SE431985B - Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinoliner - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinolinerInfo
- Publication number
- SE431985B SE431985B SE7800475A SE7800475A SE431985B SE 431985 B SE431985 B SE 431985B SE 7800475 A SE7800475 A SE 7800475A SE 7800475 A SE7800475 A SE 7800475A SE 431985 B SE431985 B SE 431985B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- absorption
- mixture
- ethyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
780047 5- 1 Då Y betecknar en alkoxigrupp rör det sig företrädesvis om en metoxi- eller isopropoxigrupp.
Salterna av föreningarna med formeln I kan vara additions- salter med syror, exempelvis med klorväte-, bromväte-, jodväte-, sal- peter-, svavel-, fosfor-, ättik-, myr-, bensoe-, malein-, fumar-, bärnstens-, vin-, citron-, oxal-, glyoxyl- och asparaginsyra, alkan- sulfonsyror, t.ex. metansulfonsyra och arylsulfonsyror, t.ex. ben- sensulfonsyra, eller även, då Z betecknar en väteatom, metallsalter eller additionssalter med kvävehaltiga baser.
Metallsalterna kan exempelvis utgöra alkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium- eller litiumsalter, salter av jordalkalime- taller, t.ex. kalciumsalter, eller av metaller såsom aluminium el- ler magnesium. ' Salter av kvävehaltiga baser kan exempelvis vara ammonium- salter eller salter av aminer, såsom trometamin, lysin, arginin, trietanolamin.
Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man särskilt nämna derivat med ovanstående formel I samt deras salter, känneteck- nade av att i formeln I betecknar X en väteatom, en kloratom eller en metoxigrupp, Y betecknar detsamma som ovan och Z betecknar en vä- teatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, i.synnerhet derivat med formeln I samt deras salter, kännetecknade av att i formeln I betecknar X detsamma som redan angivits, Y betecknar en väteatom, en kloratom, en metoxigrupp eller en isopropošigrupp, och Z beteck- nar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och alldeles särskilt derivat med formeln I samt deras salter, kännetecknade av att i formeln I betecknar X detsamma som redan angivits, Y be- tecknar en väteatom, en kloratom eller en isopropoxigrupp och Z betecknar en väteatom eller en etylgrupp.
Bland de föreningar, som framställes medelst sättet enligt uppfinningen, kan man alldeles särskilt nämna: imidazo[í,2-ájkinolin-2-karbonsyra, -klor-imidazo[í,2-a7kinolin-2-karbonsyra, a-klor-imiaazo¿ï,2-¿7kino1in-2-karbonsyra, -klor-8-metoxi-imidazo[í,2-afkinolin-2-karbonsyra, 8-klor-5-isopropoxi-imidazo[ï,2-a7kinolin-2-karbonsyra, 8-metoxi-imidazoLf,2-§7kinolin-2-karbonsyra, ,8-diklor-imidazolfi,2-aykinolin-2-karbonsyra och 8-brom-5-klor-imidazo[ï,2-a7kinolin-2-karbonsyra och deras salter såsom definierats här ovan. 7800475-1 De nya föreningarna med ovanstående formel I framställes med analogiförfaranden, kännetecknat av att man bringar en förening som väljes från gruppen bestående av: - föreningar med formeln II / i vilken X och Y betecknar detsamma som ovan, och - föreningar med formeln V / i vilken X och Y betecknar detsamma som ovan, med undantag av att de icke kan beteckna en halogenatom, att reagera med ett alkyl- halogenpyruvat med formeln III Ha1~CH2-CO-COO-R _ III i vilken Hal betecknar en halogenatom och R betecknar en alkyl- grupp med 1 - 5 kolatomer, en 2,3-dihyhxxi-propyl-, eller en 4-(2,2~dimetyl-1,3-dioxolan)~metylgrupp, för att framställa mot- svarande föreningar med formeln IV _ CH2-CO-C00-R Halt? \ NGUH N 2 IV /,/ Y 7800475-1 eller formeln VI CH2~CO-C00-R Éalcä I N69 \\ / Y i vilka X, Y och R betecknar detsamma som ovan, och ringsluter föreningarna genom upphettning, eventuellt i närvaro av ett ammo- niumsalt eller hydroxylaminsalt, för att framställa en förening med formeln IA -' ' coo-R N ,-_<__ IA / Y i vilken X, Y och R betecknar detsamma som ovan, som man eventuellt kan hydrolysera för att framställa motsvarande syra, som man eventuellt försaltar företrädesvis med medelst en oorganisk eller stark organisk syra eller medelst en alkalimetall- hydroxid, jordalkalimetallnydroxid, aluminiumhydroxid, magnesium- hydroxid eller medelst en kvävehaltig bas, för att framställa mot- svarande salt, eller som man eventuellt bringar att reagera som sådan eller i form av ett funktionellt derivat med en alkohol med formeln VII ' HO - Z' VII i vilken Z' betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, en 2,3-dihydroxipropyl-, 4-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan)-metyl eller en 7800475-1 2-piperidinoetylgrupp, för att framställa motsvarande ester, som man kan försalta eller i vilken man eventuellt kan hydrolysera de skyddade hydroxigrupperna för att framställa en förening med for- meln I, som man kan försalta, eller som man eventuellt, då R betecknar en alkylgrupp med 1-5 kol- atomer, kan,försalta, eller då R betecknar en alkylgrupp med 1-5 kol- atomer substituerad med två eller flera skyddade hydroxigrupper, kan hydrolysera och eventuellt därefter försalta.
I de föredragna förhållandena för utförande av uppfinnin- gen kännetecknas det här ovan beskrivna framställningssättet av att män ; a) utför reaktionen mellan föreningen med formeln II och al- kylhalogenpyruvatet med formeln III i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. dimetoximetan, dimetoxietan, dioxan eller tetrahydrofuran, b) utför ringbildningen genom upphettning med återflöde av blandningen i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. etanol, c) utför reaktionen mellan föreningen med formeln V och alkyl- halogenpyruvatet med formeln III vid rumstemperatur i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. en blandning av dimetoxietan och etyleter, d) utför reaktionen mellan föreningen med formeln VI och ammo- niumsaltet eller hydroxylaminsaltet i ättiksyra genom upphettning av blandningen vid återflödestemperatur, samt av att e) ammoniumsaltet, som man bringar att reagera med föreningen med formeln VI, utgöres av ett salt av en organisk syra, t.ex. ett acetat, eller ett salt av en oorganisk syra, t.ex. en klorid, ett sulfat eller ett fosfat, och f) hydroxylaminsaltet, som man bringar att reagera med for- meln VI, särskilt kan utgöras av en hydroklorid, g) utför hydrolysen av föreningen med formeln IA medelst en alkalimetallhydroxid, t.ex. natrium- eller kaliumhydroxid, h) utför reaktionen med alkoholen med formeln VII antingen me- delst en fri syra i närvaro av ett kondenseringsmedel, eller med ett funktionellt derivat, som kan vara en halogenid, t.ex. en klorid, i närvaro av en bas, exempelvis trietylamin, eller som kan vara en lägre-alkyl-ester (dessa funktionella derivat kan framställas på brukligt sätt), 780047 5-"1 i) utför reaktionen med alkoholen med formeln VII i de här ovan angivna förhållandena, företrädesvis i ett organiskt lösnings- medel, t.ex. diklormetan eller etyleter.
Salterna av föreningarna med formeln I kan framställas ge- nom att man bringar dessa föreningar att reagera med motsvarande sy- ror eller i baser i ungefär ekvimolära förhållanden.
I I det fall då Z betecknar en väteatom, kan additionssal- terna med syror endast bildas med starka syror.
De föreningar, som framställes medelst sättet enligt upp- finningen, har mycket viktiga farmakologiska egenskaper. De har i synnerhet anmärkningsvärda anti-allergiska och bromkodilatoriska egenskaper.
Dessa egenskaper belyses längre fram i den experimentella delen. ' ' Dessa egenskaper rättfärdigar användningen av derivaten med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter såsom läke- medel.
Bland dessa läkemedel kan man särskilt nämna: Derivat med formeln I, vari X betecknar en väteatom, en kloratom eller en metoxigrupp, Y betecknar detsamma som ovan och Z betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, och de- ras farmaceutiskt godtagbara salter, sådana som definierats tidigare, derivat med formeln I, vari X betecknar detsamma som ovan, Y betecknar en väteatom, en kloratom, en metoxigrupp eller isoprop- oxigrupp och Z betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och deras farmaceutiskt godtagbara salter, sådana som de- finierats tidigare, derivat med formeln I, vari X betecknar detsamma som ovan, Y betecknar en väteatom, en kloratom eller en isopropoxigrupp och Z betecknar en väteatom eller en etylgrupp, och deras farmaceutiskt godtagbara salter, sådana som definierats tidigare.
Såsom läkemedel finner derivaten med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter exempelvis användning för behand- ling av allergisk astma och astmatiska former av bronkiter med aller- giskt ursprung.
Den brukliga doseringen, som varierar enligt den använda 7800475-1 r föreningen, den behandlade individen och ifrågavarande sjukdom, kan exempelvis utgöra 0,25 - 50 mg dagligen oralt till människa.
Imidazokinolinerna med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter, sådana som definierats tidigare, kan användas för att framställa farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans innehåller minst en av dessa föreningar.
Såsom läkemedel kan derivaten med formeln I och deras far- maceutiskt godtagbara salter införas i farmaceutiska kompositioner av- sedda för parenteral eller lokal administrering eller administrering via matsmältningskanalen.
Dessa farmaceutiska kompositioner kan exempelvis vara fas- ta eller flytande och föreligga i farmaceutiska former som vanligtvis användes inom humanmedicinen, exempelvis enkla eller dragêrade tablet- ter, överdragna tabletter, granuler, sirupar, aerosoler, supposito- rier, injicerbara preparat, salvor och krämer. Kompositionerna kan framställas medelst vanliga förfaranden. Den verksamma substansen el- ler de verksamma substanserna kan införas med excipienter, som van- ligtvis användes i dessa farmaceutiska kompositioner, t.ex. talk, gummâarabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vatten- haltiga eller icke-vattenhaltiga vehiklar, animala fetter och vegeta- biliska fetter, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger-, emulger- och konserveringsmedel.
Föreningarna med formeln II, som användes som utgångsföre- ningar för sättet enligt uppfinningen, kan framställas enligt det för- farande som beskrives av R.J. Grout, B.M. Hynam och M.W. Partridge, J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 1314 eller enligt det förfarande som be- skrives av M.W. Partridge, J. Chem. Soc. 1958, 614.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att dock be- gränsa densamma.
Exempel l Etyl-imidazofl,2-a]kinolin-2-karboxylat Man sätter 8 g etylbrompyruvat till en lösning av 5 g kino- lin i 50 cm3 av en blandning av dimetoxietan och etyleter (l:l) och håller blandningen vid rumstemperatur under 17 timmar.
Det utfällda kvarternära ammoniumsaltet avfiltreras, tvät- tas med eter och löses därefter i 40 cm3 ättiksyra. Till denna lös- ning sätter man 8 g ammoniumacetat och upphettar blandningen 4 timmar 7&00475-1 r med âterflöde. Man häller den därefter i 300 cm3 vatten och tillsätter natriumkarbonat för att erhålla ett pH-värde av 9 ~ 10. Man extraherar blandningen med kloroform, torkar med magnesiumsulfat och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man erhåller en olja, som man kromatograferar på kiseldioxid och eluerar med etylacetat, varvid man erhåller etyl- imidazo-[l,2-ä]kinolin-2-karboxylat, som man kristalliserar från eter. smp.= 174 - 176° c.
Man erhåller likaledes etyl-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]kino- lin-2-karboxylat som man likaledes kristalliserar från eter. Smp.: 126 - 12s° c.
Analys: cl4Hl2N2o2 Beräknat: C % 69,99 H % 5,03 N % 11,66 Funnet: 70,06 4,99 11,66 IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3145 cmfl (CH) och vid 1702 cm-1 (C = O ester) Exemgel 2 imidazofl,2-á]kinolin-2-karbonsyra-hydrok1oria Man löser 5 g av den i exempel 1 framställda föreningen i 50 cm3 etanol och tillsätter därefter en lösning av 0,12 g natrium- hydroxid i 10 cm3 vatten och upphettar blandningen på vattenbad 2 tim- mar. Man surgör till ett pH-värde av 2 medelst konc.k1orvätesyra, var- efter man indunstar blandningen i vakuum till torrhet. Till återstoden sätter man 50 cm3 metanol och filtrerar den erhållna lösningen. Man avdunstar metanolen i filtratet i vakuum och kristalliserar återstoden från kloroform, varvid man erhåller den önskade hydrokloriden. Smp.: 254 - 2ss° c.
IR-spektrum (KBr) Absorptioner vid szoo - 2100 =m'1 (NH+), absorption vid 3145 cm' absorption vid 1722 cmfl (C = O syra).
Exemgel 3 Etyl-5-metoxi-imidazoïl,2-alkinolin-2-karboxylat Man löser 350 mg 2-amino-4-metoxikinolin (R.J. Grout et al 1 , - J.C.S. Perkin I, 1973, 1314) i 10 cm3 dimetoxietan och tillsätter därefter 390 mg etylbrompyruvat. Man suger av den bildade kristalli- niska produkten, tvättar med eter och löser den därefter i etanol. Man upphettar lösningen med återflöde under l timme, varefter man avduns- tar lösningsmedlet. Man kromatograferar återstoden på en kiseldioxid- 7800475-1 F kolonn och eluerar med kloroform och kristalliserar den erhållna pro- dukten från en blandning av kloroform och eter, varvid man erhåller etyl-5-metoxi-imidazo[l,2-å\kinolin-2-karboxylat i form av färglösa nålar. smp.= 178 - 179° c.
Analys: Cl5Hl4N203 Beräknat: C % 66,67 H % 5,22 N % 10,36 Funnet: 66,41 5,29 10,31 IR-spektrum (KBr) absorption vid 3120 cm_l (CH). Absorption vid 1720 cm_l (C = O ester).
Absorptiøn vid 1640 cnfl (cH3oÉ: = c).
Exemgel 4 tris(hydroximetyl)aminometansalt av 5-metoxi-imidazo[l,2-aï -kinolin-2-karbonsyra Man blandar 1,2 g av den i exempel 3 framställda förening- 3 metanol, 15 cm3 vatten och 10 cm3 av en l-normal lösning en i 25 cm av natriumhydroxid. Man upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad, kyler den därefter och avdunstar metanolen i vakuum. Man surgör den vattenhaltiga återstoden till ett pH-värde av 8 genom tillsättning av fosforsyra. Denlildade fällningen avsuges, tvättas med vatten och lö- ses därefter i metanol. Man avfärgar lösningen med aktivt kol, av- dunstar lösningsmedlet och kyler av återstoden, varvid man erhåller en vit fällning som man avfiltrerar. Man tvättar denna med metanol och torkar den. Man blandar den erhållna produkten (507 mg) med 254 mg tris(hydroximetyl)aminometan i 10 cm3 metanol under svag upphettning.
Man avdunstar lösningsmedlet och kristalliserar återstoden från ace- ton, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 90 - l20° C.
IR-spektrum (KBr) Absor tion vid 2300 - 3600 cm'l (ÉH3, OH), absorption vid 1640 cm* (CH3OC = C). Absorption vid 1580 och 1400 cm-1 (C02-).
Exemgel 5 etyl-5-klor-imidazo[1,2-alkinolin-2-karboxylat Man sätter 4 g etylbrompyruvat till en lösning av 2 g 2- amino-4-klorkinolin (R. Hardman & M.W. Partridge J.C.S. 1958, 614) i 3 l 40 cm dimetoxietan och håller blandningen vid rumstemperatur under minuter. Man suger av det utskilda kvaternära ammoniumsaltet, tvät- tar det med eter och löser det därefter i etanol. Man upphettar lös- ningen med återflöde under l timme, varefter man avdunstar lösningsmed- 78.004? 5-1 rlet i vakuum. Man löser återstoden i kloroform, tvättarlösningen med en vattenlösning av natriumkarbonat och med vatten, behandlar den med aktivt kol och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man omkristallise- rar återstoden från metanol, varvid man erhåller den önskade före- ningen. smp.= 169 - 17o° c.
Analys: Cl4HllN2O2Cl Beräknat: C_% 61,21 H % 4,04 Cl % 12,90 N % 10,20 Funnet: 61,16 4,02 12,97 10,28 IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cmfl (CH). Absorption vid 1705 cm_l (C = O ester).
Exemgel 6 -klor-imidazofl,2-alkinolin-2-karbonsyra-hydroklorid Man löser 820 mg av den i exempel 5 framställda föreningen i 50 cm3 etanol och tillsätter 6,6 cm3 av en 0,5-normal lösning av natriumhydroxid. Man upphettar blandningen med återflöde under l timme, varefter man kyler till rumstemperatur och surgör till ett pH-värde av 1 genom tillsättning av konc.klorvätesyra. Man avdunstar lösnings- medlet, löser återstoden i metanol, filtrerar och indunstar filtratet i vakuum, varefter man efter avkylning erhåller den önskade föreningen i kristallinisk form. Smp.: 263 - 2650 C.
Analys: Cl2H8C12N2O2 Beräknat: C % 50,91 H % 2,85 Cl % 25,04 N % 9,89 Funnet: 50,80 2,87 25,25 9,96 IR-spektrum (Kßr) Absorption vid 3135 cmfl (CH). Absorptioner vid 2360 - 3000 cm- (CO2H, ÉH). Absorption vid 1735 cm_l (C = O, syra).
Exemgel 7 etyl-5-isopropoxi-imidazoïl,2-alkinolin-2-karboxylat Man löser 2,8 g 2-amino-4-isopropoxikinolin i 50 cm3 di- metoxietan, varefter man tillsätter 4 g etylbrompyruvat. Man håller blandningen vid rumstemperatur l timme, varefter man indunstar den i vakuum. Man tillsätter 50 cm3 etanol och upphettar blandningen med återflöde 90 minuter. Man avdunstar lösningsmedlet i vakuum, löser 1 återstoden i 100 cm3 2-normal klorvätesyra. Man tvättar denna lösning med etylacetat, varefter man tillsätter natriumkarbonat till ett alka- liskt pH-värde och extraherar med kloroform. Man tvättar de erhållna extrakten med vatten, torkar dem och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. 7800475-1 f' Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med kloro- form och kristalliserar återstoden från etyleter, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 127 -1290 C.
Analys: Cl7Hl8N2O3 Beräknat: C % 68,44 H % 6,08 N % 9,39 Funnet: 68,32 6,07 9,45 Exemgel 8 -isopropoxi-imidazo[l,2-alkinolin-2-karbcnsyra-hydroklorid.
Man blandar 920 mg av den i exempel 7 framställda före- 3 av en 0,5-normal natriumhydroxid- ningen med 20 cm3 etanol och 8 cm lösning. Man upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad, varefter man indunstar blandningen i vakuum till torrhet. Man löser återstoden i 10 cm3 metanol, surgör lösningen genom tillsättning av en lösning av klorvätesyra i eter, behandlar med aktivt kol och indunstar till torr- het. Man kristalliserar återstoden från aceton, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 254 - 257° C.
IR-spektrum (KBr) + Absorptioner via 3300 - ssoo cmfl och 2360 - sooo cm'1 (NH, cozn), :absorption vid 3125 cnfl (CH) . Absorptioner vid 1720 - 1730 mfl (C = O, syra).
Exemgel 9 etyl-B-klor-imidazotl,2-ålkinolin-2-karboxylat Man löser 2 g 2-amino-7-klorkinolin (C.A. 79, 92024t) i 40 cm3 dimetoxietan, varefter man tillsätter en blandning av 2,5 g etylbrompyruvat och 0,5 g propylenoxid i 5 cm3 dimetoxietan. Man hål- ler blandningen vid rumstemperatur 1 timme. Man torkar det utskilda kvaternära ammoniumsaltet, tvättar det med eter och löser det därefter i 50 cm3 etanol. Man upphettar lösningen med âterflöde l timme och ky- ler den, varvid hydrobromiden av etyl-8-klorimidazo[1,2-a]kinolin-2- karboxylat faller ut. Man suger av fällningen och tillsätter 100 cm kloroform och 50 cm3 av en natriumkarbonatlösning. Man dekanterar och isolerar den organiska fasen, som man därefter tvättar med vatten, torkar och indunstar till torrhet. Man kristalliserar återstoden från en blandning av kloroform och etyleter, varvid man erhåller den öns- kade föreningen i form av färglösa kristaller. Smp.: 221 - 2220 C.
Analys: Cl4HllCl N2O2 Beräknat: C % 61,21 H % 4,04 Cl % 12,90 N % 10,20 Funnet: 61,08 4,09 13,10 10,21 78Û0475~1 12 r IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cmfl (CH). Absorption vid 1715 cm_l (C = 0, ester).
Exemgel 10 natrium-8-klor-imidazotl,2-a]kinolin-2-karboxylat Man suspenderar 1,37 g av den i exempel 9 framställda etyl- s-klor-1miaazo[í,2-4]kinølin-2-karboxylat-hyarobromiden 1 so cm3 etanol och tillsätter 7,7 cm3 av en l-normal natriumhydroxidlösning.
Man upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad, varvid man erhåller en fällning av natriumrß-klor-imidazoål,2-a]kinolin-2-karboxylat som man suger av. Smp.: )>300° C.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3170 cm_l (CH). Absorptioner vid 1620 cm'l - 1395 cm' (co2-) . i l Exemgel ll etyl-5,8-dimetoxi-imidazofil,2-a]kinolin-2-karboxylat Man löser 1,5 g 2-amino-4,7-dimetoxikinolin i 30 cm3 di- metoxietan, varefter man tillsätter 1,5 g etylbrompyruvat och 700 mg trietylamin. Man håller blandningen vid rumstemperatur 2 timmar, var- efter man avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man löser återstoden i 100 cm3 kloroform, tvättar med vatten, torkar och avdunstar lösnings- medlet i vakuum. Man renar återstoden genom kromatografering på kisel- dioxid och eluering med etylacetat och därefter med en blandning av etylacetat och kloroform och omkristalliserar återstoden från eter, varvid man erhåller den önskade föreningen i kristallinisk form. Smp.: 195 - 197° c.
Analys: C16H16N2O4 Beräknat: C % 63,99 H % 5,37 N % 9,33 Funnet: 63,76 5,61 9,05 Exemgel 12 ,8-dimetoxi-imidazotl,2-alkinolin-2-karbonsyra Man blandar l g av den i exempel ll framställda föreningen i 10 cm3 av en blandning av metanol och en 5-procentig natriumkarbonat- lösning. Man upphettar blandningen l timme med återflöde, varefter man surgör den genom tillsättning av utspädd klorvätesyra och suger av den bildade fällningen. Man suspenderar denna fällning i l0 cm3 metanol, surgör därefter med en lösning av klorvätesyra i metanol. Man tillsät- ter eter, varvid man erhåller den önskade föreningen i kristallinisk form. smp.= 248 -.2so° c. 7800475-1 13 F Analys: Cl4Hl2N2O4 Beräknat: C % 51,76 H % 4,44 N % 10,20 Funnet: 51,65 4,41 10,03 IR-spektrum (KBr) + Absorptioner vid 3300 - 3600 cm'1 och 2400 - 3000 cm'1 (NH, c02H).
Absorption vid 3160 cm-1 (CH). Absorption vid 1735 cm_l (COZH).
Absorption vid 1630 cm_l (C02-).
Exemgel 13 etyl~8-metoxi-5-isopropoxi-imidazoÄ1,2-a]kinolin-2-karb- oxylat Man framställer etyl-8-metoxi-5-isopropoxi-imidazoL1,2-a]- kinolin-2-karboxylat utgående från 1,5 g 2-amino-7-metoxi-4-isopropoxi- kinølin och 1,5 g etylbrompyruvat medelst det i exempel 11 beskrivna förfarandet för etyl-5,8-dimetoxi-imidazo[1,2-ålkinolin-2~karboxylat. smp.= 117 - 11s° c.
Analys: Cl8H20N2O4 Beräknat: C % 65,84 H % 6,14 N % 8,53 Funnet: 65,43 6,19 8,25 IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cm_l (CH). Absorption vid 1713 cm'l (C = 0, ester).
CH -1 1" 3 Absorption vid 1634 cm (C = C-O-CH ) CH3 Exemgel 14 8-metoxi-5-isopropoxi-imidazo[1,2-a]kinolin-2-karbonsyra Man framställer 8-metoxi-5-isopropoxi-imidazo[1,2-alkinolin- 2-karbonsyra utgående från etylestern medelst det i exempel 12 be- skrivna förfarandet. Smp.: 259 - 2610 C.
Analys: Cl6Hl6N2O4, 1/2 H20 Beräknat: C % 62,13 H % 5,23 N % 9,01 Funnet: 62,13 5,54 9,06 IR-spektrum (KBr) Absorptioner vid 3200 - 3600 cm- 1 1 -1 + och 2400 - 3000 cm (H20, NH). l (CH). Absorption vid 1610 cm- Absorption vid 3135 cm' (C02-)_ 7800475-1 14 Exempel 15 etyl-5-klor-8-metoxi-imidazofl,2-ajkinolin-2-karboxylat Man löser 1,3 g 2-amino-4-klor-7-metoxikinolin i 20 cm3 dimetoxietan och tillsätter 1,3/etylbrompyruvat. Man rör om blandningen vid rumstemperatur 2 timmar, suger av den bildade kristalliniska pro- dukten, tvättar den med eter och löser den i 20 cm3 etanol. Man upp- hettar lösningen med återflöde 3 timmar och isolerar etyl-5-k1or-8- metoxi-imidazotl,2-alkinolin-2-karboxylat enligt det i exempel 9 be- skrivna förfarandet. Smp.: 215 - 2160 C. * Analys : Cl5I-Il3ClN203 Beräknat: C % 59,12 H % 4,30 Cl % 11,63 N % 9,19 Funnet: 59,13 4,25 11,85 9,14 Den som utgångsförening använda 2-amino-4-klor-7-metoxi- kinolinen framställes av 4-hydroxikinolin genom behandling med åter- flöde med fosforoxiklorid enligt det förfarande som beskrives av Hardman och Partridge, J. Chem. Soc. 1958, 614. C Exempel 16 -klor-8-metoxi-imidazoKl,2-ålkinolin-2-karbonsyra-hydro- w klorid.
Man blandar 800 mg av den i exempel 15 framställda före- ningen i 10 cm3 metanol och 20 cm3 av en 1-normal natriumhydroxidlös- ning. Man upphettar blandningen med återflöde l timme och suger av det bildade natriumsaltet, som man därefter löser i 20 cm3 vatten. Man surgör lösningen medelst konc. klorvätesyra, varvid man erhåller -klor-8-metoxi-imidazo[Ä,2-alkinolin-2-karbonsyra, som man suger av och suspenderar i 10 cm3 metanol. Man surgör suspensionen genom till- sättning av klorvätesyra i metanol, varvid man erhåller en lösning, till vilken man sätter etyleter, varvid man erhåller den önskade hydro- kloriden i kristallinisk form, som man suger av. Smp.: 284 - 286° C.
IR-spektrum (KBr) :absorption vid 3130 om* (cm . Absørption vid 2400 - 3300 cm* (cozzi) .
Absorption vid 1740 mfl (c = o, syra) .
Exempel 17 etyl-8-klor-2-isopropoxi-imidazo[l,2-alkinolin-2-karboxylat Man löser 1,9 g 2-amino-7-klor-4-isopropoxikinolin i 20 cm3 dimetoxietan och tillsätter 1,9 g etylbrompyruvat och därefter 800 mg trietylamin. Man rör om blandningen 4 timmar vid rumstemperatur, 7800475~1 f' varefter man avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man löser återstoden i 100 cm3 kloroform torkar lösningen och indunstar den i vakuum till torrhet. Man löser återstoden i 25 cm3 etanol och upphettar den med återflöde 3 timmar. Man avdunstar lösningsmedlet i vakuum, renar åter- stoden genom kromatografering på kiseldioxid och eluerar med en bland- ning av kloroform och metanol och kristalliserar den bildade produk- ten från eter, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 187 - 1s9° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cm_1 (CH). Absorption vid 1710 cm_l (C = O, ester). __l g CH3 Absorption vid 1633 cm (C = C-O CH ) \ C113 Analys: Cl7Hl7Cl HZO3 Beräknat: C % 61,36 H % 5,15 Cl % 10,65 N % 8,42 Funnet: 61,57 5,15 10,90 8,35 7 Den som utgångsförening använda 2-amino-7-k1or-4-iso- propoxikinolinen framställdes av 2-amino-7~klor-4-hydroxikinolin genom behandling av isopropylparatoluensulfonat vid 120 - 1400 C i enlighet med det förfarande som beskrives av R.J. Grout et al, J. Chem. Soc.
Perkin I 1973, 1314.
Exemgel 18 8-klor-5-isopropoxi-imidazofl,2-a]kinolin-2-karbonsyra Man löser 750 mg av det i exempel 17 framställda etyl-8- klor-5-isopropoxi-imidazotl,2-å]kinolin-2-karboxylatet i 50 cm3 etan- ol och tillsätter 3 cm3 av en l-normal natriumhydroxidlösning. Man upphettar blandningen 1 timme med återflöde, neutraliserar den genom tillsättning av 1,5 cm3 2-normal klorvätesyra och kyler av blandningen långsamt, varvid man erhåller vita kristaller av 8-k1or-5-isopropoxi- 1m1aazo[1,2-a k1no1in-2-karbonsyra. smp.= 233 - 2ss° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3100 cm-l (CH). Absorption vid 1720 cm_l (C = O, syra), CH 3 Absorptiøn vid 1635 cm'1 (c = c - o cn ) \*\ CH3 Analys: Cl5Hl3Cl NZO3 Beräknat= c 3 39,12 H 3 4,30 c1 3 11,63 N 3 9,19 Funnet= 59,04 4,30 11,62 9,15 .7800475-1 16 Exemgel 19 etyl-8-metoxi-imidazofll,2-alkinolin-2-karboxylat Man löser 2-amino-7-metoxikinolin (C.A. 79 92024t) i 50 cm dimetoxietan och tillsätter därefter en blandning av 3 g etylbrompyru- vat och l g propylenoxid i 5 cm3 dimetoxietan. Man håller blandningen 3 16 timmar vid 5° C, varefter man suger av det bildade kvaternära ammo- niumsaltet, som man tvättar med etyleter och därefter löser i 50 cm3 etanol. Man upphettar lösningen 1 timme med återflöde, koncentrerar den därefter och tillsätter ytterligare etyleter för att fälla ut hyd- robromiden av etyl-8-metoxi-imidazoI;,2-alkinolin-2-karboxylat, som man suger av och tvättar med eter. Till denna hydrobromid sätter man 100 cm3 kloroform och 50 cm3 av en utspädd natriumkarbonatlösning. Man avskiljer den organiska fasen, tvättar den med vatten, torkar och av- dunstar lösningsmedlet i vakuum. Man kristalliserar återstoden från etyleter, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 146 - 14s° c.' IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cmfl (CH). Absorption vid 1700 cm_l (C = 0, ester).
Analys: Cl5Hl4N2O3 Beräknat: C % 66,6 H % 5,22 N % 10,36 Funnet: 66,39 5,24 10,30 Exemgel 20 8-metoxi-imidazofl,2-a]kinolin-2-karbonsyra Man löser 1,35 g av den i exempel 19 framställda förening- en i 60 cm3 etanol och tillsätter därefter 2,5 cm3 av en 2-normal nat- riumhydroxidlösning. Man upphettar blandningen med återflöde 1 timmar, varvid man erhåller ett färglöst gel. Till blandningen sätter man 3 cm3 2-normal klorvätesyra och upphettar blandningen på nytt med äter- flöde 1 timme, varefter man kyler den till rumstemperatur. Man suger av den bildade fällningen, omkristalliserar den från ättiksyra och tvättar med metanol, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. Smp.: 272 - 273° C (sönderdelning).
IR~spektrum (KBr) Absorption vid 3130 cmfl (CH). Absorption vid 1750 cm_l (C = O, syra) Analys: Cl3Hl0N2O3 Beräknat: C % 64,46' H % 4,16 N % 11,56 Funnet: 64,16 4,19 11,45 7800475-1 17 Exempel 21 etyl-s,s-aikior-im1dazø[l,2-¿]k1n61in~2-karboxylat Man blandar 1,8 g 2-amino-4,7-diklorkinolin (Hardmann och Partridge J.C.S. 1958 614) och 2,1 g etylbrompyruvat i 60 cm3 dimet- oxietan i närvaro av 0,7 g propylenoxid enligt det i exempel 9 beskriv- na förfarandet, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. smp.= 229 - 23o° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cm- Analys: Cl4Hl0Cl2N2O2 1 (CH). Absorption vid 1712 cm_l (C = O, ester).
Beräknat: C % 54,39 H % 3,26 Cl % 22,94 N % 9,06 Funnet: 54,21 3,24 23,16 9,11 Exempel 22 ,e-aikior-imidazo[i,2-a]kinolin-2-karbonsyra Man hydrolyserar 1,24 g av den i exempel 21 framställda fö- reningen medelst 3 cm3 2-normal natriumhydroxidlösning i 120 cm3 av en blandning av dimetoxietan och etanol (lzl). Man neutraliserar bland- ningen med 3,3 cm3 2-normal klorvätesyra på det i exempel 20 beskrivna sättet, varvid man erhåller den önskade produkten i kristallinisk form.
Smp.: cirka 3050 C (sönderdelning).
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3135 cm- Analys: Cl2H6Cl2N202 l l (CH). Absorption vid 1740 cm- (C = O, syra).
Beräknat: C % 51,27 H % 2,15 Cl % 25,22 N % 9,96 Funnet: 51,18 2,31 24,91 9,84 Exempel 23 etyl-7-klor-imidazofil,2-ajkinolin-2-karboxylat Man framställer ovanstående förening på det i exempel 9 beskrivna sättet utgående från 800 mg 2-amino-6-klorkinolin, 1 g etyl- brompyruvat och 200 mg propylenoxid i 15 cm3 dimetoxietan. Man om- kristalliserar föreningen från en blandning av kloroform och etyleter. smp.= 194 - 19s° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3130 cm_l (CH). Absorption vid 1710 cm_l (C = O, ester) Analys: Cl4HllC1 NZOZ Beräknat: C % 61,21 H % 4,04 Cl % 12,90 N % 10,20 Funnet: 61,04 4,00 13,20 10,21 7800475-1 18 Exemgel 24 7-klar-imiaaze[l,2-á]kinelin-2-karbeneyra-monohydrar Man löser 820 mg av den i exempel 23 framställda föreningen i 25 cm3 etanol och tillsätter en l-normal lösning av natriumhydroxid.
Man upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad, varefter man till- sätter 50 cm3 vatten, neutraliserar blandningen genom tillsättning av 3,5 cm3 2-normal klorvätesyra, varvid man erhåller den önskade före- ningen 1 kristallinisk form. smp.= 278 - 279° c.
IRrspektrum (Kßr) Absorption vid 3300 - 3650 cmfl ) 2200 - 3000 emfl ) (NH+, cozon) 1800 - 2000 em'1 ) Absorption vid 3140 cm_l (CH). Absorption vid 1735 cm_l (C = 0, syra).
Analys: Cl2H7ClN202, H20 Beräknat: C % 54,46 H % 3,43 Cl % 13,39 N % 10,58 Funnet: 54,20 3,22 13,43 10,47 Exemgel 25 etyl-5-brom-imidazotl,2-a]kinolin-2-karboxylat Man löser 1 g 2-amine-4-bremkinoiin 1 20 em3 aimerexieran och tillsätter en blandning av l,5 g etylbrompyruvat och 0,5 g propy- lenoxid. Man håller blandningen vid rumstemperatur l timme, varefter man suger av det bildade kvaternära ammoniumsaltet. Man tvättar med etyleter och löser därefter i 20 cm3 etanol. Man upphettar lösningen l timme med återflöde, kyler lösningen och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Till återstoden sätter man 50 cm3 kloroform och 50 cm3 av en 2-normal natriumkarbonatlösning. Man tvättar den organiska fasen med vatten, torkar den, koncentrerar den och tillsätter därefter etyleter, varvid man erhåller den önskade föreningen i kristallinisk form. smp.= 205 - 207° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3l50 cm'l (CH). Absorption vid 1727 cm_; (C = O, ester).
Analys: cl41-1ll1ar102o2 i Beräknat; dc % 52,69 H % 3,40 Br % 25,04 N % s,7s Funnet: 52,43 3,51 24,81 8,66 7800475-1 19 Exemgel 26 -brom-imidazofl,2-a]kino1in-2-karbonsyra Man upphettar en blandning av 1,28 g etyl-5-brom-imidazo- El,2-älkinolin-2-karboxylat, 5 cm3 av en 1-normal natriumhydroxidlös- ning, 20 cm3 vatten och 50 cm3 etanol till dess man erhåller en klar lösning. Man tillsätter då 5 cm3 1-normal klorvätesyra, varefter man långsamt kyler blandningen till rumstemperatur. Man avfiltrerar de bil- dade kristallerna och tvättar med metanol. Man koncentrerar filtratet i vakuum och kyler, varvid man erhåller en andra produktsats. Man löser de erhållna kristallerna i en blandning av 50 cm3 metanol och 50 cm3 kloroform och behandlar lösningen med aktivt kol. Man koncentrerar lösningen i vakuum och kyler av den, varvid man erhåller kristaller av den önskade föreningen. Smp.: 288 - 290° C (sönderdelning).
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3140 cm- (CH). Absorption vid 1715 cm- Analys: Cl2H7BrN202, CH50H 1 l (C = O, syra) Beräknat: C % 48,32 H % 3,43 Br % 24,73 N % 8,67 Funnet: 48,37 3,23 24,93 8,63 Exemgel 27 etyl-7-metoxi-imidazoEl,2-Å]kinolin-2-karboxylat Man löser 3,2 g 6-metoxikinolin i 25 cm dimetoxietan, var- efter man tillsätter en blandning av 4,2 g etylbrompyruvat och 1,2 g propylenoxid. Man håller blandningen vid rumstemperatur under 17 tim- mar, varefter man tillsätter 50 cm3 etyleter och dekanterar den över- liggande fasen. Man löser den återstående oljan i 100 cm3 ättiksyra, varefter man tillsätter 5 g hydroxylaminhydroklorid och upphettar blandningen 24 timmar med återflöde. Man häller blandningen i 400 cm vatten, varefter man bringar den till ett alkaliskt pH-värde genom tillsättning av natriumkarbonat och extraherar därpå med etylacetat.
Man tvättar den organiska fasen med vatten, torkar den och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Man kromatograferar återstoden på kiseldi- oxid och eluerar med etyleter och kristalliserar återstoden efter in- dunstning från etyleter. Man erhåller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. Smp.: 119 - 1210 C. 3 IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3135 cm_l (CH). Absorption vid 1720 cm_l (C = O, ester). 78-00-47 "5- 'l F Analys: Cl5Hl4N2O3 Beräknat: C % 66,66 H % 5,22 N % 10,36 Funnet: 66,45 5,28 10,33 Exemgel 28 7-metoxi-imidazoEl,2-agkinolin-2-karbonsyra Till en suspension av 840 mg etyl-7-metoxi-imidazo[l,2-a]- kinolin-2-karboxylat i en blandning av 100 ml vatten och 150 ml etanol sätter man 3,5 ml av en l-normal natriumhydroxidlösning och upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad. Man behandlar den därefter med aktivt kol, filtrerar, surgör med 3,7 ml l-normal klorvätesyra och ky- ler, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. smp.= 265 - 2ee° c. ' IRrspektrum (KBr) Absorption vid 3130 cmfl (CH). Absorption vid 2400 - 3000 cm- (OH - syra). Absorption vid 1690 cm_l (C = O, syra). l Analys: Cl3HloN2O3 Beräknat: C % 64,46 H % 4,16 N % ll,56 Funnet: 64,l6 4,19 ll,48 Exemgel 29 ' etyl-6-klor-imidazotl,2-ålkinolin-2-karboxylat Man löser 140 mg 2-amino-5-klorkinolin i 2,5 ml dimetoxi- etan, varefter man tillsätter en blandning av 170 mg etylbrompyruvat och 30 mg propylenoxid. Man håller blandningen med omrörning 2 timmar vid rumstemperatur. Man tillsätter 2 ml etyleter, kyler blandningen och filtrerar. Man löser återstoden i 5 ml etanol och upphettar lös- ningen 2 timmar med återflöde. Man avlägsnar lösningsmedlet i vakuum och sätter till återstoden en lösning av natriumvätekarbonat och klo- roform. Man torkar den organiska fasen på magnesiumsulfat, varefter man indunstar fasen till torrhet och kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med kloroform. Man erhåller sålunda den öns- kade föreningen, som man omkristalliserar från en blandning av etyl- (acetat och petroleumeter. Smp.: l93 - l94° C.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3145 cmfl (CH). Absorption vid-1707 cm_l (C = O, ester).
Analys: Cl4HllN2ClO2 Beräknat: C % 6l,2l H % 4,04 N % 10,20 Funnet: 61,13 4,05 10,07 7800475*i 21 Exemgel 30 6-klor-imidazof1,2-á]kinolin-2-karbonsyra Till en suspension av 100 mg etyl-6-klor-imidazo[1,2-a]- kinolin-2-karboxylat i en blandning av 4,5 ml etanol och 2 ml vatten sätter man 0,5 ml av en l-normal natriumhydroxidlösning och upphettar blandningen 4 timmar på vattenbad, varefter man filtrerar, surgör med 0,5 ml l-normal klorvätesyra och kyler av blandningen, varvid man er- håller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. Smp.: zss - zs9° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3200 - 3700 cm'1 (H20). Absorptiøn vid 3140 cm'1 (cn).
Absorption vid 2300 - 3000 cm_l (OH - syra). Absorption vid 1742 - 1710 cm'l (C = O, syra).
Analys: Cl2H7N2ClO2, H20 Beräknat: C % 56,56 H % 3,56 N % 11,00 Funnet: 56,34 3,24 10,84 Exemgel 31 etyl-8-brom-5-klor-imidazofl,2-a]kino1in-2-karboxylat Till en suspension av 1 g 2-amino-7-brom-4-klorkinolin i ml dimetoxietan sätter man en lösning av 1 g etylbrompyruvat och 300 mg propylenoxid i 10 ml dimetoxietan och låter reaktionsblandningen stå med omrörning 2 dagar. Man tillsätter därefter 300 mg etylbrom- pyruvat och rör om blandningen ytterligare l dag. Man avfiltrerar den bildade fällningen, tvättar den med eter, tillsätter 20 ml etanol och upphettar blandningen 2 timmar med återflöde. Man avlägsnar lösnings- medlet i vakuum och sätter till återstoden en lösning av natriumväte- karbonat och kloroform. Man torkar den organiska fasen på magnesium- sulfat, indunstar den i vakuum till torrhet och renar återstoden genom kromatografering på kiseldioxid och eluering med en 5-procentig lös- ning av metanol i kloroform. Man erhåller, efter omkristallisering från en blandning av kloroform och eter, den önskade föreningen i form av krämartaae kristaller. smp.= zoe - zo7° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3145 cm_l (CH). Absorption vid 1718 cm_l (C = O, ester).
Analys: Beräknat: C % 47,56 H % 2,85 N % 7,92 Funnet: 47,41 2,87 7,82 7&00475~1 22 Exemgel 32 8-brom-5-klor-imidazofl,2-a]kinolin-2-karbonsyra Till en suspension av 400 mg etyl-8-brom-5-k1or-imidazo- fl,2-a]kinolin-2-karboxylat i 200 ml 50-procentig etanol sätter man 4 ml av en 1-normal natriumhydroxidlösning och upphettar blandningen 1 timme på vattenbad. Man filtrerar lösningen och surgör den med 4,4 ml 1-normal klorvätesyra och kyler lösningen, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av krämartade kristaller. Smp.: _>300° C.
IRfspektrum (KBr) Absorption vid 3300 - aeoo cm'l (H20). Absorption vid 3145 cm'1 (ca).
Absorption vid 2400 - 3000 cmfl (OH - syra). Absorption vid 1746 cm'l (C = 0, syra).
Analys: Cl2H6N2BrClO2, H20 Beräknat; c 5 41,95 H % 2,35 N % 8,15 Br % 23,26 c1 5 10,32 Funnet: 42,08 2,30 2 8,11 23,12 10,19 §§§mEel 33 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl-metyl-imidazoE1,2-a1kino1in- 2-karboxylat Man upphettar med återflöde 3 timmar en blandning av 5 g imidazo{l,2-alkinolin-2-karbonsyra och 90 ml tionylklorid innehållande droppar dimetylformamid, varefter man avlägsnar överskottet av tio- nylklorid i vakuum. Man tillsätter 50 ml toluen och indunstar på nytt till torrhet. Till återstoden sätter man eter och filtrerar. Man er- håller 3 g av en produkt i fast form, till vilken man sätter 100 ml av en lösning av 1,5 g glycerolacetonid och trietylamin i dikloretan och upphettar blandningen med âterflöde över natten. Man filtrerar den bildade suspensionen, indunstar den till torrhet och kromatogra- ferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med kloroform, varvid man erhåller den önskade föreningen, som man omkristalliserar från en blandning av kloroform och eter. Sm .: 156 - 1580 C.
IR-spektrum (Kßr) Absorption vid 3145 cmfl (CH). Absorption vid 1710 cm_l (C = O, ester).
Analys: Cl8Hl8N204 Beräknat: C % 66,25 H % 5,56 N % 8,58 Funnet: 66,21 5,58 6 8,56 78004754 23 Exemgel 34 2,3-aihyar°xipropy1-imiaazo[ï,2-¿]kinø1in-2-karboxylat Man suspenderar 0,45 g 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl-metyl- imidazo[},2-a]kinolin-2-karboxylat i 90 ml vatten innehållande 0,48 g citronsyramonohydrat. Man upphettar blandningen 4 timmar med återflöde.
Man tillsätter därefter en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, avfiltrerar den bildade fällningen, tvättar den med vatten och torkar den i vakuum. Man omkristalliserar återstoden från en blandning av kloroform och eter, varvid man erhåller den önskade föreningen. smp.= 217 - 22o° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3000 - 3600 cm' (on). Absorption vid 3145 cm'l (ca).
Absorption vid 1720 cm'l (C = O, ester).
Analys: Cl5Hl4N2O4 l Beräknat: C % 62,93 H % 4,93 N % 9,78 Funnet: 62,65 4,97 9,74 Exemgel 35 2-piperidinoetyl-imidazo[l,2-alkinolin-2-karboxylat Man löser 0,85 g imidazoll,2-alkinolin-2-karbonsyra i ml dimetylformamid och upphettar blandningen till 800 C. Man håller blandningen vid denna temperatur med omrörning under 15 minuter och tillsätter 0,72 g diimidazolkarbonyl. Man tillsätter därefter 0,57 g 2-hydroxietylpiperidin och upphettar blandningen 3 timmar vid 1000 C.
Man återför blandningen till rumstemperatur, filtrerar, sätter dropp- vis 50 ml vatten till filtratet, avfiltrerar den bildade fällningen, tvättar den med vatten och torkar den i vakuum. Man omkristalliserar återstoden från en blandning av etylacetat och petroleumeter, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 147 - 1500 C.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3200 - ssoo cm'l (H20). Absorptiøn vid 3145 cm" Absorption vid 1700 cm_l (C = O, ester).
Analys: Cl9H2lN3O2, 1/2 H20 l (ca).
Beräknat: C % 68,65 H % 6,67 N % 12,64 Funnet: 68,57 6,38 12,74 7800475-1 24 Exemgel 36 imidazoll,2-ajkinolin-2-karbonsyra Man suspenderar 2 g etyl-imidazo[É,2-ålkinolin-2-karboxylat i en blandning av 40 ml etanol och 20 ml vatten, varefter man tillsät- ter 9 ml l-normal natriumhydroxidlösning och upphettar blandningen 30 minuter på vattenbad. Man surgör lösningen genom att långsamt till- sätta 9,5 ml l-normal klorvätesyra, varefter man kyler blandningen i ett isbad, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av färg- lösa kristaller. Smp.: 234 - 236° C (sönderdelning).
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3200 - 3750 cm-1 ) 2100 - sooo cm'l ) (nzo, än, on syra).
Absorption vid 3140 cm_1 (CH). Absorption vid 1710 cm'l (C = O, syra).
Analys: Cl2H8N2O2, H20 Beräknat: C % 62,60 H % 4,38 N % 12,17 Funnet: 62,66 4,13 12,08 Exemgel 37 -metoxi-imidazoEl,2-alkinolin-2-karbonsyra Man förfar på samma sätt som beskrives i exempel 36, varvid man hydrolyserar 250 mg etyl-5-metoxi-imidazo[1,2-a]kinolin-2-karboxy- lat i en blandning av 20 ml etanol och 10 ml vatten medelst 2 ml av en l-normal natriumhydroxidlösning. Man surgör därefter med 2,2 ml l-normal klorvätesyra, varvid man erhåller den önskade föreningen. smp.= 244 - 247° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3200 - 3600 cm + zsoo - sooo cnfl ) (NH).
Absorption vid 3130 cm_1 (CH). Absorption vid 1620 cm_l (C05). ..l) Analys: Cl3HlON2O3 Beräknat: C % 64,46 H % 4,16 N % 11,56 Funnet: 64,33 4,11 11,56 Exemgel 38 8-klor-imidazo[l,2-alkinolin-2-karbonsyra Man förfar på samma sätt som beskrives i exempel 36, var- vid man hydrolyserar 200 mg etyl-8-klor-imidazo[l,2-a]kinolin-2-karb- oxylat i en blandning av 8 ml etanol och 2 ml vatten medelst 1 ml av en 1-normal natriumhydroxidlösning. Man surgör därefter med 1,1 ml 7800475-1 I' l-normal klorvätesyra, varvid man erhåller den önskade föreningen. smp.= zss ~ 2e9° c.
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3145 cm_l (CH). Absorption vid 1740 cm_l (C = O, syra).
Analys: Cl2H7N2ClO2 Beräknat: C % 58,44 H % 2,86 N % ll,36 Cl % 14,37 Funnet: 58,37 2,88 11,32 14,49 Ešemgel 39 S-klor-B-metoxi-imidazo [l ,2- a] kinolin-Z-karbonsyra Till en suspension av 600 mg etyl-5-klor-8-metoxi-imidazo- [l,2-Å]kinolin-2-karboxylat i 100 ml 50-procentig etanol sätter man 4,4 ml av en l-normal natriumhydroxidlösning och upphettar blandningen 1 timme på vattenbad. Man sürgör lösningen med 4,4 ml l-normal klor- vätesyra och återför blandningen till rumstemperatur, varvid man er- håller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller. Smp.¿ 277 - 2780 C (sönderdelning).
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3l40 cm_l (CH). Absorption vid 1745 cm_l (C = O, syra).
Analys: Cl3H9N2ClO3 Beräknat: C % 56,44 H % 3,28 N % 12,81 Cl % l0,l2 Funnet: 56,65 3,33 13,06 10,08 Exemgel 40 -isopropoxi~imidazo[l,2-Å]kinolin-2-karbonsyra Man löser 300 mg av den i exempel 8 framställda 5-iso- propoxi-imídazoI;,2-alkinolin-2-karbonsyra-hydrokloriden i en bland- ning av 20 ml etanol och 5 ml vatten innehållande 2 ml l-normal nat- riumhydroxidlösning. Man surgör därefter lösningen med l ml l-normal klorvätesyra och indunstar lösningen i vakuum. Man tager upp återstoden i vatten, varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 247 - 2490 C (sönderdelning).
IR-spektrum (KBr) Absorption vid 3200 - 3600 cm' 2400 - zsoo cm"1 ) (H20, Én).
Absorption vid 3110 cm'l (CH). Absorption vid l625 cm_l (C05) 1) 7800475-1 26 r Analys: Cl5Hl¿N203, H20 Beräknat: C % 62,49 H % 5,59 N % 9,72 Funnet: 62,55 5,57 9,75 Exempel 41 etyl-8-metoxi-imidazo[l,2-á]kinolin-2-karboxylat Man suspenderar 5 g av det i exempel 15 framställda etyl- 75-klor-8-metoxi-imidazo[l,2-á]kinolin-2-karboxylatet i en blandning av 75 ml etanol och 75 ml etylacetat. Till suspensionen sätter man 2,5 g vattenfritt natriumacetat och 250 mg 5-procentig palladium på kol och håller blandningen 4 timmar vid 500 C. Man avfiltrerar katalysatorn, avdestillerar lösningsmedlet i vakuum och sätter till återstoden klo- roform och en 2-normal natriumkarbonatlösning. Man torkar den organiska fasen på magnesiumsülfatfloch indunstar därefter till torrhet. Man ta- ger upp återstoden i eter, varvid man erhåller den önskade föreningen i form av krämartade kristaller. Denna förening är identisk med den i exempel 19 framställda föreningen. Smp.: 152 - l53° C.
Exempel 42 Farmaceutisk komposition Man framställer tabletter innehållande: - 5,8-diklor-imidazofl,2-a]kinolin-2-karbonsyra 2 mg - excipient (laktos, talk, stärkelse, magnesium- stearat) ad l tablett på 100 mg.
Exempel 43 Farmaceutisk komposition Man framställer aerosoler, som avgiver doser där var och en innehåller: - 5-klor-imidazoKl,2-a]kinolin-2-karbonsyrahydroklorid 2 mg - emulgermedel 0,15 mg - drivmedel 50 mg Farmakologiskt studium Experimentell passiv kutafianafylaxi (ACP) hos råtta.
Man kan framkalla en kutan anafylaxi hos råtta genom intra- dermisk (ID) sensibilisering med ett antiserum följt 3 dagar senare av en allmän behandling med ett antigen. Evans-blå, som injiceras till- sammans med antigenet, användes som markör för att utvärdera inten- siteten av den lokala reaktionen. Anti-allergiska läkemedel inhiberar denna reaktion. Denna metod har beskrivits av Ovary (1962) i 7800475-1 27 F "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358 - 367 Ed. Brown; Pergamon Press. 21% Man använder hanråttor vägande 180 - 220 g i grupper på 7 djur.
Framställning av antigenet för sensibilisering (ovalbumin utfällt medelst aluminiumoxid) 1) Man tvättar 120 g av ett aluminiumhydroxidgel med 140 cm3 isotonisk lösning (man använder en omrörare för att underlätta bland- ningen). 2) Man centrifugerar med en hastighet av 3000 varv/minut un- der cirka 10 minuter. 3) Man suspenderar fällningen ' ' tillsammans med 300 cm3 äggalbuminpulver (1,3 mg/cm3) i en isotonisk lösning och låter den stå 30 minuter. 4) Man centrifugerar med en hastighet av 3000 varv/minut un- der 10 minuter.
) Man väger den fuktiga fällningen och till varje gram av produkten sätter man l cm3 isotonisk lösning. Man förvarar denna i kyla (tillräcklig mängd för 60 råttor för ett sensibilieringsprogram under 3 dagar).
Framställning av antiserum (anti-ovalbumin) 1) Man injicerar subkutant på dagarna 0, 2 och 4 l cm3 ovalbumin utfälld medelst aluminiumoxid till råttor vägande 180 - 200 g. 2) Man âderlåter râttorna på fjortonde dagen antingen genom en hjärtpunktion eller medelst en abdomino~dorsal aortapunktion. 3) Man sammanför lika serummängder från varje djur och blan- dar dessa omsorgsfullt. 4) Man förvarar alikvota mängder på 2 cm3 vid -200 C i plast~ rör.
Utspädning av serum för ACP Antiserumet för sensibilisering spädes så att en injektion ID av 0,1 cm3 till kontrolldjuren ger ett medelresultat, som ligger mellan 2 och 3,5, då man använder en referensskala med 40.
Metodik A) Sensibilisering Råttorna nedsöves med Nembutal (40 - 60 mg/kg intraperi- tonealt), varefter de sensibiliseras medelst fyra injektioner ID 7800475-1 28 r (0,1 cm3 vardera) i den rakade ryggen. Man låter därefter djuren vara i stillhet under 3 dagar för att sensibiliseringen skall utvecklas.
B) Behandling De sensibiliserade råttorna nedsöves. Man administrerar därefter antingen oralt eller medelst injektion i penisvenen den anti~ allergiska föreningen därefter omedelbart l cm3 av en blandning av antigen och Evans-blå (l mg äggalbuminpulver i 0,5 cm3 lösning tillsatt med 0,5 cm3 l-procentig Evans-blå). Injektionerna påskyndas genom att man använder en liten glasspruta på l cm3 som fyl- les automatiskt. De behandlade råttorna avlivas efter 30 minuter (vanligtvis genom att man skär av ryggmärgen). Man tager därefter bort huden på ryggen. Graden och utsträckningen av blåfärgningen, som är proportionella till den anafylaktiska reaktionen, bestämmes med av- av en isotonisk seende/en referensskala med 40.
Beräkningar: l) totalresultat för ställena l, 2, 3 och 4 = X 2) medelvärde för X för varje grupp = É. 3) 2 t = É för varje försöksgrupp.
X c = É för varje kontrollgrupp. 4) inhibering = 2 c - É t X 100 X c 1 ) DE50 = dos av läkemedel som medför en 50-procentig inhibering.
Man erhåller följande DE50-värden för de undersökta fö- ' reningarna i det passiva kutana anafylaxi-försöket på råtta. 78ÛÛ475~1 29 r .. . . DEso Forenlng enllgt exempel mg/kg I.V. mg/kg P.0. 2 0,29 0,63 4 0,57 3,74 - 0,096 6 0,0075 0,47 8 0,12 1,13 9 - 1,72 0,069 0,11 12 1,22 - 14 0,091 L! 10 16 0,016 0,27 18 0,027 0,34 0,038 0,14 22 0,023 0,033 24 0,29 - 26 0,046 0,14 28 0,03 - 32 0,025 0,08 0,42 -
Claims (2)
1. 32. i vilken X, Y och R betecknar detsamma som ovan, som man eventuellt kan hydrolysera för att framställa motsvarande syra, som man eventuellt försaltar företrädesvis med medelst en oorganisk eller stark organisk syra eller medelst en alkalimetall- hydroxid, jordalkalimetallhydroxid, aluminiumhydroxid, magnesium- hydroxid eller medelst en kvävehaltig bas, för att framställa mot- svarande salt, eller som man eventuellt bringar att reagera som sådan eller i form av ett funktionellt derivat med en alkohol med formeln VII HO - Z' VII i vilken Z' betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, en 2,3-dihydroxipropyl-, 4-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan)-metyl eller en
2. -piperidinoetylgrupp, för att framställa motsvarande ester, som man kan försalta eller i vilken man eventuellt kan hydrolysera de skyddade hydroxigrupperna för att framställa en förening med for- meln I, som man kan försalta, eller som man eventuellt, då R betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, kan försalta, eller då R betecknar en alkylgrupp med 1 ~ 5 kolatomer substituerad med två eller fleraskyddade hydroxi- grupper, kan hwhnlysera och eventuellt därefter försalta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2377/77A GB1596652A (en) | 1977-01-20 | 1977-01-20 | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7800475L SE7800475L (sv) | 1978-07-21 |
| SE431985B true SE431985B (sv) | 1984-03-12 |
Family
ID=9738484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7800475A SE431985B (sv) | 1977-01-20 | 1978-01-16 | Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinoliner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279912A (sv) |
| JP (1) | JPS5390297A (sv) |
| AT (1) | AT363475B (sv) |
| AU (1) | AU512434B2 (sv) |
| BE (1) | BE863082A (sv) |
| CA (1) | CA1097647A (sv) |
| CH (1) | CH630085A5 (sv) |
| DE (1) | DE2802493A1 (sv) |
| DK (1) | DK150071C (sv) |
| ES (1) | ES466143A1 (sv) |
| FR (1) | FR2378031A1 (sv) |
| GB (1) | GB1596652A (sv) |
| IE (1) | IE46646B1 (sv) |
| IL (1) | IL53757A (sv) |
| LU (1) | LU78902A1 (sv) |
| NL (1) | NL7800744A (sv) |
| PT (1) | PT67550B (sv) |
| SE (1) | SE431985B (sv) |
| ZA (1) | ZA7897B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59104A (en) * | 1979-02-09 | 1984-02-29 | Roussel Uclaf | Heterotricyclic derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions incorporating them |
| GR76063B (sv) * | 1981-04-03 | 1984-08-03 | Roussel Uclaf | |
| IL66835A (en) * | 1981-09-24 | 1988-05-31 | Roussel Uclaf | 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
| ZA836701B (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-31 | Roussel Uclaf | Imidazo(1,2-a)quinolines |
| US4992428A (en) * | 1988-05-05 | 1991-02-12 | Sandoz Pharm. Corp. | 5-aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo- and thieno pyridines |
| US5141932A (en) * | 1988-05-05 | 1992-08-25 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 5-Aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)furo- and thieno pyridines |
| WO1997037999A1 (en) * | 1996-04-04 | 1997-10-16 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
| HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US9226373B2 (en) | 2013-10-30 | 2015-12-29 | John Joseph King | Programmable light timer and a method of implementing a programmable light timer |
| CN108794485B (zh) * | 2018-04-28 | 2020-04-24 | 北京施安泰医药技术开发有限公司 | 一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624093A (en) * | 1970-03-10 | 1971-11-30 | American Home Prod | 5,6-disubstituted-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-{8 2,1-{60 {9 isoquinolin-6-ols |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
| GB1488412A (en) * | 1975-01-16 | 1977-10-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Imidazo(1,2-a)quinolines |
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
-
1977
- 1977-01-20 GB GB2377/77A patent/GB1596652A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-04 FR FR7800141A patent/FR2378031A1/fr active Granted
- 1978-01-05 IL IL53757A patent/IL53757A/xx unknown
- 1978-01-06 ZA ZA00780097A patent/ZA7897B/xx unknown
- 1978-01-16 US US05/869,842 patent/US4279912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-16 SE SE7800475A patent/SE431985B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 ES ES466143A patent/ES466143A1/es not_active Expired
- 1978-01-19 CA CA295,312A patent/CA1097647A/fr not_active Expired
- 1978-01-19 IE IE119/78A patent/IE46646B1/en unknown
- 1978-01-19 DK DK027078A patent/DK150071C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 PT PT67550A patent/PT67550B/pt unknown
- 1978-01-19 LU LU78902A patent/LU78902A1/xx unknown
- 1978-01-19 BE BE184453A patent/BE863082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 AU AU32553/78A patent/AU512434B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 DE DE19782802493 patent/DE2802493A1/de active Granted
- 1978-01-20 AT AT0043078A patent/AT363475B/de active
- 1978-01-20 NL NL7800744A patent/NL7800744A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-20 JP JP444378A patent/JPS5390297A/ja active Granted
- 1978-01-20 CH CH65878A patent/CH630085A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT67550A (fr) | 1978-02-01 |
| ATA43078A (de) | 1981-01-15 |
| CA1097647A (fr) | 1981-03-17 |
| JPS5390297A (en) | 1978-08-08 |
| DK150071C (da) | 1987-06-15 |
| JPS62147B2 (sv) | 1987-01-06 |
| NL7800744A (nl) | 1978-07-24 |
| DK27078A (da) | 1978-07-21 |
| AT363475B (de) | 1981-08-10 |
| PT67550B (fr) | 1980-01-14 |
| IE46646B1 (en) | 1983-08-10 |
| IL53757A0 (en) | 1978-04-30 |
| FR2378031B1 (sv) | 1981-01-16 |
| GB1596652A (en) | 1981-08-26 |
| DE2802493A1 (de) | 1978-07-27 |
| SE7800475L (sv) | 1978-07-21 |
| DE2802493C2 (sv) | 1989-01-26 |
| FR2378031A1 (fr) | 1978-08-18 |
| AU512434B2 (en) | 1980-10-09 |
| US4279912A (en) | 1981-07-21 |
| AU3255378A (en) | 1979-07-26 |
| ES466143A1 (es) | 1979-06-01 |
| DK150071B (da) | 1986-12-01 |
| LU78902A1 (fr) | 1978-09-18 |
| CH630085A5 (fr) | 1982-05-28 |
| ZA7897B (en) | 1979-02-28 |
| IE780119L (en) | 1978-07-20 |
| IL53757A (en) | 1982-02-28 |
| BE863082A (fr) | 1978-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738971A (en) | N-aryl-1,2-dihydro-4-substituted-1-alkyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamides | |
| CA2494700C (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
| US5744471A (en) | Pyridazion quinoline compounds | |
| SE431985B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av imidazo/1,2-a/kinoliner | |
| EP0002482A1 (de) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR880002353B1 (ko) | 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| PL96668B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru ftalidylowego kwasu 6-/d/-/alfa-aminofenyloacetamido/-penicylanowego | |
| PL102603B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2,3-dwuhydroimidazo/2,1-b/tiazolu | |
| JPH0146514B2 (sv) | ||
| US3478040A (en) | Glyceryl 2-(x,y,z-substituted anilino) nicotinates | |
| JPH0141637B2 (sv) | ||
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| JPS6231718B2 (sv) | ||
| US4632923A (en) | Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents | |
| JPH0559914B2 (sv) | ||
| JPS60184086A (ja) | 化合物 | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| JPS6045199B2 (ja) | 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物 | |
| JPS6089480A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4210758A (en) | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides | |
| JPH066586B2 (ja) | 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 | |
| NO152172B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiro-kinolyl-hydantoin-derivater | |
| US3567716A (en) | 1,8-naphthyridine derivatives and intermediates thereof | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5446152A (en) | Heterocyclic compounds active in gastro-intestinal pathologies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7800475-1 Effective date: 19901211 Format of ref document f/p: F |