SE435500B - Analogiforfarande for framstellning av 4-acylaminofenyletanolaminer - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av 4-acylaminofenyletanolaminerInfo
- Publication number
- SE435500B SE435500B SE7802867A SE7802867A SE435500B SE 435500 B SE435500 B SE 435500B SE 7802867 A SE7802867 A SE 7802867A SE 7802867 A SE7802867 A SE 7802867A SE 435500 B SE435500 B SE 435500B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tert
- general formula
- cyano
- phenyl
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
www.. ff: ' *1 «@ »2a@v 6v- ,,-....._, _,._,,,,,,~-.-.4f,,._.__,_1.,¿¿.,,.,>.y,..._ ._ .,__,. ..-,.~ .i . _... I ._ .f _. .. .___ 1 ~ zu I den ovan angivna allmänna formeln I betecknar Rl en väte- eller halogenatom eler en cyangrupp, en fluoratom, en cyan-, trifluormetyl- eller nitrogrupp eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, 3 en rak eller grenad afkoxigrupp med l-5 kolatomer, en allyloxi- grupp, en bensyloxigrupp eller en med en rak eller grenad alkyl- grupp med 1-5 kolatomer substituerad aminogrupp och R4 en cykloalkyl- eller alkylgrupp med vardera 3-5 kolatomer.
Bland de vid definitionen av grupperna Rl-R4 angivna betydel- serna ífrågakommer således för Rl betydelsen väte, fluor, klor, brom, jod eller cyan, för R2 betydelsen fluor, cyan, trifluormetyl, nitro, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl eller tert. butyl, för g ' i R3 betydelsen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sek.butoxi, ísobutoxi, tert.butoxi, n-pentyloxi, isopentyloxi, tert.pentyloxi, bensyloxi, allyloxi, metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sek.butylamino, l isobutylamino, tert.buty1amino, n-pentylamino och för R4 betydelsen isopropyl, sek.buty1, isobutyl, tert.buty1, cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl. g _ Föredragna föreningar med den ovan angivna allmänna formeln I är dock de, vari ' AR1, R2 och R4 har ovan angiven betydelse och R3 betecknar en rak eller grenad alkoxigrupp med l-5 kolatomer, en allyloxigrupp eller en bensyloxigrupp eller, när Rl betecknar väte eller halogen och R2 betecknar en fluoratom, en trifluormetyl- eller nitrogrupp, även en eventuellt med en rak eller grenad alkyl- grupp med l-5 kolatomer substituerad aminogrupp.
Särskilt fßredragna föreningar med den ovan angivna allmänna formeln I är dock-de, vari l Rl och R2 har ovan angiven betydelse, R3 betecknar en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller, när Rl betecknar väte eller halogen och R2 en fluoratom, en trifluormetylgrupp eller nitrogrupp, även en eventuellt med en alkylgrupp med el-4 kolatomer substituerad aminogrupp, och I R4 betecknar isopropyl eller tert.butyl. _ De nya föreningarna med den ovan angivna allmänna formeln I kan enligt uppfinningen framställas enligt följande förfaranden: -f-'q- -,«» w -NT-- “rftïsozašlièv-v a) Reduktion av en acetofenon med den allmänna formeln Q H R1 I f" C - CH2 - N \\ '(11) H ' En \ / a -c n; vari R1-R4 har ovan angiven betydelse.
Reduktíonen genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, såsom metanol, metanol/vatten, etanol, isopropanol, butanol, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, lämpligen med en komplex metallhydrid, med aluminiumisopropylat i närvaro av en primär eller sekundär alko- hol, med katalytiskt aktiverat väte eller med atomärt väte, vid temperaturer mellan -20°C och det använda lösningsmedlets koktempera- tur.
Lämpligen sker exempelvis reduktionen med en komplex metall- hydrid, såsom natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid,i ett lämpligt lösningsmedel, såsom metanol, metanol/vatten, dietyleter eller tetrahydrofuran, vid en temperatur mellan -200 och 50°C, reduktionen med aluminiumisopropylat 1 isopropanol vid isopropanolens koktemperatur och under avdestillering av den bildade acetonen, reduktionen med katalytiskt aktiverat väte med väte i närvaro av en katalysator, såsom platina, palladium, Raney-nickel eller Raney- kobolt vid rumstemperatur och vid ett vätgastryck av l-5 at, och reduktionen med atomärt väte, t.ex. med aktiverat metalliskt aluminium och vatten eller med zink och saltsyra, vid temperaturer upp till det använda lösningsmedlets koktemperatur; b) Reduktion av en aldehyd med den allmänna formeln iàšlzdiâeatv-v i - -wi -a wflf- n, ..-. rea-_.. -..v-m ....,..__.. -.. ., ., . ,,,_,_ , , ___ ,, o ar ' 1 c - cHo n \N .(111) I /I ' .R3 C 32 ll _0p vari RI-R3 har ovan angiven betydelse, eller dess hydrat i närvaro av en amin med den allmänna formeln H \ ,(1v) N ' R ff/ M p H vari R4 har ovan angiven betydelse.
Reduktionen genomföres 1 ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, butanol, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, med en komplex metallhydrid eller med katalytiskt aktiverat väte vid temperaturer mellan -2Q°C och det använda lösningsmedlets koktempera- tur.' Lämpligen sker exempelvis reduktionen med en komplex metall- hydrid, såsom natrinmborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom metanol, metanol/vatten, dietyleter eller tetrahydrofuran, vid temperaturer mellan -20°C och det använda läsningsmedlets koktemperatur, t.ex. vid en temperatur mellan 0 och 50°C, och reduktionen med katalytiskt aktiverat väte med väte i närvaro av en katalysator, såsom platina, palladium, Raney-nickel eller Raney-kobolt, vid temperaturer mellan 0 och l00°C, företrädes- vis dock vid rumstemperatur, och vid ett vätgastryck av 1-5 at.
Omsättningen sker härvid lämpligen på sådant sätt, att den in situ bildade föreningen med den allmänna formeln -w-w- a f a f - -«-~-«- . . -w-ï, --n«~*1~--«¿>,-. p-fuy-.fm-.q 1 vgqa-.Jwg -n e w ._ -~~ ~= _ n... _ »a '_ ; ..._ .. ...Mum _ , . _ _ -v v V ' . ' » i ~ ~ a a manar-v 5 0 R I 1\ c-cH-x-R W s .(11) \ H RB -cuz U R 0 2 vari R1-R4 har ovan angiven betydelse, inte isoleras, den kan dock givetvis isoleras och reduceras enligt det ovan beskrivna förfarandet.
De erhållna nya föreningarna med den allmänna formeln I kan om så önskas överföras med oorganiska eller organiska syror i sina fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter med 1 ekvivalent av den ifrågavarande syran. Lämpliga syror är exempelvis saltsyra, bromväte- syra, svavelsyra, fosforsyra, mjölksyra, citronsyra, vinsyra, malein- syra eller fumarsyra.
De som utgångsämnen använda föreningarna med de allmänna formlerna II och III kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden. Man erhåller exempelvis en förening med den allmänna formeln II genom omsättning av en motsvarande 2-halogen-acetofenon med en motsvarande amin, och en förening med den allmänna formeln III genom oxidation av en motsvarande acetofenon med selendioxid (se exemplen). Härvid är det icke nödvändigt att isolera de erforderliga utgångsföreningarna.
Såsom redan omnämnts, uppvisar de nya föreningarna enligt föreliQ9ànde ansökan och deras fysiologiskt fördragbara salter med oorganiska och organiska syror vid god oral resorption värdefulla farmakologiska egenskaper, såsom förutom en analgetisk, uterus- spasmolytisk och antispastisk effekt på den tvärstrimmiga muskulatu- ren speciellt en ßz-mimetisk (bronkolytisk) och/eller/?1-blockerande effekt, och utmärker sig särskilt genom en snabbt inträdande verkan vid oral dosering.
Exempelvis undersöktes substanserna A = 1-(4-etoxikarbonylamino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.butyl- amino-etanol-hydroklorid, B = l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.butyl- amino-etanol-hydroklorid, C = 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol- -hydroklorid, och 1 v, ,-.. f. , . . - 6 D = 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol- -hydroklorid _ med avseende på deras bronkolytiska effekt på följande sätt: Den bronkolytiska effekten provades i en försöksanordning enligt KoNzETT och RössLEn (Arch. exp. Path. Pharmak. ä, 71 (1940) på marsvin under narkos. Ur den med olika intravenösa resp. intra- duodenala doser erhållna medelprocentuella minskningen av den genom 20 pg/kg acetylkolin i.v. utlösta bronkospasmen beräknades enligt linjär regressionsanalys enligt LINDER (Statistische Methoden, 4. Aufl., sid. 148-162¿ Birkhäuser, Basel 1964) ett ED50-värde: ¿ Substans Efter i.v.-applikation Efter i.v.-applikation ED50 P9/kg t/2 min. EDSO ug/kg A 30,7 60 32,2 B 5,6 70 7;O c 239,5 v50 8,7 n 64,0 750 Substansen B provades dessutom i en försöksanordning enligt KALLOS och PAGEL (Acta med. scand. gl, 292 (1937)) med avseende pâ en antiastmatisk effekt efter oral dosering. Härvid utsattes mar- svinen för en aoetylkolinaerosolström, som alstrades med hjälp av ett munstycke vid l@5 atö ur en 0,4 %ig lösning av acetylkolin i 0,9 %ig NaCl-lösning. Förlängningen av tiden till dess astmaanfallet skedde med mer än tre gånger den tid som erhölls i förtestet värderades som absolut skydd. Ur procentsatsen av de efter de olika doserna skyddade fdjuren beräknades enligt LITCHIELD och WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 2§, 99 (1949)) ett ED50-värde: Substans Efter applikation per os ED50 pg/kg Verkningsmaximum t/2 min '= efter minuter B 14,3 - 15-30 150 Den akuta toxiciteten bestämdes på möss av båda könen med en medelvikt av 20 g efter i.v. applikation. Ur den procentsats djur som dog av de olika doserna inom 14 dagar beräknades enligt LITCHFIELD iaøtfaarfl-v och WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. gå, 99 (1949)) LDSO-värdet: Substans LD50 mg/kg i.v.
A 70,2 B . 97,5 C 67,2 *D 61,9 De enligt uppfinningen framställda föreningarna med den all- männa formeln I och deras fysiologiskt fördragbara salter med oorga- niska eller organiska syror lämpar sig sålunda för tokolys, dvs. värkhämning, för blodtryckssänkning genom perifer vasodilatation, för mobilisering av kroppsfiett eller för behandling av allergiska till- stånd, såsom allergisk astma eller allergiska inflammatoriska till- stånd, spastiska andningsvägssjukdomar av olika slag eller hjärtrytm- störningar, och kan för dessa ändamål, eventuellt i kombination med andra aktiva substanser, inarbetas i sedvanliga farmaceutiska bered- ningsformer, såsom tabletter, dragëer, lösningar, sprayer, ampuller eller suppositorier. Enkeldosen uppgår härvid på människa till 5~l00 pg 2-4 gånger dagligen.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser Celsius-grader.
Exempel l. l-(4-etoxikarbomylamino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol-hydroklorid I en lösning av 3,7 g selendioxid i 30 ml dioxan och 1 ml vatten infördes vid 600 under omrörning 8,7 g 4'-etoxikarbonylamino- -3'-klor-5'-fluor-acetofenon pprtionsvis. Därefter upphettade man 4 timmar vid åfierflödestemperatur. Till den så framställda lösningen av 4'-etoxikarbonylamino-3'-klor-5'-fluor-fenylglyoxal tilldroppades efter avkylning och under yttre kylning med is 4,1 ml tert.butyl- amin. Efter avslutad tillsats spådde man med 350 ml etanol och avfiltrerade olösta beståndsdelar. Lösningen som innehöllden råa 4'-etoxikarbonylamino-3'-klor-5'-fluor-fenyl-glyoxiliden-tert.butyl- aminen försattes under omrörning och kylning med is portionsvis med 5 g natriumborhydrid och fick stå över natten vid rumstemperatur.
Därefter förstörde man överskottet natriumborhydrid med aceton, försatte med vatten och extraherade med kloroform. Kloroformlösningen tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat,kokades upp en kort stund efter tillsats av aktivt kol och indunstades i vakuum till torrhet. Den fasta återstoden av l-(4-etoxikarbonylamino-3-klor- ”Wi .,,_...._-.,.r,..__.__. Wi.. _f, ' 'rrlsïefizzíev-zï f 8 -5-fluor-fenyl-2-tert.butylamino-etanol upptogs i isopropanol och sufgjordes med eterhaltig saltsyra till pH 4. Efter tillsats av eter skedde kristallisation. Kristallerna avsögs och tvättades med eter. smä1tpunkt= 192-193° I Analogt med exempel 1 framställdes följande föreningar: 1-(4-etoxikarbonylamino-3-klo;-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.- butylamino-etanol smältpunkt 168-11o° (sënaerdelning) 1-(4-etokikaxboqylaminof3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino- -etanol-hyaroklèrid; a - smä1tpunkt= laoålaz? _ i ' 1-(4-eto%ikarboáylaminof3-bromf5-fluor-fenyl)-2-tert.butyl- amino-etanol-hyäroklorid Smältpunkt: l97fl98° (sönderdeining) 1-(4-eto$ikarboqylamino~3-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol-hydroklorid - smaltpunkt 235-236° _ 1-(4-etc;1ka;bo¿y1amino+3-cyan-s-fluor-fenyl)-2-tert.buty1- amino-etanol-hyfiroklorfd i smä1:punkt=a19a~2oo° (šönderaelning) l 1-(4-eto;ikafbofiylaminoÄ3-nitro-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol-hydroklqria' l - sma1tpunkf= 1s9719o° (sönaeraelning) l-(4-etoiikarboñylaminoß3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropyl- amin-etanol « l smä1tpunkt= 1z7413o° l 1-¿§-fluor-Swjoq-4~(3-metylureido)-fenylfÄ2-tert.butylamino- -etanol-hydrokl§rid'e l I Smältpunkt: sintring från ll5° (amorf sußstans) Masspektrum (cl¿Hl7N3o¿FJ)= Moltopp av baseg: Funnet: 409 Beräknat: 409,25 l-¿§Ffluor-5-joä-4-(3-metyl-ureido)-fenyl7-2*cyklopropylamino- -etanol-hydroklorid smä1:punkt= 167-17o° _ 1-(3-cyan-5-fluor-4-isobutyloxikarbonylamino-fenyl)-2-tert.Ä butylamino-etanol-hydroklorid (överskottet natriumborhydrid sönderdelades med utspädd saltsyra) smä1tpunkt= 189-191° - '¿ 1-(4-bensyloxikaïponylamipo-3-fluor-5-jod-feny1)f2fcyklopropyl- amino-etanol ' -I _ _ ' (överskottet natriumbofihyqrid âönderdelades med utspädd saltsyra) smä1tpunkt= 135-1379 t c Tïflfßfififfí- 7 9 1-(4-allyloxikarbonylamino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyk1opropy1- amino-etanol (Överskottet natriumborhydrid sönderdelades med utspädd saltsyra) smä1tpunkt= 122-123° 1-(3-f1uor-4-isobutyloxikarbonylamine-5-jod-fenyl)-2-cyklo- propylamino-etanol (överskottet natriumborhydrid sönderdelades med utspädd saltsyra) smä1tpunkt= 126-12s° 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol smä1tpunkc= 112-11s° l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol smä1tpunkt= 78-s2° Exemgel 2¿ 1-(4-etoxikarbonylamino-5-brom-3-metyl-fenyl)-2-tert.buty1amino- -etanol g 12 g 4'-etoxikarbonylamino-5'-brom-3'-metyl-acetofenon löstes i 200 ml kloroform och upphettades till kokning. I den kokande lös- ningen droppade man 6,5 g brom, som snabbt förbrukades under brom- väteutveckling. Därefter överfördes den nu i lösningen förefintliga 4'-etoxikarbonylamino-5',2-dibrom-3'-metyl-acetofenonen genom till- sats av 14,6 g tert.butylamin och 30 minuters kokning i 4'-etoxi- karbonylamino-5'-brom-3f-metylF2-tert.butylamino-acetofenon. Man indunstade i vakuum till torrhet, upptog återstoden i 50 ml metanol och 20 ml vatten och reducerade ketogruppen genom tillsats av en lösning av 3,8 g natriumborhydrid i 20 ml vatten, varvid samtidigt reaktionsblandningens pH-värde hölls mellan 6 och 8 genom tillsats av utspädd saltsyra. Efter avslutad reduktion avdestillerades meta- nolen i vakuum, återstoden späddes med vatten, inställdes med ammoniak tydligt alkaliskt och extraherades med kloroform. Den organiska fasen avskildes, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden renades över en kiselgelkolonn (elutionsmedel: kloroform/ metanol 2:1), eluatet indunstades, återstoden löstes i etanol och försattes med eterhaltig saltsyra. Man erhöll l-(4-etoxikarbonyl- amino-5-brom-3-metyl-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid. smä1tpunkt= 212-214°.
Analogt med exempel 2 framställdes följande föreningar: 1-(4-etoxikarbonylamino-3-klor-5~trifluormety1-fenyl)-2-tert. butylamino-etanol smä1tpunkt= 168-17o° ísmältpunkt: 105-1100 (sönderdelning) 10 1-(4-etoxikarbonylamino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-isopropyl- amino-etanol-hydroklorid smä1tpunkt= lao-1s2° 1-(4-etoxikarbonylamino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.butyl- amino-etanol-hydroklorid smä1tpunkt= 197-19s° (sönderaelning) 1-(4-etoxikarboñylaminor3-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol-hydroklorid smä1tpunkt= 235-23e° lf(4-etoxikarbohylaminof3-cyan-5-fluor-fenyl)-2-tert.butyl- amino-etanol-hyarckloria smä1tpunkt= 198-2oo° _ l-(4-etoxikarbony1amino-3-nitro-fenyl)-2-tert.butylamino- -etanol-hydroklorid smä1tpunkt= 189-19o° (sönderdelning) _ 1-(4-etoxikarbonylamino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropyl- amino-etanol smä1tpunkt= 127-13o° s 1-¿3-f1uçr-;-joa-4-(3-fietyl-ure1do>-feny;7>2-ter:.buty1amin°- -etanol-hydroklørid _ Smältpunkt: sinèring från ll5° (amcrf substans) Masspektrum (Cl4Hl7N302FJ): Moltopp av basen: Funnet: 409 Beräknat: 409,25 É l-¿É-fluor~5rjød-4-(3-metyl-ureido)-fenyL]Ä2-cyklopropylamino- -etànol-hydroklorid smä1tpunkt= 1e1>17o° 1-(3-cyan-5-flu¿r-4-iscbutyloxikarbonylamino-fenyl)-2-tert.- butylamino-etanol-nydróklorid smä1tpunkt= 1s9+191° i ¶ 1-(4-bensyloxikarbonylamino-3-fluor-5-jod-fenyl)-2-cyklopropyl- amino-etanol smältpunkt= 135-137° 1-(3-fluor-4-isobutyloxikarbcnylamino-5-jod-fenyl)-2-cyklo- propylamino-etanol smä1tpunkt= 126-12a° l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-isopropylamino-etanol smä1tpunkt= 112ï11s° 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-fenyl)-2-tert.buty1amino- -etanol _ smä1tpunkt= 78-sz° l-¿§-cyanr4-(3-tert.bufiyl-ureido)-feny;7¥2-tert.butylamino- -etanol ' _>........._......___...__.___.__._________~. V-f f ¿_, .WW-vrf . .w .. ._. ,, W. 2 * "A 0 'äàifiàev-1 ll Masspektrum (C1BH28N40å): Moltopp av basen: Funnet: 332 Beräknat: 332,45 Den som utgångsprodukt erforderliga 4'-(3-tert.buty1-ureido)- -2-brom-3'-cyan-acetofenonen framställdes genom omsättning av 4'-fenoxikarbonylamino~2-brom-3'-cyan-acetofenon och tert.butylamin vid rumstemperatur.
Exemgel A.
Tabletter med 10 if1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)- -2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid Sammansättning: l tablett innehåller: g aktiv substans 0,01 mg mjölksocker 82,49 mg potatisstärkelse 33,00 mg polyvinylpyrrolidon 4,00 mg magnesiumstearat 0,50 mg 120,00 mg Framställningsförfarande: Den aktiva substansen och PVP löstes i etanol. Blandningen av mjölksocker och potatisstärkelse fuktades jämnt med aktiv substans- /granuleringslösningen. Fuktsrktning skedde med 1,5 mm maskvidd.
Därefter torkade man produkten vid 500 och utförde torrsiktning med 1,0 mm maskvidd. Det så erhållna granulatet blandades med magnesium- stearat och pressades till tabletter.
Tablettvikt: 120 mg Stans: 7 mm, flat Exemgel B.
Dragëer med 5 Y 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)-2- -tert.buty1amino-etanol-hydroklorid Sammansättning: l dragêkärna innehåller: aktiv substans 0,005 mg mjölksocker 82,495 mg potatisstärkelse 33,000 mg polyvinylpyrrolidon 4,000 mg magnesiumstearat 0,500 mg 120,000 mg fi e. . . ~.-.,._.....,»,- 12 Framställningsförfarande: Dragêkärnorna framställdes analogt med tabletterna i exempel A.
Kärnvikt: 120 mg Stans: 7 mm, välvd Kärnorna överdrogs på känt sätt med ett hölje som huvud-' sakligen bestod av socker och talk. De färdiga dragêerna polerades med bivax.
Dragëvikt: Exemgel C.
Gelatin-kapslar med l0J( 1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5~fluor- -fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid 200,0 mg Sammansättning: 1 kapsel innehåller aktiv substans ' 0,01 mg mjölksocker 59,99 mg majsstärkelse 60,00 mg 120,00 mg Framställningsförfarande: Den aktiva substansen blandades intensivt med mjölksocker och majsstärkelse och fylldes i gelatinkapslar av lämplig storlek.
Kapselfyllningz. 120,0 mg Exemgel D.
Ampuller med l0 g'1-(4fetoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)- -2-tert.butylamino-etanolflhydroklorid Sammansättning: l ampull innehåller: aktiv substans 0,01 mg citronsyra 2,5 mg natriumvätefosfat 7,5 mg koksalt f 4,6 mg ampullvatten ad 2,0 mg Framställningsförfarande: Den aktiva substansen, buffertsubstanserna och koksalt löstes i ampullvatten och filtrerades därefter bakteriefritt.
Fyllning: i bruna ampuller till 2 ml under skyddsbegasning (N2) sterilieeringp 20 minuter vid 1zo° 13 Exemggl E.
Suppositorier med 10 Q-1-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor- -fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid Sammansättning: l suppositorium innehåller: aktiv substans 0,01 mg suppositoriemassa ad 1 700,00 mg Framställningsförfarande: I den smälta och till 400 kylda suppositoriemassan inrördes finpulveriserad aktiv substans med hjälp av en dopphomogenisator och massan hälldes vid 37° i lätt förkylda formar.
Suppositorievikt: 1,7 g Exemggl F.
Sirap med 10 9'1314-etoxikarbon11amino-3-cyan-5-fluor-fenyl)- -2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid per lfl ml Sammansättning: 100 ml sirap innehåller: aktiv substans 0,0001 g bensoesyra 0,1 g vinsyra 1,0 g socker 50,0 g apelsin-arom f 1,0 g livsmedelsrött 0,05 g dest. vatten ad 100,0 ml Framställningsförfarande: ca. so g deet. vatten uppvärmaee till 8o° een däri löstes i tur och ordning bensoesyra, vinsyra, aktiv substans, färgämne och socker. Efter avkylning till rumstemperatur tillsattes aromen och fylldes till angiven volym. Sirapen filtrerades.
Exemgel G.
Dragêer med 25 y-l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)- -2-tert.butylamíno-etanol-hydroklorid Sammansättning: -1 dragêkärna innehåller: aktiv substans 0,025 mg mjölksocker 82,475 mg potatisstärkelse 33,000 mg polyvinylpyrrolidon 4,000 mg magnesiumstearat "0,500 mg 120,000 mg .pp «-«.--..__.- . ï7i{áÉ2í;!;š¿:%;~u.mWï“ .. 14 Framställningsförfarande: Analogt med exempel A.
Exemgel H.
Ampuller med 20 V'l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluor-fenyl)- -2-tert-butylamino-etanol-hydroklorid Sammansättning: fl ampull innehåller: aktiv substans citronsyra natriumvätefosfat koksalt ampullvatten ' ad Framställningsförfarande: Analogt med exempel D. 0,02 mg 2,5 mg 7,5 mg 4,6 mg 2,0 mg
Claims (1)
1. Förfarande för framställning av nya 4-acy1aminofenyleta- nolaminer med den allmänna formeln GH H1 | / H cx-clæ2-1«\R ,(l) H 4 vari betecknar väte, halogen eller cyan, betecknar fluor, cyan, trifluormetyl, nitro eller en alkylgrupp-med l - 4 kolatomer, betecknar rak eller grenad alkoxi med l - 5 kolato- mer, allyloxi.bensyloxi eller en med en rak eller grenad alkylqrupp med l - 5 kolatomer substituerad aminogrupp, och betecknar cykloalkyl eller alkyl med vardera 3 - 5 kolatomer, samt deras fysiologiskt fördragbara syra- additionssalter med oorganiska eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att a) en acetofiencn med den allmänna formeln H 1 c-ca ~H ,(II) van-isen: * 16 vari Rl-R4 har ovan angiven betydelse, reduceras i ett . lämpligt lösningsmedel, eller b) en aldehyd med den allmänna formeln o R ,II 1 / -c - cxo H i i \ H \ .(111) _? H5 ' c Ra I o vari R1-R3 har ovan angiven betydelse, eller dess hy- drat, omsättes med en amin med den allmänna formeln H \N - Ru ,(Iv) H// vari R4 har ovan angiven betydelse, och den intermedi- ärt bildade föreningen.med den allmänna formeln _ 0 n R1 c \ -ca-N-ak H , n R 0 2 vari Rl-R4 har ovan angiven betydelse, vilken inte be- höver isoleras, reduceras i ett lämpligt lösningsmedel, och att en så erhâllen förening med den allmänna for- meln I därefter,om så önskas,överföres i sina fysiolo- giskt fördragbana salter med oorganiska eller orga- niska syror. " “ n” vauassv-1 17 Förfarande enligt patentkravet l för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, k ä n n e - t e c k n a t d ä r a v, att R betecknar väte, halogen eller cyan, R betecknar fluor, cyan, trifluormetyl eller nitro, betecknar alkoxi med 1 - 4 kolatomer och R4 betecknar isopropyl eller tert.butyl, och deras fysio- logiskt fördragbara syraadditionssalter med Oorga- niska eller organiska syror. Förfarandezenligt patentkravet 1 för framställning av l-(4-etoxikarbonylamino-3-cyan-5-fluorfenyl)-2-tert.bu- tylaminoetanol och dess syraadditionssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2710997A DE2710997C3 (de) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7802867L SE7802867L (sv) | 1978-09-15 |
SE435500B true SE435500B (sv) | 1984-10-01 |
Family
ID=6003562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7802867A SE435500B (sv) | 1977-03-14 | 1978-03-13 | Analogiforfarande for framstellning av 4-acylaminofenyletanolaminer |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4214001A (sv) |
JP (1) | JPS53112843A (sv) |
AT (1) | AT361937B (sv) |
AU (1) | AU516926B2 (sv) |
BE (1) | BE864834A (sv) |
BG (2) | BG31945A3 (sv) |
CA (1) | CA1105941A (sv) |
CH (1) | CH636852A5 (sv) |
CS (2) | CS197317B2 (sv) |
DD (1) | DD135380A5 (sv) |
DE (1) | DE2710997C3 (sv) |
DK (1) | DK145260C (sv) |
ES (2) | ES467565A1 (sv) |
FI (1) | FI72714C (sv) |
FR (1) | FR2383922A1 (sv) |
GB (1) | GB1563679A (sv) |
GR (1) | GR64790B (sv) |
HK (1) | HK43683A (sv) |
HU (1) | HU174083B (sv) |
IE (1) | IE46485B1 (sv) |
IL (1) | IL54262A0 (sv) |
IT (1) | IT1104127B (sv) |
LU (1) | LU79212A1 (sv) |
MY (1) | MY8400224A (sv) |
NL (1) | NL184893C (sv) |
NO (1) | NO147421C (sv) |
NZ (1) | NZ186677A (sv) |
PH (1) | PH15710A (sv) |
PL (2) | PL113891B1 (sv) |
PT (1) | PT67770A (sv) |
RO (2) | RO74888A (sv) |
SE (1) | SE435500B (sv) |
SG (1) | SG26583G (sv) |
SU (2) | SU671720A3 (sv) |
YU (1) | YU40508B (sv) |
ZA (1) | ZA781443B (sv) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2838923A1 (de) * | 1978-09-07 | 1980-04-03 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica |
US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
US4754047A (en) * | 1979-08-16 | 1988-06-28 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and/or improving the efficiency of feed utilization thereby |
ATE7689T1 (de) * | 1980-07-09 | 1984-06-15 | Aktiebolaget Draco | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-aethanol-derivate, verfahren und mittel zu ihrer herstellung sowie diese derivate enthaltende mittel. |
US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
US4432995A (en) * | 1980-12-22 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals |
DE3104850A1 (de) * | 1981-02-11 | 1982-08-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neuer futterzusatz zur verbesserung des wachstums" |
US4544765A (en) * | 1981-04-23 | 1985-10-01 | Syra Company | Chloramphenicol derivatives |
US4608252A (en) * | 1981-04-23 | 1986-08-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chloramphenicol derivatives antigens and antibodies |
US4454337A (en) * | 1981-06-29 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles |
CH653322A5 (de) * | 1982-12-01 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen. |
JPS6418346A (en) * | 1987-07-14 | 1989-01-23 | Mirai Bill Kenkyu Kaihatsu Kk | Data terminal protector |
US5541188A (en) * | 1987-09-15 | 1996-07-30 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists |
US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
JPH0228112A (ja) * | 1988-04-21 | 1990-01-30 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 点眼用眼圧調整剤 |
EP1581243A4 (en) * | 2002-12-06 | 2008-01-02 | Agennix Inc | ORAL LACTOFERRINE FOR THE TREATMENT OF SEPSIES |
US20070117497A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Cabot Microelectronics Corporation | Friction reducing aid for CMP |
AU2008271051C1 (en) * | 2007-06-29 | 2012-10-04 | Acucela Inc. | Alkynyl phenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
CA2701116C (en) | 2007-10-05 | 2013-02-05 | Acucela Inc. | Alkoxy compounds for disease treatment |
RU2536040C2 (ru) | 2007-11-01 | 2014-12-20 | Акусела Инк. | Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств |
NZ592057A (en) * | 2008-09-05 | 2013-01-25 | Acucela Inc | Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders |
MX2011004315A (es) | 2008-10-22 | 2011-08-24 | Acucela Inc | Compuestos para el tratamiento de enfermedades y transtornos oftalmologicos. |
EP2448569B1 (en) * | 2009-07-02 | 2021-10-27 | Acucela, Inc. | Pharmacology of visual cycle modulators |
EP2804605A4 (en) | 2012-01-20 | 2015-07-08 | Acucela Inc | SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
CN110283101B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-07-29 | 温氏食品集团股份有限公司 | 一种西马特罗半抗原、抗原及其化学发光酶联免疫检测试剂盒与应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523974A (en) * | 1975-02-05 | 1978-09-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 4-substituted amino- -aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
US4063025A (en) * | 1975-02-05 | 1977-12-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
-
1977
- 1977-03-14 DE DE2710997A patent/DE2710997C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-02-08 BG BG7838620A patent/BG31945A3/xx unknown
- 1978-02-08 BG BG7840084A patent/BG31946A4/xx unknown
- 1978-02-22 FI FI780589A patent/FI72714C/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 GR GR55605A patent/GR64790B/el unknown
- 1978-03-04 ES ES467565A patent/ES467565A1/es not_active Expired
- 1978-03-06 US US05/883,814 patent/US4214001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-06 AT AT155578A patent/AT361937B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 CH CH259078A patent/CH636852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 DD DD78204110A patent/DD135380A5/xx unknown
- 1978-03-10 IT IT48396/78A patent/IT1104127B/it active
- 1978-03-10 SU SU782588752A patent/SU671720A3/ru active
- 1978-03-10 LU LU79212A patent/LU79212A1/de unknown
- 1978-03-11 RO RO7893478A patent/RO74888A/ro unknown
- 1978-03-11 RO RO78101078A patent/RO79732A/ro unknown
- 1978-03-13 DK DK110778A patent/DK145260C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 NL NLAANVRAGE7802704,A patent/NL184893C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 NO NO780883A patent/NO147421C/no unknown
- 1978-03-13 CS CS781577A patent/CS197317B2/cs unknown
- 1978-03-13 HU HU78TO1071A patent/HU174083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 PL PL1978217737A patent/PL113891B1/pl unknown
- 1978-03-13 CS CS788292A patent/CS197318B2/cs unknown
- 1978-03-13 GB GB9859/78A patent/GB1563679A/en not_active Expired
- 1978-03-13 SE SE7802867A patent/SE435500B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 PL PL1978205287A patent/PL113997B1/pl unknown
- 1978-03-13 IL IL54262A patent/IL54262A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 CA CA298,733A patent/CA1105941A/en not_active Expired
- 1978-03-13 YU YU601/78A patent/YU40508B/xx unknown
- 1978-03-13 NZ NZ186677A patent/NZ186677A/xx unknown
- 1978-03-13 JP JP2782078A patent/JPS53112843A/ja active Granted
- 1978-03-13 PH PH20881A patent/PH15710A/en unknown
- 1978-03-13 ZA ZA00781443A patent/ZA781443B/xx unknown
- 1978-03-13 BE BE185888A patent/BE864834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 IE IE507/78A patent/IE46485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 PT PT67770A patent/PT67770A/pt unknown
- 1978-03-14 FR FR7807314A patent/FR2383922A1/fr active Granted
- 1978-03-14 AU AU34099/78A patent/AU516926B2/en not_active Expired
- 1978-06-14 ES ES470781A patent/ES470781A1/es not_active Expired
- 1978-08-09 SU SU782646405A patent/SU704453A3/ru active
-
1983
- 1983-05-19 SG SG265/83A patent/SG26583G/en unknown
- 1983-10-20 HK HK436/83A patent/HK43683A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY224/84A patent/MY8400224A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE435500B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 4-acylaminofenyletanolaminer | |
CA2060139C (en) | Triazole derivative | |
MXPA06001396A (es) | Compuestos azabiciclicos fusionados que inhiben al receptor del receptor vaniloide subtipo 1 (vr1). | |
IL36237A (en) | Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
LU86768A1 (fr) | Derives de dichloroaniline | |
NO155884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater. | |
WO1998058901A1 (fr) | Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone | |
Snyder et al. | Amine exchange reactions of Mannich bases | |
US3536713A (en) | N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof | |
NO312725B1 (no) | Aminotiazolderivater, fremgangsmåte ved fremstilling, samt anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende disse | |
IE51642B1 (en) | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ515621A (en) | Medicaments for inhibiting amyloid protein aggregation and methods of imaging amyloid deposits | |
SE409700B (sv) | Forfarande for framstellning av nya amino-fenyl-etanolaminer och deras oxazolidiner | |
CA1294624C (en) | Cycloalkyl - substituted 4-pyridyl derivatives and process for their preparation | |
JP2006508101A (ja) | フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体 | |
US3969409A (en) | 3-Anilino-5,5-disubstituted-2-aminomethyl-2-cyclohexen-1-ones and the salts thereof | |
AU597974B2 (en) | 1,3-disubstituted imidazolium salts | |
IE57863B1 (en) | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
US3097207A (en) | 1-halophenyl and 1-alkoxyphenyl cyclohexylamines | |
JPS6011898B2 (ja) | 新ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
EP0000322B1 (en) | Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation | |
CA1098527A (en) | 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles | |
US3950335A (en) | 1-(3'-trifluoromethyl-4'-chloro-phenyl)-2-amino-propanes and salts thereof | |
US4021558A (en) | 1,3-Dioxo-2-[(methoxyphenethyl-amino)-alkyl]-4,4-dimethyl-isoquinolines and salts thereof useful as hypotensive agents | |
DE2804625A1 (de) | Neue 4-acylamino-phenyl-aethanolamine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7802867-7 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7802867-7 Format of ref document f/p: F |