NL8100964A - 2-(1h)pyridinon-derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

\ 3 V *'* 2-( 1H)-Fyridinon-deri vaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op 2(1H)-pyridinon-deri-vaten en op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op ver-5 bindingen met formule 1, waarin en Rg» onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde monocyclische axylgroep voorstellen, waarbij a) tenminste êêa van de substituenten en een aryl-groep voorstelt en 10 b) indien Rg een waterstofatoom weergeeft, R^ geen onge substitueerde of door een of twee lage alkylgroepen gesubstitueerde 2-, 3- of If-pyridinylgroep is. Deze verbindingen worden hierna met "verbindingen volgens de uitvinding" aangeduid.

Opgemerkt wordt dat terwille van de eenvoud de ver-15 bindingen volgens de uitvinding aan de hand van de in formule 1 aangegeven tautomere vorm zijn gedefinieerd, doch dat de uitvinding zich over alle tautomere vormen van de verbindingen, bijvoorbeeld eveneens de iminolvorm, uitstrekt.

De hiervoor toegepaste uitdrukking "monocyclische aryl-20 groep" heeft betrekking op een rest die via een niet-verknoopte aromatische ring is gebonden. De ring kan zowel carbocyclisch, zoals bijvoorbeeld fenyl, als heterocyclisch met ten hoogste 3 heteroatomen zijn. Zoals hiervoor is aangegeven, kan deze rest zowel gesubstitueerd als ongesübstitueerd zijn.

25 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op ver- bindingen met formule la, waarin R^ en Rg, onafhankelijk van 3100964 Γν Ϋ -2- elkaar, i) een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen, ii) een fenylgroep, een fenylgroep die monogesubstitueerd 5 is door een dialkylaminogroep met , onafhankelijk van elkaar, 1 - U koolstofatomen in elk alkylgedeelte, of een fenylgroep die mono- of, al of niet gelijk, digesubstitueerd is door alkyl met ten hoogste 1* koolstofatomen, alkoxy met ten hoogste b koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35» of 10 iii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-of pyrazinylgroep voorstellen, waarbij a ) tenminste éên van de substituenten of Rg een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii) heeft en 15 b^) indien R* een waterstofatoom weergeeft, R® geen 2-, 3- of ^-pyridinylgroep voorstelt.

Een alkylgroep met ten hoogste 1» koolstofatomen en/of een alkoxygroep met ten hoogste U koolstofatomen bevatten bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1, koolstofatomen. Halogeen is 20 bij voorkeur een chloor- of broomatoom, in het bijzonder een chlooratoom. Het verdient aanbeveling dat in een dialkylaminogroep de beide alkylgroepen gelijk zijn. Pyrrolyl is bij voorkeur een 3-pyrrolylgroep. Het verdient aanbeveling dat furanyl een 3-furanylgroep is. Thienyl is bij voorkeur de 3-thienyl-25 groep. Het verdient aanbeveling dat thiazolyl de 4-thiazolyl-groep is. Imidazolyl is bij voorkeur de U-imidazolylgroep. Het verdient aanbeveling dat pyrazolyl de 3-pyrazolylgroep is.

Pyridinyl is bij voorkeur de 2- of fc-, in het bijzonder de U-, pyridinylgroep. Het verdient aanbeveling dat pyrimidinyl de 30 l»-pyrimidinylgroep is. Pyridazinyl is bij voorkeur de U-pyridazinyl-groep. Het verdient aanbeveling dat pyrazinyl de 2-pyrazinylgroep is.

R* is bij voorkeur een alkylgroep of heeft een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii). R* heeft in het bijzonder een 35 hiervoor aangegeven betekenis ii). Rg heeft bij voorkeur een hiervoor aangegeven betekenis i) en is in het bijzonder de methyl- 8100964 & i -3- groep. Het verdient aanbeveling dat i) een alkylgroep is. De betekenis ii) is bij voorkeur een ongesubstitueerde of monoge-substitueerde fenylgroep. Geeft ze een monogesubstitueerde fenylgroep veer, dan bevinden de substituenten zich bij voor-5 keur op de m- of p-plaats, in het bijzonder op de p-plaats. Geeft ze een digesubstitueerde fenylgroep veer, dan bevinden de substituenten zich bij voorkeur op de m- of p-plaats. Het verdient aanbeveling dat de substituenten gelijk zijn. Substituenten van de fenylgroepen die de voorkeur hebben zijn alkoxy en 10 halogeen, in het bijzonder alkoxy. Van de groep iii) heeft de voorkeur: pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl.en pyrazinyl, in het bijzonder furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl en pyrazinyl, vooral pyrimidinyl en pyridinyl, in het bijzonder pyrimidinyl. Bij voorkeur bezit een van de sub-15 stituenten Ra en Ra een hiervoor aangegeven betekenis i).

In een groep verbindingen met formule 1a stellen Ra en Ra geen pyridinylgroep voor. In een ondergroep bezitten ze niet de betekenis iii).

Een groep verbindingen met formule 1a die de voorkeur 20 heeft omvat verbindingen met formule 1aa, waarin R^3, een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii) heeft.

€L€L

In een groep verbindingen met formule 1aa is R^ geen pyridinylgroep. In een ondergroep heeft R^ een hiervoor aangegeven betekenis ii).

25 Een andere groep verbindingen met formule 1a omvat ver bindingen met formule 1pa, waarin R^a i) een fenylgroep, een fenylgroep die door een dialkyl-aminogroep met telkens, onafhankelijk van elkaar, ten hoogste ^ koolstofatcmen in elk alkylgedeelte^is monogesübstitueerd of 30 een fenylgroep die mono- of, al of niet gelijk, door alkyl met ten hoogste k koolstofatomen, alkoxy met ten hoogste U koolstof-atomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 is digesub-stitueerd, of ii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, pyridinyl-, 35 pyrimidinyl-, pyridazinyl- of pyrazinylgroep en R|a een alkyl-1* ♦. “ groep met ten hoogste U koolstofatomen voorstellen.

8100964 t -¾ -H-

Een andere groep verbindingen met formule 1a omvat verbindingen met formule 1pb, waarin R^*5 een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 1* koolstofatomen voorstelt en een hiervoor voor R^a vermelde betekenis heeft.

5 Weer een andere groep verbindingen met formule la omvat verbindingen met formule 1pe, waarin R^c, met uitzondering van pyridinyl, een hiervoor voor R^a vermelde betekenis heeft.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de 10 uitvinding, door overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin R1 en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R een voor de omzetting in een primaire aminogroep geschikte groep voorstelt, te amineren.

Deze amineringswerkwijze wordt onder toepassing van 15 voor het bereiden van overeenkomstige 3-amino-2-(lH)-pyridinon-verbindingen bekende omstandigheden uitgevoerd. Als Rugroep past men een voor de omzetting in een primaire aminogroep geschikte, gebruikelijke groep, zoals een nitrogroep of in het bijzonder een carbamylgroep toe. Geeft R een carbamoylgroep weer, 20 dan gaat men bijvoorbeeld te werk. onder de omstandigheden van een afbraak volgens Hofmann. Bij voorkeur voert men de reactie in een sterk alkalisch milieu uit, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde en broom. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur water. De temperatuur zal tussen ongeveer 50°C 25 en ongeveer 100°C, bij voorkeur bij ongeveer 100°C, liggen.

De verbindingen met formule 1 kunnen op een bekende wijze uit het reaetiemengsel worden afgescheiden en worden gezuiverd.

De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm 30 als base als in zoutvorm aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zouten worden gewonnen en omgekeerd. Geschikte zuren voor het vormen van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, malonzuur, p-tolueen-sulfonzuur en methaansulfonzuur. Voorbeelden van geschikte basen 35 voor de vorming van anionogene zouten zijn natrium- en kalium-hydroxyde.

8 1 0 0 9 6 4 -5-

De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende methoden worden verkregen.

Verbindingen met formule 2, waarin R een carbamoylgroep voorstelt, kan men bijvoorbeeld bereiden door partiële verzeping 5 van een verbinding met formule 3, waarin en R2 hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met bijvoorbeeld zwavel- of fosforzuur.

Verbindingen met formule 3 kan men bijvoorbeeld bereiden door reactie van een verbinding met formule b, waarin R^ en Rg de 10 hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Alk een lage alkyl- groep, bij voorkeur de methylgroep, voorstelt, met cyaanaceetami-de. Deze reactie kan bijvoorbeeld in aanwezigheid van azijnzuur verlopen; in dat geval kan men rechtstreeks de verbindingen met formule 2 verkrijgen.

15 De verbindingen met formule U kan men bijvoorbeeld bereiden door reactie van een verbinding met formule 5» waarin R, j en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een N ,Ιί-di (lage) alkylformamidedi (lage )-alkylacetaal, bij voorkeur S, Ν-dimethylf ormamide-dimethylacetaal of -diethylacetaal.

20 Voorzover het bereiden van de benodigde uitgangs materialen niet is beschreven zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden respectievelijk analoog aan de hier beschreven of aan op zichzelf bekende methoden worden verkregen.

25 St de volgende voorbeelden zijn alle in graden Celsius opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.

Voorbeeld I; 3-Amino-6-methyl-5-fenyl-2(1H)-pyridinon.

Men druppelde in een oplossing van 8,hg natriumhydroxyde 30 in 125 ml water onder roeren en bij 0°C 2,1 ml broom. Na toevoegen van 7»3g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-fenylnicotinezuur-amide verhitte men het mengsel 3 uren op 100°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur zuurde men voorzichtig aan met 6N-zoutzuur en liet het reactiemengsel nog 30 minuten roeren. Vervolgens werd 35 het gevormde neerslag afgezogen en uit methanol herkristalliseerd. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een 8100964 9' 'ï -6- smeltpunt van 260-263°C. Smeltpunt van het mesylaat: 220-222°C (ontl.).

Het toegepaste uitgangsmateriaal werd als volgt verkregen: 5 Door verhitten van benzylmethylketon met N,N-dimethyl- formamide.dimethylacetaal gedurende 5 uren op 80°C verkreeg men *»-dimethylamino-3-fenyl-3-buteen-2-on, waaruit men zonder identificatie door reactie met cyaanaceetamide in aanwezigheid van natriumethylaat bij kooktemperatuur 1,2-dihydro-6-methyl-2-10 oxo-5-fenylpyridine-3-carbonitril verkreeg (smeltpunt: 290-29*+°C, uit methanol). Dit werd door partiële verzeping met 90/É’s zwavelzuur bij 100°C in 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-fenyl-nicotinezuuramide omgezet (smeltpunt 300°C - uit dimethyl-formamide).

15 Analoog aan voorbeeld I heeft men door reactie van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin R de Λ carbamoylgroep voorstelt, de volgende verbindingen met formule 1 bereid:

Voorbeeld R^ Smeltpunt 20 -225---- II m-tolyl methyl b 2U5-250 (ontl.) III p-Cl-fenyl " ms 231-23*+° IV p-MeO-fenyl " b 256-260° V m- ,p-diMe0-fenyl n b 218-220° 25 VI fenyl ethyl b 192-19*+° VII o-tolyl methyl b 231-232° VIII methyl fenyl b 17*+-176° IX pyrimidine-U-yl H b 283-287° X fenyl H ch 2*+0-2*+3° 30 XI pyrazine-2-yl H b 262-26*»° XII fenyl fenyl b 296-299° XIII furan-2-yl methyl b 189-191° XIV pyridine-2-yl fenyl b 239-2*+2° XV m-MeO-fenyl methyl b 2*+*+-2*+5° 35 XVI pyridine-l»-yl " b 290-295° XVII o-Me0-fenyl " b 22*+-226° 6100964 -7- b * in vrije vorm als base ch * in hydrochloride zoutvoxm ms * in mesylaat zoutvorm

MeO * methoxy 5 _

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten zowel in vrije vorm als in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten interessante farmacodynamische eigenschappen, waardoor 10 ze als geneesmiddel kunnen worden toegepast.

Ze vertonen een cardiotone werking, zoals blijkt uit standaardproeven. Zo veroorzaken ze bij met Numal genarcotiseerde normotone honden in een dosis van ongeveer 0,02 tot ongeveer 2 mg/kg i.v. een toeneming van de contractiekracht van het 15 linker ventrikel.

Het onderzoek geschiedt als volgt:

De proeven werden op bastaardhonden van beiderlei kunne met een gewicht van 10 tot 15 kg uitgevoerd. Als narcoticum gebruikte men Numal in een dosering van 65 mg per kg i.v.; 20 waarbij het spontaan ademende dier met de rug aan een operatietafel werd bevestigd. Na de gebruikelijke voorbereidingen werd onder rontgencontrole via de Arteria carotis dextra een gehepariniseerde katheter in de linker ventrikel gebracht en de overdracht van de druk met een Geber-membraan geregistreerd 25 (Gould Statham P 23 Gb). Met behulp van een HSE-Physio-

Differentiator werd de toeneming van het drukverloop in afhankelijkheid van de tijd berekend en geregistreerd. De toeneming van de druk dp/dt in het linker ventrikel is een maat voor de contractiekracht van het hart. De dimensie van de gedifferentieer-30 de druk werd uitgedrukt in mm Hg/sec. De gevonden waarden werden met een registreerinrichting volgens Schwarzer met een aantal kanalen geregistreerd. Hierbij werd een geschikte lichaamstemperatuur (ongeveer 36 tot 37°C) gehandhaafd. Na het einde van een controleperiode van ongeveer Uo minuten werd de te onderzoeken 35 verbinding i.v. in de Vena femoralis geïnjecteerd en de invloed daarvan op de geregistreerde respectievelijk berekende parameter 8100964 4 -8- waargenomen.

De hiervoor gedefinieerde verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve als cardiotonica worden toegepast» bijvoorbeeld ter behandeling van hartinsufficiëntie. Hiervoor ver-5 dienen de verbindingen van de voorbeelden I en IV de voorkeur» in het bijzonder de verbinding van voorbeeld I.

Voor de hiervoor genoemde toepassing varieert de toe te passen dosis natuurlijk afhankelijk van de toegepaste verbinding» de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het 10 algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 10 tot ongeveer 500 mg verkregen; het toedienen kan indien nodig 2 tot k malen en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 15 2,5 tot ongeveer 250 mg actieve verbinding(èni, desgewenst met vaste en/of vloeibare dragermaterialen. Een geschikte dagelijkse dosis is bijvoorbeeld 10 - 100 mg.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare 20 zouten alleen of in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld een oplossing of een tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid of vervaardigd.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een 25 werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat door één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Het bereiden van deze farmaceutische preparaten 30 geschiedt op een bekende wijze. Desgewenst kunnen voor het bereiden van deze preparaten de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden aangewend.

8100964

Claims (12)

1. Verbindingen met formule 1, waarin R1 en onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde monocyclische arylgroep voorstellen, 5 waarbij a) tenminste één van de substituenten en Rg een arylgroep voorstelt en b) indien Rg een waterstofatoom is, R^ geen ongesubstitueerde of door één of twee lage alkylgroepen gesubstitueerde 10 2-, 3- of 4-pyridinylgroep voorstelt, of een zout daarvan*

2. Verbindingen met formule 1a, waarin R^ en Rg , onafhankelijk van elkaar, i) een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 1» koolstofatomen, 15 ii) een fenylgroep, een fenylgroep die door een dialkyl- aminogroep met telkens, onafhankelijk van elkaar, ten hoogste I . .mono 4 koolstofatomen m elk alkylbestanddeel, is gesubstitueerd, of een fenylgroep die monogesubstitueerd is of, al of niet gelijk, door alkyl met ten hoogste 4 koolstofatomen, alkoxy met ten 20 hoogste 4 koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 is digesubstitueerd, of iii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-of pyrazinylgroep voorstellen, waarbij 25 aa) tenminste een van de substituenten Ra en Ra een hiervoor aangegeven betekenis ii) of iii) heeft en b*5) indien Ra een waterstofatoom is, Ra geen 2-, 3- of 4-pyridinylgroep voorstelt, of een zout daarvan.

3. Verbindingen met formule Ipa, waarin R^a 30 i) een fenylgroep, een fenylgroep die door een dialkyl- aminogroep met telkens, onafhankelijk van elkaar, ten hoogste 4 koolstofatomen m elk alkylgedeeltejis gesubstitueerd, of een fenylgroep die mono- of, al of niet gelijk, door alkyl met ten hoogste 4 koolstofatomen, alkoxy met ten hoogste 4 koolstof-35 atomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35, is digesubstitueerd, of 8100964 ~-s ‘i, -10- ii) een pyrrolyl-, furanyl-, thienyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- of pyrazinylgroep voorstellen en R|a een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen weergeeft, of een zout daarvan.

5 U. Verbindingen met formule 1pb, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste k koolstof-atomen voorstelt en een in conclusie 3 voor R^a aangegeven betekenis heeft,, of een zout daarvan.

5. Verbindingen met formule 1pc , waarin R^c, met uit-10 zondering van pyridinyl, een in conclusie 3 voor R^a aangegeven betekenis heeft, of een zout daarvan. 6. 3-Amino-é-methyl-5-fenyl-2(1H)-pyridinon, of een zout daarvan.

7. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische 15 verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin R^ en Rg de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben en R een voor de omzetting in een Λ primaire aminogroep geschikte groep voorstelt, te amineren en 20 een aldus verkregen verbinding met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van een zout te winnen.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men 3~amino-6-methyl-5-fenyl-2( 1 H)pyridinon bereidt door een verbinding met formule 2, waarin R1 een fenylgroep en Rg een 25 methylgroep voorstellen en Rx een in conclusie 7 aangegeven betekenis heeft, te amineren en desgewenst hieruit het zout te bereiden.

9. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of een aantal ver- 30 bindingen met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, en/of een fysiologisch zout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men in het preparaat tevens een gebruikelijke drager en/of 35 hulpmiddel opneemt. 8100964 -11-

11, Werkwijze volgens conclusies 9 en 10, met het kenmerk, dat men de verbinding volgens de uitvinding beschreven in voorbeeld I, en/of een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan, toelast.

12. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk« dat men de verbinding volgens de uitvinding beschreven in voorbeeld IV en/of een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan, toepast.

13. Werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en/of 10 voorbeelden. Jr 8100964 -i2- i·· 'C' Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 81-00964 Ned. voorgesteld door Aanvrager dd. 24 HU 1981 Bladzijde 4, regel 19: "carbamyl" moet zijn: ,,carbamoyln en Bladzijde 6, regel 13: "smeltpunt 300°C" moet zijn: "smeltpunt > 300°C". / 8100964 Ρ,^ΝΗ, RVV»), R^Sl^O r‘Nj^0 h/n^O R^N'^O Η Η Η H 1 la 1aa 1pa «W* Rjy'yNH* R<v^R* R<4m^o S^o R^N^o rAnJ.0 λ Η Η H ‘ H 1pb Ipc 2 3 - ^V^NAlk^ ^ rA0 R^° 4 5 · SftNDOZ AG, te Basel, Zwitserland 8100964 r"