SE455092B - 4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet - Google Patents

4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet

Info

Publication number
SE455092B
SE455092B SE8305950A SE8305950A SE455092B SE 455092 B SE455092 B SE 455092B SE 8305950 A SE8305950 A SE 8305950A SE 8305950 A SE8305950 A SE 8305950A SE 455092 B SE455092 B SE 455092B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
groups
alkyl
oxo
alkylamino
Prior art date
Application number
SE8305950A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8305950L (sv
SE8305950D0 (sv
Inventor
H Narita
Y Konishi
J Nitta
S Misumi
H Nagaki
I Kitayama
Y Nagai
Y Watanabe
N Matsubara
S Minami
I Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57188930A external-priority patent/JPS5980665A/ja
Priority claimed from JP58197624A external-priority patent/JPH066575B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8305950D0 publication Critical patent/SE8305950D0/sv
Publication of SE8305950L publication Critical patent/SE8305950L/sv
Publication of SE455092B publication Critical patent/SE455092B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

455 092 Ytterligare ett syfte med uppfinningen är att åstadkomma en antibakteriell förening som har en utomordentlig effekt vid behandling av sjukdomar hos människor och djur.
Andra syften och fördelar med denna uppfinning kommer att .n framgå av den följande beskrivningen.
Enligt denna uppfinning tillhandahållas ett 4-oxo-l,4-dihydro- nikotinsyraderivat och dess salt, vilket derivat betecknas med formeln (I), \ cooR (I) vari Rl betecknar en väteatom, en Cl_4-alkylgrupp, di-Cl_4- alkylamíno-Cl_4-alkylgrupp, Cl_4-alkoxí-Cl_4-alkylgrupp, Cl_5-alkanoyloxi-Cl_4-alkylgrupp, dâhydroxi-Cl_4-alkylgrupp, ftalidylgrupp eller indanylgrupp: R betecknar en fenyl- eller naftylgrupp som är substítuerad med minst en substi- tuent vald ut den grupp som består av halogenatomer, hydrox- ylgrupp, Cl_10-alkylgrupper, aminogrupper, aminogrupp, cyano- grupp, nitrogrupp, acetyloxígrupp, sulfoxigrupp och Cl_4- alkylendíoxigrupp; R3 betecknar en Cl_l0-alkyl~, fenyl-, naftyl-, C2_8-alkenyl-, C3_8-cykloalkyl-, C3_8-cykloalkenyl-, 3,6-metancyklohexenyl-, tienyl-, furyl-, bensofuryl-, kinol- yl-, bensotienyl-, bensotiazolyl-, tiazolyl-, l,2,3,4-tetra- hydrokinolyl-, indolyl-, indolinyl-, 2,3-dihydrobensofuryl-, bensomorfolinyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoxalinylgrupp, V; varvid nämnda grupper för R3 kan vara substituerade med minst 'mL en substítuent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, hydroxylgrupp, amínogrupp, Cl_l0-alkylgrupper, Cl_l0- Q alkoxigrupper, Cl_8-alkylaminogrupper, di-Cl_8-alkylamino- grupper, di-Cl_8-alkylamíno-Cl_8-alkylgrupper, acetylgrupp, Cl_4-alkylendíoxígrupper, fenylgruPP, tienylgruPP, tiazolyl- \-/. 455 092 grupp, pyrrolylgrupp, oxazolylgrupp, pyrazolylgrupp, tria- zolylgrupp, pyrrolidinylgrupp, furfurylidenaminogrupp, pyri- dylgrupp och morfolinylgrupp, varvid nämnda substituenter för R3 kan vara substituerade med minst en substituent vald ur den grupp som består av halogenatomer, hydroxylgrupp, nitro- grupp, Cl_l0-alkoxigrupper och Cl_l0-alkylgrupper, ett förfarande för framställning därav samt ett antibakte- riellt medel som innefattar detsamma.
I föreliggande beskrivning betecknar, såvida inte något annat anges, uttrycket "Cl_4~alkyl" exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl; uttrycket IIC l-8 propyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, -alkyl" betecknar exempelvis metyl, etyl, n-propyl, iso- hexyl och oktyl: uttrycket "Cl_l0-alkyl" betecknar exempelvis metyl, etyl, n~propy1, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.- butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, oktyl och decyl; uttrycket "Cl_5-alkanoyloxí" betecknar exempelvis acetoxi, pivaloyloxi, propionyloxi, butyryloxi och isobutyryloxi; uttrycket "Cl_4- alkylendioxi“ betecknar exempelvis metylendioxi, etylendioxi och trimetylendioxi; uttrycket “C2_8-alkenyl" betecknar exempelvis vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl och 2-pentenyl; uttrycket "C3_8-cykloalkyl“ betecknar exempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och cyklooktyl; uttrycket "C3_8-cykloalkenyl" betecknar exempelvis l-cyklopropenyl, 2-cyklopropenyl, l-cyklobutenyl, 2-cyklobutenyl, l-cyklopentenyl, 3-cyklo- pentenyl, 4-cyklopentenyl, l-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenyl, cykloheptenyl och cyklooktenyl; uttrycket "Cl_4-alkoxi" betecknar exempelvis metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sek.butoxi och tert.butoxi; uttrycket "Cl_l0 n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sek.butoxi, -alkoxi" betecknar exem elvis metoxi etoxi I I tert.butoxi, pentyloxi, hexyloxi, heptyloxi och oktyloxi; och uttrycket "halogen" betecknar exempelvis fluor, klor, brom och jod. 455 o92_ Ovannämnda substituenter för R3 kan ha minst en substituent vald bland halogenatomer, hydroxylgrupp, nitrogrupp, Cl_l0- alkylgrupper och Cl_l0-alkoxigrupper, varvid som halogen- atomer, Cl_lO-alkylgrupper och Cl_lO-alkoxigrupper kan använ- das sådana som nämnts ovan.
Vidare kan, när R2 och R3 i föreliggande förening uppvisar hydroxyl- eller aminogrupper, dessa grupper skyddas med kända skyddsgrupper. Som skyddsgrupp för hydroxylgruppen kan användas alla grupper som konventionellt användes för skydd av hydroxylgrupp, särskilt innefattande snabbt bort- tagbara acylgrupper, såsom bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyl- oxikarbonyl, 4-bromobensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxi- karbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyl- oxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, tert.- butoxíkarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxi- karbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 2,2,2-trikloroetoxikar- bonyl, 2,2,2-tribromoetoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyloxikarbonyl, 1-cyklopropyletoxikarbonyl, 8- kinolyloxikarbonyl, formyl, acetyl, kloroacetyl, trifluoro- acetyl och liknande, liksom bensyl, benshydryl, trityl, metoximetyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, 2-nitro- fenyltio, 2,4-dinitrofenyltio och liknande. Som skyddande grupp för aminogruppen kan användas alla grupper som konven- tionellt kan användas för skydd av aminogrupp, särskilt inne- fattande snabbt borttagbara acylgrupper, såsom 2,2,2-tri- kloroetoxikarbonyl, 2,2,2-tribromoetoxikarbonyl, bensyloxi- karbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, o-bromobensyloxikarkbonyl, acetyl, (mono-, di- eller tri-)- kloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert.amyloxikarbonyl, tert.butoxikarbony1, p-metoxíbensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxi- bensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4- metoxífenylazo)bensyloxikarbonyl, pyridino-l-oxid-2-yl- metoxikarbonyl, 2-furyloxikarbonyl, dífenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklo- propyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxíkar- bonyl, 8-kínolyloxikarbonyl och liknande, liksom sådana .5 . fe, 455 092 snabbt borttagbara grupper som trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4- dinitrofenyltio, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi-5-kloro- bensyliden, 2-hydroxi-l-naftylmetylen, 3-hydroxi-4-pyridyl- metylen, I-metoxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2- propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-prop- yliden, l-bensoyl-2-propyliden, l-/N-(2-metoxifenyl)- karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoyl/- 2-propyliden, 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliden, 3,3-dimety1-5-oxo- cyklohexyliden, 4-nitrofurfuryliden och liknande, och andra skyddande grupper för aminogrupp, såsom di- eller trialkyl- silyl och liknande.
Salterna av föreningen med formeln /I/ innefattar konven- tionellt kända salter vid basiska grupper, såsom aminogrupp, och salter vid sura grupper, såsom karboxylgrupp. Salterna vid basiska grupper innefattar exempelvis salter med mineral- syror, såsom klorvätesyra, svavelsyra och liknande, salter med organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, myrsyra, tri- klorättiksyra och trifluorättiksyra och liknande; salter med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande; och salter med aminosyror, såsom asparaginsyra, glutaminsyra och liknande. Salterna vid sura grupper innefattar exempelvis salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoníumsalt, salter med kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fenetylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendíamin och liknande; och salter med andra kvävehaltiga organiska baser, såsom trietylamin, trimetyl- amin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metyl- piperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
När föreningarna med formeln /I/ och deras salter har isome- rer, t.ex. optiska isomerer, geometriska isomerer, tautomera isomerer och liknande, innefattas vidare alla dessa isomerer 455 092 i föreliggande uppfinning, och även alla kristallformer och hydrater innefattas i föreliggande uppfinning.
Den antibakteriella aktiviteten och akuta toxiciteten hos de representativa föreningarna enligt uppfinningen är som följer: l. Antibakteriell aktivitet Testmetod Enligt standardmetoden av Nippon Chemotherapy Society /Chemotherapy, vol 23, sid. 1-2 (l975)/ inympades en bak- teriehaltig lösning, som erhållits genom odling i Heart Infusion-buljong (tillverkad av Eiken Kagaku) vid 37° C under 20 timmar i ett Heart Infusion-agarmedium (tillverkat av Eiken Kagaku) innehållande en testförening, och odlades vid 37° C under 20 timmar, varefter bakterietillväxten iakttogs för att bestämma den minimala koncentration vid vilken bak- terietillväxten hämmades, vilket uttrycks som MIC (pg/ml).
Den inympade bakteriemängden var 104 celler per platta (l06 celler per ml).
* Penicillinas-producerande bakterie ** Cefalosporinas-producerande bakterie MIC-värden för olika föreningar enligt uppfinningen med formeln /I/, vari Rl är väte, och för en jämförbar förening visas i tabell 1. ej!-rl( älv, Tabell l 455 092 f _ E I Tfi o = : å = Förening 112 Q ß) ° Eu m. ' I 01 U ä N :m M M w Ü RB Ps 9,: :C923 ~ \ \ gå ø å | St. aureus FDA209P 0,39 0,39 0,78 0,78 0,78 E, C011 NIHJ JC-2 0.39 0,39 0,39 1,56 1,56 E_ coli TK_lll 0.2 0,1 0,2 0,78 0,78 Kl. pneumoniae Y-50 0.78 0,39 0,39 3,13 1,56 Kl. pneumoniae Y-41 3:13 3113 3'l3 25 6125 Ent. cloacae IID977 1,56 0,78 1,56 12,5' 3,13 Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 1,56 0,2 Pro. morganii T-216 1,56 1,55 3,13 12,5 5,25 Ps. aeruginosa IFO3445 12,5 6,25 25 50 50 Ps. aeruginosa S-68 5:25 5125 1215 25 50 Pro. mirabilis T-lll 3,13 3,13 3,13 25 12,5 Aci. antitratus A-6 0:78 0:39 1155 3,13 Û;73 st. aureus F-137* 0,39 0.2 0.78 3,13 0,78 E_ coli TK_3* 0,78 0,78 0,78 6,25 3,13 B. coli sNs4sz** :O-05 :O-05 0:1 012 0,1 Kl- Pneum°niae Y'4* 3,13 3,l3 6,25 25 12,5 PIQ. vulgaris GN76** 3,].'3 Ps, aeruginosa GN9l8-k* 6,25 3,13 3,13 12,5 3,13 Ps. aeruginosa GN3379* l2r5 l2f5 25 50 >l°O 455 092 Tabell 1 (forts.) Förening H C113 OH on CH3 (BJ-W cu 3 411m! St. aureus FDA209P 0,2 0,39 1,56 3,13 0,78 E. coli NIHJ JC-2 0,39 1,56 6,25 3,13 0,78 3, coli TK_111 0,1 0,39 1,56 1,56 0,39 Kl, šneumoniae y_50 0,39 0,78 1,56 3,13 0,78 Kl. pneumoniae Y-41 1,56 6,25 6,25_ 25 3,13' Ent. cloacae IID977 0,78 3,13 6,25 12,5 1,56 Pro. vulgaris GN3027 ÃÜIOS 011 0139 0/78 10105 Pro. morganii T-216 1,56 3,13 3,13 12,5 3,13 Ps. aeruginosa IFO3445 6,25 12,5 12,5 >100 12,5 ps, aeruginoga 5-63 6,25 12,5 12,5 >100 12,5 Pro. mirabilis T-lll 1,55 12,5 12,5 25 3,13 Aci. antitratus A-6 0,2 3,13 6,25 6,25 0,78 St. aureus F-137* 0,1 0,39 3,13 3,13 0,39 3, cgli TK_3* 0,78 3,13 6,25 12,5 1,56 E, C011 GN54g2** 0,1 0,39 0,39 1,56 0,2 Kl- Pneum°nifl@ Y-4* ' 1,56 6,25 12,5 25 6,25 pr0_ vulgaris GN75** 0,39 0,78 1,56 6,25 0,78 Ps_ aeruginosa GN9l8** 0,78 1,56 1,56 so 3,13 Ps. aeruginosa GN3379* 5;25 1215 25 >100 25 3 fi-W-L, _ Tabell l (forts.) 455 092 Förening 5 ä m ä ß RZ šw än m m ål o 0 Ü 5 U ffi ä _ R3 ä ; 5 Q ë ä" Ö 1,) N I U | St. aureus FDA209P 0,78 0,78 6,25 0,78 3,13 E_ C011 NIHJ JC-2 1,56 0,78 3,13 3,13 6,25 E. coli TK-lll 0,39 0,2 1,56 0,39 1,56 Kl. pneumoniae Y-50 0178 0/39 lt56 1156 3Il3 Kl, pnemngniae Y-41 6,25 1,56 12,5 12,5 25 Ent. cloacae IID977 3,13 1,56 6,25 6,25 12,5 Pro. vulgaris GN3027 Û;39 011 0139 0:1 , 0/39 Pro. morganii T-216 3113 l756 3113 3113 1215 Ps. aeruginosa IFO3445 25 6125 25 25 100 Ps. aeruginosa S-68 25 6,25 12,5 12,5 50 Pro. mirabilis T-lll 5:25 3113 25 12/5 25 Aci. antitratus A-6 0,39 0,78 6,25 0,39 - St- aureus F-137* 0,78 0,78 12,5 0,78 3,13 E. coli TK-3* 3,13 1,56 3,13 3,13 12,5 E. coli GNS482** 0,2 0,1 0,39 0,2 0,78 Kl. pneumoniae Y-4* 1215 5,25 25 12,5 25 Pro. vulgaris Guvsfl 1,56 0,78 1,56 1,56 6,23 Ps. aeruginosa GN9l8** 12,5 3,13 6,25 3,13 12,5 Ps. aeruginosa GN3379* 50 25 25 12,5 100 455 092 10 Tabell l (forts.) - 1? J” .F ._ . 5 ö ö Forerung Rz 8 8 8 a: :_ O O O ; m ; N N N :Û :fi :m _ R \-l fif í 3 5 U 8 Ü < 3 z 2 z z z : : : Rån : *l *2 *3 St. aureus FDAZOBP 0,39 0,39 1,55 0,2 _0_05 s. C611 NIHJ Jc-z 0,39 0,39- 3,13 0,39 0,2 E- C011 TK~lll 0,2 0,2 0,70 0,2 50,05 Kl. pnexmxoniae Y-SO 0,78 0,78 3,13 0,78 0,39 Kl. pneumoniae Y-41 3,13 3,13 25 1,56 1,56 Ent. cloacae IID977 1,55 1,55 5,25 0,73 0,73 Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2 PrQ_ morganii Ps. aeruginosa IF0344S 12,5 12,5 50 6,25 6,25 Ps. aeruginosa S-68 5,25 6:25 25 3:13 3/13 Pro. mirabilis T-111 6r25 6125 25 lr°6 °778 Aci. antitratus A-6 0,39 °r39 1756 šp;Ü5 <0/05 St_ aureus F_l37* 0,39 0,39 1,56 0,1 <0,05 E- coli 'PK-B* 1,56 1,56 6,25 0,78 - E. coli GN5482** šoros špïos Orl ÉOIO5 šofos K1. pneumoniae Y-4* ' 6,25 6,25 25 3,13 3,13 PrO- vulgaris GN76** 1,56 1,56 6,25 0,76 0,76.
Ps. aeruginosa GN9l8** 3[13 3rl3 l2f5 1156 0r78 Ps. aeruginosa GN3379* 1215 12/5 50 3rl3 3fl3 u, h, 455 092 ll Tabell 1 (forts.) ä L' = F" . m orenlng H2 (ä m __f"'l i J: m: 4 Q U "s" ä" =" f” R3 K/ Vz æ-m \/ m U\/7\0 Sç-“O z z Z ' å z/ / / / Z / St. aureus FDAZOQP 0,39 50,05 0,2 0,1 0,39 E. coli NIHJ Jc-z 0,1 0,1 1,56 0,1 0,78 E. coli TK-lll ¿0,05 ¿0,0S 0,39 ;0,05 0,39 Kl. pneumoniae Y-50 0,2 0,2 3,13 0,2 1,56, Kl. pneumoniae Y-41 0,78 1,55 5,25 1,56 6_25 ant. cloaca-šxznevv 0,2 0,39 6,25 0,39 3,13 Pro. vulgaris GN3027 0:39 0:39 l;56 0;39 0;39 Pro. morganii T-216 1,56 1,56 3,13 3,13 6,25 Ps. aeruginosa IFO3445 0,25 3,13 25 3,13 25 Ps. aeruginosa S-68 6,25 3,13 12,5 3,13 12,5 Pro. mirabilis T-111 3:13 0178 6/25 1/56 5725 Aci. antitratus A-6 0,78 10,05 0,1 0,39 0,2 St. aureus F-137* 0,39 <0,05 0,2 0,1 0139 E. coli TK-3* 0,2 0,39 3,13 0,2 3,13 E. coli GNS482** ;0,05 ¿0,05 0,78 ¿0,05 0,2 Kl. pneuïnoniae Y-4* 0,73 '56 25 3,13 12,5 Pro. vulgaris sms” 1,56 ,39 3,13 0,78 3,13' Ps. aeruginosa GN9l8** 3,13 0,39 3,13 0,78 3,13 ps. aeruginosa 0313379* 6»25 6,25 25 6,25 25 455 092 Tabell l (forts.) 12 Förening = : m : ä RZ O <3, O | .f' Én _” ö /U ö' z ZÅ (Û (Û _ -kn W Záš Z-5 Q O st. aureus enA2o9P 0,39 0,39 0,39 0,2 1,56 E. C011 NIHJ JC-2 0,39 0,39 0,39 0,2 1,56 E. coli TK-111 0,2 0,1 0,2 ¿p,o5 0,78 Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,78 1,56. 0,39 l{56- K1_ pneumoniae y-41 3,13 3,13 3,13 1,56 6,251 Ent. cloacae IID977 1:56 1:56 3lr56 0178 3113 Pro. vulgaris GN3027 0139 0:39 0178 °;2 0178 Pro. morqanii '13-216 3,13 3,13 3,13 0478 3,13 Ps. aeruginosa IFO3445 25 1215 lzfs 1215 50 PS2 aeruginosa S-68 12,5 6,25 6,25 6,25 25 Pro. mirabilis T-lll 3;l3 3113 3113 3,13 1215 Aci. antitratus A-6 - - 0,39 0,39 3,13 St. aureus F-l37* 0,39 0,78 0,2 0,1 3,13 E_ C911 TK-3* 0,78 0,78 1,56 0,39 3,13 E. co11 cN54a2** ;0,0S á0,05 á0,05 ;0,0S 1,56 K1. pneumoniae Y-4* 3,13 3,13 6,25 1,56 12,5 pro. vulgaris GN76** 0,78 1,56 1,56 q,39 3,13 Ps. aeruginosa GN9l8** 1156 lfsö 3Il3 1756 lzfs Ps. aeruqinosa GN3379*l2,5 6,25 12,5 6,25 25_ 'lo 'ln 455 092 13 Tabell l (forts.) V) Förening 5 8 RZ 8 = ä : 8 äs ? Kil 'i W m Stam N N I" ß ä ~ É q _ :r R3 z 2-5 Z -O E ïö | d; *4 *S *6 St. aureus FDA209P 0;2 ;Û;Û5 0139 012 ;0,Û5 E. C011 NIHJ Jc-z °r2 3005 0,39 0,39 0,1 ,-3_ C011 TK-111 0,1 ¿0,05 0,2 0,2 ¿0,05 Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,2 0,78 0,39 0,39 Kl. pneumoniae Y-41 3rl3 0139 3/13 -1:56 3113 Ent. cloacae IID977 0,78 0,39 1,56 0,78 0,78 Pro. vulgaris c-Nsozv 0:2 33:05 0/39 á°1°5 0:1 Pro. morganii T~2l6 1,56 0,39 1,56 0,78 3,13 Ps. aeruginosa IFO3445 12,5 1,56 6,25 12,5 6,25 Ps. aeruginosa S-68 5,25 1,56 3,13 6,25 6,25 Pm. fan-aning, 1-111 3,13 0,39 3,13 3,13 1,56 Aci. antitratus A-6 0,2 §0,05 - 0,73 0,39 SL aureus han” 0,2 _<_o,os 0,39 0,39 ¿o,os E_ coli TK_3* 0,78 0,2 1,56 - 0,39 E_ coli GN54821k* š0,05 __í_0,05 ;0,05 §_0,05 á0,05 Kl- Pfleumßflif-e Y~4* ' 3,13 0,78 3,13 3,13 3,13 Pro. vulgaris GN76** 1,55 0,39 3,13 40179 0,79 Ps. aerugingsa gNglgx-I: 1,56 0,78 3/13 l, 56 1,56 Ps. aeruginosa GN3379* 5,25 3713 5,25 6:25 :Lä-S 455 092 14 Tabell l (forts.) Förening O o O f* ä RZ 0 o ut, ] I ö 5 U Stam F) s» 5 R3 U :m :1 å* _-_-\ L: I St. aureus FDAZOQP 0,1 0,39 _<_0,05 0,39 0,2 z. coli NIHJ :fc-z 0,1 0,39 50,05 0,39 0,2 VE. coli 'IK-lll š0,0S 0,1 ÉOFOS 0,1 0,1 Kl. pneumoniae Y-SO 0,1 0,39 0,2 0,73 0,1 K]__ pngumgniae Y-4l Û,78 1,56 0,78 311.3 Ûr-IB Enn. cloacae 110977 0139 *H78 0:39 1; 55 °f39 Pro. vulgaris GN3027 ÃOIÛS 0/39 011 Ûfz ÃO1Û5 Pro. morganii T-2l6 1,56 l,56 0,78 1,56 0,39 Ps. aeruginosa IFO3445 3,13 3,13 3,13 12,5 5,25 Ps- aeruginosa S-68 3,13 3,13 3,13 12,5 3,13 Pro. mirabilis T-111 1,56 3,13 0,78 3,13 0,78 Aci. antitratus A-G 0,2 0,78 =<,0,05 0,1 0,78 St. aureus F-l37* 0,1 0,39 ;0,05 0,39 0,2 E. coli 'PK-B* 0,2 0,39 0,2 1,56 0,39 E. coli GNs4a2** í°f°5 š9I°5 š°r°5 á°:°5 é°1°5 K]__ pngumgniag Y-4* 0,78 1,56 0,78 3,13 1,56 Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,78 0,39 0,78 0,2' Ps. aeruginosa GN9l8** 1,56 0,78 0,39 0,78 l, 56 Ps. aeruginosa ,GN3379.* l2,.5 6,. 25 6,25 25 12,5 1,., 455 092 15 Tabell 1 (forts-) : : I = : RZ Ö O O O O Förening ,::] W m m J” v a ä Stam (;] 3 __ / R 43 ocH3 Vi? St. aureus FDA209P 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 E. coli NIHJ Jc-2 0,39 0,39 0,39 0,1 0,39 E, coli 'rK-lll 0,1 ¿0,05 0,2 ;0,05 _<_0,05 Kl. pneumOniae Y-50 0,2 0,78 0,39 0,39 0,78 Kl. pneumoniae Y-41 0,78 1,56 3,13 1,56 3,13 Ent. cloacae IID977 0,78 0,39 1,56 0,78 1,56 Pro. vuígaris sN3o27 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1 PrO. morganii T-216 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56 Ps. aeruginosa IFO3445 6,25 12,5 25 3,13 3,13 Ps. aeruginøsa S-68 5,25 6,25 3,13 3,13 3,13 Pro. mirabilis T-lll 1,56 1,56 3,13 1,56 3,13 Aci. antitratus A-6 3,13 0,39 0,1 0,1 0,79 St. aureus F-137* 0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 E. coli TK-3* 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 E. coli GN5482** ;0,D5 ;0,05 §0,05 20,05 ¿0 05 Kl, pneumoniae Y-4* '1,56 1,56 3,13 1,56 3,13 Pro. vulgaris GN76** 0,78 0,39 0,39 0,78 0,78 Ps_ aeruginosa GN9,8,* 3,13 1,56 1,56 1,56 1,56 Ps. aeruginosa GN3379* 25 12,5 6125 3,13 3,13 455 092 Éabell 1 (forts.) 16 Förening Ö U Z I 8 o n. o i - ö =ïn [:š u, m [à St. aureus FDAZOQP <0,05 0,1 í0,05 0,73 š0,05 E. coli NIHJ Jc-z 0,1 0 39 0,2 3,l3_ 0,1 E. coli TK-lll á0,05 0,2 0,1 0,78 ;0,05 Kl. pneumoniae Y-50 0,2 1,56 0,33 3,13 0,39 Kl. pneumoniae Y-41 0,78 3,13 0,78 ÉLZS 0,78 Ent. cloacae IID977 0:39 3113 0139 3113 Ûf39' PIO- vulgaris GN3027 0,1 0,39 _í_o,os 0,39 20,05 Pro. morganii T-216 0,78 1,56 0,78 3,13 0,39 Ps. aeruginosa IFO3445 3713 3;l3 1155 12,5 5,25 Ps. aeruginosa S-68 3,13 3,13 0,78 6,25 1,56 Pro. mirabilis T-111 0,78 3,13 0,78 3,13 0,39 Aci. antitratus Af6 0,1 0,2 0,2 - - St. aureus F-137* ;0,05 0,1 ;0,05 0,39 20,05 E. coli TK-3* 0,2 1,56 0,39 3,13 0,39 1 E_ coli GN5482** ;0,05 _;0,l šp,O5 0,39 §0,05 Kl. pneumøniae Y-4* ' 0,78 3,13 1,56 12,5 0,78 Pro_ vulgaris GN75** 0,39 0,78 0,2 1,56 0,3 Ps. aeruginosa GN9l8** 1,56 0,78 0,2 1,56 0,78 Ps. aeruginosa GN3379* 3,13 3,13 0,78 12,5 3,13 17 455 092 Tabell 1 (forts-> w-vrñ “En F" _ § 3 Oreflln g: f: g Rz 8 8 ,° ä ÉÜ ß? <9 ffi m . o Stam m .N 5 If» "* f R3 3 E 2 Fi ä :Oj _ -m I St. aureus FDA209P _<_0,05 íO 05 _<__0,05 <0T05 0,2 E. COli NIHJ JC-Z 0,2 0,2 0,2 0,39 0,2 E- coli TK-lll ;0,os ¿o,os 0,1 0,1 Kl. gneumoniae Y-SO 0,39 0,39 0,39 -0178 0,2 Kl. pneumoniae Y-4l 0,78 l, 56 l, 56 l, 56 0,78 Ent. cloacae IID977 0,39 0,73 0,73 0,78 0,78' Pro. vulgaris GN3027 _í0,05 0, 39 50,1 0,2 39,05 Pro. morganii 73-216 0,39 1,56 0,78 0,39 0,39 Ps. aeruginosa IFO3445 1,55 5,25 3;l3 5,25 1,55 Ps. aeruginosa S-68 1,56 3,13 3,13 3,13 3,13 Pro. mizabllis T-lll 0,39 0,78 1,56 0,78 0,78 Aci. antitratus A~6 10,05 š0,05 0,1 0,1 0,1 St, aurgus F-l37* :OIÛS __<__0,Û5 :ÛIÜS §Û,Û5 0,39 E_ C011 TK-gg* O, 39 0,39 0,78 0,39 0,39 E, coli GN54a2** ¿0,.05 _¿0,05 ;0,05 <=0,05 3,05 Kl. pneumoniae Y-4* 'l,ss 1,56 1,56 1,56 0,78 Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,39 0,39 0,. 39 0,2' Ps. aeruginosa GN9l8** 1,56 1,56 0,78 0,78 0,39 Ps. aeruginosa GN3379* 3r13 5125 3/13 3rl3 3-[55 455 092 18 Tabell l (forts.) ä ä ä ä ,., Förening I I i = R2 U U O ä ““ i; Stam _31 :<5 ~ ä z-ä ° \ <Éšš ï O st. aureus PDA209P ¿0,05 ;0,0S otl 0,78 0,39 E. coli NIHJ Jc-2 0,2 0,1 0,2 1,56 1,56 E. boli TK-111 0,1 <0,0s <0[0s 0,39 0,70 Kl. pneumøniae Kl. pneumoniae Y-41 1,56 0,78 0,78 ÉÉLS 6,25 ant. =1oacae0110977 0,70 0[39 0,39 6,25 3,13 Pro. vulgaris GN3027 0,1 Ûrl ;ÛrÛ5 1,55 0¿39 Pro. morganii T-216 0,78 0,39 0,39 QEFS 3,13 Ps. aeruginosa IFO3445 5;25 3,13 l;56 100 6/25 Ps. aeruginosa S-68 3,13 3rl3 1r55 25 5f25 Pro. mirabilis T-lll 0,39 0,73 l;55 12,5 6,25 Aci. antitratus'A-6 ;0,0s 0,1 - 6,25 0,10 St. aureus F..l37* :OIOS :_0105 0,1. 0,78 0,39 E. Cfili TK~3* OI39 0239 0,39 3113 3rl3 E_ coli GN5482** ¿p,os <0,0s ¿0,0s 0,39 0,2 Kl. pneuoniae Y-4* 0 1r56 0:78 lr56 25 12,5 Prø- vulgaris GN76** 0,39 0,39 0,39 slzs 1,56 Ps. aeruginosa GN918** lr56 0r78 °r78 lÉ15 ' Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 3,13 3,13 50 6:25 fn :fw 455 092 19 Tabell l (forts.) \ Å 5 Förening å* | : R2 z P I Stam N ŧ ä A m 5” ä 3 U * R E z w . st. aureus rnA2o9P 3,13 0,1 ¿0,0s 0,1 E. coli NIHJ JC~2 0,78 0,39 Oil 0,39 E. coli fx-111 0,2 0,1 ;0,05 30,05 Kl. pneumoniae Y-50 0778 0773 0,2 0,78 Kl. pneumoniae Y-41 6,25 1,56 3113 3,13 ant. cloacae IIn977 "" 1,56 0,78 o 2 1 Pro. vulgaris GN3027 f OI39 0,2 á0,05 OL39 Pro. morganii T-216 3,13 0,78 49178 1,56 Ps. aeruginosa IFO3445 25 3,13 1,56 '3,l3 Ps. aeruginosa S-68 1215 1,55 1,55 3,13 Pro. mirabilis T-111 6125 1156 0179 6,25 Aci. antitratus A-6 0139 0,39 0,1 0,78 St. aureus F-137* 1156 O¿l ÉQJOS 0,2 E. coli TK-3* 1:56 0[78 0,2 0,78 E. coli cNs4s2** Ûrl 30,05 20,05 ;°;°5 Kl. pneumoniae Y-4* 6,25 ¿ 3,13 0,78 6,25 Pro. vulgaris GN76** 1;55 Q 0,39 0,2 0,78 Ps. aeruginosa GN9l8** " É - - - Ps. aeruginosa GN3379* 5y25 16125 3,13 3,13 455 092 20 Tabell l (forts.) *P1 R2 ä I : = : Förening o å å än; .§ N :rn AF! R3 å» [;] šfl 20 5 :É ° 2 w ca i? , St. aureus FDA209P 0,1 50,05 0,2 1,56 0,39 E. COli NIHJ JC-Z 0,2 0,39 0,2 0,78 0,39 E_ coli TK-111 <0,05 0,1 50,05 0,39 0,1 Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,39 0,2 L,§6 0,39 Kl. pneumoniae Y-41 1,56 12,5 0,78 6,25 3,13 Ent. cloacae IID977 0,55 3,13 0,73 3,13 1,55 Pro. vulgaris GN3027 0,1 0,2 50,05 0,39 0,2 Pro. morganii T-216 0,70 1,55 0,39 5,25 1,55 Ps. aeruginosa IFO3445 3113 25 3113 25 3,13 Ps. aeruginosa S-68 3,13 12,5 3,13 12,5 1,56 pro. mirabilis T-111 3,13 3,13 3,13 25 3,13 Aci. antitratus A-6 0,2 0,39 0,39 25 0,39 st. aureus F-137* 0,1 20,05 0,2 1,56 0,39 E. coli TK-3* 0,39 0,78 0,2 0,39 0,78 E. coli GN54a2** 50,05 _s0,05 50,05 50,05 s0,o5 Kl. pneumonlae Y-4* 3,13 12,5 1,56 12,5 %.13 Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,73 0,2 3,13 0,73 Ps. aerugingsa @N913+* 0,78 1,56 f0,78 3,13 12,5 Ps. aeruqinosa GN3379* 3,13 100 3113 Ä2;5 3,13 71, 455 092 21 Tabell 1 (forts-) mm 5 ._ . U Forenlng : o m z 2 o o 0 m R m m :: : Stam :N ON R3 w ä \ = (Û (Û v) St. aureus PDA209P 50,05 0,1 50,05 6,25 50,05 E. coli NIHJ Jc-2 0,2 0,39 0,1 3,13 0,2 .Ef”=°li TK-lll so,os _ §o,os so,os 1,56 50,05 KL mæmmmaeïåü mg m39 W; 3¿J %2 Kl. pneumoniae Y-41 1,56 3,13 1,56 12,5 0,79 Ent. CIOaCaE IID977 Q,3°9 0,78 0r39 ÅIZS 0,39 Pro. vulgaris GN3027 50,05 0,1 _0,05 0,73 <0,05 Pro. morganii T-216 0,78 1,56 0,39 6,25 0,39 Ps. aeruginosa IFO344S 1155 3,13 1,56 50 3,13 Ps. aeruginosa 5-68 1,56 1,56 3,13 12,5 0,78 Pro. mirabilis T~lll 0,78 1,56 0,39 50 0,78 Aci. antitratus A-6 0,1 0,2 0,1 12,5 0,2 3- C011 TK"3* 0,39 0,39 0,39 6,25 0,39 E. coli GNs4s2** 50,05 50,05 §0f05 0,39 :o,os Kl. pneumoniae Y-4* 1155 3,13 0,78 25 0,73 Prc. vulgaris GN76** 0,2 0,39 0,2 3,13 0,2' Ps. aeruginosa GN91B** 3fl3 5r25 5,25 50 3,13 Ps. aeruginosa GN3379* 1,56 3,13 3,13 25 3,13 455 092 22 Tabell 1 (forts-I I f f* a. 5 f” Rz I ' l Förening g g Ko; ; ' 2 AN N m ON xlfi am o Z s: = ' R3 z 9- ß. z :n St. aureus FDA209P 1,56 0,2 0,78 0,2 E. coli NIHJ JC-2 3,13 0,78' 6,25 l, 56 E. cOli_ TK-lll 0,78 1,56 0,78 0,2 ' Kl. pneumoniae Y-SO 3,13 l, 56 5,25 1,56 Kl. pneumoniae Y-4l 12,5 5,25 25 6, 2'5 Ent. cloacae IID977 5,25 1,56 25 3,13 Pro. vulgaris GN3027 0,78 0,39 0,78 0,39 Pro. morganii T-216 12,5 3,13 6, 25 1,56 Ps. aeruginosa IF03445 50 12,5 50 12,5 Ps. aeruginosa S-68 12,5 12,5 25 12,5 Pro. mirabilis T-lll 25 5,25 25 5,25 Aci. antitratus A-6 1,56 0,78 6,25 0,78 St. aureus F-l37* 1,56 0,2 0,78 0,1 E- COli TK-'3* 6,25 1,56 6,25 3,13 e E. coli GN5482** 0,39 .í0,05 0,2 0,2 Kl. pnemuoniae Y-4* 25 6,25 25 6,25 » Pro. vulgaris GN76** 3,13' 1,56 6,25 3,13 Ps. aeruginosa GN9l8** 50 60 25 12,5 Ps. aeruginosa GN3379* 50 25 25 25 455 092 23 Tabe11 1 (forts-) m Förening * 3 ä ~ o _ 52 ° ' ' ø 5 10 c; :a 1 G f* 5 I Stam N N N 1% 75 'F m3 Q ä. i z ø z 2 Q W st. aureus PDA209P 012 50,05 50,05 0,1 0,78 E_ coli NIHJ JC-2 0,39 0,2 0,39 0,39 1,56 E. coli TK-lll 0,1 g0,05 30,05 50,05 0,78 Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,39 0,78 0,78 3,13 KJ" pngumgniae Y-4l 1,56 1,56 3,13 6,25 12,5 Ent. cloacae IID977 0,78 0,39 1,56 1,56 6,25 Pro. vumaris euzozv 0,2- 0,1 50,05 1,56 0,30 P20- mflfäaflii T“2l6 1,56 0,39 0,78 3,13 6,25 Ps. aeruginosa IFO3445 12,5 6,25 3,13 12,5 100 Ps. aeruginosa S-68 6,25 1,56 3,13 12,5 50 Pro. mirabilis T-lll 3,13 0,78 0,78 3,13 12,5 Aci. antitratus A-6 0,39 0,2 0,2 0,39 0,73 St. aureus F-137* 0,2 50,05 50,05 50,05 0,78 E- Cflli TK-B* 0,39 0,39 0,78 1,56 1,56 E- C0li GN5482** s0,o5 .20,05 50,05 20,05 0,39 Kl' ïmemmmiae P4* 3,13 1, se 1,56 6.25 12,5 Pro. vulgaris GN7s** 0,78 0,39 0,39 1,56 1,56 Ps. aeruginosa GN9l8** lzfs 6/25 1156 6r25 50 Ps. aeruginosa GN3379* 6f25 3113 3rl3 >l0O 50 455 092 24 Tabe11 1 (forts-> R2 É ä m Förening = MM: JT Stam é? N U m H Ra E ° 30 <5 i? ~ .
St. aureus FDA209P 0,78 0,78 0,2 3,13 6,25 E. coli NIHJ JC-2 3,13 0,78 0,78 0,78 3,13 E. coli TK-111 0,39 0,39 0,39 0,39 1,56 Kl. pneumoniae Y-50 1,55 0,39 0,39 0,39 3,13 Kl. pneumoniae Y~41 12,5 6,25 3,13 3,13 12,5 Ent. cloacae IID977 3,13 1,56 1,56 41,56 6,25 Pro. vulgaris GN3027 3,13 0,1 0,1 0,2 0,39 Pro. morganii T-216 12,5 "0,78 1,56 1,56 6,25 Ps. aeruginosa IF03445 5°5 6/25 5125 6125 >lOÛ Ps. aeruginosa S-68 50 5,25 1,56 12,5 S0 Pro. m1rabi1is T-111 12,5 3,13 3,13 6,25 12,5 Aci. antitratus A-6 0,78 3,13 0,78 3,13 3,13 St- aflreus F-137* 0,39 1,56 0,39 3,13 6.25 E. C011 rx-3* 3,13 1,56 0,78 0,78 6,25 E. co1i GNs4s2** 0,1 _o,1 so,os 0,2 0,39 Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 5,25 5,25 6,25 25 Pro. vulgaris GN76** 3,13 0,39 0,39 0,78 3,13 Ps. aeruginosa GN918** 50 12,5 6,25 3113 100 Ps. aeruginosa GN3379* >l00 12,5 3,13 25 50 I) 455 092 25 Tabell 1 (forts-1 m w m a R2 I I I Förening O @ g ä ß , .
' I 3 m | N N ”In J' 1. 13, R3 å mm m z m m St- aureus PDA209P 3,13 0,78 '3,13 1,56 1,56 E_ coli NIHJ JC_2 3,13 0,78 1,56 3,13 1,56 E. C011 TK-111 1,56 0,39 0,78 1,56 0,78 Kl. pneumoniae Y-50 6,25 1,56 3,13 3,13 3,13 Kl. pneumoniae Y-4l 12,5 6,25 6,25 12,5 6,25 Ent. cloacae IID977 12,5 3,13 3,13 12,5 6,25 Prø. vulgaris GN3027 0,78 0,39 0,2 0,39 0,78 Pro. morganii T~2l6 12,5 3,13 3,13 6,25 6,25 Ps. aeruginosa IFO3445 50 25 50 50 >l00 Ps. aeruginosa S-68 25 12,5 25 25 25 Pro. mirabilis T-lll 12,5 6,25 6,25 12,5 25 Aci. antitratus A-6 1,56 0,39 1,56 1,56 1,56 st. aureus F-137* 3,13 0,78 3,13 3,13 1,56 E. coli TK-3* 12,5 3,13 3,13 6,25 3,13 E. C011 cNs4s2** 0,39 _ 0,2 0,2 0,39 0,39 Kl. pneumoniae Y-4* 25 12.5 12,5 25 25 Pro. vulgaris GN76**_ 3,13 1,56 1,56 3,13 3,13 Ps. aeruginosa GN9l8** 50 1215 50 100 >l00 Ps. aeruginosa GN3379* 25 12,5 25 25 >l00 455 092 26 Tabell 1 (forts.) ! m ß a 5 § (ä Q] Förening , En N o N z Stam mm ___" ___" :O -| ö Ü RB ° ° w z 1 2 f e: 1 a; 1,3 St. aureus ?DA209P 3,13 3,13 1,56 0,2 6,25 E. coli NIHJ JC-2 3,13 1,56 1,56 0,78 1,56 E. coli TK~lll 1,56 0,78 0,39 0,2 0,78 Kl- Pneumfiniae Y-SO 3,13 3,13 1,56 0,18 1,56 Kl_ Pneumgniag Y-ql 12,5 12,5 6,25 6r25 6125 Enn. cloacae 1113977 12,5 6,25 6,25 3,13 6,25 Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 0,2 0,39 Pro. morganii T-216 6,25 6,25 6,25 3,13 3,13 Ps. aeruginosa IFO344S 50 25 50 12,5 25 Ps. aeruginosa S-68 25 25 12,5 12,5 25 Pro. mirabilis T-111 12,5 12,5 12,5 3,13 12,5 Aci. antitratus A-6 1,56 1,56 0,78 0,39 3,13 St. aureus F-137* 3,13 3,13 0,78 0,1 6,25 E. coli TK-3* 6,25 3,13 3,13 3,13 3,13 g_ coli gN5432** 0,39 _ 0,2 0,2 0,1 0,39 Kl. pneumoniae Y-4* 25 12,5 12,5 6,25 25 Pro. vulgaris arne-W 3,13 3,13 3,13 0,18 1,56 Ps. aeruginosa gNglgf-k 100 50 50 12,5 25 Ps. aeruginosa GN3379* 25 25 25 25 50 5! 455 092 27 Tabell l (fortsJ m ä m ä R; | z Förening ia Stam N z Û i" Q) ä” R3 _ ä Ü z m u U I ll U z I U I St. aureus FDA209P 3,13 012 12,5 3,13 E. coli NIHJ JC-2 1,55 0,2 0,73 1,55 s. C011 TK-111 0,76 _<_o,os 0,39 0,78 x1. pneumøniae x-so 0,78 'o,2 0,78 3,13 Kl. pneumoniae Y-41 5,25 0,73 6,25 12,5 Ent. cloacae IID977 3,13 0,39 3,13 12,5 Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,1 0,2 0,39 Pm". morganii 12-216 6,25 o,7a 6,25 3,13 Ps. aeruginosa IPO3445 25 3,13 50 25 Ps. aeruginosa 5-68 12,5 3,13 12,5 25 Pro. mirabilis T-lll 12,5 1,55 12,5 25 Aci. antitratus A-6 3113 0,39 12,5 25 St. aureus F-l37* 3,13 0,1 12,5 6,25 E. coli TK-3* 3,13 0,39 1,56 3,13 E. coli 13115482” 0,2 _0,05 0,2 0,1 Kl- Pnemonifle Y-4* 6,25 1,56 6,25 12,5 Pro. vulgaris GN76** 1,56 0,39 0,78 1,56 Ps. aeruginosa GN9lB** lzrs 1750 25 25 Ps. aeruginosa GN3379* 25 3f13 25 25 455 092 Tabell l (fortS.) 28 m Förening Rz få å h h O ß <0? @ l ä ..
RB a. O O F: :Iz/jag Stam ä? Q-/Z tu/:Op St. aureus FDAZOSP 1.56 3.13 0.78 3.13 0.78 E. coli NIHJ JC-2 l.56 3.13 0.78 1.56 1.56 E. coli TK-lll 0.78 1.56 0.39 0.78 1.56 Kl- pñeumoniae Y-50 l.56 3.13 0.78 1.56 1.56 Kl. pneumoniae Y-41 12.5 25 3.13 12.5 6.25 Ent. cloacae IID977 6.25 6.25 1.56 3.13 3.13 Pro. vulgaris GN3027 0.39 1.56 0.39 0.78 0.2 Pro. morganii T~2l6 6.25 6.25 1.56 6.25 1.56 Ps. aeruginosa IFO3445 25 >l00 25 50 50 Ps. aeruginosa S-68 12.5 100 25 25 25 _ Pro. mirabilis 1-lll 6.25 12.5 6.25 12.5 6.25 Aci. antitratus A-6 “_ ”_” 0.78 “” 3.13 St. aureus F-137* 1.56 3.13 0.78 3.13 0.78 E. coli TK-3* 3.13 6.25 1.56 3.13 3.13 E. coli GN5482** 0.39 0.39 0.2 0.39 0.2 Kl. pnemøniae 2-4* ' 12.5 zs 6.25 12.5 12.5 Pro. vulgaris GN76** 1.56 3.13 1.56 3.13 0.78 Ps. aeruginosa GN9l8** 3.13 12.5 3.13 6.25 6.25 Ps. aeruginosa GN3379* 25 >l00 50 50 25 57 Tabell 1 (forts.) 29 455 092 m m m m m o 0 o 0 O Förening R2 _ ' i) å O .s 2 ä A R3 O U=O Q Q m Z I! m Stam : (O) : Å U st. aureus FDA2O9P 0.39 0.39 0.78 6.25 §0.05 E. coli NIHJ JC~2 0.39 1.56 0.39 0.39 0.78 E. coli TK-lll 0.1 0.78 0.2 0.39 0.39 Kl. pñeumoniae Y-50 0.39 3.13 0.39 0.39 1.56 Kl. pneumoniae Y-41 1.56 6.25 6.25 3.13 3.13 Ent. cloacae IID977 0.78 6.25 1.56 1.56 3.13 Pro. vulgaris GN3027 §0.05 0.39 0.39 0.2 0.39 Pro. morganii T-216 0.78 3.13 6.25 1.56 3.13 Ps. aeruginosa IFO3445 3.13 50 25 12.5 25 Ps. aeruginosa S-68 3.13 25 25 6.25 6.25 Pro. mirabilis T-lll 3.13 6.25 25 6.25 3.13 Aci. antitratus A-6 0.2 0.78 25 - 0.39 St. aureus F-137* 0.39 0.39 3.13 1.56 S0.05 E. coli TK-3* 0.39 3.13 0.39 0.78 1.56 E. coli GNs4a2** go.os 0.2 §o.os §o.o5 0.1 Kl. pneumoniae Y-4* 1.56 12.5 6.25 3.13 6.25 Pro. vulgaris GN76** , 0.39 3.13 0.78 0.78 0.78 Ps. aeruginosa GN918** 1.56 6.25 6.25 3.13 - Ps. aeruginosa GN3379* 6.25 >100 25 12.5 25 n,- 455 092 Tabell l (forts.) 30 __ _ Ez ä ä ä ä ä Forening ä) i? © gå ä ä S ä O 3 m Ä 2% i 1 R Z, zf Efz Z Stam íc; t? @ @ St. aureus FDA209P §0.05 0.2 1.56 1.56 3.13 E. coli NIHJ JC~2 0.39 0.2 0.78 0.78 l.56 E. coli TK-lll 0.1 §0.05 0.2 0.39 0.78 Kl. pñeumoniae Y-50 3.13 0.39 1.56 3.13 1.56 Kl. pneumoniae Y-41 6.25 1.56 12.5 25 25 Ent. cloacae IID977 6.25 0.78 6.25 12.5 6.25 Pro. vulgaris GN3027 0.39 0.2 0.39 1.56 1.56 Pro. morganii T-216 1.56 1.56 25 50 6.25 Ps. aeruginosa IFO3445 >l2.5 6.25 12.5 12.5 50 Ps. aeruginosa S-68 >l2.5 3.13 12.5 12.5 25 Pro. mirabilis T-lll 1.56 3.13 50 50 25 Aci. antitratus A-6 §0.05 0.78 12.5 S0 12.5 st. aureus r-lsv* §o.os 0.39 3.13 3.13 3.13 E. coli TK-3* 1.56 0.39 1.56 3.13 6.25 E- C015. cmsfasv* 0.1 50.05 o.2 30.05 3.13 Kl. pnemnoniae y-4* ' 12.5 3.13 2s so 25 Pro. vulgaris GN76** 0.39 0.78 6.25 12.5 3.13 Ps. aeruginosa GN9l8** 6.25 0.78 1.56 6.25 12.5 Ps. aeruginosa GN3379* 12.5 6.25 25 50 50 455 092 31 Tabell l (forts.) OH Förening R2 -@'OH JQOH -<šë>-OH i? _@OCH.
R3 ZO ë-ä .. @ Stam \\\\ 2:* St. aureus PDA209P 3.13 3.13 1.56 0.39 12.5 E. coli NIHJ JC-2 1.56 0.78 6.25 1.56 1.56 E. coli TK-lll 1.56 0.39 3.13 0.39 0.78 Kl. pñeumoniae Y-50 1.56 1.56 3.13 1.56 0.78 Kl. pneumoniae Y-41 12.5 12.5 25 12.5 6.25 Ent. cloacae IID977 6.25 6.25 12.5 3.13 3.13 Pro. vulgaris GN3027 0.39 1.56 0.39 1.56 0.78 Pro. mørganii T-216 1.56 6.25 6.25 6.25 3.13 Ps. aeruginosa IF03445 6.25 100 50 25 50 Ps. aeruginosa 5-68 6.25 50 50 12.5 25 Pro. mirabilis T-lll 25 25 50 12.5 12.5 Aci. antitratus A-6 -_ 50 6.25 1.56 1.56 St. aureus F-137* 6.25 6.25 3.13 1.56 12.5 E. coli TK-3* 3.13 3.13 12.5 3.13 3.13 E. coli GN5482** 0.39 0.1 0.39 §0.05 0.2 Kl. pneumoniae Y-4* _ 12.5 12.5 50 12.5 6.25 Pro. vulgaris GN76** 0.78 3.13 3.13 3.13 3.13 Ps. aeruginosa GN9l8** 3.13 >l00 6.25 6.25 “_ Ps. aeruginosa GN3379* 12.5 100 50 25 50 455 092 Tabell l (forts.) 32 å ä ä = Förening R2 /F70 O @ @ få °f<> ß; I m ä ä å 113 Q E E 2 zO Stam ÉC; @ St. aureus FDA299P 3.13 6.25 3.13 1.56 0.78 _ E. coli NIHJ JC-2 1.56 3.13 1.56 6.25 0.78 E. coli TK-lll 0.78 1.56 0.78 0.78 0.2 Kl. pñeumoniae Y-50 1.56 3.13 3.13 6.25 0.78 Kl. pneumoniae Y-41 6.25 25 25 25 6.25 Ent. cloacae IED977 6.25 12.5 6.25 12.5 3.13 Pro, vulgaris GN3027 1.56 6.25 3.13 6.25 0.78 Pro. morganii T-216 3.13 25 25 12.5 6.25 Ps. aeruginosa IFO3445 25 100 50 >l00 50 Ps. aeruginosa S-68 25 100 50 100 100 Pro. mirabilis T-lll 12.5 100 50 50 6.25 Aci. antitratus A-6 1.56 6.25 3.13 3.13 12.5 St. aureus P-137* 3.13 3.13 1.56 0.78 0.78 E. coli TK-3* 3.13 6.25 3.13 12.5 1.56 E. coli cusßaszfl o.2 0.39 0.39 ons _<-_o.os Kl. pnemuoniae Y-4* ' 12.5 25 25 so 12.5 Pro. vulgaris GN76** 12.5 50 12.5 25 3.13 Ps. aeruginosa GN913** __ __ >l00 >l00 25 Ps. aeruginosa GN3379* 25 >l00 100 100 100 Tabell l (forts.) 33 455 092 g - ä ä ä ä N . R2 Forenlng ß>> fiä . . . ä ä ä u u N 'Ä-4 w m o u; I! UGL' o m U *" 123 0 o _ ä. 211 |:;] [:;] 5 ; U Stam _ En St. aureus PDA209P 0.78 1.56 0.39 12.5 12.5 E. coli NIHJ JC-2 0.78 6.25 0.39 12.5 6.25 E. coli TK-lll 0.78 1.56 0.39 3.13 3.13 Kl. pñeumoniae Y-50 3.13 6.25 0.39 3.13 3.13 Kl. pneumoniae Y-41 25 50 3.13 6.25 25 Ent. cloacae IID977 12.5 25 1.56 6.25 25 Pro. vulgaris GN3027 0.78 0.78 0.2 0.39 3.13 Pro. morganii T-216 12.5 12.5 1.56 6.25 12.5 Ps. aeruginosa IFO344S 50 50 12.5 25 25 Ps. aeruginosa S~53 100 100 12.5 25 25 Pro. mirabilis T-lll 25 25 3.13 50 50 Aci. antitratus A-6 50 25 0.78 25 25 St. aureus F-137* 0.78 3.13 0.2 25 25 E. coli TK-3* 1.56 12.5 1.56 12.5 12.5 E. coli GN5482** 0.1 0.2 §0.05 0.78 0.78 Kl. pnemoniae 2-4* ' 25 so 3.13 25 so Pro. vulgaris GN76** 3.13 6.25 0.78 1.56 6.25 Ps. aeruginosa GN9l8** 6.25 3.13 1.56 6.25 6.25 >l00 >l00 50 50 25 Ps. aeruginosa GN3379* 455 092 Tabell l (forts.) 34 n ”m 2G' 2 m ä ä ä 0 0 Förening R U Q ~ m f. Q (I) :>-5 5 2 B ä ' m 3:3 U nu . w å W M n “ “INN »_ f; »~ ' n.Q n W|Q|H n: fr! m=w=o e 9 BW: R3 Z /_22: Z Z § ÉÄ 2* b @ Gå m Stam }=y I St. aureus FDA209P 0.39 1.56 1.56 1.56 50 E. coli NIHJ JC-2 0.78 3.13 1.56 0.39 6.25 B. Coli TK-lll 0.2 0.78 0.39 0.2 6.25 Kl- pñeumoniae Y-50 0.78 6.25 6.25 0.78 6.25 Kl. pneumoniae Y-41 6.25 25 6.25 3.13 25 Ent. cloacae IID977 3.13 12.5 3.13 1.56 12.5 Pro. vulgaris GN3027 0.78 0.78 0.78 0.39 0.39 Pro. morganii T-216 ' 3.13 12.5 3.13 3.13 12.5 Ps. aeruginosa IFO3445 >l00 12.5 25 6.25 200 Ps. aeruginosa S-68 12.5 12.5 25 6.25 100 Pro. mirabílis T-lll 3.13 25 6.25 3.13 50 Aci. antitratus A-6 - 3.13 6.25 -_ 6.25 St. aureus F-137* 0.39 0.78 3.13 1.56 25 E. coli TK-3* 1.56 12.5 1.56 1.56 12.5 E. coli GN5482** §0.05 0.39 0.1 §0.05 0.78 Kl. pneumoniae Y-4* 6.25' 25 6.25 6.25 50 Pro. vulgaris GN7s** 1.56 6.25 3.13 1.56 3-13 Ps. aeruginosa GN9l8** 3.13 6.25 3.13 3.13 >200 12.5 25 12.5 25 >200 Ps. aeruginosa GN3379* Not: *l: *2: *3: *4: *5: *6: 2. Akut LD5O-värdena för de representativa föreningarna enligt denna 455 35 DL-glutaminsyrasaltet av 2-dimetylaminoetylester L-asparaginsyrasaltet av 2-dimetylaminoetylester 2,3-dihydroxi-n-propylester 2-dimetylaminoetylester metoximetylester 2-dimetylaminoetylester toxicitetstest. uppfinning administrerade intravenöst till möss (ICR stam, hankön, l8 - 24 g) visas i tabell 2.
Tabell 2 3 2 R R LD50 (mg/kg) -CH;CH-<ÉâS -@-N 2 F > 200 Q) -<:3>-OH 6% > zoo -<::>-Nncnzcnzon F > 200 "<3 Hsc _Oà > 200 Närmast förklaras nedan förfarandet för framställning av fö- reningen enligt denna uppfinning.
Föreningen enligt denna uppfinning kan framställas i och för sig på känt sätt, och ett representativt framställningsförfa- 092 455 092 36 rande förklaras nedan i detalj. f» a* C ß /š/lk/ COORQ 3 ooR fe ~> R 2 NHR [II] [III] o o cooras Ücoona - é-- R3 N 123 b: 1 2 122 R [Ib] [rv] o Ücoon R3 N l R [Ia] I ovanstående formler har R2 och R3 samma betydelser som definíerats ovan och R8 betecknar en vanlig karboxylskyddande QYUPP- De karboxylskyddande grupperna är tillgängliga sådana och innefattar esterbildande grupper som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion, kemisk reduktion eller annan behandling under milda betingelser; esterbildande grupper som lätt kan 455 092 37 avlägsnas i en levande kropp: och andra kända esterbildande grupper som lätt kan avlägsnas genom behandling med vatten eller en alkohol, såsom organiska silylhaltiga grupper, orga- niska fosforhaltiga grupper, organiska tennhaltiga grupper eller liknande.
Exempel på typiska karboxylskyddande grupper är: (a) alkylgrupper, t.ex. Cl_4-alkyl; (b) substituerade lägre alkylgrupper, av vilka substituenter åtminstone en är halogen, nitro, acyl, alkoxi, oxo, cyano, hydroxyl,di-Cl_4-alkylamino, cykloalkyl, aryl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxikarbonyl, 5-alkyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl, l-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4- imidazolyl, ftalimido, succinimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, pipèridino, morfolïno, tiomorfolino, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxatriazolyl, triazo- lyl, tetrazolyl, kinolyl, fenazinyl, bensofuryl, bensotienyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, kumarinyl, N-lägre alkyl- piperazino, 2,5-dimetylpyrrolidino, l,4,5,6-tetrahydro- pyrimidinyl, 4-metylpiperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 4-(5- metyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-metylpiperidinyl, 1,3-bensodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxi, acyl- amino, acyltio, dialkylaminokarbonyl, alkoxikarbonylamino, alkenyloxi, aryloxi, aralkyloxi, alicyklo-oxi, heterocyklo- oxi, alkoxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyloxi, aryloxi- karbonyloxi, aralkyloxikarbonyloxi, alicyklo-oxikarbonyloxi, heterocyklo-oxikarbonyloxi, alkenyloxikarbonyl, aryloxi- karbonyl, aralkyloxikarbonyl, alicyklo-oxikarbonyl, hetero- cyklo-oxikarbonyl, alkylanilino eller alkylanilino substitue- rad med halogen, lägre alkyl, eller lägre alkoxi; (c) cykloalkylgrupper, lägre-alkyl-substituerade cykloalkyl- grupper, eller /2,2-di(lägre alkyl)-l,3-dioxolan-4-yl/metyl- Qrllpper; 455 092 38 (d) alkenylgrupper; (e) alkynylgrupper; (f) fenylgrupp, Substituerade fenylgrupper, av vilka substi- 7 tuenter åtminstone en är vald från de substituenter som exemplifieras ovan (b); eller arylgrupper med formeln f~\ X vari -X- är -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CHZCHZS-n -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, eller -CO-CO-CH=CH-, eller substituerade derivat därav, vilka substituenter valts från dem som exemplifierats ovan (b), eller formeln QS vari -Y- är en lägre alkylengrupp såsom -(CH2)3- och -(CH2)4-, eller substítuerade derivat därav, vilkas substituenter valts från dem som exemplífíerats ovan (b); (g) aralkylgrupper som kan vara substituerade, av vilkas sub- stituenter åtminstone en är vald från dem som exemplifierats ovan (b); (h) heterocykliska grupper som kan vara substituerade, av vil- kas substituenter åtminstone en är vald från dem som exempli- fierats ovan (b); š (i) alicykliska indanyl- eller ftalidylgrupper eller substi- tuerade derivat därav, vilkas substituent är halogen eller 455 092 39 metyl; alicykliska tetrahydronaftylgrupper, eller substituerade derivat därav, vilkas substituent är halogen eller metyl; tritylgrupp, kolesterylgrupp, eller bicyklo/4,4,0/-decylgrupp; (j) alicyklisk ftalidyliden-lägre alkylgrupp eller substitue- rade derivat därav, vilkas substituent är halogen eller lägre alkylgrupp.
De karboxylskyddande grupperna som angivits ovan är typiska exempel, och där kan användas vilka som helst grupper som valts från dem som angivits i US patent 3 499 909, 3 573 296 och 3 641 018, tyska Offenlegungsschrift 2 301 0l4, 2, 253 287 och 2 337 105.
Bland dem är föredragna karboxylskyddande grupper sådana som lätt kan avlägsnas hos levande varelser såsom 5-lägre alkyl- 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-lägre alkylgrupper, acyloxialkylgrupper, acyltioalkylgrupper, ftalidylgrupp, indanylgrupp, fenylgrupp, substituerade eller osubstituerade ftalidyliden-lägre alkyl- grupper eller grupper betecknade med formlerna: _ 4 _ 6 4 CH(CH2)moR , CHOCOOR and -CH(CH2)mCooR I; RS Rv vari R4 betecknar en väteatom eller en substituerad eller o- substituerad rakkedjiq eller grenad alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyklisk eller heterocyklisk grupp; R5 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp; R betecknar en substituerad eller osubstituerad rakkedjig eller grenad alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyklisk eller heterocyklisk grupp; R7 be- tecknar en väteatom, en halogenatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl, cykloalkyl, aryl eller heterocyk- lisk grupp eller -(CH2)n-COOR4 vari R4 är som ovan definierats och n betecknar 0, l eller 2, och m betecknar 0, 1 eller 2.
Ovannämnda föredragna karboxylskyddande grupper omfattar sär- ski1t5-lägre alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-lägre alkylgrupper 455 092 40 såsom 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmetyl, 5-etyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-ylmetyl, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmetyl, och liknande; acyloxialkylgrupper, såsom acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobutyryloxi- metyl, valeryloximetyl, l-acetoxi-etyl, l-acetoxi-n-propyl, 1-pivaloyloxi-etyl, 1-pivaloyloxi-n-propyl och liknande; acyltioalkylgrupper sådana som acetyltiometyl, pivaloyltio- metyl, bensoyltiometyl, p-klorobensoyltiometyl, l-acetyltio- etyl, l-pivaloyltio-etyl, 1-bensoyltioetyl, l-(p-kloro- bensoyltio)-etyl och liknande; alkoximetylgrupper sådana som metoximetyl, etoximetyl, propoximetyl, isopropoximetyl, butyl- oximetyl och liknande, alkoxikarbonyloxi-lägre alkylgrupper sådana som metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, propoxikarbonyloximetyl, isopropoxikarbonyloximetyl, n-butyl- oxikarbonyloximetyl, tert.-butyloxikarbonyloximetyl, l-met- oxikarbonyloxietyl, l-etoxikarbonvloxietyl, l-propoxikarbonyl- oxietyl, l-isopropoxikarbonyloxietyl, l-butyloxikarbonyloxi- etyl och liknande, alkoxikarbonylalkylgrupper sådana som metoxikarbonylmetyl, etoxikarbonylmetyl och liknande; ftalidylgrupp, indanylgrupp, fenylgrupp; och ftalidyliden- alkylgrupper sådana som 2-(ftalidyliden)-etyl, 2-(5-fluoro- ftalidyliden)-etyl, 2-(6-kloroftalidyliden)-etyl, 2-(6- metoxiftalidyliden)-etyl och liknande.
Föreningen enligt formeln [II] kan framställas enligt en kon- ventionell metod, t.ex. Wittíg-reaktionen med användning av en motsvarande R3CHO som utgångsmaterial. Denna förening omsät- tes med N,N-dimetylformamidodimetylacetal eller N,N-dimetyl- formamidodietylacetal, och därefter omsättes reaktionsproduk- ten med RZNHZ för att erhålla en förening enligt formel fII1].
Det använda lösningsmedlet vid denna reaktion kan vara något lösningsmedel som är inert mot reaktionen, t.ex. ett aroma- tiskt kolväte såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; en eter såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dietylen- glykoldimetyleter, dimetyl-Cellosolve eller liknande; ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform, diklor- etan eller liknande, en amid såsom N,N-dimetylformamid, N,N- 455 092 41 dimetylacetamid eller liknande; eller en sulfoxid såsom di- metylsulfoxid eller liknande. Mängden av den använda aceta- len är företrädesvis l mol eller mera, hellre l,0 till 1,2 moler, per mol av föreningen enligt formeln fII], och denna omsättning slutföres vanligen vid en temperatur från 00 C till 800 C under en tid från 10 minuter till 10 timmar. För att därefter omsätta produkten med RZNHZ användes samma lös ningsmedel som nämnts ovan, och aminen användes i en mängd av l mol per mol av föreningen enligt formeln (II).
Omsättningen genomföres vid en temperatur från 00 C till 1000 C under en tid från 30 minuter till 10 timmar.
Som en alternativ metod finns en metod som omfattar omsätt- ning av föreningen enligt formeln (II) med etylortoformiat eller metylortoformiat i ättiksyraanhydrid, och därefter om- sättning av produkten med RZNHZ för att erhålla föreningen enligt formel [III]. I detta fall användes ortomyrsyraestern i en mängd av 1 mol eller mera, företrädesvis 1,0 till 1,2 moler, per mol av föreningen enligt formeln [II] och omsätt- ningen genomföres vid en temperatur från 200 C till 1000 C under en tid av 5 minuter till 10 timmar. Därefter omsättes reaktionsprodukten med RZNHZ i proportionen l mol eller mera, företrädesvis l,0 till 1,2 moler, per mol av föreningen en- ligt formeln [II}, i närvaro av det ovan nämnda lösningsmed- let eller i frånvaro av något lösningsmedel, för att erhålla föreningen enligt formeln [IIi).
Föreningen enligt formeln [IVÜ framställes genom att före- ningen enligt formeln [III] blir föremål för ringslutnings- reaktion. Denna reaktion genomföres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel såsom en amid, t.ex. N,N-dimetylform- amid, N,N-dimetylacetamid eller liknande, en sulfoxid, t.ex. dimetylsulfoxid eller liknande; eller en fosforsyraester, t.ex. etylpolyfosfat eller liknande, och fullföljes företrä- desvis vid en temperatur frân 500 C till 1500 C under en tid av l till 10 timmar. 455 092 42 Vidare framställes föreningen enligt formeln /Ib/ genom om~ sättning av föreningen enligt formeln /IV/ med ett dehydre- ringsmedel. Som detta dehydreringsmedel kan användas alla dmydreringsmedel som kan användas konventionellt, företrädes- vis 2,3-dikloro-5,6-dicyano-p-bensokinon, 2,3,5,6-tetrakloro- p-bensokinon, 3,4,5,6-tetrakloro-o-bensokinon eller liknande, och detta dehydreringsmedel kan användas i proportionen 1 mol eller mera, företrädesvis 1,0 till 1,2 moler, per mol fö- rening enligt formeln /IV/. Denna omsättning genomföras van- ligen i ett lösningsmedel, och föredragna exempel på lös- ningsmedel är aromatiska kolväten, sâsom bensen, toluen, xylen och liknande; och etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldimetyleter, dimetyl-Cellosolve och liknande. Nämnda omsättning genomföres vid en temperatur från 00 C till 1000 C under en tid från 1 minut till l0 timmar.
Den sålunda erhållna föreningen hydrolyseras på konventio- nellt sätt, t.ex. hydrolyseras vid en temperatur från 00 C till 1000 C under en tid från 5 minuter till 10 timmar i när- varo av ett alkali eller en syra, därvid erhålles föreningen enligt formeln /Ia/.
Vid framställningen av föreningarna enligt formeln /Ia/ eller /Ib/ enligt det ovannämnda reaktionsförfarandet, kan före- ning enligt formeln /III/ och/eller förening enligt formeln /IV/ utsättas för den följande reaktionen utan att ha blivit isolerade.
När föreningarna enligt formeln /II/, /III/, /IV/ och /Ib/ har aktiva grupper, t.ex. hydroxylgrupp, amínogrupp eller liknande i andra ställningar än de reaktiva ställningarna skyddas de aktiva grupperna i förväg genom en skyddande grupp på ett konventionellt sätt och den skyddande gruppen bort- tages efter reaktionens fullbordande på konventionellt sätt för att ge ovanstående föreningar. 455 092 43 De sålunda framställda föreningarna kan, om önskvärt, bli föremål för en reaktion känd i och för sig, såsom halogene- ring, förestring, amidering, ureidering, alkylering, alkeny- lering, alkylidenering, acylering, hydroxylering, imino- metylering, reduktion eller liknande, för att erhålla andra föreningar därav och har därför användning som mellanprodukter.
När föreningen enligt uppfinningen användes som läkemedel ges föreningen i tablett, kapsel, pulver, sirap, granula, suppo- sitorium, salva, injektion eller liknande på ett konventio- nellt sätt med användning av en lämplig bärare som vanligen användes vid framställningen av en komposition. Administra- tionssätt, dosering och tidpunkter kan variera beroende på patienternas symptom, och vanligen kan föreningen administre- ras till en vuxen oralt eller parenteralt (administrering ge- nom injektion eller rektal administrering) i en dos på 0,1 till 100 mg/kg/dag i form av föreningen enligt formeln /I/ på en gång eller i flera doser.
Denna uppfinning förklaras ytterligare mera i detalj nedan med hänvisning till referensexempel, exempel och preparat- exempel.
Referensexempel 1 I 20 ml metanol löstes 1,6 g benso/b/tiofen-2-aldehyd och 5,1 g /2-metoxi-3-(metoxikarbonyl)allylltrifenylfosfonium- bromid, och till denna lösning sattes droppvis 2,l g av en 28-viktprocentig lösning av natriummetoxid i metanol under omröring vid rumstemperatur under 10 minuter. Denna blandning fick ytterligare reagera vid samma temperatur under 20 minu- ter, och lösningsmedlet avlägsnades sedan genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 20 ml vatten, och den erhållna blandningen extraherades med 20 ml kloro- form. Extraktet torkades med vattenfri magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako 455 092 44 Silica Gel C-200; eluent: bensen/n-hexan (3:l i volym) bland- ning) varvid erhölls en oljig substans. Denna oljiga substans löstes i 12 ml dioxan, och till den uppkomna lösningen sattes 12 ml 0,1 N svavelsyra. Den uppkomna blandningen fick reagera vid 1000 C i 1,5 timmar. Denna reaktionsblandning kyldes se- dan till rumstemperatur och 20 ml vatten tillsattes, varefter de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Dessa kristaller tvättades med vatten och torkades sedan varvid erhölls l,l g metyl-5-(2-benso/b/tienyl)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på l05 - lO7° C.
IR (Klar) mfl; Vczo 1625.
De föreningar som upptas i tabell 3 erhölls på samma sätt. 45 Tabell 3 R3cH=cHcocH2coocH3 455 092 Rs Ra Ra Mä» OH 3 C113 s cH3o O S (CH > N ÜïïÉ~_<::>_ 3 2 s Cl S (CH3)2N CH3NH cH3coNH ëékfëfi C) Br-l:;¶\ få s x_J êë 02 s @\Üï ÉÜÉÄ 455 092 Tabell 3 (forts.) 46 H OO N .f HwJQX/ @_ÛL CH3O-<@~CH=CH- Tabell 3 (forts.) 455 092 47 CHJQLQ) (cnyzNísjL (C213) 3C-<š)>-' 455 092 Tabell 3 (forts.) 455 G92 49 Tabell 3 (forts.) / Û q @_ ëtcï (då cïfiï LH v02 (m3) zNcfiz-El 2"\_f Referensexempel 2 I 100 ml metanol löstes 25,7 g /2-metoxi-3-(metoxikarbonyl)- allyl/trifenylfosfoniumbromid och till denna lösning sattes droppvis 10,5 g av en 28-viktprocentig lösning av natrium- metoxid i metanol under omröring vid rumstemperatur under l0 minuter. Till den blandade lösningen sattes sedan ytterligare 5 g 1,2,3,6-tetrahydrobensaldehyd vid rumstemperatur och den uppkomna blandningen fick reagera vid samma temperatur under 2 timmar. Efter reaktionens fifllbordandeavlägsnades lösnings~ medlet genom destillation under reducerat tryck, och till återstoden sattes 50 ml vatten. Den erhållna blandningen extraherades med 50 ml kloroform. Extraktet torkades med vat- tenfritt magnesiumsulfat, och lösningsmedlet avlägsnades se- dan genom destillation under reducerat tryck. Återstoden re- nades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: bensen/n-hexan (3:l i volym) blandning) varvid erhölls en ol- jig substans. Denna oljiga substans löstes i 100 ml dioxan, och till lösningen sattes sedan 100 ml 0,1 N svavelsyra. Den erhållna blandningen fick reagera vid 1000 C under 1,5 timmar. 455 092 50 Lösningsmedlet avlägsnades sedan genom destillation under re- ducerat tryck, øch till återstoden sattes 100 ml kloroform.
Den erhållna blandningen tvättades med lOO ml vatten. Det or- ganiska skiktet frânskildes, och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genøm kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: bensen/n- hexan (3:l i volym) blandning) varvid erhölls 7,5 g oljig metyl-5-(cyklohexen-4-yl)-3~oxo-4-pentenoat.
IR ( neat) cmßlr \)C=0 1740 De föreningar som upptagits i tabell 4 erhölls på samma sätt. 'f-ífl R3cH 5l Tabell 4 = CHCOCHZCOOCH3 455 G92 R3 R3 v tff e o H <ši)-cnzocufl-<::>» <š8*_CHí“ ®~ CHZCHZ- k? = CH- (trans) HBCCH ®@@ ClCH2CH2- <::>cn2oocNHcH2cH2- Exempel l (1) I 10 ml bensen löstes 2,0 g metyl-5-(4-klorofeny1)-3-oxo- 4-pentenoat, och till denna lösning sattes 1,2 g N,N-dimetyl- formamidodimetylacetal. Den erhållna blandningen fick reagera vid 700 C under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och 1,12 g p-fluoroanilin tillsattes sedan, varefter den erhållna blandningen fick reagera under 1,5 tim- mår'- Sedan reaktionen slutförts tillsattes 10 ml dietyleter 455 092 52 till reaktionsblandningen, och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering, och tvättades med 10 ml dietyl- eter varvid erhölls 2,2 g metyl-5-(4-klorofenyl)-2-(4- fluorofenylaminometylen)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på 166 - 16s° c. ° :R (KBr) cnfl; v 0:0 1700.
De föreningar som upptagits i tabell 5 erhölls på samma sätt. 455 092 53 Tabell 5 3 _ _ 2 R CH - CHCOC - CHNHR COOCH3 IR (Kax) 3 2 ° R R smp. ( C) Cm-l: vc=o OH m g? (CH ) N O 235 236 1685 3 2 '\_/ cl /O '65 / \ flo«,c 214 217 1705 F (cH3>2N-4šâ>- cn3o-<šj;- 160 165 1690 [šï[;¶_ cH3coNfl-<:>P 201 203 1700, _ 1660 CH30-<:>» cH3coNH«<:>- 194 195 1665 [šåI:;H_ Ho 0 \ 196 197» 1690, 1665 F ,_\ » Ho /”Q * 170 172 1690, _\*-<:_ ' 1660 F 455 092 54 (2) I 15 ml N,N-dimetylformamid löstes 2,0 g metyl-5-(4- klorofenyl)-2-(4-fluorofenylaminometylen)-3-oxo-4-pentenoat och de fick reagera vid 1400 C under 4 timmar. Efter reaktio- nens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck, och återstoden renades genom ko- lonnkromatografi (Waki Silica Gel C-200; eluent: bensen/etyl- acetat (3:l i volym) blandning) varvid erhölls 1,1 g oljig metyl-6-(4~klorofenyl)-l-(4-fluorofenyl)-4-oxo-l,4,5,6- tetrahydronikotinat.
IR (neat) _l; Cm VC=O 1725 NMR (CDCI3) 5 värden: 2,5 - 3,5 (za, m, Cš-H;, 3,90 (BH. s, ~coocn3), S130 m, C6"H), lm lm 7,0 - 7,5 (an, m, C) X 2) I Im 8,65 m1. s, cz-m De föreningar som upptagits i tabell 6 erhölls på samma sätt. 55 Tabell 6 O 1 coocn I fiï-L :J/ 455 092 R 3 2 sñn O IR txsr) R R "*' ( C) cm'l: vC=0 ,,on (cn3>2N«P_ 202 - 205 1730, c1 1700 @JL SH Ho-(Q 210 - 212 1720 / :jj F oljig sub- 1720 (cH3)2N-«¿í>F C530 štans (ren) [š2l\oÜ_ cH3coNH-<::>- 128 - 131 1710, 1665 cn3o-<šâ>- ca3coNH-<::>- 128 - 131 17zo,171o 1660 56 Tabell 6 (forts.) IR (KB R3 R2 smp. (°C) _l_ I) cm . vC=o @:sl Ho_<š>- - 1720, 1710 \\~F (CH3)2N-4<::>- HO - 1715 (3) I 20 ml bensen löstes 1,0 g metyl-6-(4-klorofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronikotinat och till den erhållna lösningen sattes en blandad lösning av 0,7 g 2,3-di- kloro-5,6-dicyano-p-bensokinon och 5 ml bensen vid 800 C, varefter de fick reagera vid samma temperatur under 30 minu- ter. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet från reaktionsblandningen genom destillation under reducerat tryck, och återstoden uppslammades i 30 ml kloroform och 30 ml vatten. Denna suspension justeraåfistill pH 7,5 med natrium- bikarbonat och det organiska skiktet frânskildes sedan och tvättades successivt med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades sedan med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under reducerat tryck varvid erhölls 0,85 g metyl- 6-(4-klorofenyl)-l-(4-fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 250 - 2s4° c.
:R (Kßr) mfl; v C=O 1735.
Föreningarna som upptagits i tabell 7 erhölls på samma sätt. 57 Tabell 7 455 092 T Rz IR (KBI) R3 R2 Smp' (OC) cm'l: vc- os c1 H0-<§>- >2s0 1700 /F (CH312N-@- cH3o-@" 108 - 110 1730, 1700 m' cn3co1m@,_ >2s0 1710, 1600 cxa3o-@- 011300101 Q 109 - 191 1730, 1700, ' 1670 ~ 455 092 58 Tabell 7 (forts.) IR (KBr) R3 Rz smp' PC) cm-l- vc o @"IL 5/ HO >250 1730, 1700 s' (CH3)2N-@- H0-@- >2so 1725, 1705 \F (4) I en blandning av 5 ml metanol och 5 ml l N vattenlös- ning av natriumhydroxid löstes 0,5 g metyl-6-(4-klorofenyl)-1- (4-fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat och de fick reagera vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter reaktionens slut- förande justerades reaktionsblandningen till pH 5,5 med ät- tiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 10 ml vatten och torkades varvid erhölls 0,4 g 6-(4-klorofenyl)-l-(4-fluorofenyl)~4-oxo-l,4- dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 199 ~ 2040 C.
IR (Klar) cnfl; v C=o 1725 De föreningar som upptagits i tabell 8 erhölls på samma sätt. 455 092 59 Tabell 8 9 å_fl/KU--COOH R N, å; IR (KBr) 2 RB R smp. (°C) Curl: vc=o OH (Cflyzblvfj g >2so 1720 cl HO-<®- >2so r/so F 2N-<š>~ ego-gg;- 113 - leo 1720 LQLQ HoQ >2so 112o F (cyx3)zn_@_ HOQ- ' >2so 1720 F 455 092 60 Exempel 2 (l) I 25 ml metylenklorid löstes 3,l g 2-naftaldehyd och 9,4 g /2-metoxi-3-(metoxikarbonyl)allyl/trifenylfosfoniumbromid, varefter tillsattes 19 ml av en 50-viktprocentig vattenlös- ning av natriumhydroxid under omröring vid rumstemperatur, och blandningen fick reagera vid samma temperatur under 20 minuter. Efter reaktionens slutförande frånskildes metylen- kloridskiktet från reaktionsblandningen och tvättades med vatten. Det torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat, och lösningsmedlet avlägsnades genom destíllation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 30 ml dietyleter, och det olös- liga avlägsnades genom filtrering, varefter filtratet kon- centrerades varvid erhölls en oljig substans. Denna oljiga substans löstes i en blandning av 45 ml dioxan och 40 ml 0,1 N svavelsyra, och lösningen återflödades under 30 minuter.
Sedan kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur, extra- herades med 100 ml etylacetat och extraktet torkades med vat- tenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck, och de bildade kristaller- na uppslammades i 50 ml bensen, och till suspensionen sattes 2,4 g N,N-dimetylformamidodimetylaceta1, och den erhållna blandningen fick reagera vid 600 C under 30 minuter. Reak- tionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och 2,2 g p- amínofenol tillsattes. Blandningen fick reagera vid samma tem- peratur under 2 timmar. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 5 ml bensen och torkades varvid erhölls 1,7 g metyl-2-(4-hydroxifenylaminometylen)-5- (2-naftyl)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på 191 - 192,5° c. l IR (xßr) cm' = v C=o 1710.
De föreningar som upptagits i tabell 9 erhölls på samma sätt. fx 51 Tabell 9 3 COOCH R CH = CHCOC = CHNHR2 455 092 IR (Kßr) 2 c RB R smp. ( C) carl: vC-:O tcø3)gN-@- Ho-@- 172 175 1605 //'F (cs3>2N_ F //OCH3 (ca3>2N-4íšï>- /š::>- 157 159 1700, 1605 cn3o ou (ca3)2N-<šâ>- <::;__ 199 201 1685 r"O 2N-{Eâ>>- 0 195 196 1700 (ca3>2N-<Éâi>- F-<::>- 131 133 1605 F (cs3>2N-<Éï>- 141 143 1705 455 092 62 Tabell 9 (forts.) IR (KBI) 2 . . == R3 R snp ( C) cm~l: vC=O F \.
(CHMHÉ)- <9§ 141 _ 142 m0 F (cn3)zu_@_ F_@~ 161- 168 noo F (cn3)zn@_ F-@- 118 - 120 1690 1 I ocH3 (cH3)2>1-@- P O* _ 156 - 158 lass 134 - 135 1675 , 'O 2N Q- 1se - 1ss 1610 Cl C 3423? 189 - 191 1685 153 - 154 1695 455 092 63 Tabell 9 (forts.) 2 q IR (KBr) 33 R smp. ( C) Curl: vc=o OCHB (C113) 211.@_ CH30_@§_ 154 - 156 1530 01% r-@- 152 - 153 1700 (C113) ZN @_ 01130 -@- 154 - 157 1690 (m3) 2N-@_ (Ofiíä 108 - 190 1700 än ¿CH3)ZN_@_ 234 - 236 1695 'ou ca30@- F-@- 128 -131 1730 @:0/“ no-@- 220 - 222 1710 455 092 Tabell 9 (forts.) Q 2 O IR (KBr) Ra R smp. ( C) cm_l: vC=O šë]::ï/ cH3coNH-- 170 102 332o(0NH), 1710, 1695, 1670 (ca3)2N-<::>»- Nc_<::>»- 140 143 2220(0CN), 1605 19 l i N no_<::>»- 217 222 1600 H (cH3>2N-4:§§>- cH3coNH-«<::>- 197 199 3300(0NH;, 1695 HO , 1630 1 1 192 194 1665 (C13) 2\1-@- (CH3)2N___ Jiššïšåj 204 205 1675 HO l OH (0113) 2n-@_ 206 207 1690 (cH3)2N-<::>- o2N-- 134 136 1700, 1665 (cH3>2N-<::>- Ho 179 102 16ss F nu 455 092 1615611 9 (førts-š 3 2 smn ° IR (mr) R R u.. ( cm"lå Vc=o KN* O cn3o~@- 151.5 - 1700 , 152.5 O /OV cn3o-@- 157 - 158 1710 N /PW lvl ' *IQ Ho_@_ 220 - 223 1700 (Cfiüzbïfß/f 110% 163 - 167 1655 C113 (QÛ N 110% 231 - 234 1695 F ä) . l (cn3)2N-@- ca3co-@- 180 - 191 1705,- 1665 455 092 (2) I 12 ml N,N-dimetylformamid löstes 1,7 g metyl-2-(4- hydroxifenylaminometylen)-5-(2-naftyl)-3-oxo-4-pentenoat, och de omsattes vid 1400 C under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation un- der reducerat tryck och återstoden renades genom kolonnkro- matografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/metanol (l9:1 i volym) blandning). Den renade oljiga substansen lös- tes i 15 ml dioxan och den erhållna lösningen uppvärmdes till 800 C. Till denna lösning sattes droppvis vid 800 C en lös- ning bildad genom upplösning av 1,1 g 2,3,5,6-tetrak1oro-p- bensokinon i 15 ml dioxan. Sedan denna tillsats slutförts avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reduce- rat tryck, och till återstoden sattes 20 ml av en blandad lösning av kloroform/metanol (5:1 i volym)- De sålunda bil- dade kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 5 ml av samma blandade lösningsmedel som nämnts ovan, och torkades sedan varvid erhölls 0,75 g metyl-l-(4-hydroxi- fenyl)-6-(2-naftyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smält- punkt på 2800 C eller mera.
IR (Kßr) mfl: »J C=O 1730, 1710.
De föreningar som upptagits i tabell 10 erhölls på samma sätt. vy 455 092 67 Tabell 10 O 3 COOCH3 a I Rz .
IR Rß R2 smp_ (oc) _JÉKBI) Cm Z VC=O / (CH3)2N-- H0 -@- >2e0 1725, 1700 . /F (CHQZN Q Ci- 220 - 231 1705 F OCHB (c1a3)2.\1-@~ g; 241 - 243 1730, 1700 ca o 3 on 272 - 274 1730, 1700 14402025) @ °\ 231 5 - 1735 1700 (CH3)2N“@_ °@ 2433,: ' zn.@.. r_<@_ 248 - 249 1730, 1720 F (CH3)ZN_@_ Yë> 27s - 276 1735, 1700 1.5' (c:a3)2zJ-(Q_\-, @_ 216 - 217 1730, 1700 (°“3)2N“@' F-á 147 - 143 1725, 1700 455 092 ss Tabell 10 (forts.) IR (Kßr) R3 R2 Smp' (ac) cm*l= VC=O r \ (CH3)2N_@__ p_@- 275 - 277 1730, 1710 ocH3 (CH3;2N_<9/_\ F-ê/(f 168 - 170 1730, 1700 CH 3 QQIHE- F_@_ 2 236 - 2:a 1730, 1700 (CHQZN O E >2so 1725, 1705 Ho c1 (cn3)2>1 O Hoåšf >2s0 1730, 1700 c1 (CH3)2N fëêfl 249 - 250 1730, 1700 3 cn3o~@- 221 - 222 1725 cl JLS Ü. F-C_>- 246 - 248 1735 foäšfi å (CH3)2N 0 å (CH3)2N 232 - 234 l735)'l700 455 092 se Tabell lO (forts) R3 Rz srnn. (°C) IR (KBI) “ cm-'lz vc=o (CF3)2N"@“ Ü zzs - zss 1730, 1100 on (CH3)2N ~@_ >250 1730, 1705 on w <3- 30 O "@ >2so 1730 455 092 70 Tabell 10 (fortsJ IR (KBr) 2 o 33 R smp. (C) cm_l: vc=o in' U Qkgof Ho @_ >250 1690 / (cx3)2_\1_@_ Nc Ö 226 - 228 zzzowcNy , - 1735, 1700 v. C) >2s0 1715 N H (c1z3),.\1-©- cH3coNH-@- 279 - 200 1715, 1605 (c. 3)2N@ Ho >2s0 1725, 1700 IQn3>ZN ~@- >200 1720, 1700 HO on _ (cn3)21~1~@- 190 - 206 1725, 1700 (cH3>2N-@- 0201 -@- 213 - 217 1730, 1700 (cn3>2N-@- >zs0 1725, 1700 HO F fi, 455 092 71 Tabell lO (fortsJ IR (KBr) 2 c R3 R smp_ ( C) Cm__l: vc=o Ho-<@\_ >zso 1725, 17oø (3 G. cn3comn_<š>~ 167 - 170 1725, leso CH3O “_ 263 _ 265 1.735; 1705 \J cn3o-@~ 205,5 - 1730, 17oo 206,5 Ho-\@ >25o 1700 s _ . / (Ch3¿)2N“\š>_ Ho O 246 - 248 1730, 17oo . o w 110% >zso 1730, 1710 F f ïï (cnyzå cn3co-@- 236 - 238 1730,'1eao 455 092 72 Exempel 3 (1) Till 2,5 g metyl-5-(4-acetaminofenyl)-3-oxo-4-pentenoat sattes 2.0 g ättiksyraanhydrid och 1,4 g etylortoformiat, och de omsattes vid 800 C under l timma. Det uppkomna etyl- acetatet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck, och återstoden löstes i 15 ml bensen, och till den erhållna lösningen sattes l,l p-fluoroanilin och de omsattes vid rumstemperatur under l timma. Efter reaktionens slutförande uppsamlades de utfällda kristallerna genom filtrering, tvättades med l0 ml bensen och torkades sedan varvid erhölls 2,9 g metyl-2-(4-fluorofenylaminometylen)-5-(4-acetamino- fenyl)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på 161 - l64° C.
IR (mer) mfl: v Czo 1705, 1660.
De föreningar som upptagits i tabell ll erhölls på samma sätt. :p 455 092 73 Tabell ll 3 2 R ca = cHcoc = cHNHR coocH3 IR (KBI) 3 2 m .
R R s p' (oc) cm'l: vc=o U) *ca=ca- c1@_ 180 - 161 1700 F / (cayzw -ff Q IL F-< Q 161 - 163 1705 \___/ F f"'\ cs o-' Q- \_cn=cn- Ho O - 1725, 1700 3 \ s: -í i F/Q. 155 - 157 1703 “s \__. /_ (_ C ,>-cH=cH- F-@_ 178 - 1690 _J 179,5 H no-/ÉÄ- 180 - 102 1625 s \__/ - \_ ___ ~^= , No F 204 - 206 1 msfxif 2 @' m l o N_[k F O 153 - 156 1690 \__/ 5 ' Tabell ll (forts. ) IR (KBr) R3 Rz smp' (oc) cm-l: vC_O ca Ho 197 - 199 1700 3 s Ü Û /É>_ 11043)- 183 - 186 1700 cs :I 5 F-/SL 122 -125 1690 455 092 75 (2) I 25 ml N,N-dimetylformamid löstes 2,9 g metyl-2-(4- fluorofenylaminometylen)-5-(4-acetaminofenyl)-3-oxo-4-penten- oat, och de omsattes vid 1400 C under 2 timmar. Efter reak- tionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destil- lation under reducerat tryck och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloro- form) varvid erhölls en oljig substans. Denna oljiga sub- stans löstes i 30 ml bensen, följd av droppvis tillsats därtill av en lösning av 2,06 g 2,3,5,6~tetrakloro-p- bensokinon i 18 ml bensen vid 800 C. Efter slutförande av denna droppvisa tillsats, kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och tvättades med 30 ml bensen. Dessa kristaller löstes sedan i en blandning av 20 ml metanol och 20 ml l N vattenlösning av natriumhydroxid, och omsattes vid rumstem- peratur under 30 minuter. Reaktionslösningen justerades till pH 6,0 med ättiksyra och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades varvid erhölls 2,3 g 6-(4-acetaminofenyl)-l-(4-fluorofenyl)- 4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 249 - 2500 C. :å (xsr) cnfl= \/ Czo 1720.
De föreningar som upptagits i tabell 12 erhölls på samma sätt. 45 5 092 76 Tabell 12 O CÛÛH RLÛ/ N I Rz IR (KBI) 3 2 R R smp: Cm"1.: VC=0 @-cn=cn- c1-@_. 240 - 242 1725. 1710 F (cnyzu-(Eë- EQ 210 - 221 1730 \ .l F ca3o4<9>-cn=c11- Ho f) 0- - 1720, 1700 L_/ i ll B: F-\O 204 - 206 1700 - Q/ cn=cn- F@ >2s0 1725, 1705 flo@>_ >2s0 1720 S Q-¿J-\-._Q/\-N02 F-@- >2s0 1720 S auf-HEL FIQN- 182 - 104 1715 455 092 Tabell 12 (forts-) IR (Kax) Smp- (°C) cm-1; vc-o :I '11 >250 1720, l7l0 '1 | _/_>_ cn3__~\s/l_ no _() >250 1715 no >250 1720 78 Exempel 4 I l0 ml N,N-dimetylformamid löstes 2,0 g metyl-5-(3-metyl-4- dimetylaminofenyl)-3-oxo-4-pentenoat och l,l g N,N-dimetyl- formamidodimetylacetal sattes till den erhållna lösningen, varefter de omsáttes vid 700 C under 1,5 timmar. Till reak~ tionsblandningen sattes sedan 1,0 g p-fluoroanilin vid 700 C, och de omsattes vid 800 C under 2 timmar och ytterligare vid l40° C under 3 timmar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform) varvid erhölls en oljig substans.
Denna oljiga substans löstes i 30 ml dioxan, och till denna lösning sattes droppvis en lösning av 2,l g 2,3~dikloro-5,6- dicyano-p-bensokinon i 10 ml bensen vid 800 C. Därefter fick blandningen reagera vid samma temperatur under 30 minuter och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under re- ducerat tryck. Återstoden uppslammades i 50 ml kloroform och 50 ml vatten, och efter justering av uppslamningen till pH 7,5 med natriumbikarbonat, frånskildes det organiska skiktet, tvättades successivt med 10 ml vatten och 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varvid erhölls 1,8 g metyl-l-(4~fluorofenyl)-6-(3-mety1-4-dimetylaminofenyl)~4-oxo- 1,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 217 - 2200 C.
IR (Kßr) cnfl vc=o 1725, 1705.
De föreningar som upptagits i tabell 13 erhölls på samma sätt.
W 455 092 - 79 Tabell 13 ø 3 _ coocH3 I Rz R; R2 smp_ (oc) 1R_šKBr> cm : vc=o / '\._\ ß CH3°'\ <3/_ Cl \() r- >2so 1730 f~\ _ \ 2N'*\C)/- . CL-{Ûš5>- 156 - 166 1710, 1685 /__\ <_C)/- H0"<:::>- >250 1590 " Ü CH3°*<šâ§*Ås H0-7 CI >250 1705 o \/ 1! §“_'Kšï]_ / cH3CNH 7,8, Ho-¿:E?>- >zso 1720, 1690 f-\ (cH3)2N_2so 1735, 17oo P- 0)- o " cn cH3c 3 .
| Ho >2so 1730, 17oc g /N ÄN/QJ/ 1 CH 455 092 so Tabell 13 (fortsJ -\ R° RZ Smp- m” cm-l; vç=o 0\/\/ í :Gå CH, wo _/ ._ _ - . ;\:,>“ 2 f' RC f. 1725, 1700 N 455 092 81 Exempel 5 (1) På samma sätt som i exemplen 1 till (4), hydrolyserades motsvarande metylestrar för att erhålla föreningarna upptagna i tabell 14. 455 092 _ sz Tabell 14 9 3 l/g/ cooH R I NLQ Rz IR (KBr) 3 2 ° R R SmP- (c) cnfl: vc=o (cn3)2N_@- Ho@ >2ao 1725, 17oo cn3 (cayzx /C- F-(ê- 212 - 214 1720, 1100 F (en ) >1~©~ E; 230 - 231 172o 17oo 3 2 f g F O ocn _ (cn3)zn@ S S 238 - 240 1720, 17oo CH3O OH (CH3)2N ( C /“-- >280 1725, 1705 (en ) N-J \__ fo 226 - 228 172o 11oo 3 2 Q, (BTG-L » Tabell 14 (fortsJ 455 092 IR (KBr) 2 o R3 R smp- < C) cm_l: vC=O 2N- (3 F -<3ɧ>__ 230 - 231 1720, 1700 (ca ) w-/íE;\_ F' 243 - 245 1720 1700 F _ /C)\;_ 217 - 210 1720, 1700 \__ -\%/ F I' (cu3)2N-<(3 >_ F<::§- 197 - 199 1725, 1700 F (cn3>2N-Ä ()>- F-<Éš:>_ 255 - 257 1720, 1705 [:::K::]/ Ho-- >2s0 1745, 1715 ocH3 (cn > N C>“ F (3 192 - 195 1725, 1700 C113 V __:7-\__ _/-\ 3420 ( NH), cn3Nu 1 C) , F _KÉí/- 160 - 107 1725, 1705 o , (CH3)2N.¿§šâ>_ 252 - 255 1725, 1705 455 092 84 Tabell 14 (fortsJ IR (KBr) 3 Rz smp. (°C) .
R Cm-.LI VC=0 c1 2N-\_/-/Q\ Ho Q:=,_ >290 1725, 1705 cl” \ _ tcH3)2N_<9/,_ cH3-.O 201 203 1715 ocn (cs3)2>1~'\@* C530 Q 101 - 1720, 1700 J 185,5 @L il som >25o . 1730 o \__, F 169 - 171 1725, 1700 JL ïL / \ c1 5 _\_O_/_ (cnyzu QÅ cu3o_@_ 224 - 225 1715 .f-w Q - \ (cnyzu-Qgr >z5o 1730, 1710 on I (cH3)2N~\_/_'O\ 1:: >25o 1725 455 092 85 Tabell 14 (forts.) IR (KBr) 3 2 . . ° R R smp ( C) cm-l: vc=o cn3oJC! '_ c1-';6\- >2s0 1710 (cnyz-N c1-1_8>- 223 - 225 1705 /_\ CH O-_ C: \ -<í::>}- 202 - 203 1695 3 \/_ F _ 2225 (Vau), (cäïflzN O/Ü NC@ 273 275 1725, 1700 Ho_®- 196 - 201 1710 /-~\ @ 3270 (VCN), (ca ) N Q\ cn comx- 272 - 273 1720, 1705 3 2 U 3 1685 ' HO ~ 1011351: .fg \,_ 180 - 182 1725, 1700 ç/ 455 092 ss Tabell 14 {forts.) IR ' R3 RZ smp. (oc) Cm-šß-íßï) - c=o ~ .__/ i ' z / ñÄ OH (crx3)2>1_ Q >2s0 1710 / \ \ 3250 (Von) / I _ O H0- 274 - 276 \%/_ Qj' 1740 I CHBoJÉ-i S u Hafa >250 1750 »_J \ (CP ) \1-«'¶«^“'- o N "'^= ¥- >2s0 1725 171 'ß 2* 2 Ny f ° f \ f':\ (CHyZN-Ü How >2a0 1730, 1700 F 'O Ho-/Ep >zs0 1730, 1700 /\ Ägl n HO_@_ ny) 1705 s* / \ /'fl\ (Cflyzblagf H0 O,>- >zs0 1725, 1700 cH 3 O O' (NÛ Ho@>- 196 - 198 1715, 1700 L v F 455 092 87 Exempel 6 I lO ml kloroform löstes l g 1-(4-fluorofenyl)-6-(4-dimetyl- aminofenyl)-4:oxo-l,4-dihydronikotinsyra och till den erhåll- na lösningen sattes sedan 0,32 g trietylamin och 0,76 g piva- loyloxietyljodid vid rumstemperatur, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur under 2 tim- mar. Efter reaktionens slutförande tvättades reaktionsbland- ningen successivt med 20 ml 0,1 N vattenlösning av natrium- hydroxid och 20 ml vatten och torkades med vattenfritt magne- siumsulfat. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck, och till återstoden sattes 20 ml dietyleter/n-hexan (l:l i volym) lösning, varefter det olösta avläqsnades genom filtrering varvid erhölls 0,6 g l-pivaloyl- oxietyl-l-(4-fluorofenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4- ainyaronikøtinat med en smältpunkt på 117 - 12o° c. -1 :R (xsr) cm . «C=O 1745, 1720.
De föreningar som upptagits i tabell l6 erhölls på samma sätt. 455 092 88 Tabell 16 o ,U\_,,. cooRl 3 . 1, R AN) i Rz 1 IR (KBI) R3 R2 R SNP- (OC) cm'l: VC=O å» -CH2CH2N(CH3); 186 - 188 1725, 1700 o = _ 1785, 1730, Q o 220 223 1700 ÄQ -CH CH CHZCH ff? ëfl 170 - 174 1730, 1695 '5 7-11 b-J N Z Ü; '11 N N 3 h) h) h) -CH CH CH 181 - 183 1720, 1700 (cH3>2N-/E\>- F få f (CH 312 N-.Lj- 222 - 225 1725, 1695 @ I O 'JG N Û II! b) 455 092 89 Exempel 7 I en blandning av 3 ml metanol och 3 ml 10 vikt-% vattenlös- ning av natriumhydroxid löstes 0,5 g 6-(4-acetaminofenyl)-l- (4-fluorofenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotinsyra och den erhållna lösningen fick reagera vid 60° C under 4 timmar. Efter reak- tionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstem- peratur och justerades till pH 6,0 med ättiksyra. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vat- ten och torkades varvid erhölls 0,36 g 6-(4-aminofenyl)-l- (4-fluorofenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotinsyra med en smält- punkt på 262 - 2660 C.
IR (Klar) mfl: v 1715.
Exempel 8 I 7 ml 47 vikt-% bromvätesyra uppslammades 0,2 g l-(4-fluoro- fenyl)-6-(4-metoxifenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra, och uppslamningen återflödes under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur, späddeslæd l0ml vatten,justerades till pHl2 med 2Cvikt-% vat- tenlösning av natriumhydroxid, och tvättades med 20 ml kloro- form. Denna vattenlösning justerades sedan till pH 6,0 med ättiksyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, och tvättades med vatten varvid erhölls 0,15 g l-(4-fluorofenyl)-6-(4-hydroxifenyl)-4-oxo-l,4-dihydro- nikotinsyra med en smältpunkt på 185 - 193° c. l IR (KBr) cm V C=o 1705.
De i tabell 17 upptagna föreningarna erhölls på samma sätt. 455 092 90 Tabell 17 o 3 cooH R I | ___LLN I Rz 3 2 OC IR (KBr) R R smp. ( ) cm-l: vcr-o Ho 'iQ cH=cH- Hof/a* >200 1730, 1705 \ /_ \__d 1- , Ho-(EXJ 1- Ho-/É >2s0 1700 \_/ S» L_/ “_- cn3 >2s0 1720, 1705 OH f O _\- Ho O “- 270 - 271 1720 \\_/ \.___//__ Ho7_\ cv l . r , >2s0 720, 1700 - O )~ \ /_ \ on F* P 144 - 145 1720 ___! H°\/--\ :io-Ja 8/- \_[cn3 157 - 160 1715 ñ /fb-(xofi Fw 173 - 175 1730 Ä _ är, ”\._//_ '"_\ OH H0 'O ~__ >2s0 1710, 1700 __ L, \\ Ey \2' 455 092 91 Exempel 9 I 10 ml etanol uppslammades 0,3 g 6-(4-aminofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra och 0,15 g 5-nitro- furfural, och uppslamningen fick reagera vid 800 C under 2 timmar. Efter slutförande av reaktionen kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperatur och det olösta avlägsnades genom filtrering. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Sedan tillsattes 10 ml dietyleter till återstoden, och det olösta uppsamlades genom filtrering varvid erhölls 0,13 g 1-(4~f1uorofeny1)-6-/4-{}5-n1tro- furfuryliden)amind}-fenyl/-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 129 ~ 1310 C.
IR (xßr) cm'l= v 1720, c=O lsso V N02 Exempel 10 I 50 ml metanol uppslammades 6,5 g 6-(4-aminofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra och suspensionen kyldes till SO C, varefter 3,9 g tionylklorid tillsattes droppvis under 10 minuter. Efter slutförande av den droppvisa tillsatsen återflödades den erhållna blandningen under 6 timmar, och kyldes sedan till rumstemperatur varefter lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 30 ml vatten och 30 ml kloro- _form, och den erhållna blandningen justerades till pH 7 med natriumbikarbonat, varefter vattenskiktet frânskildes, tvät- tades med 30 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.
Den erhållna kristalliniska substansen tvättades med 50 ml dietyleter varvid erhölls 6,7 g metyl-6-(4-aminofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 2500 C eller mera. 455 092 92 IR txar) cm'l= vC=0 1720.
NMR (Ö-TFA) 5 värden: 3,75 (BH, S, -C00CH3), 4,15 (zn, bs, -NH2), 6,20-7,61 H H (gHr mr X21 CS"'H), (lH, S, c2"H) H H Exempel ll I 5 ml N,N-dímetylformamid löstes 0,35 g metyl-6-(4-amino- fenyl)-l-(4-fluorofenyl)-4-oxo-l,4-díhydronikotinat och l g 2~bromoetanol och 0,3 g trietylamin tillsattes till lös- ningen, varefter den erhållna blandningen återflödades under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperatur, och 10 ml vatten tillsattes sedan, varefter den erhållna blandningen extraherades med l0 ml kloroform. Extraktet tvättades med 10 ml mättad vattenlös- ning av natriumklorid och torkades med vattenfritt magne- siumsulfat. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck och återstoden renades genom ko- lonnkromatografi (Waki Silica Gel C-200; eluent: kloroform) varvid erhölls en oljig substans. Denna oljiga substans lös- tes i en blandning av 2 ml metanol och 3 ml 1N vattenlösning av natriumhydroxid, och de omsattes vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter reaktionens slutförande justerades reak- tionsblandningen till pH 6,0 med ättiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades varvid erhölls 0,15 g l-(4-fluorofenyl)- 6-/4-N-(2-hydroxietyl)aminofenyl/-4-oxo-l,4-dihydronikotin- syra med en smältpunkfi på 226 - 228° c.
IR (Kax) cnfl: V C=O 1720 455 092 93 Exempel 12 I l0 ml 47 vikt-% bromvätesyra uppslammades 0,3 g l-(2- fluoro-4-metoxifenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinsyra och suspensionen återflödades under 2 tim- mar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och späddes med lO ml vatten. Den erhåll- na lösningen justerades sedan till pH 12 med 20 vikt-% vat- tenlösning av natriumhydroxid och tvättades med 20 ml kloro- form. Vattenskiktet justerades till pH 6,0 med ättiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med 10 ml vatten och torkades varvid erhölls 0,17 g l-(2-fluoro-4-hydroxifenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4- dinydronikotinsyra med en smältpunkt på 2so° c eller mera.
IR (KBr) cm“l; vC=O 1720.
NMR (ds-nmso) 6 värdén= E E 2,97 (GH, s, -N(CH3)2),_6,52-7,35 (BH, m, -N , F .få H H, C5"'H), 8,6Û (IH: S' Cz-Pnl H H F 1o,És (lä, ns, -2Eâ>-og) De föreningar som upptagits i tabell 18 erhölls på samma sätt. 455 092 94 Tabell 18 . O COOH 3 R N |2 R 2 ß IR (KBr) 113 R smp.( C) cm-l: vC=O OH 2 - 2 720 1700 (CH ) N I 51 54 1 , 3 2 HO OH >280 1710 L Ho (CH3)2“@_ '@' OH >280 1720 (cH3)2N @ äï 455 092 95 Exempel 13 I en blandning av 10 ml etanol och 10 ml 10 vikt-% vattenlös- ning av natriumhydroxid löstes 0,5 g metyl-l-(4-acetamino- fenyl)-6-(2-naftyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat och lösningen återflödades under 3 timmar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och späddes med 20 ml vatten. Denna lösning justerades sedan till pH 5,5 med ättiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades varvid erhölls 0,38 g l-(4~aminofenyl)-6-(2-naftyl)-4-oxo-l,4~dihydro- nikotinsyra med en smältpunkt på 148 - 1510 C.
IR (xßr) cm_1 V NH 3470, 3360 x) C=o 1715, ivoo De föreningar som upptagits i tabell 19 erhölls på samma sätt. M 455 092 96 Tabell 19 O OOH 1:3/ f R2 IR (KBZC) 33 RZ smp. ( C) cm-l, vc=o >250 1.720, l7CO ¶ HZN 237 - 239 1720; non \ CH3O@ 147 - 151 1710, 1700 Hzwë» 455 092 97 Exempel 14 Med l g 6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4-hydroxifenyl)-4-oxo-l,4- dihydronikotinsyra blandades l0 ml ättíksyraanhydrid och den erhållna blandningen fick reagera vid 1300 C under 2 timmar.
Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och sattes till 150 ml vatten. Efter om- röring av blandningen under 1 timma tillsattes 150 ml etyl- acetat till blandningen, och det organiska skiktet från- skildes, tvättades med 100 ml vatten och sedan med 50 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades ge- nom destillering under reducerat tryck, och till återstoden sattes 20 ml dietyleter, och den erhållna blandningen filtrerades varvid erhölls 0,75 g l~(4-acetyloxifenyl)-6- (4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 128 - 131° c. l IR (nar) cm" = 0 C=O 1760, 1720, 1700.
De föreningar som upptagits i tabell 20 erhölls på samma sätt. 455 092 98 Tabell 20 0 coon 123 ' ____LN I 12 :R (xßr) RB Rz SmP- ( C) cm"l: vc____o |-__\ . fššff-EL cH3coo~<šEb/- 231 - 234 1760, 1720 ß I' _ ' -,k ca coo C) 178 - 179 1765, 1730 o 3 / ,i| cH30< C)/i\s]L- cn3coo (}_ 235 - 237 1760, 1700 fii 1 cH3coo ())_- 205 - 207 1760, 1740, s 1720 (cH3)2N-< C cn3coo@)- 194 - 195 1760, 1715 CH3 1731' N cH3coo (3 230,5 - 1770, 1730 | \__ cn3 F [::1:_:fl\ ca3coo-<:::>- 229 - 231 1760, 1720 s 455 092 99 Exempel 15 (l) På samma sätt som i exempel 4 framställdes metyl-l-(4- fluorofenyl)-6-metyl-4-oxo-1,4-dihydronikotinat (smp. 190 - 1950 C) ur metyl-3-oxo-4-hexenoat och 4-fluoroanilin, och 0,7 g av denna ester blandades med 0,32 g nikotinaldehyd och 0,58 g ättiksyraanhydrid, och återflödades under 5 tim- mar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsbland- ningen till rumstemperatur, och 20 ml vatten tillsattes, var- efter blandningen successivt extraherades med tre 40 ml por- tioner kloroform. Kloroformskiktet tvättades med 50 ml mät- tad vattenlösning av natriumklorid och torkades med vatten- fritt magnesíumsulfat, och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Aterstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloro- form) varvid erhölls 0,496 g metyl-l-(4-fluorofenyl)-6-/2- (pyridin-3-yl)etenyl/-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 201 - zo4° c.
IR (Kur) cm'1= V Czo 1725, 1100 (2) I en blandning av 9 ml etanol och 9 ml l0 vikt-% vatten- lösning av natriumhydroxid uppslammades 0,45 g metyl-l-(4- fluorofenyl)-6-/2-(pyridin-3-yl)etenyl/-4-oxo-l,4-dihydro- nikotinat och uppslamningen fick reagera vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter reaktionens slutförande justerades reaktionsblandningen till pH 6,0 med ättiksyra, och de ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och torka- des varvid erhölls 0,357 g l-(4-fluorofenyl)-6-/2- (pyridin-3-yl)etenyl/-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 2500 C eller mera. 455 092 100 IR (xsr) cm'l= v 1710.
C=O Q NMR (dö-DMS0) 5 värden: ,J%], I I 6,64 (lH, d, J=l6HZ, -CH=C§“l\N ), 7,10-8,00 I O H H H E' T Û (8Hf m: YOï/I F' CS-H' _CÃ=CH N )' N _ *i ' 8,50-8,85 (BH, m, /Ešjç , C2-H) H H Exempel 15 Till 0,7 g l-(4-fluorofenyl)-6~metyl-4-oxo-l,4-dihydronikotin- syra sattes 0,33 g isonikotinaldehyd och 0,61 g ättiksyraan- hydrid och återflödades under 5 timmar. Efter slutförande av reaktionen tillsattes 30 ml vatten till reaktionsbland- ningen och blandningen extraherades successivt med :re 3gnu por- tioner av kloroform. Kloroformskiktet avskildes, tvättades med 20 ml mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck varvid erhölls 0,42 g l-(4-fluorofenyl)-6-/2-(pyridin-4-yl)- etenyl/-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på zos - 21s° c.
IR (xsr) em"1= V Czo 1715, 1690 Den förening som upptagíts i tabell 21 erhölls på samma sätt. 101 Tabell 21 455 092 OOH 3 2 0 IR (KBI) R R smp. ( C) Cm-l: vczo CH=CH- g 218 - 224 1700 N 455 092 102 Exempel 17 I l0 ml bensen löstes 0,65 g metyl-5-(l-metylíndolyl-5-yl) 3-oxo-4-pentenoat och till denna lösning sattes 0,33 g N,N- dímetylformamidodimetylacetal. De omsattes vid 700 C under 1,5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes sedan 0,27 g 4-hydroxianilin och omsattes ytterligare vid rumstemperatur under l timme. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och löstes i 8 ml N,N-dimetylformamid. De kokades under återflöde 5 timmar. Efter reaktionens slutförande kyl- des reaktionsblandningen till rumstemperatur och lösnings- medlet avlägsnades under reducerat tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform:etanol = 30:l, varvid en substans erhölls. Denna substans löstes i 10 ml dioxan och till denna lösning sattes droppvis en lösning av 0,18 g 2,3,5,6-tetrakloro-p-bensokinon i 5 ml dioxan vid återflöde. Därefter fick blandningen reage- ra vid samma temperatur under 30 minuter och reaktionsbland~ ningen kyldes till rumstemperatur. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, löstes i en blandning av 2 ml etanol och 2 ml av en l0 vikt-% vattenlösning av natrium- hydroxid och omsattes vid rumstemperatur under 30 minuter.
Efter slutförande av reaktionen avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Återstoden löstes i 4 ml vatten. Denna lösning justerades till pH 6,0 med ättiksyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för att erhålla 0,12 g l-(4-hydroxifenyl)-6-(l-metylíndolyl-5-yl)-4-oxo-l,4- dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 279 A/2820 C.
IR (mar) cnfl; v 1720.
C=O De föreningar som upptagits i tabell 22 erhölls på samma sätt. liv 455 092 103 Tabell 22 O H3 COOH ~_"““¿_N/U I R2 IR (KBr) 2 Q R smp. ( C) cm-1: vC=O Ho-@- 202 - 1720, 1700 203,5 Ho_@ 194 - 197 1715, 1700 ao-< \;_ >2so 1705 H0_ F H0-<:::2ï >2a0 1725, 1700 CH 3 H0 > f) ¥-' >250 1730 y. \ l 455 092 104 Tabell 22 (forts) . __ 2 DC IR (KBr) RJ R SHIP- ( ) Cm_l: Vc-:O N f_\l_ Hfii Hog/E» >250 1720 \gf>_¶' s j- \_\ C113 1181 'É S Ho@_ >2so 1750 C' i J- f"rfi\ 210 - 220 1715 1700 *s Fwif ' N ! O ca3-LS/'\/ ao-@» >250 1725, 1710 N-.fø CH3_;LS)\v/*_ H0_@_ >2s0 1720, 1700 iIJ-ßfff -f C113 173 - 176 1715 E Ob\- 125 - 126 1725 N/\/ ca 3 (cHyzNßy HO O 267 - 269 1730, 1700 14: 455 092 105 Tabell 22 (forts) - 2 g IR (mar) D cH3/__\ v i * 'CF Ho >2so 1730 s \___, 40? HO@_ å HO få HO f? HO HO ffëëfi CH CH >280 l720, 1705 160 - 165 1720 277 - 278 1725, l700 178 - 180 1720 >250 1735 >250 1740 455 092 Tabell 22 (forts .) 106 IR (mår) 3 z R R smp. (°C) Curl: vor-O i å Q| Ho~@- >2so 1750 ca3_b\s Ü_@- Ho«@- __>zso 1745, 1715 F Q ' O ao_@- >2so 1725, 1715 /\__ 09» 1 N -fIO >2so 1730 l CHB Hoßy >2so 1735 5:/ ca3caz . Ho-@- :se - 271 1735, 1700 csz3-@~ Ho@- 282 - 288 1730 (cayzw-Hi-J- no (25od d) 1725 Son er ~ F 455 092 107 Tabell 22 (forts.) __ 2 Q IR (KBr) RJ R smp. (C) amd: vc=o [":[šïL_ Ho-%- >2so 1750 s l LS C) Ho-4<šš>- >2so 1730 L 1::] f no 253 - 1730 255 s ca f 3 /__\ o F-«<šš>- Ho 295 - 296 1725 cflšfoíï HO 261 - 263 1720, 1700 ßëëäšäfië o N no >2so 1720 cH3 I cH¿- ï-+<šâ>- ao-{ßš:>- 220 - 221 1730 cu ' 455 092 Tabell 22 (forts. ) 108 IR (KBI) R3 32 Smp' (ac) cm-l: vC=0 HOQ z7s - zsz 1725. 1715 1 F cn3 O [Û HOQ; »so m0 N l CHB (O \N HO 1 r cn3 OJ\/'\OCH3 HQ_.@_ 245 - 250 1720, 1705 Dq_@_ HO_@- >zso 171o, 1690 Ho-@-' 185 - 1s7 1720 F Eofi ao-@- 281 - zas 1735 455 092 109 Tabell 22 (fortsJ IR (KBr) 3 2 R R Smp' (oc) cm-lz vC=0 cn o\._. F /._\.- 220 - 223 1715 3 (O). _-\:_)/ l ld/N@- Ho-'Q 182 - 183 1715 N oc113 F-@- 1s1 - 183 1720 @ H00 207 - 210 1705 O C113 HO-@~ »S0 m0 C113 Ho-@- >27o 1725 CH3 N H cn3o 110% 122 - 125 1720, 1700 O C113 1-10 ß? 1 Ho-@~~ >2s0 1725, 1710 CH ¶ 3 C113 W- F_@_ 215 - 217 1725, 1705 | 455 092 Tabell 22 (forts.) c IR (mr) Ra 112 smp. < c> Curl: vc=o FN H0@. 172 - 174 1720 :N f ._N\ __ f N_@_ Ho 257 - 250 1715 Nr' Cï-fl-*ï 1710 3 I \N HQ >280 v- Cssco /öL H@-@~ >2so 1725, 1565 \_/ CH3O__@__ HOQ 239 - 241 1720, 1700 CHB HO_@- 220 - 223 1725 ÄOÛ C113 ï Ho-@~ >250 1725 H3 *Ö N @ HQ-©- >250 1715, 1705 \ / _ C53 N O Ho >250 1720, 1710 GOCH3 30262- >250 1725, 1710 O 455 092 lll Tabell 22 (forts.) 2 B IR (KBr) R3 R smp. ( C) cm_l: vC=O Ho_@_ >zs0 1720, 1700 /O F_@_ 130 - 133 1720 54 H0 168 - 171 1720 cs3o_\Q C113 Ho >2s0 1720 1700 cs3o _@_ Q 7 C113 Ho ~@~ 247 ~ 250 1720, 1710 en; 252 - 253 1715 455 092 112 Tabell 22 (fortsJ IR (Kßr) 2 R3 R sm?- (cc) cm-l: vc=o ! Nf-N fi goqví/wf- CH 193 - 196 1720 -fl 3 I =. ;, u 226 - 230 1710 OJ \_._, GQ 0113 0:13 _11 _ F_@_ 209 - 211 1720 Q \__/ 50 F-@- 166 - 167 1730 \N H 455 092 113 Tabell 22 (fortsJ IR (KBr) 33 Rz Smp' (oc) cm-l: vc__o <9- HO ~@_ 144 - 147 1715 CH3 I I O H 205 - 209 1.715 N H H3 'fl <9, 249 - 251 1730 178 - 180 1720 m3) 2N-<:Q>- m go.@f 234 - 238 1670 S _ '11 l ß; w e DJ LI: CH3 231 - 233 l-YÉQ, 171.0 CH3O HO F CH3 220 " 222 1730, l7lÜ F ca3o@- F 455 092 Tabell 22 (forts.) IR (KBI) RB smP' (oc) cm-l: vC=0 Hcl- (C533 zzzcnzí sl F”\ <©>-ï:::§;> 1725, 1710, l4O - 155 1685 >250 1725, 1715 u, 455 092 115 Exempel 18 I 10 ml 47 vikt-% bromvätesyra uppslammades 0,15 g l-(3,4- metylendioxifenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinsyra och âterflödades under 2 timmar. Efter reak- tionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rums- temperatur och späddes med 10 ml vatten. Denna lösning jus- terades till pH 12 med en 20 vikt-% vattenlösning av natrium- hydroxid, tvättades med 20 ml kloroform och justerades igen till pH 6,0 med ättiksyra. Denna lösning extraherades med 50 ml kloroform, och extraktet tvättades med 30 ml mättad vattenlösning av natríumklorid och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: k1oroform/- metanol (l5:1 i volym) blandning) varvid erhölls 0,05 g 1-(3,4-dihydroxifenyl)-6-(4~dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4- dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 223 - 227° C. _l_ IR (KBr) cm . V C=0 1700 Exempel 19 I 3 ml metanol och 5 ml 10 vikt-% vattenlösning av natrium- hydroxid löstes 0,4 g metyl-6-(4~acety1-1-metyl-1,2,3,4- tetrahydrokinoxalínyl)~l-(4-hydr0Xi~2-metylfenyl)-4~OXO~l,4- dihydronikotinat och återflödades under 3 timmar. Efter reaktionens slutförande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och justerades till pH 6,0 med ättiksyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 10 ml vatten och torkades sedan, varvid erhölls 0,28 g 1-(4-hydroxi-3-metylfenyl)-6~(l-metyl-l,2,3,4-tetra- hydrokinoxalinyl)-4-oxo~l,4-dihydronikotinsyra med en smält- punkt på 250° C eller mera. -1 IR (KBr) cm . V c:O 1710. 455 D92 116 Exempel 28 I l8 ml vattenfri metylenklorid löstes 0,36 g l-(4-acet0xi- fenyl)-6-(2-benso/b/tienyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra, och till denna lösning sattes 0,137 ml trietylamin vid rums- temperatur. Den sålunda erhållna reaktionsblandningen kyldes till -400 C, och 0,094 ml etylklorokarbonat tillsattes.
Den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur under l timma. Denna reaktionsblandning blandades sedan med 0,l4 g 5-indamflfl Blandningen fick reagera under 1 timma, och höjdes till rumstemperatur. Efter reaktionens slutförande tvättades reaktionsblandningen successivt med 15 ml vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och åter-v stoden renades med kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform) varvid erhölls 0,25 g indanyl-l-(4- acetoxifenyl)-6-(2-benso/b/tienyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 234 - 2360 C.
IR (mar) cm'1= v C=O 1745, 1710.
De föreningar som upptagits i tabell 23 erhölls på samma sätt. 455 092 117 Tabell 23 n° 3 , cooal R N 1 R2 R3 RZ Rl smp. (°C) IRmBr) cm'l:vc=o > F «{:>- _<šâ§:] 234 - 235 íšâä, Ü:;Ü-<::>*- ca coo-{::>- -{::§:] 209 - 211 1760, 3 1745 fw - s cn3coo-<::%~ -cnzcns 232 - 234 1760, 1725 1705' í:;L“<::>' cH3coo-<::>- -CHZCH3 108 Ä 190 1765, 1730 1690' _ 106 - 1760, (CH3)2N'<::> °H3C°°'<@§>_' CH2CH2N(CH3)2 190 1730. 1695 IN:::: CH coo -cn CH N(cH ) 120- 1765 I 3 {::2: 2 2 3 2 123 1730' cn3 F 455 092 ll8 Exempel 21 (l) I 15 ml N,N-dimetylformamid löstes 0,4 g 6-(4-dimetyl- aminofenyl)-l-(4-hydroxifenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra vid rumstemperatur, och till denna lösning sattes 0,33 g kaliumkarbonat. Den erhållna blandningen uppvärmdes till 1000 C under l timma. Den sålunda erhållna reaktionsbland- ningen kyldes till rumstemperatur, och 0,2 g metoximetyl- klorid tillsattes. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under l timma. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/etanol (30:l i volym) blandning) varvid erhölls 0,16 g metoximetyl-6-(4- dimetylaminofenyl)-l-(4-metoximetvloxifenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinat med en smältpunkt på 199 - 2010 C och 0,13 g metoximetyl-6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4-hydroxifenyl)-4- oxo-l,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 2ll - 2130 C.
Metoximetyl-6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4-metoximetyloxi- fenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat: IR (KBr) cm“1= v C=O 1725, 1695.
Metoximetyl-6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4-hydroxifenyl)-4- oxo~l,4-dihydronikotinat: :R (xsr) cm"l= V C=o 1735, 1700. (2) I l ml etanol löstes 0,08 g metoximetyl-6-(4-dimetyl- aminofenyl)-l-(4-metoximetyloxifenyl)-4-oxo-l,4-dihydro- nikotinat vid rumstemperatur, och l ml 10 vikt-% vattenlös- ning av natriumkarbonat tillsattes till den erhållna lös- ningen. Den erhållna blandningen fick reagera vid samma tem- peratur under 1 timma. Efter reaktionens slutförande juste- rades reaktíonsblandningen till pH 6,0 med ättiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvätta- des med 5 ml vatten och torkades varvid erhölls 0,06 g 6-(4- :q u 455 092 119 dimetylaminofenyl)-1-(4-metoximetyloxifenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinsyra med en smältpunkt på 150 - 1520 C.
IR (KBr) cm_l: V C=0 1720.
Exempel 22 I 12 ml N,N-dimetylformamid löstes 0,6 g metyl-l-(3-nitro-4- fluorofenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-1,4-dihydro- nikotinat och till denna lösning sattes 0,2 g 5 vikt-% palladiumkol, och den ovanstående estern hydrerades under atmosfärstryck under 2 timmar. Sedan avlägsnades katalysa- torn genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reucerat tryck. Den erhållna återstoden lostes i en blandning som innehöll 2 ml etanol och 2 ml l N vattenlösning av natriumhydroxid, och lösningen fick reagera vid rumstemperatur under l timma. Denna reaktionsblandning blandades med 10 ml vatten och 10 ml kloroform, och bland- ningen justerades till pH 5,5 med ättiksyra. Det organiska skiktet frånskildes, tvättades successivt med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, och torka- des med vattenfritt magnesiumsulfat. Sedan avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluentz kloroform/etanol (l00:l i volym) blandning) varvid erhölls 0,1 g l-(3-amino-4-fluorofenyl)-6-(4-dimetyl- aminofenyl)-4-oxo-1,4~dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 198 - 2o1° c.
:R (xnry cm"1= J C=0 1720.
Exempel 23 Till 0,2 g 5 vikt-% palladiumkol sattes 5 ml metanol, och den erhållna blandningen omrördes under atmosfärstryck i en väteatmosfär under 10 minuter. Till denna blandning sattes en lösning framställd genom upplösning av 0,3 g metyl-6-/4- (p-nitrobensyl)-ZH-3,4-dihydrobenso-l,4-oxazin-7-yl/-l-(4- 455 092 120 fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat i 3 ml metanol. Den erhållna blandningen hydrerades vid rumstemperatur i 3 atm. under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades ka- talysatorn genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/etanol (25:l i volym) blandning) och den fraktion som innehöll den önskade substansen koncentrerades varvid erhölls 0,17 g metyl-6-(2H-3,4-dihydrobenso-1,4-oxazin-7- yl)-l-(4-fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smältpunkt på 194 - 197° c.
IR (xßr) cm'l= V Czo 1725, 1695 Exempel 24 I lO ml metanol löstes 0,5 g 6-(4-hydroxi-3-nitrofenyl)-4- oxo-l-(4-fluorofenyl)-l,4-dihydroníkotinsyra och till denna lösning sattes 0,1 g 5 vikt-% palladiumkol. Den nämnda syran hydrerades under atmosfärstryck under 2 timmar. Efter reak- tionens slutförande filtrerades reaktionsblandningen och filtratet koncentrerades under reducerat tryck varvid er- hölls 0,45 g 6-(4-hydroxi-3-aminofenyl)-4-oxo-l-(4-fluoro- fenyl)-1,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 231 - 233° c.
IR (xßr) cm“l= V C=O 1730.
Exempel 25 I 7 ml bensen löstes 0,6 g metyl-5-(4-bensoyl-2H-3,4-di- hydrobenso-l,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-pentenoatoch 0,2 g N,N- dimetylformamidodimetylacetal tillsattes till lösningen och omsattes vid 60 - 700 C under 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och 0,19 g p-fluoroanilin till- sattes. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstem- peratur under 4 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägs- nades lösningsmedlet genom destillering under reducerat tryck, ff' 455 092 l2l och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: toluen/etylacetat (20:l i volym) bland- ning). Den fraktion som innehöll den önskade substansen kon- centrerades och de sålunda bildade kristallerna löstes i 5'ml N,N-dimetylformamid, och återflödades under 5 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillering under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200: eluent: kloroform). Den fraktion som innehöll den önskade substansen koncentrerades, den sålunda bildade oljíga substansen löstes i 5 ml dioxan och 0,11 g 2,3,5,6-tetrakloro-p-bensokinon tillsattes till den erhållna lösningen. Lösningen fick rea- gera vid ao - 9o° c under 30 minuter. Efter reektienene slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillering under reducerat tryck, och återstoden löstes i 2 ml kloro- form. Det olösta avlägsnades genom filtrering, och filtratet renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform). Den fraktion som innehöll den önskade substansen koncentrerades, och till de sålunda bildade kri- stallerna sattes 5 ml etanol och 5 ml l N vattenlösning av natriumhydroxid, och fick reagera vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades etanolen genom destillation under reducerat tryck och återstoden justerades till pH 6,5 med ättiksyra. De utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten, och torkades varvid erhölls 0,4 g 6-(2H-3,4-dihydrobenso- l,4-oxazin-6-yl)-l-(4-fluorofenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotin- syra med en smältpunkt på l55 - 1670 C.
IR (xßr) cm"1= V C=o 1720.
Följande förening erhölls på samma sätt: 455 092 122 Smältpunkt: (°C): 205 - 207 IR (KBr) cm_l: u 1725, C=O Exempel 26 (l) I 20 ml bensen löstes 2,0 q metyl-5-(cyklohexen-4-yl)- 3-oxo-4-pentenoat och 1,4 g N,N-dimetylformamidodimetyl- acetal tillsattes. De omsattes vid 70° C under 1,5 timmar.
Denna reaktionsblandning kyldes till rumstemperatur, och 1,2 g p-hydroxianilin tillsattes och omsattes under 1,5 tim- mar. Efter reaktionens slutförande tillsattes 50 ml diiso- propyleter till reaktionsblandningen och de utfällda kri- stallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 20 ml diisopropyleter varvid erhölls 2,1 g metyl-5-(cyklo- hexen-4-yl)-2-(4-hydroxifenylaminometylen)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på 151 - 1s3° c.
IR (Kur) cm'l= v C=O 1710.
De föreningar som upptagits i tabell 24 erhölls på samma sätt. 123 Tabe ll 24 455 092 3 2 Smp O IR (Kax) R R 1 ' ( C) cnfl: vc=o b' HO-ëà' 173 - 175 1705, 1655 CH3 U HQ_@_ 142 - 147 17oo, 1660 F F - 1700 (neat) v ao 167 - 169 17oo, 1680, 1660 C113 Û- HO_@_ 167 - 166 1720, 1700 cn3 ïï @-cnzoçmfl_®_ H0 Qf- 120 - 130 1725, 171o H3 455 092 124 (2) I 20 ml NJI-dimetylformamid löstes 2,0 g metyl-S- (cyklohexen-4-yl)-2-(4-hydroxifenylaminometylen)-3-oxo-4- pentenoat, och omsattes vid 1400 C under 4 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillatíon under reducerat tryck, och till återstoden sat- tes 50 ml dioxan, varefter de utfällda kristallerna uppsam- lades genom filtrering och tvättades med 30 ml dietyleter varvid erhölls 1,4 g metyl-6-(cyklohexen-4-yl)-l-(4- hydroxifenyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronikotinat med en smältpunkt på 155 - 1570 C.
IR (man mfl: v C=O 1715.
De föreningar som upptagits i tabell 25 erhölls på samma sätt. n 125 Tabell 25 0 H fiCOOCHZ; I R3 N _ l 455 092 RZ IR (KBr) R3 R2 SWP- (OC) cm'l: vc=o ß HQ_@ 217 - 219 1720, 1690 C113 G “Q 154 - 157 1720, 1705 F . ä, F-@- - 1720 (ren) æ HO-@- 201 - 205 1720, 1710 C113 HO 197 - 201 1725, 1710, G>~ 1670 C113 ï @-CHZOCNH7@' H0@- lm ' 120 1720 CH 455 092 126 (3) I 20 ml dioxan löstes 1,0 g metyl-6-(cyklohexen-4-yl)- 1-(4-hydroxifenyl)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronikotinat, och den erhållna lösningen uppvärmdes till 800 C. Till denna lös- ning sattes droppvis en lösning av 0,83 g 2,3,5,6-tetrakloro- p-bensokinon i 20 ml dioxan vid 800 C, följd av omsättning vid samma temperatur under l timma. Efter reaktionens slut- förande kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 50 ml dioxan varvid erhölls 0,7 g metyl-6- (cyklohexen-4-yl)-l-(4~hydroxifenyl)-4-oxo-l,4-dihydro- nikotinat med en smältpunkt på 2500 C eller mera.
IR (mar) mfl; vc=o 1135, nos.
NMR (de-DMSO) 6 värden: HH "\ 1,5-2,65 (7H, m. ), 3,73 (3H, s, -CQQCH3), Ä ä "_ H 0 coo 5,65 (211, bs, H/IÛ/ >, 6,34 (m, s, -Díßj/ ,, _ \/ N N I H\N/ 6,97 (za, a, J=9Hz, ), 7,45 (23, d, J=9Hzf ä), H _21 “ óH _ oH l 8,12 (IH. s. C°° ), 10,12 (m, s, ; N I ä. ox De föreningar som upptagits i tabell 26 erhölls på samma sätt. 127 Tabell 26 455 092 L Rs I R2 IR (mar) R3 R2 smp. (°C) Cm-1_ v ~ - c=o Ho -ffšš >250 1730 c113 Å\_ >250 1735 1705 < _ Ho -\Of,f- , F F_.@_ 247 - 249 1725 å. uo-/ëï 240 - 243 1730, 1700 C113 _/\ li;- H0_<š>_ 254 - 257 1725, 1695 \cæ1 3 °| l fi Üc-Xca ocNH-:Hy- H0 9)- 1s0 - 158 1720, 1700 \_ 2 \__. / 455 092 128 (4) I en blandning bestående av 5 ml metanol och 5 ml 1 N vattenlösning av natriumhydroxid löstes 0,5 g metyl-6-(cyklo- hexen-4-yl)-l-(4-hydroxifenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotinat och omsattes vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter reak- tionens slutförande justeras reaktionsblandningen till pH 5,5 med ättiksyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med 30 ml vatten och torkades varvid erhölls 0,35 g 6-(cyklohexen-4-yl)-l-(4-hydroxifenyl)- 4-oxo-1.vdinyaronikotinsyra med en smäitpunkt på 2so° c eller mera. l :R (xsr) cm' = vc=o 1725, 1700.
NMR (ds-DMSO) 5 värden: .fi E. 1 5-2 s m; H g* ' - »mf ä ). 5.50 (m, s, Û ; _. H I H _ ä E" / i \ 6 1 H coo N -77 UH S« >, 6-88 (zu, d, Jam, >, ”f ä a \/ OH n N H 0 1.40 (za, d, J=9Hzf - h 8_28 (m, s, Ücoo), N H oH \ _ 10.05 (in, bs, i] ) Oš De föreningar som upptagits i tabell 27 erhölls på samma sätt. 4: Vil ~v 455 G92 129 Tabell 27 o ñ/Jï-coon -.___L;\N/ | Rz 2 IR (KBr) :<3 R Smpw C) Cm-l; Vczo n.
W HOM- >2so 1725, 1710 C113 f;-\ . /7:\ __ ho-Jxgf- 242 243 1742 1 7 »KF ï- f* F_«\_.Q 195 197 1715 y 1 'lf-Fx f Ho_<\3<_ 150 165 1720 C113 l/\ Ho~@_ 259 261 1125, 1710 I H CH3 (f H0._<@ 190 200 1720, 1705, (Q- y-cflzocßïn-(Éj- 16 90 CH 455 092 l30 Exempel 27 I 30 ml N,N-dimetylformamid löstes 2,0 g metyl-5-(cyklo- hexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat och 1,4 g N,N-dimetylform- amidodimetylacetal tillsattes och omsattes vid 700 C under l,5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes sedan 1,3 g 4- hydroxi-2-metylanilin vid 700 C, och den erhållna bland- ningen fick reagera vid 800 C under 2 timmar och vid 1400 C under 3 timmar. Efter slutförande av denna reaktion kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Åter- stoden löstes i 20 ml dioxan, och en lösning av 2,4 g 2,3,5,6-tetrakloro-p-bensokinon i l5 ml dioxan tillsattes dro pvis vid 800 C, följd av omsättning vid samma tem eratur P P under l timma. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden uppslammades i 30 ml kloroform och 30 ml vatten.
Efter justering av suspensionens pH till 7,5 med natriumbi- karbonat, frånskildes det organiska skiktet, tvättades suc- cessivt med l0 ml vatten och 20 ml mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan med vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varvid erhölls 1,3 g metyl-6-(cyklohexen- 4-yl)-l-((4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat med en smäitpunkt på zso° c eller mera. fr "'11 “A 455 092 :R (man emil; :o 1735, 1705. “c NMR (dö-DMso) 5 värden: H H "H ' C213 1,5-2,s (ma, m, H I Q/ _f ), E § _ OH .fi 3,82 (321, s, -coocn3). 5,67 (211, s, )f ' 21. o ' H l 6,46 un, s, "jïcoon N I / \N cn3 6,88 (11-1, d, J=9Hz, ), H a, _ H \/ N I cH3 6,97 <1H,s, Qi a, n _ \/ on N i CH3 7,47 (m, a, J=9az, ), on o coo 8,14 (lH, S, I )r 1010 (lHI s: ) i* on De föreningar som upptagits i tabell 28 erhölls på samma sätt. v- 455 092 1.32 Tabell 28 o I E coocH3 R3 III R2 IR (KBr) 3 2 = R R smp. ( C) cm-l: vc=o .-fi.\ ' f _ »_ 252 - 254 1730 \\ H , F OI, r_“\ -f_H 1725 1705 .JH '___ HOW >250 f \__J CH3 _ no jE;\»_ >25o 1725, 1700 C) r-cnzcnz "“\¥_¿í ca3 Q/ \- F-«K§í}- >2s0 1725 \ Q/ “§_ cn3 53 >2so 1735, 1705 \____.-' I on cH3cH=cH- Ho-Q- 162 - 164 1740 (trans) -CHB í:š>»- p_<::>»- 204 - 205 1730 få» 455 092 133 Exempel 28 I 80 ml kloroform löstes 2,0 g metyl-6-(cyklohexen-4-yl)-1- (4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo-1,4-dihydronikotinat och lös- ningen kyldes till 50 C. Till denna lösning sattes droppvis en lösning av l,O g brom i 5 ml kloroform vid 50 C under 30 minuter. Blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Sedan tillsattes 50 ml dietyleter till den erhållna återstoden, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 20 ml dietyleter varvid erhölls 2,5 g metyl-6- (3,4-dibromocyklohexyl)-l-(4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo~l,4- dihydronikotinat med en smältpunkt på 197 - 2000 C.
IR cm"l= v Czo 1730, 1700 Exempel 29 De föreningar som upptagits i tabell 29 erhölls genom hydrotys av motsvarande metylestrar på samma sätt som i exempel 26-(4). 455 092 134 Tabell 29 O I COOH RB III R2 IR (KBr) 0 R3 smp. ( C) cm-l: vC=0 CH3-<{::2__ OH 235 - 236 1715 175 - 178 1725, zzë _ 227 1725 182 - l84 1720 >250 1720, 1700 l7lO :ši 455 092 135 Tabell 29 (forts-) o IR (Kßr) R3 R2 smp. ( C) Cm-1:vc=O ' \_ 245 - 248 1730 CH cH=cH- H0 /Q (trans) C213 Ö FÛ 172 - 173 1725 Br H0 Q 183 - les 1725 b” Br 455 092 136 Exempel 30 (l) I 5 ml bensen löstes 0.7 g metyl-5-(cykl0penten-l-yl)- 3-oxo-4-pentenoat, och 0,6 g N,N-dimetylformamidodimetyl- acetal tillsattes och omsattes vid 700 C under 1,5 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och 0,44 g 4-hydroxi-2-metylanilin tillsattes. Den erhållna blandningen fick reagera under 1,5 timmar. Efter reaktionens slutförande tillsattes 5 ml dietyleter och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och tvättades med S ml dietyleter, varvid erhölls 0,7 g metyl-5-(cyklopenten-l-yl)-2-(4-hydroxi- 2-metylfenylaminometylen)-3-oxo-4-pentenoat med en smältpunkt på 148 - 151° c.
IR mer) cnfl v 1705.
C=O De föreningar som upptagits i tabell 30 erhölls på samma sätt. 455 092 131 Tabell 30 o R3 /x/Kícooclg NHRZ IR (KBr) 3 2 . .
R R smp vc) m4: v c=o ®_ Ho_@_ 161 - 162 1100 C113 ena' U FAQ 169 - 170 1700 cn3 455 092 138 (2) I 5 ml N,N-dimetylformamid löstes 0,7 g metyl-5-(cyklo- penten-l-yl)-2-(4-hydroxi-2-metylfenylaminometylen)-3-oxo-4- pentenoat, och omsattes vid l40° C under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform) varvid erhölls en oljig substans. Denna oljiga substans löstes i 10 ml dioxan, och 0,5g2,3,5,6-tetrakloro- p-bensokinon tillsattes och omsattes vid 800 C under 30 mi- nuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 5 ml dioxan. Dessa kristaller löstes i en blandning av 5 ml metanol och 5 ml 1 N vattenlösning av natriumhydroxid, den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 30 minuter. Reaktionsblandningen juste- rades till pH 5,5 med ättiksyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torka- des varvid erhölls 0,3 g 6-(cyklopenten-l-yl)-l-(4-hydroxi- 2-metylfenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 211 - 213° c.
IR (Kur) cm'1= 0 C=o 1720, 1700.
De föreningar som upptagits i tabell 31 erhölls pâ samma sätt. 455 092 139 Tabell 31 i” ÜCOOH / N R3 I Rz 3 2 _ “C IR (KBr) R R smp. ( )Cm-]_: vC-:o HO >25O 1720, 1710 C113 w HQQ- >zso 1730, 1725 ' cn3 162 - 1s4 1720 455 092 140 Exempel 3l I S ml bensen löstes 0,3 g metyl-S-cyklooktyl-3-oxo-4- o pentenoat, och 0,3 g N,N-dimetylformamidodimetylacetal till- sattes och omsattes vid 700 C under l timma. Sedan kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och 0,27 g 4-hydr- oxi-2-metylanilin tillsattes. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 2 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonn- kromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluentz toluen/etyl- acetat (50:l i volym) blandning). Den fraktion som innehöll den önskade substansen koncentrerades, och den sålunda er- hållna oljiga substansen löstes i 5 ml N,N-dimetylformamid och den erhållna blandningen återflödades under 4 timmar. Ef- ter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/etanol (50:l i volym) blandning). Den fraktion som innehöll den önskade substansen koncentrerades och den så- lunda erhållna oljiga substansen löstes i 5 ml dioxan och 0,2 g 2,3,5,6-tetrakloro-p-bensokinon tillsattes och omsattes vid 80 - 900 C under 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Dessa kristaller löstes i 20 ml kloroform, och efter borttagning av det olösta avlägsnades kloroformen genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 5 ml l N vattenlösning av natriumhydroxid och 5 ml metanol, och omsattes vid rumstemperatur under 30 minuter.
Sedan metanolen avlägsnats genom destillation under reducerat tryck justerades den erhållna lösningen till pH 6,5 med 2 N klorvätesyra, och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades varvid erhölls 0,14 g 6-cyklooktyl-l-(4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinsyra med en smältpunkt på ll8 - 1200 C.
“W IR (mar) cnfl v C=O 1725, 1710. 141 455 (192 De föreningar som upptagits i tabell 32 erhölls på samma sätt.
Tabell 32 Q (tå/coon R3 f Rz IR (KBr) 33 112 smp. Pc) m_l_ v ' c=o @-CH2- H0 -@- 229 - 232 1720 \ cfl3 o 102 - 104 1720 CH2OCNHCH2CH2- 455 092 142 Exempel 32 W» I en blandning av 10 ml dioxan och 5 ml vatten löstes 0,15 g 6-(4-bensyloxikarbonylaminocyklohexyl)-l-(4-hydroxi-2- metylfenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra, och 0,03 g 5 vikt-% 'v palladíumkol tillsattes. Den ovanstående syran hydïerades under atmosfärstryck under 3 timmar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades sedan genom destillation under reducerat tryck. Till återstoden sattes 3 ml dietyleter, och de utfällda kristallerna uppsamlades ge- nom filtrering och tvättades med 3 ml dietyleter varvid er- hölls 0,095 g 6-(4-aminocyklohexyl)-l-(4-hydr0xi-2~metyl- fenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt på 237 - 25o° c (sönderaelning). l :R (nar) cm" gø Czo 1715.
Den förening som upptagits i tabell 33 erhölls på samma sätt.
Tabell 33 o coon R3 R2 R3 Rz Smp_ (oc) cm_lf\äc_o H2NCH2CH¿- H0«§š:?- 220-225 1725, 1710, 1690 CH3 å 455 092 143 Exempel 33 I 15 ml metanol löstes 0,2 g metyl~6-(4-bensyloxikarbonyl- aminocyklohexyl)-1-(4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo-l,4-di- hydronikotinat, och 0,05 g 5 vikt-% palladiumkol tillsattes till den erhållna lösningen, och den ovanstående estern hydrerades under atmosfärstryck under 1,5 timmar. Sedan avlägsnades katalysatorn genom filtrering, och lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.
Till återstoden sattes 0,4 g 37 vikt-% formalin och 0,1 g myrsyra, och omsattes vid 1000 C under 7,5 timmar. Efter reaktionens slutförande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/etanol (3.l i volym) blandning) varvid erhölls 0,04 g 6-(4-dimetylaminocyklohexyl)-l-(4-hydroxi~2-metyl- fenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra med en smältpunkt pâ 297 - 21s° c. _]__ IR (Kßr) cm . J C=O 1720.
Den förening som upptagits i tabell 34 erhölls på samma sätt.
Tabell 34 o CÛOH Ra å: R3 R2 Smp- (°c) in (Ksr) cm'1:y (cn3>2Ncnï(§} Ho-<šiåë 177-183 1720 A455 092 144 Exempel 34 I 5 ml vatten uppslammades 0,15 g dimetylaminoetyl-l-(4- acetyloxifenyl)-6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-díhydro- nikotinat vid rumstemperatur, och 0,04 g L-asparaginsyra tillsattes. Blandningen omsattes vid 600 C under 30 minuter, och reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur. Det o- lösta avlägsnades genom filtrering, och lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återsto- den dehydratiserades azeotropt med toluen och torkades varvid erhölls 1,2 g L-asparünsalt av dimetylaminoetyl-l-(4- acetyloxifenyl)~6-(4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-dihydro- nikotinat med en smältpunkt på 144 - 1470 C. l m (mar) cm" = u 1760. 1725, 1700.
C=O Följande förening erhölls på samma sätt: o f /CHB s J coocH2cH2N\ - CH xN 3 WA CH3\\\\ EC) DL-glutamat N C33/ ofica3 O Smältpunkt: (°C); 115 - 118, IR lxßncnfl; vC=O iveo, nzs, mo.
Exempel 35 I 20 ml metylenklorid löstes 0,8 g 1-(4~aCëfiYl0Xifenyl)-6~ (4-dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinsyra, och den 'III -| 455 092 145 erhållna lösningen kyldes till 50 C. Till denna lösning sat- tes droppvis 0,3 g oxalylklorid vid samma temperatur och om- sattes under l timma. Efter reaktionens slutförande tillsat- tes successivt vid samma temperatur 0,84 g l,2-0-iso- propylidenglycerin och 0,26 g trietylamin, och den erhållna blandningen omsattes ytterligare under 2 timmar. Denna reak- tionsblandning sattes till 50 ml isvatten, och det organiska skiktet frànskildes, tvättades successivt med 50 ml vatten och sedan med 50 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck, och åter- stoden uppslammades i l5 ml 60 vikt-% ättiksyra. Suspensio- nen omsattes vid 600 C under 3 timmar. Efter reaktionens slut- förande avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (Wako Silica Gel C-200; eluent: kloroform/etanol (l5:l i volym) blandning) varvid erhölls 0,3 g 2,3-dihydroxipropyl- l-(4-acetyloxifenyl¥É44~dimetylaminofenyl)-4-oxo-l,4-di- hyaronikotinat med en smältpunkt på 145 - 147° c.
:R (mer) mfl; »I czo 1760, 1730, 1680.
Preparatexempel l Med 50 g l-pivaloyloxietyl-6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat blandades 49 g kristallinisk cellulosa, 50 g majsstärkelse och l g magne- siumstearat, och av den erhållna blandningen framställdes l000 tabletter.
Preparatexempel 2 Med l00 g l-pivaloyloxietyl-6-(4-dimetylaminofenyl)-l-(4- fluorofenyl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat blandades 50 g majs- stärkelse, och av den erhållna blandningen framställdes 1000 kapslar. 455 092 146 Preparatexempel 3 I en lämplig mängd destillerat vatten för injektion löstes 200 mg natrium-l-(2-fluoro-4-hydroxifenyl)-6-(l-metylindol-5- yl)-4-oxo-l,4-dihydronikotinat och 250 mg dextros, och denna lösning fylldes i en 5-ml ampull. Efter avluftning med kväve, steriliserades ampullen under tryck vid l2l° C under 15 mi- nuter för att erhålla ett injektíoneläkemedel.

Claims (4)

455 092 147 PATENTKRAV
1. l. 4-Oxo-dihydronikotínsyraderivat eller ett salt därav, varvid nämnda derivat representeras med formeln: O /1 \ Ü cooRl H31? R2 l vari R betecknar en väteatom, en C -alkylgrupp, di-Cl_4- -4 alkylamino-Cl_4-alkylgrupp, Cl_4-alåoxi-Cl_4-alkylgrupp, Cl_5-alkanoyloxi-Cl_4-alkylgrupp, dàhydroxi-Cl_4-alkylgrupp, ftalidylgrupp eller índanylgrupp; R betecknar en fenyl- eller naftylgrupp som är substítuerad med minst en substi- tuent vald ut den grupp som består av halogenatomer, hydrox- ylgrupp, Cl_lo-alkylgrupper, aminogrupper, aminogrupp, cyano- grupp, nitrogrupp, acetyloxigrupp, sulfoxigrupp och C1_4- alkylendíoxigrupp; R3 betecknar en Cl_lO-alkyl-, fenyl-, naftyl-, C -alkenyl-, C3_8-cykloalkyl-, C3_8-cykloalkenyl-, 3,6-metancškïohexenyl-, tienyl-, furyl-, bensofuryl-, kinol- yl-, bensotíenyl-, bensotiazolyl-, tiazolyl-, l,2,3,4-tetra- hydrokinolyl-, indolyl-, indolinyl-, 2,3-dihydrobensofuryl~, bensomorfolínyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoxalinylgrupp, varvid nämnda grupper för R3 kan vara substituerade med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, hydroxylgrupp, aminogrupp, Cl_l0-alkylgrupper, Cl_lO- alkoxigrupper, Cl_8-alkylamínogrupper, di-C1_8-alkylamino- grupper, di-Cl_8-alkylamino-Cl_8-alkylgrupper, acetylgrupp, Cl_4-alkylendioxigrupper, fenylgrupp, tienylgrupp, tiazolyl- grupp, pyrrolylgrupp, oxazolylgrupp, pyrazolylgrupp, tria- zolylgrupp, pyrrolidinylgrupp, furfurylidenaminogrupp, pyrí- dylgrupp och morfolinylgrupp, varvid nämnda substituenter för R3 kan vara substituerade med minst en substituent vald ur den grupp som består av halogenatomer, hydroxylgrupp, nitro- grupp. Cl_lO-alkoxigrupper och Cl_l0-alkylgrupper. 455 092 148
2. Förfarande för framställning av ett 4-oxo-l,4-dihydro- nikotinsyraderivat eller ett salt därav, varvid nämnda derivat representeras med formeln: O COOR vari Rl betecknar en väteatom, en Cl_4-alkylgrupp, di-Cl_4- alkylamino-Cl_4-alkylgrupp, Cl_4-alkoxí-C1_4-alkylgrupp, Cl_5-alkanoyloxi-Cl_4-alkylgrupp, dåhydroxi-Cl_4-alkylgrupp, ftalidylgrupp eller indanylgrupp; R betecknar en fenyl- eller naftvlgrupp som är substituerad med minst en substi- tuent vald ut den grupp som består av halogenatomer, hydrox- ylgrupp, Cl_l0-alkylgrupper, aminogrupper, aminogrupp, cyano- grupp, nitrogrupp, acetyloxigrupp, sulfoxigrupp och Cl_4- alkylendioxigrupp: R3 betecknar en Cl_l0-alkyl-, fenyl-, naftyl-, C2_8 3_8 3,6-metancyklohexenyl-, tienyl-, furyl-, bensofuryl-, kinol- -alkenyl-, C -cykloalkyl-, C3_8-cykloalkenyl-, yl-, bensotienyl-, bensotiazolyl-, tiazolyl-, l,2,3,4-tetra- hydrokinolyl-, indolyl-, indolinyl-, 2,3-dihydrobensofuryl-, bensomorfolinyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoxalinylgrupp, varvid nämnda grupper för R3 kan vara substituerade med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, hydroxylgrupp, aminogrupp, Cl_l0-alkylgrupper, Cl_l0- alkoxigrupper, Cl_8-alkylaminogrupper, di-Cl_8-alkylamino- grupper, di-Cl_8-alkylamino-Cl_8-alkylgrupper, acetylgrupp, Cl_4-alkylendioxigrupper, fenylgrupp, tienylgrupp, tiazolyl- grupp, pyrrolylgrupp, oxazolylgrupp, pyrazolylgrupp, tria- zolylgrupp, pyrrolidinylgrupp, furfurylidenaminogrupp, pyri- dylgrupp och morfolinylgrupp, varvid nämnda substituenter för R3 kan vara substituerade med minst en substituent vald ur den grupp som består av halogenatomer, hydroxylgrupp, nitro- grupp, Cl_lO-alkoxigrupper och Cl_l0-alkylgrupper, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som represen- J? f) 455 092 teras med formeln: O R3/@§y)L\/cooR8 L*NflR2 vari R2 och R3 har samma betydelse som definierats ovan, och R8 betecknar en konventionell karboxylskyddande grupp, underkastas en ríngslutningsreaktion för erhållande av ett 4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronikotinsyraderivat, som represen- teras med formeln: 3 och Rs har samma betydelse som definierats ovan, vari R2, R och att det sålunda erhållna derivatet därefter underkastas en dehydrogeneringsreaktion, och om så önskas avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen på i och för sig känt sätt.
3. Förfarande för framställning av ett 4-oxo-1,4-dihydro~ nikotinsyraderivat eller ett salt därav, varvid nämnda derivat representeras med formeln: vari Rl betecknar en väteatom. en Cl_4-alkylgrupp, di-Cl_4- alkylamino-Cl_4-alkylgrupp, Cl_4-alkoxi-Cl_4-alkylgrupp, 455 092 150 Cl_5-alkanoyloxí-Cl_4-alkylgrupp, dšhydroxi-Cl_4-alkylgrupp, ftalidylgrupp eller indanylgrupp; R betecknar en fenyl- eller naftylgrupp som är substituerad med minst en substi- tuent vald ut den grupp som består av halogenatomer, hydrox- ylgrupp, Cl_l0-alkylgrupper, aminogrupper, aminogrupp, cyano- grupp, nítrogrupp, acetyloxigrupp, sulfoxigrupp och Cl_4- alkylendioxigrupp: R3 betecknar en Cl_l0-alkyl-, fenyl-, naftyl-, C -alkenyl-, C3_8-cykloalkyl-, C3_8-cykloalkenyl-, 3,6-metancškïohexenyl-, tienyl-, furyl-, bensofuryl-, kinol- yl-, bensotíenyl-, bensotiazolyl-, tiazolyl-, l,2,3,4-tetra- hydrokinolyl-, indolyl-, indolinyl-, 2,3-dihydrobensofuryl-, bensomorfolinyl- eller l,2,3,4-tetrahydrokinoxalinylgrupp, varvid nämnda grupper för R3 kan vara substítuerade med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, hydroxylgrupp, aminogrupp, Cl_lO-alkylgrupper, Cl_l0- alkoxigrupper, Cl_8-alkylaminogrupper, di-Cl_8-alkylamino- grupper, di-C1_8-alkylamíno-Cl_8-alkylgrupper, acetylgrupp, Cl_4-alkylendíoxigrupper, fenylgrupp, tienylgrupp, tiazolyl- grupp, pyrrolylgrupp, oxazolylgrupp, pyrazolylgrupp, tria- zolylgrupp, pyrrolidinylgrupp, furfurylidenaminogrupp, pyri- dylgrupp och morfolinylgrupp, varvid nämnda substituenter för R3 kan vara substituerade med minst en substituent vald ur den grupp som består av halogenatomer, hydroxylgrupp, nítro- grupp, Cl_lO-alkoxigrupper och Cl_l0-alkylgrupper, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett 4-oxo-l,4,5,6-tetra- hydroníkotinsyraderivat som representeras med formeln: O cooR8 vari R2 och R3 har samma betydelse som definierats ovan, och R8 betecknar en konventionell karboxylskyddande grupp, underkastas dehydrogenering och, om så önskas, avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen på i och för sig känt sätt. /KI “ä 455 D92 151
4. Antibakteríellt medel, innefattande ett 4-oxo-l,4-di- hydronikotínsyraderivat eller ett salt därav, varvid nämnda derivat representeras med formeln: COOR “å R2 vari Rl betecknar en väteatom, en C1_4-alkylgrupp, di-Cl_4- alkylamino-Cl_4-alkylgrupp, Cl_4-alkoxi-Cl_4-alkylgrupp, Cl_5-alkanoyloxi-Cl_4-alkylgrupp, dåhydroxi-Cl_4-alkylgrupp, ftalidylgrupp eller índanylgrupp; R betecknar en fenyl- eller naftylgrupp som är substítuerad med minst en substi- tuent vald ut den grupp som består av halogenatomer, hydrox- ylgrupp, Cl_l0-alkylgrupper, aminogrupper, aminogrupp, cyano- grupp, nitrogrupp, acetyloxigrupp, sulfoxigrupp och Cl_4- alkylendioxigrupp; R3 betecknar en C1_l0-alkyl-, fenyl-, naftyl-, C2_8-alkenyl-, C3_8-cykloalkyl-, C3_8-cykloalkenyl-, 3,6-metancyklohexenyl-, tienyl-, furyl-, bensofuryl-, kínol- yl-, bensotienyl-, bensotíazolyl-, tiazolyl-, l,2,3,4-tetra- hydrokinolyl-, indolyl-, índolinyl-, 2,3-dihydrobensofuryl-, bensomorfolínyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinoxalinylgrupp, varvid nämnda grupper för R3 kan vara substituerade med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer, hydroxylgrupp, aminogrupp, Cl_l0-alkylgrupper, Cl_l0- alkoxigrupper, Cl_8-alkylaminogrupper, di-Cl_8-alkylamino- grupper, di-Cl_8-a1kylamino-Cl_8-alkylgrupper, acetylgrupp, Cl_4-alkylendioxígrupper, fenylgrupp, tienylgrupp, tiazolyl- grupp, pyrrolylgrupp, oxazolylgrupp, pyrazolylgrupp, tria- zolylgrupp, pyrrolidínylgrupp, furfurylidenaminogrupp, pyri- dylgrupp och morfolinylgrupp. varvid nämnda substituenter för R kan vara substituerade med minst en substituent vald ur den grupp som består av halogenatomer, hydroxylgrupp, nitro- grupp, Cl_l0-alkoxígrupper och Cl_lO-alkylgrupper.
SE8305950A 1982-10-29 1983-10-28 4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet SE455092B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57188930A JPS5980665A (ja) 1982-10-29 1982-10-29 ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体
JP58197624A JPH066575B2 (ja) 1983-10-24 1983-10-24 ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8305950D0 SE8305950D0 (sv) 1983-10-28
SE8305950L SE8305950L (sv) 1984-04-30
SE455092B true SE455092B (sv) 1988-06-20

Family

ID=26505225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8305950A SE455092B (sv) 1982-10-29 1983-10-28 4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4698352A (sv)
KR (1) KR880000727B1 (sv)
BE (1) BE898123A (sv)
CA (1) CA1326023C (sv)
CH (1) CH661505A5 (sv)
DE (1) DE3338846A1 (sv)
DK (1) DK160421C (sv)
FR (1) FR2535320B1 (sv)
GB (1) GB2130580B (sv)
IT (1) IT1218336B (sv)
SE (1) SE455092B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
DE3346175A1 (de) * 1983-12-21 1985-07-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridylthiophene
NZ222968A (en) * 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
GB2238788A (en) * 1989-12-07 1991-06-12 Wellcome Found Tetrahydropyridine compounds
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
GB9718375D0 (en) * 1997-08-29 1997-11-05 Zeneca Ltd Herbicidal method
ES2297943T3 (es) 1998-12-23 2008-05-01 Aventis Pharma Limited Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas.
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258560C1 (en) * 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
CA2687754C (en) * 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
PE20100083A1 (es) 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
EP2750504A4 (en) 2011-08-29 2015-03-11 Ptc Therapeutics Inc ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
KR20140085437A (ko) 2011-08-29 2014-07-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 항균 화합물 및 이의 사용 방법
EP3360554B1 (en) * 2015-10-05 2021-07-28 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis b virus agent
AU2018246563B2 (en) * 2017-03-31 2020-07-30 Fujifilm Corporation 4-Pyridone compound or salt thereof, and pharmaceutical composition and formulation including same
WO2022268154A1 (zh) * 2021-06-24 2022-12-29 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型抗乙肝化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051142A (en) * 1976-05-24 1977-09-27 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
US4115101A (en) * 1976-05-24 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US4698352A (en) 1987-10-06
IT8349240A0 (it) 1983-10-28
KR880000727B1 (ko) 1988-04-29
CA1326023C (en) 1994-01-11
SE8305950L (sv) 1984-04-30
CH661505A5 (de) 1987-07-31
FR2535320A1 (fr) 1984-05-04
DE3338846A1 (de) 1984-05-03
FR2535320B1 (fr) 1987-02-20
DK493083A (da) 1984-04-30
IT1218336B (it) 1990-04-12
GB8328784D0 (en) 1983-11-30
DK493083D0 (da) 1983-10-27
BE898123A (fr) 1984-04-30
GB2130580B (en) 1986-01-29
DK160421B (da) 1991-03-11
GB2130580A (en) 1984-06-06
DE3338846C2 (sv) 1990-09-13
DK160421C (da) 1991-09-09
KR840006338A (ko) 1984-11-29
SE8305950D0 (sv) 1983-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE455092B (sv) 4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet
AU711914B2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives or their salts
JPH01216974A (ja) 置換ピリジン類
JPWO2007040166A1 (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
US20090312368A1 (en) Pyridine Analogues IV
JPH06135938A (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
EP0252476A2 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
NO870981L (no) Mellomprodukter.
US5064954A (en) Process for producing halomethylcarbapenems
NO774180L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater
JPH01261377A (ja) 置換されたピリミジン
US5605895A (en) Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof
JPH066575B2 (ja) ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤
US4416883A (en) Penicillin derivatives
JPH0261947B2 (sv)
Vasilevsky et al. HETEROCYCLIZATION or VIC-SUBSTITUTED HYDROXAMIC ACID SALTS OF ACETYLENYL-PYRAZOLES: A NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO [3, 4-c] PYRIDIN-7-ONES
US4349551A (en) Penicillin derivatives and compositions containing them
US4018933A (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
US4540688A (en) β-Lactam antibiotics
JP2860421B2 (ja) 新規なペナム誘導体およびその塩
JPS60197689A (ja) オキサセフアロスポリンのビニルチオ誘導体
JP2008247781A (ja) 新規な縮合ピラゾール誘導体
JPS6028981A (ja) ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体
JPS60123490A (ja) マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体
EP0386940A1 (en) 6-Beta-(alpha-etherified oxymino)-acyl amino penicillins

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8305950-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8305950-1

Format of ref document f/p: F