SE453195B - Cefuroximaxetil i amorf form, forfarande for framstellning derav och komposition innehallande denna - Google Patents

Description

453 195 till framställning av den antibiotiskt aktiva huvudsyran.

För att vara effektiv vid oral administration måste estern vara stabil nog för att uppnå absorptionsläget utan signifi- kant nedbrytning, måste vara tillräckligt absorberad när den uppnår det ändamålsenliga läget och måste vara tillräckligt känslig för hydrolys genom systemisk esteras för huvudsyran för att kunna frigöras inom en kort tid efter det att estern absorberats. Det brittiska patentet 1571683 anger att ett antal cefuroximestrar har sådana egenskaper som ger dem ett signifikant potentiellt värde som oralt administrerbara anti- _biotika.

Det är viktigt att cefalosporinföreningarna för oral administra- tion skall vara i en form som tillhandahåller hög biotillgäng- lighet varigenom absorption av antibiotikumet in i blodströmmen maximeras och mängden av det antibiotikum som förblir kvar i det gastrointestinala omrâdet minimeras. Alla antibiotika som inte absorberas kommer att vara terapeutiskt ineffektiva och kan även genom att bli kvar i det gastrointestinala området medföra bieffekter. Andra faktorer förutom biotillgängligheten är även av vikt innefattande särskilt behovet för cefalosporin- föreningen att vara i en huvudsakligen ren form som är stabil vid lagring. I allmänhet har det hittills befunnits att cefalo- sporinföreningarna i,i hög grad ren kristallin form,ger den bästa balansen hos egenskaperna då sådana material har god sta- bilitet vid lagring liksom hög biotillgänglighet vid administra- tion.

Av de estrar som beskrives i det brittiska patentet 1571683 har vi funnit cefuroximaxetil vara av särskilt intresse. För- farandena för framställningen av den ovan angivna estern som exemplifieras i det brittiska patentet 1571683 ger antingen ° materialet i relativt oren amorf form eller i form av renare kristallint material.

Med hänsyn till tidigare försök inom cefalosporinområdet har vi först framställt cefuroximaxetil för kommersiell utveck- ling i huvudsakligen ren kristallin form. Vi har emellertid 453 195 överraskande funnit att huvudsakligen ren, kristallin cefur- oximaxetil inte har den bästa egenskapsbalansen för kommer- siell användning och att, i motsats till tidigare försök inom cefalosporinområdet cefuroximaxetil företrädesvis användes i en i hög grad ren, huvudsakligen amorf form. Vi har sålunda fastställt att i hög grad ren cefuroximaxetil i huvudsakligen amorf form har högre biotillgänglighet vid oral administra- tion än i kristallin form och att dessutom den amorfa formen av cefuroximaxetil har adekvat kemisk stabilitet vid lagring.

Detta är i motsats till den kända tendensen för amorfa mate- rial att ha sämre kemisk stabilitet jämfört med kristallina material och även den kända tendensen hos i hög grad rena amorfa material att kristallisera. Till skillnad mot tidigare kända cefalosporinföreningar,som utvecklats för kommersiell användning,framställes företrädesvis och användes cefuroxim- axetil i i höggradigt ren amorf form hellre än i kristallin form.

Enligt en aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahållas cefuroximaxetil i i hög grad ren huvudsakligen amorf form.

Cefuroximaxetil innehåller enligt uppfinningen företrädesvis mindre än 5 % massa/massa (m/m), företrädesvis mindre än 3 % m/m,orenheter. Det bör vara klart att referenser nedan till "orenheter“ skall förstås inte innefatta restlösningsmedel som är kvar från förfarandet som användes vid framställningen av cefuroximaxetilen enligt uppfinningen. Eventuella restlös- ningsmedel,som är närvarande,skall företrädesvis endast vara närvarande i en mängd mindre än 6 % m/m och företrädesvis min- dre än 2 % m/m.

, . M H 2 .

Typiska orenheter,som kan finnas narvarande,ar ,A -isomererna av cefuroximaxetil och motsvarande E-isomerer av cefuroxim- axetil.

Cefuroximaxetilestern enligt föreliggande uppfinning är före- trädesvis huvudsakligen fri från kristallint material. 455 195 Cefuroximaxetil har en asymmetrisk kolatom i l-positionen av l-acetoxietylgruppen och kan därför existera i form av R- och S-isomerer och blandningar därav. Den amorfa cefuroximaxetil- estern enligt uppfinningen är företrädesvis i form av en bland- ning av dess R- och S-isomerer, såsom en blandning med en huvud- sakligen förbättrad löslighet jämfört med enbart amorf R-isomer eller amorf S-isomer. Molförhållandet R-isomer till S-isomer kan exempelvis vara i området 3:2 till 2:3,varvid förhållanden av l,l:l till 0,9:l, speciellt ungefär l:l, föredrages.

Det är önskvärt att cefuroximaxetilen enligt uppfinningen har 1% ett Elcm lösningsmedelshalt, av från ungefär 395 till 415. Dessutom är vid dess ßmax i metanol, korrigerad för eventuell det önskvärt att cefuroximaxetilen enligt uppfinningen med ett R- till S-isomer-förhållande av från O,9:l till l,l:l, i synnerhet ungefär l:l, har ett ÃID-värde i dioxan av från ungefär +35° till +4l°, åter korrigerad för eventuell lösnings- medelshalt. Figurerna l och 2 i de bifogade ritningarna är respektive infrarött- och NMR-spektra för prov av i hög grad ren, huvudsakligen amorf cefuroximaxetil enligt uppfinningen.

Efter absorption överföres cefuroximaxetil i den antibiotiska cefuroximhuvudsyran, som är känd att utöva hög antibakteriell aktivitet mot ett brett område grampositiva och gramnegativa organismer. Cefuroximaxetilen är således användbar vid oral och rektal behandling av en mångfald sjukdomar eller infek- tioner förorsakade av patogena bakterier.

Cefuroximaxetilen enligt uppfinningen framställes lämpligen enligt ett förfarande som utgör en ytterligare del av före- liggande uppfinning och som innefattar återvinning av cefuroxim- axetil från en lösning därav under betingelser varigenom en ' i hög grad ren, huvudsakligen amorf produkt erhålles.

Tekniker,som kan användas för att återvinna huvudsakligen amorf cefuroximaxetil från lösningen därav,innefattar de,vari lös- ningsmedlet avlägsnas från lösningen, företrädesvis snabbt, och produkten avsättes och de,vari produkten utfälles ur lös- 453 195 ningen. Metoder innefattande användning av dessa förfaranden som har befunnits tillfredsställande innefattar sprejtorkning, valstorkning, lösningsmedelsutfällning och frystorkning.

Lösningsmedel för cefuroximaxetil väljes enligt den teknik och de betingelser som skall användas. Lämpliga lösningsmedel ~ för upplösning av cefuroximaxetil till bildning av lösningar I från vilka återvinningen möjliggöres innefattar organiska å lösningsmedel, exempelvis ketoner, t.ex. aceton; alkoholer, i t.ex. metanol eller etanol, om så önskas i form av denaturerad sprit (t.ex. IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estrar, E t.ex. metyl- eller etylacetat; klorerade lösningsmedel, t.ex. diklormetan eller kloroform; och blandningar därav, om så önskas g med andra lösningsmedel, t.ex. vatten, vari dessa ger en homo- gen fas.

Koncentrationen av cefuroximaxetil i lösningsmedlet är före- trädesvis så hög som möjligt, då en huvudsakligen amorf produkt ' erhålles proportionellt därtill. Företrädesvis är koncentra- tionerna större än l % m/m, företrädesvis större än 10 % m/m.

Den maximala koncentrationen av cefuroximaxetilen i lösnings- medlet beror pâ det använda lösningsmedlet och är i allmänhet mindre än 30 % m/m. Exempelvis ligger koncentrationen av cefur- ~ oximaxetil i aceton lämpligen inom området 10 till 20 % m/m.

Lösningsmedlen kan,om så önskas,upphettas som bistånd till solubilitet och avlägsning av lösningsmedel.

I allmänhet har vi funnit att cefuroximaxetil har tillräcklig värmestabilitet för att motstå sprejtorkning och företrädes- vis är sprejtorkning en föredragen metod för att åstadkomma återvinning. Sprejtorkningssystemen kan opereras pâ känt sätt för att ge en amorf produkt huvudsakligen fri från kristallint material och fritt från partikelformade föroreningar. Stängda cykliska sprejtorkningssystem vari torkningsmediumet åter- cirkuleras är speciellt säkra och ekonomiska för användning vid erhållandet av produkten enligt föreliggande uppfinning.

När sprejtorkning användes innefattar lämpliga lösningsmedel 453 195 för upplösning av cefuroximaxetil innan sprejtorkningen orga- niska lösningsmedel, exempelvis ketoner, t.ex. aceton; alko- holer, t.ex. metanol eller etanol, om så önskas i form av denaturerad sprit (t.ex. IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; estrar, t.ex. metyl- eller etylacetat; klorerade lösningsmedel, t.ex. diklormetan eller kloroform; eller blandningar därav, om så önskas med andra lösningsmedel, t.ex, vatten, när detta ger en homogen fas.

Torkningsgasen kan vara luft men detta är inte önskvärt med lättantändliga lösningsmedel utan inerta gaser såsom kväve, argon och koldioxid föredrages i detta fall. Gasinloppstem- peraturen till sprejtorkaren väljes enligt det använda lös- ningsmedlet men kan exempelvis vara i storleksordningen 50-l40°C, företrädesvis 60-l25°C. Gasutloppstemperaturen är likaså be- roende pâ lösningsmedlet men kan exempelvis vara i storleks- ordningen 4S-lO0°C, företrädesvis 50-SOOC.

Användningen av snabb förángningsteknik, speciellt användningen av sprejtorkning leder även särskilt lätt till bildningen, under lämpliga betingelser, av produkter med ett konsekvent partikelstorleksomrâde. Produkten från sprejtorkningen har for- men av ihâliga mikrosfärer som lämpligen kan beredas till farmaceutiska kompositioner.

När valstorkning användes innefattar lämpliga lösningsmedel för upplösning av cefuroximaxetilen innan torkningen ketoner, t.ex. aceton; alkoholer, t.ex. metanol eller etanol, om så önskas i form av denaturerad sprit (t.ex. IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estrar, t.ex. metyl- eller etylacetat; klorerade lösningsmedel, t.ex. diklormetan eller kloroform; och blandningar därav, om så önskas med andra lösningsmedel,' t.ex§ vatten, då detta ger en homogen fas.

Vid genomförandet av de ovannämnda sprej- eller valstorknings- teknikerna är det i hög grad önskvärt att kokpunkten för det använda lösningsmedlet skall ligga över koagulationspunkten för produkten enligt uppfinningen under de använda betingelser- 453 195 na. I allmänhet ligger företrädesvis lösningsmedlets kokpunkt under 80°C om inte reducerat tryck användes och därigenom möj- liggör användningen av mera högkokande lösningsmedel.

Vid användning av lösningsmedelsutfällning innefattar lämpliga lösningsmedel från vilka cefuroximaxetilen kan utfällas keto- ner, t.ex. aceton; alkoholer, t.ex. metanol eller etanol, om så önskas i form av denaturerad sprit (t.ex. IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estrar, t.ex. metyl- eller etylace- tat; klorerade lösningsmedel, t.ex. diklormetan eller kloro- form; och blandningar därav, om så önskas med andra lösnings- medel, t.ex. vatten, när detta ger en homogen fas. Utfäll- ningen kan ske genom tillsats av lämpliga mängder av ett icke- lösningsmedel för cefuroximaxetilen. Lämpliga icke-lösnings- medel innefattar vatten, alkaner och blandningar av alkaner, t.ex. hexan eller bensin med ett medelkokpunktsområde (t.ex. 60-BOOC), etrar, t.ex. isopropyleter, eller aromatiska kolväten, t.ex. bensen eller toluen. Lösningsmedlet och icke-lösningsmed- let skall vara förenliga, dvs. de skall vara åtminstone par- tiellt blandbara och företrädesvis helt blandbara. Typiska kombinationer av lösningsmedel och icke-lösningsmedel är di- klormetan/isopropyleter, etylacetat/bensin och aceton/vatten.

Den fasta substansen skall avlägsnas från lösningen så kvickt som möjligt och torkas så kvickt som möjligt för att undvika bildning av eventuellt kristallint material. Som hjälpmedel för snabb återvinning kan en bärargas, t.ex. luft bubblas genom lösningen.

Tekniken med lösningsmedelsutfällning kan användbart tillämpas på reaktionsblandningen,som blir kvar efter en förestringsreak- tion vari cefuroximaxetilen formats för att direkt ge amorf cefuroximaxetil. Detta kan åstadkommas genom tillsats av ett' lösningsmedel, t.ex. en ester såsom etylacetat till reaktions- blandningen följt av det ändamålsenliga icke-lösningsmedlet, t.ex. bensin.

Vid användning av frystorkning innefattar lämpliga lösnings- medel för upplösning av cefuroximaxetilen innan torkningen 453 195 dioxan och t-butanol. Temperaturen vid vilken återvinningen skall åstadkommas beror på fryspunkten hos det använda lös- ningsmedlet, t.ex. med dioxan verkställes återvinningen vid en temperatur av ungefär l2°C.

För att erhålla cefuroximaxetilestern i höggradigt ren form genom de ovan angivna teknikerna kan det vara nödvändigt att använda ett utgångsmaterial med lämplig renhet - dvs. åtmin- stone så ren som slutprodukten. Ett sådant utgångsmaterial kan erhållas på vilket som helst lämpligt sätt, t.ex. genom kristallisation.

Lösningen,från vilken cefuroximaxetilen återvinnes,innehåller företrädesvis en blandning av både R- och S-isomerer, vari- genom produkten erhålles som en blandning av R- och S-isomerer.

I allmänhet återspeglas produktens R/S-isomer-förhållande i lösning exakt i den slutliga produkten som erhålles, t.ex. genom sprejtorkning och detta förhållande i den slutliga pro- dukten kan följaktligen kontrolleras, om så önskas genom juste- ring av R/S-isomer-förhållandet i lösningen.

Resterande lösningsmedel kan finnas närvarande i den slutliga produkten i varierande mängder omedelbart efter indunstning eller utfällning. Denna kan om så erfordras avlägsnas genom ytterligare behandling, t.ex. genom torkning under vakuum.

Cefuroximaxetilestern enligt uppfinningen kan beredas för oral (innefattande buckal) eller rektal administration.

Kompositioner för oral administration föredrages då den för- bättrade absorptionen av estern via det gastrointestinala området kan användas. Sådana farmaceutiska kompositioner kan ta formen av exempelvis tabletter eller kapslar framställda på konventionellt sätt med farmaceutiskt acceptabla excipienter såsom bindemedel, t.ex. förgelatinerad majsstärkelse, poly- vinylpyrrolidon eller hydroxipropyl-metylcellulosa; fyllmedel, t.ex. stärkelse, laktos, mikrokristallin cellulosa eller kal- ciumfosfater; smörjmedel, t.ex. magnesiumstearat, hydrogenerade 453 195 vegetabiliska oljor, talk, kiseldioxid, polyetylenglykoler; desintegreringsmedel, t.ex. potatisstärkelse eller natrium- stärkelseglykolat; eller vätmedel, t.ex. natriumlaurylsulfat.

Rinnhjälpmedel, t.ex. kiseldioxid kan även användas om så önskas. Tabletterna kan beläggas enligt metoder välkända inom tekniken.

Framställningen av en komposition lämplig att forma till tab- letter, kapslar eller granuler kan även åstadkommas genom sprej- torkning eller valstorkning av en suspension av ren amorf cefuroximaxetil med de excipienter,som är ändamålsenliga för nämnda tabletter, kapslar eller granuler.

Vätskepreparat för oral administration kan exempelvis ta formen av lösningar, sirap eller suspensioner eller de kan tillhanda- hållas som en torr produkt antingen för ombildning med vatten eller andra lämpliga vehiklar innan användning för administra- tion som en vätska, eller för direkt administration och där- efter tvättas ned med vatten eller andra lämpliga vätskor. Så- dana flytande beredningar kan framställas på konventionellt sätt med farmaceutiskt acceptabla additiv såsom suspenderings- medel, t.ex. sorbitolsirap, metylcellulosa eller hydrogenerade ätliga fetter och oljor såsom hydrogenerad resinolja; emulge- rings- eller förtjockningsmedel, t.ex. lecitin, aluminiumstea- rater eller akacia; icke-vattenhaltiga vehiklar, t.ex. mandel- olja, fraktionerad kokosnötolja, oljiga estrar eller etylalko- hol; och konserveringsmedel, t.ex. metyl- eller butyl-p-hydroxi- bensoater eller sorbinsyra; och lämpliga aromatiserings- och sötningsmedel.

Cefuroximaxetilen enligt uppfinningen kan även beredas till rektalkompositioner såsom suppositoria eller retentionsenematis, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser såsom kakaosmör eller andra glycerider.

Kompositionerna kan innehålla mellan O,l-99 % av den aktiva bestàndsdelen, lämpligen från 30-90 % för tabletter och kapslar och 3-50 % för flytande mediciner. Kompositioner i dosenhets- 453 195 form innehåller lämpligen 50-500 mg av den aktiva ingrediensen.

Doser,som användes för humanbehandling,är i allmänhet i stor- leksordningen 100-3000 mg per dag, t.ex. 1000 till 1500 mg per dag för vuxna och 250-1000 mg per dag för barn, fastän den exakta dosen beror bl.a. på administrationsfrekvensen.

Enligt en ytterligare aspekt tillhandahåller således uppfin- _fl .w ningen en farmaceutisk komposition innefattande cefuroxim- axetil i mycket ren, huvudsakligen amorf form, i blandning med en eller flera farmaceutiska bärare och/eller excipienter.

Sådana kompositioner anpassas företrädesvis för absorption via det gastrointestinala området, t.ex. för oral administra- tion. Enligt en föredragen utföringsform innefattar sådana kompositioner företrädesvis cefuroximesterformen enligt upp- finningen huvudsakligen fritt från kristallint material.

Enligt en ytterligare aspekt av uppfinningen tillhandahåller vi ett sätt att bekämpa bakterieinfektioner i människo- eller djurkroppen som innefattar administration till nämnda kropp oralt eller rektalt av en effektiv mängd av en mycket ren, huvudsakligen amorf form av cefuroximaxetil.

Följande inte begränsande exempel åskådliggör uppfinningen.

I alla dessa exempel användes cefuroximaxetilutgångsmaterialen i mycket ren kristallin form. Sådana utgångsmaterial kan exem- pelvis erhållas enligt de förfaranden som beskrives i det brittiska patentet 1571683 eller kan alternativt framställas genom kristallisation av mycket ren cefuroximaxetil från ett organiskt lösningsmedel, exempelvis en ester såsom etylacetat i blandning med en eter såsom isopropyleter eller ett aroma- tiskt kolväte såsom toluen; eller vattenhaltig alkohol, såsom industriell denaturerad sprit. Kristallisationen kan lämpligen genomföras vid 10-30°C. w Den mycket rena natriumcefuroximen,som kan användas som ut- gångsmaterial för ovannämnda förestringsförfarande,kan bl,a. erhållas genom reaktion av (6R.7R)-3-hydroximetyl-7-[TZ)-2- (fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra 453 195 ll med klorsulfonylisocyanat i alkylacetat som lösningsmedel vid en temperatur av från -2500 till +lO°C, följt av hydrolys in situ vid en temperatur av +10 till +30°C och kristallisa- tion genom tillsats av natrium-2-etylhexanoat i aceton eller metylacetat som lösningsmedel.

Framställningen av dessa material åskådliggöres i följande preparationsexempel. Alla temperaturer är i OC.

Preparationsexempel l Cefuroximnatrium Klorsulfonylisocyanat (226 ml) sattes till en lösning av tri- etylamin (10 ml) i metylacetat (3,1 liter). Den erhållna klara lösningen kyldes till -150 och en suspension av (6R,7R)-3-hyd- roximetyl-7-[YZ)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidqj-cef-3- em-4-karboxylsyra (763 g) i metylacetat (2,3 liter), för-kyld till -150, tillsattes under l0 minuter. Den kvarvarande fasta substansen sköljdes med metylacetat (700 ml). Blandningen om- rördes vid -50 i 30 minuter, varvid en klar lösning erhölls efter 10 minuter. Vatten (1,2 liter) vid l8° sattes snabbt till reaktionsblandningen, temperaturen ökade snabbt till 100 och därefter sakta till 170. Blandningen omrördes i 60 minu- ter vid 150 och gav en tjock, vit suspension. Metylacetat (3,6 liter) tillsattes följt av en stadig tillsats av en lösning av natriumhydroxid (288 g) i vatten (5,2 liter). Detta gav en klar tvâfasblandning vid 260 med pH 2,35. Skikten separerades och det övre organiska skiktet tvättades med en lösning av natriumklorid (600 g) i vatten (2 liter). De två vattenskikten tvättades i följd med metylacetat (2 liter). De organiska skik- ten bulkades, omrördes med Norit SX Plus-träkol (76 g) i 30 minuter och filtrerades genom en bädd av Hyflo Supercel, bädden tvättades med metylacetat (1,5 liter). Filtratet och tvätt- ' vätskan kombinerades och omrördes vid 200 under det att en lösning av natrium-2-etylhexanoat (338 g) i en blandning av metylacetat (2 liter) och vatten (40 ml) tillsattes under 20 minuter och gav en vit suspension med pH 5,5. Suspensionen omrördes i 10 minuter och filtrerades och kakan tvättades med metylacetat (5 x l liter), sugtorkades och torkades vid 300 i 453 195 12 vakuum i 24 timmar och gav cefuroximnatrium (85l,9 g); /Öflâo +6o° (C o,s; o,1M pa 4,5 buffert), A (H20) 273 um (Eí:mg3e7); orenheter enligt HPLC 2,0 %. mêX Pregarationsexemgel 2 Kristallin cefuroximaxetil (RS)-l-acetoxietylbromid (l2,5 g) sattes till en omrörd bland- ning av natriumcefuroxim (20 g) i dimetylacetamid (ll0 ml) vid OOC. Blandningen omrördes vid +10 i 90 minuter och kalium- karbonat (0,5 g) tillsattes. Omröringen fortsatte i ytter- ligare 2 timmar vid l-30 när reaktionsblandningen sattes till en snabbt omrörd blandning av etylacetat (200 ml) och vatten- haltig 3%-ig natriumbikarbonat (200 ml) för att förstöra even- tuellt överskott l-acetoxietylbromid. Efter en timme avskil- des det organiska skiktet (1,5 % ¿§2-isomer enligt HPLC), tvättades med lN saltsyra (lOO ml) och vattenhaltig 20%-ig natriumklorid innehållande 2 % natriumbikarbonat (30 ml).

Alla tre vattenfaserna tvättades i följd med etylacetat (lOO ml). De kombinerade organiska extrakten omrördes 30 minu- ter med träkol (Norit SX Plus; 2 g), filtrerades genom en kiselgurbädd som tvättats med etylacetat (2 x 25 ml). Det kom- binerade filtratet och tvättvätskorna indunstades i vakuum till 150 g och omrördes vid rumstemperatur i en timme till kristallisationen var väl etablerad. Di-isopropyleter (250 ml) tillsattes under 45 minuter för att göra kristallisationen fullständig och omröringen fortsatte i ytterligare en timme.

Produkten samlades genom filtrering, tvättades med 2:1 diiso- propyleter/etylacetat (150 ml) och torkades under en weekend i vakuum vid 500 för att ge kristallin cefuroximaxetil (l9,3 g).

Lösningsmedelshalten (GLC) 0,2 % m/m. Orenheter enligt HPLC 1,8 %. Isomerförhållande (HPLC) l,O9:l JQZD (l % i dioxan) - l +37°; Elšm (278 mm, meon) 389.

De individuella R- och S-isomererna av cefuroxim-l-acetoxi- etylester benämnes av bekvämlighetsskäl med bokstäverna A och B, varvid dessa bokstäver användes för att visa respektive isomerer såsom i brittiska patentet 1571683. Identiteterna hos 453 195 13 isomererna A och B har inte bestämts. De isomera förhållandena som ges i följande exempel uttrycks som A:B. Temperaturerna 1% ges i °C. värdena givna för Elcm och ÅKID är inte korrigerade för lösningsmedelshalt.

Exempel l En 10 % m/v acetonlösning av en blandning av R- och S-isomerer av cefuroximaxetil fördes genom en Niro Mobile Minor Spray Drier, tillhandahållen av Niro, Köpenhamn, Danmark, med an- vändning av luft som torkgas och en roterande förstoftnings- anordning, som arbetar vid ungefär 35.000 varv/minut. Gas- inlopps- och utlopps-temperaturerna var 1240 resp. 70°. En återvinning av 75 % m/m av sprejtorkad produkt erhölls. Det mikroskopiska utseendet var typiskt för en sprejtorkad produkt (ihåliga sfärer). Analys enligt HPLC gav 97 % m/m och orenheter genom HPLC 2,0 % m/m, både beräknade till torrhet från en mätt lösningsmedelshalt av 0,15 % m/m (GLC) och en vattenhalt av 0,8 % m/m (Karl Fischer). Isomerförhållandet var l,O4:l (aPLc). Infrarasct spektrum (Nujpl) , Omax 3480-3210 (Nawaz- komplex), 1782 ({3~laktam), 1760 (acetat), 1720 (4-ester- grupp), 1720 och 1594 (karbamat) och 1676 och 1534 cm'1 (7- amido); ÅKID (dioxanl +38°; Eâšm (MeOH) 398. Röntgenpulver- analys i ett 0,3 mm diameter kapillär enligt Debye Scherrer- metoden i en ll4,6 mm diameter kamera genom exponering i 3 timmar för CuK,L-strålning gav en slät halo (frånvaro av kristaller, bekräftande den amorfa naturen hos produkten).

Exempel 2 En blandning av R- och S-isomerer av cefuroximaxetil (20,25 g) upplöstes i aceton (200 ml) vid rumstemperatur. Lösningen klarades genom sintrat glas och pumpades genom en förstoft- ningsstrâle av två vätskor med användning av kväve under ° 1 kg/cmz som förstoftningsvätska, in i glastorkningskammaren av en Mini Spray HO-sprejtorkningsapparat med användning av en ungefär 50:50-blandning av luft och kväve som torkningsgas.

Gasinlopps- och utloppstemperaturerna var 75 resp. 550. Åter vinningen var 14,1 g (70,5 %) amorft material innehållande 453 195 14 l,l % m/m aceton (GLC). Orenheter (enligt HPLC) 1,7 % m/m innefattande 0,2 % m/m cef-2-em-förening. Isomerförhållande 1,o3=1. Qmax o ß@]D (dioxan) +35 ; E (Nujol) samma som det som visas i figur I. 1% lem (Me0H) 386.

Exempel 3 En 15%-ig acetonlösning av cefuroximaxetil (ca 1:1-blandning av R- och S-isomerer) fördes genom en stängd cirkulerings- sprejtorkare med användning av kväve som âtercirkulerings- gas och en roterande hjul-förstoftningsanordning, som arbetar vid 24.000 varv/minut. Gasinlopps- och utloppstemperaturerna var 105 resp. 700. Den återcirkulerande gasen kyldes för att avlägsna det mesta av den indunstade acetonen. Återvinning av den amorf produkt var 90 % med en acetonhalt av 1,0 % m/m (GLC), vatten 0,7 % m/m (Karl Fischer), HPLC-orenhetnivâ 1,3 % m/m. Infrarött (Nujol) (KBr-plattor) och NMR-spektra (ÉMSO-dö) visas i figurerna l resp. 2. [RIB (dioxan) +38°; Elåm (meon) ass.

Exempel 4-l7,som ytterligare åskådliggör framställningen av amorf cefuroximaxetil ges i följande tabell. Förfarandet enligt dessa exempel är samma som det i exempel 2. De infra- röda Nujol-spektrumet hos var och en av produkterna är samma som det,som visas i figur l.

Ex. nr. Lösningsmedel Inloppä- Utloppå- temp. C temp. C 4 aceton/vatten 62 55 industriell denaturerad sprit 80 70 6 acetonitril 72 63 7 tetrahydrofuran 75 65 8 metylacetat 63 55 ' 9 kloroform (vattenmättad) 64 58 aceton/vatten 70 50 ll etylacetat/vatten 72 64 l2 metylacetat/vatten 64 S7 l3 metanol/vatten 67-70 55-59 453 195 14 metanol/aceton 63 54 etanol/aceton 83 65 16 aceton/metylacetat 63 54 17 aceton 85-90 75 Ex. nr. Prodnktisomer- Orenheter ÅRID Eååm forhallande (% m/m) (dioxan) (meofl) 4 1,os=1 1,8 +3s° sso s 1,os=1 1,9 +36° ass 6 1,oo=1 1,6 +3s° sas 7 1,o4=1 2,0 +34° 384 8 o,94=1 1,3 +3s° 387 9 l,02:l 1,5 l,O5:l 1,2 ll l,02:l 1,4 12 0,98:l 1,2 13 l,O4:l 1,9 14 l,O3:l 1,4 l,02:l 1,6 16 l,02:l 1,6 17 ren B o,9 +9° 387 Exemgel 18 En lösning av renad kristallin cefuroxim-1-acetoxietylester (isomer A) (77 9) i aceton (1,8 liter) vid 450 sprejtorkades såsom i exempel 2 genom ett tvàvätske-förstoftningsanordnings- munstycke med ett kväveatomiseringstryck av 0,5 kg/cmz. Gas- inloppstemperaturen var 85-90° och utloppstemperaturen cirka 750. Produkten (39 g) hade en acetonhalt av 0,15 % m/m och orenheter enligt HPLC av 2,8 % m/m. Det infraröda spektrumet (Nujol) bekräftade produktens amorfa natur. Röntgenpulverana- lys visade nâgra svaga linjer som kan antyda närvaro av nâgra kristaller. ¿RJD (aioxan) +e4° níšm (meon) sas. 455 195 16 Exemgel 19 En blandning av R- och S-isomererna av cefuroximaxetil (lO g) upplöstes i het aceton (70 ml) och indunstades i vakuum till ett skum. Detta bröts upp och torkades över natten i vakuum vid 40° och gav 9,8 g cefuroximaxetil som visades genom IR (Nujol) (som var samma som det i figur l) och mikroskopisk undersökning vara amorf. Acetonhalten (GLC) var 2,9 %. Oren- heter genom HPLC var 3,4 % m/m och isomerförhâllandet var l,l4:l.

Enligt det ovan angivna förfarandet erhölls även ren amorf cefuroximaxetil med användning av IMS, metanol och etylacetat som lösningsmedel.

Exemgel 20 En cirka 1:1-blandning av R- och S-isomererna av cefuroxim- axetil (5 g) upplöstes i kokande etylacetat (200 ml) och koncentrerades vid atmosfärstryck till 70 ml. Lösningen hölls het och sattes droppvis under 27 minuter till snabbt omrörd petroleumeter (kokpunkt 60-800; 560 ml) som hölls under 30.

Efter tillsatsen omrördes suspensionen i ytterligare lO minu- ter, filtrerades, undanträngt material tvättades med petroleum- eter (kokpunkt 60-80°) och torkades över natten i vakuum vid 500 och gav 4,5 g amorf cefuroximaxetil. Lösningsmedelshalt (cLc) 0,25 s, m/m; LëqD (1 æ i dioxan) +39°; nä!! (neon) sas.

Mikroskopisk undersökning bekräftade produktens amorfa natur.

Exemgel 21 En cirka 1:1-blandning av R- och S-isomererna av cefuroxim- axetil (6 g) upplöstes i kokande diklormetan (240 ml), fick kallna och filtrerades. Filtratet destillerades till en volym av 55 ml vid atmosfärstryck och sattes droppvis, under 42 minu- ter, till snabbt omrörd diisopropyleter (195 ml kyld under 30).

Efter tillsatsen omrördes suspensionen ytterligare 15 minuter, filtrerades, tvättades med diisopropyleter (lOO ml) och torka- des över natten i vakuum vid 500 och gav 5,5 g amorf cefur- oximaxetil. Mikroskopisk undersökning antydde <1 % kristallint material. [R] (l % dioxan) +36°, El% 387 (MeOH)J Lösnings- D lcm u' 453 195 17 medelshalt (GLC), l %.

Exempel 22 Kallt vatten inmatades med en hastighet av 750 ml min-1 i en 5 liters plastbägare utrustad med en horisontell öppning just under dess övre kant. Vattnet omrördes ytterligare med hjälp av en skovelomrörare (600 varv/minut) under det att en kväveström inbubblades med 12 liter min_1. En lösning av en blandning av R- och S-isomererna av cefuroximaxetil (200 g) upplöstes i en varm (45°) blandning av aceton (600 ml) och vatten (66 ml) tillsattes därefter med hjälp av en peristaltisk pump med en konstant hastighet under 13 minuter i vattenvirveln.

Den utfällda amorfa cefuroximaxetilen fördes genom den hori- sontella öppningen som ett skum och samlades. Den amorda ce- furoximaxetilprodukten skördades omedelbart och torkades till konstant vikt i vakuum vid 550 och gav 170 g. Lösningsmedels- halt (GLC) <0,01 m/m. Orenheter enligt HPLC var 1,8 %. Isomer- förhållandet var l,l4:l. Åk]D (1 % dioxan) +40°; Eâšm (MeOH) 395. Röntgenkristallografi avslöjade att produkten var huvud- sakligen amorf med en liten halt kristallint material.

Exempel 23 En cirka 1:1-blandning av R- och S-isomererna av cefuroxim- axetil (100 g) upplöstes genom omröring i aceton (1 liter) och uppvärmning till 400. Torkarvalsarna upphettades till 750, ånga (tvâ bar tryck) infördes i manteln och 737 mm vakuum pâfördes på apparaten. Med användning av en valshastighet av 1,75 varv/minut insögs den beredda lösningen av cefuroximaxe- til med en hastighet av cirka 200 ml/minut. Produkten skars bort från valsarna och samlades med 94 % m/m återvinning.

Orenheter enligt HPLC var l,l % m/m. Lösningsmedel (GLC)-halt var 1,6 % m/m. Röntgenkristallografi och infrarött (Nujol) - indikerade att materialet var amorft. Det infraröda Nujol- spektrumet var samma som det som visas i figur 1.

Exempel 24 En lösning av en cirka l:l-blandning av R- och S-isomererna av cefuroximaxetil (10 g) i dioxan (100 ml) frystorkades och 453 195 l8 gav produkten (lO,7 g) som innehöll dioxan 5,5 % m/m efter att ha siktats genom 40 mesh (maskvidd 0,42 mm) och ugns- torkaaes i vakuum vid so° i 20 timmar. Det infraröaa (Nujol) spektrumet var samma som det som visas i figur 1. Det infra- röda (Nujol) spektrumet och mikroskopisk undersökning be- kräftade produktens amorfa natur. Åkyfi (1 % i dioxan) +37°; 1% Elcm (MeOH) 388.

Exemgel 25 En uppslamning av natriumcefuroxim (20 g) i dimetylacetamid (100 ml) kyldes till 140 och (RS)-1-acetoxietylbromid (10 ml) tillsattes. Blandningen omrördes vid vid 140 i 45 minuter innan vattenfri kaliumkarbonat (0,5 g) tillsattes. Efter om- röring i ytterligare 45 minuter tillsattes etylacetat (200 ml) och 3 % natriumbikarbonatlösning (200 ml). Blandningen omrör- des vid rumstemperatur i en timme och de två faserna fick sepa- rera. Vattenskiktet tvättades med etylacetat (100 ml) och de tvâ organiska skikten tvättades därefter i följd med lM saltsyra (100 ml) och 20%-ig natriumkloridlösning (30 ml).

De kombinerade organiska skikten omrördes med träkol (2 g) i 30 minuter innan filtrering. Filtratet koncentrerades i vakuum till 176 ml. Vatten (1,9 ml) sattes till koncentratet som kördes in i omrörd 60-800 bensin (l,76 liter) i 15 minu- ter. Den utfällda produkten avfiltrerades och tvättades med en blandning av bensin (105 ml) och etylacetat (12 ml) följt av bensin (118 ml). Torkning vid 40° i vakuum gav cefuroximaxe- til 17,9 g: lösningsmedel (GLC), etylacetat 1,6 %, bensin 1,5 %; orenheter enligt HPLC 4,1 % m/m, isomerförhâllande l,06:l; 1% Elcm för det amorfa materialet.

(Me0H) 364. Det infraröda spektrumet i Nujol var typiskt Exemgel 26 _ Aceton (2000 ml), vatten (324 ml) och IMS (36 ml) sattes till en omrörd kolv följt av en cirka 1:1-blandning av R- och S- isomererna av cefuroximaxetil (600 g). Innehållet i kolven upphettades till 420 och omrördes tills den fasta substansen upplösts. Omedelbart innan användningen kyldes lösningen till 2o° . 453 195 19 Vatten (2000 ml) sattes till utfällningskärlet och omrördes vid 800 varv/minut. Kväve inmatades i lösningen i centrum av virveln, framkallad genom ett kompressorhjul med 10 liter _ -l min .

Vatten (850 ml/minut) och cefuroximaxetillösningen (115 ml/ min) tillsattes samtidigt i den turbulenta zonen i utfällnings- anordningen. Den överstående vätskan från utfällningsanord- ningen fördes på en 125 mikron mesh sikt där den utfällda pro- dukten, i form av en omrörd uppslamning, kvarhölls och den klara vätskan passerade genom, för att kastas.

Den utfällda produkten, som samlats på sikten överfördes till ett filter utrustat med ett filtreringspapper för ytterligare avvattning. Den avvattnade produkten torkades i vakuum vid 450 tills fukthalten reducerats till mindre än l % och gav 410 g cefuroximaxetil.

Det infraröda (Nujol) spektrumet bekräftade den huvudsakligen amorfa naturen hos produkten.

Farmaci-exempel l. Tablett Sammansättning mg/tablett cefuroximaxetil enligt uppfinningen 300,00 (motsvarande stärkelse 1500 (Colorcon, Inc.) 250 mg cefur°xim) (förgelatiniserad stärkelse) 161,5 natriumstärkelseglykolat 20,0 natriumlaurylsulfat 10,0 polyetylenglykol 6000 (mikroniserad) 7,5 kiseldioxid 1,0 Totalvikt 500,0 - Beredningsmetod Polyetylenglykol, natriumlaurylsulfat, natriumstärkelse- glykolat och kiseldioxid passerades genom en 60 mesh~sikt och blandades med en liten mängd av den aktiva bestånds- delen. Denna blandades därefter med stärkelen och resten av 453 195 beståndsdelarna och tablettkulor framställdes genom direkt kompression. Kulorna bröts ned genom en 20 mesh-sikt och de erhållna granulerna pressades med användning av normala konkava stansar till en tablettvikt av 500 mg.

Tabletterna kan därefter filmbeläggas med cellulosaderivat med mjukgörare, färgämnen och konserveringsmedel om så er- fordras, med användning av vattenhaltiga eller organiska lösningsmedelsmetoder.

Som ett alternativ till det preliminära kulbildningsstadiet kan blandningen komprimeras genom valskomprimering eller blandningen kan direkt komprimeras till tabletter. \ 2. Kapslar Komposition Sammansättn ing :ng/kapsel cefuroximaxetil enligt uppfinningen 300,00 (motsvaran- de 250 mg cefuroxim) mikrokristallin cellulosa 24,75 hydrogenerad vegetabilisk olja 4,0 natriumlaurylsulfat 9,0 kiseldioxid l,25 Beredningsmetod Den aktiva bestândsdelen komprimerades genom valskomprimering och passerades därefter i följd genom en 20 mesh-, 30 mesh- och 60-mesh-sikt. De kvarvarande beståndsdelarna passerades genom en 60 mesh-sikt tillsammans med en liten mängd av den aktiva beståndsdelen och blandades därefter med resten av den aktiva beståndsdelen.

Blandningen fylldes i hârdgelatinkapslar, storlek O, till en- målfyllnadsvikt av 339 mg. 453 195 21 3. Pulver för oral suspension (i påsar (sachet)) Sammansättning (per pâse)' cefuroximaxetil enligt uppfinningen 300 mg natriumlaurylsulfat 25 mg hydroxipropyl-metylcellulosa 90 mg sprejtorkad orangearom 150 mg ricinoljesocker (castor sugar) till 2220 mg Beredningsmetod Natriumlaurylsulfat, hydroxipropyl-metylcellulosa och arom- ämne sönderdelades med den aktiva bestândsdelen. Denna bland- ning blandades därefter ytterligare med ricinoljesockret, varvid det senare tillsattes i två steg. Den korrekta vikten kan därefter fyllas i en lämplig behållare, t.ex. en påse av lämplig laminerad folie och förseglad genom värme. Innan an- vändningen beredes pulvret genom tillsats av ungefär l5 ml vatten kort innan administration. 4. Oljesuspension Sammansättning (per 5 ml dos) cefuroximaxetil enligt uppfinningen 300 mg lecitin 35 mg butylhydroxibensoat 2lmg aluminiummonostearat 25 mg aluminiumdistearat 25 mg hydrogenerad ricinolja 17,5 mg flytande aromämne 25 mä "Icing Sugar" l.50O mg natriumklorid 2,5 mg fraktionerad kokosnötolja till 5 ml Beredningsmetod En del av kokosnötoljan upphettades, därefter tillsattes leci- tin, butylhydroxibensoat, aluminiumstearater, hydrogenerad ricinolja, "icing sugar" och natriumklorid till oljan under blandning. 455 195 22 Blandningen kyldes och cefuroximaxetilen och aromämnet till- sattes. Resten av den erfordrade kokosnötoljan tillsattes där- efter och beredningen blandades och raffinerades.

Claims (13)

453 195 PATENTKRAV

1. l. Cefuroximaxetil i amorf form innehållande mindre än 5 % m/m orenheter.

2. Produkt enligt patentkravet l, huvudsakligen fri från kristallint material.

3. Produkt enligt något av patentkraven 1-2 i form av en blandning av R- och S-isomerer, vari förhållandet mellan R- och S-isomerer är från 3:2 till 2:3.

4. Produkt enligt patentkravet 3, vari förhållandet R- och S- isomerer är från 0,9:l till l,l:l.

5. Produkt enligt något av patentkraven 1-4 i form av ihåliga mikrosfärer.

6. Förfarande för framställning av cefuroximaxetil i amorf form innehållande mindre än 5 % m/m orenheter, k ä n n e - t e c k n a t därav, att en lösning av cefuroximaxetil i ett organiskt lösningsmedel eller en homogen blandning av orga- niska lösningsmedel eller en homogen blandning av ett eller flera organiska lösningsmedel och vatten framställes och att cefuroximaxetilen återvinnes frân nämnda lösning genom att lösningsmedlet snabbt avlägsnas eller genom lösningsmedels- utfällning.

7. Förfarande enligt patentkravet 6, vari lösningen innehåller ett organiskt lösningsmedel utvalt bland ketoner, alkoholer, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estrar, klorerade lös-_ ningsmedel, homogena blandningar av åtminstone två av de ovannämnda lösningsmedlen och homogena blandningar av åtmin- stone ett av ovannämnda lösningsmedel och vatten. 453 195 gå

8. Förfarande enligt patentkravet 6 eller 7, vari koncen- rv, trationen av cefuroximaxetil i lösningen innan återvinningen är åtminstone 1 % m/m.

9. Förfarande enligt patentkravet 6 eller 7, vari koncen- trationen av cefuroximaxetil i lösningen innan återvinningen är åtminstone 10 % m/m.

10. Förfarande enligt något av patentkraven 7-9, vari åter- vinningen snabbt åstadkommes genom spraytorkning, eventuellt i närvaro av en inert torkningsgas.

11. ll. Förfarande enligt något av patentkraven 7-9, vari åter- vinningen åstadkommes genom valstorkning eller frystorkning.

12. Farmaceutisk komposition innefattande cefuroximaxetil i amorf form innehållande mindre än 5 % m/m orenheter i blandning med en eller flera farmaceutiska bärare och/eller excipienter eller i en form anpassad för absorption via det gastrointestinala området.

13. l3. En amorf form av cefuroximaxetil innehållande mindre än 5 % m/m orenheter för användning vid bekämpande av bakteriella infektioner i människo~ eller djurkroppen. rj/ j