SE420916B - 1d-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol for anvendning som mellanprodukt vid framstellning av antibaktericida foreningar och ett sett att framstella denna - Google Patents

Description

7801405-7 Rules" - Eur. J. Biochem. ä, 1, (1968).

Föreningen med formel I kan framställas genom att i ett lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid eller hexametylfosforsyratriamid och i när- varo av en alkalimetallazid, t.ex. natriumazid, upphetta en förening med formeln _ OH Rs OH II R4 ORS vari R3 betecknar en N3-grupp, när R4 betecknar en väteatom eller R3 betecknar en väteatom, när R4 betecknar en alkansulfonyloxi- eller en arensulfonyloxigrupp, och R5 betecknar en alkansulfonyl- eller en yarensulfonylgrupp, för att få 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexan- diol.

Denna diazid hydreras sedan i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol eller hexametylfosforsyratriamid, och i närvaro av en ka- talysator, för att fâ diaminocyklitolen med formel I, vilken sedan, om så önskas, kan behandlas med någon lämplig syra, såsom saltsyra el- ler svavelsyra till att bilda ett surt additionssalt.

Föreningarna med formel II kan erhållas genom att i ett lösningsmedel, exempelvis pyridin, omsätta en epoxid med formeln Rs III os vari R3 och R4 har samma betydelse som i formel II, med en klorid med formeln R ~ Cl IV vari R5 har samma betydelse som i formel II, vilket ger epoxiden med formeln 7801405-7 vari R3, R4 och Rs har samma betydelse som i formel II.

Den så erhållna föreningen med formel V underkastas sedan syrabehand- ling genom upphettning t.ex. iien lösning av svavelsyra i vatten, vilket ger den önskade föreningen med formel II.

Bland föreningarna med formel III är 1L-2,3-anhydro-5-O-tosyl-1,2,3,5/ 0-cyklohexantetrol och 1L-2,3-anhydro-(1,2,3/5)-5-azido-1,2,3-cyklo- hexantriol kända föreningar, som beskrivits i den belgiska patentskrif- ten 805 949 och den tyska publiceringsskriften 2 352 061.

De övriga föreningarna med formel III kan framställas med samma meto- der som de i de ovannämnda publikationerna angivna för framställning- en av de båda tidigare nämnda derivaten med formel II.

Diaminocyklitolenned formel I och dess salter utgör mycket värdefulla mellanprodukter vid framställning på känt sätt av föreningar med anti- baktericida egenskaper, beroende på att diaminocyklitolens kemiska struktur innehåller en sterisk anordning av amino- och hydroxigrup- per, som är analogned, men trots detta olik, de naturliga diaminocyk- litolerna, som ingår i molekyluppbyggnaden för antibiotika i hybrimy- cin-serierna.

Uppfinningen illustreras av följande utföringsexempel.

Exempel A. Framställning av 1D-(1,3,5/2)-1.S-diamino-2,3-cyklohexandiol Formel I. a) 1L-2.3-anhydro-1,5-di-0-t0Syl-1,2.3.5K>cyklohexantetrol. Formel V.

Vid en temperatur på 0°C tillsattes droppvis 4 g tosylklorid, p-toluen- sulfonylklorid, löst i 25 ml pyridin till en lösning av 4 g 1L-2,3-an- hydro-5-O-tosyl-1,2,3,5/0-cyklohexantetrol i 20 ml pyridin. Reaktions- mediet fick stå i 20 timmar vid 0°C och hälldes sedan på is. Blandnin- gen extraherades flera gånger med kloroform och kloroformextrakten tvättades med vatten. Efter torkning över vattenfritt natriumsulfat och avdrivning av kloroformen och pyridinet isolerades ett vitt skum, som gav 4,3 g kristaller efter kristallisation ur metanol. Den så er: hållna produkten tvättades tre gånger med 10 ml metanol.

På detta sätt erhölls analysrena kristaller av 1L-2,3-anhydro-1,5-di- ~0-tosyl-1,2,3,5/O-cyklohexantetrol efter omkristallisation ur etyl- acetat. smäitpunkten var 143,5» - 14s°c och [ajšï +34°, c = 1,93, kloroform. 7801405-7 Vid rumstemperatur behandlades moderluten från metanolkristallisatio- nen med 6 ml av en natriummetylatlösning framställd av 2 g natrium i 75 ml metanol. Efter flera minuter föll kristaller ut. Blandningen fick stå ytterligare 1 timme och filtrerades sedan.

På detta sätt erhölls ytterligare 1,3 g av det önskade ditosylatet, som slutgiltigt representerar 5,6 g 1L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosyl- -1,2,3,5/O-cyklohexantetrol.

Det totala utbytet blev 90%. b) 1L-1,5-di-0-tosyl-1,2,5/3-cyklohexantetrol. Formel II.

Till en kolv innehållande 3,2 g 1L-2,3-anhydro-1,5-di-0-tosy1-1,2,3,5/O- -cyklohexantetrol, framställd såsom beskrivits ovan, och löst i 10 ml 1,2-dimetoxi-etan, tillsattes 50 ml av en 1,5 N vattenlösning av sva- velsyra.

Reaktionsmediet återflödeskokades i 150 min. och kyldes till 0°C, då en fasseparation visade sig. Blandningen neutraliserades med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat och extraherades sedan med etylacetat.

Den organiska fasen tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter avdrivning av lösningsmedlen erhölls ett vitt skum, vilket gav 3,1 g 1L-1,5-di-O-tosylrhg,5/3-cyklohexantetrol ef- ter kristallisation ur kloroform, ett utbyte av 90%. Den analysrena produkten smälte vid 121 - 123°C efter omkristallisation, [§]â5= +10°, c = 1, etanol. c) 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol.

Till en blandning av 2,6 g natriumazid i 50 ml N,N-dimetylformamid tillsattes 4,5 g 1L-1,5-di-0-tosyl-1,2,5/3-cyklohexantetrol, fram- ställd såsom beskrivits ovan.

Den sålunda erhållna, svarta lösningen återflödeskokades i 2 timmar, hälldes i isvatten och extraherades sedan med etylacetat. Den orga- niska fasen tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natrium- sulfat och lösningsmedlet avdrevs. På detta sätt isolerades 1,92 g av en svart, lättflytande olja, som delvis avfärgades med djurkol i etanol.

På detta sätt erhölls 1,2 g 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexan- diol i form av beigefärgade kristaller, efter två successiva omkris- tallisationer ur en blandning av kloroform och petroleumeter. Detta 7801405-7 representerar ett utbyte av 60%. Smältpunkten var 62 - 63,5°C, och ßÜš5= +2° 1 1, c = 1, metanol.

B. 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol. a) 1L-2,3-anhydro-5-azido-1-O-tosyl-1,2,3/5-cyklohexantriol. Formel V.

Till en lösning av 125 mg 1L-2,3-anhydro-(1,2,3/5)-5-azido-1,2,3-cyk- lohexantriol i 3 ml pyridin, som kylts.i förväg, tillsattes 280 mg to- sylklorid. Reaktionens förlopp styrdes med tunnskiktskromatografi med användning av en 50/50-blandning av etylacetat och petroleumeter i ultraviolett ljus. Efter 12 timmar var reaktionen avslutad och extrak- tion skedde med kloroform. Detta gav 192 mg av en mycket viskös, klar olja, som sedan renades med tunnskiktskromatografi.

På detta sätt erhölls 1L-2,3-anhydro-5-azido-1-O-tosyl-1,2,3/5-cyk1o- hexanaioi med [ujšï +3s°, c = 1,28, kloroform. Ana1ys= cnnßoésws.

C% His N% 8% Beräknat 50,47 4,89 13,58 10,37 Funnet 50,26 4,90 13,33 10,39 b) 1L-5-azido-1-O-tosyl-1,2/3,5-cyklohexantriol. Formel II.

Till en lösning av 150 mg 1L-2,3-anhydro-5-azido-1-0-tosyl-1,2,3/5- -cyklohexantriol framställd enligt ovan, i 2 ml 1,2-dimetoxi-etan, tillsattes 2 ml av 1,5 N vattenlösning av svavelsyra. Reaktionsmediet återflödeskokades i 150 min. och reaktionsförloppet styrdes med tunn- skiktskromatografi och med användning av en 7:3-blandning av etylace- tat och petroleumeter som lösningsmedel. Blandningen kyldes sedan till OOC och neutraliserades med en vattenlösning av natriumvätekarbonat.

Därefter extraherades blandningen med etylacetat, vilket gav 102 mg av en oljig produkt med många föroreningsfläckar, som blev synliga vid tunnskiktskromatografi.

Pâ detta sätt erhölls 1L-5-azido-1-O-tosyl-1,2/3,5-cyklohexantriol i ett utbyte på 64%.

Närvaron av tvâ hydroxylgrupper bekräftades med NMR-spektrum på pro- dukten efter deuteration. c) 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol.

Till en blandning av 50 mg natriumazid och 2 ml N,N-dimetylformamid tillsattes 100 mg 1L-5-azido-1-O-tosyl-1,2/3,5-cyklohexantriol, fram- ställd såsom beskrivits ovan. Reaktionsmediet återflödeskokades i 2 7801405-72 timmar och den resulterande, bruna lösningen hälldes i isvatten.

Blandningen extraherades med etylacetat och den organiska fasen tvät- tades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lös- ningsmedlet avdrevs i partiellt vakuum och 30 mg brun olja isolerades, som efter avfärgning med djurkol och kristallisation ur en blandning av kloroform och petroleumeter gav den önskade produkten.

På detta sätt erhölls 23 mg 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexan- diol i form av kristaller med en smältpunkt på 61,5 - 63,5°C och [h]š5 =+2° 1 21, c =_1,36, metanol.

C. 1D-(1,3,5/2)ë1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol.

Till en lösning av 0,49 g 1D-(1,3,5/2)-1,5-diazido-2,3-cyklohexandiol, framställd såsom beskrivits ovan, i 25 ml etanol tillsattes 2 ml Ra- ney-nickel, dvs en katalysator bestående av finfördelat nickel erhål- len genom att lösa ut aluminiet ur en nickel-aluminiumlegering med al- kali.

Reaktionsmediet hydrerades i 5 timmar. Katalysatorn avskildes sedan genom filtrering på Celite®, en kommersiell diatomacéprodukt, och tvät- tades flera gånger med en 1:1-blandning av metanol och vatten. Den hyd- rerade lösningen och tvättvätskan samlades och alltsammans indunstades till torrhet. På detta sätt erhölls 0,33 g 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino- -2,3-cyklohexandiol i form av ett svagt violettfârgat skum. Detta skum förblev homogent i en tunnskiktskromatografi av cellulosa med användning av en blandning av 2 delar pyridin + 1 del ammoniaklösning + 2 delar etanol + 1 del vatten som lösningsmedel.

De 0,33 g diamin, som erhölls på så sätt, togs upp i 5 ml absolut met- anol och 3,5 ml metanol/10-procentig saltsyrelösning. Lösningen fick stå i 12 timmar vid OOC, varefter de bildade kristallerna avcentri- fugerades.

På detta sätt erhölls 0,2 g 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklohexan- diol-dihydroklorid i form av hygroskopiska kristaller efter omkristal- lisation ur en blandning av metanol och eter. Smältpunkten var 230 - 232°C och Ed]š5= +3,5° 1 1, c = 1,17, vatten.

Efter kristallisation av de olika moderlutarna ur en metanol/eter- blandning isolerades en ytterligare mängd på omkring 0,25 g av den önskade dihydrokloriden. TOCêlt Utbyte: 90%-, I

Claims (9)

7801405-7 Patentkrav

1. Cyklohexandiol-derivat, för användning som mellanprodukt vid framställning av antibaktericida föreningar, k ä n n e t e c k - n a t av att den utgöres av 1D-(1,3,5/2)-1,5-diamino-2,3-cyklo- hexandiol med formeln OH H2 OH samt de sura additionssalterna därav.

2. Cyklohexandiol-derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av 1D~(1,3,5/2)~1,5-diamino-2,3-cyklohexandiol- hydroklorid.

3. Sätt för framställning av cyklohexandiol-derivat enligt krav 1, med den generella formeln OH H2N HZN I OH k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln OH Ra I I 124 OH ORS vari R3 betecknar en N3-grupp, när R4 betecknar en väteatom, och R betecknar en väteatom, när R4 betecknar en alkansulfcnyloxi- eller arensulfonyloxigrupp och Rs betecknar en alkansulfonyl- eller aren- sulfonylgrupp, uppvärmes i ett lösningsmedel i närvaro av en alkalimetallazid för att bilda diaziden med formel 7801405-7 OH OH sedan hydreras i ett lösningsmedel och i närvaro av en katalysator till diaminocyklitol med formel I, vilken, on så önskas, kan behand- las med en lämplig mängd av en organisk eller oorganisk syra till att ge ett surt additionssalt av diaminocyklitolen.

4. Sätt enligt krav 3,' k ä n n e t e c k n a t av att lös- ningsmedlet vid uppvärmningen är N,N-dimetylformamid eller hexame- tylfosforsyratriamid.

5. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att arensulfo- nyloxi-gruppen är en p-toluensulfonyloxi-grupp och arensülfonyl- gruppen är en p-toluensulfonyl-grupp.

6. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att alkalime- tallaziden är natriumazid.

7. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att lös- ningsmedlet vid hydreríngen är metanol, etanol, isopropanol eller hexametylfosforsyratriamid.'

8. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att katalysatorn är Raney-nickel.

9. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att den oorga- niska syran är saltsyra eller svavelsyra. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: