SE447988B - Forfarande for uppdelning av racemiska aglykoner - Google Patents
Forfarande for uppdelning av racemiska aglykonerInfo
- Publication number
- SE447988B SE447988B SE8100471A SE8100471A SE447988B SE 447988 B SE447988 B SE 447988B SE 8100471 A SE8100471 A SE 8100471A SE 8100471 A SE8100471 A SE 8100471A SE 447988 B SE447988 B SE 447988B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- glycosides
- mixture
- trifluoroacetyl
- racemic
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
447 ess 2
vari:
a) R2 är väte och R1 och R3 är lika och är metyl, metoxi,
klor eller brom;
b) Rl och R5 är båda väte och R2 är väte, metyl, metoxi, klor
eller brom;
0) Bl och R2 är väte och H3 är en lägre alkoxigrupp med 1-U
kolatomer, förutsatt att U
7,9Ädiolen har cis-konfiguration beskriver den belgiska patentskríffiê
830.090 ett förfarande för framställning av antracyklinglykosíder meå
de allmänna formlerna I och III tillsammans med deras resP-
ß-anomerer:
I: o'o11
1: o_ ou
3
0 . 0 g
J: ålïz Nëug, 0 I _'
u .
110
Nu
2 . Nuz
I
vilket omfattar kondensation av den racemiska aglvkonen med formeln Il
med 2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-Ä-O-trifluoroacetyl-u-L-
-lyxopyranosylklorid i ett vattenfritt lösningsmedel i närvaro av
kvicksilveroxid och/eller kvicksilverbromid och en molekylsil. Efter
separation medelst kromatografi från deras resp. 6-anomerer erhålles
föreningen I (dvs. a(-)daunosaminyl(+) antracyklinon, vari (+)antra-
cyklinonen har 78 : 9S-konfigurationen) och föreningen III (dvs.
d(-)daunosaminyl(-)antracyklinon, vari (-)antracyklinonen har 7 R : 9
-konfigurationen, även av oss benämnd 7,9-bis-epi-antracyklinon) som
en blandning. Separationen av dessa mycket lika diastereomera substan
ser är emellertid ett vidlyftigt långsamt förfarande och för undvikan
av denna separation utvecklades ett alternativt förfarande som beskri-
V68 i den belgiska patentskriften 837.756. Detta alternativa för-
farande beskriver en total syntes av optiskt aktiva antracyklinoner
av (7 S : 9 S) och(7R : 9R)-konfiguration, vilka sedan kondenseras
med*2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-H-O-trifluoroacetyl-a-L-lyxo~
-pyranosylklorid för att direkt ge föreningar med den allmänna formel:
3 447 saa
eller III i ren form.
Ddzharnuöverraskande framkommit att.kondensatíonen av 2,3,6-trídeoxi-
-3-trífluoroacetamido-U-O-trifluoroacetyl-cfL-lyxo-pyranosylklorid
med en racemisk aglykon med den allmänna formeln II, i ett aprotiskt
lösningsmedel och i närvaro av ett lösligt silversalt, som är silver-
trífluorometansulfonat (AgS03CF3), på några få minuter ger en
50:50-blandning av de skyddade (7S f 9S)-a-glykosiderna IVa och
(YR : 9R)-ß"Elykosíderna Va. '
1 coon
1: /ll cocn ,. 3
, ,¿ / I. 3 f.
| l “on \ou
.Rz \ I
R I
3 o ou z
å) - - o Nucocx-“s
' O . _ _ O : _ '_ §I\0R4
/ínz . A . CH3{
- o_,/
R4 - 7
_ mxcotr - - -
3 - /
IVu _ Va
Iva. ; 114 .= coc1°3 va ; RF COCFS
f - = n ° - ' o - = n
In: , 1:4 , v , ut:
7S : 98-delen av de racemiska aglykonerna reagerar med
andra ord med sockret på ett stereospecifikt sätt som uteslutande
ger u-glykosiderna IVa, medan 7R : 9R-delen uteslutande ger ß-glyko-
siderna Va. i
Dessa glykosider isoleras emellertid bättre som N-monotri-
fluoroacetaterna IVb och Vb.
Det är nu uppenbart för fackmännen inom tekniken att medan
den syntes som beskrevs i den belgiska patentskriften 830.090 slutade
med en blandning av a~glykosider av enantíomera alkoholer med de
_allmänna formlerna II och III som har mycket liknande egenskaper
och därför är svåra och tidsödande att separera slutar föreliggande
förfarande med en blandning av a-glykosiden av en enda enantiomer
447 ess M
och ß~glykosíden av den andra enantiomeren. Eftersom de fysikafiska
egenskaperna för a-och B-glykosiderna är i hög grad olika är det
lätt att separera de två glykosiderna IVb och Vb antingen genom
kristallisation eller genom kromatografi. '
Detta nya förfarande kan, vilket utgör ändamålet enligt
föreliggande uppfinning, användas för att uppdela de racemiska
aglykonerna med formeln II i deras enantiomerer genom en mycket
svag syrahydrolys av den glykosidiska bindningen hos föreningar
med de allmänna formlerna IVb och Vb.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exempel 1.
a-N-trifluoroacetyl-Ä-demetoxi-daunomycin (IVb, Rl=R2=R3=H) och @-N-
-trifluoroacety1-U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycin (Vb; Rl=R2=R3=H).
Till en suspension av 1 g racemisk U-demetoxí-daunomycinon
(II); RI=R2=R3=H) och 1,2 g 2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-U-
-O-trifluoroacetyl-a~L-lyxopyranosylklorid i 150 ml diklormetan satt-
under en tid av 10 minuter, i mörker under omröring och vid rumstemp-
ratur, 1 g silvertrifluorometansulfonat löst i 20 ml dietyleter.
Efter 20 minuter tillsattes ett överskott av en mättad natriumbikarbl
natlösning under omröríng. Det organiska skiktet avskíldes och konce:
rerades under vakuum. Den återstod som erhölls togs upp i metanol ocš
upphettades vid 5000 i 30 minuter. Förångning av lösningsmedlet
kvarlämnade en återstod som togs upp i kloroform och tvättades med
mättad natriumbikarbonatlösning. Förångning av lösningsmedlet kvar»
lämnade en återstod som kromatograferades på en kort silikakolonn,
varvid man först eluerade med kloroform och därefter med en blandning
av 95 delar kloroform och 5 delar aceton (vzv).
Det första eluatet gav genom kristallisation ur kloroform
0,7 g d-N-trífluoroacetyl-Ä-demetoxi-daunomycin, smältpunkt 155-l58°«
[a]šO = +196° (c = 0,1-dioxan).
B-N-trifluoroacetyl-U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycin
eluerades därefter och kristalliserades ur en blandning av tetra-
hydrofuran och dietyleter; utbyte 0,65 g,smältpunkt 165-l67°C;
Ifllšo = -270° (c = 0,1-díoxan). ~
'43
447 988
“Exempel 2.
Ä-demetoxí-daunomycínon (II; Rl§§2§§3§§).
1,5 g a-N-trífluoroacetyl-U-demetoxi-daunomycin (IVb;
Rl=R2=R3=H) framställd såsom i exempel 1 löstes i 50 ml aceton inne-
nållenae so ml 0,25 N Hcl. Lösningen hölls vid 5o°c i 30 minuter,
därefter förångades acetonen i vakuum och lösningen filtrerades för
erhållande av H-demetoxí-daunomycinon, smältpunkt 185-l87°C;
ielšo = +l68°c (e = o,l diexen), utbyte = 9o z.
Exempel 3,
U-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycínon.
Med samma förfaringssätt som i exempel 2 men med användning
av ß-N-trífluoroacetyl-H-demetoxí-7,9-bis-epi-daunomycín (Vb; Rl=R2=F
=H), framställd såsom i exempel l erhölls U-demetoxí-7,9-bís-epí-
-daunomycínon; smältpunkt 185-l87°C; [d]š0= -l67° (c = 0,1 díoxan).
Claims (1)
- 447 988 6 PATENTKRAV Förfarande för uppdelning av racemiska aglykoner med den allmänna formeln II o on z/l\ Jcocnß . X//I _14* I ñ1\\~ '“”on \ \n/ % ; ~ d RB o 0” < B ° on vari: II nl = R2 = R3 = H, k ä n n e t e c k n a t därav, att det omfattar konden- sation av en' racemisk aglykon med strukturen II med 2,3 ,6-trideoxi- -3-trifluoroacetamido-4-O-trifluoroacetyl-a-L-lyxo-pyranosylklorid, i ett aprotiskt lösningsmedel och i närvaro av en katalysator av silvertrifluoro-metansulfonat (AgSO3CF3), för framställning av en blandning av de skyddade (78 : 98)-Q~slyk°Siderna (IVa) och (7R ; 93)-ß-glykosiderna (Va): 0 on _ R 0 'Q Oll V-I n R2 f //U //kš (/pocus R? 4A: J I /)š\ K, 3 w 1 om» m .q a , _~ /f Rz ï . Rz / n 3 \ . c-“nn 0' nu-cøcrï --L OR4 _ --0 \. L ¿u3 Cu?/Å R ' "' 4 -i nu (1: O Va Iva gp 3 ' _ _ 1 I RI o n cæn R I , “2 JWJ l w K 3 . I “kon 3' ' “ml . . , \ / .R 2 \ / ñ.. _ Ix 2 P On . . . :3 O - o 7 447 988 vari Rl, R2 och R3 definieras som tidigare och Ru är en COCF3-grupp, av vilken blandning, efter behandling i varm metanol för elímínering av den skyddande O-trifluoroacetylgruppen i sockerdelen, de respektívg N-trifluoroacetylderívaten med de allmänna formlerna IVb och Vb: 0 ßwn 'H-COCF “ 3 ()___.i . i _ _ 0 _ - __ _ p_{m ràmåj kjmá> n Im; , “> erhålles som en blandning och separation av denna sista blandning genom kromatografi på silikakolonn med användning av först kloroform och successivt en blandning av kloroform-aceton 95:5 (v/v) som eluenf_ för slutligt erhållande av (7S : 95)-Q-glykosíderna med den allmänn: formeln IVb och sedan, om så önskas, separat framställning av (7R : 9R)-B-glykosiderna med den allmänna formeln Vb, och därefter individuell behandling i acetonlösning av (7S : 9S)-a-glykosiderna med formel IVb eller (7R : 9R)-B-glykosiderna med formeln Vb med ett svagt syrahydrolyserande medel för klyvning ' _ av glykosidbindningen och för slutligt erhållande av de enantiomera (7S : 98)- och (7R : 9R)-aglykonerna.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7617955A FR2355028A1 (fr) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | Procede pour la preparation de glycosides derives d'anthracyclines optiquement actives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8100471L SE8100471L (sv) | 1981-01-26 |
SE447988B true SE447988B (sv) | 1987-01-12 |
Family
ID=9174331
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7606808A SE421318B (sv) | 1976-06-14 | 1976-06-15 | Forfarande for framstellning av antracyklinglykosidor |
SE8100471A SE447988B (sv) | 1976-06-14 | 1981-01-26 | Forfarande for uppdelning av racemiska aglykoner |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7606808A SE421318B (sv) | 1976-06-14 | 1976-06-15 | Forfarande for framstellning av antracyklinglykosidor |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4107423A (sv) |
JP (1) | JPS532463A (sv) |
AT (2) | AT344899B (sv) |
BE (1) | BE842930A (sv) |
CA (1) | CA1046510A (sv) |
CH (1) | CH622529A5 (sv) |
DE (1) | DE2626783C2 (sv) |
FR (1) | FR2355028A1 (sv) |
GB (1) | GB1509875A (sv) |
NL (2) | NL175300C (sv) |
SE (2) | SE421318B (sv) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
IL55431A (en) * | 1978-08-24 | 1982-07-30 | Yeda Res & Dev | Anthracycline type antibiotics,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
GB2056443B (en) * | 1979-08-20 | 1984-01-18 | Hoffmann La Roche | Cyclic compounds |
JPS56135021A (en) * | 1980-03-25 | 1981-10-22 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | Lining for internal surface of welded part of steel pipe |
CA1174669A (en) * | 1980-07-18 | 1984-09-18 | Michael J. Broadhurst | Anthracycline glycosides |
GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
US4540695A (en) * | 1981-08-12 | 1985-09-10 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Aminonaphthacene derivatives and their use |
NL8300150A (nl) * | 1982-01-26 | 1983-08-16 | Erba Farmitalia | Daunorubicine en doxorubicine-analoga, hun bereiding en toepassing. |
AU554416B2 (en) * | 1982-05-24 | 1986-08-21 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides |
JPS59212499A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-12-01 | アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド | 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの4−デメトキシ−3′−デアミノ−3′(4−モリホリニル)誘導体 |
US4831019A (en) * | 1983-10-31 | 1989-05-16 | Adria Laboratories, Inc. | Pharmaceutical preparations of 4-demethoxy-n-trifluoroacetyl anthracyclines |
US4496485A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-29 | G. D. Searle & Co. | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones |
NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
DE10155016A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Knoell Hans Forschung Ev | Neue Chinon-Verbindung, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
CN104151376B (zh) * | 2014-06-23 | 2017-02-08 | 天津药物研究院新药评价有限公司 | 一种抗肿瘤药物及其合成方法和用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3427300A (en) * | 1965-11-12 | 1969-02-11 | Merck & Co Inc | Anti-inflammatory steroid 2'-acetamido-2'-deoxy-glucoside compounds |
YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
US3629231A (en) * | 1968-05-23 | 1971-12-21 | Biorex Laboratories Ltd | Derivatives of glycyrrhetinic acid |
FI51808C (sv) * | 1968-07-15 | 1977-04-12 | Rhone Poulenc Sa | Förfarande för framställning av nya antitumorala naftacenderivat. |
GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
-
1976
- 1976-06-12 GB GB24439/76A patent/GB1509875A/en not_active Expired
- 1976-06-14 BE BE167900A patent/BE842930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-14 FR FR7617955A patent/FR2355028A1/fr active Granted
- 1976-06-15 DE DE2626783A patent/DE2626783C2/de not_active Expired
- 1976-06-15 SE SE7606808A patent/SE421318B/sv active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-06-16 CH CH769276A patent/CH622529A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-21 AT AT450676A patent/AT344899B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-06-21 AT AT636377A patent/AT345461B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-24 NL NLAANVRAGE7606897,A patent/NL175300C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-25 JP JP7454176A patent/JPS532463A/ja active Granted
- 1976-06-29 CA CA255,970A patent/CA1046510A/en not_active Expired
- 1976-08-14 US US05/695,434 patent/US4107423A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-26 SE SE8100471A patent/SE447988B/sv unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930090C patent/NL930090I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2626783C2 (de) | 1985-08-14 |
SE8100471L (sv) | 1981-01-26 |
NL175300C (nl) | 1984-10-16 |
FR2355028A1 (fr) | 1978-01-13 |
JPS532463A (en) | 1978-01-11 |
DE2626783A1 (de) | 1977-12-29 |
AT344899B (de) | 1978-08-10 |
CH622529A5 (en) | 1981-04-15 |
CA1046510A (en) | 1979-01-16 |
JPS6123200B2 (sv) | 1986-06-04 |
NL930090I2 (nl) | 1994-03-16 |
NL930090I1 (nl) | 1993-10-01 |
ATA636377A (de) | 1978-01-15 |
US4107423A (en) | 1978-08-15 |
AT345461B (de) | 1978-09-25 |
NL175300B (nl) | 1984-05-16 |
FR2355028B3 (sv) | 1979-03-02 |
BE842930A (fr) | 1976-10-01 |
SE7606808L (sv) | 1977-12-16 |
ATA450676A (de) | 1977-12-15 |
NL7606897A (nl) | 1977-12-28 |
SE421318B (sv) | 1981-12-14 |
GB1509875A (en) | 1978-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE447988B (sv) | Forfarande for uppdelning av racemiska aglykoner | |
US3524844A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
JP2651414B2 (ja) | 4−デメントキシ−4−アミノ−アントラサイクリン類 | |
US4077988A (en) | Optically active anthracyclinones | |
US4600537A (en) | Preparation of (±) 4-demethoxy-6 (and-11-)-deoxydaunomycinone | |
CA2024235A1 (en) | Epipodophyllotoxin altroside derivatives | |
JP2001247594A (ja) | フラボノイド化合物の製造法 | |
Fraser-Reid et al. | A stereoselective synthesis of sucrose. Part II. Theoretical and chemical considerations | |
JPS63141992A (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 | |
US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
JPH0735392B2 (ja) | アントラサイクリングリコシド類およびその製法 | |
Nayak et al. | 5-amino-5-deoxy-1, 2-O-isopropylidene-. alpha.-D-glucofuranose | |
EP0202111A1 (en) | Antibacterial mycaminosyl tylonolide derivatives and their production | |
US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
US4731468A (en) | Aglycons | |
US4889926A (en) | Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate | |
Sallam et al. | Studies on 3-epimeric L-2-hexulose phenylosazones. Structure and anomeric configuration of the 3, 6-anhydro-osazone derivatives obtained from L-xylo-and L-lyxo-2-hexulose phenylosazone | |
CA1131218A (en) | Process for the preparation of new antitumor glycosides | |
US4345086A (en) | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin | |
JP2005502671A5 (sv) | ||
US4344882A (en) | Intermediate compounds in the preparation of spectinomycin | |
GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides | |
JPS58210100A (ja) | アントラサイクリングリコシド | |
BE893318A (fr) | Glycosides d'anthracycline, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
JPS58183691A (ja) | 6′−アミノ−またはアジド−6′−デオキシネプラノシンa |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8100471-5 Format of ref document f/p: F |