SE433609B - Forfarande for framstellning av 2-(4-(4-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi)-2-metylpropionsyra - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 79011008-51 Denna uppgift löses överraskande nog på så sätt, att den reak- tiva karbonsyrakomponenten icke insättes som sådan, utan att man i stället bildar denna intermediärt. I enlighet därmed omsättes N-(4-klorbensoyl)-tyramin med aceton och kloroform i närvaro av alkalihydroxid.

Enligt uppfinningen omsättes härvid 1 mol N-(4-klorbensoyl)- -tyramin med 20-100 mol aceton, 2-10 företrädesvis 3-6 mol kloro- form och 3-4 företrädesvis 3,2-3,5 mol alkali per mol kloroform i ett temperaturområde av ca 10-40°C, företrädesvis 15-30°C, i syn- nerhet Z0-25°C. Som alkali användes företrädesvis natrium- eller kaliumhydroxid eller -karbonat. Acetonöverskottet tjänstgör samti- digt som lösningsmedel. _, Bildning av reaktiva karbonsyrakomponenter har beskrivits av Ch. Weizmann o. medarb., J. American Chemical Society, Vol. 12, 1153 (1948) och A. Merz o. medarb., Chem. Ber. 110, 96.-Såsom framgår av A. Merz o. medarb., Chem. Ber. 110, 96, i synnerhet s. 99 o. 100, bildas vid ca 56°C av aceton och kloroform i alka- liskt medium blandningar av këhydroxiisosmörsyra (utbyte 55 %), metakrylsyra (ca 10 %) och endast litet aëklorisosmörsyra. Enär az-hydroxíisosmörsyra och metakrylsyra icke reagerar på önskat sätt med fenol, var det överraskande, att vid reaktionsbetingelserna enligt uppfinningen den önskade slutprodukten 2-[Å-(4-klorbensoyl- amíno-etyl)-fenoxij-isosmörsyra bildas med ett utbyte, som är högre än 20 % av teoretiskt utbyte, och maximalt mera än 40 % av teore- tiskt utbyte gentemot det hittills använda förfarandet. Det är där- för sannolikt, att under dessa betingelser* Qßklorisosmörsyran resp. motsvarande reagerande försteg såsom 2,2-díklor-3,3-dimetyl- oxiran och 2-oxo-3,3-dimetyloxiran som labila mellansteg bildas i väsentligt högre koncentrationer än vad som var att förvänta enligt ovan anförda litteraturuppgifter.

' Utgångssubstanserna är vid föreliggande förfarande samtliga billigare. Reaktionstiden är väsentligt kortare, den utgör maximalt 2 h vid återflödestemperatur, och för övrigt kan en energitillför- sel utelämnas. Slutprodukten bildas omedelbart, vilken är lätt att rena. Vid upparbetningen behöver endast relativt ofarliga biproduk- ter, t.ex. hydroxiisosmörsyra, avlägsnas. 10 15 20 25 30 35 40 7904008-5 Uppfinningen åskådliggöres närmare genom följande exempel.

N-(4-klorbensoyl)-tyramin En lösning av 205,5 g (1,5 mol) tyramin i 2,25 liter vat- ten och 310 g (7,75 mol) natriumhydroxid kolbehandlas med 5 g ak- tivt kol, kyles till 5°C, försättes under förloppet av ca 40 min med 600 g (3,428 mol) 4-klorbensoylklorid vid 5°C under god omrö- ring och efteromröres därpå 15 min vid 5°C. Sedan efteromröres ännu 2 h utan yttre kylning; ínnertemperaturen stiger därvid långsamt till ca 28°C. Efter tillsats av 4,5 liter metanol omröres 3 h vid en yttertemperatur av 55°C. Reaktionsblandningen lämnas därefter stående över en natt vid rumstemperatur, avkyles sedan till 5°C, inställes med ca 350 ml konc. saltsyra vid 5-10°C på pH 4,3-4,5 och efteromröres 15 min. Därvid utfaller N-(4-klorbensoyl)-tyramin i blandning med 4-klorbensoesyra. Fällningen avsuges, tvättas por- tionsvis med 800 ml vatten, den fuktiga återstoden sättes portions- vis till 6 liter mättad natriumbikarbonatlösning och efteromröres 3 h vid rumstemperatur. Därpå avsuges, tvättas portionsvis med 800 ml vatten och torkas vid 60°C över en natt i torkskåp med cir- kulationsluft. Råproduktutbyte 358 g (87 % av teoretiskt utbyte räknat på insatt tyramin); smältpunkt 168/170-172°C. Genom omkris- tallisering ur 1750 ml etanol erhålles 314 g (76 % av teoretiskt utbyte räknat på tyramin); smältpunkt 170/171-172°C. Ur moderluten erhålles genom indunstning till en volym av ca 300 ml ett utbyte av 23 g N-(4-klorbensoyl)-tyramin (5,6 % av teoretiskt utbyte räk- nat på tyramin); smältpunkt 166/168-170°C. Återvinning av 4-klorbensoesyra Ur moderluten erhålles efter utröring med natriumkarbonat ge- nom surgöríng med konc. saltsyra till pH 1-2, avsugning och tvätt- ning tre gånger med varje gång 300 ml vatten efter torkning vid 60°C i torkskåp med cirkulationsluft 4-klorbensoesyra med ett ut- byte av 318 g (S9,S % av teoretiskt utbyte räknat på insatt 4-klor- bensoyikmridn smaupunk: zs4/zss-z36°c. 2-[4-(4-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi]-2-metylpropíonsyra Variant 1 Exempel.

Till en suspension av 265 g (0,961 mol) N-(4-klorbensoy1)- -tyramin i 4,6 liter aceton sättes vid en innertemperatur av 10-1S°C 560 g (14 mol) pulveriserad natriumhydroxid; innertempera- turen stiger härvid till 25-28°C. Därpå tillsättes droppvis S20 g (4,3S6 mol) kloroform under förloppet av 4 h på så sätt, att vid samtidig ytterkylning med rinnande vatten en innertemperatur av 10 15 20 25 30 35 40 '7904008-5 4 35-37°C erhålles. Det hela efteromröres 30 min vid 35-37°C, upphet- tas därpå 2,5 h under återflöde och lämnas sedan stående över en natt vid rumstemperatur. Därefter avdestílleras acetonet i vatten- strålvakuum i möjlig grad, den massaartade återstoden försättes vid rumstemperatur med 8,7 liter vatten, omröres omsorgsfullt 15 _ min, försattes med 600 ml aceton, inställes med 350 ml halvkoncent- rerad saltsyra på pH 3,5 (vid ca 200C] och efteromröres 3 h vid rumstemperatur. En fällning avsuges, tvättas portíonsvis med 1,2 liter vatten, behandlas som fuktig med 250 ml aceton, avsuges och tvättas portionsvis med 250 ml aceton på sugfiltret. Efter tork- ning vid 700 i torkskåp med cirkulationsluft erhålles 314 gZ@0,3% av teoretiskt utbyte räknat på N-(4-klorbensoylj-tyramin] rå slut- produkt, smältpunkt 177/178-180°C; i tunnskiktskromatogram kan förutom 0,5 % N-(4-klorbensoyl)-tyramin en till två mycket svaga föroreningar påvisas. Genom omkristallisering ur 5,5 liter aceton, varvid den heta acetonlösningen kolbehandlas med 10 g aktivt kol, erhålles efter avsugning, tvättning portionsvis med 150 ml iskallt 7 aceton och torkning vid 70°C i torkskåp med cirkulationsluft över en natt 237,2 g-(68,2 % av teoretiskt utbyte räknat på N-(4-klor- bensoyl)-tyramin) av den rubricerade produkten; smä1tpunkt'182/183-2 184°C. Genom indunstning av omkristalliseringsmoderluten till en volym av en 800 ml och kylning i isbad erhålles ytterligare ett ut- byte av 62 g 2-14-(4-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi]-2-mety1propion- syra 117,8 % av teoretiskt utbyte räknat på N-(4-k1orbensoylJ-tyr- amin]; smältpunkt 180-182°C. 2-[4-(4-klorbensoylamíno-etyl)-fenoxi]-2-metylpropionsyra Variant 2 (Omsättning vid 20-25°C) Till en suspension av 72 g (0,262 mol) N-(4-klorbensoy1)-tyr- amin i 1,76 liter aceton sättes under ytterkylning (isbad) vid en innertemperatur av 10°C 184 g (4,6 mol) pulveriserad natriumhydr- oxid under förloppet av 5 min med omröríng; innertemperaturen kan därvid stiga till maximalt 21°C. Därpå tillsättes droppvis 171,6 g (1,44 mol) kloroform under förloppet av 4 h vid en innertemperatur av 20 till maximalt 25°C. Under tillsatsen av kloroform kyles till en början med rinnande ledningsvatten och efter 1,5 h med isvatten.

Efter ca 2 h-blir reaktionsblandningen under kloroformtíllsatsen tjockflytande och relativt svår att omröra. Lämpligast är använd- ning av ett kraftigt omrörarverk av "V4Af-material för att å ena sidan möjliggöra en god omröring, när innehållet i den använda reaktionskolven blir tjockflytande, och för att å andra sidan under 10 15 20 7904008-5 tillsatsen av den resterande kloroformen sörja för en god värmeav- ledning och god omblandning av reaktionskomponenterna. Efter till- satsen av hela kloroformmängden omröres över en natt under kylning med rinnande ledningsvatten; ínnertemperaturen sjunker därvid till 15°C (temperaturskrivare). Därpå destilleras i vattenstrålvakuum vid en maximal badtemperatur av 25°C i vittgående grad återstående, icke omsatt aceton. Återstoden omröres 1 h kraftigt med 750 ml toluen och sedan avsuges. Återstoden eftertvättas portionsvis med 250 ml toluen och suspenderas i ännu fuktigt tillstånd í 3 liter vatten. Med ca 138 ml halvkoncentrerad saltsyra inställes suspen- sionen på pH 1 och efteromröres 1 h vid rumstemperatur. Därefter avsuges produkten, eftertvättas två gånger med S0 ml vatten och torkas i torkskåp med církulationsluft vid 60°C över en natt; ut- byte 87 g 2-[Ä-(4-k1orbensoy1amino-etyl)-fenoxi]-2-mety1propion- syra motsvarande 91,5 % av teoretiskt utbyte räknat på N-(4-klor- bensoyl)-tyramin; smältpunkt 178-180°C. 2-11-(4-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi]-2-metylpropíonsyra variant z (omsättning vid 16-19°c) Vid denna temperatur erhålles föreningen med ett utbyte av 81,4 % av teoretiskt utbyte.

Reaktionen kan givetvis även genomföras vid lägre temperaturer än 10°C. Vid en reaktionstemperatur av OOC är omsättningen ofull- ständig; i råprodukten kan förutom 50-70% av den rubricerade pro- dukten ca 30-40 % N-(4-klorbensoyl)-tyramin kromatografiskt påvisas.

Claims (1)

1. 7904008-5 e Patentkrav Förfarande för framställning av 2-[4-(4-klorbensoylamíno- -etyl)-fenoxiZ-Z-metylpropíonsyra med formeln cl-Q- rco-NH--cflz-cnz-Q- o-C(cn3)2-co2 n I k ä n n e t e c k n a t därav, att 1-mol N-(4-klorbensoy1)-tyr- amin omsättes med 20-100 møl aceton, 2-10 företrädesvis 3-6 mol kloroform och 3-4 företrädesvis 3,2-3,5 mol alkali per mol kloro- form i ett temperaturområde av ca 10-40°C företrädesvis 15-30°C. 79enfl0s-5 Sammandrag Föremål för föreliggande uppfinning är ett förfarande. för framställning av 2-[Ä-(4-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi[-2- -metylpropíonsyra (= æ~[Å-(p-klorbensoylamino-etyl)-fenoxi]-íso- smörsyra)genom omsättning av 1 mol N-(4-klorbensoyl)-tyramin med 20-100 mol aceton, 2-10 mol kloroform och 3-4 mol alkalí i ett temperaturområde av 10-40°C.