): 0,6-2,1 (1lH, m), J=6Hz), 7,53 (ln, s), 8,56 (1H, s), 12,69 (ln, s). 4) 2-(2-formyloxietoxi)imino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)- ättikàyra (syn-isomer) IR-spektrum (nu3o1)= 3200, 1710 och 1690 cm“l. 5) 2-bensy1oxiimin0-2-(2-aminotiazol-4-yl)ättiksyra (syn- isomer) IR-spektrum (nu361): 3330, 3200, 3100, 1660 eçn 1590 cm' . 6) 2-etoxikarbonylmet0xiimin0-2-(2-formamidotiazol-4-yl)- ättiksyra (syn-isomer), smp. 11200 (sönderdeln.). 13-spektrum (nu561)= 3150, 1740, 1670 och 1550 cm'1.

T) 2-tert.butoxikarbonylmetoxiimino-2-(2-formamidotíazo1-4- yl)ättiksyra (syn-isomer), smp. 1l7°C (sönderdeln.).

IR-spektrum (nujol): 3180, 3140, 1750, 1690 och 1630 cm-1. 8) 2-(3-isoxazólyl)met0xiimín0-2-(2-formamidotiazol-üfyl)- ättiksyra (syn-ísomer), smp. ll0°C (sönderdeln.).' IR-spektrum (nujo1); 3270, 3130, 1680,, 1540 @m'1. 9) 2-etoxikarbonylmetoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)ättík- syra (syn-isomer). A IR-spektrum (nuj0l): 3170, NMR-spektrum (dö-DMSO), 6 (ppm): 1,27 (3H, t, J=7Hz), (211, q, 127112), 4,77 (2H, s), 6,96 (IH, s)- l0) 2-(2-et0xietox1)imino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättíksyra (syn-isomer) IR-spektrum (nujo1): Framställning10 En lösning av 17,4 g 4-brom-3-hydroxibensyloxíaminfosfat 1 200 ml vatten och 200 ml etanol omröres vid rum§temperatur och insfiälles på pH-värde 7,0 med natriumbikarbonat. 10,0 g 2-(2- 1700 och 1660 cm'1. 4,15 (ÉH, fi, l 1660 och 1620 cm'1. 4,25 1720, 3350, 3140, 1740 och 1700 cm'1. 10 15 20 PJ UI 50 35 40 65 457 351 formamidotiazol-4-yl)glyoxylsyra sättes till lösningen, och den resulterande suspensionen inställes på pH-värde ü,0-4,5. Efter omröring av lösningen vid rumstemperatur 1 2 timmar avlägsnas etanol från den resulterande lösningen 1 vakuum. Etylacetat sättes till den vattenbaserade återstoden, och inställning på pH- värde 2,5 utföres med 10% saltsyra. Etylacetatfasen avskiljes, tvättas med vatten och torkas över magnesiumsulfat. Lösningen indunstas 1 vakuum, varvid fås 15,8 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)- 2-(4-brom-5-hydroxibensyloxiimino)ättiksyra (syn-isomer).

In-spektrum (nu¿01)\>maX= 5550, 5150, 1720, 1680, 1570 cm'1.

NMR~spektrum (DMS0-d6), 0 (ppm): 5,13 (2H, m), 6,8 (IH, dd, J=8, 2Hz), 7,02 (lH, d, J=2HZ), 7,5 (IH, d, J=8Hz), 7,58 (1H, s), 8,58 (ln, s), 10,55 (in, bred S), 12,7 (ln, bred s).

Framstä1lnin511 1) 40,0 g etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer), 45,6 g 4-fluorbensylklorid, 60,0 ml N,N-dimetylformamïd, 52,0 g kaliumkarbonat och 60,0 ml etylacetat behandlas på konventionellt sätt, varvid fås 64,4 g 2-(Ä-fluorbensyloxiimino)-5-oxobutyrat (syn-isomer). 5 In-spektrum (f11m)= 3000, 29u0, 1730, 1690 och 1600 cm'1.

Nmm-spektrum (nmso-06), 0 (ppm)= 1,21 (an, t, J=7,oHz), 2,34 (BH, s), 4,26 (2H, q, J=7,0Hz), 5,32 (en, s), 6,97-7,75 (HH, m)- 2) 64,0 g etyl-2-(4-fluorbensyloxiimino-5-oxobutyrat (syn- isomer), 55,6 g sulfurylklorid och 70,0 ml ättiksyra behandlas på samma sätt som beskrivits 1 framställning 6-1, varvid fås 29,55 g etyl-2-(4-fluorbensvloxiimino)-5-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer). . _ In-spektrum (r11m)= 1720 och 1600 cm'1.

NMB-spektrum(DMS0-d6), 6 (ppm): 1,20 (BH, t, J=7,0Hz), 4,28 (QH: q: J=7:OHZ): (2Hs 5): (2H: 5): 7soo°7a75 (ÄH: m)- 3) 29,0 5 etyl-2-(4-fluorbensyloxiimino)-5-oxo-Ä-klor- butyrat (syn-isomer), 8,8 g tiokarbamid, 7,9 g natriumacetat, 72,5 ml vatten, 60 ml tetrahydrofuran och 72,5 ml etanol behand- las på samma sätt som beskrivits 1 framställning 6-2, varvid fås 28,0 g etyl-2-(4-fluorbensyloxíimino)-2-(2-aminotiazo1-ü-y1)- acetat (syn-ïsomer).

IR-spektrum (nujo1): 5450, 5150, 5100, 1710 och 1620 cm_l.

NMB-spektrum (DMSO-d6), 6 (ppm): 1,23 (BH, t, J=7,0Hz), 9,30 (2H, q, J=7Hz), 5,15 (2H, s), 6,90 (IH, S), 6,95-7,60 (ÄH, m)- 4) 25,5 g etyl-2-(4-fluorbensyloxiimino)-2Ä(2-aminotiazo1- 10 15 20 25 35 40 'IR-spektrum (nujolfiz 66 457 151 _ 4-yl)acetat (syn-isomer), 1,3 g 1-metylimidazol, 118,3 ml lN natriumhydroxidlösning, 250 ml metanol och 200 ml tetrahydrofuran behandlas på samma sitt som beskrivits i framställning 6-3, var- vid fàs 22,11 g 2-(4-fluorbensyloxiimino)-2-(2-aminotiazol-Ä-yl)- ättiksyra (syn-isomer). 1 IR-spektrum (nuj0l): 3650, 3450, 3300, NMR-spektrum (DMSO-d6), 6 (ppm): 5,16 (2H, s), 7.04-7,66 (ÄH, m). 5) 23,4 g 2-(4-fluorbensyloxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- ättiksyra (syn-isomer), 32,2 g bis-(trimetylsi1yl)acetamid, 49,9 g 2,2,2-trifluorättiksyraanhydrid och 234 ml torrt etylacetat be- handlas pà samma sätt som beskrivits i framställning 4-4, varvid fås 18,9 g 2-(4-fluorbensyloxiimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracet- amido)tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer), smp. 180-18200.

In-spektrum (nu¿61)= 3200, 3150 och 1730 em'1.

NMR-spektrum (nmso-66), 6 (ppm)= 5,25 (2H, s), 7,02-7,60 (AH, m), 7,72 (IH, s).

Framställning 12 1) Följande förening fås genom omsättning av etyl-2-hydr0xi- imino-3-oxobutyrat (syn-isomer) med 3,4-díklorbensylklorid pà konventionellt sätt: Ety1-2-(3,4-diklorbensyloxiimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer), olja. 3150 och 1630 6m'1. 6,88 (1H, s), IR-spektrum (f11m)= 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080, 1010 cm'1.

NM-spektrum (CC1¿): ö (ppm): 1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 4,30 (211, ka, a=enz), 4,47 (211, s), 7,oo-7,53 (BH, m)- 2) Följande förening framställes på samma sätt som beskrivits 1 framställning 6-1: Etyl-2-(3,4-díklorbensyloxiimino)-3-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer), olja.

IR-Spektrum (fi1m): l7Ä0, 1710, 1590, 1470, 1400, 1370, 1320, 1260, 1200, 1130, 1010 Cm-1.

NMR-spektrum (CCl4), 6 (ppm): 1,37 (3H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, Q, J=6Hz), 4,43 (2H, S), 5,27 (2H, S), 7,10-7,50 (33, m)- 3) Följande förening framställes pà samma sätt som beskrivits 1 framställning 6-2: Etyl-2-(3,4-diklorbensyloxiimino)-2-(2-amínotiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) ' 3460, 1720, 1600, lS40,ï_lÄ60, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880, 810 6m'1. 10 15 20 BO 55 457 351 67 NMR-spektrum (DMSO-dö), 6 (ppm): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H» Q, J=7H2), 5,17 (25, 5)» 5,93 (13: 5)» 7,27-7,73 (33, m)- 4) Följande förening framställes på samma sätt som beskrivits i framställning 6-3: ' 2-(3,4-diklorbensyloxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-spektrum (nu3o1)= 5450, 1660, 1590, 1#o0 een 1010 cm'1.

NMR-spektrum (DMSO-d6), 6 (ppm): 5,23 (2H, s), 6,93 (lH, s), 7,30-7,77 (BH, m). 5) Följande förening framställes på samma sätt som beskrivits i framställning 4-4: ' 2-(3,Ä-diklorbensyloxiimino)-2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)tiazol- 4-yl)ättiksyra (syn-isomer).

IR-Spêktrum (nujOl): 1720, 1580, IÖOO, och 1150 cm'1.

Nmm-spektrum (nmso-06), 0 (ppm)= 5,40 (2H, S), 7,47-7,95 (4H,m).

Framställningïš Till en suspension av 21,0 g N-(cinnamyloxi)ftalimid 1 1260, 1200, 1160 200 ml etanol sättes 8,3 g hydrazinhydrat vid 6000, och blandningen- omröres i 1,5 timmar vid samma temperatur. Till blandningen sättes 22 ml konc. saltsyra och 220 ml vatten, och den erhållna bland- ningen filtreras. Filtratet indunstas till bildning av en fäll- ning, som avfiltreras. Filtratet inställes på pH-värde 7,0, och till lösningen innehållande 0-cinnamylhydroxylamin sättes 300 ml etanol och 10,0 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)glyoxylsyra. Bland- ningen omröres i 2 timmar vid pH-värde 4,0-4,5. Reaktionsbland- ningen indunstas och inställes på pH-värde 2,0 efter tillsats av etylacetat. Den organiska fasen tvättas med en vattenlösning av natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och indunstas, varvid fås 8,6 g 2-cinnamyloxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer). ' IR~spektrüm (nujol): 3400-3100, 1700 och 1550 cm'l.

NMB-spektrum (DMS0-d6), 6 (ppm): Ä,85 (2H, d, J=5Hz), 6,2-6,93 (2H, m), 7,2-7,72 (SH, m), 7,6 (1H. S), 8,57 (IH, s), 12,7 (lH, bred s).

Claims (2)

457 351 68 PATENTKRAV

1. Förening till användning som mellanprodukt för fram- ställning av cefemföreníngar av typ syn-isomerer av 3,7-dísub- stítuerade 3-cefem-4-karboxylsyraföreníngar, k ä n n e t e c k - n a d av formeln R*-c-z H N 3 -onzf vari R1 är en grupp med formeln: där R7 är (01-c6}a1ky1 och Rzf är (cï-cón-alkyl, (cz-c6)a1keny1, (C1-C6)-alkyltio(C1~C6)-alkyl, karboxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alk- oxíkarbonyl(C1-C6)-alkyl, feny1(C1-C6)-alkyl, halogensubstítuerad fenyl (C1-C6)-alkyl, halogen- och hydroxísubstituerad fenyl(C1-C6)- -alkyl, fenyl(C2-C6)-alkenyl, (C1-C6)-alkanoyloxi(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alkoxí(C1-C6)-alkyl eller isoxazolyl(C1-C6)-alkyl; eller RI är en grupp med formeln: R7\< S där R7 är amíno, (C1-C6)-alkanoylamíno, halo(C1-C6)-a1kanoyl- amíno, (C1-C6)-alkansulfonylamino, (C1-C6)-alkoxikarbonylamíno eller hydroxí och Rzf är bntyl, ísobutyl, pentyl, hexyl, propyl, bensyl, cínnamyl, (C1-C6)-alkyltío-(C1-C6)-alkylÅ karboxí(C1-C6)- -alkyl, (C1-C6)-alkoxíkárbonyl(C1-C6)-alkyl, halogensubstítuerad fenyl(C1-C6)-alkyl, halogen- och hydroxísubstituerad fenyl(C1-C6)- -alkyl, (CI-C6)-alkanoyloxí(Ci-C6)~alky1, (C1-C6)-alkoxi(C1-C6)- -alkyl eller ísoxazolyl(C1-C6)-alkyl, med den inskränkníngen att R7 är (Cl-C6)-alkanoylamino, halo(C1-C6)-alkanoylamino, (Cl-C6)- alkansulfonylamino, (Cl-G6)-alkoxikarbonylamíno eller hydroxi när R2f'âr butyl, ísobutyl, pentyl, hexyl eller propyl; eller Rl är en grupp med formeln: 7 N S där R7 är amino, formamido, t-pentyloxíkarbonylamíno ellerg mesylamino och Rzf är etyl, ísopropyl eller allyl, med den 6, a 457 351 ínskränkningen att R7 år formamido, t-pentyloxikarbonylamino zf är etyl eller isopropyl; eller R1 är Rïl\<å:;§; där R7 är formamido, mesylamino, etoxikarbonylamino, 2,2,2-trí- eller mesylamíno när R en grupp med formeln: fluoracetamido, acetamido eller t-pentyloxikarbonylamino och Rzf är metyl; och Za är karboxi eller (C1-C6)-alkoxikarbonyl; och salter därav.

2. Förfarande för framställning av en förening med formeln: R'-c-za H-onzf vari RI, Rzf och Zä har de i krav 1 angivna betydelserna, k ä n n e t e c k n a t av att man: a) omsätter en förening med formeln: R1-co-za vari R1 och Za har ovan angiven betydelse, eller salter därav, med en förening med formeln: R2f -ONH2 vari Rzf har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav, eller _ b) utsätter en förening med formeln: R1-o-z ' Q-onzf vari R] och Rzf har ovan angiven betydelse, och Z är (C1-C6)- -alkoxíkarbonyl, för en elimineringsreaktion för avlägsnande av karboxískyddsgruppen, till bildning av en förening med formeln: R1-c-coon _0R2f vari R1 och Rzf vardera har ovan angiven betydelse, eller salter därav, eller c) omsätter en förening med formeln: 457 351 70 Hzw c- za sf/ H-onz vari R2 är butyl, ísobutyl, pentyl, hexyl, propyl, bensyl, cinna- myl, (C]-C6)-alky1tío-(C1-C6)-alkyl, karboxí(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)- -a1koxikarbonyl-(C1-C6)-alkyl, halogensubstítuerad fenyl-(C1-C6)- -alkyl, halogen- och hydroxisubstituerad fenyl(C1_c6)_flky1, l (C1-C6)-alkanoyloxi(C1-C6)-alkyl, (G1-C6)-alkoxi(C1-G6)-alkyl eller ísoxazolyl(C1-C6)-alkyl; och Za är karboxi eller (C1-C6)- alkoxíkarbonyl, eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett amínoskyddsmedel till bildning av en förening med formeln: R7a<\¿ä:;§:---c-za N-onz vari R2 och Za har ovan angiven betydelse, och R7a är (C1-C6)- falkanoylamíno, halo(C1-G6)-alkanoylamino, (C1-C6)-alkansulfony1- amino eller (C1-C6)-alkoxíkarbonylamino, eller salter därav, eller d) omsätter en förening med formeln: x-cflzco-c-2 _OR2g vari Z har ovan angiven betydelse, X är halogen och Rzg är (CI-C6)-alkyl, med en förening med formeln: 7b R -ä-NHZ vari R7b är (CI-có)-a1ky1 eller (cl-CG)-alkoxi, till bildning av en förening med formeln: RzE_%å§;§:___-É::RZg vari Z pch Rzg har ovan angiven betydelse, och R7c är (C1-C6)- -alkyl eller hydroxi.