SE445453B - 3,5-difenyl-1h-1,2,4-triazolderivat, forfarande for framstellning derav samt antireproduktiv, farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat - Google Patents

Description

.7908940-5» vari: _ R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna och kan beteckna väte; en grupp R5-CO, vari R5 betecknar (C]_4)alkyl, (Cq_4)alkenyl, fenyl, fenyl substituerad med en *till tre grupper, som oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl, cyano, nitro, amino och metylendioxi, eller R5 betecknar cinnamyl, bensyl, amino, (Cl_4)alkylamino, di-(Cl_4)alkylamino, fenyl- amino, fenylamino vari fenylringen kan vara substituerad med en till tre grupper, som oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl, cyano, nitro, amino och metylendioxi, eller R5 betecknar halogen- (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller bensyloxi; en grupp R6-SO vari R6 betecknar (Cl_4)alkyl; ' 2! Rl betecknar väte, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller halogen; R2 betecknar en (Cl_4)alkylgrupp eller gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5 har ovan angiven betydelse; R3 och R4 oberoende av varandra betecknar väte, halogen, (Cl_4)alkyl eller (Cl_4)alkoxi; under förutsättning att när R betecknar väte, måste R2 vara gruppen -CH2-OR8, vari R8 är gruppen R5-CO, där R5 har ovan angiven betydelse; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror.

I detta sammanhang betecknar uttrycken "(Cl_4)a1kyl" och "(Cl_4)alkoxi" raka eller grenade alkyl- eller alkoxigrupper innehållande l-4 kolatomer. Uttrycket "(C2_4)alkenyl" avser kolvätegrupper med 2-4 kolatomer med en dubbelbindning.

En föredragen grupp av föreningar innefattar sådana föreningar med formeln I, vari R kan vara belägen på en av.de två när- liggande kväveatomerna och betecknar väte eller gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (C1_4)alkyl, fenyl, fenyl substituerad med en grupp bestående av halogen, (C1_¿)alkyl| (Cl_4)alk0Xi eller nitro, amino, (C1¿4)alkylamino, di~(Cl_4)alkylamino, fenyl- amino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp .7908940-5 bestående av halogen, (Cl_4)alky1, (Cl_4)alkoxi eller nitro, och (Cl_4)alkoxi; Rl betecknar (C1_4)alkóxi eller halogen; R2 kan_beteckna en (Cl_4)alkylgrupp eller gruppen CHíOR8, vari RB betecknar gruppen - R5-CO, vari R5 har den för denna föredragna grupp angivna betydelsen; R3 och R4 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller (Cl_4)alkoxi; under förutsättning att när R beteck- nar väte måste R2 vara gruppen CHíOR8, vari R8 är gruppen R5-CO, vari R5 har den för denna föredragna grupp angivna betydelsen; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror.

En andra föredragen grupp av föreningar innefattar sådana för- eningar med formeln I, vari R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna och betecknar väte eller gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, fenyl, amino, (Cl_4)-al- kylamino, di-(C1_4)alky1amino, fenylamino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp bestående av halogen, (Cl¿4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller nitro; Rl betecknar halogen eller (Cl_4)alkoxi;R2 betecknar en (Cl_4)alkylgrupp eller gruppen CH2-ORB, vari R8 betecknar R5-CO, vari R har den för denna föredragna grupp angivna betydelsen; R3 och R4 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller (Cl_4)alkoxi; under förutsättning att när R betecknar väte måste R2 vara gruppen CH2-ORS, vari R8 betecknar R5-CO, vari R5 har den för denna föredragna grupp angivna betydelsen, och salter därav med farmaceutiskt accep- 79Û394Û"5 <7 ~ V , l - 4 tabla syror.

En särskilt föredraqen grupp av föreningar innefattar sådana 'föreningar med formeln I, vari R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna och betecknar gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, fenyl, amino, metylamino, etyl- amino, dimetylamino, dietylamino, fenylamino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp, som väljes bland metyl, etyl, metoxi, etoxi, fluor, klor och nitro, och (C1_4)- alkcxi; R1 betecknar klor, fluor, metoxi eller etoxi; R2 betecknar en (Cl_4)alkylgrupp; R3 kan beteckna väte, fluor, klor, metoxi eller etoxi; och R4 betecknar väte, och salter _ därav med farmaceutiskt acceptabla syror. Farmakologiskt acceptabla salter innefattar sådana som härledes från mineral- syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, liksom sådana som härledes från organiska syror, såsom mjölksyra, maleinsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, oxalsyra, glutarsyra, citronsyra, äppelsyra, tartarsyra, p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra, metansulfonsyra, cyklohexansulfonsyra, och liknande. De kan framställas enligt konventionella metoder.

Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom att en 3,5-disubstituerad lH-l,2,4-triazol med följande formel H II vari Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R'2 beteck- nar en (Cl_4)alkylgrupp eller gruppen CH2-0R'8, vari R'8 pkan beteckna väte eller (C1_4)alkyl, underkastas sedvanlig açylering. En allmän metod för framställning av föreningarna med formeln I, vari R antingen betecknar gruppen 7908940-5 R5-CO eller gruppen R6-S02 innefattar sålunda att en mol- andel av en triazol med formeln II bringas att reagera med en ungefär ekvimolär mängd av ett acyleringsmedel'med formeln R5-CO X eller R6-S02 X, vari R5 och R6 har ovan angiven bety- delse och X betecknar en halogenatom, företrädesvis klor, eller en l-imidazolylgrupp. Reaktionen genomföres i närvaro av ett syrabindande medel, t.ex. en tertiär organisk kvävehaltig bas, såsom exempelvis trimetylamin, trietylamin, pyridin, piko- lin, kollidin och analoger därav, vid en temperatur som kan variera från rumstemperatur till reaktionsblandningens åter- flödestemperatur. Reaktionen kan ske både i frånvaro och när- varo av ett organiskt lösningsmedel. Om organiska lösnings- medel användes, utgöres de företrädesvis av bensen, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan eller analoga föreningar. Man' har även observerat att den tertiära basen likaså lämpar sig som lösningsmedel.

Användningen av den tertiära organiska organiska kvävehaltiga basen undvikes om kondensationen genomföres med användning av saltet av en triazol med formeln II som triazolsubstrat och en alkalimetall. För detta ändamål behandlas en molandel av den utvalda substansen med formeln II i ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel, t.ex. bensen, dioxan och företrädes- vis tetrahydrofuran, under inert gasatmosfär, t.ex. kväve eller argon, med en ekvimolär mängd av en alkalihydrid (suspension i mineralolja), t.ex. natriumhydrid eller kaliumhydrid eller ett metalliseringsmedel, såsom butyl-litium eller ett Grignard- reagens . Det så erhållna alkalisaltet isoleras i allmänhet inte utan får reagera med en ekvimolär mängd (beräknat från utgångstriazolen) av den utvalda acylkloriden med formeln R5-COX eller R6-SOZX, vari R5, R och X har ovan angiven betydelse. Reaktionen 6 avslutas inom en tidrymd som varierar från ungefär 2 till unge- fär 30 timmar vid en temperatur, som företrädesvis är rumstempe- ratur. En mild upphettning kan ibland användas för att påskynda acyleringsförfarandet. Detta förfarande är speciellt användbart 'när föreningar med formeln I önskas, vari R är gruppen R5-CO vari R5 betecknar fenyl, fenyl substituerad på ovan angivet sätt, bensyl, cinnamyl, di-(Cl_4)alkylamino, (Cl_4)alkoxi eller bensyl- 790894045 oxi. Ett lämpligt sätt_att framställa föreningar med formeln I, vari R är gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4)a1keny1, fenyl, fenyl substítuerad på ovan angivet sätt, cinnamyl, eller halogen(Cl_4)alkyl, såsom klormetyl, diklormetyl.och trífluormetyl, innefattar att en triazol med formeln II får reagera med en anhydrid med formeln (R5-C0)+O~Y, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_¿)alkenyl, bensyl, fenyl, fenyl substituerad på ovan - angivet sätt, cinnamyl eller halogen(Cl_4)alkyl, och Y kan vara samma grupp R5~C0, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4ja1keny1, bensyl, bensyl, fenyl substitue~ rad på ovan angivet sätt, cinnamyl, halogen(Cl?4)alkyl eller (Cl_4)alkoxi; I praktiken bringas en molär mängd av en förut- bestämd triagol med formeln II i kontakt med 1-3 molekvivalen- ter av en anhydrid med formeln (R5fCO)-0-Y, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4)alkenyl, bensyl, fenyl, fenyl substituerad på ovan angivet sätt, cinnamyl eller halogen(Cl;4)alkyl, och Y har_ovan angiven betydelse.

Närvaron av ett lösningsmedel är inte obetingat nödvändigt och är beroende av naturen hos de två-reaktionspartnerna. När ett lösningsmedel användes, väljes det i allmänhet bland vat- tenfria inerta organiska lösningsmedel, t.ex. bensen, toluen, metylenklorid, dioxan, tetrahydrofuran eller en blandning därav.

, Reaktionen sker företrädesvis vid reaktionsblandningens kok- temperatur, även om man har funnit att den sker tillfredsstäl- lande även vid rumstemperatur. I allmänhet erfordras ungefär 2 till ungefär 25 timmar för att göra reaktionen fullständig.

En användbar metod för framställning av föreningar med formeln I, vari R betecknar gruppen ks-CO vari R5 betecknar amino, (Cl_4)alkylamino, fenylamino eller fenylamino, vari fenylringen kan vara substituerad på ovan angivet sätt, innefattar att ett triazolsubstrat med formeln II får reagera med ett alkali- gisocyanat, ett (Cl_4)alkylisocyanat eller ett fenylisocyanat, vari fenylringen även kan vara substituerad med en till tre "grupper, som_oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_í)aIkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl, cyano, nitro, amino,3 7 pd;-(Cl_4)alkylamino, (C2_4)acylamino eller en metylendioxigrupp. 7908940-5 I praktiken genomföres reaktionen genom att reaktionspartnerna bringas i kontakt i huvudsakligen ekvimolära mängder; eventuellt i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, såsom exempelvis ben- sen, metylenklorid, etylacetat, acetonitril och analoga före- ningar, vid en temperatur mellan rumstemperatur och reaktions- blandningens återflödestemperatur. Reaktionen avslutas inom en tidrymd som varierar från ungefär 3 till ungefär 20 timmar.

Det torde vara uppenbart för en fackman att när en triazol med 8 beteck- nar väte, användes som utgångsmaterial, kan den erhållna gruppen CH2-OH innefattas i samma acyleringsreaktion som beskri- formeln II, vari R'2 betecknar gruppen cH2-oR'8, vari 3' vits i det föregående. Sålunda kan föreningar med formeln I erhållas, vari R3 betecknar gruppen CH2-OR8, vari ka betecknar R5~CO eller R6-S02, vari R5 och R6 har ovan angiven bety- delse. Om detta sker, är acylgruppen som införes på en av de två närliggande kväveatomerna i triazolringen samma acylgrupp som ersatt väteatomen i gruppen CH2-OH. Om så önskas, kan dessa föreningar underkastas skonsam alkalisk hydrolys, varige- nom föreningar med formeln I erhålles, vari R betecknar väte, Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse ocb R2 betecknar gruppen CH2-0R8, vari RB be- tecknar R5-C0 eller R6-S02, vari R5 och R6 har ovan angiven betydelse.

I praktiken genomföras hydrolysen genom att en molandel av det förutbestämda triazolsubstratet bringas i kontakt med ungefär två molekvivalenter av ett milt alkaliskt medel, t.ex. utspätt vattenhaltigtnatrium- eller kaliumbikarbonat, i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, t.ex. dioxan, tetrahydrofuran eller analoga föreningar, vid en temperatur mellan ungefär rumstempe- ratur och reaktionsblandningens koktemperatur. Hydrolysen är avslutad inom en tidrymd som varierar från ungefär 5 till unge- fär 20 timmar. Slutligen har man iakttagit att föreningarna med formeln I, vari R befinner sig på kväveatomen i triazol- ringen intill kolatomen som bär substituenten 1 4 8 och betecknar en grupp R5-CO, vari R5 betecknar amino(Cl_4)-“ alkylamino, di-(Cl_4)alkylamino, fenylamino eller fenylamino vari fenylringen kan vara substituerad på ovan angivet sätt,' kan omarrangeras så att gruppen R flyttas till den närliggande - kväveatomen. I praktiken inträffar denna omflyttning antingen egenom upphettning av en molär mängd av ett förutbestämt tria- zolsubstrat med formeln I, vari R har ovan angiven betydelse, vid en temperatur mellan ungefär 800 och ungefär l20°C, eller genom att föreningen upplöses i ett polärt lösningsmedel, såsom exempelvis en (Cl_3)alifatisk alkohol och att lösningen får stå vid rumstemperatur i 3-8 timmar; Föreningarna med formeln I erhållna enligt de ovan beskrivna sätten återvinnes enligt sedvanliga förfaranden som är välkända inom den organiska kemin.

Dessa förfaranden innefattar att man torkar reaktionsblandningen, tar upp återstoden med ett lämpligt lösningsmedel, ur vilket de önskade slutprodukterna kristalliserar. En ytterligare rening genom kolonnkromatografi eller omkristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel kan ibland'erfordras.

Enligt vad som är känt från kemilitteraturen (jfr. Kubota och Uda, Chem. Pharm. Bull., vol.~23 (5) (1975), sid. 955) är de 3,5-disubstituerade l,2,41triazolerna med formeln II att anse som en blandning av två tautomera former, dvs. sådana där väteatomen är belägen på den ena eller den andra av de två när- liggande kväveatomerna. För numreringsändamål får fenylgruppen - ' __ 9 u. i den N-osubstituerade triazolen konventionellt ' -2 ' Rl _ , position 5 och den andra gruppen -{<:;ší__ position 3. Vid 34 vanlig temperatur föreligger dessa former i ett tillstånd av dynamisk jämvikt, dvs. de övergår snabbt-i varandra och beroende på naturen hos substituenterna i 3- och 5-ställningarna kan en form dominera över den andra; Det torde därför vara uppenbart för en fackman att med ovan beskrivna acyleringsförfaranden kan föreningarna med formeln IÅ vari R har annan betydelse än väte, erhållas som enkla föreningar, vari endast en av de tvâ närliggande kväveatomerna innefattats i acyleringsreaktionen, eller scmxenblandning av de tvâ möjliga isomererna, vari samt- 79os94q«§ liga av de två närliggande kväveatomerna.innefattas i acyle- ringsreaktionen.

Vid numrering av dessa N-substituerade triazoler benämnes kväveatomen, som bär substituenten R, konventionellt nummer l -och den närliggande kväveatomen nummer 2. Sålunda får kolatomerna som bär substituenterna R och nummer 3 _3 resp. nr 5, beroende på vilken 2 av de två närliggande kväve- atomerna, som bär substituenten R.

Erhållandet av enkla föreningar eller av blandningar av de två möjliga isomererna beror inte endast på naturen hos substratet med formeln II utan även på typen av acyleringsmedel och reak- tionsbetingelserna; någon allmän regel kan emellertid inte fastställas. Om en blandning av isomerer med samma grad av antireproduktiv aktivitet som den hos enkelföreningarna erhål- les, kan denna separeras i enkla komponenter enligt känd kemisk- fysikalisk teknik. Ett exempel på ett sätt att uppdela en blandning i enkelkomponenterna är fraktionerad kristallisation, som baseras på komponenternas olika löslighet i ett förutbestämt lösningsmedel vid olika temperaturer. Lämpliga lösningsmedel, som med fördel kan användas vid detta sätt, är hexan, etylace- tat, (Cl_4)alkyletrar, metylenklorid, lättbensin och bland- ningar därav. Ett ytterligare belysande exempel är kolonnkroma- tografi på icke-sura, buffrade bärare, t.ex. pH 7-buffrat sili- kagel. Ett tredje belysande exempel är preparativ högtrycks- vätskekromatografi (preparativ HPLC), som genomföras med an- vändning av lämpliga kolonner, t.ex. silikagel förestrat med oktylsilan eller oktadecylsilan. Andra närliggande förfaranden, som kan användas för att uppdela en blandning av isomerer i de enkla komponenterna, bör falla inom ramen för uppfinningen.

Acylgruppens position på triazolkärnan undersöktes med hjälp av N.M.R.-studier. Den baserade sig på observationen att införan- det av acylgruppen på den ena av de två närliggande kväveato- merna i triazolringen var ansvarig för en variation av det kemiska skiftet (uttryckt i Cflenheter) av protonen eller proto- nerna bundna till kolatomen i gruppen R2, som är direkt bunden _ V ........._._..._.._-.~_,.._._ . . .-..._.....-...v.. "___ s79oa94u-s 10' till bensenringen med avseende på det kemiska skiftet av samma proton eller protoner på samma kolatom i motsvarande icke- acylerade.förening. Under hänvisning till betydelserna för R2 _ kommer denna proton eller dessa protoner i det följande att 'benämnas "tolylisk proton" eller “tolyliska protoner“, under det att variationen i det kemiska skiftet kommer att uttryckas genom symbolen " A å" .

I synnerhet har man funnit att införandet av acylgruppen på triazolringen i vissa fall medförde ett diamagnetiskt skift (skift mot lägre 6-värden, negativß 6) av den “tolyliska pro- tonen" eller de “tolyliska protonerna" med avseende på motsva- rande ícke-acylerade föreningar, i andra fall ett paramagnetiskt f skift (skift mot högre á-väraen, positiv A å) .

På basis av dessa iakttagelser och teoretiska antaganden be- träffande.de steriska och elektroniska effekterna av acylsub- stituenten tillskrevs föreningarna, som visade ett negativt ¿¿§, en struktur, vari acylgruppen finns på den av de tvâ när- liggande kväveatomer, som är förbunden med kolatomen, som bär substituenten , under det att föreningarna, som 3' 32 ' visade ett positivt Å<§, tillskrevs en struktur, vari acylgrup- pen finns på den andra av de två närliggande kväveatomerna.

Dessa antaganden bekräftades genom att samma effekt undersöktes på ett par strukturellt närbesläktade föreningar, nämligen 4-fenyl-2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formeln' III _och l-acetyl-4-fenyl-2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol med formeln '19oaâ4o-s ll vilka med avseende på den heterocykliska kärnan skiljer sig från substanserna enligt föreliggande.uppfinning endast genom att kväveatomen ersatts med en CH-grupp. Föreningarna III och IV framställdes enligt konventionella förfaranden, som åskåd- liggöres i exemplen. En jämförelse av N.M.R. spektra för föreningarna III och IV bekräftade de ovan nämnda antagandena, dvs. införandet av acetylgruppen i den position, som visas i formeln IV, medförde ett negativtldö av protonerna i den understrukna metylgruppen med avseende på den icke-acylerade imidazolen med formeln III. Med hänsyn till vad som ovan angivits framgår det även att föreningarna med formeln I, vari R betecknar väte, Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R2 betecknar gruppen çH-0R8, vari R7 betecknar väte eller me- tyl och R8 betecknar R7 gruppen R5~CO eller R6-S02, vari R5 och R6 har ovan angiven betydelse,kanföre1igga i två tautomera former, vari väteatomen är belägen på den ena eller den andra av de två närliggande kväveatomerna i triazolringen. Båda for- merna utgör en del av uppfinningen. I dessa sistnämnda före- ningar anses dock för numreringsändamâl fenylgruppen -_ _ föreligga i 5-ställning och den andra fenylgruppen i R / 3-ställning. I 3 R2 Såsom angivits ovan, besitter föreningarna enligt föreliggande uppfinning mycket intressanta antireproduktiva egenskaper.

Speciellt visar de en anmärkningsvärt post-koital post-implan- tation antireproduktiv effekt, när de enligt olika farmakolo- giska rutiner administreras till laboratoriedjur, t.ex. råttor, hamstrar, hundar, apor och babianer. Dessutom är antifertili- tetsaktiviteten hos dessa nya föreningar inte förbunden med andra biologiska effekter, som är vanliga hos hormonsubstanser. l790s94o-sf 12 Användningen av den nya a'cyl-lH-l,_2,4-7triazol som-antireproduk- tivt medel hänför sig till alla industriellt användbara aspek- ter och åtgärder för nämnda användning, inklusive användningen av de nya föreningarna i farmaceutiska kompositioner. De farma- ceutiska kompositionerna innehållande nämnda aktiva föreningar utgör ett ytterligare specifikt ändamål med föreliggande upp- finning.

Fertilitetsreglering kan i allmänhet åstadkommas på flera sätt .genom administration av hormonsubstanser. Dessa kan innefatta ovulationsinhibering, ova-transport, fertilisering, implanta- tion.av zygoter, resorption av fetus eller abort. Endast med' lovulationsinhibering har en framgångsrik metod utvecklats, som är kliniskt användbar. Föreningarna enligt föreliggande upp- finning ger en helt ny lösning på detta problem, varvid en icke-hormonförening kan administreras parenteralt, oralt eller intravaginalt en eller flera gånger vid behov efter en “ute- bliven period" eller för att avbryta ett mera avancerat I havandeskap. Representativa försök för bedömning av antiferti- litetseffekten genomföras med syriska guldhamstrar av honkön med en vikt av 100-130 g. Djuren parades och närvaron av sperma i vagina togs som bevis på parningen. Den dag sperma upptäcktes ansågs som dag ett av havandeskapet, eftersom i våra laborato- rier och vid andra undersökningar 90-l0O % av djuren som parats och hade spår av vaginal sperma var havande.

Havandeskapet bekräftades senare vid obduktionstidpunkten genom närvaro av fetus eller implantationsställen i uterus. Även om ett djur aborterar fetus, kvarblir implantationsärr som bevis på att djuret varit havande. Föreningarna enligt upp- finningen, som har hög löslighet i de vanligen använda farma- ceutiska vehiklarna, löstes i sesamolja innehållande 20 % bensyl- bensoat och administrerades subkutant i doser av l0 mg/kg dag- ligen i 5 dagar med början dag 4 av havandeskapet (dag.4-8).

Djuren obducerades dag 14 av havandeskapet och uterus under- söktes med avseende på spår av graviditet (implantationsställen, fetalresorption eller levande fetus), hemorrage och spår av 79ds94n-5 13 I abnormiteter i uterus, placenta eller fetus. En förening ansågs aktiv om levande fetus reducerades i minst 60 % av de behand- lade djuren och närvaron av implantationsställen visade_att djuret varit havande. Föreningarna enligt uppfinningen visade sig vara aktiva enligt ovannämnda kriterier, under det att en strukturellt närbesläktad förening, nämligen l~metyl-3-(3- ~-metoxifenyl)-5-(2-(metylfenyl)~lH-l,2,4-triazol med formeln CH: _ . \\*N ,ocH3 (jfr. exempel 38 i det brittiska patentet 1 351 430) visade sig vara mycket mindre aktiv.

Föreningarna_undersöktes därefter med avseende på dos-aktivitets- förhållande och motsvarande ED50-värden, dvs. 100 % aktivitet (frånvaro av levande fetus) hos 50 % av djuren, bestämdes även.

Följande tabell visar ED50~värdena hos några representativa föreningar enligt uppfinningen liksom de för de ovannämnda kända substanserna: Tabell i Förening enligt exempel ÉQSO mgfkg s.c. hamster 0,05 0,07 0,15 0,06 0,04 0,04 0,05 0,05 0,06 0,1 0,05 H o xn m ~J m Ln w na w F' F' F' b) ~790s940fs '14 14: ' ' - ~ 0,15 _15 ' 'g _ a ' 0. 0,05 16 ' ' _ 0,05 17 . _ 0 0,07 is _ 0,05 19 j 0,05 20 0,05 zia - 0,05 zib - ' .0,04 zza 0,08 zàb '_ 0,00 24 " 0,04 l-metyl-3-(3-metoxifenyl)-_ -5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4- -triazol g 0 'L >l0 >större än Sama kriterier och experimentella betingelser som ovan använ-' des även när den antireproduktiva aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen undersöktes hos andra djur, såsom exempel- vis råttor, hundar, apor och babianer. Vid representativa för- sök behandlades Sprague-Dawley-råttor av honkön med en vikt av 200-300 g subkutant med en dos av 20 mg/kg av föreningen som skulle testas upplöst i sesamolja innehållande 20~% bensylben- soat under fem på varandra.följande dagar, med början dag 6 av havandeskapet. Râttorna dödades och obducerades dag 16 och uterus undersöktes på det ovan för hamstrarna angivna sättet. Även vid detta försök medförde föreningarna enligt uppfinningen en reduktion av levande fetus i minst 60 % av de behandlade råttorna. Gynnsamma resultat erhölls även genom att föreningarna enligt uppfinningen administrerades oralt eller vaginalt. För- söken för bedömning av dessa egenskaper genomfördes på hamstrar enligt samma förfaranden, som angivits ovan, med undantag av att föreningarna administrerades oralt eller intravaginalt i stället för subkutant. * I Reduktionen med ungefär 60 % levande-fetus iakttogs_vid en oral 79089-.40-5 fl5 dos av 10 mg/kg. Det orala ED50-värdet befanns ligga mellan ungefär 1 och ungefär 5 mg/kg. ' Slutligen har föreningarna enligt uppfinningen en mycket låg toxicitet. Deras LD50-värden, bestämda enligt Lichtfield and Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., vol. 96 (1949), sid. 99, är i själva verket aldrig lägre än 600 mg/kg vid intraperito- neal administration till möss.- I Det faktum att föreningarna enligt uppfinningen har en utom- ordentlig antireproduktiv aktivitet även vid oral administra- tion och mycket god löslighet i vanliga farmaceutiska bärare innebär otvivelaktigt ytterligare värdefulla egenskaper.

Exempelvis medför den höga solubiliteten att föreningarna blir lätt absorberbara och kan införlivas i lämpliga och mer för- dragbara injicerbara dosformer, som ger mindre nackdelar än motsvarande former, vari den aktiva beståndsdelen suspenderas i bäraren. Å andra sidan tillåter även aktiviteten vid oral eller intravaginal användning föreningarna att införlivas i mer acceptabla farmaceutiska preparat._ Detta medför sålunda att föreningarna enligt uppfinningen kan administreras på olika sätt: oralt, subkutant, intramuskulärt eller intravaginalt.' ' För oral administration beredes substanserna i sådana former som tabletter, dispergerbara pulver, kapslar, granuler, sirap, elixir och lösningar.

Kompositionerna för oral användning kan innehålla en eller flera konventionella adjuvanter, såsom exempelvis sötningsmedel, färgämnen, beläggnings- och konserveringsmedel, för att ge ett tilltalande och välsmakande preparat. Tabletter kan innehålla den aktiva beståndsdelen i blandning med konventionella, farma- ceutiskt acceptabla excipienter, t.ex. inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granu- lerings- och desintegreringsmedel, såsom exempelvis stärkelse, alginsyra och natriumkarboximetylcellulosa, bindemedel, såsom 79oa94o-sf . 16 exempelvis stärkelse, gelatin, gumi arabicum och polyvinyl- pyrrolidon och smörjmedel, såsom exempelvis magnesiumstearat, stearinsyra och talk.

Sirap, elixir och_lösningar beredas på inom tekniken känt sätt.

Tillsammans med den aktiva föreningen kan de innehålla suspen- deringsmedel, såsom exempelvis metylcellulosa, hydroxietylcel- lulosa, dragant och natriumalginat, vätmedel, såsom.exempelvis lecitin, polyoxietylenstearater.och_polyoxietylensorbitan- monooleater, och vanliga konserverings-, sötnings- och buffert- medell En kapsel eller en tablett kan innehålla den aktiva beståndsdelen enbart eller i blandning med ett inert fast ut- spädningsmedel, såsom exempelvis kalciumkarbonat, kalciumfosfat och kaolin. Förutom oralt kan föreningarna enligt uppfinningen lämpligen administreras på annat sätt, exempelvis subkutant eller intramuskulärt.

'Den aktiva beståndsdelen inneslutes sålunda i injicerbara dos- former. Sådana kompositioner beredes enligt tekniken och kan innehålla lämpliga dispergerings- eller vätmedel och suspen- derings- eller buffertmedel, som är identiska med eller liknar de ovannämnda.

Sesamolja, bensylalkohol, bensylbensoat, jordnötolja och bland- ningar därav kan även lämpligen användas som vehiklar. Ett vaginalt preparat kan även innehålla den aktiva beståndsdelen i blandning med vanliga bärare, t.ex. gelatin, adipinsyra, natriumbikarbonat, laktos och analoga föreningar. Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av sina icke-toxiska, farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter.

Sådana salter uppvisar samma aktivitetsgrad som de fria baserna, av vilka de.lätt kan framställas genom att basen får reagera med en lämplig syra, och innefattas sålunda i föreliggande uppfinning. Representativa sådana salter är mineralsyrasalterna, såsom exempelvis hydroklorid, hydrobromid, sulfat och liknande, och organiska salter, såsom succinat, bensoat, acetat, p-toluen- sulfonat, bensensulfonat, maleat, tartrat, metansulfonat, cyklo- hexylsulfonat och liknande. .s19us94o-s 17 -I K _ N Doseringen av aktiv beståndsdel, som användes för att inhibera reprodnktion, kan variera inom vida gränser, beroende på före- ningens natur. l l I allmänhet erhålles goda resultat när föreningarna med den ovan angivna formeln I administreras i en enkel dosering av från 0,1 till 25 mg/kg intramuskulärt eller en multipel- dosering (under 5-l0 dagar) av från 0,5 till 25 mg/kg oralt eller intravaginalt; Doseringsformerna som kan användas för detta ändamål innehåller 1 allmänhet från ungefär lo till ungefär 600 mg av den aktiva beståndsdelen i blandning med en fast eller flytande farmaceutiskt acceptabel bärare eller ut- spädningsmedel. Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser °C¿ I exemplen anges ävenldd för varje förening, vari R har annan betydelse än väte. Såsom angivits ovan, är denna parameter indikativ för radikalens R position på de tvâ närliggande N-atomerna på triazolringen. Utbytena är beräknade över utgångstriazolen; 46 -värdena are uttryckta i ppm (delar per miljon).

Exempel l. l-acetyl-3-(3-metoxifeny1)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4,-triazol En lösning av 0,8 g (0,003 mol) av 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metyl- fenyl)-lH-l,2,4-triazol och 3 ml (0,003l7 mol) ättiksyraanhy-» drid upphettades i två timmar på hett vattenbad. Efter indunst- ning av överskottet anhydrid genom vakuumdestillation upptogs den erhållna återstoden med en blandning av diisopropyleter och lättbensin. Efter det att blandningen fått stå över natten. bildades en fällning, som âtervanns genom filtrering. Utbyte 0,72 g (va a) av altan-föreningen, amp. 1o7-l1o°,A6= - 0,26.

Exempel 2-7.

Följande föreningar framställdes enligt samma förfarande som i exempel l. ___... W.._....__....H_ _ .f..-...af..--v-w-.m-~_... 18 Exemgel 2 . . . l-propionyl-3-(3>metoxifeny1)~5*¶2>hetylfenyl)~lH-l,2,4-triazol, av 3-(3-metoxifienyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-1,2,4-triazol och propionsyraanhydrid. Utbyte 40 %, šmp. 84-860 (ur dietyleter/ lättbensin) ,A 6ExemEel 3. ' ut l-(2,2-dimetylpropíohyl)-3-(3-metoxifenyl)f5-(2-metylfenyl)-lH- -l, 2 , 4-triazol, av 3- (3-metoxifenyl) -5- (2-methylfenyl) -lH-1,2 , 4- -triazol och 2,2-dimetyl-propionsytaanhydrid. Utbyte 20 %. I Föreningen är en icke destillerbar o1ja..A5 = - 0,29.

Exemgel 4. _ l-acetyl- 3- (ll-fluorfenyfl.) "-5- (Zhmetyflfenfl) -1H-l , 2, 4-triazol , av 3-(4-fluorfenyl)-5-(2-methylfenyl)~lH-l,2,4-triazol och äuziksyraannyaria. Utbyte 81 %, smp; 11s-2o° (ur terL-butyl- metyleter) . ßå= - 0,25. ' Exemgel 5 . _ - l-acetyl-5-(4-klor-Zëmethylfenylâ-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4- -triazol, av 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-y -triazol och ättiksyraanhydfid, Utbyte 50 %, smp. l0l~l03° (ur dietyleter/lättbensin) . Aâ = - 0,28. 6 Exemggl 6. _ l-acetyl-5- (Z-etylfenyl) -3- (3-metoxifenyl) -lH-l , 2 , 4-triazol , av 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4~triazol och ättiksyraanhydrid. Utbyte' 68 %; smp." 60-640 (ur lättbensin) .

A6 = - 0,31.

Exemgel 7 . - 7 l-acetyl-S- (Z-acetoximetylfenyl) -3- (3-metoxifenyl) -lH-l , 2 , 4- -triazol, av 5-(2-hydroximetylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lÉ-l,2,4- -triazol och ättiksyraanhydrid. Utbyte 60 %; smp. 108-100 (ur tertwbutyl-metyleter) .A5A= - 0,37. “l79as94o-5 -1s¿ ' H Exemgel 8. _ . l-karbetoxi~5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-1,2,4-triazol Till en lösning av 5,58 g (0,02 mol) 54(2-etylfeny1)-3-(3-me- toxifenyl)-lH-l,2,4-triazol i 50 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes 0,66 g (0,02 mol) av en 80 %ig oljesuspension av natrium- ahydrid. När väteutvecklingen upphört, tillsattes en lösning av 2 ml (0,02 mol) etylklorkarbonat i 20 ml vattenfri tetra- hydrofuran droppvis under omröring och temperaturen hölls vid 15-200. Omröringen fortsatte i 2,5 timmar, varefter 200 ml vattenfri dietyleter tillsattes, reaktionsblandningen filtre- rades under vakuum och filtratet överfördes till pH 3 med hjälp av saltsyra. Den lilla mängd oreagerad utgångstriazol, som utfälldes som hydroklorid, filtrerades under vakuum, filtratet sattes till fast natriumbikarbonat och den erhållna blandningen omrördes fem minuter. Efter filtrering av det oorganiska saltet koncentrerades lösningen till ungefär 30 ml och hölls över natten vid ungefär 4100. 3,65 g av titelföreningen erhölls. smp. so-szflaó = - o,3o». ' Exemgel 9-12.

Följande föreningar framställdes enligt samma förfarande som i föregående exempel.

Exempel 9. _ I l-karbometoxieS-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol, I av 5-(2-etylfenyl)-3-(3emetoxifenyl)-lH~l,2,4~triazo1 och metyl- klorkarbonat. utbyte so e,- smp. 95-97° (ur iättbensin) .

A5= - 0,28. " ' Exemgel 10. - _ l-karbetoxi-3~(Semetoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-l,2,4~triazo1, av 3-(3-metoxifeny1-5-(2-metylfenyl)-lHe1,2,4-triazol och etyl- klorkarbonat. Utbyte 60 %; smp. 77-810 (ur lättbensin).

Aó= - 0,23. i Exemgel ll. s l~bensoyl-3-(3-metoxifenyl)-5-(2~metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol, av 3-(3-metoxifenyl)-5-(2¥metylfenyl)-lH-l,2,4-triazol och ben- tv9os94o-s' 'i 24? soylklorid. Utbyte 40 %; smp. 62-650 (ur dietyleter/lättbensin).

EA6= -~ 0,18.

.Exempel l2. - ' 1-dietylkarbamoyl-3~(3-metoxifenyl)*Bel4-metoxi-2-metylfenyl)- - -lH-l,2,4-triazol, av 3-(3-metoxifenyl)-5-(4-metoxi-2-metylfenyl)- -lH-l,2,4-triazol och dietylkarbamoylklorid. Utbyte 50 %; smp. 58-620 (ur dietyleter/lättbensin).A5==-0,20¿ Exempel 13. a 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-1-fenylkarbamoyl-lH-l,2,4- -triazol d « _ En lösning av 0,53 g (0,002 mol)3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metyl- fenyl)-lH-l,2,4-triazol och 0,22 ml (0,0Ö2 mol) fenylisocyanat i 5 ml acetonitril omrördes i 7 timar vid rumstemperatur och fick därefter stå över natten. Lösningsmedlet avdunstades och den erhållna återstoden upptogs först i hexan och efter sepa- ration av den flytande och den fasta fasen genom dekantering omkristalliserades den ur acetonitril. Utbyte 0,25 g av titel- föreningen; smp. 123-1250. A5 = -O:,ll8.

Exempel 14-20.

Följande föreningar framställdes enligt samma förfarande som i exempel 13.

Exempel 14. l-etylkarbamoyl-3-(3-metoxifenyl-5-(2-metylfenyl)-1H-l,2,4- -triazol, av 3-(3-metoxifenyl)-5-(2~mety1fenyl)-lH-l,2,4-triazol och etylisocyanat. Utbyte 80 %;.smp. ll7-190 (ur dietyleter/ lättbensin) .A8= - 0,22. I i Exempel 15. 5-(2-etylfenyl)~3-(3~metoxifenyl)-l-metylkarbamoyl~lH-l,2,4- -triazol, av 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol O och metylisocyanat. Utbyte 60 %; smp. 107-8 (ur dietyleter/ lattbensin) _ A5 = - 0,31. Å 19oß94o+s 2010 Exemgel 16. _ 5-(2~etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-l-fenylkarbamoyl-lH-l,2,4- Itriazol, av 53(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol och fenylisocyanat. Utbyte 76 %; smp. 99-1000 (ur dietyleter).

A$= - 0,20.

Exemgel 17. _ 5-(2-etylfegyl)-3-(3-metoxifenyl)-l-(4-metoxifenylkarbamoyl)- -lH-l,2,4-triazol, av 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH- -l,2,4~triazol ocb 4-metoxifenylisocyanat. Utbyte 57 %; smp. '114-1s° (ur aietyleter) . 46 = - o',2o. 1-(2-klorfenylkarbamoyl)-5-(2~etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH- -l¿2¿4-triàzol, av 5:(2-etylfenyl)-34(3-metoxifeñyl)-lH4l,2,4- -triazol och 2-klorfenylisocyanat; Utbyte 87 %; smp. 127-290 (ur acetonitril) .A6 = - 0-,20.

Exemgel l9. l-(4-klorfenylkarbamoyl)-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH- -1,2¿4-triazol, av 5-(2-etylfenyl)-3-(3~metoxifenyl)-lH-l,2,4- -triazol och 4-klorfenylisocyanat. Utbyte-90 %, smp. 133-350 (ur acetonitril).¿L5 = - 0429, I ' Exemgel 20. , 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-l-(4-nitrofenyl)karbamQyl-lH- -l¿2,4-triazol, av 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4- -triazol och 4-nitrofenylisocyanat. Utbyte 40 %; smp. 141-42° (ur a.cetonitril) . A6 = - 0,18. " Exemgel 21 . _ _ 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH- -l,2,4-triazol och 3-(2-ety1feQyl)-5-(3-metoxifenyl)-l-(4-metyl- fenylkarbamoyl)-lH~l,2;4-triazel -a) Till en lösning av 5 g (0,0l8 mol) 5-(2-etylfeny1)-3-(3-me- toxifenyl)-lH-l,2,4-triazol i 50 ml vattenfri acetonitril sattes 2,25 ml (0,0l8 mol) 4-metylfenylisocyanat. Den erhållna bland- ningen hölls i mörker i 18 timmar; varefter den bildade fasta 19oa94o+5 0 22 substansen återvanns genom filtrering och modervätskorna torkades under vakuum vid rumstemperatur. Den'erhållna återstoden upptogs i 20 ml dietyleter, blandningen filtrerades och den fasta sub- stansen pâ filtratet sanlades med den fasta substansen från första filtreringen. 5,9 g (80 %) 5-(2=etylfenyl)-3-(3-metoxi- fenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol erhölls.

Smp. 141-420 (ur acetonitril).¿Ä¿ = - 0,24. U b) Från de eterhaltiga modervätskorna från den andra filtreringen avskildes en fast produkt, som samlades genom filtrering under vakuum. 0,53 g (7 %) 3-(2-ety1fenyl)F5-(3-metoxifenyl)-l-(4-me- tylfenylkarbamoyl)-1H-l,2,4-triazol ernölls. Smp; 95-960 (ur dietyleter) .Ahå = + 0,30. i Exemgel 22-23.' Följande isomerpar erhölls enligt sanma förfarande som i det ovan angivna exemplet. ' Exemgel 22. 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenylï*L%4-metylfenylkarbamoyl)-lH- -l,2,4-triazol och 5-(3-metoxïfenyl)~3-(2-metylfenyl)-l-(4-metyl- fenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol, av 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-me- tylfenyl)-lH~l,2,4-triazol och 4-metylfenylisocyanat. a) Utbyte 3-(3-metoxifenyl)-5-(2fmetylfenyl)-l-(4-metylfenyl- karbamoyl)-lH-l,2,4-triazol: 75 %; smp. 140-410 (ur aceto- nitrol).A5 = - 0,l6._ b) Utbyte 5-(3-metoxifenyl)-3-(2-metylfenyl)-l-(4-metylfenyl- karbamøyl)-ln-1,2,4-triazo1= 8 %; smp. 92-94° (ur aietyl- eterflAå = + 0,28.

Exemgel 23. 3-(4-klorfenyl)-5-(2-mety1fenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH- -l,2,4-triazol och 5-(êflklorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-l-(4-mety1- fenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol, av 3f(4-klorfenyI)~5~(2-me- tylfenyl)-lH:1,2,4-triazol_och 4-metylfenylisocyanat.

I 790489413-'5 23 a) Utbyte 3-(4-klorfenyl)¿5-(2~metylfenyl)Él-(4-metylfenylkarb- amoyi)-1H-1,2,4-triazoi; 20 %; smp. 134-3s° (ur acetonitrii).

A6= -0,23. “- b) Utbyte 5-(4-klorfenyl)-3-(2-metylfenyl)-l-(4fmetylfenylkarb- amoyl)-lH-l,2,4-triazol:-25 %; smp. 132-340 (ur acetonitril).

A6=+-042. V Exemgel 24. 5-(2-acetoximetyifënyi)43-(3-metoxifenyi)-in-1,z,4-triazoi Till en lösning av 0,44 g (0,00l2 mol) av föreningen enligt exempel 7 i 10 ml dioxan sattes l0 ml av en 4 %-ig lösning av natriumbikarbonat (0,0024 mol) vid rumstemperatur. Blandningen omrördes sakta i ungefär 3 timmar och fick därefter stå vid rumstemperatur i 15 timmar. Efter det att lösningsmedlet av- lägsnats genom destillation under vakuum erhölls en återstod, som extraherades tre gånger med dietyleter. Efter torkning I över natriumsulfat och indunstning av lösningsmedlet erhölls en återstod, som omkristalliserades ur hexan/dietyleter. Utbyte 0.254 g (es u; smp. sa-sf.

Exemgel 25. V , _ _ 5-(2-etylfenyl)-3*(3-metoxifenyl)~l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH- -l,2,4-triazol » En 10 ml kolv innehållande 0,1 g (0,000248 mol) 3-(2-etylfenyl)- -5-(3-metoxifenyl)-l-(4-metylfenylkarbamoyl)-lH-l,2,4-triazol (¿§5= +0,30) under argonatmosfär hälldes i ett oljebad_vid en temperatur av 1000. Produkten smälte och blev åter fast efter ungefär l minut. Efter kylning sönderdelades produkten med en liten mängd dietyleter och återvanns genom filtrering under vakuum. Utbyte 0,095 g (95 %) av titelföreningen medAS== - 0,24; smp. 141-42°(ur acetonitrii).

Exemgel 26., U E Framställning av 4=fenyl-2~(2-metylfenyl)-lH-imidazol (förening med fcrmein III) Till en lösning av 6,1 g (0,0455 mol) 2-metylbensamidin i 25 ml kloroform sattes 3,6 g (0,0l8 nmlj d-bromacetofenon och den _... _ _ _. ., . ......»--_-_..-._. v9oá94o-s i i i ï2< erhållna blandningen återflödeskokades i fyra timmar. Efter kylning och tillsats av 50 ml kloroform tvättades reaktions- hlandningen först med utspädd ammoniak och därefter med vatten och torkades slutligen över natriumsulfat. Natriumsulfatetn 'avlägsnades genom filtrering och-filtratet kromatograferades genom silikagel genom eluering med blandningar av CHCI3/ /CH3C0OC2H5 innehållande upp till ett maximum av 4 % (beräknat på volymen) CH3C0OCáH5. Fraktionerna eluerade med CH3Cl3/ /CH3CO0C2H5 = 9/l (v/v) samlades, lösningsmedlet indunstades och återstoden kristalliserades ur dietyleter/lättbensin.

'Utbyte 1,95 g (46,3 %) av titelföreningen; smp. 145-46°; N.M.R.-spektrum (lösningsmedel: CDCI3; kemiska skift =<§enheter); 2,42 (S, 3H, EÉ3 (tolyliska protoner); 7,l47,7 (m, l0, H, aroma- tisk: H + Nn)ï",zo (S, ln, en =).. s = singlet '- _m = multiplet Exemgel 27. , _ Framstallning av lflacetyl-4-fenylr2-(2-metylfenyl)-lH-imidazol (förening med formeln IV) _ I -_ 0,702 g (0,003 mol) av föreningen i exempel 26 och 3 ml (0,003l7 mol) ättiksyraanhydrid upphettades på oljebad vid 950 i 2 timmar, varefter överskottet ättiksyraanhydrid avdes- tillerades under vakuum. Den erhållna återstoden kristallise- rades ur tert.-butylmetyleter/lättbensin. Utbyte 0,69 g (sa %) av titelföreningen; smp. 102-4°.

N.M.R.-spektrum (lösningsmedel: CDCl3; kemiska skift =$ enheter); 2,15 (s, 3H, C0CH3f; 2,24 (s, 3H, CH3, tolyliska protoner); 7,I~?,9 (m, 9H, aromatiskt H); 7,94 (s, lH, CH =).

*Införandet av acetylgruppen som visas i formeln IV har_medfört ett negativt A5'- av de tolyliskaprotonerna. 79øs94o-5 Exemgel 28.

En flaska för injiceringsändamål framställes av 1-acetyl-3-(3-metoxifeny1)-5-(2-metylfl fenyl)-lH-l,2,4-triazol g 30 mg Bensylbensoat ' _ 220 mg sesamolja q.s. till 2 2 m1 Exemgel 29.

En flaska för injiceringsändamål framställes av l-acetyl-5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxi- fenyl)-1H-l,2,4-triazol ' 30 mg_ Bensylalkohol 100 mg Jordnötolja q.s. till - _ 2 ml En flaska för injiceringsändamål framställes av 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)- -l-fenylkarbamoyl-1H-1,2,4-triazol I 20 mg Bensylalkohøl ' 80 mg Ricinolja q.s. till U ' 2 ml Exemgel 31.

En sockerbelagd tablett framställes av 1-(2-klorfenylkarbamøyl)45-(2-etylfenyl)- -3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol- 100 mg Natriumkarboximetylcellulosa I _5 mg Magnesiumstearat " 5 mg Gelatin * O 10 mg Stärkelse 10 mg Sackaros 25 mg Gummi arabicum, laktos, titandioxid, aluminium- pigment enligt konventionella förfaranflen. 19os94o+s; .26 .Exempel 32.

En kapsel framställes av 3-(24ety1fenyi)-s-(3-metoxifenyl)-lf -(4-metylfenylkarbamcyl)-lH-l,2,4-triazol' * 60 mg Talk ' ' ' 5 mg Laktos ' ~ 5 mg Natriumkarboximetylcellulosa _ 5 mg ' stärkelse q.s. till a 150 mg Exemgel 33.

En tablett framställes av 5-(2-acetoximety1fenyl)-3-(3-metoxir_ fenyl)-lH?l,2,4-triazol ' 100 mg "reviiit" ' . 100 mg Stärkelse i 80 mg Magnesiumstearat 1* I - e 10 mg Enligt de ovan åskådliggjorda förfarandena är det möjligt att framställa föreningarna med fórmeln I som anges i nedanstående tabell. Uttrycken -3(5)- och -5í§)- framför varje substituent I Rl ~ som motsvarar f och f visar att föreningar kan framställas, vari substituenten"R, när den betecknar Rs-CO eller R6-S02, är belägen på den ena eller den andra av de två när- _ liggande kväveatomerna, pch de två ovan angivna fenylradikalerna kan sålunda vara antingen i 3- eller i 5-ställning. -lH-l,2,4¥triazol l-butyryl-3(5%(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl l-acetyl-3(5¥%3~etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-l-propionyl 1-butyry1-5(3)-(2-ety1fenyl)-3(s)-(3-metoxifenyl) 79089413-'5 27 ¶ ¶ l-acetyl-3(5)-(3-allyloxifenyl)-5(3)-(2-etylfenyl) 3(5)-(3-allyloxifenyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-1-propiohyl l-acetyl-5(3)-(2-ety1fenyl)~3(5)-(3-fluorfenyl) 5(3)-(2~etylfenyl)-3(5)-(3-fluorfenyl)-l-propionyl l-acetyl-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-metylendioxifenyl) 5(3)-(2~etylfenyl¥3(5)-(3,4-metylendioxifenyl)-l-propionyl) l-acetyl-5(3)-(2,4-dimety1fenyl)~3(5)-3-metoxifenyl) _ 5(3)-(2,4-dimetylfenyl)-3(5)-(3-metoxifènyl)-l-propionyl 5(3)-(4-klør-2-metylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-1-propionyl 1-acetyl-5(3)-(4-metoxi-2-metylfenyl):3(5)~(3-metoxifenyl) 5(3)-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3(5ï-(3-metoxifenyl)-1-propion§l 1-acetyl-3(5)-(3-etoxifeny1)-5(3)-(2-etylfenyl) ' 3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-1-propionyl ¶ 1-aceçyl-s(3)-(2-etylfenyl)-3(s)4<3,4-dimetoxifenyl) 5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-dimetoxifényl)-1-propionyl 1-acety1-5(3)-(2-f°rmy1feny1)L3(5)-(3-mecøxifenyl) 5(3)-(2-formylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-1-propionyl l-bensoyl-3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 1-bensoy1-s(a)-(2-ecylfenyl)-3~-(3-metøxifenyl) l-bensoy1-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-fluorfenyl) 1-bens°y1-s(s>-<2-etylfenyl)-3(s)- l-bensoyl-5(3)-(2,4-dimetylfenyl)-3(5)-(3-metdxifenyl) Z l-bensoyl-5(3)-(4-klor-2-metylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-bensoyl-5(3)-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3(SY-(3-metoxífenyl) 1-bensoyl-3<5)-(3-et0xifeny1)-s(3)-(2-eiylfenyly l-bensoyl-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-dimetoxifenyl) 1-bensoyl-5(3)-(2-førmylfenyl)-3(5)~(3-metoxifenyl) l-(4-klorbensoy1)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) l-(4-fluorbensoyl)-3(5)-(3-metox1fenyl)¥5(3)-(2-metylfenyl) l-(4-klorbensoyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) 5(3)-(2-etylfenyl)-l-(4-fluorbensoyl)43(5)-(3-metokifenyl) l-(3-etylbensoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl-5(3)-(2-metylfenyl) 1-(3-metoxibensoyl)-3(5)-(3-met0xifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 5(3)-(2-etylfenyl)-1-(3-metoxibensoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-(3-etoxibensoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 1-(3-etoxibensoyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) 3(5)Å(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-l-(4-trifluormetyl- _bensoyl) _79óa94o-s 28- .s(3)-(2-etyífènyl)-3(s)-(3-metoxifeny1)-i-(4=firif1uormety1- bensoyl) - 3(5)¥(3-metoxifenyl)-l-(3,4-metylendiqxibensoyl)-5(3)-(2-metyl- fenyl) Hl-(4-dimetylaminobensoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5I3)-(2-metyl- fenyl) 1-(3-dimetylaminobénsoyl)-5(3)-(2Fetylfenyl)-3(5)-(3-metoxi- fenyl) . l-karbometoxi-5(3)-(2-etylfenyi)-3(5)-(3-fluorfenyl) 1-karbetoxi-5(3)-(2-etylfenyl)-3(É)-(3,4-metylendioxifenyl) l-k¿rbopropoxi-5(3)-(2,4-dimetylfenyl)-3(5)-(3jmetoxifenyl) l-karbetoxi-5(3)-(4-klor-2-metylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-karbetoxi-5(3)-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-karbetoxi-3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-etylfenyl) 1-karbetoxi-s(3>-(2-etylfenyl)-a(s)ë(3,4-aimetoxifenyl) l-karbetoxi-5(3)-(2-formylfenyl)-3(5)-(3-metoxifényl) 3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-1-fenacetyl 1-karbamøyl-3<5)-(3-met°x1fenyi)-s(3)-(2-métylfenyly l-metylkarbamoyl-3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 1-etylkarbamøyl-s<3)-(2-enylfenyl)-3(5)-(3-metogifenyl) l-(i-propylkarbamoyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-fluorfenyl) l-etylkarbamoyl-5(3)4(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-metylendioxifenyl) l-etylkarbamoyl-5(3)-(4-klor-2-metylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-butylkarbamoyl-5(3)-(4-metoxi-2-mètylfenyl)-3(5)=(3-metoxi- fenyl) _ I I 1-etylkarbamøyl-5(3)-(2-etylfényl)-3(5)f(3,4-dimetoxifenyl) 1-dietylkarbamoyl-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2Fmetylfenyl) l-dietylkarbamoyl-3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) 1-dietylkarbamoyl-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) 3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-l-fenylkarbamoyl 5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-fluorfenyl)-l-fenylkarbamoyl 7 5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-metylendioxifenyl)-l-fenylkarbamoyl 5(3)-(2,4-dimetylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-1-fenylkarbamoyl 5(3)-(4-klor-2-metylfenylf-3(5)-(3-fietoxifenyl)-l-fenylkarbamoyl 5(3)-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3(5)-¿3-met°x1feny1)-1-feny1- karbam°y1¶ , 3(5)-(3-etoxifenyl)-5(3)-(2-etylfenyl)-1-fenylkqrbamoyl 513)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3,4-dimetoxifenyl)-1-fenylkarbamoyl zsí ' ¶ 5(3)-(2-fornwlfenyl)-3(SY-(3-metoxifenyl)-1-fenylkarbamoyl l-(4-klor-fenylkarbamoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metyl- fenyl) 1-(4-fludr-fenylkarbamoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metyl- ¶ fenyl) 1-(3-klor-fenylkarbamoyl)-5(3)-(2-etylfenfl)-3(5)-(3-metoxi- fenyl) _ - 5(3)-(2-etylfenyl)-1-(4-fluor-feny1karbamoy})-3(5)-(3-metoxi- fenyl) _ 1-(3-metyl-fenylkarbamoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metyl- fenyl 3(5)~(3-metoxifeny1)-l-(3-metoxi-fenylkarbamoyl)-5(3)-(2-metyl- fenyl) _ - ' 1-(4-metoxi-fenylkarbamoyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metyl- fenyl) ' _ 5(3)-(2-etylfenyl)~3(5)-(3-metoxifenyl)-l-(2-metoxi-fenylkarb- amoy1)' _ 5(3)-(2-etylfeny1)-3(5)-(3-metoxifenyl)¿l-(3-metoki-fenylkarb- ambyl) ” _ 1-(4-dimetylamino-fenylkarbamoyl)-3(5)-(3-mëtoxifenyl)-5(3)- -(2-metylfenyl) ¶ ¶ 1-(4-a1mety1am1n°-fenylkarbamoyl)-s<3)-(2ety1feny1)-3 -metoxifenyl) 3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-1-(3,4+metylendioxi- fenylkarbamoyl) 3(5)-(3-metoxifeny1)~5(3)-(2-metylfenyl)-l-(3-trifluør-metyl- fenylkarbamoyl) ^ 5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifènyl)-l-(2-trifluor-metyl- fenylkarbamoyl) 3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-1-metylsulfonyl 5(3)-(2-etylfenyl)-1-etylsulfonyl-3(5)-(3-metoxifenyl) l-bensensulfonyl-3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl) l-bensensulfonyl-5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) 3(5)-(3-metoxifenyl)-5(3)-(2-metylfenyl)-1-toluensulfonyl 5(3)-(2-etylfeny1)~3(5)-(3-metoxifenyl)-l-toluensulfonyl 5(3)-(2-etylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl)-lfifenacylsulfonyl 3(5)-(3-metoxifenyl)-1-propionyl-5(3)-(2-propionyloxi-metylfenyl) l-bensoyl-5(3)-(2-bensoyloximetylfényl)~3(5)-(3-metoxifenyl) l 79oa94n¿s' ' 30 _. l¥karbamoyl-5(3)-(2-karbamoyloximetylfenyl)-3(5)-(3-metoxifenyl) l-ety1karbamoyl-5(3)-(2-etylkarbamoyloximetylÅfenyl)~3(5)-(3- -metøxifenyl) ' 1-dietylkarßamoyl-5(3)-(2-dietylkarbamoyloximety1-fenyl)-3(5)- -(3-metoxifenyl) . _ 3(5)-(3-metoxifenyl)-l~fenylkarbamoyl-5(3)-(2-feny1karbamoyl- oximetyl-fenyl) 5-(2-bensoyloximetylfenyl)-3(3-metoxifenyl) 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-propionylqximetylfenyl) 5-(2-karbamoyloximetylfenyl)-3-(3-metoxífenyl) 5-(2-etylkarbamoyloximetyl-fenyl)-3-fl3-metoxifenyl) 5-(2-dietylkarbamoyloximetyl-fenyl)-3-(3-metoxifenyl) 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-fenylkarbamoyloximeflyl-fenyli 1-triflüoracetyl-3-(3-metoxifenyl)¿5-(2fmetylfenyl) l-trifluoracetyl-3-(3-metoxifenyl)-5-(2-etylfenylå 1-(2-buten0y1)-3-(metóxifènyl)-s-(2-metylfenyl)' 1-(2-akryloyl)-3-(3-metoxifényl)~5*(2-etylfenyl) l-dikloracetyl-3-(3-metoxifeny1)-5-(2-etylfenyl) 1-kloracetyl-3-(3-metox1fenyl)-5-(2-metylfenyl) l-trif1uoracetyl-3-(3-metoxifenyl)-5-¿É-(trifluoracetoxi)mety1- feny;7 . U l-cinnamoyl-3-(3-metoxifenyl)-5-(2-etylfenyl) 1-(2-propioñyl)-3-(3-metoxifenyl)-5-(2-etylfenyl) l-cinnamoyl-3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl) _ l-bensyloxikarbonyl-3-(3-metoxifenyl)-5f(2-etylfenyl) l-bensyloxikarbonyl-3-(3-metøxifenyl)-5-(2-metylfenyl) _ 5-[É-(bensyloxikarbonyloxi)metylfenylf-1-bensylóxikarbonyl-3- -(3-metoxifenyl) ' l-cinnamoyl-3-(3-metoxifeny1l-5-[É-(cinnamoyløxi)metylfenylf 3-(3-metoxifenyl-5-[É-(trifluoracetoxi)metylfenyL7 3-(3-metoxifenyl)-5-[É-(bensyloxikarbonyloxi)metylfenyL7 3-(3-metoxifenyl)-5-[É-(cinnamoyloxi)me§ylfenyL7 7908949-5 31 “ f Framställning av de som utgångsföreningar användbara 3,5-disub- stituerade lH-l,2{4-triazolerna.

A) 3-(3-metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-1y2,4-triazol En blandning av 3,0 g (0Å02 mol) av hydraziden av 2-metylben- soesyra och 4,83 g (0,027 mol) 3-metoxibensimidsyraetylester upphettades på oljebad under omröring i ungefär tjugo timmar, varvid oljebadstemperaturen hölls vid ungefär 1250. Efter .kylning upptogs reaktionsmassan i 100 ml dietyleter och den erhållna eterlösningen extraheraaes först med so m1 5 %-ig vattenhaltig natriumhydroxid och därefter två gånger med 30 ml vatten. Vatten- och alkali-extrakten kombinerades, behandlades med kol för att avlägsna eventuella föroreningar och filtrerades på celit. Filtratet överfördes till pH 7 genom tillsats av 10 %-ig vattenhaltig saltsyra under omröring, varvid en oljig substans avskildes,_som extraherades med di- etyleter. Efter torkning över natriumsulfat indunstades etern i vakuum, och den erhållna återstoden omkristallïserades ur I diisopropyleter/hexan. Utbyte 3,15 g; smp. 100-20.

Följande som utgångsföreningar användbara 3,5-disubstituerade ;lH-l,2,4-triazoler framställdes nå samma sätt som i det före- gående exemplet.

B) 3-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-lH-1,2,4-triazol.

Smp. ll9-21° (ur hexan/diisopropyleter) C) 3-(4-klorfenyl)-5-(2-metylfenyl)-1H-l,2,4-triazol.

Smp. l50-5l° (ur diisopropyleter) " D) 5-(2-etylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-1,2,4-triazol.

Smp. 175-77° (ur etanol/dietyleter) E) 5-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4- -triazol. Smp. 121-22° (ur etanol/dietyleter).

F) 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4-. -triazol. Smp. 137-380 (ur etanol/dietyleter) 32 7908940-5 Exemgel 34. 5(3)-(2-Etylfenyl))-3(5)-(3-metoxífenyl);1-metylsulfonyl-lH- 1,2,4-triazol s Oljig förening. Vid analvs bekräftas den angivna strukturen.

Framställning sker genom omsättning av motsvarande förening vari R är väte med först en ungefär ekvimolär mängd 55 %ig natriumhydrid i tetrahydrofuran och därefter ett lätt molärt överskott metansulfonylklorid. '

Claims (13)

1. 33 7903940-s PATENTKRAV _,_,\ l. Föreningar med formeln r y N p . u _]\ "" Rl - - -_R _ ' . N \ I 3 » 4 az _ u R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna vari: och kan beteckna väte; en grupp R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4)alkenyl, fenyl, fenyl substituerad med en till tre grupper, som oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl, cyano, nitro, amino och_metylendioxi, eller-Rs betecknar cinnamyl, bensyl, amino, (Cl_4)alkylamino, di-(Cl_4)alkylamino, fenyl- amino, fenylamino vari fenylringen kan vara substituerad med en till tre grupper, som oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)a1koxi, trifluormetyl, cyano, nitro, amino och metylendioxi, eller R5 betecknar halogen- (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller bensyloxi; en grupp R6-S02, vari R6 betecknar (Cl_4)alkyl; Rl betecknar väte, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller halogen; R2 betecknar en (Cl_4)alkylgrupp eller gruppen ~CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5 har ovan angiven betydelse; R3 och R4 oberoende av varandra betecknar väte, halogen, (Cl_4)alkyl eller (Cl_4)alkoxi; under förutsättning att när R betecknar väte, måste R2 vara gruppen -CH2-OR8, vari R8 är gruppen Rs-CO, där R5 har ovan angiven betydelse; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror.

2. _Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a dg därav, att R kan vara belägen på en av de två närliggande , kväveatomerna och betecknar väte eller gruppen R5-CO, vari ~ % s _ R5 betecknar (Cl_4)alky1, fenyl, fenyl substituerad med en M_W . ,.,.,,,_...,__.-fi-uç|vew._-ø.- >...... ..-f e .. 7908940-5 grupp bestående av halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi eller nitro, amino, (Cl_4)alkylamino, di-(Cl_4)alkylamino, fenyl- amino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp bestående av halogen, (Cl_4)alkyl,-(Cl_4)alkoxi eller nitro, eller (Cl_4)alkoxi; Rl betecknar (Cl_4)alkoxi eller halogen; R2 betecknar en'(Ql_4)alkylgrupp eller gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där'R5 har den ovan i detta krav angivna betydelsen; R3 och R4 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller (Cl_4)alkoxi; under förutsättning att när R betecknar väte, måste R2 vara gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5-har den ovan i detta krav angivna betydelsen; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror. Ä

3. Förening enligt patentkravet l,_k ä r1n e t e c k n'a d därav, att R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna och betecknar väte eller gruppen R5-CO, vari RS betecknar (Cl_4)alkyl, fenyl, amino, (Cl_4)alkylamino, di-(çl_4)alkylamino, fenylamino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp bestående av halogen, (Cl_4)- alkyl, (Cl_4)alkoxi eller nitro; R1 betecknar halogen eller (Cl_4)alkoxi;'R2 betecknar en (Ci_4)alkylgrupp eller gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar R5-CO, där R5 har-den ovan i detta krav angivna betydelsen; R3 och R4 betecknar oberoende av varandra väte, halogen eller (Cl_4)alkoxi; under förutsätt- ning att när R betecknar väte, måste R2 vara gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar R5-CO, där R5 har den ovan i detta krav angivna betydelsen; och salter därav med farmaceutiskt accep- tabla syror.

4._ Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R kan vara belägen på en av de två närliggande kväveatomerna och betecknar gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, fenyl, amino, metylamino, etylamino, dimetyl- amino, dietylamino, fenylamino, fenylamino vari fenylringen är substituerad med en grupp bestående av metyl, etyl, metoxi, etoxi, fluor, klor eller nitro, eller (Cl_4)alkoxi; R1 beteck- nar klor, fluor, metoxi eller etoxi; R2 betecknar en (Cl_4)- 7908940*5 alkylgrupp; R3 betecknar väte, fluor, klor, metogi eller etoxi; och R4 betecknar väte; och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror.

5. 1-Acety1~3-(3-met0xifenyl}-5-(2-metylfenyl)ÉlH-l,2,4- -triazgl enligt patentkravet 1.

6. 7 l-Acetyl-5-(2-etylfenyl)-3~(3-metoxifenyl)-lH~l,2,4- -triazol enligt patentkravet 1.

7. 3-(3-Metoxifenyl)-5-(2-metylfenyl)-l-fenylkarbamoyl~lH- -1,2,4-triazql enligt patentkravet l.

8. l-(2-Klorfenylkarbamoyl)-5-(2-etylfenyl)-3*(3-metoxi- fenyl)-lH-l,2,4-triazol enligt patentkravet l.

9 . '3- (z-mtyifenyl) -5- (a-metoxifeny: _» -1- (ßz-mètyifenyikarb- amoy1)- H-l,2,4-triazol enligt patentkravet 1.

l0. 5-(2-Acetoximetylfenyl)~3-(3-metoxifenyl)-lH-l,2,4- -triazol enligt patentkravet l. \

ll. -Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt patentkravet 1 och salter därav med farmaceutiskt acceptabla syror, k ä n n e t e c k n a t därav, att en mol- del 3,5-disubstituerad 1H-1,2,4-triazol med formeln ._ ,_. .__ ._ ,. . f- ß. »f-.f-...v-q-fl-w-»f- vari R 36 7908940-5 1, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R'2 beteck- nar en (C1_4)a1kylgrupp eller gruppen ~CH2-0R'8, vari R'8 betecknar väte eller (Cl_4)alkyl; eller om så önskas ett alkalimetallsalt därav, får reagera med l-3 moldelar av ett acyleringsmedel som väljes bland:_ al bi <2) en förening med formeln R5-CO-X eller en förening med formeln R6-S02-X, vari R5 och R6 har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogenatom eller en 1-imidazolylgrupp, vid en temperatur mellan rumstemperatur och reaktionsbland- ningens âterflödestemperatur under en tid som varierar från_ungefär 2 till ungefär 30 timmar; en förening med formeln (Rs-CO)-O-Y, vari É5 betecknar (C1_4)alkyl, (C2_4)alkenyl, fenyl, fenyl substituerad på. ovan angivet sätt, bensyl, cinnamyl eller halogen(Cl_4)- alkyl, och Y är samma grupp RS-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4)alkenyl, fenyl, fenyl substituerad på ovan angivet sätt, bensyl, cinnamyl, halogen(Cl_4)alkyl_ eller (Cl_4)alkoxi, vid en temperatur mellan rumstemperatur och reaktionsblandningens återflödestemperatur under en tid som varierar från ungefär 2 till ungefär 25 timmar, I varigenom föreningar med formeln I erhålles, vari R beteck- nar gruppen R5-CO, vari R5 betecknar (Cl_4)a1kyl, (C2_4)- alkenyl, fenyl, fenyl substituerad på ovan angivet sätt, bensyl, cinnamyl eller halogen(Cl_4)alkyl; Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R2 kan vara (Cl_4)alkyl eller gruppen -CH2-ORB, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5 betecknar (Cl_4)alkyl, (C2_4)alkeny1, fenyl, fenyl substituerad på ovan angivet sätt, bensyl, cinnamyl eller halogen(Cl_4)alkyl; ett alkaliisocyanat, ett (Cl_4)alkylisocyanat eller ett fenylisocyanat, vari fenylringen kan vara substituerad med en till tre grupper, som oberoende av varandra väljes bland halogen, (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, trifluormetyl, _i- cyano, nitro, amino eller en.metylendioxigrupp, varigenom. i v i “ 7908940-5 föreningar med formeln I erhålles, vari R betecknar gruppen R5-CO, vari R5 betecknar amino, (Cl_4)alkylamino, fenyl- amino eller fenylamino vari fenylringen kan vara substi- tuerad på ovan angivet sätt; Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R2 kan vara (Cl_4)alkyl eller gruppen -CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5,betecknar amino, (C1_4)alkylamino, fenylamino, fenylamino vari fenylringen kan vara substituerad på ovan angivet sätt; och att när föreningar med formeln I önskas, vari R betecknar väte, Rl, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och R2 är gruppen ~CH2-OR8, vari R8 betecknar gruppen R5-CO, där R5 har ovan angiven betydelse, underkastas motsvarande föreningar med formeln I, vari R betecknar R5-CO, framställda enligt de ovan angivna förfarandena a) till c) mild alkalisk hydrolys.

12. Antireproduktiv farmaceutisk komposition vars aktiva komponent utgöres av en förening med formeln: 2 vari R, Rl, R,, R3 och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen, i blandning med godtagbara farmaoeutiska bärare. '

l3. Föreningar enligt patentkravet 1 till användning som antireproduktiva medel. POÛR QUALITY