LU84935A1 - Nouvelle forme d'ester de cefuroxime,procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents

Description

La présente invention concerne une nouvelle forme amorphe de l'ester 1-acétoxyéthylique de cêfuroxime (dit ci-après céfuroxime-axétil) , une procédé pour sa préparation, une composition la contenant et son utilisation en médecine.

5 L'acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7- (Z)-2- (fur-2-yl) -2-méthoxyiminoacétamid^Zcéph-3-ême-4-carboxylique porte le nom reconnu de "cêfuroxime". Ce composé est un antibiotique de valeur caractérisé par un très large spectre d'activité contre les microorganismes Gram-positifs et Gram-10 négatifs, cette propriété étant améliorée par la très grande stabilité du composé vis-à-vis des ^-lactamases produites par une gamme de microorganismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Il est très bien toléré par les mammifères et on l'utilise largement comme antibiotique dans la pratique clinique.

15 La cêfuroxime et ses sels sont principalement intéressants en tant qu'antibiotiques injectables car ils sont peu absorbés à partir du tractus gastro-intestinal et ils sont donc présents dans les sérums et dans l'urine uniquement en faibles1 concentrations après une administration orale. On avait 2o donc besoin d'une forme de cêfuroxime qui soit capable d'être absorbée à partir du tractus gastro-intestinal après une administration orale. ..........

La Demanderesse à découvert qu'une estérification appropriée du groupe carboxyle de la cêfuroxime améliorait 25 l'efficacité par administration orale. La présence d'un tel groupe approprié d'estérification a pour résultat une absorption appréciable du composé à partir du tractus gastrointestinal, après quoi le groupe estérifiant est hydrolysé par les enzymes présentes, par exemple, dans le sérum et les 30 tissus corporels en donnant l'acide apparenté à action antibiotique. Pour avoir une efficacité par administration orale, . l'ester doit être suffisamment stable pour atteindre le site d'absorption sans dégradation importante, il doit être suffisamment absorbé, lorsqu'il atteint le site approprié, et il 35 doit être suffisamment susceptible d'une hydrolyse par les / 2 Γ estérases systémiques pour que l'acide apparenté soit libéré peu après l'absorption de l'ester. Le brevet britannique N° 1 571 683 décrit et revendique un certain nombre d'esters de céfuroxime comme ayant des propriétés qui les 5 rendent d'un intérêt potentiel notable comme antibiotiques , pouvant être administrés oralement.

Il est important que les composés de cëpha-^" losporine destinés à une administration orale soient sous une forme qui offre une grande biodisponibilité de manière = 10 que l'absorption de l'antibiotique dans le courant sanguin soit rendu maximale et que la quantité de 1'antibiotique restant dans le tractus gastro-intestinal soit réduite au minimum. Tout antibiotique qui n'est pas absorbé est inefficace du point de vue thérapeutique et également, par 15 le fait qu'il reste dans le tractus gastro-intestinal, il peut provoquer des réactions secondaires. D'autres facteurs, en plus de la biodisponibilité, ont également une importance, en particulier le fait que le composé de céphalosporine soit sous une forme sensiblement pure, stable ou magasinage.

20 En général, on a constaté jusqu'à présent que les composés de céphalosporine sous une forme cristalline très pure fournissaient le meilleur équilibre de propriétés, ces matières ayant une bonne stabilité au magasinage ainsi ; qu'une bonne biodisponibilité après administration.

25 Parmi les esters décrits dans le brevet britannique N° 1 571 683 précité, la Demanderesse a constaté que le céfuroxime-axétil était d'un intérêt particulier.

Les procédés de préparation de l'ester ci-dessus, donnés en exemples dans le brevet britannique N° 1 571 683 précité 30 produisent la matière sous forme amorphe relativement impure ou sous la forme de matière cristalline plus pure.

En considération de l'expérience passée dans le domaine des céphalosporines, la Demanderesse a préparé le céfuroxime-axétil en vue d'une estimation commerciale 35 sous foime cristalline pratiquement pure. Cependant, elle / 3

T

a constaté de façon surprenante que le céfuroxime-axétil cristallin pratiquement ne présentait pas le meilleur équilibre de propriétés pour une application commerciale et que, contrairement à l'expérience antérieure dans le 5 domaine des céphalosporines, le céfuroxime-axétil était avantageusement utilisé sous une forme pratiquement amorphe à haute pureté. La Demanderesse a donc conclu que le - ‘ céfuroxime-axétil à haute pureté, lorsqu'il est sous une forme pratiquement amorphe, présente une plus grande bio-10 disponibilité lors de l'administration orale que lorqu'il est sous forme cristalline et qu'en outre, la forme amorphe du céfuroxime-axétil présente une stabilité chimique convenable pendant le stockage. Ceci malgré la tendance connue des matières amorphes à présenter une stabilité 15 chimique inférieure par rapport aux matières cri stall i nés et égalenent la tendance connue des matières amorphes très pure à la cristallisation. Ainsi, contrairement aux composés de.céphalosporine antérieurs qui ont été mis au point en vue d'une commercialisation, le céfuroxime-axétil est avanta-20 geusement obtenu et utilisé sous forme amorphe très pure au lieu d'une forme cristalline.

Selon l'un de ses aspects, la présente invention fournit du céfuroxime-axétil sous une forme pratique-; ment' amorphe à haute pureté.

25 Le céfuroxime-axétil selon l'invention contient de préférence moins de 5 % en poids /poids (p/p) , avantageusement moins de 3 % p/p, d'impuretés. Il est à remarquer que les références aux "impuretés" doivent être considérées - comme excluant les solvants résiduels provenant du procédé 30 utilisé pour la préparation du céfuroxime-axétil de l'invention. Tout solvant résiduel présent -n'est avantageusement / 4 f présent qu'en une quantité inférieure à 6 % p/p, et de préférence inférieure à 2 % p/p.

Des exemples d'impuretés pouvant être présentes 2 sont les isomères de céfuroxime-axëtil et les isomères 5 E correspondants de céfuroxime-axétil.

L'ester de céfuroxime-axétil selon l'invention est de préférence essentiellement exempt de matière cristalline .

Le céfuroxime-axétil possède un atome de carbone 10 asymétrique à la position 1 du groupe 1-asétoxyéthyle et peut donc exister sous la forme des isomères R et S et de leurs mélanges. L'ester de céfuroxime-axétil amorphe selon l'invention est de préférence sous la forme d'un mélange de ses isomères R et S, un tel mélange ayant une solubi-15 lité sensiblement améliorée comparativement à l'isomère R amorphe ou à l'isomère S amorphe seuls. Le rapport molaire de l'isomère R à l'isomère S peut être par exemple compris dans la plage de 3:2 à 2:3, des valeurs de 1,1:1 à 0,9:1 et tout particulièrement d'environ 1:1 étant 20 préférables.

Le céfuroxime-axëtil de 1'invention présente avantageusement une valeur e?-* à son λ dans le méthanol, 1cm max ' lorsqu'on corrige le résultat pour tenir compte de la ; teneur en solvant, comprise entre environ 395 et 415. En 25 outre, le céfuroxime-axétil de l'invention ayant un rap port des isomères R à S compris entre 0, 9:1 et 1, 1:1, en particulier d'environ 1 : 1, présente avantageusement une valeur dans le dioxanne d'environ + 35* à A 41*, 'r là encore en tenant compte de la teneur en solvant. Les' 30 figures 1 et 2 des dessins annexés représentent respec tivement les spectres infrarouges et de résonance magnétique nucléaire pour des échantillons de céfuroxime-axétil / y ί ; î h * 5 très pur pratiquement amorphe selon l'invention.

Après absorption, le céfuroxime-axétil est converti en le céfuroxime acide antibiotique apparenté qui est connu pour présenter une grande activité antibactérien-5 ne contre une large gamme d'organismes Gram-positifs et

Gram-négatifs. Le céfuroxime-axétil est ainsi utile dans le traitement par voie orale ou rectale de diverses maladies ou infections dues à des bactéries pathogènes.

Le céfuroxime-axétil selon l'invention est 10 commodément préparé par un procédé qui constitue une autre caractéristique de la présente invention et qui consiste à récupérer le céfuroxime-axétil de sa solution dans des conditions dans lesquelles on obtient un produit très pur pratiquement amorphe.

15 Les techniques pouvant être utilisées pour récupérer le céfuroxime-axétil pratiquement amorphe de sa solution comprennent celles dans lesquelles un solvant est sépare de la solution, de préférence rapidement, et le produit déposé, et celles dans lesquelles le produit 20 précipite dans la solution. Des procédés impliquant l'utilisation de ces processus et qui sont montrés satisfaisants comprennent le séchage par pulvérisation, le séchage au rouleau, la précipitation au moyen d'un solvant et la lyophilisation.

25 Des solvants du céfuroxime-axétil sont choisis selon la technique et les conditions que l'on utilise. Des solvants appropriés pour dissoudre le céfuroxime-axétil pour : former des solutions à partir desquelles une récupération est possible comprennent des solvants organiques, par exemple des 30 cëtones, telles que l'acétone; des alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, si on le désire sous la forme d'alcool dénaturé (par exemple IMS); 1'acétonitrile; le tétrahydrofu-ranne, le dioxanne, des esters, par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle, des solvants chlorés, par exemple le dichlô-35 rométhane ou le chloroforme, et des mélanges de ceux-ci, si on A le désire avec d'autre solvants, par exenple l'eau permettant , 6 d'obtenir une phase homogène.

La concentration de céfuroxime-axétil dans le solvant est avantageusement aussi élevée que possible, et est fonction du produit pratiquement amorphe que 11 on veut obtenir, des concentrations préférées étant supérieures à 1 S p/p, de préférence supérieures à 10 % p/p. La concen-5 tration maximale de céfuroxime-axétil dans le solvant dépend du solvant utilisé et en général elle est inférieure à 30 % p/p. Par exemple, la concentration de céfuroxime-axétil dans l'acétone est commodément comprise dans la plage de 10 à 20 % p/p. Les solvants peuvent éventuelle-10 ment être chauffés pour favoriser la solubilité et l'élimination du solvant.

La demanderesse a constaté qu'en général le céfuroxime-axétil est suffisamment stable à la chaleur pour résister au séchage par pulvérisation et, en consé-15 quence, le séchage par pulvérisation est un procédé préféré pour effectuer la récupération. Les systèmes de séchage par pulvérisation peuvent être mis en oeuvre d'une manière connue de manière à obtenir un produit amorphe essentiellement exempt de matière cristalline et exempt d'impuretés 20 particulaires. Les systèmes de séchage par pulvérisation en cycle fermé dans lesquels le milieu de séchage est recyclé sont particulièrement surs et économiques à utiliser pour obtenir le produit de la présente invention.

Lorsqu'on utilise le séchage par pulvérisation, 25 des solvants appropriés pour dissoudre le céfuroxime-axétil avant le séchage par pulvérisation comprennent des solvants organiques, par exemple des cétones telles que l'acétone ; des alcools par exemple le méthanol ou l'éthanol, si on le désire sous la forme d'alcool dénaturé (par 30 exemple IMS) ; 1'acétonitrile ; le tétrahydrofuranne ; des esters, par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle ; des solvants chlorés, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme ; et des mélanges de ceux-ci, si on le désire avec d'autres solvants, par exemple l'eau, permettant 35 d'obtenir une phase homogène.

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Le gaz de séchage peut être l’air, mais celui-ci est indésirable avec des solvants inflammables, des gaz inertes tels que l'azote, l'argon et l'anhydride carbonique étant préférés dans ce cas. La température d'ad-5 mission du gaz dans le sécheur par pulvérisation est choisie selon le solvant utilisé, mais elle peut être par exemple comprise dans la plage de 50-l40°C, de préférence 60-125°C. La température de sortie du gaz est, de même, fonction du solvant, mais elle peut être par exemple com-10 prise dans la plage de 45-100°C, de préférence de 50-80°C.

L'utilisation de techniques d'évaporation rapide, en particulier l'utilisation d'un séchage par pulvérisation, conduit également à la formation particulièrement rapide, dans des conditions appropriées, de produits 15 ayant une gamme constante de dimensions particulaires. Le produit obtenu par séchage par pulvérisation a la forme de microsphères creuses que l'on peut commodément formuler en compositions pharmaceutiques.

Lorsqu'on utilise un séchage au rouleau, des 20 solvants appropriés pour dissoudre le céfuroxime-axétil avant le séchage comprennent des cêtones, par exemple l'acétone ; des alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, si on le désire sous la forme d'alcool dénaturé (par exemple IMS) ; 1'acétonitrile ; le tétrahydrofuranne ; le 25 dioxanne ; des esters, par exemple l'acétate de méthyle ou d'éthyle ; des solvants chlorés, par exemple le dichlo-rométhane ou le chloroforme ; et des mélanges de ceux-ci, si on le désire avec d'autres solvants, par exemple l'eau, quand cela permet d'obtenir une phase homogène.

30 Pour mettre en oeuvre les techniques de séchage par pulvérisation ou au rouleau, il est très avantageux que le point d'ébullition du solvant utilisé soit inférieur au point de coagulation du produit de l'invention dans les conditions utilisées. En général, le point d'ébul-35 lition du solvant est de préférence inférieur à 80°C à / ' / 8 » moins d'utiliser une pression réduite qui permet d'utiliser des solvants de points.d'ébullition supérieurs.

Lorsqu'on utilise une précipitation au moyen d'un solvant, des solvants appropriés à partir desquels 5 le céfuroxime-axétil peut précipiter comprennent des cë-tones, par exemple l'acétone ; des alcools, par exemple le mêthanol ou l'éthanol, si on le désire sous la forme d'alcool dénaturé (par exemple IMS) ; l'acétonitrile ; le tëtrahydrofuranne ; le dioxanne ; des esters, par exemple 10 l'acétate de méthyle ou d'éthyle ; des solvants chlorés, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme ; et des mélanges de ceux-ci, si on le désire avec d'autres solvants, par exemple l'eau, quand cela permet d'obtenir une phase homogène. La précipitation peut être effectuée par 15 l'addition de quantités appropriées d'un non-solvant du céfuroxime-axétil. Des non-solvants appropriés comprennent l'eau, des alcanes et des mélanges d'alcanes, par exemple l'hexane ou de l'essence de gamme moyenne d'ébullition (par exemple 60-80°C), des éthers, par exemple l'éther 20 d'isopropyle, ou des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène. Le solvant et le non-solvant doivent être compatibles, c'est-à-dire qu'ils doivent au moins être partiellement miscibles et de préférence totalement miscibles. Des exemples de combinaisons de solvant 25 et de non-solvant sont les suivants : dichlorométhane/éther d'isopropyle, acétate d'éthyle/essence et acétone/eau. La matière solide doit être enlevée de la solution aussi rapidement que possible et séchée aussi rapidement que possible afin d'éviter la formation de matière cristalline.

30 Pour favoriser une récupération rapide, on peut faire barboter un gaz d'entraînement, par exemple l'air, dans la solution. ,

La technique de précipitation au moyen d'un solvant peut être utilement appliquée au mélange réaction-35 nel restant après une réaction d'estérification dans la- / 9 Γ quelle le céfuroxime-axétil s'est formé afin d'obtenir directement le céfuroxime-axétil amorphe. On peut y parvenir en ajoutant un solvant, par exemple un ester tel que l'acétate d'éthyle, au mélange réactionnel suivi du non-5 solvant approprié, par exemple l'essence.

Lorsqu'on utilise la lyophilisation, des solvants appropriés pour dissoudre le céfuroxime-axétil avant le séchage comprennent le dioxanne et le t-butanol. La température à laquelle la récupération est effectuée dé-10 pend du point de congélation du solvant utilisé, par exemple, dans le cas du dioxanne, la récupération est effectuée à une température d'environ 12°C.

Pour obtenir l'ester de céfuroxime-axétil sous forme très pure par les techniques ci-dessus, il faut uti-15 liser une matière de départ de pureté appropriée - c'est-à-dire au moins aussi pure que le produit final. Une telle matière de départ peut être obtenue par tout procédé commode, par exemple par cristallisation.

La solution à partir de laquelle le céfuroxime-20 axétil est récupéré contient de préférence un mélange des isomères R et S, de manière à obtenir le produit sous forme d'un mélange d'isomères R et S. En général, le rapport des isomères R/S du produit en solution se retrouve exactement dans le produit final obtenu, par exemple par séchage par 25 pulvérisation, et ce rapport dans le produit final peut donc être réglé si on le désire par réglage du rapport des isomères R/S dans la solution.

Du solvant résiduel peut être présent dans le produit final en diverses quantités immédiatement après 30 évaporation ou précipitation. Ce solvant peut éventuellement être éliminé par un traitement supplémentaire, par exemple par séchage sous vide.

L'ester de céfuroxime-axétil selon l'invention peut être formulé en vue d'une administration orale (com-„ 35 prenant la voie buccale) ou rectale.

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Les compositions destinées à une administration orale sont préférables car on peut utiliser la meilleure absorption de l'ester par le tractus gastro-intestinal.

5 Ces compositions pharmaceutiques peuvent revêtir la forme, par exemple, de comprimés ou de gélules préparés par des techniques classiques avec des excipients pharmaceutique-- ' ment acceptables tels que des liants, par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinyl-pyrrolidone ou l'hy-10 droxypropyl-méthylcellulose ; des charges, par exemple l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline ou ; des phosphates de calcium ; des lubrifiants, par exemple l le stéarate de magnésium, des huiles végétales hydrogénées, le talc, la silice, des polyéthylèneglycols ; des agents 15 de désagrégation, par exemple la fécule de pomme de terre ou 1'amidon-glycolate de sodium ; ou des agents mouillants, par exemple le laurylsulfate de sodium. Des agents favorisant l'écoulement, par exemple la silice, peuvent également être utilisés si on le désire. Les comprimés peuvent 20 être enrobés par des procédés bien connus dans la pratique.·

La préparation d'une composition convenant pour-former des comprimés, des gélules ou des granulés pèut également être réalisée par séchage par pulvérisation ou séchage au rouleau d'une suspension de céfuroxime-axétil 25 pur amorphe avec les excipients appropriés pour lesdits comprimés, gélules ou granulés.

Les préparations liquides pour administration orale peuvent revêtir la forme, par exemple, de solutions, sirops ou suspensions, ou bien elles peuvent se présenter 30 sous forme d'un produit sec, soit pour être reconstitué avec de l'eau, ou autre véhicule convenable avant utilisation pour une administration sous forme de liquide, ou pour une administration directe, puis entraînés avec de l'eau ou autre liquide approprié. Ces préparations liqui-35 des peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que des 11 agents de mise en suspension, par exemple un sirop de sor-bitol, la méthylcellulose ou des graisses et huiles comestibles hydrogénées telles que l'huile de ricin hydrogénée; des émulsifiants ou des épaississants, par exemple la lë-5 cithine, les stéarates d'aluminium ou la gomme arabique ; des véhicules non aqueux, par exemple l'huile d'amande, .’ l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux ou l'alcool éthylique ; et des conservateurs par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de butyle ou l'acide 10 sorbique ; et des agents aromatisants ou édulcorants appropriés.

Le cêfuroxime-axétil de l'invention peut également être formulé en compositions pour la voie rectale telles que des suppositoires ou des ënémas de rétention, 15 contenant par exemple des bases de suppositoires classiques telles que le beurre de cacao ou autres glycérides.

Les compositions peuvent contenir de 0,1 à 99 % d'ingrédient actif, de manière appropriée de 30 à 90 % pour des comprimés et des gélules et 3 à 50 % pour des me--- 20 dications liquides. Les compositions sous forme de dose unitaire contiennent de manière appropriée 50 à 500 mg d'ingrédient actif. Les doses utilisées pour le traitement d'un être humain vont de 100 à 3000 mg par jour, par exemple 1000 à 1500 mg par jour pour des adultes et de 250 à 25 1000 mg par jour pour des enfants, bien que la posologie exacte dépende, entre autres, de la fréquence d'administration.

Selon un autre de ses aspects, l'invention fournit donc une composition pharmaceutique comprenant le 30 céfuroxime-axétil sous forme pratiquement amorphe à haute pureté, en mélange avec un ou plusieurs véhicules et/ou excipients pharmaceutiques. Ces compositions sont de préférence destinées à être absorbées par l'intermédiaire du tractus gastro-intestinal, par exemple par administration 35 orale. Dans une forme de réalisation préférée, ces compo- , /7 / 12 r sitions contiennent avantageusement la forme ester de cé-furoxime de l'invention essentiellement exempte de matière cristalline.

Selon encore un autre aspect, l'invention four-5 nit un procédé pour combattre les infections bactériennes chez les êtres humains et les animaux, qui consiste à ad-, ministrer à l’être humain ou à l'animal, par voie orale ou rectale, une quantité efficace d'une forme pratiquement amorphe à haute pureté de céfuroxime-axétil.

10 Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans tous ces exemples, les matières de départ constituées par le céfuroxime-axétil utilisées sont sous forme cristalline très pure. Ces matières de départ peuvent par exemple être obtenues par des procédés décrits dans le 15 brevet britannique N° l 571 683, ou en variante, elles peuvent être préparées par cristallisation de céfuroxime-axétil très pur dans un solvant organique, par exemple un ester tel que l'acétate d'éthyle en mélange avec un éther tel que l'éther isopropylique ou un hydrocarbure aromatique 20 tel que le toluène ; ou un alcool aqueux tel que l'alcool .dénaturé industriel. La cristallisation peut commodément être effectuée entre 10 et 30°C.

La céfuroxime sodique très pure que l'on peut utiliser comme matière de départ pour le procédé d'estéri-25 fication ci-dessus peut, entre autres, être obtenue par réaction de l'acide (6R,7R)-3-hydroxyméthyl-7-^(Z)-2-(fur- 2-yl) -2-méthoxyimino-acétamidoJ7-céph-3-ème-4-carboxylique avec l'isocyanate de chlorosulfonyle dans un acétate d'al-kyle comme solvant â une température comprise entre -25°C 30 et +10°C, puis hydrolyse in situ à une température comprise entre +10 et +30°C et cristallisation par addition de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'acétone ou l'acétate de méthyle comme solvant.

La préparation de ces matières est illustrée 35 dans les préparations suivantes. Toutes les températures /tf 13 sont exprimées en °C.

Préparation 1.

Cëfuroxime sodique.

On ajoute 226 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle 5 à une solution de 10 ml de triéthylamine dans 3,8 1 d'acétate de méthyle. On refroidit la solution limpide résultante à -15° et on ajoute en 10 minutes une suspension de 763 g d'acide (6R,7R)-3-hydroxyméthyl-7-^r(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-méthoxyimino-acétamidoy?céph-3-ème-4-carboxylique dans 10 2,3 1 d'acétate de méthyle, refroidi au préalable à -15°.

On rince le solide résiduel avec 700 ml d'acétate de méthyle. On agite le mélange à -5° pendant 30 minutes, pour obtenir au bout de 10 minutes une solution limpide. On ajoute rapidement 1,2 1 d'eau à 18° au mélange réactionnel, 15 la température s'élevant rapidement à 10° puis lentement à 17°. On agite le mélange pendant 60 minutes à 15° pour obtenir une suspension blanche épaisse. On ajoute 3,6 1 d'acétate de méthyle, ce qui est suivi d'une addition régulière d'une solution de 288 g d'hydroxyde de sodium dans 5,2 1 20 d'eau. On obtient ainsi un mélange limpide à deux phases à 26° ayant un pH de 2,35. On sépare les phases et on ilave la phase organique supérieure avec une solution de 600 g de chlorure de sodium dans 2 1 d'eau. On lave successivement les deux phases aqueuses avec de l'acétate de méthyle 25 (2 1). On réunit les phases organiques, on les agite avec 76 g de charbon Norit SX Plus pendant 30 minutes et on les filtre sur un lit de Hyflo Supercel, le lit étant lavé avec 1,5 1 d'acétate de méthyle. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on agite à 20° tout en ajoutant en 30 20 minutes une solution de 338 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans un mélange de 2 1 d'acétate de méthyle et de 40 ml d'eau pour obtenir une suspension blanche ayant un pH de 5,5. On agite la suspension pendant 10 minutes et on la filtre, et on lave le gâteau avec 5x1 litre d'acétate 35 de méthyle, on le sèche par aspiration puis à 30° sous // / vide pendant 24 heures pour obtenir 851,9 g de céfuroxime 20 14 Γ ι sodique ; /αΛ. +60°, (c 0,5 ; tampon 0,1 M pH 4,5) ; λ

U XUdX

(^0) 273 nm (E^cm 387) ; impuretés par CLHP (chromatographie en phase liquide sous haute pression) 2,0 %.

5 Préparation 2.

Céfuroxime-axétil cristallin.

* 1 On ajoute 12,5 g de bromure de (RS)-1-acétoxy- éthyle à un mélange sous agitation de 20 g de céfuroxime sodique dans 110 ml de diméthylacétamide à 0°C. On agite 10 le mélange à +1° pendant 90 minutes et on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium. On poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à 1-3° et on ajoute le mélange réactionnel à un mélange sous agitation rapide de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de solution aqueuse à 3 % de bicar- 15 bonate de sodium pour détruire tout excès de bromure de 1-acétoxyéthyle. Au bout de 1 heure, on sépare la phase 2 organique (1,5 % d'isomère Δ par CLHP), on la lave avec 100 ml d'acide chlorhydrique N et 30 ml de solution aqueuse â 20 % de chlorure de sodium contenant 2 % de bicarbonate 20 de sodium. On lave successivement les trois phases aqueuses avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite les extraits, organiques réunis pendant 30 minutes avec 2 g de charbon (Norit SX Plus), on filtre à travers un lit de kieselguhr qu'on lave avec 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On évapore sous 25 vide le filtrat et les liqueurs de lavage réunis jusqu'à 150 g et on agite à la température ambiante pendant 1 heure jusqu'à ce que la cristallisation se soit bien établie.

On ajoute 250 ml d'éther diisopropylique en 45 minutes pour achever la cristallisation et on continue d'agiter 30 pendant encore 1 heure. On recueille le produit par filtration, on le lave avec 150 ml d'un mélange à 2:1 d'éther , diisopropylique et d'acétate d'éthyle et on laisse sécher pendant une fin de semaine sous vide à 50° pour obtenir 19,3 g de céfuroxime-axétil cristallin.

35 Teneur en solvant (CGL /chromatographie de par- /

' I

15 tage gaz/liquide7) : 0,2 % p/p. Impuretés par CLHP 1,8 %.

Rapport entre les isomeres (CLHP) 1,09:1 /q/j-, (1 % dans le dioxanne) + 37° ; E*c* (278, MeOH) 389.

Les isomeres R et S individuels de l'ester 1-5 acétoxyéthylique de cêfuroxime sont désignés par commodité par les lettres A et B, ces lettres étant utilisées pour désigner les isomères respectifs comme dans le brevet britannique N° 1 571 683 précité. L'identité des isomères A et B n'a pas été attribuée. Les rapports entre les iso-10 mères donnés dans les exemples suivants sont exprimés par A:B. Les températures sont exprimées en °C. Les valeurs données pour E^cm et /“-/p ne sont pas corrigées en tenant compte de la teneur en solvant.

Exemple 1.

-A

15 On place une solution acëtonique à 10 % en poids/volume d'un mélange d'isomères R et S de céfuroxime-axétil dans un sécheur Niro Mobile Minor Spray, vendu par Niro Copenhagen, Danemark, en utilisant l'air comme gaz de séchage et un atomiseur rotatif fonctionnant à environ 20 35 000 tr/min. Les températures d'entrée et de sortie du gaz sont de 124° et 70° respectivement. On obtient une récupération de 75 % p/p de produit séché par pulvérisation. L'aspect microscopique est typique pour un produit séché par pulvérisation (sphères creuses). Le titrage ef-25 fectué par CLHP est de 97 % p/p et les impuretés déterminées par CLHP sont de 2,0 % p/p, ces deux valeurs étant calculées à sec à partir d'une teneur mesurée en solvant t de 0,15 % p/p (CGL) et la teneur en eau de 0,8 % p/p (Karl Fischer). Le rapport entre les isomères est de 1,04:1 30 (CLHP) . Le spectre infrarouge (Nujol) , v„,„ 3480-3210 (complexe ΝΗ,Ν^) , 1782 (ß-lactame) , 1760 (acétate), 1720 (groupe 4-ester), 1720 et 1594 (carbamate) et 1676 et 1534 cm-1 (7-amido) ; /q/D (dioxanne) +38° ; (MeOH) 398. L'analyse de poudre par diffraction de rayons 35 X dans un capillaire d'un diamètre de 0,3 mm par la me- 16

T

thode de Debye Scherrer dans un appareil photographique d'un diamètre de 114,6 mm par exposition pendant 3 heures à un rayonnement CuKq donne un halo simple (absence de cristaux, confirmant la nature amorphe du produit).

5 Exemple 2.

On dissout un mélange d'isomères R et S de -‘ céfuroxime-axétil (20,25 g) dans 200 ml d'acétone à la température ambiante. On clarifie la solution à travers du verre fritté et on la pompe à travers une buse d'ato-10 miseur à deux fluides, en utilisant de l'azote sous 1 x 10^ Pa comme fluide d'atomisation, dans la chambre de séchage en verre d'un appareil de séchage par pulvérisation Mini Spray H0 en utilisant un mélange à environ 50:50 d'air et d'azote comme gaz de séchage. Les températures 15 d'entrée et de sortie du gaz sont respectivement de 75 et 55°. La récupération est de 14,1 g (70,5 %) de matière amorphe contenant 1 % p/p d'acétone (CGL). Les impuretés (par CLHP) représentent 1,7 % p/p y compris 0,2 % p/p de composé cëph-2-em. Le rapport des isomères est de 1,03:1.

20 vmax (Nujol) analogue à celui de la figure 1. foJ-Q (dio-xanne) +35° ; eJ * (MeOH) 386.

Exemple 3.

On place une solution acétonique à 15 % de céfuroxime-axétil (mélange à environ 1:1 des isomères R et S) 25 dans un sécheur par pulvérisation en cycle fermé en utilisant l'azote comme gaz de recyclage et un atomiseur a roue rotative fonctionnant à 24 000 tr/min. Les températures d'entrée et de sortie de gaz sont respectivement de 105° et 70°. Le gaz de recyclage est refroidi pour éliminer la 30 plus grande partie de l'acétone évaporée. La récupération de produit amorphe est de 90 % avec une teneur en acétone de 1,0 % p/p (CGL), eau 0,7 p/p (Karl Fischer), taux d'impuretés par CLHP 1,3 p/p. Spectres infrarouges (Nujol) (plaques de KBr) et RMN (DMSO-dg) sont indiqués sur les 35 figures 1 et 2 respectivement, /cx_7D (dioxanne) +38° ; // // / 1

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17

Elcm (Me0H> 398· D'autres exemples 4 à 17 illustrant la préparation de céfuroxime-axétil amorphe sont donnés sur le tableau suivant. Le procédé utilisé dans ces exemples est 5 analogue à celui de l'exemple 2. Le spectre infrarouge (Nujol) de chacun des produits est analogue à celui indiqué sur la figure 1.

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Exemple 18.

Une solution de 77 g d'ester 1-acétoxyéthylique de cëfuroxime cristallin purifié (isomère A) dans 1,8 litre d'acétone est séchée par pulvérisation comme dans l'exemple 5 2 à travers un ajutage d'atomiseur à deux fluides sous une pression d'azote d'atomisation de 50 kPa. La température d'entrée du gaz est de 85-90°C et la température de sortie d'environ 75°. Le produit (39 g) a une teneur en acétone de 0,15 % p/p et une teneur en impuretés, déterminée par 10 CLHP, de 2,8 % p/p. Le spectre infrarouge (Nujol) confirme la nature amorphe du produit. Une analyse de poudre par diffraction de rayons X révèle quelques raies faibles pouvant suggérer la présence de quelques cristaux. /g/D (dio-xanne) +64° E^ ^ (MeOH) 385.

15 Exemple 19.

Un mélange des isomères R et S de céfuroxime-axétil (10 g) est dissous dans 70 ml d'acétone chaude et évaporé sous vide pour former une mousse. Celle-ci est cassée et séchée pendant 16 heures environ sous vide à 40° en 20 donnant 9,8 g de céfuroxime-axétil qui est révélé amorphe par spectroscopie infrarouge’(Nujol) (qui est analogue à celui de la figure 1) et examen microscopique'. La teneur en acétone (CGL) est de 2,9 %. La teneur en impuretés déterminée par CLHP est de 3,4 % p/p et le rapport entre 25 isomères est de 1,14:1.

- En suivant le processus ci-dessus, on obtient également le céfuroxime-axétil en utilisant de l'alcool dénaturé industriel (IMS), le méthanol et l'acétate d'éthyle comme solvants.

30 Exemple 20.

Un mélange à environ 1:1 des isomères R et S de céfuroxime-axétil (5 g) est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle bouillant et concentré à la pression atmosphérique jusqu'à 70 ml. La solution est maintenue à l'état 35 chaud et ajoutée goutte à goutte en 27 minutes à de l'éther /7 // 20 de pétrole sous agitation rapide (point d'ébullition 60-80° ; 560 ml) maintenu au-dessous de 3°. Après l'addition, on agite la suspension pendant encore 10 minutes, on la filtre, on la lave par déplacements avec de l'éther de » 5 pétrole (point d'ébullition 60-80°) et la sèche sous vide à 50° pour obtenir 4,5 g de céfuroxime-axétil amorphe.

_ ’ Teneur en solvant (CGL) 0,25 % p/p ; /q/n (1 % dans le dioxanne) +39° ; E^cm (MeOH) 388. L'examen microscopique confirme la nature amorphe du produit.

10 Exemple 21.

On dissout un mélange à environ 1:1 des isomères R et S de céfuroxime-axétil (6 g) dans 240 ml de di-chlorométhane bouillant, puis on laisse refroidir et on filtre. On distille le filtrat jusqu'à un volume de 55 ml 15 à la pression atmosphérique et on l'ajoute goutte à goutte, en 42 minutes, à de l'éther diisopropylique sous agitation rapide (195 ml) refroidi au-dessous de 3°C. Après l'addition, on agite la suspension pendant encore 15 minutes, on la filtre, on la lave avec 100 ml d'éther diisopropyli-20 que et on la sèche pendant 16 heures environ sous vide à 50° pour obtenir 5,5 g de céfuroxime-axétil amorphe. L'examen microscopique suggère moins de 1 % de matière cristalline. /a/D (1 % dans le dioxanne) +36°, 387 (MeOH).

Teneur en solvant (CGL), 1 %.

25 Exemple 22.

On introduit de l'eau froide à un débit de 750 ml min dans un bêcher en matière plastique d'une contenance de 5 litres équipé d'une ouverture horizontale immédiatement au-dessous de son bord supérieur. L'eau est agi-30 tée au moyen d'un agitateur à palettes (600 tours/minute) pendant que l'on y fait barboter un courant d'azote à raison de 12 1 min Une solution d'un mélange des isomères R et S de céfuroxime-axétil (200 g) dissous dans un mélange chaud (45°) de 600 ml d'acétone et de 66 ml d'eau 35 est ensuite ajouté au moyeri d'une pompe péristaltique à / 21 ! un débit constant en 13 minutes dans le tourbillon de l'eau.

Le céfuroxime-axétil amorphe précipité est véhiculé à travers l'ouverture horizontale sous forme d'une mousse et recueilli. Le céfuroxime-axétil amorphe obtenu est récolté 5 immédiatement et séché jusqu'à un poids constant sous vide a 55° en donnant 170 g de produit. Teneur en solvant (CGL) < 0,01 p/p. La teneur en impuretés (CLHP) est de 1,8 %.

Le rapport entre isomères est de 1,14:1. /ct/n (1 % dans le 1 % ^ dioxanne) +40° ; (MeOH) 395. La cristallographie aux 10 rayons X révèle que le produit est pratiquement amorphe avec une faible teneur en matière cristalline.

Exemple 23.

On dissout un mélange a environ 1:1 des isomères R et S de céfuroxime-axétil (100 g) par agitation dans 1 15 litre d'acétone bouillant et en chauffant à 40°. Les rouleaux d'un sëcheur sont chauffés à 75°, de la vapeur d'eau (sous pression de 2 bar ) est introduite dans la chemise et on applique un vide de 737 mm à l'appareil. En utilisant une vitesse des rouleaux de 1,75 tr/min, la solution; pré-20 parée de céfuroxime-axétil est aspirée à raison d'environ 200 ml/min. Le produit est séparé des rouleaux avec un couteau et recueilli avec un rendement de 94 % p/p. Le taux d'impuretés (CLHP) est de 1,1 % p/p.· La teneur en solvant (CGL) est de 1,6 % p/p. La cristallographie aux 25 rayons X et le spectre infrarouge (Nujol) montrent que la v matière est amorphe. Le spectre infrarouge (Nujol) est analogue à celui indiqué sur la figure 1,

Exemple 24.

On lyophilise une solution d'un mélange à envi-30 ron 1:1 des isomères R et S de céfuroxime-axétil (10 g) dans 100 ml de dioxanne pour obtenir 10,7 g du produit qui contient 5,5 % p/p de dioxanne après avoir été passé au tamis de 0,40 mm d'ouverture de maille et séché en étuve sous vide à 50e pendant 20 heures. Le spectre infra-35 rouge (Nujol) est analogue à celui montré sur la figure 1.

/ 22 f

Le spectre infrarouge (Nujol) et l'examen microscopique confirment la nature amorphe du produit. /a/D (1 % dans le dioxanne) +37° ; E, ^ (MeOH) 388.

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Exemple 25.

5 On refroidit à 14° une suspension de 20 g de céfuroxime sodique dans 100 ml de diméthylacétamide et on ajoute 10 ml de bromure de (RS)-1-acêtoxyéthyle. On agite le mélange à 14° pendant 45 minutes avant d'ajouter 0,5 g de carbonate de potassium anhydre. Après une agitation 10 supplémentaire de 45 minutes, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'une solution à 3 % de bicarbonate de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on laisse les deux phases se séparer. On lave la phase aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on 15 lave ensuite les deux phases organiques successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique M et 30 mil de solution * à 20 % de chlorure de sodium. On agite les jàiases organiques réunies avec du charbon (2 g) pendant 30 minutes avant la filtration. On concentre le filtrat sous vide 20 jusqu'à 176 ml. On ajoute l,9^ml d'eau au concentré qui est introduit en 15 minutes dans 1,76 ml d'essence (Eb.

60-80°) sous agitation. On sépare par filtration le produit précipité et on le lave avec un mélange de 105 ml d'essence et 12 ml d'acétate d'éthyle, puis 118 ml d'es-25 sence. Par séchage à 40° sous vide, on obtient 17,9 g de céfuroxime-axétil : Solvants (CGL), acétate d'éthyle 1,6 %, essence 1,5 % ; impuretés (CLHP) 4,1 % p/p, rapport entre isomères 1,06:1 ; E^cm (MeOH) 364. Le spectre infrarouge dans le Nujol est typique de la matière amorphe.

30 Exemple 26.

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On introduit 2000 ml d'acétone, 324 ml d'eau et 36 ml d'alcool dénaturé industriel (IMS) dans un ballon sous agitation, puis on ajoute un mélange à environ 1:1 des isomères R et S de céfuroxime-axétil (600 g). Le con-35 tenu du ballon est chauffé à 42° et agité jusqu'à dissolu- / ✓* i 23 tion du solide. Immédiatement avant utilisation, la solution est refroidie à 20°.

On ajoute 2000 ml d'eau dans le récipient de précipitation et on agite à 800 tours/minute. On introduit ' 5 de l'azote dans la solution au centre du tourbillon provo qué par l'hélice à raison de 10 1 min 1.

. ' On ajoute simultanément 850 ml/min d'eau et 115 ml/min de solution de céfuroxime-axétil dans la zone turbulente du récipient de précipitation. Le trop-plein de 10 cet appareil est dirigé sur un tamis à ouverture de mailles de 125 micromètres sur lequel le produit précipité, sous la forme d'une bouillie aérée, est retenu et les liqueurs limpides passent, pour être jetées.

Le produit précipité recueilli sur le tamis est 15 transporté sur un filtre muni d'un papier-filtre en vue d'une déshydratation supplémentaire. Le produit débarrassé de l'eau est séché sous vide à 45° jusqu'à ce que la teneur en humidité soit réduite à moins de 1 % en donnant 410 g de céfuroxime-axétil.

20 Le spectre infrarouge (Nujol) confirme la nature pratiquement amorphe du produit.

Exemples de préparations pharmaceutiques 1. Comprimé

Composition mg/comprimé 25 Céfuroxime-axétil selon l'invention 300,00 (équivalent à „ 250 mg de céfuroxime)

Amidon 1500 (Colorcon, Inc.) (amidon prêgélatinisé) 161,5

Amidon-glycolate de sodium 20,0 30 Laurylsulfate de sodium 10,0

Polyéthylêne-glycol 6000 (micronisé) 7,5

Silice 1,0

Poids total 500,0

Procédé de préparation - - —----- 35 Le polyêthylène-glycol, le laurylsulfate de if fsj 24 sodium, 1’amidon-glycolate de sodium et la silice sont passés au tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille et mélangés avec une petite quantité de l'ingrédient actif.

On mélange ensuite le tout avec l'amidon et le reste des 5 ingrédients et on prépare des magdaléons par compression directe. Les magdaléons sont désagrégés par passage au 1 tamis de 0,84 mm d'ouverture de maille et les granulés résultants sont comprimés en utilisant des poinçons concaves normaux jusqu'à obtention d'un poids de comprimé 10 de 500 mg.

On peut appliquer sur le comprimé une pellicule de dérivés de cellulose avec des plastifiants, des colorants et des conservateurs si nécessaire, en utilisant des procédés faisant appel à des solvants aqueux ou orga-15 niques.

A titre de variante à l'étape préliminaire de formation de magdaléons, le mélange peut être densifié par compactage au rouleau ou bien il peut être comprimé directement en comprimés.

20 2. Gélule

Composition mg/gëlule Céfuroxime-axétil selon l'invention 300,00 (équivalent à 250 mg de céfuroxime)

Cellulose microcristalline 24,75 25 Huile végétale hydrogénée 4,0 k Laurylsulfate de sodium 9,0

Silice 1,25

Procédé de préparation L'ingrédient actif est densifié par compactage 30 au rouleau, puis passé successivement sur un tamis à mailles de 0,84 mm, de 0,59 mm et de 0,250 mm d'ouverture de maille. Les ingrédients restants sont passés au tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille avec une petite quantité de l'ingrédient actif puis mélangés avec le reste de l'in-35 grédient actif.

/ 25

Le mélange est ensuite introduit dans des gélules de gélatine dure de dimension 0 jusqu'à un poids de 339 mg.

3. Poudre pour suspension orale (en sachets) v 5 Composition (par sachet) Cëfuroxime-axétil selon l'invention 300 mg « ‘ Laurylsulfate de sodium 25 mg

Hydroxypropyl-méthyl-cellulose 90 mg

Arôme d'orange séché par pulvérisation 150 mg 10 Sucre en poudre, q.s. 2220 mg

Procédé de préparation

Le laurylsulfate de sodium, 1'hydroxypropyl-méthyl-cellulose et l'arôme sont triturés avec l'ingrédient actif. Ce mélange est ensuite encore mélangé" avec 15 le sucre en poudre, l'addition de ce dernier s'effectuant en deux étapes. Le poids correct peut ensuite être introduit dans un récipient approprié, par exemple un sachet de feuille stratifiée appropriée rjui est scellé par la chaleur. Avant utilisation, la poudre est reconstituée 20 par addition d'environ 15 ml d'eau peu avant l'administration.

4. Suspension huileuse Composition (pour une dose de 5 ml) Céfuroxime-axétil selon l'invention 300 mg 25 Lécithine 35 mg „ Hydroxybenzoate de butyle 2 mg

Monostéarate d'aluminium 25 mg

Distêarate d'aluminium 25 mg

Huile de ricin hydrogénée 17,5 mg 30 Arôme liquide 25 mg

Sucre glace 1500 mg

Chlorure de sodium 2,5 mg

Huile de noix de coco fractionnée, jusqu'à 5 ml

Procédé de préparation 35 On chauffe une partie de l'huile de noix de 26 ] coco, puis on ajoute à l'huile, en mélangeant, la lécithine, 1'hydroxybenzoate de butyle, les stéarates d'aluminium, l'huile de ricin hydrogénée, le sucre glace et le chlorure de sodium.

“ 2 On refroidit le mélange et on ajoute le céfuro- xime-axétil et l'arôme. On ajoute ensuite le reste de l'huile de noix de coco et on mélange la préparation et on la raffine.

Essai d'activité biologique 10 Dans des essais d'absorption par voie orale sur des volontaires humains, on a administré 250 mg de céfuroxime-axétil de haute pureté, pratiquement amorphe à 12 volontaires et on a déterminé les concentrations dans le sérum et le taux de récupération dans l'urine. La concentration dans le sérum 15 atteint .un pic de 6 ,0 mg/1 après deux heures et un taux de récupération dans l'urine de 49,2 % de céfuroxime indiquent clairement l'absorption et l'hydrolyse in vivo du céfuroxime-axêtil. L'hydrolyse in vivo du céfuroxime-axétil fournit du céfuroxime et fournit ainsi l'activité du cëfuroxime lui-20 même. ,·

Les valeurs de CIM pour le céfuroxime, exprimées en moyennes géométriques, vis-à-vis d'une gamme d'arganismes sont données ci-dessous en microgrammes/ml.

ORGANISME Nb. Essayé ÇIM

25 STAPH. AUREUX 152 0,2 STREP. AGALACTIAE 250 0,1 E. COLI 100 4,5 PR. MIRABILIS 106 1,6 K. PNEUMONIAE 99 8,3 30 SALMONELLA SPP 25 4,7 SHIGELLA SPP 21 3,3 H. INFLUENZAE 42 0,7 N. GON 0RRH0EÄE 222 0,002-2 Λ - / i fi i 27 i

Toxicité Iæ céfuroxime-axétil de l'invention a été administré par voie orale à des souris (10 de chaque sexe) à une dose de 6g/kg de poids corporel. Tous les animaux ont survécu, ce qui indique une DL(-q supérieure à 6g/Kg.

/

Claims (15)

1. Céfuroxime-axétil, caractérisé en ce qu'il est sous forme pratiquement amorphe, à haute pureté.

2. Produit selon la revendication 1, caracté- " 5 risé en ce qu'il contient moins de 5 % p/p d'impuretés.

3. Produit selon la revendication 1 ou 2, ca- * ractérisë en ce qu'il est essentiellement exempt de matiè re cristalline.

4. Produit selon l'une quelconque des revendi-10 cations 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un mélange d'isomères R et S, le rapport des isomères R à S étant compris entre 3:1 et 2:3.

5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que le rapport des isomères R à S est compris 15 entre 0,9:1 et 1,1:1.

6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est sous la forme de microsphères creuses.

? 7. Procédé de préparation d'une forme pratique- 20 ment amorphe à haute pureté de céfuroxime-axétil, caractérisé en ce qu'il consiste à séparer le céfuroxime-axétil de sa solution dans des conditions permettant l'obtention d'un produit pratiquement amorphe à haute pureté.

8. Procédé selon la revendication 7, caractéri-25 sé en ce que la solution contient un solvant organique choisi parmi les cétones, les alcools, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, les esters, les solvants chlorés, les mélanges homogènes d'au moins deux des solvants précités et les mélanges homogènes d'au moins un des 30 solvants précités et d'eau.

9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que la concentration de céfuroxime-axétil dans la solution avant la récupération est d'au moins 1 % p/p.

10. Procédé selon la revendication 7 ou 8, ca- / 29 ractérisé en ce que la concentration de céfuroxime-axétil dans la solution avant la séparation est d'au moins 10 % p/p.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendi-5 cations 7 à 10, caractérisé en ce que la séparation est effectuée rapidement par séchage par pulvérisation, éven-* tuellement en présence d'un gaz de séchage inerte.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que la séparation est 10 effectuée par séchage au rouleau, précipitation à l'aide d'un solvant ou lyophilisation.

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient du céfuroxime-axétil sous forme pratiquement amorphe à haute pureté en mélange avec un ou plu- 15 sieurs véhicules et/ou excipients pharmaceutiques, et elle est sous une forme destinée à l'absorption par le tractus gastro-intestinal.

14. Forme pratiquement amorphe à haute pureté de céfuroxime-axétil destinée à être utilisée pour combattre 20 des infections bactériennes des êtres humains et des animaux.

15. Procédé pour combattre des infections bactériennes chez les êtres humains et les animaux, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à l'être humain ou à 25 l'animal, par voie orale ou rectale, une quantité efficace d'une forme pratiquement amorphe à haute pureté de céfuroxime-axétil. / //tr'J/Û' wmmw) Λ / / /