SE440355B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 9- (2,6-DIHALOGENOBENCYL) ADENINES - Google Patents

Description

20 25 30 35 40 vaooevv-s 2, genom infektioner av protozoer av släktet Éimeria, vilka förorsakar allvarliga sjukdomar i tarmarna och ceca hos fjäderfä- Några av de mest betydande av dessa arter är E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti och B. maxima. Denna sjukdom sprides van- ligen genom fåglarna, som plockar upp den smittade organismen i spillning på förorenad strö eller jordyta, eller genom förorenad föda eller dricksvatten. Denna sjukdom visar sig genom blödning, anhopning av blod i ceca, övergång av blod till.spillningen, svaghet och matsmältningsrubbningar. Sjukdomen slutar ofta i djurens död men de fåglar, som överlever allvarliga infektioner, har fått sitt marknadsvärde väsentligt minskat såsom ett resultat av infektionen. 20 25 30 35 40 vaooevv-s 2, by infections of protozoa of the genus Éimeria, which cause serious diseases of the intestines and ceca of poultry- Some of the most significant of these species are E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti and B. maxima. This disease is usually spread by birds, which pick up the infected organism in droppings on contaminated litter or soil, or by contaminated food or drinking water. This disease is manifested by bleeding, accumulation of blood in the ceca, transfer of blood to the droppings, weakness and indigestion. The disease often ends in the death of the animals, but the birds, which survive serious infections, have had their market value significantly reduced as a result of the infection.

Koccidios är därför en sjukdom av stor ekonomisk betydelse och om- fattande arbete har gjorts för att finna nya och förbättrade metoder för kontroll och behandling av koccidiosinfektioner hos fjäderfä.Coccidiosis is therefore a disease of great economic importance and extensive work has been done to find new and improved methods for controlling and treating coccidiosis infections in poultry.

Om 9-(2,6-dihalogenobensyl)adeniner, användbara för kontroll och behandling av koccidiosinfektioner, har rapporterats att de framställes genom baskatalyserade icke selektiva alkyleringar av ett salt av adenin i vattenhaltiga lösningsmedel eller vattenhaltiga protiska organiska lösningsmedel. Dessa reaktioner är homogena och snabba men lider av nackdelen att blandningar av 3-isomeren och 9-isomeren_erhålles, som innehåller en hög andel av 3-isomeren.If 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines, useful for the control and treatment of coccidiosis infections, have been reported to be prepared by base-catalyzed non-selective alkylations of a salt of adenine in aqueous solvents or aqueous protic organic solvents. These reactions are homogeneous and rapid but suffer from the disadvantage that mixtures of the 3-isomer and the 9-isomer are obtained which contain a high proportion of the 3-isomer.

Sållning i Ames test visade att 3-isomeren ger en svag positiv test och dömes vara troligen mutagen. Närvaron av 3-isomer-sido- produkten i 9-(2,6-dihalogenobensyl)adenin gör sålunda blandningen oanvändbar såsom ett koccidiostatikum på grund av problemet av återstående rester i fjäderfäfodret. För att få en användbar produkt är det önskvärt att den är väsentligen fri från 3-isomeren, såsom kommer att definieras såsom den påvisbara nivån av l00 ppm.Screening in the Ames test showed that the 3-isomer gives a weak positive test and is judged to be probably mutagenic. Thus, the presence of the 3-isomer by-product in 9- (2,6-dihalobenzyl) adenine renders the mixture unusable as a coccidiostatic due to the problem of residual poultry feed residues. To obtain a useful product, it is desirable that it be substantially free of the 3-isomer, as will be defined as the detectable level of 100 ppm.

Baskatalyserade alkyleringar av adenin utföres i aprotiska lösningsmedel, såsom dimetylformamid och dimetylsulfoxid, för att tillhandahålla högre förhållande av 9-isomeren med avseende på 3-isomeren men lider av nackdelen att dessa lösningsmedel är dyrbara.Base-catalyzed alkylations of adenine are carried out in aprotic solvents, such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide, to provide a higher ratio of the 9-isomer to the 3-isomer but suffer from the disadvantage that these solvents are expensive.

Isoleringen av produkten göres även mera svår. Reaktionsblandningen måste avkylas i vatten och produkten, uppsamlad genom filtrering, måste upprepat tvättas för borttagande av lösningsmedlet. Detta resulterar i en minskning av utbytet.The insulation of the product is also made more difficult. The reaction mixture must be cooled in water and the product, collected by filtration, must be washed repeatedly to remove the solvent. This results in a reduction in yield.

Produkten, som erhålles genom alkyleringsreaktionen, är endast delvis renad genom konventionella metoder, såsom tvättning med etanol eller vatten och omkristallisation från lösningsmedel, såsom ättiksyra, vattenhaltig ättiksyra, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid. 10 15 20 25 7800977- Sfiflænde av produkten med utspädd salpetersyra eller tetrafluoroborsy (HBFu) resulterar även i någon rening.The product obtained by the alkylation reaction is only partially purified by conventional methods, such as washing with ethanol or water and recrystallization from solvents such as acetic acid, aqueous acetic acid, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. 78 15977- Sending the product with dilute nitric acid or tetrafluoroborsy (HBFu) also results in some purification.

De konventionella reningsmetoderna uppräknade ovan, såsom tvättning eller omkristallisation av rå 9-(2,6-dihalogenobensyl)~ adenin, resulterar i en produkt, som innehåller upp till H % av 3- meren. Sålunda alstrar exempelvis extraktion av rå 9-(2-kloro-6-fl bensyl)adenin innehållande 20 % av 3-isomeren med en utspädd vatte haltig lösning av salpetersyra 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin in hållande 3 - H % av 3-isomeren med en 96-97-prooentig återvinning 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin. Upprepande av detta förfarande p det anríkade 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin-provet misslyckas at minska 3-isomernivån under cirka 0,3-0,5 % (3000-5000 ppm). Detta beror på den utpräglade tendensen mot fasta lösningar omfattande 9-isomeren_och 3-isomeren. Samma problem möter man, när borttagand av 3-isomeren försökes under användning av två ättiksyra-omkristal tioner. 3-isomernivån förblir inom området 0,05-0,1 % (500-1000 pp även fastän vätskefasen inte är mättad med avseende på 3-isomeren.The conventional purification methods listed above, such as washing or recrystallization of crude 9- (2,6-dihalobenzyl) adenine, result in a product containing up to H% of the 3-mer. Thus, for example, extraction of crude 9- (2-chloro-6-fl benzyl) adenine containing 20% of the 3-isomer with a dilute aqueous solution of nitric acid 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3 - H% of the 3-isomer with a 96-97% recovery of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine. Repeating this procedure on the enriched 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine sample fails to reduce the 3-isomer level below about 0.3-0.5% (3000-5000 ppm). This is due to the pronounced tendency towards solid solutions comprising the 9-isomer_and the 3-isomer. The same problem is encountered when attempting to remove the 3-isomer using two acetic acid recrystallizations. The 3-isomer level remains in the range 0.05-0.1% (500-1000 pp even though the liquid phase is not saturated with respect to the 3-isomer.

E.C. Taylor et al., J. Org. Chem. 36, 3211 (1971) har rapporterat att 9-substituerade adeniner (2) kan framställas via reduktív spjälkning och efterföljande cyklisering av 7-amido- furazanolš,4-di7pyrimidiner (l).E.C. Taylor et al., J. Org. Chem. 36, 3211 (1971) have reported that 9-substituted adenines (2) can be prepared via reductive cleavage and subsequent cyclization of 7-amidofurazanols, 4-di7pyrimidines (1).

NHZ N/l øN [H1 :ÜIIHZ än) RJÜ: ïíqí i m2 N/ J: Rs' v El R Fastän en stor mängd av adeninderivat framställdes, var författarna inte i stånd att verkställa omvandlingen av 5-osubstitu rade 7-amidofurazonolš,4-d7pyrimidiner (l, R = H, Y = 0) till 2-osubstituerade adeniner (3, R = H) på grund av den hydrolytiska ínstabiliteten hos de förra föreningarna. 7800977-6 Föreliggande uppfinning avser ett höggradigt användbart koccidiostatikum, 9-(2,6-dihalogenobensyl)adeniner väsentligen fria från 3-isomeren, vars närvaro skulle göra blandningen oanvändbar på grund av den potentiella faran av karcinogenicitet.NHZ N / l øN [H1: ÜIIHZ than) RJÜ: ïíqí in m2 N / J: Rs' v El R Although a large amount of adenine derivatives were prepared, the authors were not able to effect the conversion of 5-unsubstituted 7-amidofurazonols, 4-d7pyrimidines (1, R = H, Y = 0) to 2-unsubstituted adenines (3, R = H) due to the hydrolytic instability of the former compounds. The present invention relates to a highly useful coccidiostatic, 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines substantially free of the 3-isomer, the presence of which would render the mixture unusable due to the potential danger of carcinogenicity.

Det har nu visat sig att 9-(2,6-dihalogenobensyl)adeniner väsentligen fria från 3-isomeren kan erhållas genom alkylering av ett salt av adenin i ett tvåfassystem i närvaro av en oniumsalt~fas« överföringskatalysator och selektiv dealkylering av 3-isomer-biproduk ten med svavelsyra i närvaro av en karbeniumjonfälla.It has now been found that 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines substantially free of the 3-isomer can be obtained by alkylating a salt of adenine in a two phase system in the presence of an onium salt phase transfer catalyst and selectively dealkylating 3-isomer by-product with sulfuric acid in the presence of a carbenium ion trap.

Beskrivning av lämpliga utföringsformer A. Alkylering_av adenin (2,6-dihalogenobensyl)adeniner framställes genom alkylering av ett salt av adenin med en 2,6-dihalogenobensylhalogenid i ett tvåfassystem fast fas-vätska, vari den fasta fasen omfattar saltet av adenin och den vätskeformiga fasen omfattar en lösning av alkyle- ringsmedlet och ett oniumsalt i ett organiskt lösningsmedel; eller ett tvåfassystem vätska-vätska, vari en vätskefas omfattar en vattenhaltig lösning av adeninsalt och en andra vätskeformig fas omfattar alkyleringsmedlet och oniumsaltet. Oniumsaltet, såsom etta ammonium- eller fosfoniumsalt, användes såsom en katalysator för att överföra adeninsaltet från den fasta fasen till den vätskeformiga¿ organiska fasen eller frán den vattenhaltiga vätskeformiga fasen till den organiska vätskeformiga fasen där alkyleringen av adenin äger rum. Förfarandet hänföres vanligen till såsom "fasöverföringskatalys" och oniumsaltet hänföres till såsom en "fasöverföringskatalysator".Description of Suitable Embodiments A. Alkylation of adenine (2,6-dihalobenzyl) adenines are prepared by alkylation of a salt of adenine with a 2,6-dihalobenzyl halide in a two phase system solid phase liquid, wherein the solid phase comprises the salt of adenine and the liquid the phase comprises a solution of the alkylating agent and an onium salt in an organic solvent; or a two-phase liquid-liquid system, wherein one liquid phase comprises an aqueous solution of adenine salt and a second liquid phase comprises the alkylating agent and the onium salt. The onium salt, such as an ammonium or phosphonium salt, is used as a catalyst to convert the adenine salt from the solid phase to the liquid organic phase or from the aqueous liquid phase to the organic liquid phase where the alkylation of adenine takes place. The process is commonly referred to as a "phase transfer catalyst" and the onium salt is referred to as a "phase transfer catalyst".

Dessa framställda föreningar representeras av följande strukturformel: 30 40 vari X1 och X2 oberoende betecknar halogen, dvs fluor, kl0P» bP0m eller jod. Specifika exempel på föreningar representerade av den före- 10 15 20 25 30 35 40 78Û0977"6 gående strukturformeln är 9-(2,6-diklorobensyl)adenin och 9-(2-klo: -6-fluorobensyl)adenin. 9-(2,6-dihalogenobensyl)adeninerna enligt föreliggande uppfinning måste vara väsentligen fria från ställning: isomerer. Speciellt riktas föreliggande uppfinnmg på 9-(2,6-dihalog bensyl)adeniner innehållande mindre än 100 ppm av 3-isomeren. En - ytterligare lämplig utföringsform av föreliggande uppfinning är föreningen 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin innehållande mindre än 100 ppm av 3-isomeren.These prepared compounds are represented by the following structural formula: wherein X 1 and X 2 independently represent halogen, i.e. fluorine, clO 2, bPOM or iodine. Specific examples of compounds represented by the foregoing structural formula are 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine and 9- (2-chloro: -6-fluorobenzyl) adenine. 9- ( In particular, the 2,6-dihalobenzyl) adenines of the present invention must be substantially free of position: isomers, In particular, the present invention is directed to 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines containing less than 100 ppm of the 3-isomer. of the present invention is the compound 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing less than 100 ppm of the 3-isomer.

Enligt ett förbättrat förfarande för framställning enligt föreliggande uppfinning alkyleras ett alkali- eller jordalkalimetallsalt av adenin med 2,6-dihalogenobensylhalogenid för att ge en blandning ax isomerer av (2,6-dihalogenobensyl)adenin, i vilken minst cirka 70 viktprocent är 9-(2,6-dihalogenobensyl)adenin vari förbättringen on fattar utförande av alkyleringen i ett tvàfassystem fast fas-vätska eller vätska-vätska, vari a) tväfassystemet fast fas-vätska omfattar en fast fas bestâend av ett alkali- eller jordalkalimetallsalt adenin och en vätskefas bestående av en lösning av 2,5-dihalogenobensylhalogenid och en oniumsalt-fasöverföringskatalysator med strukturen: ® (R)3NRl á) eller 31>R 29 vari R betecknar alkyl med H till 18 kolatomer, R1 betecknar alkyl med 1 till 8 kolatomer och betecknar en anjon, som utgöres av klor, brom eller jod, i ett aprotiskt, med vatten blandbart lös- ningsmedel, som utgöres av aceton eller hexanetylfosforamid, eller inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av bensen eller toluen, vari det med vatten blandbara lösningsmedlet inne- håller från 0 till cirka 5 mol vatten per mol adeninsalt, b) tvâfassystemet vätska-vätska omfattar en vätskefas bestående av en vattenhaltig lösning av ett alkali- eller jordalkalimetallsa] av adenin och en andra vätskefas bestående av en lösning av 2,6-dihalogenobensylhalogenid och en oniumsalt-fasöverförings- katalysator med strukturen: (R);šål ÉD eller (R1)3PR š) 10 15 20 25 30 35 7800977-6 vari R, Rl och fi:)är definierade såsom ovan, i ett aprotiskt med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av ,hexan; att man sedan eventuellt renar för erhållande av 9-(2,6- dihalogenobensyl)adeniner väsentligen fria från 3-ísomeren genom transalkylering i närvaro av koncentrerad svavelsyra och en karbeniumjonfälla, som utgöres av bensen, toluen, xylen, blandade xylener eller mesitylen.According to an improved process for the preparation of the present invention, an alkali or alkaline earth metal salt of adenine is alkylated with 2,6-dihalobenzyl halide to give a mixture of isomers of (2,6-dihalobenzyl) adenine in which at least about 70% by weight is 9- ( 2,6-dihalobenzyl) adenine wherein the improvement comprises performing the alkylation in a two-phase solid-liquid or liquid-liquid system, wherein a) the two-phase solid-liquid system comprises a solid phase consisting of an alkali or alkaline earth metal salt adenine and a liquid phase consisting of of a solution of 2,5-dihalobenzyl halide and an onium salt phase transfer catalyst having the structure: ® (R) 3 NR1a) or 31> R29 wherein R represents alkyl having H to 18 carbon atoms, R1 represents alkyl having 1 to 8 carbon atoms and represents a anion, consisting of chlorine, bromine or iodine, in an aprotic, water-miscible solvent, consisting of acetone or hexanethylphosphoramide, or immiscible organic solvent el, which consists of benzene or toluene, wherein the water-miscible solvent contains from 0 to about 5 moles of water per mole of adenine salt, b) the two-phase liquid-liquid system comprises a liquid phase consisting of an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal salt] of adenine and a second liquid phase consisting of a solution of 2,6-dihalobenzyl halide and an onium salt phase transfer catalyst having the structure: (R); šål ÉD or (R1) 3PR š) 10 15 20 25 30 35 7800977-6 wherein R , R1 and fi :) are defined as above, in an aprotic water-immiscible organic solvent consisting of hexane; optionally purifying to give 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines substantially free of the 3-isomer by transalkylation in the presence of concentrated sulfuric acid and a carbenium ion trap consisting of benzene, toluene, xylene, mixed xylenes or mesitylene.

"Fasöverföringskatalysatorn" består av oniumsalter innehållande Åalkylgrupper fästa vid kväve- eller fosforatomerna. Vilka alkyl- ammonium- eller -fosfoniumsalter som helst kan användas i förfaran~ det enligt föreliggande uppfinning förutsatt att alkylgruppérna är tillräckligt stora nog för att lösa adeninsaltet i den utvalda organiska fasen men inte så stora att emulsioner inträffar. Lämpliga alkylgrupper är de innehållande från l till 18 kolatomer. , Lämpliga lösningsmedelssystem för förfarandet enligt föreliggan- de uppfinning är aprotiska lösningsmedel, som är inerta, dvs inte reaktiva med reaktionsblandningens komponenter under de reaktionsför- hàllanden som upprätthâlles. Aprotiska lösningsmedel är lämpliga av det skälet att ett högt förhållande av 9-isomer med avseende på 3-isomer erhålles. I det fall, vari reaktionen utföres i ett tvâ- fassystem av fast fas-vätska, kan det aprotiska lösningsmedlet vara antingen blandbart eller inte blandbart med vatten. Det är inte kritiskt att vidmakthålla de med vatten blandbara lösningsmedlen i ett vattenfritt förhållande, emellertid tenderar överskottsmängder é av vatten att resultera i en högre andel 3-isomer. I det fall vari § en tvåfas av vätska-vätska användes begränsas det aprotiska lös- 2 ningsmedlet till de, som inte är blandbara med vatten. Kvantiteten vatten i den vattenhaltiga fasen är inte kritisk.The "phase transfer catalyst" consists of onium salts containing Åalkyl groups attached to the nitrogen or phosphorus atoms. Any alkylammonium or phosphonium salts can be used in the process of the present invention provided that the alkyl groups are large enough to dissolve the adenine salt in the selected organic phase but not so large that emulsions occur. Suitable alkyl groups are those containing from 1 to 18 carbon atoms. Suitable solvent systems for the process of the present invention are aprotic solvents which are inert, i.e. non-reactive with the components of the reaction mixture under the reaction conditions maintained. Aprotic solvents are suitable for the reason that a high ratio of 9-isomer with respect to 3-isomer is obtained. In the case where the reaction is carried out in a two-phase solid-phase liquid system, the aprotic solvent may be either miscible or immiscible with water. It is not critical to maintain the water-miscible solvents in an anhydrous ratio, however, excess amounts of water tend to result in a higher proportion of 3-isomer. In the case where § a two-phase liquid-liquid is used, the aprotic solvent is limited to those which are immiscible with water. The quantity of water in the aqueous phase is not critical.

Alkali- eller jordalkalimetallsalter av adenin har strukturen: 10 15 20 25 30 35 40 7800977-1 vari PÉB betecknar en alkali- eller jordalkalimetallkatjon; b och < är heltal sådana att den negativa laddningen av b mol anjon neutrz seras av c mol katjon, , varvid saltet är suspenderat i ett aprotiskt lösningsmedel eller löst i en vattenhaltig lösning. Till detta sättes en lösning innehållande_alkyleringsmedlet med struktu .Å X1 Y-ca _ 2 \ / vari X1 och X2 är definierade såsom ovan och Y betecknar en'av- spjälkbar grupp, som utgöres av halogen, och en oniumsalt-"fasäver i ett aprotiskt lösningsmedel. Substituerad toluen tillsättes i en ekvimolär mängd med avseende på adenin elle: föringskatalysator" i svagt överskott. Erhållen heterogen reaktíonsblandning omröres snabbt tills fullbordan av reaktionen.Alkali or alkaline earth metal salts of adenine have the structure: wherein PÉB represents an alkali or alkaline earth metal cation; b and <are integers such that the negative charge of b moles of anion is neutralized by c moles of cation, the salt being suspended in an aprotic solvent or dissolved in an aqueous solution. To this is added a solution containing the alkylating agent of structure X1 Y-ca-2 / wherein X1 and X2 are defined as above and Y represents a leaving group consisting of halogen and an onium salt phase in an aprotic Substituted toluene is added in an equimolar amount with respect to adenine or "catalyst" in slight excess. The resulting heterogeneous reaction mixture is stirred rapidly until completion of the reaction.

Enligt förfarandet genom vilket föreliggande uppfinning fram ställes suspenderas adenin i ett lämpligt aprotiskt lösningsmedel.According to the process by which the present invention is prepared, adenine is suspended in a suitable aprotic solvent.

Till detta sättes en ekvivalent mängd bas. Lämpliga baser är de mec ett pKb större än 10,5, så att adenin är väsentligen fullständigt omvandlad till dess anjon. Exempel pâ lämpliga baser omfattar karbonater, t.ex. alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat ocl kaliumkarbonat, hydroxider, t.ex. alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid och litiumhydroxid, fefpaaikyl- ammoniumhydroxid och alkoholeter, t.ex. kaliumetoxid, natriumetoxi I allmänhet omfattar lämpliga baser alla de, som har en tillräckli basícitet för att alstra adeninanjonen i det använda lösningsmedel systemet.To this is added an equivalent amount of base. Suitable bases are those with a pKb greater than 10.5, so that adenine is substantially completely converted to its anion. Examples of suitable bases include carbonates, e.g. alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, hydroxides, e.g. alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, peacylammonium hydroxide and alcohol ethers, e.g. potassium ethoxide, sodium ethoxy In general, suitable bases include all those which have a sufficient basicity to generate the adenine anion in the solvent system used.

Adeninsaltet kan framställas in situ genom tillsats av en ekvivalent mängd bas eller adeninsaltet kan lämpligen framställas genom att upplösa adenin i en vattenhaltig lösning innehållande en ekvivalent mängd stark bas, avdunsta vattnet och använda återstoda innehållande adeninsalthydratet i alkyleringen.The adenine salt may be prepared in situ by the addition of an equivalent amount of base or the adenine salt may conveniently be prepared by dissolving the adenine in an aqueous solution containing an equivalent amount of strong base, evaporating the water and using a residue containing the adenine salt hydrate in the alkylation.

Ett lämpligt sätt att göra föreliggande uppfinning är alkyleringen av ett jordalkalimetallsalt av adenin med 2-kloro-6- -fluorobensylhalogenid eller 2,6-diklorobensylhalogenid, alstra en 10 15 20 ZS 30 35 4o_ 730097?-6 blandning av isomerer av (Zfkloro-6-fluorobensyl)adenin eller (2,6-diklorobensyl)adéníñ@ vari minst cirka 70 viktprocent är 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenáñn eller 9-(2,6-diklorobensyl)adenin.A suitable way of carrying out the present invention is the alkylation of an alkaline earth metal salt of adenine with 2-chloro-6-fluorobenzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide, to produce a mixture of isomers of (Zfchloro- 6-fluorobenzyl) adenine or (2,6-dichlorobenzyl) adenine® wherein at least about 70% by weight is 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenane or 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine.

Alkyleringen utföres i ett tvåfassystem~av-fast fas-vätska ellebivätsk svâtskay.Tuåíassystemet~fäst_áasaíätska omfattar en tast'fas~av-ett jo: alkalimetallsalt av adenin och en vätskeformig fas av en lösning av 2-kloro-6-fluoro-bensylhalogenid eller 2,6-diklorobensylhalogenid och en fasöverföringskatalysator av kvaternärt ammoniumsalt med strukturen: 69 mg; 3m<1 29 vari R betecknar alkyl med 4 till l8 kolatomer, Rl betecknar alkyl med 1 till 8 kolatomer och betecknar en anjon, som utgöres av klor, brom eller jod, i ett aprotiskt, med vatten-blandbart lös- ningsmedel, som utgöres av aceton eller hèxametylfosforamid, vari det med vatten blandbara lösníngsmedlet kan innehålla från 0 till 5 mol vatten per mol adeninsalt och ändå alstra önskat förhållande av"9-ïsomeren. Reaktionen kan även utföras i ett med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av bensen eller toluen.The alkylation is carried out in a two-phase system of solid-phase liquid or bivalent liquid broth. The two-phase solid-phase liquid comprises a key phase of a jo: alkali metal salt of adenine and a liquid phase of a solution of 2-chloro-6-fluoro-benzyl halo-benzyl 2,6-dichlorobenzyl halide and a quaternary ammonium salt phase transfer catalyst having the structure: 69 mg; 3m <1 29 wherein R represents alkyl having 4 to 18 carbon atoms, R1 represents alkyl having 1 to 8 carbon atoms and represents an anion, which is chlorine, bromine or iodine, in an aprotic, water-miscible solvent, which is of acetone or hexamethylphosphoramide, wherein the water-miscible solvent may contain from 0 to 5 moles of water per mole of adenine salt and still produce the desired ratio of the 9-isomer. The reaction may also be carried out in a water-immiscible organic solvent consisting of benzene. or toluene.

När reaktionen utföres i ett tvâfassystem av vätska-vätska är en vätskeformig fas en vattenhaltig lösning av ett jordalkali- metallsalt av adenin och den andra vätskeformiga fasen är en lösning av 2-kloro-8-fluorobensylhalogenid eller 2,6-dihalogenobensylhalogenid och en fasöverföringskatalysator av kvatennärt ammoniumsalt med strukturen: m, <3, s 3 l vari R, Rl och ÉC>är definierade såsom ovan, i ett aprotiskt, med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av hexan, En ännu ytterligare lämplig metod är alkyleringen av natrium- adeninat med 2-kloro-6-fluorobensylklorid för framställning av en blandning av isomerer av (2-kloro-6-fluorobensyl)adenin, i vilken minst cirka 70 viktprocent är 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin, genom _ att utföra alkyleringen i ett tvâfassystem av fast fas-vätska, eller Ä vätska-vätska, vari i reaktionssystemet fast fas-vätska den fasta fasen omfattar natriumadeninat och den vätskeformiga fasen omfattar I en acetonlösning av 2-kloro-6-fluorobensylklorid och en fasöver- ; föringskatalysator avkvaternärtammoniumsalt med strukturen: 10 15 20 25 7800977 (g-xnågczg C19 vari R betecknar en blandning av normala alkaner innehållande 8 ti 12 kolatomer. Denna blandning av tetraalkylammoniumsalter, i vilke primärt betecknar kaprylyl (C8), är känd såsom "Aliquat 336" (till verkad av General Mills, Inc., Chemical Division, M629 West 77 th S Minneapolis, Minnesota). Reaktionsblandningen behöver inte vara vattenfri, den kan innehålla från O till cirka 5 mol vatten per mol natriumadeninat och ändå i utbyte ge önskad andel av 9-isomeren.When the reaction is carried out in a two-phase system of liquid-liquid, one liquid phase is an aqueous solution of an alkaline earth metal salt of adenine and the other liquid phase is a solution of 2-chloro-8-fluorobenzyl halide or 2,6-dihalobenzyl halide and a phase transfer catalyst quaternary ammonium salt having the structure: m, <3, s 3 l wherein R, R1 and ÉC> are defined as above, in an aprotic, water-immiscible organic solvent consisting of hexane. A still further suitable method is the alkylation of sodium adeninate with 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride to prepare a mixture of isomers of (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, in which at least about 70% by weight is 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, by to carry out the alkylation in a two-phase system of solid phase-liquid, or Ä-liquid-liquid, wherein in the solid-phase reaction system the solid phase comprises sodium adenate and the liquid phase comprises in an acetone solution of 2-chloro-6-fluorobe nsyl chloride and a phase super-; Quaternary ammonium salt having the structure: 7800977 (g -xa cg C19 wherein R represents a mixture of normal alkanes containing 8 to 12 carbon atoms. This mixture of tetraalkylammonium salts, in which primarily denotes caprylyl (C8), is known as "" (manufactured by General Mills, Inc., Chemical Division, M629 West 77th S Minneapolis, Minnesota.) The reaction mixture need not be anhydrous, it may contain from 0 to about 5 moles of water per mole of sodium adenate and yet yield the desired proportion of 9-isomers.

När reaktionen utföres i ett tvåfassystem av vätska-vätska ox fattar en vätskeformig fas en vattenhaltig lösning av ett jord- alkalimetallsalt av adenin och en andra vätskeformig fas omfattar en hexanlösning av 2-kloro-6-fluorobensylklorid och en fasöverföri: katalysator av kvaternärt ammoniumsalt med strukturen: vari R betecknar alkyl med 8 till 12 kolatomer, och á:>betecknar (n) aucna en anjon, som utgöres av klor, brom eller jod.When the reaction is carried out in a two-phase system of liquid-liquid ox, a liquid phase comprises an aqueous solution of an alkaline earth metal salt of adenine and a second liquid phase comprises a hexane solution of 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride and a phase transfer: quaternary ammonium catalyst the structure: wherein R represents alkyl having 8 to 12 carbon atoms, and á:> represents (a) aucna an anion consisting of chlorine, bromine or iodine.

De relativta andelarna av adenin och alkyleringsmedel kan variera över ett relativt stort omrâde. Reaktanterna kan användas i stökiometriska mängder, dvs. lika mol av reaktanterna kan användas, eller ett överskott, t.ex. en 2 till 10 % eller även större mol- överskott av alkyleringsmedlet kan användas. Ett lämpligt överskott är cirka 2 molprocent. Det är lämpligt att fasöverföringskatalysato användes i en mängd från cirka l molprocent till 10 molprocent relativt adenin. Mängden använt lösningsmedel kan även variera över -10 15 20 25 30 35 H0 7800977-6 10 ett stort område. Lösningsmedlet användes i en kvantitet tillräcklig för att tillåta omröring av den heterogena reaktionsblandningen för att låta reaktionen fortgå vid en rimlig hastighet och underlätta isolering av reaktionsprodukten. I de flesta fall är en 5 till 15 É viktprocent lösning av adeninsalt i lösningsmedel lämplig för att ut-'E föra reaktionen. _ ' Reaktionsblandningens komponenter kombineras i reaktionsmediet påvilket lämpligt sätt som helst och i vilken ordning som helst.The relative proportions of adenine and alkylating agent can vary over a relatively wide range. The reactants can be used in stoichiometric amounts, i.e. equal moles of the reactants can be used, or an excess, e.g. a 2 to 10% or even larger molar excess of the alkylating agent can be used. A suitable excess is about 2 mole percent. It is convenient that phase transfer catalyst be used in an amount of from about 1 mole percent to 10 mole percent relative to adenine. The amount of solvent used can also vary over a large range. The solvent was used in a quantity sufficient to allow stirring of the heterogeneous reaction mixture to allow the reaction to proceed at a reasonable rate and to facilitate isolation of the reaction product. In most cases, a 5 to 15% by weight solution of adenine salt in solvent is suitable for carrying out the reaction. The components of the reaction mixture are combined in the reaction medium in any suitable manner and in any order.

Såsom belysande på ett lämpligt sätt att kombinera reaktionsblandning-- ens komponenter, sättes adenin till en lösning av basen-i reaktions- mediet, varefter substituerad toluen tillsättes, antingen ren eller i ett lämpligt lösningsmedel och slutligen tillsättes “fasöverförings~ f katalysatorn". Andra metoder att kombinera reaktanterna och katalysa- torn kommer att vara uppenbara för fackmannen men det är lämpligt att de kombineras så att adeninanjonen bildas inte senare än den tidpunkt när substituerad toluen tillsättes_och lämpligast innan en sådan tidpunkt. "Fasöverföringskatalysatorn" tillsättes lämpligast sist. ' _ Reaktionstiden och reaktionsförhâllandena är inte överdrivet kritiska. Reaktionstiden kommer emellertid att minska då reaktions- temperaturen ökar. Reaktionen kommer lämpligast att utföras mellan en temperatur inom området från cirka rumstemperatur till cirka l50°C. Emellertid är det lämpligt att utföra reaktionen vid det utvalda lösningsmedlets återflödestemperatur. Vid fallet av lösnings- medlet hexametylfosforamid skall temperaturer överstigande 155°C undvikas, då alkyleringens selektivitet minskas med överdrivet höga temperaturer. Reaktionen kan utföras från en timma till 2# timmar men i de flesta fall är alkyleringen fullbordad efter R till 6 timmar, Efter fullbordan av reaktionen kyles reaktionsblandningen till 4 cirka rumstemperatur för utfällning av en fast produkt. Produkten upp-- samlas sedan på vanligt sätt, såsom genom filtrering, och renas 4 med metoden skildrad nedan.* B. Rening av 9-(2,8-dihalogenobensyl)adeniner Lärorna skildare häri med avseende på rening av 9-(2-kloro-6- É -fluorobensyl)adenin är i lika hög grad tillämpbara på 9-(2,6-di- I halogenobensyl)adeniner.As illustrative of a suitable combination of the components of the reaction mixture, adenine is added to a solution of the base in the reaction medium, then substituted toluene is added, either pure or in a suitable solvent, and finally "phase transfer catalyst" is added. methods of combining the reactants and the catalyst will be apparent to those skilled in the art, but it is convenient that they be combined so that the adenine anion is formed no later than the time when substituted toluene is added and most preferably before such time. The "phase transfer catalyst" is most preferably added last. and the reaction conditions are not overly critical.However, the reaction time will decrease as the reaction temperature increases.The reaction will most preferably be carried out between a temperature in the range of from about room temperature to about 150 ° C. However, it is convenient to carry out the reaction at the reflux temperature of the selected solvent. We In the case of the solvent hexamethylphosphoramide, temperatures in excess of 155 ° C should be avoided, as the selectivity of the alkylation is reduced with excessively high temperatures. The reaction can be carried out from one hour to 2 hours, but in most cases the alkylation is complete after R to 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to about room temperature to precipitate a solid product. The product is then collected in the usual manner, such as by filtration, and purified by the method described below. * B. Purification of 9- (2,8-dihalobenzyl) adenines The teachings described herein with respect to purification of 9- (2- chloro-6-É-fluorobenzyl) adenine are equally applicable to 9- (2,6-di-halobenzyl) adenines.

Det är två kemiska skillnader mellan 9-isomeren och 3-iso- I meren, som bildar grundval för reningen enligt föreliggande uppfinningi l) 3-isomeren (pKa 5,6) är H0 gånger mera basisk än 9-(2-kloro-6- -fluorobensyl)adenin (pKa 4,0) och 2) 3-isomeren är kemiskt mindre x 10 15 25 hållande < 100 ppm av 3-isomeren. 780097' ll stabil än 9-(2-kloro6;fluorobensy1)adenin i starka sura lösnin Nytta tages av pKa-skillnaden för att utföra partiell ra av mängden 3-isomer i den råa reaktionsblandningen genom att h« enkelt extrahera det fasta råa ämnet med utspädd mineralsyralö: Sålunda alstrar extraktion av rå 9-C2-kloro-6-fluorobensyl)ade: innehållande 20 % av 3-isomeren med en utspädd vattenhaltig lös av salpetersyra 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin innehållande E av 3-isomeren med en 96-97 % återvinning av 9-(2-kloro-6-fluorc adenin. 7 f Så gott som fullständigt borttagande av 3-isomeren (< 100 har uppnåtts genom selektiv kemisk nedbrytning av 3-isomeren, u det att man tager nytta av dess naturliga lägre termodynamiska stabilitet. 3-isomeren kan totalt och selektivt nedbrytas till och en bensyl-polymer genom behandling med 96-procentig svavels utan att påverka 9-isomeren enligt följande ekvation: RH2 mm: N/gr, 1/ i :lä azsoå k i N _h ----š> R « ' H CH 2 adenin c1 f 4 3-'s .There are two chemical differences between the 9-isomer and the 3-isomer, which form the basis of the purification according to the present invention. 1) The 3-isomer (pKa 5,6) is H0 times more basic than 9- (2-chloro-6 - -fluorobenzyl) adenine (pKa 4.0) and the 2) 3-isomer is chemically smaller x <100 ppm of the 3-isomer. 780097'l stable than 9- (2-chloro6; fluorobenzyl) adenine in strong acidic solution Use of the pKa difference to make partial ra of the amount of 3-isomer in the crude reaction mixture by simply extracting the solid crude with dilute mineral acid solution: Thus generating extraction of crude 9-C2-chloro-6-fluorobenzyl) ade: containing 20% of the 3-isomer with a dilute aqueous solution of nitric acid 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing E of 3 isomer with a 96-97% recovery of 9- (2-chloro-6-fluoro-adenine. 7 f Almost complete removal of the 3-isomer (<100 has been achieved by selective chemical degradation of the 3-isomer, without The 3-isomer can be totally and selectively degraded to and a benzyl polymer by treatment with 96% sulfur without affecting the 9-isomer according to the following equation: RH2 mm: N / gr, 1 / i: lä azsoå ki N _h ---- š> R «'H CH 2 adenin c1 f 4 3-'s.

L oner cašj cl F _ 9 (ESO¿ ) karbeniumjon çolymer Under samma förhållanden är 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin inte reaktiv. Sålunda resulterar behandling av 9-(2-kloro-6-fluorobens adenin innehållande 3-H % 3-isomer med 96-procentig svavelsyra i 96-procentig utvinning av 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin inne- Det har visat sig mycket svårt 10 15 20 25 7800977-6 12 fullständigt separera polymeren från 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin.L oner cašj cl F _ 9 (ESO¿) carbenium ion çolymer Under the same conditions, 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is not reactive. Thus, treatment of 9- (2-chloro-6-fluorobenzene adenine containing 3-H% 3-isomer with 96% sulfuric acid results in 96% recovery of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine. proved to be very difficult to completely separate the polymer from 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine.

Detta problem har övervunnits genom att utföra svavelsyrabehandlingen i närvaro av en lämplig karbeniumjonfälla, som reagerar med karbenium~ jonen och förhindrar bildning av polymeren. iLämpliga karbeniumjonfällor är de välkända för fackmannen, såsom dialkylsulfid, vari alkylgruppen innehåller l till 5 kolatomer; diarylsulfid, vari arylgrupperna innehåller 6 till 18 kolatomer; I bensen, toluen, xylen, blandade xylener, mesitylen, alkoxibensen, i vari alkylgruppen innehåller l till 3 kolatomer, såsom anisol; tiofen, jodobensen, naftalen eller trifenylfosfin. Bland flera under- sökta substanser befanns toluen och blandade xylener vara de mest lämpliga för detta ändamål. Toluen reagerar snabbt med mellanprodukten karbeniumjonen för att bilda transalkyleringsprodukten, enligt följande formel: nä? :_13 C *m3 :n 'F . Û + -> m toluenv r »Q-, m- och p- mtransalkyleringsprodukt sålunda förhindrande polymerisation. Under utnyttjande av metoden med svavelsyra-transalkylering i närvaro av toluen tillhandahåller 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin innehållande 3-47% 3-isomer 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin med hög renhet inte innehållande någon polymer och < 100 ppm av 3-isomeren i 97-98-procentigt utbyte.This problem has been overcome by carrying out the sulfuric acid treatment in the presence of a suitable carbenium ion trap, which reacts with the carbenium ion and prevents the formation of the polymer. Suitable carbenium ion traps are those well known to those skilled in the art, such as dialkyl sulfide, wherein the alkyl group contains 1 to 5 carbon atoms; diaryl sulfide, wherein the aryl groups contain 6 to 18 carbon atoms; In benzene, toluene, xylene, mixed xylenes, mesitylene, alkoxybenzene, in which the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms, such as anisole; thiophene, iodobenzene, naphthalene or triphenylphosphine. Among several substances studied, toluene and mixed xylenes were found to be the most suitable for this purpose. Toluene reacts rapidly with the intermediate carbenium ion to form the transalkylation product, according to the following formula: nä? : _13 C * m3: n 'F. Û + -> m toluene n »Q-, m- and p- mtransalkylation product thus preventing polymerization. Using the sulfuric acid transalkylation method in the presence of toluene, 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-47% 3-isomer 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing high purity does not contain any polymer and <100 ppm of the 3-isomer in 97-98% yield.

Rå 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin innehållande 3-isomer inom området 20 % kan extraheras med en lösning av utspädd mineralsyra för att uppnå ett delvis borttagande av den icke önskade 3-isomeren och speciellt för att borttaga spår av 7-isomeren, om så önskas, , innan behandling med svavelsyra.Crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine containing 3-isomer in the range of 20% can be extracted with a solution of dilute mineral acid to achieve a partial removal of the undesired 3-isomer and especially to remove traces of 7 -isomer, if desired,, before treatment with sulfuric acid.

Använd mineralsyra är inte kritisk förutsatt att den inte reagerar med 9-isomeren. Lämpliga mineralsyror är saltsyra, fosfors- syra eller salpetersyra. Salpetersyra är lämplig. För att undvika 10 15 20 25 30 35 40 13 78009 överdriven förlust av 9-isomeren under extraktionen erhålles bä resultat om kvantiteten av 3-isomeren bestämmes genom vätskekro grafianalys (L.C. analys) såsom beskrives nedan under rubriken Analys och en ekvimolär (eller ett svagt överskott av) syra med seende på 3-isomer tillsättes. Extraktionen kan utföras mellan rumstemperatur och cirka l00°C. Lämpliga förhållanden är återfb temperatur under kraftig omröring. Extraktion med kraftig omrör: under cirka l timma till cirka 5 timmar är tillräckligt. En opt: tid är cirka 2 timmar. Den varma blandningen uppsamlas genom fi ring och tvättas med varmt vatten,med bas för borttagande av öv: syra och slutligen med varmt vatten igen. Erhållet delvis renat material anrikat på 9-isomeren underkastas behandling med svavel i närvaro av en karbeniumjonfälla för erhållande av ren 9-(2-klc -fluorobensyl)adenin.Used mineral acid is not critical provided it does not react with the 9-isomer. Suitable mineral acids are hydrochloric acid, phosphoric acid or nitric acid. Nitric acid is suitable. To avoid excessive loss of the 9-isomer during the extraction, results are obtained if the quantity of the 3-isomer is determined by liquid chromatography (LC analysis) as described below under the heading Analysis and an equimolar (or a weak Excess acid with 3-isomer is added. The extraction can be performed between room temperature and about 100 ° C. Suitable conditions are return temperature with vigorous stirring. Extraction with vigorous stirring: for about 1 hour to about 5 hours is sufficient. An opt: time is about 2 hours. The hot mixture is collected by firing and washed with warm water, with base to remove the top: acid and finally with warm water again. The resulting partially purified material enriched in the 9-isomer is subjected to treatment with sulfur in the presence of a carbenium ion trap to obtain pure 9- (2-clc-fluorobenzyl) adenine.

Vid framställning av produkten enligt föreliggande uppfinr behandlas rå 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin med koncentrerad svavelsyra (96 % analys) för att selektivt dealkylera 3-isomeren och regenerera adenin. Minst ett två-molärt överskott av svavels med avseende på 3-isomeren behövs för dealkyleringen. Koncentrat av 3-isomeren bestämmes genom vätskekromatografianalys (L.C. ana såsom beskrives nedan under rubriken Analys. Mängden överskott a använd svavelsyra är inte kritisk. Exempelvis kan en lika vikt r 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)~adenin till volym svavelsyra eller up till 10 x volymen svavelsyra med avseende på vikten rå 9-(2-klor -fluorobensyl)adenin användas. Ett lämpligt förhållande är l g r 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin för varje 2 ml svavelsyra.In preparing the product of the present invention, crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is treated with concentrated sulfuric acid (96% assay) to selectively dealkylate the 3-isomer and regenerate adenine. At least a two-molar excess of sulfur with respect to the 3-isomer is needed for the dealkylation. The concentrate of the 3-isomer is determined by liquid chromatography analysis (LC ana as described below under the heading Analysis. The amount of excess a sulfuric acid used is not critical. For example, an equal weight of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) -adenine to volume of sulfuric acid or up to 10 x the volume of sulfuric acid with respect to the weight of crude 9- (2-chloro-fluorobenzyl) adenine is used, a suitable ratio is lgr 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine for every 2 ml of sulfuric acid.

Kvantiteten av använd karbeniumjonfälla är inte kritisk fö: satt att det är minst en ekvimolär mängd med avseende på 3-isomen Emellertid är ett stort överskott lämpligt emedan det verkar både såsom ett reagens och ett lösningsmedel.The quantity of carbenium ion trap used is not critical provided that it is at least an equimolar amount with respect to the 3-isomer. However, a large excess is suitable because it acts as both a reagent and a solvent.

Rå 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin behandlas med koncentre svavelsyra vid ett temperaturomrâde från rumstemperatur till cirk QOOC. En lämplig temperatur är rumstemperatur med en approximatiy minuter slutlig upphettningsperiod till cirka 80°C för tillförsäk de om fullständig reaktion. Reaktionstiden är inte kritisk föruts att ett minimum av 2 timmar har förflutit. Efter de 2 begynnelset na är reaktionen väsentligen fullbordad och kan avslutas när det är lämpligt. Några skadliga verkningar observeras inte även om reaktionen tillåtes att fortgå under 36 timmar. En lämplig optima tid är cirka 5 timmar för reaktioner i laboratorieskala och cirka 10 15 20 '25 30 35 7800977-6 14 20 timmar för framställning i reaktioner i full skala.Crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine is treated with concentrated sulfuric acid at a temperature range from room temperature to about 0 ° C. A suitable temperature is room temperature with an approximatiy minute final heating period to about 80 ° C to ensure complete reaction. The reaction time is not critical provided that a minimum of 2 hours have elapsed. After the 2 start na, the reaction is substantially complete and can be terminated when appropriate. No adverse effects are observed even if the reaction is allowed to proceed for 36 hours. A suitable optimum time is about 5 hours for laboratory scale reactions and about 10 hours for full scale reaction preparation.

Det vattenhaltiga skiktet separeras från reaktionen. Värmande kan vara nödvändigt upp till en temperatur av 50°C till l00°C beroen- de pâ mängden lösningsmedel och syra närvarande för att underlätta separationen av den vattenhaltiga fasen. Den vattenhaltiga fasen göres basisk genom tillsats av bas. Vilken bas som helst är lämplig endast förutsatt att den bildar ett vattenlösligt sulfat. Lämpliga baser är natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, natrium- karbonat och kaliumkarbonat. Lämplig bas är natriumhydroxid. Efter det att den vattenhaltiga fasen gjorts starkt basisk, utfälles den rena produkten och uppsamlas genom filtrering och tvättas med vatten eller en vattenhaltig alkohollösning och torkas i vakuum.The aqueous layer is separated from the reaction. Heating may be necessary up to a temperature of 50 ° C to 100 ° C depending on the amount of solvent and acid present to facilitate the separation of the aqueous phase. The aqueous phase is made basic by the addition of base. Any base is suitable only provided that it forms a water-soluble sulphate. Suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. Suitable base is sodium hydroxide. After the aqueous phase is made strongly basic, the pure product is precipitated and collected by filtration and washed with water or an aqueous alcoholic solution and dried in vacuo.

En ytterligare fördel med detta förfarande är att dyrbar adenin kan återvinnas från det alkaliska filtratet genom neutralisa- tion av filtratet och uppsamling av utfälld adenin genom filtrering.A further advantage of this process is that expensive adenine can be recovered from the alkaline filtrate by neutralizing the filtrate and collecting precipitated adenine by filtration.

Analys I. Analys för viktprocent 9-isomer, 3-isomer och 7-isomer, när 3-iso- meren är närvarande i överskott av l %.Analysis I. Analysis for weight percent 9-isomer, 3-isomer and 7-isomer, when the 3-isomer is present in excess of 1%.

Viktprocent 9-isomer, 3-isomer och 7-isomer i produkten bestäm- mes genom vätskekromatografi under högt tryck (L.C.) och U.V. Vikt- procent 9-isomer och 7-isomer bestämmes genom vätskekromatografi- analys under högt tryck (L.C.) under användning av en 15 cm kolonn av 5 um totalt porös kiselsyra (Du Pont, "Zorbax-SIL") eluerad med CHCl3:MeOH (95:5) och under mätning av absorbansen för varje kompo- nent vid 25H nm varvid 9-bensyladenin användes såsom inre standard (exakt till ï0,3 %). Viktprocent av 3-isomeren bestämmes genom UV-analys. Provet analyseras i 0,1 N metanolisk bas vid 310 nm, 3-isomeren har ett a av 23000 vid denna våglängd och 9-isomeren absorberar inte (exakt till :0,1 %).The weight percent of 9-isomer, 3-isomer and 7-isomer in the product is determined by high performance liquid chromatography (L.C.) and U.V. Weight percent 9-isomer and 7-isomer are determined by high pressure liquid chromatography (LC) analysis using a 15 cm column of 5 μm total porous silicic acid (Du Pont, "Zorbax-SIL") eluted with CHCl 3: MeOH ( 95: 5) and while measuring the absorbance of each component at 25H nm using 9-benzyladenine as the internal standard (exactly to 0.3%). Weight percent of the 3-isomer is determined by UV analysis. The sample is analyzed in 0.1 N methanolic base at 310 nm, the 3-isomer has an α of 23000 at this wavelength and the 9-isomer does not absorb (exactly to: 0.1%).

II. Analys för viktprocent av spårmängder 3-isomer efter svavelsyra- behandling Viktprocent av 3-isomer i produkten bestämmas genom vätske- kromatografi under högt tryck (L.C.) under användning av en 30 cm kolonn av 10 um, mikroporös, oktadecylsilan såsom bunden fas ("Waters' Associates Micro Bondapak C-18 No 27324") med en rörlig fas av metanol-vattenhaltigt fosfat vid 35°C. Den rörliga fasen framställes från 30 delar metanol plus 70 delar 0,01 M Na2HPOu reglerad till H 7 med H3PO4. Påvisande genom UV vid 280 nm.II. Analysis for weight percent of trace amounts of 3-isomer after sulfuric acid treatment Weight percent of 3-isomer in the product is determined by high pressure liquid chromatography (LC) using a 30 cm column of 10 μm, microporous, octadecylsilane as bound phase ("Waters"). Associates Micro Bondapak C-18 No 27324 ") with a mobile phase of methanol-aqueous phosphate at 35 ° C. The mobile phase is prepared from 30 parts of methanol plus 70 parts of 0.01 M Na 2 HPO 3 regulated to H 7 with H 3 PO 4. Detection by UV at 280 nm.

Påvisningsgränsen är 100 ppm. 10 15 20 25 30 35 40 780097' 15 Följande icke begränsande exempel kommer att tjäna till att ytterligare belysa föreliggande uppfinning. 'u“" EXEMPEL 1 Förfarande för alkylering av adenin med a,2-dikloro-6-fluorotol i närvaro av "Aliquat 336" i hexan-vatten (heterogen reaktionsb ning av vätska-vätska) En enlitersg.trehhisad kolv med rund botten försedd med t meter, kylare, kväveinlopp och en mekanisk omrörare monterad ov laddades i följd med 40 ml vatten, 8,0 g natriumhydroxid (0,201 och, efter det att natriumhydroxiden upplösts, 27,60 g adenin P ren, 0,20 mol). Efter det adeninen lösts tillsattes en lösning< 39,95 g ag2-dikloro-6-fluoro-toluen (9l,5 % ren genom G.C.-anal; 11,20 m1 Pius 2 s) och s,ou g "August ass" i 300 ml hexan. (Ingen reaktion äger rum om "fasöverföringskatal torn" utelamnas.) Blandningen omrördes vid återflödestemperatur i sex timmar, kyldes till rumstemperatur och de fasta ämnena upp samlades genom filtrering. De fasta ämnena tvättades tvâ gånger 100 ml vatten och torkades i vakuum (l00°C över natten) för ge 52,32 g 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner (SH %). UV (N/10 HC Amax = 26U, E% = 535; LG 1 viktprocent 9-isomer = 69,9; UV vikt- procent 3-isomer 25,0.The detection limit is 100 ppm. The following non-limiting examples will serve to further illustrate the present invention. EXAMPLE 1 Process for the alkylation of adenine with α, 2-dichloro-6-fluorothol in the presence of "Aliquat 336" in hexane-water (heterogeneous reaction of liquid-liquid) A one-liter three-well round bottom flask equipped with a with t meter, cooler, nitrogen inlet and a mechanical stirrer mounted ov were charged sequentially with 40 ml of water, 8.0 g of sodium hydroxide (0.201 and, after the sodium hydroxide dissolved, 27.60 g of adenine P pure, 0.20 mol). After the adenine was dissolved, a solution <39.95 g of ag2-dichloro-6-fluoro-toluene (91.5% pure by GC-anal; 11.20 ml of Pius 2 s) was added and s "ou g" August ass "in 300 ml of hexane. (No reaction occurs if the "phase transfer catalyst" is omitted.) The mixture was stirred at reflux temperature for six hours, cooled to room temperature and the solids collected by filtration. The solids were washed twice with 100 ml of water and dried in vacuo. (100 ° C overnight) to give 52.32 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (SH%) UV (N / 10 HC Amax = 26U, E% = 535; LG 1 weight percent 9-isomer = 69.9; UV weight percent 3-isomer 25.0.

Rening av råa 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner Trettio g av ovanstående räaemátèrial sattes till 60 ml væ ättiksyra (65°C). Temperaturen höjdes till l00°C vid vilken temp: tur allt material löstes. Den varma ättiksyralösningen filtrerade genom en förupphettad glassintertratt och filtratet sattes droppa under en tiominuters period till 2#0 ml väl omrört vatten vid Qsc (tillsats av vatten till ättiksyralösningen ger acetatsaltet av produkten, som är ett bomullsliknande material). När lösningen ky till 37°C utfälldes det mesta av produkten. Produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades en gång med 25 ml ättiksyra-vatten (l två gånger med 25 ml vatten och torkades i vakuum (95°C i 6 timma för att ge 20,83 g 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin (69,5 %). 3,0; LC«viktprocent 9-isomer = 89.Purification of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines Thirty g of the above crude material was added to 60 ml of hydrochloric acid (65 ° C). The temperature was raised to 100 ° C at which temperature all material was dissolved. The hot acetic acid solution was filtered through a preheated ice cream funnel and the filtrate was added dropwise over a ten minute period to 2 # 0 ml of well stirred water at Qsc (addition of water to the acetic acid solution gives the acetate salt of the product, which is a cotton-like material). When the solution cooled to 37 ° C, most of the product precipitated. The product was collected by filtration, washed once with 25 ml of acetic acid-water (1 twice with 25 ml of water and dried in vacuo (95 ° C for 6 hours) to give 20.83 g of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl). ) adenine (69.5%) 3.0; LC «weight percent 9-isomer = 89.

EXEMPEL 2 Förfarande för alkylering av adenin med a,2-dikloro-6-fluorotoleu i närvaro av "Aliquat 336" i aceton (reaktionsblandning fast fas- 250 ml-kolv med rund botten laddades i följd med 100 ml ace' 6,95 g adenin (97 % ren, 50 mmol) och H,0 g natriumhydroxidlösnin¿ UV viktprocent 3-isomer = (analys 50 %, 50 mmol) och suspensionen bringades till àterflöde i 7800977-6 16 en och en halv timma. Till suspensionen sattes en lösning av 9,8 g u,2-dikloro-6-fluorotoluen (91,4 % ren, 50 mmol) och 1,25 g g "Aliquat 336" (2,5 mmol, 5 mol %) i 10 ml aceton och man återflödes- kokade under snabb omröring i sex timmar. (I frånvaro av "fasöver- föringskatalysatorn" är reaktionen cirka 5 gånger långsammare).EXAMPLE 2 Process for the alkylation of adenine with α, 2-dichloro-6-fluorotoleu in the presence of "Aliquat 336" in acetone (solid phase reaction mixture - 250 ml round bottom flask was charged sequentially with 100 ml of ace) 6.95 g adenine (97% pure, 50 mmol) and H, 0 g sodium hydroxide solution UV% by weight 3-isomer = (analysis 50%, 50 mmol) and the suspension was brought to reflux for one and a half hours. solution of 9.8 gu, 2-dichloro-6-fluorotoluene (91.4% pure, 50 mmol) and 1.25 μg "Aliquat 336" (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 ml of acetone and reflux - cooked with rapid stirring for six hours (in the absence of the "phase transfer catalyst" the reaction is about 5 times slower).

Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och de fasta ämnena uppsamlades genom filtrering. De fasta ämnena tvättades tvâ gånger med 15 ml aceton och skakades sedan med 50 ml 0,lN natriumhydroxid- lösning i 15 minuter (detta borttager all oreagerad adenin och NaCl bildad under alkyleringen). De fasta ämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades tvâ gånger med 20 ml vatten och torkades i vakuum (l00°C i 4,5 timmar) för att ge 13,12 g 2-kloro-6-fluoro- bensylerade adeniner (94,4 %). UV (N/10 H61) Xmax = 2622 E% = 534; LC viktprocent 9-isomer = 77,4; UV viktprocent 3-isomer - 20,4.The reaction mixture was cooled to room temperature and the solids were collected by filtration. The solids were washed twice with 15 ml of acetone and then shaken with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution for 15 minutes (this removes all unreacted adenine and NaCl formed during the alkylation). The solids were collected by filtration, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo (100 ° C for 4.5 hours) to give 13.12 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (94.4% ). UV (N / 10 H61) Xmax = 2622 E% = 534; LC weight percent 9-isomer = 77.4; UV weight percent 3-isomer - 20.4.

Rening _ Tio g av ovanstående material sattes till 18 ml varm isättika (ca 6090). Blandningen upphettades till ll0°C (lösning uppträdde mellan so och eo°c), filtraradaa och filtr-atat aattaa till ao m1 varmt vatten (ss°c) mtaatfeznsíminutawsvfiêsperiød under* Snabb Omrförins (2 ml mer ättiksyra användes för sköljningar). När temperaturen sänktStill37°C uppsamlades defi suspenderade fasta ämnena genom filtrering, tüättades en gäng med 10 ml 4:1 H20:H0Ac och tvâ gånger med 15 ml vatten. Vakuumugnstorkning (l00°C i 6 timmar) gav 7,64 g 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin, 76,4 %. UV (N/10 HCl) Amax = 280, E% 570; DSC = 0,5 mol % orenhet (5000 ppm), smältpunkt (okorrigerad) = 244,5-246°C; TLC på silikagel CHCL3:MeOH (l0:l) visade en mindre orenhet vid Rf = 0,57 och en huvudfläck vid Rf = 0,86.Purification Ten g of the above material was added to 18 ml of hot glacial acetic acid (about 6090). The mixture was heated to 110 ° C (solution appeared between 50 ° C and 10 ° C), filtered and filtered to warm water (50 ° C) for a period of 5 minutes during a rapid reaction (2 ml of more acetic acid was used for rinsing). When the temperature was lowered to 37 ° C, the suspended solids were collected by filtration, sealed once with 10 ml of 4: 1 H 2 O: HOAc and twice with 15 ml of water. Vacuum oven drying (100 ° C for 6 hours) gave 7.64 g of 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, 76.4%. UV (N / 10 HCl) Amax = 280, E% 570; DSC = 0.5 mol% impurity (5000 ppm), melting point (uncorrected) = 244.5-246 ° C; TLC on silica gel CHCl 3: MeOH (10: 1) showed a minor impurity at Rf = 0.57 and a major spot at Rf = 0.86.

EXEMPEL 3 Förfarande för alkylering av natriumadeninat-hydrat med u,2-dikloro-5- -fluorotoluen i närvaro av "Aliquat 336" i hexametylfosforamid (reaktionsblandning fast fas-vätska) Steg 1: Natriumadeninathydrat framställdes lämpligen genom att lösa en mol adenin i 400 ml 2,5M natriumhydroxid (1,0 mol).EXAMPLE 3 Process for the alkylation of sodium adeninate hydrate with 1,2-dichloro-5-fluorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in hexamethylphosphoramide (solid phase reaction mixture) Step 1: Sodium adenate hydrate was conveniently prepared by dissolving one mole of adenine in 400 ml. ml 2.5M sodium hydroxide (1.0 mol).

Lösningen koncentrerades på rotationsindunstare i vakuum vid äng- badstemperaturtills den blev övermättad. Lösningen hälldes i en glas- behållare och efter det att natriumadeninat kristalliserat torkades materialet i vakuum över natten vid 75°C. Det torkade materialet maldes till ett fritt flytande pulver; KF = 8,3 %; ekvivalentvikt (HClOu) = 85,4 (molvikt = 170,8) (ekvivalentviktstitreringar med HCl gav värden på l72-l73).' 10 15 20 25 30 35 40 7800977* 17 Steg 2: Alkzlering En 100 ml kolv laddades med 50 ml hexametylfosforamid (HMP (ingen speciell torkning gjordes) och 8,55 g (50 mmol) natrium- adeninathydrat (framställd genom förfarandet skildrat i exempel steg 1). Efter det att allt natriumadeninat var homogent suspen derat tillsattes 9,9 g a,2-dikloro-6-fluorotoluen (92,3 2 ren, 8 plus 2 %) under en 10-15 minuters period. Reaktionsblandningen o rördes över natten (fyra timmar var tillräckligtförfullständig» vandiing) och hälldes sedan sakta (3 minuter) i 100 ml vatten un snabbncmrüñiqg(pH = 7,9 efter cirka 5 minuter). Natriumhydroxidl ning, 0,6 g (analys 50 %, 7,5 mol) sattes till suspensionen för att försäkra borttagandet av oreagerad adenin. Efter omröring i 15 minuter uppsamlades de suspenderade fasta ämnena genom filtre: tvättades tvâ gånger med 25 ml vattenceàhtorkades i vakuum (0 tin 75°C) för att ge 13,29 g 2-k1oro-6-fluorobensylerade adeniner (95 UV viktprocent 3-isomer = 11,7; LC viktprocent 9-ísomer = 84,8.The solution was concentrated on a rotary evaporator in vacuo at meadow bath temperature until supersaturated. The solution was poured into a glass container and after crystallization of sodium adenate, the material was dried in vacuo overnight at 75 ° C. The dried material was ground to a free-flowing powder; KF = 8.3%; equivalent weight (HClOu) = 85.4 (molecular weight = 170.8) (equivalent weight titrations with HCl gave values of 172-173). Step 15: Alkzlation A 100 ml flask was charged with 50 ml of hexamethylphosphoramide (HMP (no special drying was done) and 8.55 g (50 mmol) of sodium adeninate hydrate (prepared by the procedure described in Example After all the sodium adeninate was homogeneously suspended, 9.9 g, 2-dichloro-6-fluorotoluene (92.3 2 pure, 8 plus 2%) was added over a period of 10-15 minutes. overnight (four hours was sufficiently complete) and then poured slowly (3 minutes) into 100 ml of water under rapid precipitation (pH = 7.9 after about 5 minutes). Sodium hydroxide solution, 0.6 g (analysis 50%, 7.5 mol) was added to the suspension to ensure the removal of unreacted adenine.After stirring for 15 minutes, the suspended solids were collected by filters: washed twice with 25 ml of water dried in vacuo (0 tin 75 ° C) to give 13.29 g 2 Chloro-6-fluorobenzylated adenines (95 UV% by weight 3-isomer = 11.7; LC% by weight 9-isomer = 84.8.

Steg 3: Rening Tio g av ovanstående material löstes i 14 ml 95°C ättiksyra Lösningen filtrerades varm och filtratet sattes droppvis inom någ få minuter till 80 ml 95°C vatten under snabb omröring (2 ytterli mlrvanm ättiksyra användes för att skölja allt kvarvarande materi in i det varma vattnet). Efter kylning till 37°C uppsamlades de suspenderade fasta ämnena genom filtrering, tvättades en gång med 10 ml ättiksyra-vatten (l:5), tvâ gånger med 10 ml vatten och tor i vakuum (över natten, 75°C) för att ge 8,45 g 9f(2-kloro-5-fluor bensyl)adenin (84,5 %). TLO på silikagel i CHCL3:MeOH (l0:l) anga en flack; smältpunkt 2I+s-2us°c; Dsc = 0,8 moi z srenhef; uv (n/io Amax = 259, E% = 562; UV viktprocent 3-isomer = < 2.Step 3: Purification Ten g of the above material was dissolved in 14 ml of 95 ° C acetic acid. The solution was filtered hot and the filtrate was added dropwise within a few minutes to 80 ml of 95 ° C water with rapid stirring (2 additional ml of acetic acid were used to rinse all remaining material). into the hot water). After cooling to 37 ° C, the suspended solids were collected by filtration, washed once with 10 ml of acetic acid-water (1: 5), twice with 10 ml of water and dried in vacuo (overnight, 75 ° C) to give 8.45 g of 9f (2-chloro-5-fluoro-benzyl) adenine (84.5%). TLO on silica gel in CHCl 3: MeOH (10: 1) indicate a flake; melting point 2I + s-2us ° C; Dsc = 0.8 moi z srenhef; uv (n / io Amax = 259, E% = 562; UV weight percent 3-isomer = <2.

EXEMPEL N Förfarande för alkylering av natriumadeninat-hydrat med a,2-diklox -6~fluorotoluen i närvaro av "Aliquat 336" i aceton (reaktionsblar ning fast fas-vätska) En 250 ml kolv med rund botten laddades i följd med 100 ml aceton och 8,54 g natriumadeninathydrat (50 mmol, framställt genom förfarandet skildrat i exempel 3, steg l). Till suspensionen satte en lösning av 9,8 g a,2-dikloro-6-fluorotoluen (9l,U % ren, 50 mmo och 1,25 g "Aliquat 336" (2,5 mmol, 5 mol %) i 10 ml aceton och man bringade till återflöde under snabb omröring i sex timmar.EXAMPLE N Process for alkylation of sodium adeninate hydrate with α, 2-dichlox-6-fluorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in acetone (solid phase reaction mixture) A 250 ml round bottom flask was charged sequentially with 100 ml of acetone and 8.54 g of sodium adeninate hydrate (50 mmol, prepared by the procedure described in Example 3, step 1). To the suspension was added a solution of 9.8 g, 2-dichloro-6-fluorotoluene (91, U% pure, 50 mmol and 1.25 g of Aliquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 ml of acetone. and brought to reflux with rapid stirring for six hours.

Reaktionsblandningen kyldes till.rumstemperatur och de fasta ämnen uppsamlades genom filtrering, tvättades tvâ gånger med 15 ml aceto 10 15 20 78ÛÛ977~6 18 , och skakades sedan med 50 ml 0,lN natriumhydroxidlösning i 15 minuter (detta borttar all oreagerad adenin och NaC1 bildad under alkyleringen) De fasta ämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades två gånger med zo m1 vatten och forkades i vakuum <1oo°c, mstimmar) för an: ge 'l3,2 g 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner (95'%). UV (N/10 HCl) Ämax = 262, E% = 534; LC viktprocent 9-isomer = 83; UV viktprocent 3-isomer = 16.The reaction mixture was cooled to room temperature and the solids were collected by filtration, washed twice with 15 ml of aceto, then shaken with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes (this removes all unreacted adenine and NaCl formed during the alkylation) The solids were collected by filtration, washed twice with 20 ml of water and evaporated in vacuo (100 ° C, hours) to give 1.3 g of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (95%) . UV (N / 10 HCl) λmax = 262, E% = 534; LC weight percent 9-isomer = 83; UV weight percent 3-isomer = 16.

' EXEMPEL 5 Förfarande för alkylering av kaliumadeninat-hydrat med a,2-dikloro- -6-fluorotoluen i närvaro av "Aliquat 336" i aceton (reaktionsbland- ning fast fas-vätska) 4 iFörfarandet utfördes sásomnskiüdraš i exempel M med det undantaget att natriumadeninat ersattes av en ekvivalent mängd kalíumadéninatt. Kaliumadeninatet framställs genom förfarandet skildnat i exempel 3 steg 1 med det undantaget att en ekvivalent mängd kaliumhydroxid användes i stället för natriumhydroxid.EXAMPLE 5 Process for the alkylation of potassium adinate hydrate with α, 2-dichloro-6-fluorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in acetone (solid phase reaction mixture) 4 The procedure was carried out as described in Example M except that sodium adeninate was replaced by an equivalent amount of potassium adeninate. The potassium adenate is prepared by the procedure of Example 3, Step 1, except that an equivalent amount of potassium hydroxide is used instead of sodium hydroxide.

Utbytet av 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner var 94 %.The yield of 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines was 94%.

LC viktprocent 9-isomer = 82; UV viktprocent 3-isomer = 18.LC weight percent 9-isomer = 82; UV weight percent 3-isomer = 18.

EXEMPEL 6 i Förfarande för alkylering av natriumadeninat-hydrat med q-(Y)-2- kloro-6-fluorotoluen i närvaro av "Aliquat 336" i aceton (reaktions- blandñing fast fas-vätska) Förfarandet utfördes såsom skildras i exempel H med det undantaget att a,2-dikloro-6-fluorotoluen ersattes av en ekvivalent mängd a-(Y)-2-kloro-6-fluorotoluen, vari Y har värdena skildrade i tabell I nedan: 10 25 78009 19 Tabell I CHZY Cl F Utbyte av 2-kloro-6- Förhàlland fluorobensylerade 9-isomer t adeniner 3-isomerx e __: j; / _ Y. o ena ass 211 0 (tosyl) Y = I 85% 7:a _ 9 Y - S(cH3)2 CL 31% 3:1 Y = Br 35% 4:1 x I nâgra fall ernölls små mängder till upp till 10% av andra produkter, troligen andra isomerer (1-isomer och 7-isomer), EXEMPEL 7 Förfarande för alkylering av natriumadeninat-hydrat med a,2;6-tri klorotoluen i närvaro av "Aliquat 336" i aceton (reaktionsblandni fast fas-vätska) En 250 ml kolv med rund botten laddades i följd med 100 ml aceton och 8,5H g natriumadeninathydrat;(Sßemmol, framstâl1t~geno förfarandet skildrat i exempel 3, steg 1). Till suspensionen satt en lösning av 10 g "Aliquat 336" (2,5 mmol, 5 mol %) i 10 ml aceton och man återflöd kokade under snabb omröring i sex timmar. Reaktionsblandningen kyl tillzmmßpamæramnfoch de fasta ämnena uppsamlades genom filtrering tvättades tvâ gånger med 15 ml aceton och skakades sedan med 50 ml 0,lN natriumhydroxidlösning i 15 minuter (detta borttager all oree gerad adenin och NaCl bildad under alkyleringen). De fasta ämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades två gånger med 20 ml vatte och torkades i vakuum (l00°C, 0,5 timmar) för att ge 13,8 g 2,6- -diklorobensylerade adeniner (94 %). UV (N/10 H01) Amax = 262, E% = RQH; LC viktprocent 9-isomer = 81; UV viktprocent 3-isomer = 10 15 20 25 30 35 780097-7-6 20 g EXEMPBL s förfarande för alkylering av natriumadeninat-hydrat med q;2,&ëtri- klorotoluen i närvaro av "Alíquat 336" i toluen (reaktionsblandning fast fas-vätska) En 250 ml kolv med rund botten laddades i följd med 100 ml toluen och 8,54 g natriumadeninathydrat (50 mmol, framställt genom förfarandet skildrat i exempel 3, steg l). Till suspensionen sattes en lösning av 10 g a,2,6-triklorotoluen (88 % ren, 50 mmol) och 1,25 g "Aliquat 336" (2,5 mmol, 5 mol %) i 10 ml i tglgen och man âterflödeskokade under snabb omröring i sex timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes till rumstemperatur och de fasta ämnena uppsamlades genom filtrering, tvättades två gånger med 15 ml toluen och skakades sedan med 50 ml 0,lN natriumhydroxidlösning i 15 minuter (detta borttar all oreagerad adenin och NaCl bildad under alkyleringsn) De fasta ämnena_uppsamlades genom filtrering, tvättades tvâ gånger med 20 ml vatten och torkades i vakuum (l00°C, 4,5 timmar) för att ge 10,2 g 2,6-diklorobensylerade adeniner (76 %). UV (N/10 H61) Ämax = 262, E% = 498; LC viktprocent 9-isomer = 80; UV viktprocent 3-isomer = 20.EXAMPLE 6 in Process for alkylation of sodium adeninate hydrate with q- (Y) -2-chloro-6-fluorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in acetone (solid phase reaction mixture) The procedure was carried out as described in Example H with except that α, 2-dichloro-6-fluorotoluene is replaced by an equivalent amount of α- (Y) -2-chloro-6-fluorotoluene, wherein Y has the values depicted in Table I below: Table I CHZY Cl F Yield of 2-chloro-6-ratio fluorobenzylated 9-isomeric adenines 3-isomeric ε:; / _ Y. o ena ass 211 0 (tosyl) Y = I 85% 7: a _ 9 Y - S (cH3) 2 CL 31% 3: 1 Y = Br 35% 4: 1 x In some cases small amounts were obtained to up to 10% of other products, probably other isomers (1-isomer and 7-isomer), EXAMPLE 7 Process for alkylation of sodium adeninate hydrate with α, 2; 6-trichlorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in acetone ( A 250 ml round bottom flask was charged sequentially with 100 ml of acetone and 8.5 H g of sodium adeninate hydrate (Sßemmol, prepared by the procedure described in Example 3, step 1). To the suspension was added a solution of 10 g of Aliquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 ml of acetone and refluxed under boiling with rapid stirring for six hours. The reaction mixture was cooled to a solid and the solids were collected by filtration, washed twice with 15 ml of acetone and then shaken with 50 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution for 15 minutes (this removes all unreacted adenine and NaCl formed during the alkylation). The solids were collected by filtration, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo (100 ° C, 0.5 hours) to give 13.8 g of 2,6-dichlorobenzylated adenines (94%). UV (N / 10 H01) Amax = 262, E% = RQH; LC weight percent 9-isomer = 81; UV weight percent 3-isomer = 10 g 20 EXAMPBL's process for alkylation of sodium adeninate hydrate with q; 2, & ichetrichlorotoluene in the presence of "Aliquat 336" in toluene (solid mixture reaction mixture liquid) A 250 ml round bottom flask was charged sequentially with 100 ml of toluene and 8.54 g of sodium adenate hydrate (50 mmol, prepared by the procedure described in Example 3, step 1). To the suspension was added a solution of 10 g, 2,6-trichlorotoluene (88% pure, 50 mmol) and 1.25 g of Aliquat 336 (2.5 mmol, 5 mol%) in 10 ml per day and refluxed under rapid stirring for six hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solids were collected by filtration, washed twice with 15 ml of toluene and then shaken with 50 ml of 0.1N sodium hydroxide solution for 15 minutes (this removes all unreacted adenine and NaCl formed during the alkylation). filtration, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo (100 ° C, 4.5 hours) to give 10.2 g of 2,6-dichlorobenzylated adenines (76%). UV (N / 10 H61) λmax = 262, E% = 498; LC weight percent 9-isomer = 80; UV weight percent 3-isomer = 20.

EXEMPEL 9 Enstegsrening av rå 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin genom behand- ling med svavelsyra Till en omrörd suspension av råa 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner (2,0 g, LC-analys viktprocent 9-/3-/7-isomer = 79,7/17,8/l,2i}i xylen (4 ml) sattes droppvis koncentrerad svavel- syra (96 %, H ml) vid rumstemperatur. Blandningen omrördes i 12 tim- mar vid rumstemperatur och sedan ytterligare 10 minuter vid 80°C.EXAMPLE 9 One-step purification of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine by treatment with sulfuric acid To a stirred suspension of crude 2-chloro-6-fluorobenzylated adenines (2.0 g, LC analysis weight percent 9- / 3- / 7-isomer = 79.7 / 17.8 / 1,2i} in xylene (4 ml) Concentrated concentrated sulfuric acid (96%, H ml) was added dropwise at room temperature The mixture was stirred for 12 hours at room temperature and then another 10 minutes at 80 ° C.

Efter det att reaktionsblandningen kylts till rumstemperatur, hälldes blandningen i isvatten (25 ml) innehållande xylen (10 ml). Erhàllen blandning överfördes till en ângmantlad separertratt och upphettades till 85°C för att lösa fällningen. Det vattenhaltiga skiktet från- skildes och gjordes basiskt genom tillsats av koncentrerad ammonium~ hydroxid. Utfällda fasta ämnen filtrerades och tvättades med varmt vatten (2 x 10 ml). Utbyte 1,53 g (95,6 % räknat på tillgänglig 9-isomer). LC-analys 9-isomer 100,07 %; 3-ísomer ingen påvisbar (< 100 ppm), 7-ísomer ~ 0,8 %. 10 15 20 25 30 7800977 21 EXEMPEL 10 Tvåstegsrening av rå 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin genom extr tion med utspädd salpetersyra och behandling med svavelsyra Steg A. - Extraktion med utspädd salpetersyra En suspension av 40,0 g (O,lMH mol) råa 2-kloro-6-fluorobe rade adeniner (viktprocent av 9-/3-ísomerer = 79,1/19,3 bestämt genom LC-analys) som representerar 31,64 g av 9-isomeren och 7,7 av 3-isomeren i 440 ml vatten innehållande 19,0 ml (0,0285 mol) l,5N salpetersyra upphettades under återflöde i 2 timmar under ka omröring. tades med varmt vatten (3 x 50 ml uppslamningar), koncentrerad NHROH (2_x 25 ml) och varmt vatten (3 x 50 ml). Produkten sögs fu torr och torkades slutligen i vakuum vid 65-70°C över natten för att i utbyte ge 31,67 g (97,1 % utbyte) av på 9-isomer anrika Blandningen filtrerades varm på en förvärmd tratt, tvä1 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner. Detta utbyte är grundat på gänglig¿9wisomercoeh är korrigerat för renhet. LC-analys: 9-isome 97,2 % och 3-isomer 3,0 %. ' Steg B. - Dealkylering av 3-(2-kloro-6~f1uorobensyl)adenin med svavelsyra Til1“êñ"kraftígï omrörd suspension av 50,0 g (0,l8 mol) av på 9-isomer anrikade 2-kloro-6-fluorobensylerade adeniner (viktprocent av 9-/3-isomerer = 98,8/3,2 genom LC-analys) represez terande 48,4 g av 9-isomeren och 1,6 g av 3-isomeren i 100 m1 toli (reagenskvalitet) sattes droppvis 100 ml koncentrerad svavelsyra (analys = 96,02 %) med under is/vatten-kylning såsom behövs för a1 hålla en temperatur av 50-60°C. Blandningen upphettades under om- röring till 50-60°C i 18 timmar (allt fast ämne löses i syran för att ge ett två-fassystemL. Satsen kyldes till rumstemperatur och hälld i is/vatten (300 ml) varpå produkten utfälldes som sulfatsaltet.After the reaction mixture was cooled to room temperature, the mixture was poured into ice water (25 ml) containing xylene (10 ml). The resulting mixture was transferred to a steam jacketed separatory funnel and heated to 85 ° C to dissolve the precipitate. The aqueous layer was separated and made basic by the addition of concentrated ammonium hydroxide. Precipitated solids were filtered and washed with warm water (2 x 10 ml). Yield 1.53 g (95.6% based on available 9-isomer). LC analysis 9-isomer 100.07%; 3-isomer no detectable (<100 ppm), 7-isomer ~ 0.8%. EXAMPLE 10 Two-step purification of crude 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine by extraction with dilute nitric acid and treatment with sulfuric acid Step A. - Extraction with dilute nitric acid A suspension of 40.0 g ( 0.1MH mol) of crude 2-chloro-6-fluorobored adenines (weight percent of 9- / 3-isomers = 79.1 / 19.3 determined by LC analysis) representing 31.64 g of the 9-isomer and 7 7 of the 3-isomer in 440 ml of water containing 19.0 ml (0.0285 mol) of 1,5N nitric acid were heated under reflux for 2 hours with stirring. was taken with warm water (3 x 50 ml slurries), concentrated NHROH (2 x 25 ml) and hot water (3 x 50 ml). The product was sucked dry and finally dried in vacuo at 65-70 ° C overnight to yield 31.67 g (97.1% yield) of 9-isomer-rich mixture. The mixture was filtered hot on a preheated funnel, chloro-6-fluorobenzylated adenines. This exchange is based on available¿9wisomercoeh is corrected for purity. LC analysis: 9-isomer 97.2% and 3-isomer 3.0%. Step B. - Dealcylation of 3- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine with sulfuric acid To "êñ" vigorously stirred suspension of 50.0 g (0.8 mol) of 2-chloro-enriched 2-chloro-6 -fluorobenzylated adenines (weight percent of 9- / 3-isomers = 98.8 / 3.2 by LC analysis) representing 48.4 g of the 9-isomer and 1.6 g of the 3-isomer in 100 ml of toli (reagent grade ) 100 ml of concentrated sulfuric acid (analysis = 96.02%) were added dropwise with ice / water cooling as needed to maintain a temperature of 50-60 ° C. The mixture was heated with stirring to 50-60 ° C for 18 hours. hours (all solids are dissolved in the acid to give a two-phase system L. The batch was cooled to room temperature and poured into ice / water (300 ml) whereupon the product precipitated as the sulphate salt.

Blandningen överfördes till en ångmantlad separertratt, varvid man använde sköljningar med varmt vatten, och upphettades till 80-85°C för att återupplösa fällningen och verkställa separation av det vattenhaltiga skiktet från toluenskiktet. Det vattenhaltiga skikte (650 ml) fränskildes och tvättades med 50 ml varm toluen under an- vändning av samma apparat. Det vattenhaltiga skiktet (under det at p det ännu var varmt) gjordes basiskt (pH 10) genom försiktig tillsa av koncentrerad ammoniumhydroxidlösníng. Utfällt vitt fast ämne äldrades under omröring i 1 timma och uppsamlades under det att satsen ännu var varm. Produkten tvättades med varmt vatten (3 x lm och 50-procentig vattenhaltig metanol (2 x 100 ml). Satsen sögs 7800977-6 22 fukttorr och torkades slutligen i vakuum vid 70°C över natten för att ge ren 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin. Utbytet var 47,8 g (98,8 % räknat på tillgänglig 9-isomer). Smältpunkt 247-2H8°C; TBC på silikagel i CHCl3:Me0H (9&l) visade väsentligen en enda fläck,(Rf = 0,#8. Ingen polymer eller andan orenhet upptäcktes.The mixture was transferred to a steam jacketed separatory funnel using rinses with hot water, and heated to 80-85 ° C to redissolve the precipitate and effect separation of the aqueous layer from the toluene layer. The aqueous layer (650 ml) was separated and washed with 50 ml of hot toluene using the same apparatus. The aqueous layer (while still hot) was basified (pH 10) by careful addition of concentrated ammonium hydroxide solution. Precipitated white solid was aged under stirring for 1 hour and collected while the batch was still hot. The product was washed with hot water (3 x 1m and 50% aqueous methanol (2 x 100 ml). The batch was sucked dry and finally dried in vacuo at 70 ° C overnight to give pure 9- (2-chloro -6-fluorobenzyl) adenine Yield 47.8 g (98.8% based on available 9-isomer) Melting point 247-2H8 ° C; TBC on silica gel in CHCl 3: MeOH (9 & l) showed essentially a single spot, ( Rf = 0, # 8. No polymer or spirit impurity was detected.

LC-analys visade 9-isomer = 100,68 %; 3-isomer, inte påvisbar.LC analysis showed 9-isomer = 100.68%; 3-isomer, not detectable.

Totalt utbyte = 95,9 %. 'Total yield = 95.9%. '

Claims (10)

3 7aoo9 Ealefiäfïai3 7aoo9 Ealefiäfïai 1. l. Förbättrat förfarande för alkylering av ett alkalí- ell jordalkalimetallsalt av adenin med 2,6-dihalogenobensylhalogenin och alstring av en blandning av isomerer av (2,6-dihalogenobensy nin, vari minst cirka 70 víktprocent är 9-(2,6~dihalogenobensyl) k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att man utför alkyleringen i tvåfassystem av fast fas-vätska eller vätska-vätska vari a) tvåfassystemet fast fas-vätska omfattar en fast fas beståe av ett alkali- eller jordalkalimetallsalt adenin och en vätskefa bestående av en lösning av 2,6-dihalogenobensylhalogenid och en oniumsalt-fasöverföringskatalysator med strukturen: G9 (R)3NRl ß eller (Rfif-:DR 29 vari R betecknar alkyl med Ä till 18 kolatomer, H1 betecknar alk med 1 till 8 kolatomer och J betecknar en anjon, som utgöres av klor, brom eller jod, i ett aprotiskt, med vatten blandbart lös- ningsmedel, som utgöres av aceton eller hexanetylfosforamid, ell< inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av bensen eller toluen, vari det med vatten blandbara lösningsmedlet inne- håller från O till cirka 5 mol vatten per mol adeninsalt, b) tvåfassystemet vätska-vätska omfattar en vätskefas bestâenc av en vattenhaltig lösning av ett alkali- eller jordalkalimetalls av adenin och en andra vätskefas bestående av en lösning av 2,6-dihalogenobensylhalogenid och en oniumsalt-fasöverförings- katalysator med strukturen: (Ü (IUSNRI 2.9 eller mflgcâa 29 vari R, Rl och ÉC)är definierade såsom ovan, i ett aprotiskt med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av hexan; att man sedan eventuellt renar för erhållande av 9~(2, ~ dihalogenobensyl)adeníner väsentligen fria från 3-isomeren genom transalkylering i närvaro av koncentrerad svavelsyra och en karbeniumjonfälla, som utgöres av bensen, toluen, xylen, blandade xylener eller mesitylen. 730097?-s 241. Improved process for alkylating an alkaline earth alkali metal salt of adenine with 2,6-dihalobenzylhalogenin and generating a mixture of isomers of (2,6-dihalobenzene), wherein at least about 70% by weight is 9- (2.6 dihalogenobenzyl) characterized in that the alkylation is carried out in a two-phase solid-liquid or liquid-liquid system wherein a) the two-phase solid-phase liquid comprises a solid phase consisting of an alkali or alkaline earth metal salt adenine and a liquid phase consisting of a solution of 2,6-dihalobenzyl halide and an onium salt phase transfer catalyst having the structure: G9 (R) 3NR1 ß or (R fi f-: DR 29 wherein R represents alkyl having Ä to 18 carbon atoms, H1 represents alk having 1 to 8 carbon atoms and J represents a anion, consisting of chlorine, bromine or iodine, in an aprotic, water-miscible solvent, consisting of acetone or hexanethylphosphoramide, or immiscible organic solvent, consisting of benzene or toluene, wherein The water-miscible solvent contains from 0 to about 5 moles of water per mole of adenine salt, b) the two-phase liquid-liquid system comprises a liquid phase consisting of an aqueous solution of an alkali or alkaline earth metal of adenine and a second liquid phase consisting of a solution of 2, 6-dihalobenzyl halide and an onium salt phase transfer catalyst having the structure: (Ü (IUSNRI 2.9 or m fl gcâa 29 wherein R, R1 and ÉC) are defined as above, in an aprotic water-immiscible organic solvent, which is hexane; that it is then optionally purified to give 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines substantially free of the 3-isomer by transalkylation in the presence of concentrated sulfuric acid and a carbenium ion trap consisting of benzene, toluene, xylene, mixed xylenes or mesitylene. 730097? -S 24 2. Förbättrat förfarande enligt krav l för alkylering av ett jordalkalimetallsalt av adenin med 2-kloro-6-fluorobensylhalogenid eller 2,6-diklorobensylhalogenid och alstring av en blandning av isomerer av (2-kloro-6-fluorobensyl)adenin eller (2,6-díklorobensyl)- adenin, i vilken minst cirka 70 viktprocent är 9-(2-kloro-5-fluoro- bensyl)adenin eller 9-(2,6-diklorobensyl)adenin, k ä n n e t e c k - n a t d ä r a v, att man utför alkyleríngen i ett tvåfassystem av fast fas-vätska eller vätska-vätska, vari 7 a) tvåfassystemet fast fasevätska omfattar en fast bas om- fattande ett jordalkalimetallsalt av adenin och en vätskefas om- fattande en lösning av 2-kloro-6-fluoro-bensylhalogenid eller 2,6-diklorobensylhalogenid och en fasöverföringskatalysator av kvaternärt ammoniumsalt med strukturen: vari R betecknar alkyl med U till l8 kolatomer, Rl betecknar alkyl med l till 8 kolatomer, och betecknar en anjon, som utgöres av klor, brom eller jod, i ett aprotiskt, med vatten blandbart lösnings- medel, som utgöres av aceton eller hexametylfosforamid, vari det med vatten blandbara lösningsmedlet innehåller från 0 till 5 mol vatten per mol adeninsalt, eller ett med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av bensen eller toluen, b) tvåfassystemet vätska-vätska omfattar en vätskefas omfattande en vattenhaltig lösning av ett jordalkalimetallsalt av adenin och en andra vätskefas omfattande en lösning av 2-kloro-6-fluorobensyl- halogenid eller 2,6-diklorobensylhalogenid och en fasöverförings- katalysator av kvaternärt ammoniumsalt med strukturen: Usfià av 1 vari R, Rl och fc)är definierade såsom ovan, i ett aprotiskt med vatten inte blandbart organiskt lösningsmedel, som utgöres av hexan.An improved process according to claim 1 for alkylating an alkaline earth metal salt of adenine with 2-chloro-6-fluorobenzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide and generating a mixture of isomers of (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine or (2, 6-Dichlorobenzyl) -adenine, in which at least about 70% by weight is 9- (2-chloro-5-fluorobenzyl) adenine or 9- (2,6-dichlorobenzyl) adenine, characterized in that performing the alkylation in a biphasic solid-liquid or liquid-liquid system, wherein 7 a) the biphasic solid-liquid system comprises a solid base comprising an alkaline earth metal salt of adenine and a liquid phase comprising a solution of 2-chloro-6-fluoro- benzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide and a phase transfer catalyst of quaternary ammonium salt having the structure: wherein R represents alkyl having from 1 to 18 carbon atoms, R1 represents alkyl having 1 to 8 carbon atoms, and represents an anion consisting of chlorine, bromine or iodine, in an aprotic, water-miscible solution m noble, consisting of acetone or hexamethylphosphoramide, wherein the water-miscible solvent contains from 0 to 5 moles of water per mole of adenine salt, or a water-immiscible organic solvent consisting of benzene or toluene, b) the two-phase liquid-liquid system comprises a liquid phase comprising an aqueous solution of an alkaline earth metal salt of adenine and a second liquid phase comprising a solution of 2-chloro-6-fluorobenzyl halide or 2,6-dichlorobenzyl halide and a phase transfer catalyst of quaternary ammonium salt having the structure: Us fi à of 1 wherein R R1 and fc) are defined as above, in an aprotic water-immiscible organic solvent, which is hexane. 3. Förbättrat förfarande enligt krav 2 för alkylering av natriumadeninat med 2-kloro-6-fluorobensylklorid och alstring av en blandning av isomerer av (2-kloro~6-fluorobensyl)adenin, vari minst cirka 70 viktprocent är 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att man utför alkyleringen i ett tvåfassystem av fast fas-vätska, vari den fasta fasen omfattar natriumadeninat och vätskefasen omfattar en lösning av 2-kloro-ß- 780097' 25 -fluorobensylklorid och en fasöverföringskatalyaator av kvatern ammoniumsalt med strukturen: (Q-R>3Ncn3 Ci; vari R betecknar normal alkyl innehållande 8 till l2 kolatomer, i aceton innehållande från 0 till cirka 5 mol vatten per mol natriumadeninat.An improved process according to claim 2 for alkylating sodium adeninate with 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride and generating a mixture of isomers of (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, wherein at least about 70% by weight is 9- (2-chloro -6-fluorobenzyl) adenine, characterized in that the alkylation is carried out in a two-phase solid-liquid system, wherein the solid phase comprises sodium adeninate and the liquid phase comprises a solution of 2-chloro-β-fluorobenzyl chloride and a phase transfer catalyst of the quaternary ammonium salt having the structure: (QR> 3Ncn3 Ci; wherein R represents normal alkyl containing 8 to 12 carbon atoms, in acetone containing from 0 to about 5 moles of water per mole of sodium adenate. 4. Förbättrat förfarande enligt krav 2 för alkylering av adeninat med 2-kloro-6-fluorobensylklorid och alstring av en bL ning av isomerer av (2-kloro~6-fluorobensyl)adenin, vari minst < 70 viktprocent är 9-(2-kloro-6-fluorobensyl)adenin, k ä n n e - t e c k n a t d ä r a v, att man utför alkyleringen i ett tvåfe system av vätska-vätska, vari en vätskefas omfattar en vattenhal lösning av ett jordalkalimetallsalt av adenin och en andra vätsl omfattar en lösning av 2-kloro-6-fluorobensylklorid och en fasöv föringskatalysator av kvaternärt ammoniumsalt med strukturen: 3NcH3 zêï vari R betecknar alkyl med 8 till 12 kolatomer och Éš)betecknar anjon, som utgöres av klor, brom eller jod, i hexan.An improved process according to claim 2 for alkylation of adeninate with 2-chloro-6-fluorobenzyl chloride and generation of a mixture of isomers of (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine, wherein at least <70% by weight is 9- (2- chloro-6-fluorobenzyl) adenine, characterized in that the alkylation is carried out in a biphasic system of liquid-liquid, wherein a liquid phase comprises an aqueous solution of an alkaline earth metal salt of adenine and a second liquid comprises a solution of 2 -chloro-6-fluorobenzyl chloride and a phase-carrying catalyst of quaternary ammonium salt having the structure: 3NcH3 zêï wherein R represents alkyl having 8 to 12 carbon atoms and Éš) represents anion consisting of chlorine, bromine or iodine in hexane. 5. Förfarande enligt krav 1 för erhållande av 9-(2-k1oro-6- fluorobensyl)adenin väsentligen fri från 5-isomeren, k ä n n e t e c k n a t av transalkylering i närvaro av koncentrerad sva- velsyra och toluen- eller blandad xylen-karheniumjonfälla.A process according to claim 1 for obtaining 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine substantially free of the 5-isomer, characterized by transalkylation in the presence of concentrated sulfuric acid and toluene or mixed xylene-carhenium ion trap. 6. Förfarande enligt krav 5 för erhållande av 9-(2-kloro-6- fluorobensyl)adenin väsentligen fri från 3-isomeren, k ä n n e t e c k n a t av transalkylering i närvaro av överskott av kon~ centrerad svavelsyra i närvaro av överskott toluen eller blandad< xylener, vari transalkyleríngen utföres mellan rumstemperatur och cirka 9000 i från 2 till 36 timmar.A process according to claim 5 for obtaining 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine substantially free of the 3-isomer, characterized by transalkylation in the presence of excess concentrated sulfuric acid in the presence of excess toluene or mixed < xylenes, wherein the transalkylation is carried out between room temperature and about 9000 for from 2 to 36 hours. 7. Förfarande enligt krav 1 för erhållande av 9-(2,6-di- halogenobensyl)adeniner väsentligen fria från 3~isomeren, k ä n n e t e c k n a t av rening genom: a) extraktion med utspädd mineralsyra och b) transalkylering i närvaro av koncentrerad svavelsyra ooh en karbeniumjonfälla, som utgöres av bensen, toluen, xylen, blandade xylener eller mesitylen. vsoosvv-6 26Process according to claim 1 for obtaining 9- (2,6-dihalobenzyl) adenines substantially free of the 3-isomer, characterized by purification by: a) extraction with dilute mineral acid and b) transalkylation in the presence of concentrated sulfuric acid ooh a carbenium ion trap, which consists of benzene, toluene, xylene, mixed xylenes or mesitylene. vsoosvv-6 26 8. Förfarande enligt krav 7, k'ä n n e t e c k n u t därav, att mineralsyran är utspädd salpetersyra, naltsyra eller fosforsyra. I e8. A process according to claim 7, characterized in that the mineral acid is dilute nitric acid, naltic acid or phosphoric acid. I e 9. Förfarande enligt krav 7 för erhållande av 9-(2-klnro-fi- fluorobensyl)adenin väsentligen fri från 3-isomeren, k ä n n e t e c k n a t av rening genom a) extraktion med utspädd salpetersyra och b) transalkylering i närvaro av koncentrerad svavelsyra och toluen- eller blandad xylen-karbeniumfälla.A process according to claim 7 for obtaining 9- (2-chloro-fluor-fluorobenzyl) adenine substantially free of the 3-isomer, characterized by purification by a) extraction with dilute nitric acid and b) transalkylation in the presence of concentrated sulfuric acid and toluene or mixed xylene-carbenium trap. 10. Förfarande enligt krav 9 för erhållande av 9-(2-kloro-6- fluorobensyl)adenin väsentligen fri från 3-ísomeren, k ä n n e ~ t e c k n a t av; rening genom I a) extraktion med utspädd salpetersyralösning innehållande approximativt ekvimolär mängd syra med avseende på 3-isomeren, vari extraktionen utföres mellan rumstemperatur och upp till åter- flödestemperatur under snabb omröring, och b) transalkylering i närvaro av överskott av koncentrerad svavelsyra i närvaro av överskott toluen eller blandade xylener, vari transalkyleringen utföres mellan rumstemperatur och cirka 9o°c i från 2 till 36 timmar.A process according to claim 9 for obtaining 9- (2-chloro-6-fluorobenzyl) adenine substantially free of the 3-isomer, characterized by; purification by I a) extraction with dilute nitric acid solution containing approximately equimolar amount of acid with respect to the 3-isomer, wherein the extraction is carried out between room temperature and up to reflux temperature with rapid stirring, and b) transalkylation in the presence of excess concentrated sulfuric acid in the presence of excess toluene or mixed xylenes, wherein the transalkylation is carried out between room temperature and about 90 ° C for from 2 to 36 hours.