SA99191161B1 - Method for preparing 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one protected - aminomethyl4-pyrrolidin-3-one - Google Patents
Method for preparing 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one protected - aminomethyl4-pyrrolidin-3-one Download PDFInfo
- Publication number
- SA99191161B1 SA99191161B1 SA99191161A SA99191161A SA99191161B1 SA 99191161 B1 SA99191161 B1 SA 99191161B1 SA 99191161 A SA99191161 A SA 99191161A SA 99191161 A SA99191161 A SA 99191161A SA 99191161 B1 SA99191161 B1 SA 99191161B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)pyrrolidin-3-one Chemical compound NCC1CNCC1=O CQDQACBVUQQHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBHZMTFQTRUFIN-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC.CCC(=O)CC QBHZMTFQTRUFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- CPHUUWJMAOTJLB-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepyrrolidine Chemical compound C=C1CCCN1 CPHUUWJMAOTJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001103596 Lelia Species 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- UQKKDJWFQBNZBJ-UHFFFAOYSA-N Polydin Natural products OC1C(O)C(O)COC1OC1=CC(O)=C(CC(O)C(O2)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C2=C1 UQKKDJWFQBNZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical class C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HMMVGOAVSMCNSB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylidenemethanamine Chemical compound NC=C1CCCN1 HMMVGOAVSMCNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N trisodium butan-1-olate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] PSZXPGFNGPBEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص:طريقة لتحضير مركب الصيغة (١) والتي بها ,P2 P1 تمثل مجموعات حماية تشتمل : أ) تفاعلمركب الصيغة (5) حيث أن P1 تعرف بالصيغة (١) مع حفاز راني- نيكل raney-nickel catalyst في مذيب solvent تحت ضغط هيدروجيني لإنتاج مركب الصيغة (٦) حيث أن P1 تعرف بالصيغة (١)، ب) حماية مجموعة الأمينو amino group لانتاج مركب الصيغة (٧) حيث أن P2 , P1 كما تم تعريفيهما من الصيغة (١)، ج) إختزال إنتقائي للرابطة المزدوجة double bond لانتاج مركب الصيغة (١) .Abstract: A method for preparing the compound of formula (1) in which P2, P1, representing protecting groups includes: a) Reaction of the compound of formula (5) where P1 is known as formula (1) with a Raney-nickel catalyst in a solvent under hydrogen pressure to produce compound of formula (6) wherein P1 is defined by formula (1), b) protection of the amino group to produce compound of formula (7) wherein P1 and P2 as defined by formula (1), c) selective reduction of the double bond to produce compound of formula (1).
Description
v طريقة لتحضير ؛- أمينو ميثيل - بيروليدين -*- ون محمي 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one الوصف الكامل : خلفية الإختراع - يتعلق هذا الإختراع بطريقة جديدة للتحضير الفعال ل 4- امينو ميثيل - بيروليدين التالية وهو )١( الذي تمثله الصيغة 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one ون المحمي -* وسيط جوهري لتحضير المضادات الحيوية الكينولون. 0 NHP? 0) ! . dh } . o وفيها بيوتوكسي ثالثي كربونيل أو البيفالويل» Jan) ,3م على نحو مستقل على P! Jas هذه الطريقة لتحضير مركب الصغية )1( كماتم Sh والمركبات الوسيطة الجديدة التي تنتج تعريفها اعلاه. لهذا الإختراع هو وسيط جوهري لتحضير مركب تمثله By )١( مركب الصيغة ١ : a (Y) الصيغة : RO—N NH; sfv Method for the preparation of ;-aminomethyl-pyrrolidin -*-one protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one Full description: Background of the invention This invention relates to a new method for the efficient preparation of 4-aminomethyl-pyrrolidin (1) represented by the formula 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one-protected* - an essential intermediate for the preparation of quinolone antibiotics. 0 NHP?0) ! . dh } . o It contains butoxy tertiary carbonyl or bivaloyl” (Jan, 3M) independently on P! Jas This method for preparing a compound of formula (1) as a compound of Sh and the new intermediate compounds that produce its definition above. For this invention is an essential intermediate for the preparation of a compound represented by By (1) a compound of formula 1: a (Y) Formula: RO—N NH;sf
YY
"0"0
HH
ايه). ٠0804 ويستخدم بدوره كوسيط رئيسي لتحضير مضاد حيوي كينولون (إل مقدم هذا الطلب بتطوير المضادات الحيوية الكينولون أيضاً | أنظر براءة الإختراع oli ويدرس الان of ايه TAA VYY اه الأمريكية رقم ا براءة الإختراع الأوروبية رقم انتاجها على نطاق تجاري. 117 CoA). European commercial scale production No. 117 Co
closes ذكرت في التشرات de gene مختلفة من الطرق لتحويل مجموعة سيانو إلى مجموعة أمينو بواسطة الاختزال. Se يعرف تفاعل هدرجة بإستخدام حفاز فلزي انتقالي؛ الأقدم والأكثر استخدماً في المجال الصناعي [ أنظرء إم فرايفلزء " الهدرجة الحفزية العملية "؛ وايلي انترسانيس؛ نيويورك ) ١٠91 ل الفصل ١١ ؛ بي. إن. رايلاندرء " طرق الهدرجة "¢ © المطبعة الأكاديمية؛ نيويورك )١9485( الفصل 7 ]. وقد ذكرت أيضاً نتائج عديدة عن طريقة استخدام : هيدروكسيد فلزيء وتستخدم هذه الطريقة بصورة شائعة وملائمة على نطاق مختبري وتمتاز بعدم الحاجة لالات خاصة ( أنظر؛ أم. هدليكي. " الاختزالات في الكيمياء العضوية "؛ ايلليس هوروود المحدودة (VAAL) صفحات ١75 - ١773 ). 2 ومن المشوق مع ذلك؛ معرفة القليل حول " الاختزال الانتقائي لمجموعة امينو في وجود ٠ مجموعة كيتون ". وهكذاء يهدف هذا الإختراع إلى انتاج المركب المرغوب للصيغة )١( على نطاق واسع بواسطة الطريقة المصورة في خطة التفاعل ١ التالية التي جمعت بتطبيق طرق الاصطناع المعروفة في طلبي براعتي الإختراع الكوريتين رقمي ¢40-0AVY. ١ لكأت ؟ خطة التفاعل ١ CN HO . CN HO CHyNH; 0 N "HN N I | : | Boc Boo Bore 0 HO CHaNHBoc 0 111111808: ٍ وخا SS ض I Boe :80 \o : 00 ] وفي خطة التفاعل ١ أعلاه؛ Boe Ju على بيوتوكسي ثالث كربونيل؛ ولها نفس المعنى طوال هذه المواصفة. طريقة خطة التفاعل ١ أعلاه غير. منطقية؛ إلى حد cle من وجهة النظر المتعلقةcloses reported in the pamphlets de gene various methods for converting a cyano group into an amino group by reduction. Se is a known hydrogenation reaction using a transition metal catalyst; The oldest and most widely used in the industrial field [see M. Freifels' section "Practical catalytic hydrogenation"; Wiley Intersanis; New York) 1091l Chapter 11; with me. that. Rylandre "Hydrogenation Methods" ¢© Academic Press; New York, (19485) Chapter 7]. Many results have also been reported on the method of using: a metallic hydroxide, and this method is widely used and appropriate on a laboratory scale, and it is characterized by the lack of the need for special machines (see; M. Hadlicki. “Reductions in Organic Chemistry”; Ellis Horwood Ltd. (VAAL) pp. 175 - 1773. 2 It is interesting, however, to know a little about the “selective reduction of an amino group in the presence of 0 ketone groups.” Thus this invention aims to produce the desired compound of formula 1) ) on a large scale by the method illustrated in the following Reaction Scheme 1 compiled by applying the known synthesis methods in the two Korean Patent No. ¢40-0AVY. 0 N "HN N I | : | Boc Boo Bore 0 HO CHaNHBoc 0 111111808: O kha SS Z I Boe :80 \o : 00 ] and in Reaction Plan 1 above; Boe Ju on tertiary carbonyl butoxy; has the same meaning throughout this specification. The method of Reaction Plan 1 above is irrational; to the extent of cle from a related point of view
£ بالفعالية نظراً لتحضير المركب المرغوب للصيغة )1( بالاختزال -> الإختزال -> تقديم المجموعة الواقية -> الأكسدة من المادة ALY مركب السيانو - كيتون. أي أنه 13 استخدمت العوامل المختزلة؛ مثل البلاتين تحت جو من الهيدروجين؛ فلز البالاديوم؛ هيريد الليثيوم ألومنيوم (LAH) بوروهيدريد الليثيوم (ب1.1711)؛ بوروهيدريد الصوديوم «((NaBHy) معقد NaBH, © - حمض ثلاثي فلوروا والخليك؛ الخ لاختزال مركبات السيانو - كيتون؛ فانها تختزل كلا من مجموعة الكيتون ومجموعة السيانو؛ مما يتطلب اكسدة اضافية من الكحول إلى الكيتون في الخطوة الأخيرة. وبالإضافة إلى ذلك؛ وبرغم احداث مشاكل ALE عند انتاج المركب المرغوب بمقدار من الكيلوجرامات إلى عشرات الكيلوجرامات وفقاً لطريقة خطة التفاعل ٠ تحدث الطريقة مشاكل خطيرة متعددة كما ذكرت أدناه أثناء إجراء تطبيقها لتأمين المنتج المرغوب بمقدار من عشرات أو مئات الكيلوجرامات للتجربة السريرية؛ أو للإنتاج الصناعي على نطاق واسع. : 3 نظراً لأن العوامل المختزلة الأخرى عدا معقد NaBH, حمض ثلاثي فلورا الخليك لا تقوم باختزال مجموعة السيانو dyn فقد تم انتاج عدة منتجات جانبية؛ وهكذا لا يمكن ض توقع نتائج جيدة من حيث الإنتاجية والنقاوة. clits vo يمكن أن يحسن استخدام معقد NaBH, - حمض ثلاثي فلوروا الخليك كعامل مشترك بدرجة ملحوظة من انتاجية ونقاوة المنتج؛ ويمكن يتولد خلال ذلك غاز الهيدروجين على نحو adie وهكذاء لا يمكن منغ خطر الانفجار تماماً بواسطة معدات بسيطة لحرق العادم؛ وليس من السهل تطبيق طريقة الاختزال المذكورة على انتاج واسع النطاق. وبالإضافة إلى ذلك؛ ونظراً لأن طريقة تحضير المعقد ذاتها لها مشاكل عديدة؛ Jie تكوين منتجات جانبية؛ ٠ فإته يمكن بصعوبة انتاجه على نطاق واسع. (Bl تحدث التفاعلات الجانبية غير الملحوظة في تجربة على نطاق ضيق بصورة متكررة في تجربة على نطاق واسع؛ مما )528( إلى انتاجية منخفضة تبعاً لازدياد النطاق. ويبدو أن ذلك بسبب عدم تعريف بعض المنتجات الجانبية غير المرغوبة مما يصعب فصل و/أو تنقية المنتج المرغوب. وكمنتجات جانبية تم تعريفهاء يمكن ذكر المركبات التي تمثلها الصيغتان (©) Yo و )8( التاليتان. ض£ is effective due to the preparation of the desired compound of formula (1) by reduction -> reduction -> introducing the protective group -> oxidation of the substance ALY the cyano-ketone compound. That is, 13 reducing agents were used, such as platinum under hydrogen atmosphere; palladium metal; hiride lithium aluminum (LAH) lithium borohydride (B1.1711); sodium borohydride (((NaBHy) complex NaBH, © - trifluoro-acetic acid; etc.) To reduce cyano-ketone compounds, it reduces both the ketone group and the cyano, which requires additional oxidation of the alcohol to the ketone in the last step.In addition, despite the occurrence of ALE problems when producing the desired compound in an amount from kilograms to tens of kilograms according to the method of reaction plan 0, the method causes multiple serious problems as mentioned below during The procedure for its application to secure the desired product in the amount of tens or hundreds of kilograms for clinical trial, or for industrial production on a large scale. by-products; thus good results in terms of yield and purity cannot be expected. clits vo complex use of NaBH, - trifluoroacetic acid as a co-agent can significantly improve product yield and purity; During this hydrogen gas can be generated in an adieu and so the risk of explosion cannot be completely avoided by simple exhaust burning equipment; It is not easy to apply this shorthand method to large-scale production. In addition; And since the method of preparing the complex itself has many problems; Jie Create by-products; 0 it could hardly be produced on a large scale. (Bl) adverse reactions not observed in a small-scale experiment occur more frequently in a large-scale experiment; leading (528) to lower yields as the scale increases. This appears to be because some unwanted side products are not identified which makes it difficult to separate and/or Purification of the desired product.As defined by-products, the compounds represented by the formulas (©) Yo and (8) may be mentioned below.
. ا o. a o
QOHQOH
Ho ~B 4 NHiBoc 0"Ho ~B 4 NHiBoc 0"
HNHN
BocBoc
NHiBoc 0 ~ :NHiBoc 0 ~:
NN
Boc - ويفترض انتاج المنتجين الجانبين (؟) و )£( بتفاعلات معقدة للمادة البادئة ؛- سيانو ون مع بوروهيدريد الصوديوم وحمض TF بيوتوكسي ثالثي كربونيل ) بيروليدين -N) -١ ثلاثي فلورو الخليك وفقاً لطرق تفاعل ممكنة متعددة. وتنتج هذه المنتجات الجانبية بصورة © محتمة بازدياد النطاق. وعملياً لا يمكن بسهولة ازالة المنتج الجانبي للصيغة (©) باعادة التبلور. نظراً لأن معقد البريدين - ثالث أكسيد الكبريت المستخدم خلال عملية أكسدة da فمن الصعب تطبيق الطريقة ail مجموعة الهيدروكسي المتكونة باختزال الكيتون مرتفع و/أو تجارياً. وأيضاً لا يتفق كبريتيد ثنائي الميثيل الكريه الرائحة المتكون كمنتج جانبي Lelia ٠ خلال الأكسدة مع البيئة.Boc - It is assumed that the two side products (?) and (£) are produced by complex reactions of the starting material; multiple. These by-products are produced in an image determined by increasing range. In practice, the by-product of formula (©) cannot easily be removed by recrystallization. Given that the pyridine complex - sulfur trioxide used during the oxidation process da, it is difficult to apply the method ail the hydroxy group formed by ketone reduction is high and/ or commercially. Also, the foul-smelling dimethyl sulfide formed as a side product Lelia 0 during oxidation is incompatible with the environment.
Ca عند استخدام حفاز فلزي انتقالي مثل البلاتين في تفاعل الهدرجة؛ لا Lula يمكن 13a 5 التفاعل جيداً بواسطة مقدار حفزي من البلاتين وضغط منخفض من الهيدروجين؛ ْ' بصعوبة. مب Lelia تطبيقها وهكذاء بحث مقدموا هذا الإختراع على نحو شامل لحل مشاكل الصناعة السابقة Vo ولاحظوا أن أهم نقطة كل المشاكل هي تطوير اسلوب يمكن فيه اختزال مجموعة السيانو التي تدخل في مشتق الفا - سيانو كيتون انتقاائيا بدون تغيير مجموعة الكيتون من أجل استبعاد عملية الأكسدة الأخيرة من مجموعة الهيدروكسي إلى مجموعة الكيتون. وتبعاً لذلك؛ فقد درسنا تشكيلة من العوامل الحفازة الفلزية وظروف التفاعل ونتيجة لذلك؛ وجدنا أنه يمكن انتقائيا اختزال بدون تغيير في )١( مجموعة السيانو بمشتق الفا - سيانو كيتون للإنتاج الفعال لمركب للصغية ٠ مجموعة الكيتون إذا استخدم نيكل راني تحت ضغط هيدروجيني كعامل مختزل.. وبالإضافةCa when a transition metal catalyst such as platinum is used in the hydrogenation reaction; No Lula 13a 5 can react well with a catalytic amount of platinum and a low pressure of hydrogen; Lelia applied it, and so the presenters of this invention researched comprehensively to solve the problems of the previous industry Vo and noticed that the most important point of all the problems is to develop a method in which the cyano group that enters into the alpha-cyanoketone derivative can be selectively reduced without changing the group ketone in order to exclude the recent oxidation from the hydroxy group to the ketone group. And accordingly; We have studied a variety of metal catalysts and reaction conditions and as a result; We found that it is possible to selectively reduce without change in (1) the cyano group in an alpha-cyanoketone derivative to effectively produce a compound of formula 0 ketone group if Raney nickel is used under pH as a reducing agent..and in addition
1 ا إلى ذلك؛ وجدنا أيضاً أن المواد الوسيطة الناتجة خلال طريقة تحضير مركب الصغية )1( جديدة بذاتها. أي أنه نظراً oY الإختزال بؤاسطة نيكل راني لا يتطلب تفاعل أكسدة اضافي ( مجموعة الكيتون -> مجموعة الهيدروكسي )؛ فليست هناك حاجة لاستخدام معقد البيريدين - © ثلث أكسيد الكبريت الذي يسبب تكوين الموادغير المتوافقة مع البيئة من البداية. Lady ينخفض تكوين المنتجات الجانبية بدرجة ملحوظة بالمقارنة باستخدام NaBH, كعامل مختزل؛ مما يؤدي إلى تفاعل مقيس العناصر وانتاجية جيدة. الوصف العام للإختراع : Ye هكذا ؛ يهدف هذا الإختراع إلى تقّديم طريقة لتحضير مركب تمثله الصيغة )١( التالية : ا NHP?2 0 = )0( N Bt حيث تدل 2 ,15 بصورة مستقلة Jil) Glo بيوتوكسي ثالثي كربونيل أو البيفالويل؛ تتميز بتفاعل مركب تمثله الصيغة )0( التالية : تام 0 ) )°( N™ . h ١ ° حيث تعرف p! كما وصفت من قبل ؛ مع حفاز نيكل راني في مذيب تحت ضغط هيردوجيني لإنتاج مركب alia الصيغة ) ( التالية : —NHa 0 ّ 1 )1( H oo i! :1 a to that; We also found that the intermediates produced during the method of preparing the compound of formula (1) are new by themselves. That is, since oY reduction by Raney nickel does not require an additional oxidation reaction (ketone group -> hydroxy group); there is no need to use the pyridine complex - © one third Sulfur oxide, which causes the formation of environmentally incompatible substances from the beginning.Lady The formation of by-products is significantly reduced compared to using NaBH, as a reducing agent, which leads to a scalar reaction and good yield.General description of the invention:Ye Thus; This invention introduces a method for preparing a compound represented by the following formula (1): A NHP?2 0 = (0) N Bt, where 15,2 independently denotes (Jil) Glo butoxy tertiary carbonyl or bivalve; It is characterized by the reaction of a compound represented by the following formula (0): Exact 0 ((°) N™ h 1° where p! is defined as described before; with a Raney nickel catalyst in a solvent under hydrogen pressure to produce a compound alia has the following ( ) form:——NHa 0 1 (1) H oo i!:
حيث تعرف 0 كما وصفت من قبل في الخطوة ١ ؛ وتحمي مجموعة الأمينو في مركب الصغية )1( لانتاج مركب تمثله الصيغة (V) التالية : NHP? — 0 (v) : 1 1 ٠ حيث تعرف PAP كماوصف من قبل في الخطوة oY وتختزل الرابطة المزدوجة في © مركب الصغية (V) انتقائيا بتفاعل مركب الصغية (V) مع حفاز فلزي في مذيب تحت ضغط هيدروجيني لانتاج مركبي الصيغة .)١( تعتمد الطريقة وفقاً لهذا الإختراع على الاختزال الانتقائي لمركب الفا - OAS sil بواسطة حفاز راني - نيكل. ظروف التفاعل لهذه الطريقة معتدلة للغاية وهكذا يمكن على نحو ملائم تطبيقها على انتاج صناعي بالجملةٍ . ٠ 0 غرض آخر لهذا الإختراع هو تقديم مواد وسيطة جديدة للصيغتين )1( و (7) لتحضير مركب الصغية )١( كما تم تعريفه اعلاه. الو صف التفصيلي : يمكن تلخيص الطريقة السابقة لتحضير مركب الصغية )١( كخطة التفاعل ؟ التالية : ' ْ خطة التفاعل ؟ ON boll oe ball .0 N i 7 ب N ب N p b Yo )0( )00( )0( )°( ويتم لاحقاً توضيح الطريقة السابقة بمزيد من التحديد. في الخطوة )١ لإختزال مجموعة السيانوء؛ تستخدم الكحولات والاثيرات كمذيب؛where you define 0 as you described earlier in step 1 ; The amino group in a compound of formula (1) is protected to yield a compound represented by the following formula (V): NHP? — 0 (v) : 1 1 0 where PAP is defined as previously described in step oY The double bond in the compound of formula (V) is selectively reduced by reacting the compound of formula (V) with a metal catalyst in a solvent under hydrogen pressure to produce the two compounds of formula (1). The method according to this invention is based on the selective reduction of the alpha compound - OAS sil by Raney-nickel catalyst The reaction conditions of this method are very mild and thus can suitably be applied to industrial mass production 0 0 Another purpose of the present invention is to provide new feedstocks for formulas (1) and (7) To prepare the formula compound (1) as defined above. Detailed description: The previous method for preparing the formula compound (1) can be summarized as the reaction plan? 7 b N b N p b Yo (0) (00) (0) (°) and the previous method is explained later with more specificity. In step 1) to reduce the cyano group; Alcohols and ethers are used as solvents;
AA
ويفضل استخدام الميثانول والايزوبروبانول نظراً لأنه من المفيد تحسين معدل التفاعل. ومع ذلك؛ لا تقتصر المذيبات المسموح بها على الكحولات ويمكن استخدام مذيبات خاصة مختلفة لا تؤثر بصورة معاكسة على التفاعل ly للتحكم في ضغط الهيدروجين. ومن الملائم استخدام المذيب بمقدار من ؟ إلى Yo ضعف حجمي؛ ويفضل ؟ إلى © اضعاف حجمية بالنسبة لمركب ٠ _ الصغية )0( ومن أجل الحصول على 'مركب الصيغة )1( بنقاوة مرتفعة بتحسين التفاعلية في الخطوة Say) على نحو اضافي استخدام اضافة أو أكثر منتقاة من المجموعة المكونة من ماء الأمونياء الأمونيا الغازية وحمض الخليك؛ الخ؛ بمقدار ؟ مكافئ مولاري أو أكثرء يفضل 7 إلى ؛ مكافئ مولاري بالنسبة لمركب الصغية (5). تجرى الخطوة ١ تحت ضغوط هيدروجينية تتراوح من الضغط المعتاد إلى حوالي 5٠ جوي؛ ويفضل من ؛ إلى ٠١ جوي؛ في درجات حرارة تتراوح ٠ من درجة حرارة الغرفة إلى ١٠”م. ويمكن استخدام أنواع مختلفة من نيكل راني كحفاز في تفاعل الإختزال المذكور؛ ومع ذلك؛ يفضل استخدام نيكل راني من النوع دبليو ؟ أو نوع مشابه له. وفي تفاعل الخطوة ؟ للوقاية؛ يستخدم واحداً أو أكثر منتقى من المجموعة المكونة من بيوتوكسيد ثالثي الليثيوم؛ ايزوبروبوكسيد الليثيوم؛ بيوتوكسيد ثالثي البوتاسيوم؛ بيوتوكسيد ثالثي الصوديوم؛ كلوريد الليثيوم؛ هيدروكسيد الصوديوم؛ وهيدروكسيد البوتاسيوم كقاعدة بمقدار 1,0 ٠6 _مكافئ مولاري أو SS ويفضل ٠0 إلى £0 مكافئ مولاري بالنسبة لمركب الصغية (6). وكمذيب تستخدم اية مذيبات مستخدمة بصورة ملائمة في التفاعلات العضوية؛ She رباعي هيدرو فيوران؛ الطولوين؛ الديوكسان؛ ثنائي الميثوكسي ol الخ. بمقدار من 0 إلى Yo ضعف حجمي بالنسبة لمركب الصغية (6). ومن المرغوب فيه اجراء التفاعل في درجات تتراوح من - 4 إلى ١٠”م. وكمادة متفاعلة لتقديم مجموعة واقية للأمينو؛ تستخدم واحدة منتقاه 0a ٠ المجموعة المكونة من ثنائي كربونات ( ثنائي البيوتوكسي ) الثالثي؛ كلوريد البيفالويل وكلوريد الاستيل بمقدار من 0.9 إلى ١,5 مكافئ مولاري. بالبنسبة لمركب الصيغة )1( ويمكن الحصول على مركب الصيغة (V) المحضر هكذا من تفاعل الخطوة 7 في حالة نقية باعادة تبلوره في خليط مذيب من الكحول والماء ( ١:١ إلى ٠:7 بالحجم ). ْ وفي الخطوة “) لاختزال الرابطة المزدوجة؛ يفضل اجراء التفاعل باستخدام حفاز فلزي Ye انتقالي؛ مثل نيكل راني؛ بالاديوم - كربون؛ حفاز ليندلار كحفاز فلزي بمقدار من 6.5 إلى ٠ بالوزن؛ ويفضل ١.5 إلى 965 بالوزن؛ بالسنبة لمركبي الصغية (V) تحت ضغوط هيدروجينية تتراوح_ من ١ إلى * جوي. وفي هذا الوقت؛ يرغب في الاحتفاظ بالرقم الهيدروجيني لمحلول التفاعل عند من 8 إلى ٠١ أو من ؟ الى © باستخدام امين عضوي أوIt is preferable to use methanol and isopropanol since it is beneficial to improve the reaction rate. However; Permissible solvents are not limited to alcohols and various special solvents that do not adversely affect the reaction ly can be used to control the hydrogen pressure. It is appropriate to use the solvent in the amount of? to Yo twice my size; Preferably? to © volumetric times with respect to the compound 0 _ formula (0) and in order to obtain the 'compound of formula (1) with high purity by further improving the reactivity in step Say) using one or more additives selected from the group consisting of ammonia water gaseous ammonia acetic acid; etc; by how much? molar equivalent or more preferably 7 to ; Molar equivalent for the compound of formula (5). Step 1 takes place under pH pressures ranging from the usual pressure to about 50 atmospheres; preferably from; to 01 atmosphere; At temperatures ranging from 0 to 10”C. Different types of Raney nickel can be used as catalysts in the said reduction reaction; However; It is preferable to use Raney nickel type W? or a similar type. In step reaction? for prevention; use one or more selected from the group of lithium tertiary butoxide; lithium isopropoxide; tertiary potassium butoxide; trisodium butoxide; lithium chloride; SODUIM hydroxide; and potassium hydroxide as a base in the amount of 1.0 06 _molar or SS and preferably 00 to £0molar for a compound of formula (6). as a solvent any solvents appropriately used in organic reactions are used; She is tetrahydrofuran; toluene; dioxane; dimethoxy ol etc. by an amount from 0 to Yo twice the volume with respect to the compound of formula (6). It is desirable to conduct the reaction at temperatures ranging from -4 to 10”C. As a reactant to provide an amino protective group; A select one uses 0a 0 the tertiary (dibutoxy) bicarbonate group; bivaloyl chloride and acetyl chloride in the amount of 0.9 to 1.5 molar eq. For the compound of formula (1), the compound of formula (V) thus prepared from the reaction of step 7 can be obtained in a pure state by recrystallization in a solvent mixture of alcohol and water (1:1 to 0:7 by volume). step”) to shorten the double bond; The reaction is preferably carried out using a transition metal catalyst Ye; like Raney's nickel; palladium - carbon; Lindlar catalyst as a metal catalyst in the amount of 6.5 to 0 wt.; preferably 1.5 to 965 wt; For the two compounds of formula (V) under hydrogen pressures ranging from -1 to * atmospheric. And at this time; Wants to keep the pH of the reaction solution at 8 to 10 or from ? to © using an organic amine or
ل محلول منظم من أجل اختزال الرابطة المزدوجة عند الموضع ؛ بحلقة البيوليدين انتقائيا بدون اختزال مجموعة الأكسو عند الموضع “ إلى مجموعة هيدروكسين؛ وتتضمن الأمينات العضوية التي يمكن استخدامها الألكيل أمينات التالثية مثل ثلاثي ايثيل أمين» ثلاثي (بيوتيل عادي) أمين؛ ثنائي ايزوبروبيل ايثيل أمين؛ الخ؛ الأمينات العطرية Jie البيريدين؛ ؛- ثنائي ميثيل أمينو © بيريدين؛ ؛- ميثيل بيبريدين -١- يل) بيريدين؛ الايمدازول؛ الكينولين؛ الايزوكينولين؛ الخ؛ الانيلينات مثل ثنائي ميثيل انيلين؛ الخ» والأمينات غير المتطابقة مثل ثلاثي ايثانول امين؛ الكينين؛ الكينيدين؛ الخ. ويستخدم الأمين بمقدار من ١.0٠ إلى ٠١ مكافئ مولاري؛ ويفضل ١ إلى ٠١ مكافئ مولاري بالنسبة لمركب الصغية (V) البادئ. ويمكن استخدام الأمينات كما ذكرت. أعلاه بمفردها أو كخليط مع بعضها بنسب مختلفة. ويمكن استخدام اية أمينات ثالثية ٠ تقليدية في التفاعلات العضوية لهذا الإختراع برغم عدم ذكرها اعلاه تحديداً. وكمذيب؛ يمكن استخدام اية مذيبات عضوية؛ يفضل واحد أو JST منتقى من المجموعة المكونة من الكحولات Jie المياثنول؛ الايثانول» البروبانول العادي؛ الازوبروبانول؛ الخ. الاثيرات Jie رباعي هيدرو فيوران؛ الديوكسان؛ الخ؛ الكينونات مثل الاسيتون؛ كينون الميثيل ايثيل؛ الخ؛ الاسترات مثل خلات JEN خلات البيوتيل؛ الخ. وتنتهي العوامل المساعدة التي Vo تتضمن الأمين العضوي؛ الخ؛ على نحو ملائم وفقاً لنوع المذيب المستخدم. ويستخدم المذيب بمقدار من © إلى ٠٠١ ضعف حجمي؛ ويفضل 0 إلى Yoo ضعف حجمي بالنسبة لمركب الصغية AY) وعند انتقاء محلول منظم بدلاً من الأمينات العضوية لتعديل الرقم الهيدروجيني لمحلول (Jeli يمكن فقط استخدام المذيبات التي لا تؤدي إلى الترسيب المفاجئ للملح غير العضوي ٠ خلال خطوة lal ومن أمثلتها رباعي هيدروفيوران؛ الديوكسان؛ الأسيتون؛ الميثانول؛ dst) الخ. رباعي هيدرو فيوران هو الأفضل. ويمكن أيضاً استخدام المذيبات التي لا تمتزج بمحلول مائي في هذا dell ومن أمثلتها خلات الإيثيل والاثير ثنائي الايثيل» الخ. وكمحلول منظم؛ يمكن استخدام أي واحذ يقوم بتعديل الرقم الهيدروجيني لمحلول التفاعل عند + إلى © أو 8 إلى ٠١ ومن أمثلته الفوسفات؛ الخلات؛ البورات؛ الخ. ومن ضمنها يرغب في Yo المحلول المنظم الغلات والبورات. ويجري تفاعل الخطوة “) في درجات حرارة تتراوح من صفر إلى ٠**م؛ ويفضل 0 إلى Eel buffer solution in order to reduce the double bond at the in situ; selectively binds to the polydine ring without reducing the exo-group at the “position” to a hydroxene group; Organic amines that can be used include tertiary alkylamines such as triethylamine; diisopropylethylamine; etc; aromatic amines Jie pyridine; ;- Dimethylamino©pyridine; ;- methylpiperidine-1-yl)pyridine; imidazole; quinoline; isoquinoline; etc; anilines such as dimethylaniline; etc. » and mismatched amines such as triethanolamine; quinine; quinidine; etc. The amine is used in the amount of 1.00 to 10 molar equivalents; 1 to 01 molar eq is preferred for the starting compound of formula (V). Amines can be used as mentioned. Above alone or as a mixture with each other in different proportions. Any conventional tertiary amines can be used in the organic reactions of this invention although not specifically mentioned above. as a solvent; Any organic solvents can be used; Preferably one or JST selected from the group of alcohols Jie methanol; ethanol; normal propanol; isopropanol; etc. ethers, Jie tetrahydrofuran; dioxane; etc; quinones such as acetone; ethyl methyl quinone; etc; esters such as JEN acetate; butyl acetate; etc. The cofactors ending in Vo include the organic amine; etc; appropriately according to the type of solvent used. The solvent is used from © to 100 times volume; 0 to Yoo is twice as volume relative to a compound of formula AY) and when selecting a buffer solution instead of organic amines to adjust the pH of the Jeli solution (only solvents that do not lead to sudden precipitation of the inorganic salt 0 can be used during the step (lal) tetrahydrofuran; dioxane; acetone; methanol; dst) etc. Tetrahydrofuran is the best. Solvents that do not mix with an aqueous solution can also be used in this dell, such as ethyl acetate, diethyl ether, etc. as a buffer solution; Any precipitant that modifies the pH of the reaction solution at + to © or 8 to 01 may be used. An example is phosphate; acetate; borates; etc. Including Yo in the buffer solution desiring yields and borates. The step reaction “) is carried out at temperatures from 0 to 0**C; 0 to Ee is preferred.
.. وبعد فصل مركب الصغية )1( الناتج بواسطة الطريقة كما شرحت اعلاه؛ يمكن تفاعله مع الميثوكسيل أمين في مذيب خلات الايثيل أو رباعي هيدرو فيوران وازالة وقائية تحت ظروف حمضية لتحضير مركب الصيغة .)١( وكحمض»؛ يمكن استخدام غاز حمض الهيدروكلوريك؛ حمض البكتريتيك» حمض ثلاثي فلورو الخليك؛ الخ؛ ويتوفر مركب الصغية (Y) © المحضر هكذا كوسيط لتحضير المضادات الحيوية الكينولون. مركبات الصيغتين (6) و (Y) التي تظهر كمواد وسيطة في طريقة تغيير مركب الضغية )١( جديدة بذاتهاء وهكذاء يقدم هذا الإختراع Lind تلك المركبات الوسيطة الجديدة. ويتم في الأمثلة التالية توضيح هذا الإختراع بمزيد من التحديد. ومع ذلك يراعى أنه يقصد بالأمثلة التالية توضيح هذا الإختراع مع عدم تقييد نطاقة باي حال. ٠ مثاز , مقارن ١ : اصطناع ؛- ( 17- بيوتوكسي ثالثي كربونيل ) امينو ميثيل AN) -١- بيوتوكسي ثالثي كربونيل ) - بيرؤليدين -؟"- ون. قدم TVA كجم ١1( كيلو مول) من 1103114 و YY كجم من رباعي هيدرو فيوران إلى مفاعل وبرد الخليط إلى ١٠م أو أقل. اضيف إليه ببطء ١,١ كجم ١074 كيلو (Use من TE سيانو -N) -١- بيوتوكسي ثالثي كربونيل ) - بيرولدين -؟- ون المعلق في ٠١ كجم من VO رباعي هيدرو فيوران.بعد اكتمال الإضافة؛ أضيف إليه ١١,4 كجم ١1( كيلو (Use من حمض ثلاثي فلورو الخليك المسخفف في ٠١ كجم من رباعي هيدرو فيوران في درجة حرارة ١٠*م "و © مل تم خلالها التحكم في درجة حرارة التفاعل وتوليد غاز الهيدروجين بدقة. حرك محلول التفاعل لمدة ؛ ساعات تقريباً في درجة حرارة الغرفة؛ وبرد إلى 200 أو أقل ثم Jie إلى الرقم الهيدروجيني ١ إلى ؟ باضافة محلول حمض الهيدروكلوريك المائي ¥ عياري ببطء ض ٠ مع التحريك. مرة al حرك محلول التفاعل sad “* إلى ؛ ساعات clos واضيف إليه VY كجم )070+ كيلو مول) من ثنائي كربونات ثنائي البيوتيل A وخلال ذلك تم التحكم في الرقم الهيدروجيني للمحلول إلى 4 إلى ٠١ باستخدام محلول هيدروةكسيد الصوديوم المائي 0. بعد اكتمال deli أزيل رباعي هيدروفيوران بالتقطير تحت ضغط منخفض. استخرجت البقية بواسطة خلات الايثيل ثم جففت تحت ضغط منخفض أثناء ازالة المذيب. Yo تبلورت البقية التي تم الحصول عليها هكذا من 7 لتر من كيتونن الميثيل الايثيل و 7١ لتر من الهكسان العادي ورشحت لتقدم £,VE كجم-( انتاجية %£0( من المركب الرئيسي ... After the separation of the compound of formula (1) produced by the method as explained above, it can be reacted with methoxylamine in ethyl acetate solvent or tetrahydrofuran and preventive removal under acidic conditions to prepare the compound of formula (1). Hydrochloric acid, bacteriotic acid, trifluoroacetic acid, etc. The compound of formula (Y) © prepared thus is available as an intermediate for the preparation of quinolone antibiotics. Compounds of formulas (6) and (Y) that appear as intermediates in the method of changing the volume of the compound (1) are new by themselves and so this invention Lind presents those new intermediates. The following examples illustrate this invention more specifically. However, it is noted that the following examples are intended to illustrate this invention without limiting its scope in any way. , Comparator 1: Synthesis of ;- (17-butoxytricarbonyl) aminomethyl (AN) -1-butoxytricarbonyl) - pyrrolidine -? 1103114 and YY kg of tetrahydrofuran to the reactor and cool the mixture to 10 °C or less slowly add 1.1 kg 1074 kg (Use of TE Cyano -N) -1- butoxy tertiary carbonyl)-pyrrolidine-?-n suspended in 01 kg of VO tetrahydrofuran. After completion of the addition; To it was added 11.4 kg (11 kg) of trifluoroacetic acid diluted in 10 kg of tetrahydrofuran at a temperature of 10 * m "f © ml, during which the reaction temperature was controlled Accurately generate hydrogen gas Stir the reaction solution for about 1 hour at room temperature and cool to 200 or less then Jie to pH 1 to 2 by slowly adding a ¥N aqueous hydrochloric acid solution z 0 with stirring. Once al the reaction solution sad “* was stirred to clos hours and VY kg (070+ kmol) of dibutyl dicarbonate A was added to it and during that the pH of the solution was controlled to 4 to 01 using 0 aqueous sodium hydroxide solution. After completion of the deli, tetrahydrofuran was removed by distillation under low pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and then dried under low pressure while removing the solvent. Yo The residue thus obtained was crystallized from 7 liters of ethyl methyl ketones and 71 liters of normal hexane were filtered to provide £,VE kg- (yield £0%) of the main compound.
١١11
AN) -١- بيوتوكسي ثالثي كربونيل) “ ميثو ميثيل -N) مثال مقارن. ¥ : اصطناع ؛4- بيوتوكسي ثالثي كربونيل) - بيروليدين = ون لتر من رباعي هيدرو ٠٠٠١ و NaBH كجم (3,؛ كيلو مول) من ٠0 قدم فيوران إلى مفاعل وبرد الخليط إلى ١٠”م أو أقل. اضيف إليه ببطء 795 كجم )1,8 كيلو بيوتوكسي ثالثي كربونيل) - بيروليدين -“*- ون المعلق من -<[( -١- مول) من ؛- سيانو © كيلو مول) من £,Y) كجم 4974 a لتر من هيدروفيوران.بعد اكتمال الإضافة؛ اضيف ٠٠ لتر من رباعي هيدروفيوران في درجة حرارة Ave حمض ثلاثي فلورو الخليك المخفف من ام أو أقل وخلال ذلك تم بدقة التحكم في درجة حرارة التفاعل وتوليد غاز الهيدروجين. . حرك محلول التفاعل لمدة ؛ ساعات تقريباً في درجة حرارة الغرفة؛ وبرد إلى 00 أو أقل ثم إلى ؟ باضافة محلول حمض الهيدروكلوريك المائي “ عياري ١ عدل إلى الرقم الهيدروجيني ٠ 371 ad) ببطء مع التحريك. حرك محلول التفاعل مرة أخرى لمندة ¥ ساعات تقريباً؛ واضيف كجم (47, كيلو مول ) من ثنائي كربونات ثنائي البيوتيل الثالثي وخلال ذلك تم التحكم في باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي ٠١ الرقم الهيدروجيني للمحلول من 5 إلى .بعد اكتمال التفاعل» أزيل رباعي هيدرو فيوران بالتقطير تحت ضغط منخفض. استخرجت البقية بواسطة خلات الايثيل ثم جففت تحت ضغط منخفض أثناء ازالة المذيب. ١ لتر من كيتون الميثيل ايثيل و 00 لتر Yee تبلورت البقية التي تم الحصول عليها هكذا من . مجم (انتاجية 0+ 963) من المركب الرئيسي ١7١ من الهكسان العادي ورشحت لتقدم - بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -4- امينو ميثبلين - بيروليدين -N) -١ اصطناع : ١ مثال ون (1) ض -" ١ 0 CH 0 —NHa ٠١ هم 5 iAN) -1- butoxy tertiary carbonyl) “methomethyl -N” Comparative example. ¥ : synthesis of ;4-(tert-butoxybutoxycarbonyl)-pyrrolidine = one liter of tetrahydro 0001 and NaBH kg (0,3 kmol) from 00 ft Furan to the reactor and cool the mixture to 10"m or less. To it was slowly added 795 kg (1.8 kg butoxy tertiary carbonyl)-pyrrolidine -”*-N suspension of -<[(-1- mol) of ;-cyano© kmol) of £, Y) kg 4974 a liter of hydrofuran. After the addition is complete; Add 00 liters of tetrahydrofuran at a temperature of diluted trifluoroacetic acid of M or less, and through that, the reaction temperature and hydrogen gas generation were precisely controlled. Stir the reaction solution for; approximately hours at room temperature; and cooled to 00 or less then to ? By adding a 1 N aqueous hydrochloric acid solution (adjusted to pH 0 371 ad) slowly with stirring. Stir the reaction solution again for about ¥ hours; A kilogram (.47 kilomol) of tertiary dibutyl dicarbonate was added, and during that the pH of the solution was controlled using aqueous sodium hydroxide solution 01. After the completion of the reaction, the tetrahydrofuran was removed by distillation under low pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and then dried under reduced pressure while removing the solvent. mg (yield 0 + 963) of the main compound 171 of normal hexane and filtered to present - butoxy tertiary carbonyl) -4- aminomethylene - pyrrolidine -N)-1 synthesis: 1 example (N) 1) z" - 1 0 CH 0 —NHa 01 Hm 5 i
Boc : Boe Y. - بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- سيانو N) oe ) كجم )80 مول Ye علق لتر تقريباً من ماء Fe لتر من الميثانول ثم أذيب جيداً باضافة ١٠5١ بيروليدين = ون في راني من النوع دبليو -7 إلى المحلول السابق؛ وتفاعل الخليط JS جم ٠٠١ الأمونيا. اضيف في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني ؛ جوي. اشار توقف استهلاك الهيدروجين أزيل الحفاز بالترشيح وقطر المذيب ADL إلى اكتمال التفاعل. وهكذاء عندما لوحظت هذه YeBoc : Boe Y. - butoxy tertiary carbonyl -;- cyano (N) oe) kg) 80 mol Ye Suspended about a liter of Fe water a liter of methanol then dissolved well by adding 1051 pyrrolidine = One V Raney type W-7 to the previous solution; The reaction of the mixture JS 100 g ammonia. added at room temperature under pH pressure; aerial. The stoppage of hydrogen consumption, the catalyst was removed by filtration, and the solvent diameter ADL indicated completion of the reaction. Thus when this Ye
VY | | تحت ضغط منخفض ليقم ٠١ كجم من المركب الرئيسي كميا. الرنين المغناطيسي النووي (CDCL) TH دلتاء جزء في المليون ) : 5,58 ( متعددة LY 4 ٠لاء؛ ( متعددة» ١“ 11)؛ ©7,؛ ( ثنائية؛ V,00 (HY ( متعددة (HA التحليل الطيفي الكتلي ( القذف الذري السريع؛ إم / ثي) : (MH) YOY 0 النقاوة بالتحليل الكروماتوجرافي الفلزي ( إف أي دي ) : 9654,8. مثال ¥ : اصطناع -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - امينو ميثبلين - بيروليدين - “"- ون )1( ٠ علق ٠0 كجم )90 مول ) من (20- بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- سيانو - بيروليدين mY ون في ١5١ لتر من رباعي هيدرو فيوران. أضيف إلى المحلول السابق ٠٠١ ٠ جم من نيكل راني من النوع دبليو Y= وتفاعل الخليط في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني ؛ جوي. أشار توقف استهلاك الهيدروجين إلى اكتمال التفاعل. وهكذاء عندما لوحظت هذه العلاقة؛ أزيل الحفاز بالترشيح؛ وقطر المذيب تحت ضغط منخفض ليقدم ٠١ كجم من المركب الرئيسي كميا. مثال © : اصطناع -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - امينو ميثبلين - بيروليدين - Yo "- ون 6( ٠0 Ge كجم )90 (Use من -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- سيانو - بيروليدين -؟- ون في ١5١ لتر من الايزوبروبانول؛ أضيف إلى المنحلول السابق ٠٠١ جم من نيكل راني من النوع دبليو -؟؛ وتفاعل الخليط في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجين ؛ جوي. اشار توقف استهلاك الهيدروجين إلى اكتمال التفاعل. وهكذاء عندما ٠ ا لوحظت هذه العلامة؛ أزيل الحفاز بالترشيح وقطر المذيب تحت ضغط منخفض ليقدم ٠١ كجم من المركب الرئيسي كميا. مثال ؛ : اصطناع -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثبلين - بيروليدين -3*- ون (VY)VY | | Under reduced pressure to quantitatively dispense 10 kg of the main compound. CDCL TH delta ppm ) : 5.58 ( multiple LY 4 0 ; ( multiple “1” 11); ©7, ; ( binary; V,00 ) HY ( Multiplex (HA) Mass Spectrometry (Rapid Atomic Ejection; M/Th): (MH) YOY 0 FED: 9654.8. Example ¥: Synthesis -N) 1-butoxytricarbonyl)-; One in 151 liters of tetrahydrofuran. To the previous solution, 0.001 g of Raney nickel of type W Y= was added to the previous solution, and the mixture reacted at room temperature under pH, atmospheric pressure. The cessation of hydrogen consumption indicated that Completion of the reaction Thus, when this relationship was observed, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled under reduced pressure to provide 10 kg of the main compound in quantity. - Yo "- Wen 6 (00 Ge kg) 90 (Use of -N)-1-butoxy tertiary carbonyl) -;- cyano-pyrrolidine -?- Wen in 151 liters of isopropanol; 100 g of Raney nickel of type W-? was added to the previous solution; and the mixture reacted at room temperature under hydrogen pressure; aerial. The cessation of hydrogen consumption indicated the completion of the reaction. Thus when 0 a this sign is observed; The catalyst was removed by filtration and the solvent dripped under reduced pressure to yield 10 kg of the parent compound quantitatively. Example ; : Synthesis (-N)-1-butoxy terticarbonyl)-; -(tertiary butotoxycarbonyl)aminomethyployne-pyrrolidine-3*-one(VY)
VYVY
0 — NH, 0 ممتي ٍ ١ 8 = 1 :0 — NH, 0 mt 1 8 = 1 :
Boc Boe sid بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- -N) -١ من (dss YoY) علق 5600 جم في © لتر من الطولوين وبرد المعلق الناتج ١ ميثبلين - بيروليدين -'*- ون المحضر في مثال جم (77,؛ مول) من. بيوتوكسيد ثالثي الليثيوم بينما احتفظ VAC اضيف إليه LOY - إلى | أو أقل. ”٠١- بدرجة الحرارة عند © جم (7,6 مول) من ثنائي كربونات ثنائي البيوتيل oF أضيف إلى المحلول السابق ١Boc Boe sid butoxy tert-carbonyl)-;- -N)-1 from (dss YoY) Suspend 5600 g in © liter of toluene and refrigerate the resulting suspension 1 methylene-pyrrolidine -'*-n Prepared In an example, gm (77,; mol) of . Lithium tert-butoxide while retaining VAC to which LOY was added - to | or less.” -01 at temperature at © g (7.6 mol) of dibutyl dicarbonate oF added to the previous solution 1
Jase لإتمام التفاعل. Ji لتر من رباعي هيدرو فيوران في -١٠م أو ©0١٠0 الثالثي المذاب في عياري وتم التخلص من الطبقة المائية. ١ هذا المحلول بواسطة محلول حمض الهيدروكلوريك غسلت الطبقة العضوية بمحلول كلوريد الصوديوم المائي؛ وقطرت تحت ضغط منخفض. أعيد ؛ حجم / حجم) لتقدم 156 جم ) انتاجية ١ [x ) تبلور البقية من خليط مذيب من الإيثانول والماء ٠ من مركب العنوان. (64 ٠ (HY فردية؛ ( ٠٠.٠١ : ) دلتاء جزء في المليون CDCl) 11 الرنين المغناطيسي النووي متعددة؛ ) \,00 «(H Y ثنائية؛ ) 1١ «(H Y ثناتية؛ ) 66 «(H ١ فردية ) YY (HY A (MAH) YAY : التحليل الطيفي الكتلي ( القذف الذري السريع؛ إم / ئي) ٠ 9698,0 : النقاوة بالتحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الاداء بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -4 - (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) -N) -١ ه. : اصطناع Ja : )7( ون =F امينو ميثبلين - بيروليدين بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؟- امينو -N) -١ علق 5560 جم ( 7 مول) من ون المحضر في مثال ؟ في © لتر من رباعي فيوران وبرد المعلق TF ميثبلين - بيروليدين _ ٠ كربونات AE الناتج إلى - ١٠*م. اضيف إلى المحلول السابق 570 جم (7,6 مول) من أو أقل. أضيف © shia مل من رباعي هيدروفيوران في ©٠0٠0 ثنائي البيوتيل الثالثي المذاب في احتفظ بدرجة الحرارةعند Law (de Veo) جم من هيدروكسيد الصوديوم في الماء VAL إليهJase to complete the reaction. Ji liter of tetrahydrofuran at -10 °C or ©0100 tri-dissolved in N and the aqueous layer was removed. 1 This solution with hydrochloric acid solution The organic layer was washed with NaCl solution watery; and distilled under reduced pressure. return volume/volume) to yield 156 g) yield 1 [x] crystallization of the remainder from a solvent mixture of ethanol and water 0 of the title compound. (Mn CDCl) 11 multiple NMR; ) \.00 “(H Y binary); ) 11” (H Y binary; ) 66 “(H 1 single) YY (HY A (MAH) YAY : Mass Spectrometry (Rapid Atomic Ejection; M/E) 0 9698.0 : High Performance Liquid Chromatography (HPLC)-purity butoxy tertiary carbonyl)-4- (butoxy tertiary carbonyl)-N)-1 H. : Synthesis Ja: (7) (N) = Aminomethylene-pyrrolidine (butoxy-tertiary carbonyl)-?-amino-N)-1 suspension of 5560 g (7 mol) of WN prepared in an example? In © liter of tetrafuran and cold suspension TF methylene-pyrrolidine _ 0 carbonate AE yielding to -10*m. To the above solution add 570 g (7.6 mol) of or less. © shia ml of tetrahydrofuran in ©0000 dibutyl tertiary dissolved in Law (de Veo) g of sodium hydroxide in water VAL was added to it
. ا صبفر*م أو أقل لاتمام التفاعل. Jase هذا المحلول بواسطة محلول حمض الهيدروكلوريك ١ عياري وتم التخلص من البطقة المائية. clue الطبقة العضوية بمحلول كلوريد الصوديوم المائي؛ وقطرت تحت ضغط منخفض وأعيد تبلور البقية من خليط مذيب من الايثانول والماء (1/7؛ حجم / حجم) لتقديم +15 جم ( انتأجية )169٠ من المركب الرئيسي . © مثاز 1 : اصطناع -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثبلين - بيروليدين -“*- ون (V) | : علق 5080 جم (dee TTT) من AN) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؟- امينو ميثبلين - بيروليدين mT ون المحضر في © لتر من الايزوبروباونول وبرد المعلق الناتج إلى LOY أضيف إلى المحلول السابق OV جم )1,1 مول) من ثنائي كربوقنات ثنائي البيوتيل ٠ الثالثي المذابة في or مل من الايزوبروبانول في صفر “م أو أقل. اضيف ad) 386 جم من هيدروكسيد الصوديوم في الماء Ver) مل ) بينما احتفظ بدرجة الحرارة عند صفر"م أو أقل لاتمام التفاعل. عودل هذا المحلول بواسطة محلول حمض الهيدرولكوريك ١ عياري وتم التخلص “من الطبقة المائية وغسلت الطبقة العضوية بمحلول كلوريد الصوديوم المائي؛ وقطرت تحت ضغط منخفض. أعيد تبولر البقية منخليط مذيب من الايثانول والماء 1١/7( حجم / حجم) ١ 5 لتقدم Oa 1 جم ١ نتاجية ٠ 9 %( من المركب الرئيسي . ا مثال ١ : اصطناع -١ (10- بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثبلين - بيروليدين -؟- ون )١( oc ball HBoc ] .47 N 1 : Boe م ّ| : ١ أذيب Ou مجم ) 1 مللي مول) من -N) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) ع (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثبلين - بيروليدين =F ون (7) المحضر في مثال ؟ في ٠ مل من البربامول العاديء وأضيف.إليه VY مل (8,؛ مللي مول) من ثلاثي البيوتيل أمين العادي. أضيف ٠ مجم من حفاز البالاديوم إلى المحلول السابق ثم تفاعل الخليط لمدة Ye : ساعة في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني ١ جوي. أزيل حفاز البالاديوم. A zero * m or less to complete the reaction. Jase this solution with 1 M hydrochloric acid solution and remove the aqueous slick. clue the organic layer with an aqueous sodium chloride solution; It was distilled under reduced pressure and the residue was recrystallized from a solvent mixture of ethanol and water (1/7; volume / volume) to give +15 g (yield 1690) of the main compound. © Metathase 1: Synthesis (-N)-1-butoxy terticarbonyl)-; -(tertiary butotoxycarbonyl)aminomethyplene-pyrrolidine -“*- One (V) | : 5080 gm (dee TTT) suspension of (AN)-1-butoxy-terticarbonyl) -?-aminomethylmethepline - pyrrolidine mTn prepared in ¾ liter of isopropanol and the resulting suspension cooled to LOY was added to the previous solution OV g (1.1 mol) of 0-tert-d-butyl dicarbonate dissolved in OR mL of isopropanol at 0 “C or less. Add 386 g of sodium hydroxide (ad) to water (Ver ml) while keeping the temperature at 0 °C or less to complete the reaction. This solution was reconstituted with a 1N hydrochloric acid solution and the aqueous layer was removed and the layer was washed organic matter with an aqueous sodium chloride solution, and distilled under reduced pressure.The remainder was recrystallized from a solvent mixture of ethanol and water 11/7 (1 5 vol/v) to yield 1 g Oa 1 with a yield of 0 9 %) of The main compound Example 1: Synthesis -1 (10-butoxy tertiary carbonyl) -; N 1 : Boe m| : 1 Ou mg (1 mmol) solute of (-N)-1-butoxy-terticarbonyl)p(butotoxi-terticarbonyl)aminomethylene-pyrrolidine =F N (7) prepared in an example?In 0 ml of normal paramol to which VY ml (0.8 mmol) of normal tributylamine was added. 0 mg of palladium catalyst was added to the previous solution and then the reaction mixture for ye : 1 hour at room temperature under pH 1 atmospheric pressure the palladium catalyst was removed
: o مل من خلات الايثيل. غسل المحلول الناتج بواسطة #٠0 بالترشيح؛ وجفف الراشح بواسطة عياري؛ وغسل مرة أخرى بواسطة محلول كلوريد الصوتديوم ١ مجلول حمض الهيدروكلوريك مجم من المركب الرئيسي كمياً. EA المائي؛ ثم قطر تحت ضغط منخفض ليقدم «(H \ جزء في المليون ( : 6,150 ) فردية؛ ala «CDCl;) 'H المغناطيسي النووي ol ١ متعددة؛» ) 7 08 ١ ثنائية؛ ) 5١ «(H \ فردية؛ ) ح١ «(H ١ ثلاثية؛ ) £,00 ° .)11 ٠8 متعددة؛ ( ١,44 (HY 11)؛ 7,26 ) متعددة؛ ١ متعددة؛ 6 o(H (MH) 3٠ : ) التحليل الطيفي الكتلي ( القذف الذري السريع 969597,7 : النقاوة بالتحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الاداء بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) -11( -١ اصطناع : A مثال )١( امينو ميثبلين - بيروليدين == ون ٠ 0 NHEoc 0 NHBoc : 1: o ml of ethyl acetate. Washing of the resulting solution by #00 filtration; The filtrate was dried by a titre; and washed again with sodium chloride solution 1 mg HCl of the main compound quantitatively. EA aqueous; then distilled under reduced pressure to give “(H \ppm ( : 6,150 ) single; ala “CDCl;) 'Nmagnetic H ol 1 multiple;” ) 7 08 1 binary; ) 51 “(H \ odd; ) h1 “(H 1 triple; ) £.00 ° .) 11 08 multiple of; ( 1.44 (HY 11); 7.26 ) multiple of; 1 Poly; 6 o(H (MH) 30 : ) Mass Spectrometry (Rapid Atomic Ejection 969597,7 : High Performance Liquid Chromatography Purity Tert-Butoxy-T-Carbonyl) -;- (T-Butoxy-T-Carbonyl) - (11) -1 Synthesis: A Example (1) Aminomethibelene - Pyrrolidine == NHEoc 0 0 NHBoc: 1
Bac Boe بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛- N) -١ من (Use gle WT) مجم ٠ أذيب في ١ (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثبلين - بيروليدين -*- ون (7) المحضر في مثال لتر من رباعي هيدرو فيوران؛ واضيف إليه 90850 مل من محلول البوران المنظم ( الرقم .© + أضيف إلى المحلول السابق حفاز البالاديوم ثم تفاعل الخليط لمدة .)١ + 9,0 = ينيجورديهلا_-٠ جوي. أزيل حفاز البالاديوم ١ ساعات في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني بالترشيح؛ وقطر رباعي هيدرو فيوران تحت ضغط منخفض؛ وخففت البقية بواسطة 5080 مل ١ من خلات الايثيل. غسل المحلول الناتج على التعاقب بواسطة محلول. حمض الهيدروكلوريك المشبع؛ ومحلول كلوريد الصوديوم المائي . ثم ell ومحلول بيكربونات الصوديوم sole جم من مركب العنوان كمياً. Ov + قطرت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ليقدم YeBac Boe tert-butoxy carbonyl)-;- N)-1 from (Use gle WT) mg 0 solvent in 1 (butoxy tert-carbonyl)aminomethylene-pyrrolidine -*- N(7 ) prepared as 1 liter of tetrahydrofuran; And 90850 ml of borane buffer solution was added to it (No.© +). A palladium catalyst was added to the previous solution, then the mixture reacted for a period of 1 + 9.0 = unigordela_-0 atmosphere. The palladium catalyst was removed 1 h at room temperature under pH by filtration; tetrahydrofuran drip under reduced pressure; The remainder was diluted with 1 5080 ml of ethyl acetate. Wash the resulting solution sequentially with a solution. saturated hydrochloric acid; and aqueous sodium chloride solution. Then ell and sodium bicarbonate solution sole g of the title compound were quantitatively. Ov + the organic layer was dripped under low pressure to give Ye
AY) امينو ميثيل -؛ - ميثوكسي ايمينو - بيروليدين =F اصطناع هيدروكلوريد : ١ مثال مرجعيAY) aminomethyl -; - Methoxyimino - Pyrrolidine = F Hydrochloride Synthesis: 1 Reference Example
MeO hath 1 بل بهنب ْ 1 1 Boc H . أذيب Tr مجم )08+ مول) من AN) -١ بيوتوكسي ثالثي كربونيل) -؛ - (بيتوتوكسي ثالثي كربونيل) امينو ميثيل بيروليدين -*- ون )١( المحضر في مثال ؟ في 158 مل من خلات الايثيل. أضيف إليه 9,05 جم VY) مول) من الميثوكسيل أمين في درجة حرارة الغرفة وبرد المحلول الناتج إلى صفرتم؛ واضيف آ: إليه بالتنقيط Y ,¢ جم ) ١١ و٠ مول) من هيدروكسيد الصوديوم المذاب في VY مل من الماء في Ala باردة. أضيف بالتنقيط إليه © مل من حمض الخليك وحرك المحلول الناتج لمدة ؟ ساعات تقريباً في درجة حرارة الغرفة. بعد تكوين الطبقات؛ ثتم التخلص من الطبقة المائية» وغسلت الطبقة العضوية مرة واحدة بمحلول ملحي مشبع؛ ثم قطرت تحت ضغط مخفض لتقدم سائلا اصفراً اضيف إلى السائل ١7١ مل من ٠ الميثانول وبرد المحلول الناتج إلى صفر"م. أضيف ببطء بالتنقيط 71.7 جم (Use YY) من كلوريد الاسيتيل إلى المحلول المبردء الذي دفئ إلى درجة حرارة isl وحرك لمدة “ ساعات تقريباً ورشح. غسلت البلورة البيضاء التي تم الحصول عليها هكذا بواسطة 560 مل من خلات الايثيل لتقدم ١5,7 جم (انتاجية (%A من المركب الرئيسي . . 'ْ اMeO hath 1 but bhnb 1 1 Boc H . dissolve Tr mg (+08 mol) of (AN-1-butoxy terticarbonyl)-; -(butotoxyterticarbonyl)aminomethylpyrrolidine-*-N (1) prepared in example? in 158 ml of ethyl acetate. To which 9.05 g (VY mol) of methoxylamine was added at room temperature and the solution cooled output to zero. and add A: to it by dripping Y, ¢ g (11 0 mol) of sodium hydroxide dissolved in VY ml of water in cold Ala. Add dropwise to it ml of acetic acid and stir the resulting solution for ? approximately hours at room temperature. after layering; The aqueous layer was then discarded; the organic layer was washed once with saturated saline; Then it was dripped under reduced pressure to give a yellow liquid. 171 ml of 0 methanol was added to the liquid and the resulting solution was cooled to 0 "m. 71.7 g (Use YY) of acetyl chloride was slowly added dropwise to the cooled solution, which was warmed to 0 isl and stirred for about “hours” and filtered. The white crystal thus obtained was washed with 560 ml of ethyl acetate to give 15.7 g (yield) %A of the main compound . . .
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19980007079 | 1998-03-04 | ||
KR1019980043636A KR100286874B1 (en) | 1998-03-04 | 1998-10-19 | Method for preparing protected 4-aminomethyl-pyrrolidone-3-on |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA99191161B1 true SA99191161B1 (en) | 2006-04-04 |
Family
ID=19534198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA99191161A SA99191161B1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Method for preparing 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one protected - aminomethyl4-pyrrolidin-3-one |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR015534A1 (en) |
CO (1) | CO5060535A1 (en) |
IL (1) | IL137828A (en) |
PL (1) | PL198636B1 (en) |
SA (1) | SA99191161B1 (en) |
ZA (1) | ZA991663B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113773240B (en) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | Preparation method of gemifloxacin side chain compound |
-
1999
- 1999-03-02 ZA ZA9901663A patent/ZA991663B/en unknown
- 1999-03-03 SA SA99191161A patent/SA99191161B1/en unknown
- 1999-03-04 PL PL343416A patent/PL198636B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 CO CO99013461A patent/CO5060535A1/en unknown
- 1999-03-04 AR ARP990100905A patent/AR015534A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-11 IL IL137828A patent/IL137828A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL137828A (en) | 2007-05-15 |
PL198636B1 (en) | 2008-07-31 |
CO5060535A1 (en) | 2001-07-30 |
ZA991663B (en) | 1999-09-06 |
AR015534A1 (en) | 2001-05-02 |
PL343416A1 (en) | 2001-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006303489B2 (en) | 3-alkyl-5- (4-alkyl-5-oxo-tetrahydrofutran-2-yl) pyrrolidin-2-one derivatives as intermediates in the synthesis of renin inhibitors | |
AU742497B2 (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin- 3-one | |
PT796245E (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMIDINOFENILPIRROLIDINE-BETA-ALANIN-UREIA ANALOGS | |
US5665884A (en) | Preparation of cisapride | |
Yuste et al. | Synthesis of enantiomerically pure 2-amino alcohols from amino acids mediated by sulfoxides | |
SA99191161B1 (en) | Method for preparing 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one protected - aminomethyl4-pyrrolidin-3-one | |
CN117024374A (en) | Synthesis method of 3-methyl-1, 2, 4-thiadiazole-5-carbohydrazide or salt thereof | |
CN111393346B (en) | Synthesis method of N-Boc-Dolaprine and Boc-Dap DCHA | |
AU694427B2 (en) | Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines | |
IL147668A (en) | Process for the preparation of venlafaxin | |
CA2072237A1 (en) | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral -amino epoxides | |
Bartoli et al. | A Stereoselective Synthesis of (E)‐α, β‐Unsaturated Ketones Involving the Reactions of Organocerium Reagents with Secondary β‐Enamino Ketones | |
CN114409585A (en) | 2-oxopyrrolidine derivatives, process for preparing the same and process for preparing intermediates | |
CN110885329B (en) | Synthetic method of 1, 7-naphthyridine derivative | |
EP1926709A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
PL197406B1 (en) | Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds | |
EP3411355A1 (en) | Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid and its derivatives | |
MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
NZ267007A (en) | Preparation of (s)-4-aminohepta-5,6-dienoic acid; n-butynylpyrrolidone precursors | |
US20020133014A1 (en) | Synthesis of enantiomerically enriched 4-piperidinylglycine | |
GB2235452A (en) | Process for preparing a 4-cyclohexyl-proline | |
NZ328872A (en) | Azetidinone derivatives; preparation and preparation of intermediate amine derivatives | |
JPH083133A (en) | 2-(1-acylamino-1-carbamoyl)methylidenepyrrolidine derivative and intermediate for producing the same |