SE447988B - Forfarande for uppdelning av racemiska aglykoner - Google Patents

Description

447 ess 2 vari: a) R2 är väte och R1 och R3 är lika och är metyl, metoxi, klor eller brom; b) Rl och R5 är båda väte och R2 är väte, metyl, metoxi, klor eller brom; 0) Bl och R2 är väte och H3 är en lägre alkoxigrupp med 1-U kolatomer, förutsatt att U 7,9Ädiolen har cis-konfiguration beskriver den belgiska patentskríffiê 830.090 ett förfarande för framställning av antracyklinglykosíder meå de allmänna formlerna I och III tillsammans med deras resP- ß-anomerer: I: o'o11 1: o_ ou 3 0 . 0 g J: ålïz Nëug, 0 I _' u . 110 Nu 2 . Nuz I vilket omfattar kondensation av den racemiska aglvkonen med formeln Il med 2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-Ä-O-trifluoroacetyl-u-L- -lyxopyranosylklorid i ett vattenfritt lösningsmedel i närvaro av kvicksilveroxid och/eller kvicksilverbromid och en molekylsil. Efter separation medelst kromatografi från deras resp. 6-anomerer erhålles föreningen I (dvs. a(-)daunosaminyl(+) antracyklinon, vari (+)antra- cyklinonen har 78 : 9S-konfigurationen) och föreningen III (dvs. d(-)daunosaminyl(-)antracyklinon, vari (-)antracyklinonen har 7 R : 9 -konfigurationen, även av oss benämnd 7,9-bis-epi-antracyklinon) som en blandning. Separationen av dessa mycket lika diastereomera substan ser är emellertid ett vidlyftigt långsamt förfarande och för undvikan av denna separation utvecklades ett alternativt förfarande som beskri- V68 i den belgiska patentskriften 837.756. Detta alternativa för- farande beskriver en total syntes av optiskt aktiva antracyklinoner av (7 S : 9 S) och(7R : 9R)-konfiguration, vilka sedan kondenseras med*2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-H-O-trifluoroacetyl-a-L-lyxo~ -pyranosylklorid för att direkt ge föreningar med den allmänna formel: 3 447 saa eller III i ren form.

Ddzharnuöverraskande framkommit att.kondensatíonen av 2,3,6-trídeoxi- -3-trífluoroacetamido-U-O-trifluoroacetyl-cfL-lyxo-pyranosylklorid med en racemisk aglykon med den allmänna formeln II, i ett aprotiskt lösningsmedel och i närvaro av ett lösligt silversalt, som är silver- trífluorometansulfonat (AgS03CF3), på några få minuter ger en 50:50-blandning av de skyddade (7S f 9S)-a-glykosiderna IVa och (YR : 9R)-ß"Elykosíderna Va. ' 1 coon 1: /ll cocn ,. 3 , ,¿ / I. 3 f. | l “on \ou .Rz \ I R I 3 o ou z å) - - o Nucocx-“s ' O . _ _ O : _ '_ §I\0R4 /ínz . A . CH3{ - o_,/ R4 - 7 _ mxcotr - - - 3 - / IVu _ Va Iva. ; 114 .= coc1°3 va ; RF COCFS f - = n ° - ' o - = n In: , 1:4 , v , ut: 7S : 98-delen av de racemiska aglykonerna reagerar med andra ord med sockret på ett stereospecifikt sätt som uteslutande ger u-glykosiderna IVa, medan 7R : 9R-delen uteslutande ger ß-glyko- siderna Va. i Dessa glykosider isoleras emellertid bättre som N-monotri- fluoroacetaterna IVb och Vb.

Det är nu uppenbart för fackmännen inom tekniken att medan den syntes som beskrevs i den belgiska patentskriften 830.090 slutade med en blandning av a~glykosider av enantíomera alkoholer med de _allmänna formlerna II och III som har mycket liknande egenskaper och därför är svåra och tidsödande att separera slutar föreliggande förfarande med en blandning av a-glykosiden av en enda enantiomer 447 ess M och ß~glykosíden av den andra enantiomeren. Eftersom de fysikafiska egenskaperna för a-och B-glykosiderna är i hög grad olika är det lätt att separera de två glykosiderna IVb och Vb antingen genom kristallisation eller genom kromatografi. ' Detta nya förfarande kan, vilket utgör ändamålet enligt föreliggande uppfinning, användas för att uppdela de racemiska aglykonerna med formeln II i deras enantiomerer genom en mycket svag syrahydrolys av den glykosidiska bindningen hos föreningar med de allmänna formlerna IVb och Vb.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel 1. a-N-trifluoroacetyl-Ä-demetoxi-daunomycin (IVb, Rl=R2=R3=H) och @-N- -trifluoroacety1-U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb; Rl=R2=R3=H).

Till en suspension av 1 g racemisk U-demetoxí-daunomycinon (II); RI=R2=R3=H) och 1,2 g 2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-U- -O-trifluoroacetyl-a~L-lyxopyranosylklorid i 150 ml diklormetan satt- under en tid av 10 minuter, i mörker under omröring och vid rumstemp- ratur, 1 g silvertrifluorometansulfonat löst i 20 ml dietyleter.

Efter 20 minuter tillsattes ett överskott av en mättad natriumbikarbl natlösning under omröríng. Det organiska skiktet avskíldes och konce: rerades under vakuum. Den återstod som erhölls togs upp i metanol ocš upphettades vid 5000 i 30 minuter. Förångning av lösningsmedlet kvarlämnade en återstod som togs upp i kloroform och tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning. Förångning av lösningsmedlet kvar» lämnade en återstod som kromatograferades på en kort silikakolonn, varvid man först eluerade med kloroform och därefter med en blandning av 95 delar kloroform och 5 delar aceton (vzv).

Det första eluatet gav genom kristallisation ur kloroform 0,7 g d-N-trífluoroacetyl-Ä-demetoxi-daunomycin, smältpunkt 155-l58°« [a]šO = +196° (c = 0,1-dioxan).

B-N-trifluoroacetyl-U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycin eluerades därefter och kristalliserades ur en blandning av tetra- hydrofuran och dietyleter; utbyte 0,65 g,smältpunkt 165-l67°C; Ifllšo = -270° (c = 0,1-díoxan). ~ '43 447 988 “Exempel 2. Ä-demetoxí-daunomycínon (II; Rl§§2§§3§§). 1,5 g a-N-trífluoroacetyl-U-demetoxi-daunomycin (IVb; Rl=R2=R3=H) framställd såsom i exempel 1 löstes i 50 ml aceton inne- nållenae so ml 0,25 N Hcl. Lösningen hölls vid 5o°c i 30 minuter, därefter förångades acetonen i vakuum och lösningen filtrerades för erhållande av H-demetoxí-daunomycinon, smältpunkt 185-l87°C; ielšo = +l68°c (e = o,l diexen), utbyte = 9o z.

Exempel 3, U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycínon.

Med samma förfaringssätt som i exempel 2 men med användning av ß-N-trífluoroacetyl-H-demetoxí-7,9-bis-epi-daunomycín (Vb; Rl=R2=F =H), framställd såsom i exempel l erhölls U-demetoxí-7,9-bís-epí- -daunomycínon; smältpunkt 185-l87°C; [d]š0= -l67° (c = 0,1 díoxan).

Claims (1)

1. 447 988 6 PATENTKRAV Förfarande för uppdelning av racemiska aglykoner med den allmänna formeln II o on z/l\ Jcocnß . X//I _14* I ñ1\\~ '“”on \ \n/ % ; ~ d RB o 0” < B ° on vari: II nl = R2 = R3 = H, k ä n n e t e c k n a t därav, att det omfattar konden- sation av en' racemisk aglykon med strukturen II med 2,3 ,6-trideoxi- -3-trifluoroacetamido-4-O-trifluoroacetyl-a-L-lyxo-pyranosylklorid, i ett aprotiskt lösningsmedel och i närvaro av en katalysator av silvertrifluoro-metansulfonat (AgSO3CF3), för framställning av en blandning av de skyddade (78 : 98)-Q~slyk°Siderna (IVa) och (7R ; 93)-ß-glykosiderna (Va): 0 on _ R 0 'Q Oll V-I n R2 f //U //kš (/pocus R? 4A: J I /)š\ K, 3 w 1 om» m .q a , _~ /f Rz ï . Rz / n 3 \ . c-“nn 0' nu-cøcrï --L OR4 _ --0 \. L ¿u3 Cu?/Å R ' "' 4 -i nu (1: O Va Iva gp 3 ' _ _ 1 I RI o n cæn R I , “2 JWJ l w K 3 . I “kon 3' ' “ml . . , \ / .R 2 \ / ñ.. _ Ix 2 P On . . . :3 O - o 7 447 988 vari Rl, R2 och R3 definieras som tidigare och Ru är en COCF3-grupp, av vilken blandning, efter behandling i varm metanol för elímínering av den skyddande O-trifluoroacetylgruppen i sockerdelen, de respektívg N-trifluoroacetylderívaten med de allmänna formlerna IVb och Vb: 0 ßwn 'H-COCF “ 3 ()___.i . i _ _ 0 _ - __ _ p_{m ràmåj kjmá> n Im; , “> erhålles som en blandning och separation av denna sista blandning genom kromatografi på silikakolonn med användning av först kloroform och successivt en blandning av kloroform-aceton 95:5 (v/v) som eluenf_ för slutligt erhållande av (7S : 95)-Q-glykosíderna med den allmänn: formeln IVb och sedan, om så önskas, separat framställning av (7R : 9R)-B-glykosiderna med den allmänna formeln Vb, och därefter individuell behandling i acetonlösning av (7S : 9S)-a-glykosiderna med formel IVb eller (7R : 9R)-B-glykosiderna med formeln Vb med ett svagt syrahydrolyserande medel för klyvning ' _ av glykosidbindningen och för slutligt erhållande av de enantiomera (7S : 98)- och (7R : 9R)-aglykonerna.