SE455866B - 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem - Google Patents

2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem

Info

Publication number
SE455866B
SE455866B SE8302751A SE8302751A SE455866B SE 455866 B SE455866 B SE 455866B SE 8302751 A SE8302751 A SE 8302751A SE 8302751 A SE8302751 A SE 8302751A SE 455866 B SE455866 B SE 455866B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
compounds
cyano
Prior art date
Application number
SE8302751A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302751D0 (sv
SE8302751L (sv
Inventor
G Bormann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE8302751D0 publication Critical patent/SE8302751D0/sv
Publication of SE8302751L publication Critical patent/SE8302751L/sv
Publication of SE455866B publication Critical patent/SE455866B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

455 866 lO 15 20 25 2 n står företrädesvis för l eller 2, särskilt l. X betecknar företrädesvis cyan eller karboxi, särskilt cyan. Y står företrädesvis för hydroxi.
Alkyl, alkoxi, alkoxidelen i alkoxikarbonyl och/eller alkylsulfinyl inne- håller företrädesvis l eller 2, särskilt 1 kolatom(er).
En föredragen grupp av föreningar med Formeln I består av föreningarna med Formeln la a R R1l\ I 'a u Rz | ° u där R har den ovan angivna betydelsen, R? har den ovan för R 1 angivna betydelsen i) och Rz har den ovan angivna betydelsen.
I en Undergrupp av föreningar med Formeln la betecknar R cyan. I ytterligare en Undergrupp står R för amino. l ytterligare en Undergrupp är alla fenylringsubstituenterna identiskt lika, såvida de inte står för väte.
En föredragen grupp av föreningar Ia består av föreningarna med Formeln Iaa Iaa där R och Rz har den ovan angivna betydelsen och Rïa betecknar fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med en grupp xa eller -(cH2)n,Ya, vari n' beted Xa betecknar cyan eller karboxi och Ya star för nydroxi. l en Undergrupp av föreningar med Formeln Iaa betecknar Raa fenyl som är monosubstituerad med en som ovan definierad grupp Xa eller -(CH2)n,Ya. l en annan undergrupp betecknar R cyan. l en annan undergrupp betecknar R amino. I ytterligare en annan undergrupp står n' för l. I ytterligare en annan undergrupp betecknar Xa cyan. l ytterligare en annan undergrupp är alla fenylring- substituenterna identiskt lika, såvida de inte står för väte.
Qi 10 15 20 455 866 3 En ytterligare, föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen består av föreningarna med Formeln Ic R° R° l l \ Rc N li: 2 I 0 H där Rc, R? och R; har den ovan för R, R 1 och Rz angivna betydelsen, med förbehållet att, om Rc betecknar amino, så betecknar X cyan och Y står för hydroxi.
I en Undergrupp av föreningar med Formeln Ic betecknar Rc cyan eller karbamoyl.
En ytterligare grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före- ningar med Formeln lpa nå” \ Rva \ lpa I-L där Rpa betecknar cyan eller karbamoyl, och Rlïa betecknar i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med. alkylsulfinyl med l till li kolatomer, ii) fenyl som är disubstituerad med en alkylsulfinylgrupp med l till 4 kolatomer och med alkoxi med l till li kolatomer, eller iii) fenyl 'som är monosubstituerad med cyan eller karboxi, och RZ har den ovan angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före- ningarna med Formeln Ipb Pb NH _ RI \ 2 I lpb Ra 'f o där Rlfb och Rz har den ovan för Rïa och Rz angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen bestå: av före- 455 866 lO 15 20 4 ningarna med Formeln Ipc DC R “i \ I ' Ipc a l' ° 2 n där R har den ovan angivna betydelsen och Ram betecknar fenyl som är monosubstituerad med en grupp Xp eller - n har den ovan angivna betydelsen, XP står för karboxi eller alkoxikarbonyl med totalt 2 till 5 kolatomer och Yp betecknar hydroxi, och Rz har den ovan angivna betydelsen.
Ytterligare en grupp av föreningar enligt uppfinningen består av före- ningar med Formeln Is 5 R RI \ l Is RS / N 0 2 i. där R har den ovan angivna betydelsen, Rï står för i) fenyl som är monosubstituerad med en grupp XS eller -(CH2)ns0H, vari ns betecknar heltalet l eller 2 och XS betecknar cyan eller karboxi, eller ii) fenyl som är disubstituerad med alkylsulfinyl med l eller 2 kolatomer och alkoxi med l till 4 kolatomer, och F; betecknar alkyl med l eller 2 kolatomer.
Föreningarna enligt uppfinningen framställs genom ett förfarande som kännetecknas av att man för framställning av föreningar med Formeln I' 455 866 där RI och Rz har den ovan angivna innebörden och R' betecknar cyan eller karbamoyi, omsätter motsvarande föreningar med Formeln II X v-fl ru där R l och Rz har den ovan angivna innebörden och Rx står för en Iämnande 5 SfUPP, med motsvarande föreningar med Formein III RI Hugo m 2 där R' har den ovan angivna innebörden, och för framställning av föreningar med Formeln I" NH Rz i: o I" H där E31 och RZ har den ovan angivna innebörden, 10 aminerar motsvarande föreningar med Formeln IV RI \ Ry l Ii lv 0 Rz k! 455 seed 6 där R I och Rz har den ovan angivna innebörden och Ry står för en grupp som kan omvandlas till en primär aminogrupp.
Den första förfarandevarianten utförs pa- känt sätt för framställning av analoga 3-cyan- eller B-karbamoyl-Zill-U-pyridinonderivat. Rx är t.ex. en för användning för cyklisering med ett acetamidderivat känd grupp, såsom di(lägre)- alkylamino, särskilt dimetylamino eller dietylamino. Omsättningen sker före- trädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom etanol. Lämpliga reaktionstempera- turer varierar t.ex. från rumstemperatur upp till reaktionsblandningens koktem- peratur. Företrädesvis använder man kraftigt alkaliska betingelser.
Omsättningen kan emellertid även utföras i sur miljö, t.ex. i närvaro av ättiksyra. I detta fall kan föreningarna med Formeln I, i vilka R' betecknar karbamoyl, erhållas direkt utgående från motsvarande föreningar med Formeln Ill, i vilka R' står för cyan.
Lämpligtvis utförs cykliseringen med fenylringsubstituenter, såsom cyan- metyl, i prekursorform, t.ex. brommetyl; substituenten i prekursorform omvand- las efter cykliseringen till den önskade substituenten, t.ex. brommetyl till cyanmetyl.
Den andra förfarandevarianten utförs på känt sätt för framställning av analoga 3-amino-2(lH)-pyridinonderivat. R y är t.ex. en för användning för omvandling till en primär aminogrupp känd grupp, såsom nitro och särskilt karbamoyl. Om R y betecknar karbamoyl, kan man använda betingelserna för en Hofmann-nedbrytning. Omsättningen sker företrädesvis vid kraftigt alkaliska betingelser, t.ex. i närvaro av en alkalimetallhydroxid och brom. Som lösningsmedel använder man företrädesvis vatten. Lämpliga reaktionstempera- turer är från ca 50° till ca IOOOC, företrädesvis ca l0O°C.
Lämpligtvis utför man amineringen med fenylringsubstituenter, såsom karbamoyl resp. cyan, i prekursorform, t.ex. cyan resp. brom; substituenten i prekursorform omvandlas sedan efter amineringen till den önskade substituenten, t.ex. cyan till karbamoyl resp. brom till cyan.
Ur reaktionsblandningen kan föreningarna enligt uppfinningen isoleras och renas på känt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga i fri form eller i saltform.
Av föreningarna i fri form kan man på känt sätt utvinna salter och omvänt.
Läm-pliga syror för bildning av syraadditionssalter är t.ex. klorväte-, malon-, p-toluensulfon- och metansulfonsyra. Lämpliga baser för bildning av anjoniska salter är t.ex. natrium- och kaliumhydroxid. Föreningarna i anjonisk saltform uppvisar i allmänhet övervägande iminolformen.
Utgângsprodukterna kan erhållas analogt med kända metoder.
De föreningar med Formeln Ili vilka Rx betecknar di(lägre)alkylamino får man t.ex. genom omsättning av motsvarande föreningar med Formeln V UI lO 455 866 'I R 0 där RI och Rz har den ovan angivna innebörden, med N,N-di(l'a'gre)alkylformamid-diflägrehlkylacetaler, företrädesvis med N,N- dimetylformamiddimetylacetal eller -dietylacetaL Föreningarna med Formeln V får man analogt med kända metoder. De föreningar med Formeln V, i vilka RI betecknar fenyl som är mono- eller identiskt lika disubstituerad med en enligt ovan definierad grupp X eller -(CH2)nY och Rz står för alkyl med l till ll- kolatomer, får man t.ex. enligt följande reaktionsschema, varvid reaktionsstegen kan upprepas för framställning av föreningar, i vilka n står för ett heltal upp till I; och varvid karbonylgruppen företrädesvis används i skyddad form, t.ex. som ketal: 455 866 mcføEohn _) . š IB:- \ å: ^Qq-,. æxfin IONIU V * NIU m : Q =°m=u v Aslrbzfl ä? 4 :oouwzu v sä .vr/O mcïovficmñv zwwmu .\ . . I zu IQ ^U «-Pv AU «-,v Å Fra wšohvš o (O. F» TÉ Fm ÅU «-,v Å h Å||||||||||||||| oou .F23 _ ÃOS wssweä ä coüxsvo.. \ f w=_._.._x_..=39_ ^U«-_,~>xF~°°U :Dow ^u Q- .
P31. wšohš: ~==~=u A .I COwÛÉD o; N N - :Z :U ^w»“.Mv Q _ zu.= zu 10 15 20 25 30 36 455 866 9 Ytterligare föreningar med Formeln V får man på analogt sätt. En alkylsulfinylsubstituent får man t.ex. genom oxidering av en alkyltiosubstituent, t.ex. med väteperoxid eller m-klorperbensoesyra. l den mån framställningen av de nödvändiga utgângsmaterialen inte beskrivs, är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända för- faranden resp. analogt med de här beskrivna förfarandena eller analogt med i och för sig kända förfaranden. l de följande exemplen är alla temperaturer angivna i Celsius-grader, utan korrigeringar.
Exempel l: S-(U-CyanfenyD-l,2-dihydro-ó-metyl-Z-oxopyridin-B-karbonitril 6,2 g cyanacetamid sätts till en nyss framställd lösning av 1,14 g natrium i 200 ml absolut etanol. Därefter tillsätts 10,6 g ll-dimetylamino-B-(lhcyanfenyfi- 3-buten-2-on, och lösningen omrörs 5 timmar vid återflödestemperatur, varvid natriumsaltet av titelföreningen snart börjar utkristallisera. Blandningen kyls, den kristallina produkten avfiltreras od1 tvättas med etanol och eter (smp. för natriumsaltet > 300°) (smp. för den fria formen > 300°).
Utgàngsprodukten 4-dimetylamino-B-(fi-cyanfenyl)-3-buten-2-on (kp. 0,005 mm Hg = 155-1600) får man genom upphettning av l-(ll-cyanfenyU-Z- propanon med N,N-dimetylformamiddimetylacetal under l timme till 80°.
Exempel 2: ll-(3-Cyan-l,Z-dihydro-G-metyl-Z-oxopyridin-S-ylfienylättiksyra 1 l g li-dimetylamlrio-B-(ll-metoxikarbonylmetylfenyl)-3-bu ten-Z-on onísätts med cyanacetamid, såsom beskrivits under Exempel l. Man får titel- föreningen (smp. 280-282° - ur dimetylformamid/etanol).
Utgångsprodukten får man på följande sätt: Genom kokning av “lo-(Z-oxopropyßbensonitril i konc, saltvattenlösning under 5 timmar får man 4-(2-oxopropyl)bensoesyra (smp. 163-1650) och av denna genom inledning av klorvätegas i metanol föreningen lf-(2-oxopropyl)bensoesyra- metylester (smp. 48-50°). Efter skydd av karbonylfunktionen med etylenglykol i närvaro av p-toluensulfonsyra reducerar man metylestern med litiumaluminium- hydrid i tetrahydrofuran till Z-(ll-hydroximetylbensyl)-2-metyl-1ß-dioxolan (kp. 0,0_7 mm Hg = 130-1350). Sedan skyddsgruppen avlägsnats med 2N saltsyravatten- lösning bromerar man i eter med fosfortribromid till l-(ll-brommetylfenyD-Z- propanon och omsätter bromföreningen utan karaktärisering direkt med överskott av natriumcyanid i etanol till 4-(2-oxopropylMenylacetonitril (kp. 0,1 mm Hg = 1ß0°). Nitrilen förtvâlas äter med konc. saltsyra till 4-(2-oxopropyDfenylättik- syra (smp. 92-9l+°) och förestras med klorvätegas i metanol. Genom upphettning 455 866 10 15 20 25 10 av den så erhållna ß-(Z-oxopropyßfenylättiksyrametylestern (kp. 0,06 mm Hg = 12o-13o°) med N,N-dimeryifofmanfiddimefyiaeefai under 2 rimmar :in so° får man ll-dimetylamino-S-(ll-metoxikarbonylmetylfenyll-B-buten-Z-on, som direkt bearbetas vidare utan karaktärisering.
Exempel 3: B-Amino-5-(2-metoxi-ll-metylsulfinylfenyl)-6-metyl-2(ll-U-pyridinon l en lösning av 15 g natriumhydroxid i 230 ml vatten droppar man 3,7 ml brom under omrörning vid 0°. Efter tillsats av 17,6 g 1,2-dihydro-S-(Z-metoxi-li- metyltiofenyU-S-metyl-Z-oxo-nikotinamid upphettas blandningen 3 timmar till l00°. Efter kylning till rumstemperatur surgör man försiktigt med 6N saltsyra, rör om ytterligare 30 minuter och avfiltrerar den bruna fällningen. Filtratet utskakas med ättiksyraetylester, och vattenfasen koncentreras dch görs basisk med koncentrerad ammoniaklösning. Den härvid utfallande fällningen avsugs, och vid koncentrering av moderluten kristalliserar titelföreningen (smp. för hydro- kloriden 2214-2260 - ur metylenklorid/metanol).
Utgângsmaterialet får man genom kokning av Z-metoxi-li-metyltiobens- aldehyd med nitroetan i toluen i närvaro av n-butylamin och omsättning av den sålunda erhållna motsvarande nitrovinylföreningen utan karaktärisering med järnpulver och saltsyra direkt till l-(2-metoxi-ll-metyltiofenyl)-2-propanon (kp. 0,02 mm Hg = 140-1500). Genom upphettning av denna förening med N,N- dimetylformamiddimetylacetal under 3 timmar till 80° får man li-dimetylarnino- B-(Z-metoxi-lø-metyltiofenyD-S-buten-Z-on (smp. lll-ll2° - ur eter/petroleum- eter. Av denna får man genom omsättning med cyanacetarriid i isättika vid 1000 1,2-dihydro-5-(2-metoxi-ll--metyltiofenyl)-6-metyl-2-oxo-nikotinamid (smp. 278- 2s1° (sand) - ur metyieniaofid/mezanoi).
Pâ analogt sätt får man följande föreningar enligt uppfinningen: n! 10 455 866 ll F' Exempel R R] Rz Smp. nr. a) Analogt med Exemplen l och 2: 4 CONHZ 4-CN-Ph8 ME b V 30Û° 5 CN 2-Me0-4-MeSU-Phe Me k 7 300° 5 CN ll-CÛOH-Phe Me b 7 300° 7 CN 4-CH20H-Phe H8 na )300° b) Analogt med Exempel 3: 8 NHZ 4-CO0H-Phe Ne b 290~293° Me = metyl b = ifri form Phe = íenyl k = ikaliumsaltform na = i natriumsaltform Föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av sina fysiolo- giskt fördragbara salter utmärks av intressanta farmakodynamlska egenskaper.
De kan användas som läkemedel.
De ippvisar en kardioton verkan. Denna framgår av standardförsök.
Sålunda åstadkommer de på med numal narkotiserad normoton hund med en dos från ca 0,02 till ca 2 mg/kg i.v. en ökning av vänstra kammarens kontraktions- kraft. _ Testmetoden tillgår som följer: g Försöken utförs på bastardhundar av bägge könen med en vikt från 10 till 15 kg. Som narkotikum tjänstgör numal i en dosering av 65 mg/kg i.v., och det under spontanandning stående djuret fixeras l ryggläge på ett operationsbord.
Efter sedvanliga förberedelsearbeten inför man under röntgenkontroll via Arteria carotis dextra en hepariníserad kateter i vänster kammare och överföringen av 455 866 10 15 20 25' 30 35 12 trycket på ett givarmembran fastställs (Gould Statham P 23 Gb). Med hjälp av en HSE-fysio-differentiator beräknas och registreras tryckförloppsökningen i beroende av tiden. Tryckökningen dp/dt i vänstra kammaren är ett mått på hjärtats kontraktionskraft. Dimensionen för det differentierade trycket anges i mm l-lglsek. Mätstorheterna registreras på en flerkanals Schwarzer-skrivare. En lämplig kroppstemperatur (ca 36-37°C) upprätthålls. Efter avslutning av en kontrollfas på ca 40 minuter injiceras testsubstansen i.v. i Vena femoralis och dess inverkan på de registrerade resp. beräknade parametrarna observeras.
Den kardiotona verkningen åtföljs av en efterbelastningsreducerande effekt. Sålunda konstaterar man vid det ovan angivna testet på narkotiserad normoton hund en minskning av det arteriella blodtrycket och det totala perifera motståndet efter i.v. tillförsel av ca 0,2 mg/kg till ca 2 mg/kg.
För mätning av det arteriella blodtrycket matar man via Arteria femoralis sinistra in en heparinfylld kateter under röntgenkontroll ända till aortaroten. Tryckmätningen sker via en Statham P 23 AC tryckgivare, som möjliggör en exakt bestämning av det systoliska och diastoliska blodtrycket.
Medeltrycket beräknas, genom att man till det diastoliska trycket tillför l/3 av blodtrycksamplituden (Psystoh - P di asmL). 5 Det totala perifera motståndet (PR) beräknas i dyn sek cm' enligt följande formel: arteriellt medelblodtryck - diastoliskt tryck i vänstra kammaren x 80 PR = hjärtminutvolym varvid mätningen av hjärtminutvolymen sker enligt termodilutionsmetoden med användning av en under röntgenkontroll i Vena jugularis dextra införd kateter.
Vidare har, såsom visas med hjälp av föreningen i Exempel l, föreningar- na enligt uppfinningen en oväntat lång verkningsvaraktighet och fördras oväntat väl. Man konstaterar t.ex. förvånande nog obetydlig associerad takykardi.
Föreningarna enligt uppfinningen kan därför insättas som kardiotonika t.ex. för behandling av hjärtinsufficiens.
Föreningarna enligt Exemplen 1, 2 och 5 är föredragna, särskilt föreningen enligt Exempel 1.
För ovan angivna användning varierar givetvis den dos som skall användas beroende på den använda substansen, tillförselsättet och den önskade behand- lingen. l allmänhet uppnås emellertid tillfredsställande resultat med en daglig dos på ungefär 10 mg till ungefär 500 mg; tillförseln kan vid behov ske i 2 till 4 deldoser eller också som retardform. Lämpliga doseringsformer för t.ex. oral tillförsel innehåller i allmänhet ungefär 2,5 till ungefär 250 mg vid sidan av fasta eller flytande bärarsubstanser. En lämplig dagsdos uppgår t.ex. till 10 till 100 mg.
I-“a I» 10 455 ses 13 "_" Föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av sina fysiolo- giskt fördragbara salter kan tillföras separat eller i lämplig doseringsform.
Läkemedelsformerna, t.ex. en lösning eller en tablett, kan framställas analogt med kända metoder. Uppfinningen avser därför även farmaceutiska beredningar, som innehåller föreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av deras fysiologiskt fördragbara salter, liksom framställning av dessa farmaceutiska beredningar på i och för sig känt sätt. För framställningen kan man använda sedvanliga hjälp- och bärarsubstanser inom farmacien.
Lämpligtvis kan lösningsfrämjande eller stabiliserande medel, som t.ex. cyklodextriner, t.ex. B-cyklodextrin, användas för framställning av lösningar.

Claims (6)

  1. 455 866 lll PATENTKRAV l. Nya föreningar, kännetecknade avformelnl l|;\ R2§§° där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R 1 står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till 4, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med 1 till i: kolatomer och Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) íenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med l till U kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och RZ betecknar alkyl med 1 till 4 kolatomer, i fri form eller i saltform.
  2. 2. ' Förening med formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är S-(Å-cyånofenylkl,2-dihydro-6-metyl-2- oxopyridín-B-karbonitril i fri form eller i saltform.
  3. 3. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I R] [s \ R H Ra | 0 i H där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, RI står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till 14, f H 455 866 15 X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med l till ll kolatomer och A Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) fenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med 1 till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och Rz betecknar alkyl med 1 till ll kolatomer, i fri form eller i saltform, kännetecknat avattman a) för framställning av föreningar med formeln I' RI R] \ I R 'f 0 ' I' 2 H där R I och Rz har den ovan angivna betydelsen och R' betecknar en cyano- eller karbamoylgrupp, omsätter motsvarande föreningar med formeln II /R * n R l \ RZ Q där R I och Rz har den ovan angivna betydelsen och Rx står för en lämnande EVUPP» med motsvarande föreningar med formeln III, RI /Q 111 H N 0 2 där R' har den ovan angivna betydelsen, eller b) _ för framställning av föreningar med formeln I" R1 \ :m2 R N Ill IV 455 866 . 16 där R l och Rz har den ovan angivna betydelsen, aminerar motsvarande föreningar med formeln IV R N 0 IV där R l och Rz har den ovan angivna betydelsen och R står för en grupp som kan Y omvandlas till en primär aminogrupp, och utvinner de sålunda erhållna. föreningarna med formeln I i fri form eller i saltform. li. Farmaceutiska beredningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller föreningar med formeln I där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R I står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika disubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till
  4. 4, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulfinylgrupp med 1 till 4 kolatomer och _ Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) fenyl, som är disubstituerad med en alkoxigrupp med 1 till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och Rz betecknar alkyl med l till ll kolatomer, i fri form elleri form av deras fysiologiskt fördragbara salter.
  5. 5. Farmaceutiska beredningar enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller de föreningar med formeln I, i vilka R betecknar en cyano- eller karbamoylgrupp, i fri form eller i form av deras fysiologiskt fördragbara salter.
  6. 6. Användning av föreningar med formeln I 455 866 där R betecknar en cyano-, karbamoyl- eller aminogrupp, R 1 står för i) fenyl som är mono- eller lika eller olika dlsubstituerad med gruppen X eller -(CH2)n-Y, vari n står för ett heltal från l till ll, X betecknar en cyano-, karboxyl-, alkoxikarbonyl- med totalt 2 till 5 kolatomer eller alkylsulflnylgrupp med l till 14 kolatomer och Y står för en hydroxyl- eller karboxylgrupp, eller ii) íenyl, som är dlsubstituerad med en alkoxígrupp med l till 4 kolatomer och dessutom med en grupp X eller -(CH2)n-Y, vari n, X och Y har den ovan angivna innebörden, och R2 betecknar alkyl med l till ll kolatomer, ífri form eller i form av deras íysíologiskt fördragbara salter för framställning avaläkemedel för behandling av hjärtinsufficiens.
SE8302751A 1982-05-18 1983-05-16 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem SE455866B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH309182 1982-05-18
CH308782 1982-05-18
CH83783 1983-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302751D0 SE8302751D0 (sv) 1983-05-16
SE8302751L SE8302751L (sv) 1983-11-19
SE455866B true SE455866B (sv) 1988-08-15

Family

ID=27172460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302751A SE455866B (sv) 1982-05-18 1983-05-16 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4530842A (sv)
AU (1) AU563076B2 (sv)
CA (1) CA1240330A (sv)
CH (1) CH659468A5 (sv)
DE (1) DE3317289A1 (sv)
DK (1) DK218183A (sv)
ES (2) ES8504129A1 (sv)
FI (1) FI831619L (sv)
FR (1) FR2527206B1 (sv)
GB (1) GB2121037B (sv)
HU (1) HU190839B (sv)
IE (1) IE55133B1 (sv)
IL (1) IL68710A (sv)
IT (1) IT1197655B (sv)
MY (1) MY8600466A (sv)
NL (1) NL8301721A (sv)
NZ (1) NZ204243A (sv)
PH (1) PH20791A (sv)
PT (1) PT76695B (sv)
SE (1) SE455866B (sv)
WO (1) WO1983004024A1 (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
EP0200024B1 (de) 1985-04-30 1992-07-01 ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH 3-Cyan-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
GB8621217D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Ici Plc Chemical compounds
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
GB8809481D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8923131D0 (en) * 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
WO2024109919A1 (zh) * 2022-11-24 2024-05-30 盛睿泽华医药科技（苏州）有限公司 吡啶酮化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7008619A (sv) * 1969-06-25 1970-12-29 Merck & Co Inc
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3814771A (en) * 1970-11-19 1974-06-04 T Shen 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones
US4209626A (en) * 1979-03-15 1980-06-24 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) * 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS56125335A (en) * 1980-03-06 1981-10-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 1,4-naphthoquinone derivative, its preparation, and its use
IL65278A0 (en) * 1981-03-30 1982-05-31 Sterling Drug Inc 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GB8313408D0 (en) 1983-06-22
NZ204243A (en) 1986-03-14
ES8604520A1 (es) 1986-02-01
NL8301721A (nl) 1983-12-16
IE831145L (en) 1983-11-18
GB2121037B (en) 1985-09-04
CA1240330A (en) 1988-08-09
PT76695B (en) 1986-01-28
IT8348309A0 (it) 1983-05-17
FR2527206B1 (fr) 1986-12-05
SE8302751D0 (sv) 1983-05-16
DK218183A (da) 1983-11-19
IT1197655B (it) 1988-12-06
CH659468A5 (de) 1987-01-30
AU1457983A (en) 1983-11-24
IE55133B1 (en) 1990-06-06
MY8600466A (en) 1986-12-31
DK218183D0 (da) 1983-05-16
WO1983004024A1 (en) 1983-11-24
FI831619A0 (fi) 1983-05-10
US4530842A (en) 1985-07-23
IL68710A (en) 1986-09-30
ES522434A0 (es) 1985-04-01
ES538156A0 (es) 1986-02-01
AU563076B2 (en) 1987-06-25
SE8302751L (sv) 1983-11-19
PT76695A (en) 1983-06-01
PH20791A (en) 1987-04-14
FI831619L (fi) 1983-11-19
GB2121037A (en) 1983-12-14
HU190839B (en) 1986-11-28
FR2527206A1 (fr) 1983-11-25
DE3317289A1 (de) 1983-11-24
IL68710A0 (en) 1983-09-30
ES8504129A1 (es) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
SE455866B (sv) 2(1h)-pyridinonderivat, deras framstellning och farmaceutiska beredningar som innehaller dem
NL8100964A (nl) 2-(1h)pyridinon-derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JPH01246265A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体
JPH0559118B2 (sv)
EP0264081A2 (de) Oxadiazolylalkylpurin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Mitteln
JPS6215062B2 (sv)
JP2004521913A (ja) ２−チオ置換イミダゾール誘導体及び医薬におけるそれらの使用
DK141702B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahydropyrazino-(2',1'-6,1)-pyrido-(3,4-b)-indoler eller salte deraf.
JPH0354668B2 (sv)
JPS6222995B2 (sv)
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
JP3135170B2 (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
JPS584025B2 (ja) ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ
US3448107A (en) Tetrazole derivatives
JPH0764844B2 (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
CS219272B2 (en) Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
US4460585A (en) 1-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones
AT384021B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze
US3414572A (en) Basic substituted alkylxanthine derivatives
JPH0114236B2 (sv)
JPH07119223B2 (ja) ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類
JPS58213759A (ja) ２（１ｈ）−ピリジノン誘導体、その製造法、およびそれからなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302751-6

Effective date: 19910123

Format of ref document f/p: F