SE428221B - Halfiber av cellulosaacetat och sett att framstella den - Google Patents

Description

?so7s1e-5 10 15 20 25 30 .35 2 ning i konstgjorda njurar. Ett treårs projekt av denna typ, med huvudsyftet att utveckla en konstgjord njure baserad på cellulosaacetathålfibrer, leddes av The Dow Chemical Company, Western Division Research Laboratories under perioden 1971-1973, under NIH Contract No 70-2302.

Under detta projektarbete framställdes cellulosaacetat- fibrer genom smältspinning av en blandning av cellulosa- acetat och trietylenglykol, och några av de erhållna I fibrerna införlivades i konstgjorda njurar och testades kliniskt vid hemodialys. De under detta projekt fram- , ställda bästa konstgjorda njurarna var framgångsrika 1 så måtte att de hade en säker funktion vid dialys av ett-antal testpatienter i en klinik, men deras trans- portegenskaper för avlägsnande av vatten och låg mole- kylvikt uppvisande substanser, såsom urea och kreatinin a var icke så gynnsamma som vid konstgjorda njurar, som vid den tiden var tillgängliga och som innefattade cel- jlulosahålfibrer. Problemet med dessa njurar var att vat- tenbortföringshastigheterna var alltför höga och att för- hållandet mellan bortföringarna av i blod lösta substanser och vatten var alltför lågt, varför projektet gavs.upp.

Sedan början på 1970-talet, då konstgjorda njurar med hålfibrer först kommersialiserades av Cordis Dow Corp; i USA, har hålfibrerna för användning i sådana kommerisella-konstgjorda njurar uteslutande bestått av. cellulosafibrer. Dessa fibrer har utgjort produkten från kopparammoniumprocessen enligt US-PS 3 546 209. Ehuru cellulosahålfibrer har accepterats på en stor marknad såsom varande den bästa formen på semipermeabla membran för användning i konstgjorda njurar, känner fackkunska- pen till att det föreligger många återkommande produk- tionsproblem vid smältspinning av sådana fibrer och vid införlivandet av dem i läckfria konstgjorda njurar.

Exempelvis är fibrernas draghållfasthet relativt låg, och fiberbrott gör hanteringen under fiberbehandlingen och -hopsättningen till en dialyskammare såväl komplex som svår. Beroende på sådana svårigheter med kapillâra, cellulosafibrer föreligger det ett kontinuerligt behov 7807516-5 3 av sådana semipermeabla kapillärfibrer, som är billiga, lätta att smältspinna och vidarebearbeta till konst- gjorda njurar i kommersiell skala, och som har förmågan att avlägsna i blod lösta substanser såsom urea, krea- 5 tinin, urinsyra och vatten med hastigheter som är högre än vid för närvarande förekommande kapillära cellulosa- fibrer.

Det främsta ändamålet med uppfinningen är att åstad- komma en sâdan ny cellulosaacetathâlfiber som är bättre l0 än de hittills kända cellulosaester- och cellulosahål- fibrerna genom att den har selektivt reglerbara permea- bilitetsegenskaper, som möjliggör tillverkning av konst- gjorda njurar med bättre "clearance"-värden med avseen- de på vatten och löst substans än de som kännetecknar för 15 närvarande kommersiella konstgjorda njurar innehållande cellulosahâlfibrer. Ett besläktat ändamål är att åstad- komma ett sätt för framställning av de förbättrade cel- lulosaacetatfibrerna enligt uppfinningen.

Uppfinningen skapar nya semipermeabla cellulosaace- 20 tathålfibrer, som har en kombination av permeabilitet- och "clearance"-egenskaper med avseende på vatten och i blod lösta substanser med mindre molekylvikt än ca l 400, vilka är variabla i förhållande till varandra och reglerbara för âstadkommande av optimerade opera- 25 tionsförhållanden vid användning i konstgjorda njurar för hemodialys. Optimala driftsförhållanden för en konst- gjord njure hänför sig till ett högt "clearance"-värde _ för i blod lösta slaggprodukter i förhållande till vat- tenbortföringshastigheten, varigenom möjliggöres blod- 30 rening på minimal tid.

De nya fibrerna enligt uppfinningen framställs av en ny spinnsmälta-komposition. Tack vare denna komposition kan cellulosaacetat torrspinnas, kylas i luft och uppta- gas på rullar utan föregående lakning. Den nya spinn- 35 smälta-kompositionen innefattar en blandning av cellu- losaacetat och vissa proportioner av polyetylenglykol med en molekylvikt av ca 150-600 samt vissa proportioner av glycerin; denna komposition kan smältspinnas till hål- vsovsmk-is o 10 15 20 25 30 35 4 o fibrer, som är starkare och lättare att viåarêbearbeta till konstgjorda njurar än cellulosafibrer men trots" detta har en gynnsam kombination av egenskaper avseende permeabilitet för vatten och i blod lösta substanser; dessa permeabilitetsegenskaper förbättras och optimeras' ytterligare genom att utsätta de spunna fibrerna för' vissa övervakade processteg efter spinning. Dessa fib- rers permeabilitet kan varieras och regleras genom jus- tering av de relativa kvantiteterna av var och en av smältspinningskompositionens 3 beståndsdelar och optime- ring av förhâllandet mellan resultaten för "clearance"- -värdena för i blod lösta substanser med låg molekyl- k vikt och för vatten, när sådana kompositionsjusteringar utföres i samband med reglerad eller kontrollerad kyl- ning och en reglerad eller kontrollerad grad av kalldrag- ning, eller sträckning, av den spunna fibern omedelbart efter kylning och efter lakning från den spunna fibern av glycerin- eller polyetylenglykolbeståndsdelarna i den kylda fibern; Genom torrspinning i luft vid omgiv- ningstemperatur och korrekt kontroll av kalldragnings- graden samt genom omsorgsfullt val av mängderna av varje beståndsdel i smältspinnkompositionen är det möjligt att åstadkomma sådana cellulosaacetatfibrer, som har förval- da kombinationsegenskaper med avseende på "clearance" » och högre förhållanden mellan "clearance" med avseende på de lösta substanserna och "clearance" med avseende pâ vattnet, än de hittills kända cellulosaacetathålfibrer- na. ' cDet resulterande spektrat, eller familjen, av fib- rer utgör den förbättrade produkten enligt uppfinningen.

Det förbättrade sättet enligt uppfinningen innefat- tar-steg, som reglerar och korrelerar smältspinnkomposi- ftionen och kylningen av spunna fibrer med kalldragnings- graden och med tillstånden för lakning och torkning för åstadkommande av de önskade permeabiliteterna i den nya cellulosaacetatfibern.

' Uppfinningen beskrivs närmare i det följande under hänvisning till bifogade ritningar, där fig 1 visar ett 7807516-5 5 trekomponentdiagram, som illustrerar proportionerna av de tre komponenter som kombineras i smältspinnkomposi- tionen enligt uppfinningen, såsom indikeras med området. som definieras av punkterna A, B, C och D, och fig 2' 5 schematiskt illustrerar stegen som utföres vid behand- lingen av smältspinnkompositionerna enligt fig 1 för åstadkommande av den förbättrade familjen av kapillära cellulosaacetathålfibrer enligt uppfinningen.

Smältspinnkomposition 10 e Smältspinnkompositionen enligt uppfinningen består av, räknat i vikt%, ca 41-50% cellulosaacetat, ca 2-20% glycerin och resten polyetylenglykol med en molekylvikt 'av ca 150-600. Såsom visas i fig l ligger denna familj eller spektrum av trekomponentkompositioner inuti områ- l5 det som begränsas av extremvärdena för vardera av dessa tre komponenter, vilka definierar området A, B, C, D.

Var och en av de specifika kompositioner som innefattar en mängd av var och en av de tre komponenterna inuti området A, B, C, D i fig l är lämpad för smältspinning 20 till kapillära hâlfibrer. Efter kylning, vattenlakning av glykol och glycerin och hopsättning till en konst- gjord nfiure med konventionell design fungerar sådana fibrer lika väl eller bättre än för närvarande tillgäng- liga cellulosafibrer, framställda genom kopparamonium-~ 25 processen enligt US-PS 3 546 209. Föredragna kompositio- ner som är speciellt väl lämpade för optimering av driftsegenskaper för de flesta intermittentdialys-patien- ter visas i fig l som området E, F, G, H.

De tre komponenterna cellulosaacetat, etylenglykoler 30 och glycerin är var för sig tidigare kända membranmate- rial, och cellulosaacetat har kombinerats med en polyol, såsom glykoler, i kompositioner, som också innehöll ett mjukningsmedel, eller lösningsmedel, för cellulosaaceta- tet av t ex sulfolantyp, jämför US-PS 3 532 527. Före 35 tillkomsten av föreliggande uppfinning har det emeller- tid icke varit känt att glycerin, som icke är ett lös- ningsmedel för cellulosaacetat vid omgivningstemperatur, kunde nyttjas i kombination med valda glykoler med låg 7807s16es 10 15 20 25 30 35 6 molekylvikt för framställning av starka hålfibrer, som har modifierade permeabilitetsegenskaper relativt de som erhålles i närvaro av ett lösningsmedel av sulfolan- typ. Det var vidare icke känt att vissa proportioner av glycerin i sådana kompositioner möjliggör modifikation och reglering av transporten av lösta ämnen med låg mo- ' lekylvikt genom fiberväggen relativt vattentransporten genom samma vägg. _ ' Cellulosaacetat hänför sig i denna beskrivning och i kraven till cellulosadiacetat. Cellulosadiacetat, så- som det kommersiellt tillhandahâlles i USA, är tillfreds- ställande för användning i denna uppfinning och föredra- ges, ehuru mängder av monoacetat och triacetat kan före- komma, t ex upp till ca 25%. Mindre mängder förekommer normalt i kommersiellt cellulosadiacetat. g i När cellulosaacetat löses i ett lösningsmedel, såsom, dimetylsulfoxid, sulfolan, trietylenglykol eller annan glykol som har låg molekylvikt och är vätskeformig vid omgivningstemperaturer, och spinnes genom en konventio- nell spinndysa till en fibersträng, tenderar de indivi- duella fibrerna att häfta vid varandra eller hopsvetsas, när de lägges på en kärna. Sådana fibrer, även om de ky- les under gelningspunkten och får hârdna till fast fi-' berform, kvarhåller en kvantitet av lösningsmedel, som; uppenbarligen håller ytområden tillräckligt mjuka för att orsaka vidhäftning under upprullning. Hittills har det varit nödvändigt att iaka iösningsmeaal från den spunna och kylda fibern före upprullning, och ett het- vattenlakningsbad har nyttjas för detta ändamål. Det har visat sig emellertid att matning av kapillära hål- fibrer omedelbart efter kylning till ett lakningsbad orsakade allvarlig fiberpulsering och åtföljande ojämn väggtjocklek och ojämn innerdiameter. Det har enligt uppfinningen visat sig, att fiberhopsvetsning kunde und- vikas utan lakning före upptagning på kärnor genom att nyttja en lågmolekylviktsglykol som lösningsmedel för cellulosaacetatet, modifierad med ovan nämnda mängderna glycerin. Uppenbarligen reducerar glycerin glykolens yt- 10 15 20 25 30 35 7807516-5 7 mjukningseffekt, och fibrerna kan lindas, och t o m sträckas och lindas på kärnor i spänt tillstånd, utan vidhäftning eller hopsvetsning. De erhållna spunna fib- rerna uppvisar förbättrad jämnhet i väggtjockleken och den inre diametern och kan lagras obestämt länge vid rumstemperatur på kärnor för framtida vidare bearbet- ning till konstgjorda njurar. _ Glycerin har vidare uppenbarligen en modifierande effekt på cellulosaacetatgelningen under kylning på så- dant vis, att den resulterande porositeten i fiberväggen förändras. När glycerin förekommer i den ovan definiera- de spinnsmälta-kompositionen, erhålles en gelad fiber, som har tillräcklig styrka för att bibehålla sin integri- tet och väsentligen bibehålla sin likformiga väggtjock- lek och innerdiameter under sträckning och kalldragning omedelbart efter gelning eller stelning, såsom kommer att förklaras längre fram i samband med beskrivningen av kalldragningssteget. På ett överraskande sätt modifierar sådan kalldragning fiberväggsporositeten ytterligare, så att i blodet lösta substanser med låg molekylvikt pas- serar lättare genom väggen från blodet, som strömmar inuti fibern, till en dialysatlösning, som strömmar på utsidan av fibern. En väsentlig ökning av transporten av sådana i blodet lösta substanser, dvs lösta substanr ser med låg molekylvikt upptill 1400, inbegripande urea, kreatinin, urinsyra och andra upptill och inkluderande vitamin B 12, uppnås utan ökning av fiberns förmåga att transportera vatten genom samma vägg. Ehuru mekanismen av denna förändring till följd av kalldragningen icke är helt klarlagd, har det befunnits att kalldragnings- graden och den i spinnsmälta-kompositionen närvarande mängden glycerin är förknippade med varandra och beror av varandra. Generellt gäller det, att när man använder sig av en spinnsmälta-komposition bestående av cellulosa- acetat löst i en polyetylenglykol, vars molekylvikt lig- ger inom området ca 150-600, och av åtminstone 2 % glyce- rin, sker någon ökning av transporten av i blodet lösta substanser när kalldragningen ökar upptill ca 20 % av den vaovsds-s 10 1st 20 25 30 35 8 just spunna fiberlängden. Sådan ökning fortsätter med ökande glycerinhalt, men sambandet är icke fullständigt linjärt; när proportionerna av glycerin i spinnsmälta- -kompositionen ligger mellan ca 3 % och 10 %, och cel- lulosaacetatet ligger mellan ca 42 % och 47 %, varvid resten är polyetylenglykol, sker en förbättring av för- hållandet mellan transport av i blodet lösta substanser och transport av vatten, när kalldragningsgraden ökar upp till ca l5 % av den just spunna fiberlängden, och vid 42-45 % cellulosaacetat uppnås utmärkta resultat med ca 10 %. Maximal förbättring av just nämnda förhål- lande uppnås med kompositioner som väljes från det före- dragna området EFGH enligt fig l, och den optimala kall- dragningsgraden kan lätt upprättas för den valda kompo- sitionen genom några enkla försök.

Hålfiberprocess under nyttjande av smältspinnkomposition Såsom framgår i fig 2 innefattar processen eller sät-. tet stegen att bilda den ovan beskrivna smältspinnkompo- sitionen, att smältspinna hålfibrer och kyla desamma till ett gelat sjâlvuppbärande tillstånd och att sträcka el- ler kalldra fibrerna. De sträckta fibrerna kan lagras, eller ett flertal knippen konsolideras till fiberbuntar, t ex 3000-30000 fibrer, för fortsatt behandling för hop- isättning till konstgjorda njurar. Fibrerna igen konso-.i liderad bunt föres genom en lakningstank för att avlägs- na glykolen och glycerinen, varvid det bildas en bunt av semipermeabla hålfibrer. Den lakade bunten återmjuk- göres sedan med en glycerin-vattenlösning, varpå över- 'skottet av glycerin avlägsnas och fibrerna torkas. De torkade fibrerna utgör den förbättrade produkten enligt uppfinningen.

Bildandet av smältspinnkompositionen kan ske på vil- ket som helst lämpligt sätt med konventionell blandninge- utrustning, varvid det viktiga är att säkerställa till- räcklig blandning för erhållande av en intim, likformig blandning. Exempelvis blandas torrt cellulosaacetatpul- ver med en uppvägd mängd polyetylenglykol och glycerin nu i en Hobart-blandare med kraftig skjuvning; det blandade 10 15 20 25 30 35 '7807516-5 ' 9 materialet homogeniseras och blandas ytterligare genom att det matas till en uppvärmd extruder med motroteran- de skruvar, varpå det smälta extrudatet tvingas genom en spinndysa, t ex en 16-32 håls dysa av den typ, som har konventionella gastillförselorgan för indrivning av gas i kärnan av extrudatet. En föredragen gas för detta syfte är kväve, men andra gaser kan nyttjas på ett till- fredsställande vis, inbegripande koldioxid, luft eller annan oskadlig gas. Extrudatet som utträder från dysan utsättes för kylning, såsom tryckluftkylning med varie- rande tryck och/eller temperatur, i syfte att åstadkom- ma gelning och stelning av extrudatet till fasta, själv- uppbärande fibrer. Fibrerna är typiskt av kapillärstor- lek, dvs deras inre diameter ligger inom området ca 150-300 um och deras väggtjocklek är inom området ca 20-50 um. Ehuru de föredragna fibrerna enligt uppfin- ningen är speciellt lämpade för användning i hemodialys i konstgjorda njurar, är fördelarna med torrspinning och formning av fibrer, som kan läggas upp på stödkärnor utan föregående lakning, likaväl applicerbara på fibrer, anord- nade för annan användning, såsom ultrafiltrering, osv., Sådan annan fibrer kan med tillfredsställande resultat ha en ytterdiameter inom omrâdet ca 350-400 um och I väggtjocklek inom området ca 10-80 um.

I sättet enligt uppfinningen är den korta tidsperio- den, som följer omedelbart efter det att extrudatet ut- träder ur dysöppningarna av extrem stor betydelse för uppnående av den önskade permeabiliteten hos de erhåll- na fibrerna. Under denna tidsperiod bestäms porositeten, och sålunda permeabiliteten, hos den resulterande fibern som en kombinerad funktion av kylningshastigheten och kalldragningen eller sträckningen, för vilken fibrerna utsättes. Porositeten, för en given smältspinnkomposi- tion, ökas, vid varje bestämd sträckningsgrad på fibrer- na, genom en drastisk kylning av den smälta fibern 1 för- hållande till porositeten, som erhålles vid en mindre dras- tisk kylning eller en långsammare gelning av extrudatet till fibrer. ökande porositet, som erhålles vid en sådan ?so7s1e¿s_ 10 10 kylning, påverkar normalt fiberns förmåga att transpor- tera vatten och kan nyttjas, alltefter behov, för att i förväg välja eller modifiera ultrafiltreringshastighe- ten av den resulterande fibern, när den nyttjas för hemo-- dialys. Genom ökning av flödeshastigheten av luften med omgivningstemperatur tvärs över extrudatet, kan man före- ta mindre justeringar i den erhållna fiberporositeten, varvid man kan uppnå en liknande effekt genom att sänka temperaturen på kylmediet, eller bådadera kan inställas för uppnående av optimala förhållanden. Det föredrages' att nyttja luft med omgivningstemperatur för kylning,i varvid kommersiellt tillfredsställande resultat har upp- ' nåtts utan kylning till under omgivningstemperaturen. 15 ~20 25 30 35 Kalldragning eller sträckning utföres på ett till- 'fredsställande sätt genom att leda de extruderade och i stelnade fibrerna över en serie valsar, eller åtskilda serier av valsar, såsom Godet-valsar; varvid den önska- *de kalldragningsgraden kan erhållas genom reglering av rotationshastigheten för den andra valsen, eller den andra gruppen av valsar i rörelseriktningen för fibrer- na. God korrelation mellan graden av fiberkalldragning och den förinställda, eller uppmätta, rotationshastighe- ten för den nedströms liggande uppsättningen av valsar uppnås vanligen och för en speciell, önskad kalldrag- \ ningsprocentvärde är det endast nödvändigt att korrekt reglera rotationshastigheten av den nedströms liggande -uppsättningen av valsar i förhållande till de uppströms liggande uppsättningarna av valsar. Upptagning eller .lupplindning av de kalldragna eller sträckta fibrerna på kärnor eller bobiner kan åstadkommas medelst kommer- siellt tillgängliga lindningsanordningar, såsom Leesona- -lindningsanordningar, varvid adekvat omsorg uppbringas för att vidmakthålla en ringa sträckning av fibrerna un- der~upp1indningen.

I den föredragna utföringsformen av sättet är ett flertal kalldragningskärnor eller -rullar monterade för ,matning av ett flertal fibersträngar genom en konven- tionell uppsamlingsanordning för bildning av ett konso- 7807516-5 ll liderat knippe, varefter de konsoliderade fibrerna lakas för avlägsnande av glycerin- och polyetylenglykolkompo- nenterna. Lakningsbehandlingen kan utföras medelst varje konventionellt organ och sätt, såsom ledande av fiber- 5 knippet genom ett bad av valt lösningsmedel, eller genom halvsatsvis nedsänkning av kärnorna eller rullarna i så- dant lösningsmedel. Lakningslösningsmedlet kan bestå av vilket som helst sådant lösningsmedel, som är ett gott lösningsmedel för mjukgöraren och glycerinet och ett 10 dåligt lösningsmedel för cellulosaacetat, varvid vatten föredrages. Vattenlösningar, alkoholer och kombinationer av dem har nyttjats med tillfredsställande resultat, t ex metanol, etanol, propanol och blandningar därav, utspädda vattenlösningar av natriumsulfat, magnesiumsul- 15 fat och natriumklorid. Lakning kan utföras vid omgiv~ nings- eller förhöjda temperaturer, och överomgivnings- temperaturer rekommenderas upp till t ex 80-90°C. Den föredragna lakningsproceduren är att nyttja ett primärt och'ett sekundärt lakningsbad, det första badet vid en 20 överomgivningstemperatur och företrädesvis inom omrâdet ca 80-90°C under 5-30 s och det sekundära lakningsbadet under l-10, företrädesvis 2-4 min vid omgivningstempera- tur. Som en ledning till valet av optimal förstlaknings~ temperatur för framställning av fibrer, som har den öns- 25 kade vattentransporthastigheten, har det visat sig, att när det procentuella innehållet av cellulosaacetat ökar p mellan 41% och 50%, så avtar vattentransporthastigheten, _ relativt cellulosafibrer, långsammare, när lakningstem- peraturen ökar från ca 20°C upp till ca 80°C. Tilltagan~ 30 de lakningstemperaturer mellan ca 50°C och 90°C tenderar att öka transportpermeabiliteten hos fibrerna för urea, kreatinin och andra lågmolekylära lösta substanser upp till och inbegripande vitamin B l2.

Sedan fibrerna har lakats och den önskade permeabi- 35 liteten därigenom har upprättats, erfordrar fibrernas konvertering till en torr form mjukning på nytt med gly- cerin eller dess ekvivalent. Återmjukning utföres före- trädesvis med en vatten/glycerinlösning, som kan till-A ?so7s1ees 10 V15 20 25 30 35 '12 fredsställande innehålla från ca 30 vikt% till ca 60 vikt%_glycerin, varvid goda resultat har uppnåtts med 50% vattenlösning av glycerin. " - Till ledning, när glycerinkoncentrationen i åter- mjukningslösningen minskas under ca 50%, så minskar även vattentransporthastigheten. Såsom indikeras i fig 2, kan fibrerna efter återmjukning torkas genom att de ledes genom en konventionell torkugn eller på något annat sätt, såsom genom vakuumavlägsnande. En del av glycerinen kan, valfritt, avlägsnas genom bortblåsning med luft, varvid fiberknippet ledes genom eller förbi en uppsättning av å motsatta luftknivar vid sådana tryck och så många gånger, att glycerinhalten i fibern minskas. När glycerinhalten minskas genom torkning eller vakuum eller ökande luft- bortblåsningstryck från ca 6,9 kPa till ca 41 kPa in- träffar minskning av de resulterande fibrernas transport- kapaciteter med avseende på såväl vattnet som de i blo- det lösta substanserna. Typiskt tillfredsställande tork- ningsförhåiianaen är ca 4o°c till ao°c i 1-6 min; vid längre torkningstider över 60°C minskar transporthastig- heterna för de lösta substanserna, så att lägre tempera- turer bör nyttjas för optimering av förhållandet mellan bortförda substanser och bortfört vatten under intermit- tent hemodialys. ' i ^ De förbättrade cellulosaacetatfibrerna enligt uppfin- ningen, vilka kan framställas ur de ovan beskrivan smält- spinnkompositionerna under nyttjande av de beskrivna íïprocesstegen och de beskrivna valda förhållandena under dessa steg, besitter en sådan kombination av egenskaper med avseende på transporten av vatten och lösta substan- ser, som skiljer dem från de hittills kända cellulosa- acetathålfibrerna. Egenskaperna av fibrerna enligt upp- finningen uttryckes lämpligast som koefficienter. Vat- tentransportpermeabiliteten uttryckes som ultrafiltre- -ringskoefficienten, KUFR, och ligger inom området ca 2-6 mm/h m2 mm Hg tryckskillnad mellan membranväggens motsatta sidor. KUFR-koefficienten ger ett tal, som är representativt för den semipermeabla fiberns förmåga att '7807516-5 13 genomsläppa vatten per enhet av tryckgradienten tvärs över den effektiva membranarean. Den effektiva membran- arean är den exponerade delen av ytarean av hålfibrer- nas semipermeabla vägg, vilken del är i kontakt med flui- ' 5 det och genom vilken del vattentransport kan ske, t ex per m2 eller annan vald area.

Transportpermeabiliteten för löst substans uttryckas som den totala diffusiva masstransport- eller dialys- koefficienten för membranet, Km. Dialyskoefficienten 10 Km ger ett tal, som är representativt för förmågan av den semipermeabla cellulosaacetatfibern att separera en löst komponent, eller löst substans i ett fluidum på en sida av fiberns semipermeabla vägg och transportera el- ler genomsläppa denna komponent till ett annat flui- 15 dum i kontakt med den motsatta sidan av samma väggyta,f som en funktion av den effektiva arean av det semiper- meabla membranet och koncentrationen av den lösta subs- tansen i de två fluiderna på den semipermeabla väggens motsatta sidor. Ehuru den hastighet, med vilken löst 20 substans transporteras från blodet till dialysatet är V kritisk då den utgör den begränsande variabeln som be- stämmer den minsta erforderliga tiden för fullständig hemodialys med en konstgjord njure som innehåller cellulosaacetatfibrerna enligt uppfinningen, och denna. 25 hastighet kan bestämmas med hjälp av "clearance" för var- je löst substans som uttryckes i ml lössubstans per min, ger Km ett tal, som indikerar fiberns förmåga att genom- släppa lösta substanser som funktion av molekylstorle- Wken, eller -vikten, av den lösta substansen, och enheter- 30 na för Km är cm per min. "Clearance" hänför sig till ta- let som betecknas som KIU, för njururea~"clearance", el- ler KrCr, för njurkreatinin-"clearance", i ml/min, såsom det definieras i kapitel 41 av Frank A. Gotch i volym II av avhandlingen "The Kidney". För de förbättrade fibrer- 35 na enligt uppfinningen är membrankoefficienten för urea, Kurea, inom området ca 0,015-0,045 cm/min; membrankoef- ficienten för kreatinin, Kkreatinin 0,013-0,027 cm/min; och membrankoefficienten för vitamin , är inom omrâdet ca 7sovs16-s lO l5 20 25 30 Bö 14 2, är inom området ca 0,02-0,05 cm/min. Förhål- B 12, KB 1 0 landet mellan dialyskoefficienten för membranet, Km, och ultrafiltreringskoefficienten, KUFR, är över ca 3:l, ba- serat på de ovan nämnda områdena för koefficienter och .på de ovan nämnda enheterna. 0 I För hemodialys är den föredragna kombinationen av förmågan för transport av vatten och löst substans ett KUFR-värde inom området ca 3-5 ml/h m2 mm Hg, ett Kurea-värde över ca 0,020 cm/min och ett förhållande På;Kurea/KUFR tion av konstgjorda njurar av den generella typ som över 5:1. Sådana fibrer möjliggör konstruk- tillverkas av Cordis Dow Corporation, vilka väsentligt minskar den erforderliga tiden för hemcdialys-behandling och ger flexibilitet och bekväm övervakning under hemo- dialys, jämfört med konstgjorda njurar med kommersiella semipermeabla cellulosafibrer, framställda enligt US-PS 3 546 209. I förhållande till sådana konstgjørda njurar, som typiskt ger ett KUFÉ-värde av under ca l ml/h m2 mm Hg vid drift i omgivningstemperatur, är vattenbortfö- ringshastigheten från blod, som dialyseras med konstgjor- -da njurar med samma effektiva area för de nya cellulosa- acetatfibrerna enligt uppfinningen under liknande förhål- 'landen två-sex gånger så hög. Ehuru ett KUFR-värde på - ~över 6 kan erfordra byte av en del av det bortförda vatt- net.innan behandlingen når sitt förvalda vatteninnehåll i slutet av hemodialysen, ger en högre vattenbortförings- hastighet vissa fördelar med avseende på lättheten och flexibiliteten och övervakningen under dialysen. Därut- över möjliggör konstgjorda njurar, som nyttjar cellulo- saacetatfibrer med de ovan definierade koefficienterna med avseende på löst substans, per m2, snabbare bortföran- de av i blod lösta substanser, såsom urea, kreatinin, urinsyra, etc. Exempelvis ger konstgjorda njurar med .. l mg effektiv yta på cellulosaacetatfibrerna enligt upp- finningen, vilka fibrer har koefficienter inom det ovan angivna området, typiskt ett urea-"clearance" inom områ- det ca l00-l65 ml/min, ett kreatinin-"clearance" inom om- rådet ca 80-135 ml/min och ett B12-"clearance" inom områ- 10 15 20 25 30 35 7807516-s >l5 det ca 15-45 ml/min.

Denna uppfinning ger ett område för spinnkompositio- ner och variabla processparametrar vid framställningen av fibrerna enligt uppfinningen, vilka kompositioner och parametrar gör det möjligt att relativt lätt förvälja och framställa cellulosaacetatfibrer med optimala KUFR och Km värden och att med hjälp av dessa fibrer framta- ga konstgjorda njurar, som är anpassade till speciella patientbehov. Genom att nyttja speciella smältspinnkom- positioner och genom att välja lämpliga processparamet- rar, är det relativt lätt att framställa cellulosaace- tatfibrer enligt uppfinningen med varje önskad hastighet på avlägsnandet av vatten och lösta substanser inom de ovan indikerade områdena. Det torde sålunda ha framgått, att de förbättrade cellulosaacetatfibrerna enligt upp- finningen skapar ett bekvämt medel för lätt och bekväm tillverkning av en familj av konstgjorda njurar, vilka erbjuder övervakade och förvalda hastigheter för samtidigt avlägsnande av vatten och lösta substanser under hemo- dialys. ' Följande exempel illustrerar specifikt det för när- varande bästa sättet att framställa de nya cellulosa- eacetatfibrerna enligt uppfinningen och tjänar också till att ytterligare exemplifiera effekterna på KUFR och Km\ som funktion av smältspinnkompositionen, och graden av kalldragning, för vilken fibrerna utsättes under behand- lingen; dessa exempel illustrerar även typiska fiber- transportegenskaper, vilka kännetecknar de förbättrade I cellulosafibrerna enligt uppfinningen.

Exempel l-9 Tre satser av cellulosaacetatfibrer framställdes un- der nyttjande av olika smältspinnkompositioner. Den förs- ta kompositionen innehöll, räknar på vikten, 43% cellu- losaacetat och 57% polyetylenglykol med en molekylvikt av ca 400; den andra kompositionen innehöll 43% cellu- losaacetat, 50% polyetylenglykol med en molekylvikt av ca 400 och 7% glycerin; och den tredje smältspinnkompo- sitionen innehöll 43% cellulosaacetat, 39% polyetylengly- 7so7s16es '10 15 20 25 30 35 16 kol med en molekylvikt av ca 400 och 18% glycerin. Samma cellulosaacetatmaterial nyttjades i var och en av de tre smältspinnkompositionerna och erhölls från Eastman ' Chemical Products, Inc., Kingsport,.Tennessee, med be- C * teckningen CA-400-25, vilket cellulosaacetat har en ungefärlig eeetylheit ev 39,92; enligt Asim Method _ D-871-72 och en viskositet, uppmätt med fallande kula, på 17-35 s enligt ASTM Method D-1343. Polyetylenglyko-_' len i vardera av smältspinnkompositionerna var USP Grade PEG E-400 från The Dow Chemical Company och gly- cerinet var USP Grade från The Dow Chemical Company, Midland, Michigan. h~'Varje sats preparerades genom omsorgsfull blandning av det pulvriserade cellulosaacetatet med polyetylenglyko- len) och med glycerinet, i en standard Hobart-laborato- rieblandare genom långsam tillsättning av de vätskefor- miga ingredienserna under rotation av blandarvingen. Ef- ter likformig blandning införes blandningen i tillförings- zonen för en uppvärmd strängsprutningsmaskin, som hölls vid ca l99°C, och den strängsprutade massan tvingades genom en flerhålsspinndysa, som var utrustad för till- försel av luft genom centrum av varje spinndysa, för att på så sätt bilda håifibrer. i i g Tre spolar av fibrer framställdes från varje sats . genom variering av upptagningsförhållandena mellan spinn- dysorna och spolningen. En första spole av icke kallfor- made eller strâckta fibrer formades genom att leda fib- rerna genom luft till en första och en andra uppsättning av valar eller rullar, somlhade samma hastighet. En andra spole av fibrer formades genom reglering av hastigheten av den andra uppsättningen av rullarna, så att dessa ro- l0% snabbare än den första uppsättningen av rul- och en tredje spole av fibrer formades genom att den andra uppsättningen av rullarna 20% snabbare terade larna, rotera än den första uppsättningen. _ C D De nio på så sätt erhållna fiberspolarna nyttjades för bestämning av vatten- och ureatransportkoefficienter- na i.en laboratorietestapparat för fibrerna enligt följan- 7807516-5 17 de. Testapparaten bestod av en fluidumreservoar försedd med en magnetisk omrörare, och en dialysatortestbägare, försedd med en magnetisk omrörare, samt en topptillslut- ningsplatta med tryckkopplingar och -anslutningar för 5 mottagning av ändarna av gjuthylsorna, som var fästa på varje ände av ett fiberknippe innehållande mellan 160 och 192 fibrer per knippe. Fiberknippet böjdes till U-form och infördes i bägaren och anslöts till tillslut- ningsplattan; en hylsa anslöts medelst en fluidumled- 10 ning till en pump, *som medelst en ledning var ansluten till reservoaren, och den andra hylsan anslöts medelst en returledning till reservoaren, så att fluidum kunde pumpas från reservoaren under reglerbart testtryck genom öppningarna i fibrerna, som var placerade i dialysbäga- l5 ren. Bägaren var också försedd med dialysatinlopps- och dialysatutloppsanslutningar, och under försöken var fib- rerna nedsänkta i en omgivande omrörd pöl av antingen vatten för KUF K -testet. urea 20 Vattentransportkoefficienten KUFR, bestämdes genom R-testet eller av vatten-urea-lösning för att pumpa vatten under tryck genom fibrerna och mäta ök- ningen av vattenvolymen utanför fibrerna i dialysbägaren, varvid testen genomfördes vid 2l°C. KUFR beräknades se- dan för varje test, under nyttjande av de i tabell I _ 25 identifierade fibrerna, i ml/m2 h mm Hg enligt tabell II.

Ureakoefficienten, K bestämdes genom att skapa I en vattenpöl i tillförseïšâgervoaren och pumpning av densamma genom fiberöppningarna, varvid pölen som omgav fibrerna i dialysbägaren initialt var en vatten-urea-lös- 30 ning. Mätningar utfördes för bestämning av ureakoncentra- tionen i den recirkulerande vätskan med vissa tidsinter- valler. ' Försöken genomfördes vid 2l°C och det fanns ingen tryckskillnad över fiberväggytan under försöken. 35 Ureakoefficienten, K bestämdes genom att ta hän- urea' syn till skillnaden i koncentrationen av urea i tillför- selreservoaren och i dialysbägaren på utsidan av fibrer- na som funktion av tiden och fiberarean i enlighet med '?8-0'7_51_6~É 10 15 20 t 18 följande ekvation: Kl N>= KšREA . A (Cl - C2) där N representerar flunen tvärs membranet i mol/min, Cl är den initiala ureakon- centrationen, C2 är den slutliga, eller uppmätta kon- centrationen och A är arean av fiberväggen eller membra- net mellan de två lösningarna.

I-ett tvåkammarsystem utan en tryckskillnad eller resulterande ultrafiltrering kan överföringen av urea tvärs membranväggen integreras över ett tidsintervall, t, i enlighet med följande ekvation: in (C1-C2)t=° _ (V1 + V2) A Kg _'"_“_(cl _c2)1= ("““"""_vl V2) uREA-t, där Vi är volymen av lösningen i tillförselreservoaren .och V2 är volymen av lösningen i dialysbägaren.

I testen eller försöken är volymerna Vl och V2 Samt aarean A konstanta, så att en plottning av'värdena på var- je sida av den integrerade ekvationen ger en rak linje, vars lutning möjliggör beräkning av Kurea i cm/min. De Å så framtagna värdena för de nio fiberpaketen återges i tabell II i spalten betecknad KUREA, š%h'x 10-3. _7807516'5 19 Qåuouhflwv Houoñmwnwdxflfwå Nma , Soïmómmv Hmwwämmcfiøxflwñ Nam . 8793148 m mm nam .ÄN mÄm www mHN mån mmm *ÄH Huëæflom. Nme n un mumm Gfinwumflwv Hmuoñwwcfidxflffi NN :ëïwåmmv HouwEm fiâdxøwñ Now _ Sïooqëov m mm .ÄN maa qow m2.. m2 m§m cøw mwfi uwafiom Nmw N u: mumw Qëïmïvmmv Huvuâmwnwøxflfë Nßm _ Qflloøïäv o ä .mä 03 fiš SN E: QS QS m5 Hwefiom Nmq . H »G wumm 33 9.3 2.3 sm." xufl xmfi Ißuo wa lxuo nu Ixoo Û | A193 9:a EE .. Tåb. Aaö 2.3 .. Tâu Aaš Aaš wficvafl m lnämüv .min .då 13295 .må .wïw ...nEuEv 6.» .wïm mumm |wwm> xofluoum zwfluouw |mwm> ßmfiucum xufiuoum |wwm> Mmfiuouw Mmfiuouw dofiåm ...Huwmä , nwmßfim Iuunfiw lfiuwwz uumnÉ ...nmfläm lflwwuz nuwnfim Lfiwnfim lomäoxfiøwmm H QAmE w m _ 780751645 20 mo.m mfi.æH mm.< mm.m ~m.ß~ «o.m mß.m w«.- H@.< Aflflumoæfimv HuwwB.dx=flE Nwfi ^o°«»m|wmmv H«¶@e.=x=ma Mmm 7 ^m~|oo«| Qwawfiom Nnq m ud wumm mm.m om.- «H.« mcwm m.m~ «@.« @«.« @~.m~ wfi.m Acflnwuhflwv HmwwE.cx:HE Nß ^Qo«|m|ww~v H@w@s.øx:«a Non ^m~|o°«| HUENHON NÜQ N Hc mumm «e.m w«.m mm.o Næ.m mm.- Ho.@ Aooqfwzummv HmuwE.:x:wa Nßm ^m~|oo«| uweflfiom Nm« H nu wumm MMDM .u:«øwmhn.NoN Må udmfiomkfi NCH mm EE NE s .HE MWDM MMDM dmmbz .pH-HE muofi x1mw :mf wdwcwmufi wo wfl EE NE S då Mmøfl mumw cofluwm |omEox=ø«mm HH¶qAwm<@

Claims (10)

10 15 20 25 30 7807516-5 21 PATENTKRAV

1. Cellulosaacetathålfiber, för användning t ex i konstgjorda njurar, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har en innerdiameter av ca 100-350 um och en väggtjocklek av ca 20-60 um, vilken vägg har en selek- tiv permeabilitet vid hemodialys för vatten och lösta substanser, som skall avlägsnasfrânblod, vilken permea- bilitet representeras av en ultrafiltreringskoefficient inom området ca 2-6 ml/h m2 mm Hg och en ureakoefficient inom området ca 0,015-0,045 cm/min.

2. Fiber enligt kravet 1, k ä n n e t e c k nla d därav, att den selektiva permeabiliteten representeras även av en kreatininkoefficient inom omrâdet ca 0,013-0,027 cm/min.

3. Fiber enligt kravet 2, k ä n n e därav, att den selektiva permeabiliteten t e c k n a d representeras även av en vitamin B 12 koefficient inom området ca 0,002-0,005 cm/min.

4. Fiber enligt kravet 1, därav, att ultrafiltreringskoefficienten det ca 5-6 och ureakoefficienten är inom området ca 0,030-o,o4s.

5. Fiber enligt kravet 2, därav, att kreatininkoefficienten är inom området ca 0,020-0,027.

6. Fiber enligt något av kraven l-5, t e c k n a d därav, att den är framställd av en smältspinn- komposition, som består väsentligen av ca 41-50 vikt% cellulosaacetat, företrädesvis huvudsakligen cellulosa- diacetat, ca 2-20 vikt% glycerin och resten polyetylen- glykol med en molekylvikt av ca 150-600.

7. Fiber enligt kravet 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är framställd av en smältspinnkomposition som består väsentligen av ca 42-47 vikt%, helst 42-44 t e c k n a d är inom områ- k ä n n e k ä n n e t e c k n a d k ä n n e - 'v1kt%, cellulosaacetat, ca 3-10 viktæ, helst 6-a vixtí, 10- 15 _20 vso?s1e-s _ . - 22 qlycerin och resten polyetylenglykol med en molekylvikt 0 inom området ca l50-600.

8. Sätt att framställa cellulosaacetathålfibrer, klä n n e't e c k n a t fav följande steg: g _ ' (1) att det åstadkommes en intim blandning av ca 41-50 vikt% cellulosaacetat, ca 2-20 vikt% glycerin, och ca 30-57% polyetylenglykol med en molekylvikt inom dm- rådet ca 150-600. (2) att hâlfibrer framställes från en smält massa av nämnda blandning, (3) att fibrerna kyles, (4) att fibrerna kalldrages i en utsträckning som ligger inom området ca 2-20% av den kylda fiberlängåen, (5) att fibern lakas för avlägsnande från den av po- lyetenglykolen och glycerinet, och (6) fibern mjukas på nytt med glycerin och därefter torkas. av

9. Sätt enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att cellulosaacetatet i blandningen utgör ca 42-47 vikc%. 0

10. Sätt enligt kravet 9, k ä n n e t e c k n a t adärav, att kalldragningen uppgår till ca 10-152 av den kylda fiberns längd.