SE437826B - Azetidinonderivat till anvendning for framstellning av oxadetiacefalosporinantibiotika - Google Patents

Description

20 25 '7801352-1 difenyl-C1_3 Föreningarna enligt uppfinningen är a-(2-oxo-acetidin-1-yl)- d-isopropunylacctat (In) och u-(2-oxo-acetidln-1-yl)-a-isopropyli- denacctat (lb), vilka båda har en substituerad amidgrupp (R1CONH-) i 3-ställning i R-konfiguration och en substituerad alkoxigrupp (R2CH2O-) i 4-ställning i R-konfiguration.

Typiska exempel på R1 omfattar fenoximetyl, fenoxipropyl, -alkoxikarbonyl eller C1_4-alkoxikarbonyl. bensyl och fenetyl.

Mest föredragna R1 är fenoxímetyl och fenyl, speciellt då fenyl.

Det bör framhållas att gruppen R1 kan varieras avsevärt un- der förutsättning att den ej påverkar reaktionen på ett ogynnsamt sätt, eftersom gruppen eventuellt avlägsnas eller införes vid något godtyckligt steg av syntesen för framställning av de slutliga 1-oxadetíacefalosporinerna.

Speciellt föredrages som grupp H2 vinyl, etynyl, 2-bromo- etynyl, acetoxiacetyl och (1-metyltetrazol-5-yl)tioacetyl, framför allt då vinyl och etynyl.

Föreliggande uppfinning omfattar fria karboxisyror och mot- svarande kæfimxi-skyddade föreningar. Karboxiskyddsgruppen (anges med B i ovanstående formler la och Ib) är en sådan som normalt an- vändes inom kemisk syntes i ß-laktamföreningar, nämligen en ester- återstod såsom C1-C4-alkoxi (t ex metoxí, etoxi och t-butoxi), och difenyl-Cl-C3-alkoxi (t ex difenylmetoxi).

Speciellt föredrages som B hydroxi, difenylmetoxi, t-butoxi, och i synnerhet då difenylmetoxi.

Föreningarna Ia eller Ib kan framställas genom behandling av en förening med formeln Ila eller IIb med en alkohol med for- meln III. 'hi _ _ 29.: 4____.?“ -Å L, ~ i ._ 10 15 'l ll Äxšx 1 f d Rlconn ocnqR¿ N4C“o ~ I . /:[_N\ ácng EK æcflz O H/C-(kcn o H/c-c\ IIa con 3 Ia CH con 3 9 RICH oH III or 2 < ) --------à eller Rl I I 2 ö R comr OCHPR / \ - M ï<> ' * ' CH Kjï CH3 o”/ N\\\c C/ 3 f \\ _ - /: \ o /c-CM IIb COB 0113 Ib en coB 3 2 och COB har den ovan angivna betydelsen. vari R1, R Föreningarna Ia och IE kan framstâllåšfgenom reaktion mellan (lR,5S)-&?(3-substituerad--7-oxo-H-oxa-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hept- -2-en-6-yl)-Aßisopropenylacetat (IIa) eller (lR,5S)-4?(3-substitue- rad-7-oxo-U-oxa-2,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-AFisopropyl- idenacetat (IIb) och en primär alkohol (III) i närvaro av en syra.

Såsom angivits ovan beskrives tidigare känd teknik av Stoodley et al., J. Chem. Soc. Perkin I, l97H, 185. I denna kända referens finns oxazolinkvävet och oxazolinsyret båda på ß-sidan av azetídinringen, dvs på den motsatta sidan från utgångsföreningarna IIa och IIb, och metanol användes i stället för de avsiktligt substituerade alkoholer- na (III) enligt föreliggande uppfinning. Detta medför att dkëväte selektivt bildas enligt uppfinningen i stället för 6ß~väte i den kända referensen. öàrvätet erfordras för effektiva l-oxadetia- cefalosporiner. Vidare är strukturen av föreningen Ib lämplig för cyklisering till l-oxadetiacefalosporiner.

Den syra som användes i ovanstående reaktion kan exempelvis utgöras av saltsyra, sulfonsyra, fosforsyra, p-toluensulfonsyra, metansulfonsyra, trifluorometansulfonsyra, bortrifluorid, aluminium- klorid, titantetraklorid, fluorosulfonsyra eller liknande.

Reaktionen kan utföras vid cirka -l0°C till 5000, lämpligen vid omkring rumstemperatur, med eller utan lösningsmedel såsom kol- väten (t.ex. bensen, toluen och hexan), halogenokolväten (t.ex. me- tylenklorid, dikloroetan, trikloroetan och klorobensen), etrar (t.ex. dioxan och tetrahydrofuran), estrar (t.ex. etylacetat och v* »www f* rf r vrf-fw in f» _1_; f " , f. ,.\ = = t E» N .Lt- g-ç ul-aa-o-»QÅ nu J u" 10 15 20 30 7801352-1 amylacetat) och liknande. hå reaktionen avslutats kan den erhållna föreningen isoleras och renas på vanligt sätt såsom genom extraktion, tvättning med vat- ten, torkning, koncentrering, kromatografering eller liknande.

Utgångsföreningen enligt uppfinningen IIa framställes helt enkelt genom upphettning av en 6-epi-penicillin-l-oxid med formeln IV nedan vid en temperatur av 70 till 13000, lämpligen i närvaro av ett avsvavlingsmedel (t.ex. triarylfosfin, trialkylfosfin och tri- aikyifosfit) . gl 1 0 (II R comr CHB cuš ' / > o uic-cæcfiz o cos toa “H3 Iv :Ia vari Rl och COB vardera har den ovan angivna betydelsen.

Föreningen IV kan framställas enligt det förfarande som be- skrivits i J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 932. En annan utgångsföre- ning IIb framställes lätt genom att dubbelbindningsisomeren IIa bringas att reagera med en organisk bas (t.ex. alkylamin och aral- kylamin) eller en oorganisk bas (t.ex. alkalimetallhydroxider) vid en temperatur av 0 till 70°C i ett inert lösningsmedel.

Föreningen Ia som erhållits enligt uppfinningen kan dessutom även överföras till föreningen Ib på samma sätt. Således behandlas föreningen Ia med en organisk bas (t.ex. alkylamin och aralkylamin) eller en oorganisk bas (t.ex. hydroxidoch karbonat av alkalimetall) i ett inert lösningsmedel. Föredragna baser är N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, trietylamin, N,N-dimetylbensylamin och liknande.

Lösningsmedlet är en alkohol eller något annat organiskt lösnings- medel som användes för reaktionen mellan föreningen IIa eller Ilb och föreningen III. Reaktionen är avslutad vid en temperatur av 0 till 70°C efter l minut till 5 timar.

Föreningen Ib är användbar för framställning av l-oxadetia- cefalosporiner. Föreningen Ib hydratiserad nämligen, oxideras så att sidokedjan spjälkas i l-ställning av azetidinonringen och reduceras därefter, halogeneras vid hydroxi i substituenten i 1-ställning, och reageras med trifenylfosfin för framställning av en Wittig-förening.

Den erhållna Wittig-föreningen cykliseras varvid erhålles l-oxade- tiacefalosporin. En metoxigrupp införes i 7-ställningen av produkten.

Följande schema åskådliggör ovanstående förfarande med en förening vari H2 betecknar etynyl. f ÛSÄWÃÄ 7801352-1 5 Rlconn ocnzczcxi nlooNa ocngcocnß ~ HYdfatisering L* ß N cH * N CH 0/ \c=c/ 3 (A) 0/ \c=c/ 3 / \cn / *en coB 3 COB 3 1 l CH cocH R comzxx ocflzcocflß R Comp* o 2 3 oxidation 'ï:f/9 Redaktion \ ___-___) , N ----> / N (B) 0/ \C=O (C) 0/ \ E05 COB RlcoNH ocH cocH. RICONH OCH COCH \\ 2 3 ~, 2 3 H 1 .en - i Ph P t N ___3}, N /f \ / \ (n) o oli-hal (E) , 0 cola COB _ Rlcomí 0 Upphett- 'ï-f” \ _nJ.(n5hj)__-; æm / o C53 oB vari Bl och COB har den ovan angivna betydelsen, Ph betecknar fenyl och hal betecknar halogen.

Ovanstående förfarande ger l-oxadetiacefalosporiner i högt ut- byte med mindre bireaktioner. l~oxadetiacefalosporiner är användbara antibiotika som beskrives i Journal of American Chemical Society, 96, 7532 (1975)- Föreliggande uppfinning ger således användbara mellanprodukter och ett förfarande för syntetiseríng av oxadetiacefalosporiner.

Uppfinningen åskådliggöres närmare med hjälp av följande 10 exempel. pi°°fl 10 15 20 25 30 35 7801352-1 Exempel 1. Difenylmetyl-&#[¶-(R)-propargyloxi-5(R)-fenylacetamido- 2-oxo-azetidin-l-yli-Afisopropylidenacetat Till en lösning av SU g difenylmetyl-A-[(lR,5S)-bensy1-7-oxo- -H-oxa-2,6-diazabicyk1o[3.2.0]hept-2-en-6-ylj-Aêísopropylidenacetat i 50 ml torr propargylalkohol sättes 2 ml bortrifluorideterat. Under det att man följer reaktionen med hjälp av tunnskiktskromatografi tillsättes en ytterligare mängd bortrifluorideterat tillfblandningen (total mängd 3,2-3,5 ml). Då utgångsföreningen försvunnit hälles blandningen i en blandning av H00 ml etylacetat, H00 ml vatten och isbítar, omröres och neutraliseras med en vattenlösning av 1-2 g natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet separeras och vattenskik- tet tvättas med 200 ml etylacetat. Det organiska skiktet sammansla- gesined tvättvätskan torkas över natriumsulfat och indunstas till torrhet varvid produkten erhålles i en mängd av 50,5 g. Denna kro- matograferas över en kolonn av silikagel som deaktiverats med 10 % vatten (500 g) och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (l9:l till 4:1). Återstoden från eluaten blandas med 50 ml eter var- vid kristaller erhålles som en fällning. Kristallerna uppsamlas ge- nom fíltrering och omkristalliseras ur etylacetat varvid den angiv- na föreningen erhålles (20 g), smältpunkt 123,2-l2H,0°C. /ï7â6*0 -55,7 1 1,0 (kloroformg c = 1,007).

NMR; ¿CD°13 = 2,00 s 314, 2,23 s 311, 2,18 0 <2,2Hz)111, 3,50 s in, PP” 14,17 d (2,2Hz)2H, 14,65 a<1(6,5, 1,iHz)1H, 5,15 d(1,iHz) 111, 6,15 a(6,5HZ)1H, 6,90 s in, 7,08-7,1i6 m 1511. in; 903013 = 31410, 3300, 1775, 1720, 1680 cm* ITIaX Exempel 2. (l) Difenylmetyl-QFZÄ(R)-(3-bromopropargyloxi)-3(R)- bensoylamino-2-oxo-azetidin-1-y1]-Geisopropenvl~ acetat ^ 136 mg difenylmetyl-A~[(1R,58)-3-fenyl-7-oxo-H-oxa-2,6-díaza- bicyklo/3.2.0]hept-2-en-6-yl7-æ-isopropenylacetat löses i 61 pl 3-bromopropargylalkohol under upphettning. Till lösningen sättes 2 nl bortrifluorideterat. Blandningen omröres i M5 minuter vid rums- temperatur och hålles därefter vid 0°C i två dagar. Samma förfaran- de som i exempel l ger 180 mg av den angivna föreningen.

CDCl Nim; gppm 3 : 1,83 s 311, 14,20 s in, 11,33 s an, 11,80 d (main, 14,95-5,10 m un, 5,118 s in, 6,91: s in, 7,08-7,58 m 158 in; °CH°13 z 31120, 2210, 1775, 1735, 1657, 1595, 1580 cnfl max 10 15 7801352-1 (2) Difenylmetyl-A+í¶-(R)-(3-bromopropargyloxi)~3(R)~bensoyl- amino-2-oxo-azetidin-1-yl]-fißisopropylidenacetat 180 mg av produkten enligt (1) ovan löses i 0,5 ml metylen- klorid och därtill sättes H1 Pl tríetylamin. Blandningen omröres vid rumstemperatur 1 timme. Lösningsmedlet avlägsnas genom indunstning varvid en återstod erhålles. Omkristallisering ur en blandning av penten och eter ger ett pulver av den angivna föreningen (160 mg).

Utbyte 90,8 ii .

NMR; 5013013 ; 2,05 s 511, 2,28 s 31:, 14,28 s 2H, 14,87 d (7Hz)1H, ppm 5,27 s IH, 6,95 s in, 7,o3-7,6o m 1511 IR = fflclz = 31x20, 2225, 1775. 1728, 1667, 1632, 1602, 1582 mfl max §§§mE§__§:lâ¿ Förening IIa eller Ilb bringas att reagera med före- ning III under de betingelser som anges i tabell l varvid motsvarande förening Ia eller Ib erhålles. Fysikaliska konstanter anges i tabell 2. I exempel ll anges de fysikaliska konstanterna för förening Ib framställd av förening Ia enligt samma förfarande som i exempel 2(2).

RI , 1 ' 2 0 R comr 0011211 S' CH CHZ / 2 / / 0% šC-Cí 0 \ä/C"C\CI¶3 / lCH3 1 Goos COOB eller Ha Rzcnzon (III) Ia ___. --9 eller RI Ä 1 oNH ocH :<2 N 0 R C \ 2 \\ I. _ \ Ü N en / N Ps // ,f ß / \ f 0 C=C__ O C=C\ CH CH / 3 / 1 3 000111 C005 IIb Ib PÜOR Quwrï 7801352-1 .Hßßvfißhäw u .DW nwflßflfihßnnm H .MGN nåßäflhüßfiüvwåfiä H.n...H numnwuwøwnosflmwhuhon n mßm .mfimwcoufismcmuwëohosfimfinu u mza øfihoflxcmflæamfi n än .fiz|m|fioumnuwuHæuwE|H u »wa .Haamom u o< .flmcmw n ma uwmflwuæumn wocmwflmw man fifimnøv mo:mm»mcm>o w mcumwcfizunoxnwm "Ec< :mono H .på .Så __ MAJ :n onwaow memo onïo nmmovofimowwoo __ Û om .mono m .på fiåo Eb w za 19 ._ mo.o __ nmo :HH i ÜÉ.. owåñ wfio om, womflo __ 1 www ._ 3,5 smmmoo _. nä. nä om hmmm Qo __ nmoš mze | H15. Nmonmo. Wim ._ __ __ 3 nmono Emo __ 305 __ :Ä :n 2.05..»øælwumnänwoooooofionvo onïo __ _. o? 3 .å mmoåo m .in .äooå __ .. omio_. wmoumo ooio __ .É _. od mflOwO .MGN wOOuO ffiffim N. = WÄHQO. “wUHIWNmwOOO .JflNf-O : ._ : G mmà n ._ .CL-io mao. om __ íïm.fišrmwmnånwfioooomonvo nå: __ __ __ w må m __ ofio oem m: __ mån "åqomoflooo omi. ._ __ _, ß om N a __ m.o wze mm za omå åowwonxwmonvo owßw __ ._ _. w mlå _ :omfio __ Jun ~o.o oem n Hoš Éomo :oÃm __ __ __ ß n.ow_ @_nm za* w~|o~ mH_H = 1 owfl _ H.mm_ _ __ = 1 mïum w. mwím _36 må. om za ÉN wmonmo min mflwšo :musa QHA o . _ .___ , w w QV _ fiwv 2: Sov Ssvooåm 3.5. 3.5 m ^wv Hm Hm oám .É wanna: ofla .mëma xmwumfl flmomš owcmz N vwcmz am næumm |mw:fic wfi QH hmflfim MH uwmfiwwcwumnmcowuxmwm HHH wcficwnmm HH wcflcmnmm »xsoooo H Hflwmmm 7801352-1 mšåfi .ß _3591 ß .nHwßm.w.nH~m.wvcunmn_w.nHwnnwm.m onnfi|[email protected]@nH|ow:fl .=~m@nHfi.m.nH~m,wvunQnß.:.n=mß~.= “[email protected]fißH.mß>H 1 n »ma .mnwNm«n.n«m:m“fl.znmmN_m.nnmmo.~ ,oomN|oøHn.oonn1oomn |m@mo~ noooonundo. = = = w nmflxmflmëonmzfißiflflmno..ßšïoduwïw .:flwmc^m.n~wo>.J.:H~@,um@.:.nNmm~.: owofi x 7 » .nwwnm«n.mnmwm«~.mnmnH“m.mnmnoßN omßH.m:ßH.onßH.om:n o:ooo¿ = = = ß , m3 xflpweøhmmmßß.:Hmoo«ß.mH~m.@vø;nmfi.@ .m:Emo.m.:H~m«@vuHnfiß.:.:Nmhnw=.1 1 .:Nwunno.:.=wmmN«n.znmmN.N.mownnma“m _ o mmHaNm^ß:NH“>.mH mmm.w.m~^wvøo~«w.mHmmfi»m.mH^mvußwß: nwmfi.«mwH.:w@H .mNmHN,:.mmmwn.n.:nmw~.m.mnwmo.~ NNßfl.wßß~.wHNm.oN:n »momo| = = = n mofl mn.ß.mmwon.ß.mflwßm,w . .mïmšíšïwšfimocfiåzämßßvømßfl: m z ._ w m~^wvvnpoo.:.mNmnm“n.mnm>N.N.mnmmo.N *mnwH.ww@fi.mNßH.wßßfi _ uoumol Gamma amfco QH :.Q .QQ ._ få .m Z .um _ ._ ïmuwv mfifinow u mzz Tao mamman? N mH . K o . H :E _" H_mc«cmhmm xm _ , _ wH . møou Anï nmommofiwo ^ v nuußnïm m. \OHU/ \O N Å mJ “O mo %\ :o k @ m ., mmmñoo. .zzou x 11 mm zoo :zooflm N H Mnwwwmfl. 7801352-1 .ø°Jfifi|m.NflH .maa * mwsmß«w|ow.ß.mHmH:.n . ïnmovo .mNwnH.m.:Hwnw^:,mm.øwflß.:.m~mmmn:.m~ n n u nn _ n _ L _ , ømwH.nn>H 1 A v w J mimvfnè wzmnmom fi mmwmmÄ om: oflwzoonn oÉn momQ :moßuo øH Û mfleafiåß. åñemwßwxwmfiifflmamnflm: ft à _ Nån m .wHNAOnWVÜHDVMHnS.Éflw%vNMN~¶w«H~VWvM¶@ä OWQHHONBH.H®N.H N. 1 _ ._ å mo _. å" Û mmfieomfi: få m Å .mfluwpßwfl w _ mdäo. m .mfläwfl mwmämww. Mmmm 83 m EMO m m-HAÛQ%VUN.W«._ÅHANU,HQMHA...ïmflmflænfi »MAMWH~WJN.H.MNR.H.WN.SG NÉOHHNU. __ : CH. NH mfisomflßnoošßämowrw .Hšqmnw^m.m.nmofi.mš-Ämávøwwšašwan _ _ .HN-.J.HH@WN®nfl~mmflWwmaN_WHÖWNN«N>HMÉMG n . Ow-HH .JOQH N Ö u o N mwštowßíßßïñmmí. Ubfww m2 :oooomonvw ._ å nHÛ S. mmdåb. ßluflßxmflnoonNxmïmvunwow . _ _ [email protected]«^Hvuww.n.mH _ M 3 wvwmm.ïmwwhnoflíïmmmßw.Nšnmßoå oßwímflëïoßßJtowä Nuoëwv. å m gu . . I . : : _ ufiemmaßloo.ßšflmooššiwvvoí .flfimmøfim.GHAwVUmwTJJHHm+ mw _ »w _ U W _ .ànmnmfiTmmmmm,nåfimmàwïwwàfïmmflßw u 1 m ._ m m _ _ fe m H89* :Éo :m mo min: am 10 15 20 25 30 35 H0 7801352-1 11 (A) Difenylmetyl~a°[fl(R)-acetonyloxi-3(R)-fenylacet- amido-2-oxo-azetidin-1-yl]~*=isopropylidenacetat lill en lösning av 2,236 g difenylmetyl-Q@[H(K)-propargyloxi- 3(R)-fenylacetamido~2-oxo-azetidin-1-yl]WN-isopropylídenacetat (4,28 mmol) i 20 ml metanol sättes 2 ml vatten. Till denna lösning sättes en mättad lösning av kvícksilversulfat i 0,8 ml 10-procentig svavelsyra varefter blandningen återloppskokas i 30 minuter. Reak- tionsblandningen kyles, spädes med etylacetat och tvättas med vat- ten. Etylacetatskiktet torkas över natriumsulfat och koncentreras under reducerat tryck. Rening av återstoden genom kromatografering över 100 g silikagel som innehåller 10 % vatten med hjälp av en blandning av bensen och etylacetat (2:1) som eluerande lösningsmedel ger produkten.

(B) Difenylmetyl-&=[h(R)-acetonyloxi-3(R)-fenylacetamido- 2-oxo-azetidin-1-yllglyoxalat Till en lösning av 2,332 g difenylmetyl-Gf[¶(R)-acetony1- oxi-3(R)-fenylaoetamido~2-oxo-azetidin-1-yl]'âëisopropylidenacetat (4,33 mmol) i H0 ml metylenklorid införes ozoniserat syre under 25 minuter vid -7800. överskott av ozon bortsköljes med kvävgas och blandningen blandas med 3 ml dimetylsulfid och omröres vid -78°C i 30 minuter och vid rumstemperatur i 30 minuter. Reaktionsblandningen blandas med tre droppar ättiksyra, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck varvid produkten erhålles.

(C) Difenvlmetyl-N[H(R)~acetonyloxi-3(R)-fenylacetamido- 2-oxo-azetidin-l-yliglykolat 1 Till en lösning av 2,312 g difenylmetyl-A*[H(R)-acetonyl- oxi-3(R)-fenylacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]glyoxalat i en blandning av 10 ml metylenkloríd och 10 ml isättika sättes 2,50 g aktiverat zinkpulver under omröring och blandningen omröres i 3 timmar vid Exempel lå. rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtreras genom ett skikt av "Celite" som tvättas med metylenklorid. Filtratet tvättas med vat- ten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck varvid produkten erhålles som en blandning av epimerer i ställningék.

(D) Difenylmetyl-à>[H(R)-acetonyloxi-3(R)-fenylacetamido- 2-oxo-azetidin-1-ylJ-Qrkloroacetat Till en lösning av 2,136 g difenylmetyl-&F[4(R)-acetonyl- oxi-3(R)-fenylacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]glykolat i 20 ml vatten- fri metylenkloríd sättes 0,90nü.tionylkloríd och 0,33 ml pyridin under omröring vid 0°C. Efter omröring i l timme vid 0°C hälles ng: itä, -dE%3¿aà?¿3àL§zJá;: _, pr. :J I. ~ I s - år 10 15 20 25 50 \rl \J'. 7801352-1 12 blandningen i isvatten och extraheras med etylacetat. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natríumsulfat och indunstas under reducerat tryck varvid erhålles råprodukten av en blandning av epimerer i ställning då Q (E) Difenylmetyl-k*[fl(R)-acetonyloxi-3(R)-fenylacetamido- 2-oxo-azetidin-l-yllwgetrifenylfosforanylidenacetat Till en lösning av 2,251 g icke renat difenylmetylqæe [H(R)-acetonyloxi-3(R)-fenylacetamido-2-oxo-azetidín~l-yl]-qfkloro- acetat i 20 ml vattenfri metylenklorid sättes 1,50 g trifenylfosfin och blandningen återloppskokas i U timmar under kväveatmosfär. Reak- tionsblandningen hälles i isvatten, blandas med 20 ml 5-procentig vattenlösning av natriumvätekarbonat och extraheras med metylenklo- rid. Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas över natrium~ sulfat och índunstas under reducerat tryck. Rening av återstoden genom kromatografering över 100 g silikagel som innehåller 10 % vat- ten med hjälp av en blandning av bensen och etylacetat (122) som eluerande lösningsmedel ger produkten.

(F) Difenylmetyl-l-oxadetia-3-metyl-7-fenylacetamido- 3-cefem-N-karboxylat En lösning av 2,328 g difenylmetylnk*[fl(R)-acetonyloxi- 5(R)-fenylacetamido-2-oxoazetidin-l-ylieàëtrifenylfosforanyliden- acetat i 30 ml vattenfri dioxan återloppskokas i 60 timmar under kväveatmosfär och indunstas under reducerat tryck för avlägsnande av dioxan. Återstoden renas genom kromatografering över 150 g silikagel som innehåller 10 % vatten med hjälp av en blandning av bensen och etylacetat (lzl) som utvecklande lösningsmedel varvid produkten er- hålles.

(G) Difenylmetyl-l-oxadetia-3-metyl"7QFmetoxi-76- fenylacetamido-3-cefem-Ä-karboxylat Till en lösning av 371 mg difenylmetyl-1-oxadetia-3-metyl- 7-fenylacetamido-3-cefem-H-karboxylat i 5 ml metylenklorid kyld till -35 till -HOOC sättes 0,5 ml av en lösning av litium-metoxid i meta- nol (2 mmol/l ml) och sedan efter 10 minuter 0,2 ml ättiksyra. Bland- ningen hälles därefter i vatten och extraheras med metylenklorid.

Extraktet tvättas med vattenlösningar av natriumvätekarbonat, natrium- sulfat och natriumklorid i angiven ordning, torkas över magnesiumsul- fat och indunstas till torrhet. Återstoden kromatograferas på 20 g silikagel som innehåller 10 % vatten varvid produkten erhålles.

'L ;ï'f"-““":;,./-"7Üfffl,T1!ï V- »---~W«~- f -~ ~~ -~a-m fre" f; m!! »ïaïšš -

Claims (8)

7801352-1 13 Patentkrav

1. Förening till användning för framställning av oxadetia- cefalnspurín-antibiotika k ä n n e t e c k n a d av formeln RlooNa ocnznz Rlcoua /ocazaa \ \ eller “] / N cfl o \HC_Cø 2 o/ \ _ /caš \°H3 y-Kcu (Ia) coB i (Ib) c ß 3 vari R1 betecknar fenyl, fenyl-C1_5-alkyl eller fenoxi-C1_3-alkyl; R2 betecknar vinyl, etynyl, haloetynyl eller C(=Y)CH2Z, vari Y be- tecknar oxo, metylen eller metoxikarbonylmetylen; och Z betecknar acetoxi eller 1-metyltetrazol-5-yltio; och COB betecknar karboxi, dífenyl-C1_3-alkoxikarbonyl eller Cl_u-alkoxikarbonyl.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att RE betecknar vinyl, etynyl, 2-bromoetynyl, acetoxiacetyl, (1-metyltetrazol-5-yl)-tioacetyl, 1-metylen-2-acetoxietyl, 1-metylen-2-(1-metyltetrazol-5-yl)-tioetyl eller 1-metoxikarbonyl- metylen-2-(1-metyltetrazol-5-yl)-tioetyl.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 betecknar bensyl, fenoximetyl eller fenyl; H2 betecknar vinyl, etynyl, 2-bromoetynyl, acetoxiacetyl, (1-metyltetrazol-5-yl)-tio- acetyl, 1-metylen~2-acetoxietyl eller 1-metoxikarbonylmetylen-2- (1-metyltetrazol-5-yl)-tioetyl; och COB betecknar karboxi, difenyl- metoxikarbonyl eller t-butoxikarbonyl. H.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 betecknar bensyl eller fenyl; R2 betecknar vinyl eller etynyl; och COB betecknar karboxi eller difenylmetoxikarbonyl.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att H1 betecknar bensyl, R2 betecknar etynyl och COB betecknar di- fenylmetoxikarbonyl.

6. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 till användning för framställning av oxadetiacefalosporin-antibiotíka och uppvisande formeln RICONQ 0CH2R2 Rlcomg ocnznz \\ eller \\,_ -N . LN 4/ ~\ CH av » 'H O fic-cfuz 0 ~/C=C:°3 'i en. <1a> cøß 5 ut) CO” 5 inom 7801352~1 14 vari R1 betecknar fenyl, fenyl-C1_3-alkyl eller fenoxi-C1_3:alkyl; H' hwtvuknur vinyl, vtynyl, halontynyl eller C(=Y)CH2Z, vari Y betecknar oxo, metylen eller metoxikarbonylmetyleng och Z beteck- nar acetoxi eller 1-metyltetrazol-5-yltio; COB betecknar karboxi, difenyl-C1_3-alkoxikarbonyl eller C1_u-alkoxikarbonyl, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln /É\ R N/' O ' eller 0/í:š\ of/ /”H ( ,/ en if 2 fri Ila) OB CH3 (I1b) os H3 vari R1 och COB har den ovan angivna betydelsen, bringas att rea- l . so gera med en alkohol med formeln R2cH2oH (III) vari H2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av_en syra och, om så önskas, en förening med formeln Ia överföres till en förening med formeln Ib med hjälp av en bas.

7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att syran utgöres av bortrifluorid eller trífluorometansulfonsyra.

8. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att basen utgöres av alkylamin, aralkylamin, alkalimetallhydroxid eller alkalímetallkarbonat.